CN1046710C - 氨基吡啶类化合物及其制法和用途及含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物及其水物、溶剂化物和生理上允许的盐以及这些化合物的旋光体、外消旋体和非对映体的混合物；其中各取代基的定义参见说明书；本发明还涉及上述化合物的制备方法，含有这些化合物的药剂以及这些化合物在药剂制备中的用途。

Description

氨基吡啶类化合物及其制法和用途及含它们的药物组合物
本发明涉及新的通式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物及其水合物、溶剂化物和生理上允许的盐：(Ⅰ)
Figure C9419155400111
其中：
R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO-、R6-NR7-SO2-、R6-SO-O-、R6-SO2-O-、R6-O-SO-或R6-O-SO2-基团，
R2表示氢、卤原子、氰基、烷基、烷氧基或卤代烷基，
X表示氧原子、硫原子或NH基团，
R3和R4可相同或不同且表示氢原子或烷基，
R5表示氢原子、烷基或芳烷基，
R6表示烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中芳基或杂芳基可被下列基团取代一次或几次：硝基、卤素、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、链烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、甲酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或被一个或几个基团-Y-CO2R8、-S-Y-CO2R8、-O-Y-CO2R8、-NH-Y-CO2R8、-S-Y-CONR8R9、-O-Y-CO-NR8R9或-NH-Y-CONR8R9取代，其中烷基、链烯基或炔基片段可被卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或几次，
R7表示氢原子、烷基、环烷基、链烯基或炔基其中这些基团可被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基羰基或烷氧羰基取代一次或几次，或者R7表示烷氧羰基、氰基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或杂芳烷基其中芳基或杂芳基可被下列基团取代一次或几次：卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、三氟甲基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、三氟甲氧基、羟基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、甲酰基氨基、氨基羰基或苯基，或者R7表示-Y-CO2R8或-Y-CONR8R9基团，
Y表示直链或支链亚烷基，
R8或R9可相同或不同且表示氢原子、芳烷基、环烷基或烷基，它们可被卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或几次，或者R8或R9与它们键链的氮原子一起形成可含有另外的氧原子、硫原子或氮原子的饱和环。
本发明还涉及这些化合物的旋光体、外消旋体和非对映体的混合物。
另外本发明还涉及上述化合物的制备方法，含有这些化合物的药剂以及这些化合物在药剂制备中的用途。
通式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物及其溶剂化物和盐能抑制血液中凝血酶诱导的纤维蛋白原的凝固以及凝血酶诱导的血小板的聚集。因此它们可预防透明血栓和血小板富集凝血酶的形成并且可用于治疗和预防疾病如血栓形成、中风、冠状梗塞形成、炎症和动脉硬化。另外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用并且能预防转移瘤的形成。因此它们可用作抗肿瘤药。
凝血酶即凝固串联的末级酶，它能够将纤维蛋白原分解生成纤维蛋白，纤维蛋白是通过因子ⅩⅢa交联的并且成为形成血栓基质的不溶凝胶。凝血酶通过使蛋白水解血小板上的受体从而激活血小板聚集，由此可见也促使血栓形成。当血管受到损伤时，必须进行上述过程以便停止出血。在正常情况下在血浆中存在不可测量的浓度的凝血酶。凝血酶浓度的增大能够导致血栓的形成，从而导致血栓栓塞病，这种疾病在工业国家发病率非常高并且居第一位。
血浆中的凝血酶容易保持为凝血酶原形式，并且通过因子Ⅹa从凝血酶原中释放出来。凝血酶激活因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅺ，借此因子Ⅹ再转化为因子Ⅹa，用这种方法凝血酶催化了其自身的释放，这就是发生凝血酶浓度非常迅速增加的原因。
因此凝血酶抑制剂能够抑制凝血酶的释放、血小板诱导的凝固和血浆的凝固。
除了凝血酶以外还有一系列丝氨酸蛋白酶，它们能够将肽底物分解成基本氨基酸。为了限制副作用，凝血酶抑制剂应该具有选择性，即它们应该仅能稍微或者完全不能抑制其他丝氨酸蛋白酶。胰蛋白酶具体为一种最不特殊的丝氨酸蛋白酶，它容易被各种抑制剂抑制。胰蛋白酶的抑制可导致胰的刺激并且导致胰肥大(J.D.Geratz,Am.J.Physiol.216,(1969)p.812)。
血浆含有蛋白血浆酶原，它通过活化剂可转化为血浆酶，血浆酶是一种蛋白水解酶，其活性类似于胰蛋白酶。血浆酶通过降解纤维蛋白促使溶解血栓。因此血浆酶的抑制对通过抑制凝血酶可能达到的效果具有反作用。
合成的凝血酶抑制剂早已公知。(D)-Phe-Pro-Arg型底物是由凝血酶的天然底物的纤维蛋白原合成的，这些三肽类化合物模拟了在纤维蛋白原上的分裂位点之前的氨基酸序列。为了获得良好的抑制剂，可改变精氨酸的羧酸酯基团，其方法是使在凝血酶的活化位点的丝氨酸195的羟基与精氨酸的羧酸酯基团反应。例如这可以通过用醛基取代羧酸酯基团来特定达到。在专利申请EP-A-185390中已描述了相应的(D)-Phe-Pro-精氨醛。
一种已知的胰蛋白酶抑制剂苄脒可用作第二类凝血酶抑制剂的基本物质。用这种方法得到的抑制剂不仅在化学结构上不同于(D)-Phe-Pro-Arg型，而且它们的抑制方式不同：凝血酶的丝氨酸195不与这些抑制剂结合。这可由结构的X-射线检验结构清楚地看出(W.Bode,D.Turk,J.Sturzebecher,Eur.J.Biochem.193,175-182(1990))。Nα-(2-萘基磺酰基甘氨酰基)-4-脒基-(R,S)-苯基丙氨酸哌啶酰胺(“NAPAP”,DD235866)属于第二类凝血酶抑制剂。
现令人惊奇地发现与已知的凝血酶抑制剂没有任何共同结构特征的通式Ⅰ化合物为选择性凝血酶抑制剂。
在R1-R9的定义中提到的烷基或烷氧基片段含有1-6个碳原子，其中这些片段可以是直链或支链。这同样适用于相应的链烯基和炔基片段。环烷基是具有三至七个碳原子的环。对于卤代烷基或卤代烷氧基，烷基或烷氧基可被卤素取代一次、二次或三次。对于被卤素取代三次的基团优选考虑三氟甲基或三氟甲氧基。在所有情况下卤素表示氟、氯、溴或碘。芳烷基和芳烷氧基优选考虑苄基或苄氧基。在此情况下所述的基团可被取代一次或几次，特别考虑单、双或三取代。对于芳基或杂芳基的六元环，取代可独立处于邻位、间位或对位。
如果在通式Ⅰ中取代基R2-R9之一表示烷基或R6表示被一个或几个烷基取代的芳基或杂芳基，那么烷基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在烷基上作为取代基的卤原子为氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基和3-氯丙基。如果烷基被羟基取代，那么优选羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基乙基和2,3-二羟基丙基。如果烷基被烷氧基取代，那么优选甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。如果烷基被氨基取代，那么优选氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基和5-氨基戊基。如果烷基被羧基取代，那么特别优选羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和2-甲基-1-羧基乙基。
如果在通式Ⅰ中R6、R7、R8或R9表示环烷基或R6表示被环烷基取代的芳基或杂芳基，那么环烷基应认为是3-7元环，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，在所有情况下，环烷基也可与烷基连接，从而得到环烷基-烷基取代基。在此情况下特别优选环丙基甲基或环己基甲基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被链烯基取代的芳基或杂芳基，或R7表示链烯基，那么链烯基应认为是3-6节的直链或支链基团，优选烯丙基、丁烯基或异丁烯基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被炔基取代的芳基或杂芳基，或R7表示炔基基，那么炔基应认为是3-6节的直链或支链基团，优选丙炔基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷氧羰基、链烯氧羰基或炔氧羰基取代的芳基或杂芳基，那么这些取代基应认为是具有2-6个碳原子的直链或支链基团，优选甲氧羰基、乙氧羰基或烯丙氧羰基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷氧基取代的芳基或杂芳基，那么烷氧基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。如果烷氧基被羟基取代，那么优选2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基和2,3-二羟基丙氧基。如果烷氧基被烷氧基取代，那么优选甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基。如果烷氧基被氨基取代，那么优选2-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被链烯基氧基取代的芳基或杂芳基，那么链烯基氧基应认为是具有3-6个碳原子的直链或支链的基团，优选烯丙氧基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被炔氧基取代的芳基或杂芳基，那么炔氧基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选丙炔氧基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代的芳基或杂芳基，那么这些取代基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷基氨基或二烷基氨基取代的芳基或杂芳基，那么这些取代基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷基磺酰氨基取代的芳基或杂芳基，那么烷基磺酰氨基直认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选甲基磺酰氨基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷基羰基氨基取代的芳基或杂芳基，那么烷基羰基氨基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选乙酰氨基。
如果在通式Ⅰ中R6表示被烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的芳基或杂芳基，那么这二个取代基应认为是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，优选甲基氨基羰基、二甲基氮基羰基或二乙基氨基羰基。
在R6和R7的芳烷基中特别优选苄基。
单独的或与烷基链相连的R6或R7芳基应认为是具有6-14个碳原子芳烃，特别是苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或芴基。
R6的杂芳基为含有杂原于如氮、氧和硫的单环、双环或三环，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、四嗪、苯并噻吩、二苯并噻吩、苯并咪唑、咔唑、苯并呋喃、苯并呋咱、苯并-2,1,3-噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉。
在通式Ⅰ中的亚烷基Y为具有1-6个碳原子的直链或支链烃链，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
如果取代基R8和R9与它们键合的氮原子一起形成环，那么它为4-7元环，特别是吡咯烷、哌啶或高哌啶环。如果这些环含有其他杂原子，那么在这些环中优选吗啉、硫代吗啉和哌嗪环。
在通式Ⅰ中苯基环上的基团R2相对于片段X(氧原子或NH基团)可以处于任何所需位置。然而特别优选的构型为在通式Ⅰ中苯基环上的所有三个基团彼此处于间位。
R1特别表示基团R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-。
R2特别表示氢、氯或溴原子或C1-C6烷基如甲基或乙基，或C1-C6烷氧基如甲氧基，或三氟甲基。
X特别地为氧原子或NH基团。
R3和R4可相同或不同且优选表示氢原子或C1-C6烷基，特别是氢原子或甲基。
R5特别是氢原子、C1-C6烷基(例如甲基)或苄基。
R6特别是C1-C6烷基(例如异丙基)、C3-C7环烷基(例如环戊基或环己基)，被氟、氯、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、氨基、羟基、羧基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧羰基)、三氟甲基或基团-O-Y-CO2R8取代一次或几次的苯基；萘基、四氢萘基、联苯基、2,3-二氢化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基或苄基。
R7特别是氢原子、C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如甲基、乙基、正丙基、烯丙基、异丙基)或芳烷基(例如苄基)、C1-C6烷氧羰基(例如乙氧羰基)、氰基烷基(例如氰基甲基)、羟基烷基(例如羟乙基或二羟丙基)或氨基烷基(例如氨基乙基)、-Y-COR8基团或-Y-CONR8R9基团。
Y特别是亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
R8特别是氢原子或烷基(例如甲基或乙基)、羟烷基(例如羟乙基、羟丙基或二羟丙基)或氨基烷基(例如氨基乙基)。
R9特别是氢原子或烷基(例如甲基)。
优选下列的通式Ⅰ化合物：(Ⅰ)
Figure C9419155400181
其中：
R1表示基团R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-,
R2表示氢、氯或溴原子、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基，
X表示氧原子或NH基团。
R3和R4可相同或不同且表示氢原子或甲基，
R5表示氢原子、甲基或苄基，
R6表示异丙基、环戊基或环己基，未取代的苯基或被氟、氯、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基、氨基、羟基、羧基、苄氧羰基、甲氧羰基、三氟甲基或基团-O-Y-CO2R8取代一次或多次的苯基；萘基、四氢萘基、联苯基、2,3-二氢化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基或苄基，
R7表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、异丙基、苄基、乙氧羰基、羟乙基、二羟丙基、氰基甲基、或氨基乙基、-Y-COR8基团或-Y-CONR8R9基团，
Y表示亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
R8表示氢原子或甲基、乙基、羟乙基、羟丙基或二羟丙基或氨基乙基，
R9表示氢原子或甲基。
通式Ⅰ化合物可按已知方法制备。
一种方法是由通式Ⅱ化合物开始，按常规方法还原通式Ⅱ化合物：(Ⅱ) 配合的硼和铝氢化物，硼氢化物的配合物、使LiAlH4与AlCl3或H2SO4反应现场制得的氢化铝或AlCl3和NaBH4的混合物可作为还原剂。
通式Ⅱ的化合物可通过使通式Ⅲ的化合物与其氨基的氮原子上带有基团R5的4-氨基吡啶反应制得：(Ⅲ)
该反应通过使等摩尔量的4-氨基吡啶与通式Ⅲ的羧酸在脱水剂如多磷酸、酸阳离子交换剂、硫酸卤化物、2-卤代吡啶嗡盐、二环己基碳化二亚胺或N,N’-羰基二咪唑存在下进行。该反应也可分两步进行，首先将羧酸转化为反应衍生物例如酰氯、酰基叠氮或咪唑化物(imidazolide)，然后与4-氨基吡啶反应。
通式Ⅲ的羧酸可由通式Ⅳ的酯制得：(Ⅳ) 其中R10表示烷基或苄基。根据基团的类型，反应可借助于碱或酸或通过氢解进行。如果R10是甲基或乙基，那么反应优选用氢氧化钠或氢氧化钾溶液在甲醇、乙醇或水中进行。如果R10为叔丁基，那么反应用酸且优选盐酸、甲酸或三氟乙酸进行。如果R10为苄基，反应优选在催化剂如钯/炭存在下或用铂进行氢解。
另外的通式Ⅳ化合物(其中R1表示R6-NR7’-SO-、R6-NR7’-SO2-、R6-SO-NR7’-或R6-SO2-NR7’-基团)可通过烷基化通式Ⅳ化合物(其中R1表示R6-NH-SO-、R6-NH-SO2-、R6-SO-NH-或R6-SO2-NH-基团)制备。通式R7’-Z的化合物可用作烷基化剂，其中R7’定义与R7相同但除氢原子、苯基和杂芳基之外，Z表示反应基团如卤素且优选溴、氯或硫酸根。这些反应优选在溶剂如丙酮、乙醚、甲苯或二甲基甲酰胺中在-30℃至100℃的温度下优选在室温下且在碱如氢化钠或碳酸钙存在下进行。
通式Ⅳ化合物可通过使通式Ⅴ化合物与通式Hal-CR3R4-CO2R10的a-卤代酯反应制得：(Ⅴ) Hal为卤原子、优选氯和溴。这些反应优选在溶剂如丙酮、乙醚、甲苯或二甲基甲酰胺中在-30℃至100℃的温度优选室温下在碱如氢化钠或碳酸钙存在下进行。
通式Ⅳ化合物(其中R1表示R6-SO-O-、R6-SO2-O-、R6-SO-NH-或R6-SO2-NH-基团)可通过使通式Ⅵ化合物：(Ⅵ) 与亚磺酰氯R6-SOCl或磺酰氯R6-SO2Cl反应制得。其中日R6表示羟基或氨基NHR7。适宜通过加入酸结合剂如碱金属乙酸盐、碱金属氢氧化物、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、或用有机碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基甲基胺进行反应，其中用乙醚、二氯甲烷、二噁烷、甲苯或过量的叔胺作为惰性溶剂。当使用无机酸结合剂时，可使用水、含水乙醇或含水二噁烷作为反应介质。
通式Ⅳ化合物(其中R1表示基团R6-O-SO-、R6-O-SO2-、R6-NR7-SO-或R6-NR7-SO2-)可由通式Ⅶ化合物制得：(Ⅶ)
Figure C9419155400222
式Ⅶ中n等于1(亚磺酰氯)或2(磺酰氯)。通式Ⅶ化合物可分别与通式R6-OH或R6-NH-R7反应。适宜在反应中加入酸结合剂如碱金属乙酸盐、碱金属氢氧化物、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、或使用有机碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基甲基胺，其中用例如乙醚、二氯甲烷、二噁烷、甲苯或过量的叔胺作为惰性溶剂。当使用无机酸结合剂时，可使用例如水、含水乙醇或含水二噁烷作为反应介质。
通式Ⅴ和Ⅶ化合物在文献中是已知的
“Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl),ThiemeVerlag,Stuttgart”1955,p.285；M.Quaedvlieg,“Aliphatische Sulfinsauren”,p.299；F.Muth,“Aromatische Sulfinsauren”,p.343；M.Quaedvlieg,“Aliphatische Sulfonsauren”,p.429F.Muth,“Aromatische Sulfonsauren”,p.599；F.Muth,“Funktionelle N-Derivate der Arylsulfonsauren”,p.659；F.Muth,“Aromatische Sulfonsaureester”或者它们可按文献中所述的方法制备。通式Ⅵ化合物在文献中是已知的(Sobotka,Austin,J.Am.Chem.Soc.74,3813(1952))或者它们可按文献中所述的方法制备。
制备通式Ⅰ化合物的另一方法是使通式Ⅷ化合物：(Ⅷ)
