KR20220036246A

KR20220036246A - 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 제어방출 정제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20220036246A
Application number: KR1020200118582A
Authority: KR
Inventors: 김지후
Original assignee: 김지후
Priority date: 2020-09-15
Filing date: 2020-09-15
Publication date: 2022-03-22

Abstract

본 발명은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)의 예방 및 치료 효과가 있는 항바이러스 경구용 제어방출 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 주성분인 나파모스타트 메실레이트(이하 ‘나파모스타트’ 라 한다)을 친수성의 매트릭스 기제와 일정비율로 혼합하여 정제화함으로써 약물의 방출 속도를 조절하여 짧은 반감기의 약물을 제어 방출 및 혈중 농도 제어를 통해 약물의 효능을 극대화시킬 수 있는 경구용 서방성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 제어방출 정제 및 그 제조방법{Controlled-release tablet for oral administration containing napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its manufacturing method}

본 발명은 나파모스타트 메실레이트 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 주성분인 나파모스타트 메실레이트(이하, '나파모스타트'라 한다)을 친수성의 매트릭스 기제와 일정비율로 혼합하여 정제화함으로써 약물의 방출 속도를 조절하여 짧은 반감기의 약물을 제어 방출 및 혈중 농도 제어를 통해 약물의 효능을 극대화시킬 수 있는 경구용 서방성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate: NM)는 중환자의 신장 기능을 대신하는 지속적 신대체요법(Continuous Renal replacement therapy, CRRT) 항 응고제로 사용되는 약물로, 최근에는 혈액 투석 환자의 수술 전, 후 출혈 또는 저혈소판 환자에도 사용되고 있었다.

나파모스타트 메실레이트는 세린 프로테아제 저해제로서, 반감기가 5 ~ 8분으로 매우 짧고, 분자량이 539.6 Da로 낮아서 체외 순환을 통해 신체로부터 쉽게 배출될 수 있다는 특징이 있으며, 혈액응고인자 IX, X, XIIa 및 VIIa에 작용하여 항 응고 효과를 나타내므로 혈전증 치료제 또는 항 응고제로 광범위하게 사용되고 있었다(Shuji Mori et al. J. Pharmacol. Sci. 92:420-423, 2003).

나파모스타트 메실레이트 관련 특허로는, 예를 들면, 대한민국 등록특허 제10-1595747호에서는 나파모스타트를 합성하는 방법에 관한 내용을 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제10-1579133호에서는 나파모스타트를 사용한 혈관 내피 세포 질환 예방 및 치료에 관한 내용을 개시하고 있다.

나파모스타트 메실레이트는 현재까지 주사용 제제로만 개발되어 시판되고 있으며, 사용 직전에 용매에 용해시켜 정맥 내로 투여하는 방식으로 사용되고 있다. 그러나 이 같은 정맥 투여 방식은 사용 전 용해 과정 또는 투여 과정에 있어 오염 또는 감염의 위험이 있을 수 있고, 속효성 효과를 얻고자 하는 경우에 적합한 방식인 바, 최근 보고되고 있거나 향후 밝혀질 수 있는 나파모스타트의 새로운 적응증에 사용하기 위한 다양한 투여 제형 개발의 필요성이 있다.

이에, 본 출원의 발명자들은 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)에 효율적인 예방 또는 치료 효과를 나타내고, 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있도록 하기 위하여, 나파모스타트 메실레이트 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 다음과 같다.

일 양상은, (1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제; 및 (3) 산성 안정화제;를 포함하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 양상은, (1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제; 및 (3) 산성 안정화제;를 포함하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 다층 정제를 제공한다.