与在4位具有可除去的离核基团的吡啶衍生物反应。卤素优选溴、氯和氟以及硝基、烷氧基和苯氧基可考虑作为可除去的基团。为了促进反应，4-氨基吡啶衍生物可含有另外卤原子且优选氯。优选衍生物为五氯吡啶和4-硝基四氯吡啶。该反应优选在惰性溶剂如甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或乙醇中在室温至溶剂的沸点温度优选20至40℃的温度下进行。如果吡啶衍生物含有另外的氯原子、那么亲核反应后接着进行脱卤化反应，例如通过催化氢化。
通式Ⅷ化合物可通过还原通式Ⅸ的化合物制得：(Ⅸ)
Figure C9419155400241
其中R11表示腈基或酰胺基。配合的硼和铝氢化物，硼氢化物配合物、使LiAlH4与AlCl3或硫酸反应现场制得的氢化铝，或AlCl3和NaBH4的混合物可考虑作为还原剂。
通式Ⅸ化合物是由通式Ⅲ化合物制备的。该反应是在脱水剂如多磷酸、酸性阳离子交换剂、硫酸卤化物、2-卤代吡啶嗡盐、二环己基碳化二亚胺或N,N’-羰基二咪唑的存在下，由等摩尔量的胺H2NR5与通式Ⅲ羧酸反应进行的。该反应也可分二步进行，即首先将羧酸转化成活性衍生物，例如酰氮或酰基叠氮，然后与氨反应。
制备通式Ⅰ化合物的另一方法是，按照现有技术已知的方法得到的通式Ⅹ化合物为起始原料(M.M.Boudakian,HeterocyclicCompounds,Vol.14,Suppl.Part.2,(R,A.Abramovitch,Ed.),Wiley,New York,1974,p407),(Ⅹ)
Figure C9419155400251
在惰性溶剂如二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇的存在下，在-10℃到溶剂的沸点温度下，使商业可得到的氨基乙醇HO-CR3R4-CH2-NHR5与五氯代吡啶或4-硝基四氯代吡啶反应。通式Ⅹ化合物的羟基被转化成离去基团W，并且通过这种方法可得到通式Ⅺ化合物(Ⅺ) 其中W代表卤原子如氯或溴，或磺酸酯如甲苯磺酰基氧基。羟基向卤原子的转化是采用卤化剂如亚硫酰氯或磷酰氯进行的，向磺酸酯的转化是通过与磺酰氯如甲苯磺酰氯反应进行的。
然后使通式Ⅺ化合物与通式Ⅴ’化合物反应(Ⅴ’)
Figure C9419155400261
其中R1’的定义如R1，但此外也可为被保护的羟基或氨基。被保护的羟基认为是苄氧基或乙酰氧基。被保护的氨基认为优选的是叔丁氧基氨甲酰基、苄氧基氨基甲酰基、二苄基氨基或邻苯二甲酰亚氨基。由此得到通式Ⅻ化合物。根据Mitsunobu方法在三苯膦和二重氮基二羧酸二乙基酯或哌啶的存在下，通式Ⅴ’化合物与通式Ⅹ而不是Ⅺ的化合物反应，也可得到通式Ⅻ化合物。(Ⅻ)
Figure C9419155400262
如果通式Ⅻ化合物中的R1’是被保护的羟基或氨基，那么在下一步骤中除去保护基。这对于苄基保护基是在催化剂如披钯木炭的存在下氢解，对于叔丁基氨基甲酰基是通过强酸如三氟乙酸以及对于乙酰基是通过碱如氢氧化钠进行的。由此得到通式ⅩⅢ化合物(ⅩⅢ)
Figure C9419155400271
它可通过与亚磺酰氯或磺酰氯反应转化成通式ⅩⅣ化合物(ⅩⅣ) 其中n可为1或2和X’表示氧原子或亚氨基NH。如果X’表示亚氨基，随后将通式ⅩⅣ化合物转化成通式ⅩⅤ化合物其中R7’的定义如R7，但氢除外。这是通过与通式Ⅳ烷基化反应时所述的烷基化剂R7’-Y反应实现的。
最终通式Ⅰ化合物可通过除去通式Ⅻ化合物(其中R1’的定义如R1)，通式ⅩⅣ化合物或通式ⅩⅤ化合物的吡啶环上氯原子得到。该反应在催化剂如阮内镍或披钯木炭，在碱如碳酸钾、碳酸氢钠或甲醇钠的存在下通过催化氢化进行的。
制备其中R1表示R6-SO-NR7、R6-SO2-NR7、R6-SO-O、或R6-SO2-O基团的通式Ⅰ化合物的另一合成路径是使通式ⅩⅥ化合物(ⅩⅥ) 分别与亚磺酰氯R6-SOCl、或磺酰氯R6-SO2-Cl反应。此反应的进行如与通式Ⅵ化合物的反应。在这种情况下，A表示羟基或氨基NHR7。
通式ⅩⅥ化合物可由通式ⅩⅦ化合物制备，其中B表示保护基，它可被除去制得通式ⅩⅥ化合物。可作为保护基B的基团为苄基，它可在催化剂如披钯木炭的存在下氢解除去，为叔丁氧基羰基，它可通过酸如三氟乙酸、甲酸或盐酸的作用除去，或为芳基磺酰基如苯磺酰基或甲苯磺酰基，它可通过碱如氢氧化钠或氢氧化钾溶液而除去。
通式ⅩⅦ化合物可根据通式Ⅰ化合物同样的原理制备。它优选是以通式ⅩⅧ化合物为起始原料，(ⅩⅧ)
Figure C9419155400292
它与通式Hal-CR3R4-CO2R10的卤代酯反应，如与通式Ⅴ化合物反应所述。由此得到通式ⅩⅨ化合物，(ⅩⅨ) 在酯的皂化和酸官能基的活化后，按通式(Ⅲ)化合物时所述，它与4-氨基吡啶或N-R5-4-氨基吡啶反应生成所述的通式ⅩⅥ化合物。
随后可将某些通式Ⅰ化合物转化成其他的通式Ⅰ化合物。
这也适用于其中R5、R6或R7表示苄基或其中R6表示芳基或杂环基的通式Ⅰ化合物，其中的芳基或杂环基可带有一或数个苄氧基、苄基氨基或苄氧基羰基取代基。在此方法中，在催化剂，优选为披钯木炭的存在下，通过催化氢化苄基可被氢原子代替。苄基也可在1,3,5-三甲基苯、茴香醚或硫代茴香醚的存在下通过与强酸如三氟乙酸的反应而除去。
这也适用于其中R6表示芳基或杂环基的通式Ⅰ化合物，其中的芳基或杂环基可带有一或数个氯原子作为取代基。在此方法中，在催化剂，优选为披钯木炭的存在下，通过催化氢化氯原子可被氢原子代替。
这也适用于其中R6表示芳基或杂环基的通式Ⅰ化合物，其中的芳基或杂环基可带有一或数个硝基作为取代基。在此方法中，在催化剂，优选为披钯木炭的存在下，通过催化氢化硝基可被氨基代替。
这也适用于其中R6表示芳基或杂环基的通式Ⅰ化合物，其中的芳基或杂环基可带有烷氧羰基、烷氧羰基烷基或烷氧羰基烷氧基作为取代基，或R7表示烷氧羰基烷基。在这种情况下通过与酸如盐酸、或与碱如氢氧化钠反应，由烷氧羰基基团产生游离的羧酸。如果这些烷氧羰基基团与通式NHR8R9的胺反应，那么可由烷氧羰基基团生成CONR8R9。如果用还原剂如LiALH4处理这些烷氧羰基基团，那么相应的羟甲基由此生成。
这也适用于其中R6表示芳基或杂环基的通式Ⅰ化合物，其中的芳基或杂环基可带一或数个腈基、氰基烷基、氰基烷氧基、甲酰氨基、烷基羰基氨基或氨基羰基、烷基氨基羰基或-S-Y-CONHR8、-O-Y-CONHR8、-NH-Y-CONHR8基团作为取代基或其中R7表示氰基烷基、氨基羰基烷基或基团-Y-CONHR8。这些基团可优选采用LiALH4还原，形成相应的氨基甲基化合物。
生理上可用的通式Ⅰ化合物的盐的实例是与生理上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸生成的盐。具有游离羧基的通式Ⅰ化合物也可与生理上可接受的碱生成盐。这样的盐的实例是碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或烷基铵盐如钠、钾、钙或四甲基铵盐。
通式Ⅰ化合物可溶剂化特别是水合。水合作用可在反应过程中完成，或由于开始是无水的通式Ⅰ化合物的收湿性能而逐步完成。
通式Ⅰ化合物的纯的对映体或者通过外消旋物的拆分得到(通过与光学活性的碱成盐)，或者在合成中采用光学活性的起始原料。
关于药物制剂的制备，是使通式Ⅰ化合物与适当的药物载体物质、芳香烃、调味剂和染料混合，并且可形成例如片剂或涂布的片剂、或悬浮或溶解于水或油如橄榄油中，并且加入适当的辅剂。
通式Ⅰ化合物及其盐可以以液体或固体的形式体内或非肠道给药，水是优选使用的注射介质，注射溶液中可含常规的添加剂如稳定剂、加溶剂或缓冲剂。这样的添加剂如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、复合剂(乙二胺四乙酸及其无毒盐)和用于调节粘度的高分子聚合物如聚环氧乙烷。固本载体物质是例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散的硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、动物和植物脂肪和固体高分子聚合物(如聚乙二醇)。如果需要，口服制剂可含调味剂和甜味剂。
对于75kg体重的患者，化合物的施用量通常是每天10-1500mg，优选是每天施用2-3次，1-2片含5-500mg活性物质的片剂，也可每天只服用1-2片含20-700mg活性物质的、有延缓作用的片剂。活性物质也可以每天注射1-8次施用或连续灌注施用，在这种情况下每天50-2000mg通常就足够了。
除了在实施例中所述化合物外，下述化合物是本发明范围内的优选化合物：1．苯亚磺酸-3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基]-乙氧基]-苯基酯2.N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基]-乙氧基]-苯基-苯亚磺酰胺3.3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基乙酸4.2-{3-甲基-5-{2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基-乙酸5.3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基-乙酰胺6.N-(2-羟基乙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基-乙酰胺7.N-(2,3-二羟基丙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基]-苯氧基-乙酰胺8.N-(2-羟基乙基)-3-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯氧基磺酰基}-苯氧基-乙酰胺9.3-{ 3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基氨基磺酰基}-苯氧基-乙酸-酰吗啉10.2-[2-(苯磺酰基)-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基乙酰氨基]-乙酸乙酯11.3-[2-(苯磺酰基)-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基乙酰氨基]-乙酸丙酯12.2-[2-(2-甲氧基苯磺酰基)-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}氨基-乙酰氨基]-乙酸乙酯13.N-{3-氰基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺胺
                    实施例1N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-萘磺酰胺
a)在冰浴冷却下，于10℃将溶于30ml二氯甲烷中的6.3g(28mmol)萘-2-磺酰氯滴加入溶于100ml二氯甲烷中的5.9g(25mmol)3-氨基苯氧基乙酸乙酯和6.9ml三乙胺中。在室温搅拌1小时，用水萃取，并用硫酸钠干燥有机相。真空除去溶剂，得到9.6gN-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，为油状物。MS m/e=385。
b)将4.2g(75mmol)氢氧化钾加到9.6g(25mmol)上述化合物的100m乙醇溶液中，并在70℃搅拌1小时。将其过滤，并将沉淀溶于水中，用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂，将残余物溶于2N氢氧化钠溶液中，用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，将油状残余物放置结晶，得到7.6g(85％)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，Fp.153-155℃,FAB-MSM+H=358。
c)在45℃将2.7g(16.8mmol)1,1-羰基二咪唑加到3g(8.4mmol)上述化合物的30ml四氢呋喃溶液中，并将其搅拌20分钟。向其中加入0.8g(8.4mmol)4-氨基吡啶并在60℃搅拌6小时。然后再向其中加入2.7g(16.8mmol)1,1-羰基二咪唑和0.8g(8.4mmol)4-氨基吡啶，并在60℃继续搅拌6小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液和磷酸盐缓冲溶液萃取， PH=7.0。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到2.5g(69％)N-[3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-萘-磺酰胺，Fp.204-207℃,MS m/e=433。
d)在氮气气氛中，将2.0g(4.6mmol)上述化合物加到1.0g(20.4mmol)氢化铝锂的20ml四氢呋喃溶液中，并在回流下煮沸1小时。过量的LIALH4用水分解，将其过滤后真空浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水萃取，用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，油状残余物在反相柱上分离(RP-18；流动相溶剂∶甲醇/水PH=6.8,7∶3)。将所需馏分真空蒸发至于并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到0.3g(16％)的标题化合物。Fp.90-91℃,MS m/e=419。
                    实施例2N-(3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺
按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以1-萘磺酰氯代替2-萘磺酰氯。中间步骤：
a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，油状物，MS m/e=385。
b)N-(3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，Fp.147-149℃,FAB-MS:M+H=358。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺，Fp.210-211℃(分解)，MS m/e=433。
d)标题化合物，产率38％,Fp.239-241℃(分解)，MS:pos.LSIMS m/e=419。
                     实施例34-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以4-甲基苯磺酰氯代替2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)4-甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺,Fp.100-102℃,MS m/e=349。
b)4-甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.170-173℃.FAB-MS:M+H=322。
c)4-甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，油状物，MS m/e=397。
d)标题化合物，产率26％,Fp.165-167℃,MS:m/e=383。
                     实施例44-氟-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺-氢氯化物
按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以4-氟-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)4-氟-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.94-96℃,MS m/e=353。
b)4-氟-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.154-156℃,FAB-MS:M+H=326。
c)4-氟-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e=401。
d)标题化合物，此碱与盐酸在乙醚中研磨，产率21％,Fp.203-205℃,MS:m/e=387。
实施例54-氯-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺-氢氯化物
按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以4-氯-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)4-氯-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e=369。
b)4-氯-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.190-192℃.FAB-MS:M+H=342。
c)4-氯-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.168-171℃,MS m/e=417。
d)将1.79ml(3,58mmol)2M甲硼烷二甲基硫化物的四氢呋喃溶液加到0.65g(1.55mmol)从步骤c得到的物质的15ml无水四氢呋喃溶液中，将其在60℃搅拌3小时，并在冰浴冷却下加入10ml甲醇。加入5ml溶有氯化氢的乙醚，真空除去溶剂，并用热水研磨残余物，得到0。13g的标题化合物，Fp.241-243℃。MS:m/e=403。
                    实施例64-三氟甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以4-三氟甲基苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)4-三氟甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺， MS m/e=403。
b)4-三氟甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.155-158℃,FAB-MS:M+H=375。
c)4-三氟甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.66-68℃,MS m/e=451。
d)标题化合物，Fp.145-148℃,MS m/e=437。
                     实施例73-三氟甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以3-三氟甲基-苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)3-三氟甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e=403。
b)3-三氟甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.147-149℃.FAB-MS:M+H=375。
c)3-三氟甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=451。
d)标题化合物，Fp.185-187℃,MS m/e=437。
                      实施例8N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-环己烷磺酰胺
此化合物按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以环己基-磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-环己烷磺酰胺，MS m/e=341。
b)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-环己烷磺酰胺，Fp.132℃.FAB-MS:M+H=313。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-环己烷磺酰胺，为油状物，MS m/e=389。
d)标题化合物，MS m/e=375。
                     实施例9N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例1的方法制备，只是在步骤a)以苯磺酰氯代替了2-萘-磺酰氯。中间步骤：
a)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，MS m/e=335。
b)N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.160-161℃,FAB-MS:M+H=307。
c)N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺,Fp.151-156℃,MS m/e=383。
d)标题化合物，产率26％,Fp.182-184℃,MS m/e=369。
                    实施例10N-{3-[1-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
a)在冰冷却下，于10℃将5.6ml(44mmol)苯磺酰氯滴加入8.4g(40mmol)2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯和6.1ml(44mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中。在室温搅拌1小时，用水萃取，并用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到14g N-{3-[1-(乙氧基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=349.
b)将14g(40mmol)上述化合物和6.7g(120mmol)氢氧化钾的100m乙醇溶液在70℃搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取二次，用50％浓盐酸酸化并再用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂，得到9.2g(72％)N-{3-[1-(羧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=321。
c)按实施例1步骤c)，由4.8g(15mmol)上述化合物、2.1g(22.5mmol)4-氨基吡啶和3.2g(19.5mmol)1,1-羰基二咪唑的40ml四氢呋喃溶液得到3.4g(57％)N-{3-[1-(吡啶-4-基氨基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺(Fp.142-144℃,MS m/e=397)。0.65g(17.2mmol)氢化铝锂的20ml四氢呋喃溶液得到0.6g(37％)的标题化合物(Fp.162-163℃,MS m/e=383)。
                      实施例11N-{3-[1,1-二甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例10的方法制备，只是在步骤a)以2-甲基-2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯代替了2-(3-氨基苯氧基)-丙酸乙酯。中间步骤：
a)N-{3-[1-甲基-1-(乙氧基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=363。
b)N-{3-[1-甲基-(羧基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺。为油状物，MS m/e=335。
c)N-{3-[1-甲基-(吡啶-4-基氨基羰基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.141-143℃。MS m/e=411。
d)标题化合物，为油状物，MS m/e=397。
                     实施例12N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
a)在80-90℃，将1.6ml(25mmol)碘甲烷的10ml二甲基甲酰胺溶液滴加入8.4g(25mmol)N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺(实施例9，步骤a)和3.5g碳酸钾的10ml二甲基甲酰胺溶液中。在此温度下继续搅拌2小时，使之冷却到室温，过滤并真空浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到8.6g N-甲基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=349。
b)按实施例1步骤b)的方法进行下一步反应，得到N-甲基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.:110-111℃,MSm/e=321。
c)N-甲基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.76-78℃,MS m/e=397。
d)标题化合物，将2N盐酸加到游离碱中，用乙酸乙酯萃取，并蒸发水相到干。得到的油状物用异丙醇研磨后结晶。产率46％,Fp.:174-176℃。
                   实施例13N-乙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例12的方法制备，只是在步骤a)以碘乙烷代替了碘甲烷。中间步骤：
a)N-乙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，MS m/e=363。
b)N-乙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.122℃,MS m/e=335。
c)N-乙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺。MS m/e=411。
d)标题化合物，为油状物，MS m/e=397。
                     实施例14N-丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基)-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例12的方法制备，只是在步骤a)以碘丙烷代替了碘甲烷。中间步骤：
a)N-丙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，MS m/e=377。
b)N-丙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.147℃,MS m/e=349。
c)N-丙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺。Fp.105℃,MS m/e=425。
d)标题化合物，为油状物。MS m/e=411。
                    实施例15N-苄基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例12的方法制备，只是在步骤a)以苄基溴代替了碘甲烷。中间步骤：
a)N-苄基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物。MS m/e=425。
b)N-苄基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.190℃,MS m/e=397。
c)N-苄基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.140℃,MS m/e=473。
d)标题化合物，Fp.:128℃,MS m/e=459。
                    实施例16N-烯丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
此化合物按类似于实施例12的方法制备，只是在步骤a)烯丙基溴代替了碘甲烷。中间步骤：
a)N-烯丙基-N-{3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，MS m/e=375。
b)N-烯丙基-N-{3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e=347。
c)N-烯丙基-N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，MS m/e=423。
d)标题化合物，为油状物。MS m/e=409。
                   实施例17N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺盐酸盐
此化合物按类似于实施例12的方法制备，只是在步骤a)以苯磺酰氯代替了2-萘磺酰氯和以3-氨基-5-甲基-苯氧基乙酸乙酯代替了3-氨基-苯氧基乙酸乙酯。中间步骤：
a)N-{5-甲基-3-[(乙氧基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，MS m/e=349。
b)N-{5-甲基-3-[(羧基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物，Fp.:156-159℃,AB-MS M+H=322。
c)N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-苯磺酰胺，Fp.:193-196℃,MS m/e=397。
d)标题化合物，产率56％,Fp.170℃,MS m/e=383。
                    实施例18苯磺酸-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
a)在10℃冷却下将0.44g(0.011mol)氢化钠(在轻油中，60％)加入2.5g(0.01mmol)苯磺酸-3-羟基苯基酯的30ml乙腈溶液中，并在这个温度下搅拌1小时。在30分钟内向其中滴加入溶于10ml乙腈中的2.2ml(0.02mol)溴代乙酸乙酯、并将其在室温搅拌3小时。向其中加入5ml异丙醇后，真空除去溶剂，向残余物中加入30ml乙醇，50ml水和0.8g(0.015mol)氢氧化钾。在室温放置16小时后，真空除去乙醇，并用乙醚萃取水溶液3次。用盐酸酸化水相并用乙醚萃取。真空除去乙醚，得到1.5g(48％)2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，Fp.152-155℃。
b)将1.4g(4.5mmol)上述化合物和958mg(5.9mmol)羰基二咪唑在45℃搅拌30分钟。向其中加入0.64g(6.8mmol)4-氨基吡啶并在60℃搅拌2天。真空除去溶剂，将残余物溶于含0.5％乙酸的乙酸乙酯中。干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨，过滤得到1.8g(94％)N-(4-吡啶基)2-[3-(苯基磺酰氧基)-苯氧基]-乙酰胺。Fp.127-130℃。
c)在冰浴冷却下，于5℃将2.23ml(18mmol)氯代三甲基甲硅烷加到192mg(8.8mmol)硼氢化锂的5ml无水四氢呋喃溶液中。30分钟后于5℃将1.7g(4.4mmol)步骤b)化合物缓慢加入，在室温放置16小时后用3ml甲醇分解，并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和碳酸氢盐溶液中。在硅胶柱上(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)纯化乙酸乙酯相，真空除去溶剂，得到1.3g(80％)的标题化合物，为粘性油。FAB-MSM+H 371。
                    实施例19N-甲基-N-苯基-{3-[2-[吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
a)3-硝基苯磺酸-N-甲酰苯胺
在冰冷却下，将5g 3-硝基苯磺酰氯溶于20ml无水吡啶中，向其中加入2.7ml N-甲基苯胺。在室温再搅拌2搅拌小时，将反应混合物倾入冰水中并用稀盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸钠于燥乙酸乙酯相并蒸发。残余物用醇结晶，产率6.3g,Fp.90℃。
b)3-氨基苯磺酸-N-甲酰苯胺将6g 3-硝基苯磺酸-N-甲基苯胺溶于100ml无水四氢呋喃中并加入0.5g Pd/C(10％)催化剂氢化。在吸收计算量的氢气后，滤除催化剂并蒸发浓缩滤液。产率5.5g,Fp.104℃。
c)3-羟基苯磺酸-N-甲酰苯胺
将5g 3-氨基苯磺酸-N-甲酰苯胺溶于20ml 50％硫酸。在冰浴冷却和搅拌下向其中滴加入溶于5ml水中的1.75g亚硝酸钠。当重氮化完成后，将反应混合物于100℃加热20分钟，使之冷却并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯相并蒸发。残余物的纯度足以进行下一步骤。
d)[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]乙酸乙酯
将3.5g 3-羟基苯磺酸-N-甲酰苯胺溶于20ml无水二甲基甲酰胺，向其中加入2g碳酸钾和1.9ml溴代乙酸乙酯，并将混合物在100℃加热3小时。冷却并真空蒸馏除去溶剂。得到的残余物(4.3g)的纯度足以进行下一步骤。
e)[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]乙酸
将4.2g[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶于40ml乙醇，向其中加入1g氢氧化钾并在90℃搅拌混合物1小时。将其冷却到室温，用稀盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥二氯甲烷相并蒸发。得到4g[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]乙酸，为无定形固体。
f)2-[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺
将2g[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]-乙酸溶于20ml无水四氢呋喃，向其中加入1.35g羰基二咪唑并在45℃搅拌混合物20分钟。将其冷却到室温，向其中加入900mg 4-氨基吡啶并在60℃继续搅拌3小时。通过蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水振荡萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯相并蒸发。残余物在硅胶柱上色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇9∶5)。蒸发柱馏份后，得到1.5g的标题化合物，为无定形固体。FAB-MS M+H 398。
g)N-甲基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
将800mg 2-[3-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯氧基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺溶于15ml无水四氢呋喃中，在氮气气氛中向其中加入320mg氢化铝锂，接着在回流温度下加热混合物1小时。将其冷却并向反应混合物中加入饱和硫酸铵溶液。通过吸滤除去不溶物，用乙醚洗涤滤渣，用硫酸钠干燥滤液并蒸发。残余物在硅胶柱上色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇8∶2)。蒸发柱馏份后，得到420mg的标题化合物，为无定形物质。FAB-MS M+H 384。
                    实施例20N-苄基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
标题化合物按类似于实施例19的方法制备，只是在步骤a)以N-苄基苯胺代替了N-甲基苯胺。无定形物质，FAB-MS:M+H 460。
                    实施例21N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
将300mg N-苄基-N-苯基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺(实施例20)溶于20ml甲醇中并加入100mg Pd/C(10％)催化剂氢化。氢气吸收停止后，滤除催化剂并蒸发。得到240mg的标题化合物，为无定形物质，FAB-MS:M+H 370。
                    实施例22N-甲基-N-吡啶-2-基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
标题化合物按类似于实施例19的方法制备，只是在步骤a)以N-甲基吡啶代替了N-甲基-2-氨基-苯胺。为无定形物质，FAB-MS:M+H385。
                    实施例23N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-丙磺酰胺氢氯化物
将2.88ml(22.9mmol)氯代三甲基甲硅烷滴加到0.26g(11.4mmol)硼氢化锂的50ml四氢呋喃溶液，在室温搅拌5分钟，并将2.00g(5.72mmol)类似于实施例1制备的N-{3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-丙磺酰胺分批加入。在回流下煮沸30分钟，冷却后小心地滴加入20ml甲醇，随后加入30ml 2N氢氧化钠溶液。真空除去大部分溶剂并用二氯甲烷萃取。干燥，真空除去溶剂并向残余物中加入乙醚化的盐酸。真空除去溶剂，用叔丁基甲基醚研磨残余物，得到1.5g(70％)的标题化合物。Fp.204-207℃。
                   实施例24N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-环戊烷磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.129-134℃。
                    实施例25N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.140-143℃。
                   实施例26N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-苯磺酰胺
按类似于实施例1的方法制备，为油状物，MS[EI]=383。
                     实施例27N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-叔丁基苯磺酰胺
按类似于实施例1的方法制备，为油状物。MS[EI]=425。
                    实施例28N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1,2,3,4-四氢化萘-6-磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.235-237℃。
                   实施例29N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1,2-二氢化茚-5-磺酰胺
按类似于实施例23的方法制备，为游离碱，Fp.140℃(分解)
                    实施例30N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-联苯基磺酰胺
按类似于实施例23的方法制备，为游离碱，Fp.214-216。
                    实施例31N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.122-129℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺(MS m/e=429)是按类似于实施例17的方法得到的。
                    实施例32N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.198-200℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺(MS m/e=449)是按类似于实施例17的方法得到的。
                   实施例33N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.203-207℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺(MS m/e=479)是按类似于实施例17的方法得到的。