또다른 양상은, (1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및 (5) 하나 이상의 붕해제를 포함하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

또다른 양상은, 상기 경구투여용 서방성 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 제조 시 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하고, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지되도록 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또다른 양상은, 상기 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

또다른 양상은, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료를 위해 상기 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 사용하는 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제; 및 (3) 산성 안정화제;를 포함하고,

제조 시 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하고, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지되는 것을 특징으로 하는,

코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제; 및 (3) 산성 안정화제;를 이용하여 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하여 제조하되, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지시키는 것을 특징으로 하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및 (5) 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); (5) 하나 이상의 붕해제; 및 (6) 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상;을 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및 (5) 하나 이상의 붕해제를 혼합하는 공정을 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및 (5) 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 서방성 정제 표면에 나파모스타트 메실레이트 코팅층이 형성되어 있는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자; (3) 하나 이상의 희석제; (4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및 (5) 하나 이상의 붕해제를 사용하여 습식과립화법 또는 직접타정법을 이용하여 제조하는 공정을 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 정제의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은

서방층과 속방층으로 이루어지며, 상기 서방층은 나파모스타트 메실레이트 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 속방층에는 나파모스타트 메실레이트를 포함하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 이중정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 서방성 이중정제 표면에 나파모스타트 메실레이트 코팅층이 형성되어 있는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 이중정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

코어층과 외층으로 이루어지며, 상기 코어층은 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층이며, 상기 외층에는 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 속방형 외층인, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 유핵정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 서방성 유핵정제 표면에 나파모스타트 메실레이트 코팅층이 형성되어 있는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 유핵정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

수용성 서방성 고분자를 포함하는 상하층과 약물을 포함하는 속방출성 중간층으로 이루어지는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 삼중정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 서방성 삼중정제 표면에 나파모스타트 메실레이트 코팅층이 형성되어 있는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 삼중정제를 제공한다.

또한, 본 발명은

서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 속방층; 상기 속방층의 상하에 수용성 서방성 고분자를 포함하는 상하층; 및 상기 상하층의 외측에 나파모스타트 메실레이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 추가 속방층으로 이루어지는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 사중정제를 제공한다.

아울러, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 서방성 사중정제 표면에 나파모스타트 메실레이트 코팅층이 형성되어 있는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 사중정제를 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 항바이러스 경구용 제어방출용 약제학적 조성물로, 복용 편이성이 있고, 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.

또한, 경구용 나파모스타트 서방성 정제는 수용성 서방성 고분자를 이용하여 효율적으로 생체외에서 약물을 24시간까지 조절할 수 있음을 확인하였다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 상세한 설명은 생략할 수 있다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적 의미로 한정되어 해석되지 아니하며, 본 발명의 기술적 사항에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 바람직한 실시예이며, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것이 아니므로, 본 출원 시점에서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있다.

본 발명은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제로서,

상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 제어방출 경구용 제제로 제조 시, 제제의 조성 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 이루어진 제어방출기제(부형제)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물을 제공한다.

구체적으로,

본 발명은

또한, 본 발명은

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제; 및 (3) 산성 안정화제;를 이용하여 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하여 제조하되, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지시키는 것을 특징으로 하는, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다

또한, 본 발명은

본 명세서에서 사용되는 용어, “나파모스타트(nafamostat)”는 “6-[아미노(이미노)메틸]-2-나프틸 4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}벤조에이트”로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 1]

상기 나파모스타트는 상업적으로 판매되는 것 또는 직접 합성한 것일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, “약제학적으로 허용가능한 염”은, 약학 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate)염일 수 있다.

상기 나파모스타트 메실레이트염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 2]

본 명세서에서 용어, "입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있고, 예를 들어, 상기 용매화물은 수화물일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, “토토머(tautomer)”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서， 예를 들어， 케토-에놀 (keto-eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "유효 성분" 또는 "약제학적 유효량"은 질환, 장애, 상태 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 경감, 진행 억제 또는 예방에 충분한 본원에서 제공되는 발명을 실시하는 과정에서 이용되는 조성물의 임의의 양을 의미할 수 있다. 상기 유효량(또는 투여량)은 일당 10~200mg일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, “코로나 바이러스 감염증(Coronavirus disease 2019: COVID-19)”은 코로나 바이러스, 정식 명칭은 사스 코로나 바이러스-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2), 감염에 의한 질환으로 발열, 기침, 피로, 호흡곤란, 후각 상실 및 미각 상실 등을 증상으로 하는 질환을 의미한다.

상기 조성물은 코로나 바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써, 항바이러스 활성을 나타내는 것일 수 있다.