                  实施例34N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.135℃(分解)。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基苯磺酰胺(MS m/e=411)是按类似于实施例17的方法得到的。
                    实施例35N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-4氟苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.146℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟苯磺酰胺(MS m/e=443)是按类似于实施例17的方法得到的。
                    实施例36N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.193℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-4-氟苯磺酰胺(MS m/e=429)是按类似于实施例17的方法得到的。
                    实施例37N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.246-247℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟苯磺酰胺(MS m/e=429；Fp.211-213℃)是按类似于实施例17的方法得到的。
                   实施例38N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.165-166℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲基-5-氟苯磺酰胺(MS m/e=443)是按类似于实施例17的方法得到的。
                   实施例39N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2,4-二氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.227-228℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2,4-二氟苯磺酰胺(MS m/e=433,Fp.194℃)是按类似于实施例17的方法得到的。
                    实施例40N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3,5-二甲基-4-吡唑磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.121℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-3,5-二甲基-4-吡唑磺酰胺(MS m/e=415)是按类似于实施例1的方法得到的。
                    实施例41N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.232℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺(MSm/e=415,Fp.156-159℃)是按类似于实施例17的方法得到的。
                      实施例42N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.263℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-氟苯磺酰胺(MSm/e=415)是按类似于实施例17的方法得到的。
                      实施例43N-{5甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-三氟甲基苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.217-222℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2-三氟甲基苯磺酰胺(MS m/e=465)是按类似于实施例17的方法得到的。
                      实施例44N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基苯磺酰胺氢氮化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.180℃。起始原料N-甲基-N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-4-甲基苯磺酰胺(MS m/e=425)是按类似于实施例17的方法得到的。
                      实施例45N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2,6-二氟-苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例23的方法制备，Fp.263℃。起始原料N-{5-甲基-3-[(吡啶-4-基氨基羰基)-甲氧基]-苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺(MS m/e=433,Fp.234-242℃)是按类似于实施例17的方法得到的。
                      实施例46N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-羟基-3-叔丁基-5-甲基-苯磺酰胺氢氯化物
a)将50ml(100mmol)2N氢氧化钠溶液加到27.2g(87.0mmol)(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基苯氧基)-乙酸乙酯(实施例57b)的300ml甲醇溶液中，并在室温搅拌3天。真空除去部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，用盐酸酸化水相并用乙醚萃取。将其干燥并真空除去溶剂，得到15.6g的(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸。Fp.120-122℃。
b)将上述化合物与4-氨基吡啶按实施例1c)的方法反应，得到N-(4-吡啶基)-(3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基苯氧基)-乙酰胺，Fp.204-205℃。
c)将25ml三氟乙酸加到5.00g(14.0mmol)上述化合物中，在室温搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液调成碱性并吸滤出沉淀。得到2.93g(78％)的N-(4-吡啶基)-3-(氨基-5-甲基苯氧基)乙酰胺，Fp.163℃。
d)使上述化合物按实施例23的方法还原，得到3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯胺，产率50％,Fp.208℃。
e)使上述化合物与2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯磺酰氯按实施例1a)的方法反应，得到标题化合物，无定形，MS+FAB:470。
                    实施例47N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-苯并噻吩-磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例46的方法制备，为此是使实施例46d)所得的化合物与苯并噻吩-3-磺酰氯反应，Fp.130℃(分解)。
                    实施例48N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯并-2,3,1-噻二唑-4-磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例46的方法制备，为此是使实施例46d)所得的化合物与苯并-2,3,1-噻二唑-4-磺酰氯反应，Fp.110℃(分解)。
                    实施例49N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4基氨基)-乙氧基]-苯基}-4-氟苯磺酰胺氢氯化物
a)将16.0g(115mmol)的3-羟基-5-甲氧基苯酚(G.Rodighiero,C.Antonello,I1,Farmaco,Ed.Sci.10,889-896,(1955))、3.7g氯化铵、13.8ml水和24ml浓氨水在100ml高压釜中于130℃加热12小时。冷却后，用甲醇漂洗高压釜内容物，真空除去溶剂，用乙酸乙酯研制残余物，滤除不溶物(6.5g)，真空除去溶剂，将油状残余物通过装有硅胶的真空过滤器过滤并用庚烷/乙酸乙酯1∶1重复洗涤。除去滤液溶剂，得到10.4g 3-羟基-5-甲氧基-苯胺，为红色油状物。
b)在室温和在0.1g 4-二甲氨基吡啶的存在下，用100ml乙酸酐在100ml二氯甲烷中乙酰化上述化合物(10.4g,75.0mmol)12小时。真空除去溶剂，向残余物(主要是二乙酰基化合物)中加入200ml甲醇和20ml饱和碳酸钠溶液并在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，向其中加入250ml水，用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后生成11g(81％)N-(3-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺，Fp.126℃。
c)在9.1g(65mmol)碳酸钾的存在下，于60℃用6.9ml(65mmol)氯代乙酸乙酯在100ml无水二氯甲烷中烷基化上述化合物(11.0g,61.0mmol)8小时。将其用水稀释，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，用水萃取有机相，用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到10.8g(66％)2-(3-乙酰氨基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物。
d)将70ml乙醇中的上述化合物(10.8g,40mmol)与30ml 2N氢氧化钠溶液一起搅拌4小时，真空除去溶剂，向其中加入水并酸化。吸滤得到的沉淀(5.5g羧酸)溶于50ml乙醇，向其中加入50ml 10N的氢氧化钠溶液并回流煮沸8小时。用浓盐酸将其酸化，真空除去溶剂，向其中加入100ml甲醇并在室温搅拌12小时，真空除去溶剂，用乙酸乙酯消化，抽滤后得到5.6g 2-(3-氨基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯，(MS,m/e=211)。
e)使上述化合物与4-氟苯磺酰氯按实施例1a)的方法反应，得到2-[3-[(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(MS,m/e=369)，为油状物。
f)由上述化合物按实施例1b)的方法得到2-[3-[(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸，Fp,161℃，产率95％。
g)由上述化合物按实施例1c)的方法得到N-(4-吡啶基)-2-[3-(4-氟苯磺酰氨基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酰胺，Fp.161℃，产率58％。
h)由上述化合物按实施例23所述的方法得到标题化合物，Fp.62℃，产率76％。
                  实施例50N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺
按类似于实施例1的方法制备，产率58％，熔点221-223℃。
                  实施例51N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺
按类似于实施例12的方法制备，产率22％，熔点188-190℃。
                  实施例52N-2-丙基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
按类似于实施例12的方法制备，产率47％，为油状物，MS(m/e)=411。
                  实施例53N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩磺酰胺
按类似于实施例12的方法制备，产率12％，熔点179-181℃。
                  实施例54N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-萘磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例17的方法制备，产率14％，熔点215-218℃。
                  实施例55N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-噻吩磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例17的方法制备，产率24％，熔点252-254℃。
                实施例56N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氯代苯磺酰胺氢氯化物
按类似于实施例17的方法制备，产率42％，熔点254-258℃。
                实施例57N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-1-氯代苯磺酰胺
a)在冰浴冷却下，将溶于1.21二噁、烷和840ml水中的96g(0.78mmol)3-羟基-5-甲基-苯胺(F.Wessely,H.Eibel,G.Friedrich,“Monatshefte Chem.”,83,24-30,(1952))与420ml 2N氢氧化钠溶液和171g(0.78mol)二叔丁基二碳酸酯混和。将其在室温搅拌12小时，真空除去溶剂，在冰冷却下将其酸化到PH2-3并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到174g(定量)N-(叔丁氧羰基)-3-羟基-5-甲基-苯胺，为油状物，MS(m/e)=223。
b)将400ml无水二甲基甲酰胺中的132g(0.059mol)上述化合物、90g(0.65mmol)碳酸钾和69ml(0.65mol)氯代乙酸乙酯在70℃加热3小时，将其倾入1l冰水中并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到174g(95％)2-(3-叔丁氧羰基-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=309。
c)在冰冷却下，将174g(0.562mol)上述化合物与200ml三氟乙酸混和，在室温搅拌2小时并真空除去溶剂。向残余物中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用氢氧化钠溶液将水相调成碱性并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠于燥有机相，过滤并真空除去溶剂。得到87.5g(74％)2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=209。
d)如实施例17a)所述，使上述化合物与2-氯代苯磺酰氯反应得到2-[3-(2-氯代苯磺酰基氨基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，Fp.133-137℃，产率56％。
e)如实施例12a)所述，使上述化合物甲基化，以定量产率得到N-甲基-2-[3-(2-氯代苯磺酰基氨基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=398。
f)如实施例1b)所述，使上述化合物皂化，以定量产率得到N-甲基-2-[3-(2-氯代苯磺酰基氨基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸，Fp.113-115℃。
g)如实施例1c)所述，使上述化合物与4-氨基吡啶反应得到2-{3-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5-甲基-苯氧基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺，为油状物，产率68％。
h)如实施例1d)所述，使上述化合物还原得到标题化合物，产率41％,Fp.213-215℃。
                  实施例58N-甲基-N-{5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺氢氯化物
在0.3g 10％钯/碳存在下，于室温和常压使实施例57化合物(0.86g,2mmol)所得的化合物在30ml乙醇中氢化，吸收氢气55ml。将其过滤并真空除去溶剂，用乙醚消化，得到0.75g(86％)的标题化合物，Fp.182-184℃。
                  实施例59N-{2-甲氧基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
a)在冰浴中将8.4g(50mmol)的溴代乙酸乙酯滴加到8.5g(50mmol)2-羟基-4-硝基茴香醚和13.8g(100mmol)碳酸钾的120ml乙腈溶液中，将其在室温搅拌12小时，真空除去溶剂，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂。得到12.7g(定量)2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物。MS(m/e)=255。
b)在5g阮内镍存在下，在常压和室温使上述化合物(12.1g,47mmol)在300ml甲醇中氢化，吸收3.41氢气后，过滤并真空除去溶剂，得到10.7g(定量)2-(2-甲氧基-5-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=225。
c)如实施例1a)所述，使上述化合物(10.7g,47mmol)与苯磺酰氯反应得到17.2g(定量)2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，MS(m/e)=413。
d)如实施例1b)所述，从上述化合物得到11.8g(74％)2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸，MS(m/e)=337。
e)如实施例1c)所述，从上述化合物得到5g(35％)N-(4-吡啶基)-2-(2-甲氧基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酰胺，Fp.179℃。f)如实施例23所述，从上述化合物得到标题化合物，Fp.188-189℃。
                      实施例60N-{2-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯磺酰胺
按类似于实施例59的方法制备，只是在步骤a)以2-羟基-4-硝基甲苯代替2-羟基-4-硝基茴香醚。这个前体的制备如下：在50℃将100g 2-氨基-4-硝基甲苯在300ml浓硫酸中搅拌直到完全溶解(30分钟)，向其中加入2.5kg冰，将其冷却到-15℃，并在保持温度不超过0℃的情况下向其中滴加50g亚硝酸钠的200ml水溶液。将该溶液加到500ml浓硫酸和1l水的混合物中并沸腾回流。回流煮沸1小时后，将其放置12小时并通过吸滤滤出沉淀，得到87.1g(87％)2-羟基-4-硝基茴香醚，Fp.117-120℃。
a)2-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物，Ms(m/e)=239。
b)2-(2-甲基-5-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，为油状物，Ms(m/e)=209。