상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량%, 예를 들면, 0.01 중량% 내지 80 중량%, 0.01 중량% 내지 60 중량%, 0.01 중량% 내지 40 중량%, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 조성물에 1회 복용 시 10 ~ 200 mg으로 포함될 수 있고, 예를 들어, 10, 20, 30, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg으로 포함될 수 있다.

상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 상기 조성물 내에서 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론으로 포함되는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 수용성 서방성 고분자는 조성물 중량 대비 10 중량% 내지 70 중량%로 조성물에 포함되는 것일 수 있다. 10% 미만으로 사용할 경우 활성 성분의 용출이 빨라져 서방성을 나태내기 어려울 수 있으며, 70% 초과하여 사용할 경우 두터운 매트릭스 형성으로 약물의 용출이 적정 치료 농도 이하로 늦어질 우려가 있다. 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토즈, 전호화전분, 만니톨, 및 인산이칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 활주제(Glidant) 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 배합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 붕해제는 조성물 중량 대비 2.5 중량% 내지 25 중량%로 조성물에 포함되는 것일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활주제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 상기 활주제는 조성물 중량 대비 1 중량% 내지 10 중량%로 조성물에 포함되는 것일 수 있다. 상기 희석제 또는 담체, 예를 들어, 활주제 또는 붕해제는 그 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 윤활제(lubricant)를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 활석으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 스테아르산마그네슘은 조성물 중량 대비 0.5 중량% 내지 1.5 중량%로 조성물에 포함되는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 10 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 내지 50%의 미결정셀룰로오스; 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5%의 스테아르산마그네슘; 2.5%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25%의 크로스포비돈을 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 10 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 내지 50%의 만니톨; 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5%의 스테아르산마그네슘; 2.5%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25%의 크로스포비돈을 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 10 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 내지 50%의 미결정셀룰로오스; 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5%의 스테아르산마그네슘; 2.5%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25%의 크로스카멜로즈 나트륨을 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 10 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 내지 50%의 만니톨; 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5%의 스테아르산마그네슘; 2.5%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25%의 크로스카멜로즈 나트륨을 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 서방성 정제에는 단층정을 비롯하여 이중정, 삼중정 및 사중정등의 다층정, 또한 핵정 등으로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 수용성 서방성 고분자와 약물 또는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 용출율은 12시간에 80% 이상일 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은, 나파모스타트 메실레이트염인 것이 바람직하다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 나파모스타트 유효성분은 1일 1회 복용량 혹은 1일 3회 복용량으로, 1일 1회 시 10 ~ 200 mg의 나파모스타트 메실레이트을 포함할 수 있고, 1일 3회 시 30 ~ 600 mg을 포함할 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 정제는 코로나 바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써, 항바이러스 활성을 나타낼 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 정제는 pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900 mL, 회전수 100 rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토즈, 전호화전분, 만니톨, 및 인산이칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 희석제, 활주제 또는 붕해제는 그 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론인 것이 바람직하다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 배합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 스테아르산마그네슘 및 활석으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 윤활제(lubricant)를 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 활주제는 조성물 중량 대비 1 중량% 내지 10 중량%로 조성물에 포함될 수 있고, 상기 붕해제는 조성물 중량 대비 2.5 중량% 내지 25 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 조성물은 스테아르산마그네슘을 더 포함할 수 있다. 상기 스테아르산마그네슘은 조성물 중량 대비 0.5 중량% 내지 2.0 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 서방성 정제에 있어서, 나파모스타트 메실레이트 10 ~ 200 mg을 포함하는 서방성 정제를 제조하기 위해 습식과립화법 또는 직접타정법을 이용하여 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 정제에 있어서, 상기 서방성 정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 50%(w/w)가 서방성 정제 표면의 코팅층에 존재하는 것일 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 이중정제에 있어서, 1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10 ~ 200 mg을 포함할 수 있다.

상기 서방성 이중정제에 있어서, 상기 서방층은 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 90%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 속방층에는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w)를 포함할 수 있다.

상기 서방성 이중정제에 있어서, 나파모스타트 메실레이트 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 약물층과 수용성 서방성 고분자를 포함하는 차단층으로 구성될 수 있다.

상기 서방성 이중정제에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 이중정제에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 이중정제에 있어서, 상기 서방성 이중정제를 구성하는 각 층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 이중정제에 있어서, 상기 서방성 이중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 50%(w/w)가 서방성 이중정제 표면의 코팅층에 존재하는 것일 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10 ~ 200 mg을 포함할 수 있다.

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 상기 코어층은 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 85%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층이며, 상기 외층에는 나파모스타트 메실레이트 총량의 15 ~ 35%(w/w)를 포함하는 속방형 외층으로 이루어진 것일 수 있다.

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 약물과 부형제를 포함하는 속방형 코어층 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 외층으로 이루진 것일 수 있다.

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 상기 서방성 고분자가 존재하는 층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 상기 서방성 유핵정제를 구성하는 각 층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 유핵정제에 있어서, 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 50%(w/w)가 서방성 유핵정제 표면의 코팅층에 존재하는 것일 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10 ~ 200 mg을 포함할 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900 mL, 회전수 100 rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 서방성 고분자를 포함하는 상하층과 약물을 포함하는 속방출성 중간층으로 이루어지는 것일 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 나파모스타트 메실레이트 총량의 15 ~ 35%(w/w)가 서방성 고분자가 존재하는 상하층에 포함되는 것일 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 상기 서방성 고분자가 존재하는 층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 상기 서방성 고분자를 포함하는 상하층과 약물을 포함하는 속방출성 중간층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 상기 서방성 삼중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 50%(w/w)가 서방성 삼중정제 표면의 코팅층에 존재하는 것일 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 사중정제에 있어서, 1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10 ~ 200 mg을 포함할 수 있다.

상기 서방성 사중정제에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900 mL, 회전수 100 rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 사중정제에 있어서, 상기 서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 85%(w/w)를 포함하는 속방층; 이 속방층의 상하에 서방성 고분자를 포함하는 상하층; 및 상기 상하층의 외측에 상기 서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 15 ~ 35%(w/w) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 추가 속방층으로 이루어질 수 있다.

상기 서방성 사중정제에 있어서, 상기 상하층은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

상기 서방성 사중정제에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.

상기 서방성 사중정제에 있어서, 서방성 고분자를 포함하는 서방층과 이 서방층 사이에 존재하며 약물을 포함하는 속방층, 그리고 서방층 외측에 약물을 포함하는 추가의 속방층으로 이루어지는 것일 수 있다.

상기 서방성 삼중정제에 있어서, 상기 각 4개의 층은 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은

상기 서방성 사중정제에 있어서, 상기 서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 50%(w/w)가 서방성 사중정제 표면의 코팅층에 존재하는 것일 수 있다.

아울러, 본 발명은

상기 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

상기 약제학적 조성물은 상기한 바와 같다.

상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체일 수 있다.

상기 투여는 상기 약제학적 조성물을 개체당 일당 0.0001 mg 내지 10,000 mg, 0.001 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 500 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 1,000 mg, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg으로 투여하는 것일 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인 가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있으며, 매일 또는 2 내지 5일 간격으로 총 투여 일수는 한번 치료 시 1일에서 30일까지 투여될 수 있다. 필요한 경우, 적정 시기 이후에 동일한 치료를 반복할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 코로나 바이러스 감염증을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위해 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 약물은 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료 효과가 있는 다른 약물일 수 있다. 상기 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여되는 것일 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제제예 1. 서방성 정제의 제조 (1)

나파모스타트 메실레이트염 10 ~ 200 mg에 미결정셀룰로오스, 서방성 고분자, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산마그네슘 및 산성 안정화제를 균일하게 혼합한 후, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지되고, 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하여 정제를 제조하였다.

제제예 2. 서방성 이층정제의 제조 (2)

속방층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w), 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘를 균일하게 혼합

서방층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 90%(w/w), 수용성 서방성 고분자 및 산성 안정화제를 균일하게 혼합

이층정제의 제조: 속방층 혼합물을 제1층으로 충진한 후 직접타정한 후, 상기 제1층 위에 서방층 혼합물을 제2층으로 충진하여 직접타정하여 방출제어형 이층정제를 제조하였다.