c)2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，Fp.78-83℃。
d)2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酸，Fp.157-160℃
e)N-(4-吡啶基)-2-(2-甲基-5-苯磺酰氨基-苯氧基)-乙酰胺，Fp.157-161℃。
f)标题化合物，179-180℃。
                    实施例61苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
a)将70ml乙腈中的7.1g(50mmol)5-甲基-间苯二酚、10g(100mmol)碳酸氢钾和12.6g(55mmol)溴代乙酸苄基酯回流煮沸24小时，真空除去溶剂，向残余物中加入水并用乙醚萃取，用0.1N氢氧化钠溶液萃取醚相3次。用硫酸钠干燥醚相，过滤并真空除去溶剂，用硅胶分离残余物(7.75g)，以异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到4.0g(29％)2-(3-羟基-5-甲基-苯氧基)乙酸苄基酯，为油状物，MS(m/e)=272。
b)类似于实施例la)，使2.0g(7.5mmol)上述化合物与苯磺酰氯反应得到2.1g(68％)2-(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸苄基酯，油状物，MS(m/e)=412。
c)在0.5g 10％钯/碳存在下，于室温和常压将150ml甲醇中的2.0g(5mmol)上述化合物氢化，直到吸收140ml氢气。将其过滤，向其中加入乙醚并用碳酸氢钠溶液萃取3次。用2N硫酸酸化碳酸氢钠溶液，用乙醚萃取，干燥，真空除去溶剂，得到600mg(38％)2-(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸，MS(m/e)=322。
d)类似于实施例1c)，使0.6g(2mmol)上述化合物与4-氨基吡啶反应得到N-(吡啶-4-基)-2-(3-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酰胺(16％),MS(m/e)=392。
e)类似于实施例23，从上述化合物得到标题化合物，Fp.144-146℃。
                      实施例622-氯苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，Fp.156-158℃。中间步骤：2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸：Fp.157-161℃；N-(吡啶-4-基氨基)-2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]-乙酰胺，MS(m/e)=432。
                      实施例634-氟苯磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，只是在步骤b)中采用了4-氟苯磺酰氯。Fp.161-163℃。
                      实施例641-萘磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，只是在步骤b)中采用了1-萘磺酰氯。Fp.95-99℃。
                      实施例652-噻吩磺酸-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
a)在200ml水中的24.8g(200mmol)5-甲基间苯二酚、43.8g(240mmol)2-噻吩磺酰氯和1.5g碳酸氢钠固体覆盖有100ml乙醚层，使用计量仪器用饱和碳酸氢钠溶液保持pH值为常量7.2。在pH7.2室温下搅拌12小时，分离水相，乙醚相用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，以定量产率得到噻吩磺酸-3-羟基-5-甲基苯基酯，油状物，MS(m/e)=270。
b)类似于实施例18)，使上述化合物和溴代乙酸乙酯反应，得到2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸乙酯，MS(m/e)=356。
c)类似于实施例1b)，由上述化合物得到2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸，Fp.142-143℃。
d)类似于实施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-噻吩磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，Fp.136-138℃。
e)由上述化合物得到标题化合物，Fp.176℃。
                      实施例66(2-苄氧羰基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
a)类似于实施例61a)，使5-甲基间苯二酚与溴代乙酸乙酯反应得到2-(3-羟基-5-甲基-苯氧基)乙酸乙酯，油状物，MS(m/e)=210。
b)类似于实施例61b)，使上述化合物与2-苄氧基羰基苯磺酰氯反应，得到2-[3-(2-苄氧羰基)-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基]乙酸乙酯，(MS(m/e)=484)。
c)类似于实施例1b)，使上述化合物在室温皂化4小时，得到6 3％的2-[3-(2-苄氧羰基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸，MS(m/e)=456。
d)由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-苄氧羰基-苯磺酰氧基-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，MS(m/e)=532。
e)类似于实施例23，由上述化合物得到标题化合物，MS(m/e)=518。
                      实施例67(2-羧基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
室温，常压，在1g 10％的钯/炭存在下，使2.5g(1mmol)实施例66化合物在100ml甲醇化的氨溶液中氢化，过滤，真空除去溶剂，残余物用异丙醇研磨，抽滤并用乙醇重结晶，得到0.4g(14％)的标题化合物，Fp,189℃。
                    实施例68(2-甲基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，Fp.152-154℃。
前体：N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-甲基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，Fp.158-160℃。
                  实施例69(2-甲氧基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，Fp.116-119℃。
前体：N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，Fp.156-159℃。
                实施例70(2-硝基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
按类似于实施例61的方法制备，Fp.137-140℃。
前体：N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，MS(m/e)=453。
                      实施例71(2-氨基-苯磺酸)-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
室温，常压，在1g阮内镍的存在下，使1.0g(2.33mmol)实施例70化合物在40ml甲醇中氢化1.5小时，过滤，真空除去溶剂，残余物和25ml四氢呋喃和25ml乙醚混合，用0.05M氢氧化钠溶液萃取，将有机相干燥、过滤和真空除去溶剂，得到0.5g(54％)的标题化合物,Fp.168-170℃。
                      实施例722-氯苯磺酸-5-甲基-3-[2-(N-甲基吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
a)按实施例62的方法，使2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酸和4-甲氨基-吡啶反应得到N-甲基-N-(吡啶-4-基)-2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基-苯氧基]乙酰胺，(MS(m/e)=447)。
b)类似于实施例23，由上述化合物得到标题化合物，Fp.152-161℃。
                      实施例73苯磺酸-5-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
a)室温下将在400ml二氯甲烷中的98.8g(0.57mol)5-氯间苯二酚二甲醚和180ml(1.14mol)三溴化硼搅拌72小时，用水萃取，水相用正丁醇萃取，真空除去大部分正丁醇，使之在0℃结晶12小时，得到19.5g(24％)5-氯间苯二酚，Fp.70-71℃。
b)50ml水中的3.0g(21mmol)上述化合物被20ml乙醚层覆盖，加入饱和的碳酸氢钠溶液直到pH值达到5.2。缓慢加入8.6ml(21mmol)苯磺酰氯，同时保持pH为常数，pH增加到7.0，在室温下搅拌48小时，同时保持pH为常数。用乙醚萃取，乙醚相用0.1N氢氧化钠溶液萃取，氢氧化钠溶液用2N硫酸酸化，用乙醚萃取三次，真空除去溶剂，得到1.7g(28％)苯磺酸-3-氯-5-羟基-苯基酯。MS(m/e)=284。
c)类似于实施例18a)，上述化合物和溴乙酸乙酯反应，得到2-[3-氯-5-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸乙酯，产率95％,MS(m/e)=370。
d)类似于实施例1b)，将上述化合物皂化得到2-[3-氯-5-苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，产率80％,Fp.136-138℃。
e)类似于实施例1c)，使上述化合物和4-氨基吡啶反应，得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-氯-5-(苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酰胺，产率70％,Fp.173-176℃。
f)类似于实施例23)，将上述化合物还原得到标题化合物，Fp.144-146℃。盐酸盐：Fp.173-176℃。
                  实施例742-氯苯磺酸-5-氯-3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
类似于实施例73制备化合物，各中间体步骤为：
b)2-氯苯磺酸-3-氯-5-羟基-苯基酯，Fp.99-105℃。
c)2-[3-氯-5-(2-氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸乙酯，油状物,MS(m/e)=405。
d)2-[3-氯-5-(2-氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酸，Fp.140-142℃。
e)N-(吡啶-4-基)-2-[3-氯-5-(氯苯磺酰氧基)-苯氧基]乙酰胺，Fp.158-160℃。
f)标题化合物，Fp.149-150℃。
                      实施例75苯磺酸-3-[2-(吡啶--基氨基)乙氨基]苯基酯
a)室温，常压，在2.5g 10％的钯/炭存在下，使15g(54mmol)苯磺酸-(3-硝基-苯基酯)在200ml甲醇中氢化，过滤，真空除去溶剂。将残余物(13g苯磺酸-(3-氨基-苯基酯))、4.3g乙酸钠和8.7g溴乙酸乙酯在10ml乙醇中沸腾回流12小时，加水，用乙醚萃取，真空除去乙醚，得到17.3g(99％)的2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酸乙酯，油状物，MS(m/e)=335。
b)类似于实施例1b)，将上述化合物皂化得到2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酸，产率65％,MS(m/e)=307。
c)类似于实施例1c)，上述化合物和4-氨基吡啶反应，得到N-(吡啶-4-基)-2-[3-(苯磺酰氧基)-苯氨基]乙酰胺，油状物，MS(m/e)=383。
d)类似于实施例23，由上述化合物得到标题化合物。将如此得到的0.6g油状化合物溶于10ml乙酸乙酯，加入220mg环己烷氨基磺酸的10ml乙酸乙酯溶液，加入几滴异丙醇使其结晶，得到0.3g标题化合物的环己烷氨基磺酸盐，Fp.106-111℃。
                    实施例76苯磺酸-3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基酯
a)将12.3g(100mmol)3-羟基-5-甲基苯胺(见实施例57)和在250ml乙酸中的25.1g(170mmol)邻苯二甲酸酐沸腾回流1小时，加入250ml水，热过滤，在滤液中加入250ml水使其结晶。过滤，将沉淀物溶于400ml热甲醇中，与活性炭混合，真空除去水，得到21.7g(86％)3-邻苯二甲酰亚氨基-5-甲基-苯酚，Fp.170-175℃。
b)类似于实施例1a)，由上述化合物得到苯磺酸-3-甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基-苯基酯，MS(m/e)=393。
c)室温下将3.9g(10mmol)上述化合物和0.7ml(15mmol)水合肼在10ml乙醇和30ml二氯甲烷中搅拌12小时，加入4ml浓盐酸，室温下搅拌2小时，过滤，真空除去溶剂，在残余物中加入2N氢氧化钠溶液并用乙醚萃取，乙醚相用水和饱和盐水溶液洗涤，真空除去乙醚得到2.5g(96％)苯磺酸-3-甲基-5-氨基-苯基酯，MS(m/e)=263。
d)类似于实施例1a)，使2.5g(9.5mmol)上述化合物和甲苯磺酰氯反应定量得到苯磺酸-3-甲基-5-(4-甲基苯基-氨磺酰基)-苯基酯，MS(m/e)=417。
e)类似于实施例18a)，用溴乙酸乙酯烷基化上述化合物，得到5g(定量)[4-甲基苯磺酰基-3-(苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基]乙酸乙酯，MS(m/e)=503。
f)将5g(10mmol)上述化合物在60ml 6N盐酸中沸腾回流6小时，真空除去溶剂，加入水，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，水相用2N盐酸调节至pH3，并用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯，得到2g(62％)的3-(苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基-乙酸，MS(m/e)=321。
g)类似于实施例1c)，使上述化合物反应得到N-(吡啶-4-基)-苯磺酰氧基-5-甲基苯基)氨基-乙酰胺，产率12％,MS(m/e)=397。
h)类似于实施例23)，由上述化合物得到标题化合物，油状物，MS(m/e)=383。
                    实施例77N-[3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-苯基}苯磺酰胺
a)将13.8g(100mmol)3-硝基苯胺、12.3g(150mmol)乙酸钠和25g(150mmol)溴乙酸乙酯在5ml二甲亚砜中于80℃加热48小时。倾入400ml 0.5N盐酸，加入15ml异己烷和10ml乙醚使其结晶，过滤得到18.7g(84％)3-硝基-苯基-氨基-乙酸乙酯，Fp.92℃。
b)类似于实施例1b)，由上述化合物得到3-硝基-苯基氨基-乙酸，产率90％,EP.159-162℃。
c)类似于实施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-3-硝基-苯基氨基-乙酰胺，产率89％,Fp.196-198℃。
d)室温，常压，在10g阮内镍的存在下，使10.4g(38mmol)上述化合物在200ml甲醇和100ml乙酸乙酯中氢化，过滤，真空除去溶剂，得到7.7g(82％)的N-(吡啶-4-基)-(3-氨基苯基氨基)-乙酰胺，MS(m/e)=292。
e)类似于实施例1a)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-(3-苯磺酰氨基-苯氨基)-乙酰胺，MS(m/e)=382。
f)类似于实施例23)，由上述化合物得到标题化合物，产率40％,MS(m/e)=368。
                    实施例78N-(3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
a)类似于实施例1a)，使实施例77d)化合物与2-噻吩苯磺酰氯反应得到N-(吡啶-4-基)-[3-(噻吩-2-基磺酰氨基)苯氨基]-乙酰胺(MS(m/e)=388)。
b)类似于实施例23)，由上述化合物得到标题化合物，产率24％,Fp.196-198℃。
                  实施例79N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氨基]-5-三氟甲基-苯基}-苯磺酰胺
a)将15g(270mmol)铁粉分批加入24.5g(100mmol)3,5-二硝基苯三氯化物的180ml沸腾冰乙酸溶液，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用固体碳酸氢钠中和，过滤，真空除去溶剂，残余物(26.3g)用硅胶以异己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗出，得到13.0g(63％)的3-硝基-5-三氟甲基苯胺，Fp.80-84℃。
b)将5.0g(24mmol)上述化合物溶于20ml硫酸和17ml水中，冷却至0℃，加入1.9g(27mmol)亚硝酸钠的10ml水溶液，把冷溶液加入到250ml沸腾的硫酸铜浓溶液中，当氮气逸出停止后用乙醚萃取，乙醚相用0.5N氢氧化钠萃取，水相用稀硫酸酸化用乙醚萃取，真空除去乙醚得到3.4g(68％)3-硝基-5-三氟甲基-苯酚，Fp.82-84℃。
c)在水分离器中将36.7g(600mmol)乙醇胺和80.7g(550mmol)邻苯二甲酸酐在290ml甲苯中加热回流2小时，分离出9.3ml水以后使其冷却，过滤得到95.1g(90％)N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺，Fp.128-132℃。
d)室温下将28.8g(150mmol)上述化合物和42.9g(225mmol)甲苯磺酰氯在200ml吡啶中搅拌3小时，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯得到48.3g(85％)4-甲苯磺酸-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)酯，Fp.144-1480℃。
e)在50℃将1.7g(12.5mmol)上述化合物、2.6g(12.5mmol)化合物79c)和4.1g碳酸钾在二甲亚砜中搅拌12小时，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用0.01N氢氧化钠和饱和盐水溶液洗涤，真空除去乙酸乙酯得到1.9g(40％)的N-{2-[2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基)-乙基]}邻苯二甲酰亚胺，Fp.146-148℃。
f)类似于实施例76c)，由上述化合物定量得到2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-乙胺，MS(m/e)=250。
g)室温下将1.0g(4mmol)上述化合物、1.15g(4.4mmol)4-硝基-四氯吡啶(M.Roberts’,H.Suschitzky,J.Chem.Soc.C1968,2844-2848)和0.48ml(4.4mmol)N-甲基吗啉在20ml二烷中搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水和饱和盐水溶液洗涤，真空除去乙酸乙酯得到1.4g(75％)的N-(四氯吡啶-4-基)-2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基)-乙胺，Fp.126-129℃。