제제예 3. 서방성 유핵정제의 제조 (3)

속방형 코어층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w), 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 균일하게 혼합

서방성 외층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 90%(w/w), 수용성 서방성 고분자 및 산성 안정화제를 균일하게 혼합

유핵정제의 제조: 속박형 코어층 혼합물을 제1층으로 충진한 후 직접타정한 후, 상기 제1층 위에 서방성 외층 혼합물을 제2층으로 충진하여 직접타정하여 방출제어형 유핵정제를 제조하였다.

제제예 4. 서방성 삼층정제의 제조 (4)

속박형 중간층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w), 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 균일하게 혼합

서방성 상하층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 65 ~ 90%(w/w), 수용성 서방성 고분자 및 산성 안정화제를 균일하게 혼합

삼층정제의 제조: 서방성 하층 혼합물을 제1층으로 충진한 후 직접타정한 후, 상기 제1층 위에 속박형 중간층 혼합물을 제2층으로 충진하여 직접타정한 다음, 상기 제2층 위에 서방성 상층을 제3층으로 충진한 후 직접타정하여 방출제어형 삼층정제를 제조하였다.

제제예 4. 서방성 사층정제의 제조 (5)

속방층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w), 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 균일하게 혼합

추가 속방층 혼합물의 제조: 나파모스타트 메실레이트 총량의 10 ~ 35%(w/w) 및 부형제를 균일하게 혼합

사층정제의 제조: 서방성 하층 혼합물을 제1층으로 충진한 후 직접타정한 후, 상기 제1층 위에 속방층 혼합물을 제2층으로 충진하여 직접타정한 다음, 상기 제2층 위에 서방성 상층을 제3층으로 충진한 후 직접타정한 다음, 상기 제3층 위에 추가 속방층 혼합물을 제4층으로 충진하여 직접타정하여, 방출제어형 사층정제를 제조하였다.

비교예 1. 서방성 고분자를 제외한 정제의 제조

나파모스타트 메실레이트염 10 ~ 200 mg에 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산마그네슘 및 산성 안정화제를 균일하게 혼합한 후, 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지되고, 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하여 정제를 제조하였다.

비교예 2. pH 7.0 내지 9.0을 유지하는 서방성 정제의 제조

서방성 고분자를 제외하고, 나파모스타트 메실레이트염 10 ~ 200 mg에 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산마그네슘 및 안정화제를 균일하게 혼합한 후, 제제 조성물의 pH가 7.0 내지 9.0으로 유지되고, 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하여 정제를 제조하였다.

실험예 1. 용출 시험

상기 제조예들 및 비교예들을 대상으로 용출시험을 실시하였다.

상기 제조예들에 의해 제조된 제제들은 pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상을 나타내었다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 제어방출성 경구용 제제로서,
(1) 제제 조성물의 pH가 1.0 내지 6.0 이내로 유지되고,
(2) 제어방출용 친수성 매트릭스 기제를 포함하며,
(3) 제조 시 수분을 사용하지 않는 직접타정방법을 사용하고,
(4) 안정화제로서 산성 안정화제를 포함하는,
코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제어방출 약제학적 조성물.
(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머;
(2) 하나 이상의 수용성 서방성 고분자;
(3) 하나 이상의 희석제;
(4) 하나 이상의 활주제(Glidant); 및
(5) 하나 이상의 붕해제;
를 포함하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은, 나파모스타트 메실레이트염인, 약제학적 조성물.
제 3항에 있어서, 나파모스타트 유효성분은 1일 1회 복용량 혹은 1일 3회으로복용량으로 1일 1회 시 10~200mg 의 나파모스타트 메실레이트을 포함하는 것을 특징으로 하며, 1일 3회 시 30~600mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 서방성 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 정제.
제 2항에 있어서, 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 수용성 서방성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 정제.
제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
제 2항에 있어서, 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토즈, 전호화전분, 만니톨, 및 인산이칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 희석제, 활주제 또는 붕해제는 그 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 활주제는 콜로이드성 이산화규소인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 유효 성분은 그 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 배합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 조성물은 스테아르산마그네슘 및 활석으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 윤활제(lubricant)를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 활주제는 조성물 중량 대비 1 중량% 내지 10 중량%로 조성물에 포함되는 것인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 붕해제는 조성물 중량 대비 2.5 중량% 내지 25 중량%로 조성물에 포함되는 것인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 조성물은 스테아르산마그네슘을 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제 16항에 있어서, 상기 스테아르산마그네슘은 조성물 중량 대비 0.5 중량% 내지 2.0 중량%로 조성물에 포함되는 것인, 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 나파모스타트 메실레이트 10~200mg을 포함하는 서방성 정제를 제조하기 위해 습식과립화법 또는 직접타정법을 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
제 2항에 있어서, 서방성 정제 표면에 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
제 19항에 있어서, 상기 서방성 정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10~50%(w/w)가 서방성 정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10~200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 이중정제.
제 21항에 있어서, 상기 서방성 이중정제는 서방층과 속방층으로 이루어지며, 상기 서방층은 나파모스타트 메실레이트 총량의 65~90%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 속방층에는 나파모스타트 메실레이트 총량의 10~35%(w/w)를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
제 21항에 있어서, 서방성 이중정제 표면에 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
제 23항에 있어서, 상기 서방성 이중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이 총량의 10~50%(w/w)가 서방성 정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
제 21항에 있어서, 상기 서방성 이중정제는 나파모스타트 메실레이트 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 약물층과 수용성 서방성 고분자를 포함하는 차단층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
제 22항 또는 제 25항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 이중정제.
제 21항에 있어서, 상기 서방성 이중정제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
제 21항에 있어서, 상기 서방성 이중정제를 구성하는 각 층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 이중정제.
1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10~200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 유핵정제.
제 29항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제는 코어층과 외층으로 이루어지며, 상기 코어층은 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 65~85%(w/w) 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층이며, 상기 외층에는 나파모스타트 메실레이트 총량의 15~35%(w/w)를 포함하는 속방형 외층인 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
제 29항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제 표면에 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
제 31항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이 총량의 10~50%(w/w)가 서방성 유핵정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
제 29항에 있어서, 상기 서방성 유핵정제는 약물과 부형제를 포함하는 속방형 코어층 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 외층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
제 30항 또는 33항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 유핵정제.
제 33항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
제 29항에 있어서, 유핵정을 구성하는 각층의 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 유핵정제.
1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10~200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.
제 37항에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.
제 37항에 있어서, 서방성 이중정제 표면에 나파모스타트 메실레이트를 포함하는 약물 코팅을 실시하는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
제 39항에 있어서, 상기 서방성 삼중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이 총량의 10~50%(w/w)가 서방성 삼중정제 표면의 코팅층에 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
제 37항에 있어서, 서방성 고분자를 포함하는 상하층과 약물을 포함하는 속방출성 중간층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
제 41항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 삼중정제.
제 41항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 상하층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
제 41항에 있어서, 서방성 고분자가 존재하는 상하층의 혼합물과 약물을 포함하는 중간층 혼합물이 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
제 41항에 있어서, 상기 서방성 삼중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 15~35%(w/w)가 서방성 고분자가 존재하는 상하층에 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.
1일 1회 복용량으로서 유효성분인 나파모스타트 메실레이트 10~200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.
제 46항에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액(대한약전, 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900mL, 회전수 100rpm, 매질온도 37.5℃에서 약물 용출시험을 실시하였을 때, 12시간에서 약물 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.
제 46항에 있어서, 상기 서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 65~85%(w/w)를 포함하는 속방층; 이 속방층의 상하에 서방성 고분자를 포함하는 상하층; 및 상기 상하층의 외측에 상기 서방성 사중정제에 함유되는 나파모스타트 메실레이트 총량의 15~35%(w/w) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 추가 속방층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 서방성 사중정제.
제 48항에 있어서, 상기 상하층은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 사중정제.
제 48항에 있어서, 상기 수용성 서방성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.
제 48항에 있어서, 상기 서방성 사중정제는 서방성 고분자를 포함하는 서방층과 이 서방층 사이에 존재하며 약물을 포함하는 속방층, 그리고, 서방층 외측에 약물을 포함하는 추가의 속방층으로 이루어지며, 상기 각 4개의 층은 습식과립화법 또는 직접타정법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 사중정제.