h)类似于步骤a)，将上述化合物还原得到N-(四氯吡啶-4-基)-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-乙胺，Fp.144-146℃。
i)在室温下将0.4g(0.92mmol)上述化合物)和0.12ml(0.92mmol)苯磺酰氯在5ml吡啶中搅拌，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤，真空除去乙酸乙酯得到0.4g的N-(3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-三氟甲基苯基}-苯磺酰胺，Fp.139-143℃。
j)室温，常压，在3.5mmol甲醇钠和0.5g 10％的钯/炭存在下，使0.4g(0.7mmol)上述化合物在50ml甲醇中氢化，过滤，加水，用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙酯，得到0.2g的标题化合物，Fp.140-144℃。
                      实施例803-甲氧基-N-甲基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
a)将92g(0.4mmol)3,5-二硝基苯甲酰氯和28.4g(0.44mmol)叠氮化钠在240ml冰乙酸中于室温下搅拌8小时，加入400ml水，过滤出沉淀得到80.8g(85％)的3,5-二硝基苯甲酰叠氮化物，Fp.105℃(分解)。
b)将80.8g(0.34mmol)上述化合物于500ml乙酸酐中小心加热直到开始产生气体(90-100℃)，在此温度下保持4小时，真空除去溶剂，残余物用水消化，得到136g(定量)N-(3,5-二硝基苯基)-乙酰胺，Fp.163℃。
c)将136g(0.34mmol)上述化合物在500ml乙醇和500ml浓盐酸中沸腾回流3小时，过滤移出不溶解物，将滤液倾入21水中，抽滤出黄色沉淀物，得到41.4g(66％)3,5-二硝基苯胺，Fp.140℃(分解)。
d)将25g(137mmol)上述化合物溶解于50ml冰乙酸中，在5分钟内滴加100ml浓盐酸和20ml水中的10.4g(155mmol)亚硝酸钠，在此温度下再搅拌15分钟，把棕色悬浮液冷却至-20℃，在15分钟内加入2.7g二氯化铜二水合物的200ml冰乙酸溶液，该溶液用二氧化硫饱和并冷却至0℃。用乙酸乙酯萃取，真空除去乙酸乙醇，在10-2巴干燥，得到35.43g(97％)二硝基苯磺酰氯，为棕色固体，无需进一步纯化即可使用。
e)类似于实施例79i)，可由10.2g(38.2mmol)上述化合物4.5ml(42mmol)N-甲基苯胺得到4.9g(38％)的N-甲基-N-苯基-3,5-二硝基苯磺酰胺(Fp.175-178℃)。
f)将3.5g(10.4mmol)上述化合物的31ml 0.4摩尔甲醇钠的甲醇溶液在回流下煮沸1小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯消化残余物，并在硅胶柱(100g硅胶)上将其纯化。用异己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，得到2.5g(75％)N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-硝基-苯磺酰胺。Fp.112℃
g)类似于实施例58)，将上述化合物氢化得到2.3g N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-氨基苯磺酰胺，为油状物，MS(m/e)=292。
h)将630mg(9mmol)亚硝酸钠的2ml水溶液滴加到冷却到0℃的溶于10ml水中的2.3g(7.8mmol)上述化合物和5ml浓硫酸的悬浮液中，在此温度下将其搅拌2小时，加入脲，将其在110℃加热15分钟，用乙酸乙酯萃取，用2N氢氧化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，真空除去溶剂，得到300mg(13％)N-甲基-N-苯基-3-甲氧基-5-羟基-苯磺酰胺，为油状物，MS(m/e)=293。
i)类似于实施例18a)，将250mg(0.85mmol)上述化合物用0.14ml溴代乙酸乙酯烷基化可定量得到360mg[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=379。
j)类似于实施例1b)，将上述化合物皂化可得到300mg[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸，为粘性物质。MS(m/e)=351。
k)类似于实施例1c)，从上述化合物可得到120mg(33％)N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺，Fp.105℃。
l)类似于实施例1d)，从100mg上述化合物可得到45mg(46％)标题化合物，MS(m/e)=413。
                      实施例813-甲氧基-N-苄基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]苯磺酰胺
a)类似于实施例80d)，由化合物80c)和N-苄基苯胺得到N-苄基-N-苯基-3,5-二硝基苯磺酰胺，产率65％,Fp.200℃。
b)类似于实施例80e)，由上述化合物定量得到N-苄基-N-苯基-3-甲氧基-5-硝基苯磺酰胺，Fp.142℃。
c)类似于实施例79a)，由上述化合物得到N-苄基-N-苯基-3-甲氧基-5-氨基苯磺酰胺，产率56％，为粘性物质，MS(m/e)=368。
d)类似于实施例80g)，由上述化合物得到N-苄基-N-苯基-3-甲氧基-5-羟基-苯磺酰胺。MS(m/e)=369。
e)类似于实施例18a)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯。产率30％,MS(m/e)=455。
f)类似于实施例1b)，由上述化合物定量得到[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸，MS(m/e)=427。
g)类似于实施例1c)，由上述化合物得到N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺，产率42％,Fp.175℃。
h)类似于实施例1d)，由上述化合物得到标题化合物，产率50％，为无定形粉末，MS(m/e)=489。
                    实施例823-甲氧基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯磺酰胺
类似于实施例58)，将60mg(0.12mmol)实施例81)所得化合物氢化得到20mg(40％)标题化合物，为无定形粉末。MS(m/e)=399。
                    实施例83N-甲基-N-(3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲氧基-苯基}-苯磺酰胺
a)类似于实施例79i)，使18.3g(100mmol)实施例80c)化合物与14.3g(110mmol)苯磺酰氯反应，定量得到32.5g N-(3,5-二硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.165℃。
b)类似于实施例12a)，将44g(136mmol)上述化合物甲基化可得到25.1g(54％)N-甲基-N-(3,5-二硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.125℃。
c)类似于实施例79a)，将6.8g(20mmol)上述化合物还原定量得到6.1g N-甲基-N-(3-氨基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，为无定形粉末，MS(m/e)=307。
d)类似于实施例80g)，由6.1g(20mmol)上述化合物得到1.8g(30％)N-甲基-N-(3-羟基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，为无定形粉末，MS(m/e)=308(甲硅烷基化后为380)。
e)将1.2g(4mmol)上述化合物、6ml 1N氢氧化钠溶液、1.3g四丁基溴化铵、6ml二氯甲烷和0.4ml碘甲烷在室温搅拌12小时。分离有机相，真空除去溶剂用硅胶(150g)纯化残余物。用异己烷/乙酸乙酯=2∶1洗脱，得到240mg(18％)N-甲基-N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺。Fp.136℃。
f)类似于实施例58)，将上述化合物氢化定量得到N-甲基-N-(3-甲氧基-5-氨基苯基)-苯磺酰胺，为无定形粉末。MS(m/e)=292。
g)类似于实施例80g)，由上述化合物得到N-甲基-N-(3-甲氧基-5-羟基苯基)苯磺酰胺，产率74％，为无定形粉末，MS(m/e)=293。
h)类似于实施例18a)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(N-甲基苯磺酰氨基)苯氧基]乙酸乙酯，产率89％，为无定形粉末，MS(m/e)=379。
i)类似于实施例81f)-81h)，由上述化合物得到[3-甲氧基-5-(N-甲基苯基磺酰氨基)-苯氧基]乙酸(74％；MS=351),N-(吡啶-4-基)-[3-甲氧基-5-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯氧基乙酰胺(34％；MS=427)和标题化合物(MS(m/e)=413)。
                  实施例843-氯-N-甲基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯磺酰胺
a)按类似于实施例79a)的方法，还原化合物80e)，得到N-甲基-N-苯基-3-氨基-5-硝基苯磺酰胺，产率50％,Fp.175℃。
b)在0℃下，将760mg(11mol)亚硝酸钠的2ml水溶液滴加到3.5g(10mmol)上述化合物的40ml 6N盐酸中，然后将所得悬浮液倾入由下列方法制备的溶液中：3.75g硫酸铜五水合物和1.35g氯化钠溶于12ml热水中，滴加入950mg(7.5mmol)亚硫酸钠的3ml水溶液，迅速过滤沉淀，将其溶于6ml浓盐酸中。缓慢加热到100℃、冷却、用乙酸乙酯萃取并用硅酸胶(100g硅胶)过滤，用异己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.45g(43％)N-甲基-N-苯基-3-氯-5-硝基苯磺酰胺，Fp.143℃。
c)类似于实施例79a)，定量还原上述化合物，得到N-甲基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺，为无定形粉末。MS(m/e)=296。
d)类似于实施例83g)-83i)，由上述化合物制得下列化合物：N-甲基-N-苯基-3-氯-5-羟基苯磺酰胺(69％，无定形粉末，MS=297)；[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯(92％，无定形，MS=383)；[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸(定量，无定形，MS=355)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(甲基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺(32％，无定形，MS=431)；标题化合物(40％，无定形，MS=417)。
                  实施例853-氯-N-苄基-N-苯基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯磺酰胺
a)类似于实施例79i)，使12.3g(46mmol)化合物80d)与9.2g(50mmol)苄胺反应，得到31.3g(83％)N-苄基-N-苯基-3,5-二硝基苯磺酰胺，Fp.205℃。
b)类似于实施例79a)，还原上述化合物，定量得到N-苄基-N-苯基-3-氨基-5-硝基苯磺酰胺，Fp.170℃。
c)类似于实施例84b)，由上述化合物得到N-苄基-N-苯基-3-氯-5-硝基苯磺酰胺，Fp.160℃。
d)按类似于实施例84c)-84d)的方法制得下列化合物：N-苄基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺(定量，无定形，MS=372)；N-苄基-N-苯基-3-氯-5-羟基苯磺酰胺(定量，无定形，MS=373)；[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯(15％，油状，MS=459)；[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酸(50％，无定形，MS=431)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯氧基]-乙酰胺(44％，无定形，MS=507)；标题化合物(40％，无定形，MS=493)。
                      实施例863-氯-N-苄基-N-苯基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙基氨基]苯磺酰胺
类似于实施例83h)-83i)，由N-苄基-N-苯基-3-氯-5-氨基苯磺酰胺(实施例85d)制得下列化合物：[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯基氨基]-乙酸乙酯(18％，油状，MS=458)；[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯基氨基]-乙酸(定量，无定形，MS=430)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(苄基-苯基-氨基磺酰基)-苯基氨基]-乙酰胺(25％，无定形，MS=506)；标题化合物(50％,无定形，MS=492)。
                        实施例87N-甲基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺
a)类似于实施例84b)，使N-甲基-N-(3-[氨基-5-硝基苯基)苯磺酰胺(实施例83c)反应生成N-甲基-N-{3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺(52％，无定形，MS(m/e)=326)。
b)类似于实施例79a)，还原上述化合物生成N-甲基-N-(3-氯-5-氨基苯基)苯磺酰胺(42％，油状，MS=296)；[3-氯-5-(N-甲基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯(89％，无定形，MS(m/e)=383)；[3-氯-5-(N-甲基-苯基磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸(88％,MS=355)；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(N-甲基-苯基磺酰氨基)-苯氧基]-乙酰胺(28％,MS=431)；标题化合物(56％)，为无定形粉末，MS(m/e)=417。
                    实施例88N-苄基-N-(3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-氯苯基}苯磺酰胺
a)类似于实施例92c)，用苄基溴苄基化实施例83a)的化合物，得到N-苄基-N-{3,5-二硝基苯基)苯磺酰胺(定量)。Fp.170℃。
b)类似于实施例79a)，还原上述化合物，得到27％的N-苄基-N-(3-氨基-5-硝基苯基)苯磺酰胺，为无定形粉末，MS(m/e)=383。
c)类似于实施例84b)，由上述化合物得到N-苄基-N-(3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺，产率45％，Fp.148℃。
d)类似于实施例79a)，还原上述化合物，得到34％的N-苄基-N-(3-氯-5-硝基苯基)苯磺酰胺，Fp.145℃。
e)类似于实施例83g)-83i)，由上述化合物制得下列化合物：N-苄基-N-(3-氯-5-羟基苯基)苯磺酰胺(定量，无定形，MS(m/e)=373)；[3-氯-5-(N-苄基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯(定量，无定形，MS(m/e)=459)；[3-氯-5-(N-苄基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-酸(82％,Fp.180℃(分解))；N-(吡啶-4-基)-[3-氯-5-(苄基-苯基-磺酰氨基)-苯氧基]-乙酰胺(54％,Fp.178℃)和标题化合物，为无定形粉末，MS(m/e)=493。
                    实施例89N-{3-[2-吡啶-4-基氨基)乙氨基]-5-溴苯基}苯磺酰胺
a)在0℃下，在15分钟内，将7.6g(110mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液滴加到18.3g(100mmol)3,5-二硝基苯胺(实施例80c)的100ml冰乙酸和100ml 47％氢溴酸水溶液中，并再用实施例84b)的所述方法，得到21.7g(88％)3,5-二硝基溴苯，Fp.65℃。
b)类似于实施例79a)，还原上述化合物，得到17.4g(91％)3-溴-5-硝基苯胺，Fp.105℃。
c)类似于实施例18a)，烷基化上述化合物，定量得到3-溴-5-硝基苯基氨基乙酸乙酯，无定形，MS(m/e)=303。
d)类似于实施例1b)，将上述化合物皂化，得到溴-5-硝基-苯基氨基乙酸(22％，无定形，MS(m/e)=274)。
e)类似于实施例1c)，使上述化合物反应，得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-硝基-苯基氨基)-乙酰胺，产率29％,Fp.240℃。
f)类似于实施例58)，将上述化合物氢化，定量得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-氨基-苯基-氨基)-乙酰胺，无定形，MS(m/e)=321。
g)由上述化合物定量得到N-(吡啶-4-基)-(3-溴-5-苯磺酰氨基-苯基-氨基)-乙酰胺，无定形，MS(m/e)=460。
h)类似于实施例1d)，由上述化合物得到标题化合物，无定形，MS(m/e)=446。
                      实施例90苯磺酸-3-乙基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基酯
a)在回流下将溶于80ml亚硫酰氯中的20g 3,5-二甲氧基苯甲酸(110mmol)煮沸1小时。真空除去溶剂，将残余物溶于500ml无水二氯甲烷中并在用冰冷却的溶液中通无水氨气90分钟，在室温进一步搅拌2小时，真空除去溶剂，在200ml水和50ml饱和碳酸氢钠溶液中将残余物搅拌12小时，过滤，将残余物溶于乙酸乙酯中，在活性炭上过滤，结晶前除去乙酸乙酯，得到10.8g 3,5-二甲氧基苯甲酰胺。Fp.145℃。
b)将溶于30ml乙醚中的19.5ml(310mmol)碘甲烷滴加到7.6g(310mmol)镁的10ml无水乙醚溶液中，将其在回流下煮沸30分钟，然后分批加入11.6g(63mmol)3,5-二甲氧基苯甲酰胺。在回流下煮沸22小时，在冰冷却下滴加入125ml 6N盐酸，在室温将其搅拌16小时，用水洗涤有机相，真空除去溶剂，得到9.4g 3,5-二甲氧基苯乙酮，为油状物。MS(m/e)=180。
c)在1g钯50℃和5巴压力下，将溶于150ml乙醇中的9.4g(52mmol)上述化合物和2ml浓盐酸氢化。将其过滤，真空除去溶剂，得到6.8g(78％)3,5-二甲氧基-乙基苯，为油状物。MS(m/e)=166。
d)在回流下，将溶于65ml冰醋酸和25ml 47％浓氢溴酸中的6。8g(41mmol)上述化合物煮沸4小时。真空除去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤乙酸乙酯相，真空除去溶剂并在硅胶上过滤残余物(异己烷/乙酸乙酯=3∶1)。得到3.9g(69％)5-乙基间苯二酚，为油状物，MS(m/e)=138。
e)在室温下将3.9g(28mmol)上述化合物和4.3ml(33mmol)苯磺酰氯的30ml乙醚和60ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌48小时。分离乙醚相，真空除去溶剂，在硅胶上过滤残余物(异己烷/乙酸乙酯=3∶1)，得到5.4g(69％)苯磺酸-3-羟基-5-乙基-苯基酯，为油状物，MS(m/e)=278。
f)类似于实施例81e)到81h)，由上述化合物得到下述化合物：(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酸乙酯(77％，油状物，MS(m/e)=364)；(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酸(59％，无定形，MS(m/e)=336)；N-(吡啶-4-基)-(3-苯磺酰氧基-5-乙基-苯氧基)-乙酰胺(70％，无定形，MS(m/e)=412)；标题化合物(10％,Fp.136℃)。
                      实施例91N-苄基-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺
a)类似于实施例79i)，使107g(1mmol)对甲基苯胺与对甲基苯磺酰氯反应，定量得到280g N-(4-甲基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，为油状物，它不需进一步纯化即可进行反应。用乙醚结晶。Fp.105℃。
b)将21g(80mmol)上述化合物加到56ml发烟硝酸中，向其中缓慢滴加32ml浓硫酸，将其倾入冰水中，用水洗涤沉淀，得到46.6g(73％)黄色固体，Fp.170℃.将其在80ml浓硫酸中于100℃加热10分钟，将其倾到冰水上并用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂，得到20g(88％)2,6-二硝基-4-甲基苯胺。Fp.171℃
c)将800ml冰醋酸加到20.5g(300mmol)亚硝酸钠的220ml硫酸溶液中，并分批加入53.5g(270mmol)2,6-二硝基-4-甲基苯胺，将其在40℃搅拌3小时直到所有物质溶解，将这个溶液滴加到20g冰冷却的氧化铜的乙醇悬浮液中，真空除去溶剂，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取。重复这一制备过程，共得到88g(88％)3,5-二硝基甲苯，为无定形粉末。
d)88g(480mmol)上述化合物的520ml甲醇溶液用53g氨气饱和并向其中通15分钟硫化氢，在此过程中，温度上升到52℃，在回流下将其煮沸30分钟，加入1l水，得到60.5g(82％)3-甲基-5-硝基苯胺。Fp.97℃。
e)类似于实施例79i)，定量得到N-(3-甲基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，Fp.165℃。
f)类似于实施例88a)到88b)，由上述化合物得到N-苄基-N-(3-甲基-5-硝基苯基)-苯磺酰胺，(83％)Fp.154℃，和N-苄基-N-(3-甲基-5-氨基苯基)-苯磺酰胺(34％，无定形，MS(m/e)=352)。
g)类似于实施例81e)到81h)，由上述化合物得到下述化合物：[3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酸乙酯(定量，油状物，MS(m/e)=438)；[3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酸(90％，无定形，MS(m/e)=410)；N-(吡啶-4-基)-[3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-5-甲基-苯基氨基]-乙酰胺)(10％，无定形，MS(m/e)=486)；标题化合物(47％，无定形，MS(m/e)=472)。
                    实施例92(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-乙酸乙酯
a)将1.2l二烷中的100g 4-硝基四氯吡啶和50.6ml乙醇胺在室温搅拌90分钟，真空除去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤乙酸乙酯相，真空除去溶剂，得到105g(72％)4-(2-羟基乙基氨基)-四氯吡啶，Fp.131-133℃。
b)将溶于450ml冰醋酸中的36.3g(130mmol)上述化合物和12.1ml(170mmol)乙酰氯在室温搅拌12小时，将其倾到冰上，用浓氨水中和，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤乙酸乙酯相，真空除去溶剂，得到41.6g(99％)乙酸-2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯。Fp.72-75℃。
c)将10.8g氢化钠的150ml二甲基甲酰胺悬浮液加到溶于700ml无水二甲基甲酰胺中的109g(340mmol)上述化合物中，随后在10℃向其中滴加54ml苄基溴的350ml二甲基甲酰胺溶液。将其在室温搅拌2小时，倾到1l冰上，过滤，用水洗涤沉淀，将其溶于800ml甲醇和200ml二氯甲烷中，浓缩直到结晶并使之结晶，得到120g乙酸-2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯。Fp.97-100℃。
d)加入足够的二甲基甲酰胺使溶于1.2l乙醇和390ml 2N氢氧化钠溶液中的108g(260mmol)上述化合物完全溶解(大约0.5l)，将其在室温搅拌12小时，真空除去溶剂(最后为10-2托)，向残余物中加入3l水并用乙酸乙酯1l萃取，用3l水洗涤乙酸乙酯相，真空除去溶剂，定量得到99g N-苄基-N-(2-羟基乙基)-N-(四氯吡啶-4-基)胺，为油状物，MS(m/e)=366。
e)将73ml(520mmol)三乙胺加到107g(290mmol)上述化合物的800ml二氯甲烷溶液中，将其冷却到0℃并滴加入67.1g(350mmol)4-甲基苯磺酰氯的500ml二氯甲烷溶液。将该溶液在4℃放置16小时，加入水，分离有机相并真空除去溶剂，得到90.6g(64％)4-甲基苯磺酸-2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙基酯，Fp.114-116℃。
f)将溶于1.15l二甲亚砜中的57.2g(240mmol)上述化合物，64.8g(260mmol)3-邻苯二甲酰亚氨基-5-甲基苯酚(实施例76a)和66.2g(480mmol)碳酸钾在室温搅拌12小时，将其倾入3l水中，过滤，用二异丙基醚消化残余物，得到63g(38％)N-苄基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-邻苯二甲酰亚氨基-5-甲基-苯氧基)-乙基]-胺,Fp.142-144℃。
g)将溶于100ml二氯甲烷中的19.1g(31.8mmol)上述化合物，2.3ml(47.6mmol)水合肼和50ml乙醇在室温搅拌12小时，真空除去溶剂，将残余物悬浮于150ml 2N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，真空除去溶剂，用甲醇消化残余物，得到11.5g(77％)N-苄基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙基]胺，Fp.91-93℃.
h)类似于实施例79i)，使11.5g(25.5mmol)上述化合物与3.51ml(27.0mmol)苯磺酰氯反应，得到13.7g(91％)N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺，Fp.147-149℃。
i)将3.0g(4.00mmol)上述化合物的15ml无水二甲基甲酰胺溶液加到147mg(6.38mmol)氢化钠的2ml二甲基甲酰胺溶液中，滴加入0.6ml(5.4mmol)溴乙酸乙酯，倾入300ml水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，真空除去溶剂，得到3.15g(91％)(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}氨基)乙酸乙酯，Fp.141-142℃。
j)使3.15g(4.5mmol)上述化合物，50ml三氟乙酸和6.8ml 1,2,3-三甲基苯在室温搅拌12小时，将其倾到冰水中，用浓氨水中和，用乙醚萃取，用水洗涤醚相，真空除去溶剂，在硅胶上过滤残余物(乙酸乙酯/异己烷1∶2.5)，得到2.50g(91％)(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-乙酸乙酯，为油状物，MS(m/e)=605。
k)在1.0g 10％披钯木炭存在下和4巴压力下，使溶于40ml四氢呋喃和40ml甲醇中的3.5g(5.76mmol)上述化合物和4.0g碳酸钾氢化。48小时后过滤，真空除去溶剂，在硅胶上过滤残余物(二氯甲烷/甲醇=4∶1)，得到2.1g(78％)标题化合物，无定形，MS(m/e)=469。
                      实施例93(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-氨基)乙酸
于45℃用5.1ml 1N氢氧化钠溶液在20ml乙醇中将1.2g(2.55mmol)实施例92)化合物皂化2小时。用1N盐酸中和，真空除去溶剂，将残余物溶于20ml水中并使之结晶，得到0.97g(86％)的标题化合物，Fp.100-102℃(分解)。
                      实施例94(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
将1.5g(3.2mmol)实施例92)化合物溶于12ml浓氨水和30ml甲醇中，室温下12小时后，将其过滤，得到0.99g(70％)标题化合物Fp.163-165℃。
                      实施例95N-(2-羟乙基)-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用乙醇胺代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率60％，Fp.169-170℃。
                      实施例96N-(3-羟乙基)-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用3-丙醇胺代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率70％,Fp.148-152℃。
                      实施例97N-甲基-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用25％乙醇的甲胺溶液代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率58％,Fp.136-140℃。
                      实施例98N,N-二甲基-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用41％乙醇的二甲胺溶液代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率38％，无定形，MS(m/e)=486。
                      实施例99N-(2-氨基乙基)-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用乙二胺代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率45％,无定形，MS(m/e)=483。
                      实施例100N-(2-氨基乙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}氨基)苯磺酰胺
类似于实施例18c)，还原实施例94化合物，得到标题化合物，产率34％，无定形，MS(m/e)=426。
                        实施例101N-(2,3-二羟丙基)-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
用2,3--羟丙胺代替氨，用类似于实施例94的方法得到，产率40％,Fp.148-150℃。
              实施例102N-(2,3-二羟基丙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}苯磺酰胺
a)室温下，将10.0g(75.7mmol)2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3---氧戊烷和14.3g(75mmol)4-甲苯磺酰氯在7ml吡啶中搅拌16小时，倾入200ml水中，用乙酸乙酯萃取，真空除去溶剂。由异己烷中结晶得到10.3g(48％)4-甲基苯磺酸-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基-甲基)酯，Fp.45-47℃。
b)将0.24g(0.83mmol)上述化合物加入23mg氢化钠和0.46g(0.75mmol)实施例92h)化合物在3ml二甲基甲酰胺中的溶液，在110℃搅拌8小时，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，真空除去溶剂，得到300mg(55％)N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基-甲基)-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺，油状物，MS(m/e)=725。
c)类似于实施例92j)，用上述化合物制得N-(2,3-二羟基丙基)-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(38％,Fp.133-136℃)。
d)类似于实施例92k)，用上述化合物制得标题化合物(66％，无定形，MS(m/e)=457)。
                  实施例1034-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯
类似于实施例92i)和92k)，用实施例92i)的4-溴丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物：
4-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯(78％,Fp,106-108℃)；
4-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸乙酯(油状物，MS(m/e)=633)；
标题化合物(75％，无定形，MS(m/e)=497)。
                    实施例1044-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯
类似于实施例92i)和92k)，用实施例92i)的5-溴戊酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物：
5-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯(72％,Fp.90-91℃)；
5-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸乙酯(86％，油状物，MS(m/e)=647)；
标题化合物(78％，无定形，MS(m/e)=511)。
                    实施例1056-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯
类似于实施例92i)和92k)，用实施例92i)的6-溴己酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到下述化合物：
6-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯(75％，油状物，MS(m/e)=751)；
6-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸乙酯(49％，油状物，MS(m/e)=661)；
标题化合物(56％，无定形，MS(m/e)=525)。
                  实施例1064-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)丁酸
按类似于实施例93)的方法，由实施例103)的化合物制得，产率65％，无定形，MS(m/e)=469。
                  实施例1075-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)戊酸
按类似于实施例93)的方法，由实施例104)的化合物制得，产率53％,Fp.117-120℃。
                  实施例1086-(苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)己酸
按类似于实施例93)的方法，由实施例105)的化合物制得，产率53％，无定形，MS(m/e)=498 。
                  实施例1092-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯
按类似于实施例92h)至92k)的方法，用实施例92h)的2-甲氧苯磺酰氯代替苯磺酰氯得到下述化合物：
2-甲氧基-N-{3-[2-苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(65％,Fp.175℃)；
(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯(91％,Fp.128-130℃)：
(2-甲氧基苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸乙酯(89％,Fp.126℃)；
标题化合物(81％,Fp.58-63℃)。
                  实施例1102-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酸
按类似于实施例93)的方法，由实施例109)的化合物制得，产率82％,Fp.218-222℃。
                    实施例111(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基)氨基)乙酰胺
按类似于实施例94)的方法，由实施例109的化合物制得，(63％,Fp.205℃)。
                  实施例112N-(2-羟乙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
按类似于实施例95)的方法，由实施例109的化合物制得，产率93％,Fp.175℃。
                   实施例113N-(3-羟丙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
按类似于实施例96的方法，由实施例109的化合物制得，产率95％,Fp.165-167℃。
                    实施例114N-甲基-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
按类似于实施例97的方法，由实施例109的化合物制得，产率96％,MS(m/e)=484，无定形。
                    实施例115N,N-二甲基-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
按类似于实施例98的方法，由实施例109的化合物制得，产率73％，无定形，MS(m/e)=498。
                    实施例116N-(2-氨基乙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙酰胺
按类似于实施例99的方法，由实施例109的化合物制得，产率93％，无定形，MS(m/e)=513。
                  实施例117N-(2,3-二羟基丙基)-(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氮基)乙酰胺
按类似于实施例101)的方法，由实施例109的化合物制得，产率75％，无定形，MS(m/e)=544。
                  实施例118(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈
0℃下，将250μl三氯乙酰氯的0.5ml二氯甲烷溶液加到94mg(0.2mmol)实施例111化合物的0.5ml二氯甲烷和60μl三乙胺中。5分钟后用三乙胺中和，真空除去溶剂，残余物用硅胶过滤(乙酸乙酯/甲醇氨=4∶1)，得到60mg标题化合物，为无定形物质，MS(m/e)=452。
                  实施例119N-(2-氨基乙基)-N-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺
类似于实施例92i)，使2-甲氧基-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(实施例109)与氯乙腈反应，得到(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈(92％,Fp.154℃)，由此化合物按类似于实施例92j)的方法得到(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨基)乙腈(85％，无定形，MS(m/e)=588)；类似于实施例92k)，使此化合物反应得到标题化合物(10％，无定形，MS(m/e)=456)。
                  实施例1202-{3-[2-(苄基-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基-氨磺酰基}-苯甲酸甲酯
a)类似于实施例92f)，使4-甲苯磺酸-2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙酯(实施例92e)与3-硝基苯酚反应，得到N-苄基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]胺，(61％,Fp.120-122℃)。
b)类似于实施例79a)，将上述化合物还原得到N-苄基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-氨基苯氧基)乙基]胺，(41％,Fp.105-107℃)。
c)类似于实施例92h)使上述化合物反应得到N-{3-[2-苄基-N-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺。(78％,Fp.120-122℃)。
d)类似于实施例92k)，将上述化合物氢化得到标题化合物，(63％，无定形，MS(m/e)=517)。
                    实施例121[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨磺酰基)苯氧基]乙酸乙酯
a)类似于实施例92h)，使N-苄基-N-(四氯吡啶-4-基)-N-[2-(3-氨基-5-甲基-苯氧基)乙基]胺(实施例92g)与2-苄氧基-苯磺酰氯反应，得到N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-苄氧基-苯磺酰胺，(55％,Fp.176℃)。
b)类似于实施例12)，使上述化合物甲基化得到N-甲基-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-苄氧基-苯磺酰胺，(78％，无定形，MS(m/e)=729)。
c)类似于实施例92j)，由上述化合物得到N-甲基-N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-羟基-苯磺酰胺。(87％，无定形，MS(m/e)=549)。
d)类似于实施例18)，使上述化合物反应得到[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基-苯基}氨磺酰基)苯氧基]-乙酸乙酯，(定量，油状物，MS(m/e)=635)。
e)类似于实施例92k)，将上述化合物氢化得到标题化合物，(50％，无定形，MS(m/e)=499)。
                    实施例122N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-羟基-苯磺酰胺
a)类似于实施例92j)，使N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-苄氧基-苯磺酰胺(实施例121a)反应，得到N-{3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-羟基-苯磺酰胺，(70％，无定形，MS(m/e)=535)。
b)类似于实施例92k)，由上述化合物得到标题化合物，(81％，无定形，MS(m/e)=399)。
                    实施例123N-甲基-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-羟基-苯磺酰胺
类似于实施例122)，使N-甲基-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-苄氧基-苯磺酰胺(实施例121b)反应，得到N-甲基-N-(3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-羟基-苯磺酰胺，(65％，无定形，MS(m/e)=549)和标题化合物(27％，无定形，MS(m/e)=413)。
                    实施例124[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基}氨磺酰基)苯氧基]乙酸
a)类似于实施例93)，使[2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基-苯基}氨磺酰基)苯氧基]乙酸乙酯(实施例121d)皂化得到(2-(甲基-{3-甲基-5-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基)苯基}氨磺酰基)苯氧基]乙酸(94％，无定形，MS(m/e)=607)。
b)类似于实施例92k)，由上述化合物得到标题化合物，(75％，无定形，MS(m/e)=471)。
                  实施例125N-乙氧羰基-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺
a)类似于实施例92i)，使N-甲氧基-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-苯磺酰胺(实施例109)与氯甲酸乙酯反应，得到N-乙氧羰基-N-{3-[2-(苄基-四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺，(定量，无定形，MS(m/e)=711)。
b)类似于实施例92j)，由上述化合物得到N-乙氧羰基-N-(3-[2-(四氯吡啶-4-基氨基)乙氧基]-5-甲基-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺(80％,Fp.156℃)。
c)类似于实施例92k)由上述化合物得到标题化合物，(66％,无定形，MS(m/e)=485)。
              实施例126N-(2-羟乙基)-N-{3-甲基-5-[2-吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-苯磺酰胺
将24mg(0.6mmol)氢化铝锂加到150mg(0.3mmol)(2-甲氧基-苯磺酰基-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]苯基)氨基)乙酸乙酯(实施例109)的5ml无水四氢呋喃溶液中，沸腾回流2小时，加入一滴水和三滴2N盐酸，过滤，真空除去溶剂，残余物用50g硅胶过滤(二氯甲烷/甲醇=4∶1)，得到50mg(36％)标题化合物，为无定形固体，MS(m/e)=457。
                  实施例127N-{3-甲基-5-[2-(吡啶-4-基氨基)乙氧基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺
类似于实施例57)，用步骤57a)的3-吡啶磺酰氯得到，无定形,MS(m/e)=385。
                  实施例128药理学试验的描述凝血时间
凝血时间是临床诊断中的常规试验，此参数是凝血酶对纤维蛋白原作用和形成凝血块的一种度量，凝血酶抑制剂能使凝血时间延长。
为了得到血浆，把由健康供血者提供9份新鲜血液与一份柠檬酸钠溶液(0.1ml/L)混合，并在室温和大约3000r.p.m下离心10分钟，用移液管吸出血浆并可在室温储存大约8小时。
将200ml柠檬酸血浆在37℃下于一球形血凝度计(KC10,Amelung公司)中培养2分钟。把10μl二甲亚砜(DMS0)或活性物质的DMSO溶液加入190ml预热的凝血酶试剂(Boehringer MannheimGmbH；含大约3U/ml马凝血酶和0.0125M Ca++)，把200μl此溶液加入血浆时开始用停表计时，以测定凝结开始时间。在对照测定组凝血时间大约为24秒，活性物质使凝血时间显著增加。
测得的凝血时间以秒计。以与对照组的差值的形式列于下表。在最终体积中活性物质的浓度为250μM(TT250),25μM(TT25)和2.5μM(TT2.5)。凝血酶的抑制作用
动力学测定是在下述条件下进行的：25℃，在聚苯乙烯半微量池中，于含有0.2M氯化钠和0.5％聚乙二醇6000,pH值为7.5的0.1M磷酸盐缓冲溶液中，基质为H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNA(S-2238Kabi)以及人体α-凝血酶(Sigma，特异活性=2150NIH单位/mg，总体积为1ml。
在初步试验中，不管抑制凝血酶快和慢，对每种活性物质都进行试验。为此，首先通过在100μM基质和活性物质溶液中加入0.03NIH单位的凝血酶使反应开始；在第二个试验中，把基质加入已经培养5分钟的凝血酶和活性物质溶液中，用光谱仪(UV-VIS分光光度计Lambda-2,Perkin-Elmer公司)监测对硝基苯胺浓度随时间的增加，波长450nm，时间12分钟。由于在二个试验中测得的曲线都是线性的和平行的，下表中的活性物质是快速凝血酶抑制剂。然后按下法测定抑制常数Ki：所用基质浓度为100μM,50μM,30μM,20μM，对各种基质浓度在无抑制剂时进行一次测定，并且在各种浓度的下表所列抑制剂存在下各进行三次测定。通过加入凝血酶开始反应。在第12分钟测定由于形成对硝基苯胺在405nm吸收值的增加，在20秒内是测定点(时间对吸收值)转入PC。用线性回归法测定速率Vo(每秒吸收值的变化，在无抑制剂时测定)和Vi(在有抑制剂时测定)。只有基质浓度减少15％的部分测量可以使用。由一系列测量(一定的抑制剂浓度，可变的基质浓度)，从下式的非线性拟合中确定Km和Vmax， V = V max * [ S ] [ S ] + K m 最后，从全部一系列的测定中通过下式的非线性拟合可计算出Ki： V = V max * [ S ] K m * ( 1 + [ S ] / K i ) + [ S ] 在所有测量中，Michaelis常数Km为3.82±2μM。
活性物质的抑制常数Ki列于下表，单位为μM。胰蛋白酶钠和纤维蛋白溶酶的抑制作用
把10mg小牛胰蛋白酶钠(Sigma)溶于100ml 1mM的盐酸并储于冰箱中。取20μl与980μl 1mM盐酸混合，每次测量用上述物料25μl，此测量按对凝血酶所述的方法进行，Km=45μM，下表中列出的物质不抑制胰蛋白酶钠(Ki＞400μM)。
用基质S-2251(H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA,Kabi)按对凝血酶所述的方法用人体纤维蛋白溶酶(Sigma,10单位)进行测定，每次试验用0.01单位纤维蛋白溶酶，Km=250μM，下表中所列物质不抑制纤维蛋白溶酶(Ki＞400μM)。
  实施例No.     Ki凝血酶   TT250    TT25    TT2.5
    28101548596072798083868990100108124125   0.3001.0003.0000.1300.6006.0000.6000.0245.0000.1500.1000.0401.0000.0240.0830.0550.2500.150     1502881572703005313730030300300300132300300300300300      405843144238862300821319216738300300300300273      61371546013159044481161251866210473

Claims (16)

1、通式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物或其水合物、溶剂化物或生理上允许的盐或者这些化合物的旋光体、外消旋体或非对映体的混合物：(Ⅰ)
Figure C9419155400021
其中：
R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-NR7-SO-、R6-NR7-SO2-、R6-SO-O-、R6-SO2-O-、R6-O-SO-或R6-O-SO2-基团，
R2表示氢、卤原子、氰基、烷基、烷氧基或卤代烷基，
X表示氧原子、硫原子或NH基团，
R3和R4可相同或不同且表示氢原子或烷基，
R5表示氢原子、烷基或芳烷基，
R6表示烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中芳基或杂芳基可被下列基团取代一次或几次：硝基、卤素、腈基、羟基、氨基、羧基、烷氧羰基、链烯氧羰基、链炔氧羰基、芳烷氧羰基、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、氰基烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、芳烷氧基、氰基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、甲酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或被一个或几个基团-Y-CO2R8、-S-Y-CO2R8、-O-Y-CO2R8、-NH-Y-CO2R8、-S-Y-CONR8R9、-O-Y-CO-NR8R9或-NH-Y-CONR8R9取代，其中烷基、链烯基或链炔基片段可被卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或几次，
R7表示氢原子、烷基、环烷基、链烯基或链炔基其中这些基团可被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基羰基或烷氧羰基取代一次或几次，或者R7表示烷氧羰基、氰基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或杂芳烷基其中芳基或杂芳基可被下列基团取代一次或几次：卤素、腈基、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、羟基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、甲酰基氨基、氨基羰基或苯基，或者R7表示-Y-CO2R8或-Y-CONR8R9基团，
Y表示直链或支链亚烷基，
R8或R9可相同或不同且表示氢原子、芳烷基、环烷基或烷基，它们可被卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、氨基或羧基取代一次或几次；
所述的烷基、亚烷基、烷氧基和烷硫基均为含1-6个碳原子的直链或支链基团；所述的链烯基、链炔基、链烯氧基和链炔氧基均为含2-6个碳原子的直链或支链基团；所述的环烷基是含3-7个碳原子的环；所述的芳基含有6-14个碳原子；所述的杂芳基为含有选自氮、氧和硫的杂原子的单环、双环或三环芳基。
2、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R1表示基团R6-SO-NR7-、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-。
3、根据权利要求1或2的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R2表示氢、氯或溴原子或C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基或三氟甲基。
4、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中X表示氧原子或NH基团。
5、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R3和R4相同或不同且表示氢原子或C1-C6烷基。
6、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R5表示氢原子、C1-C6烷基或苄基。
7、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R6表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基，未取代的苯基或苄基或被氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、羟基、羧基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基或基团-O-Y-CO2R8取代一次或几次的苯基或苄基；萘基、四氢萘基、联苯基、2,3-二氢化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基。
8、根据权利要求1的式Ⅰ4-氨基吡啶类化合物，其中R7表示氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C6-C14芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氰基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基、-Y-COR8或-Y-CONR8R9基团。
9、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中Y表示亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
10、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R8表示氢原子或C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基。
11、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物、其中R9表示氢原子或C1-C6烷基。
12、根据权利要求1的式Ⅰ的4-氨基吡啶类化合物，其中R1表示基团R6-SO-NR7-、R6-NR7-SO2-、R6-SO2-O-或R6-O-SO2-；R2表示氢、氯或溴原子或C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基或三氟甲基；X表示氧原子或NH基团；R3和R4相同或不同且表示氢原子或C1-C6烷基；R5表示氢原子、C1-C6烷基或苄基；R6表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基，未取代的苯基或苄基或被氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、羟基、羧基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基或基团-O-Y-CO2R8取代一次或几次的苯基或苄基；萘基、四氢萘基、联苯基、2,3-二氢化茚基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基或苯并噻二嗪基；R7表示氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C6-C14芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氰基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基、-Y-COR8基团或-Y-CONR8R9基团；Y表示亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；R8表示氢原子或C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基；
R9表示氢原子或C1-C6烷基。
13．权利要求1-12的任一项的式Ⅰ化合物的制备方法，其中：
a)将通式Ⅳ化合物皂化，
Figure C9419155400061
(Ⅳ)，
其中R1-R4和X具有权利要求1至12任一项中所述的定义，R10表示烷基或苄基，然后将游离酸与4-氨基吡啶反应生成式Ⅱ化合物：
然后将式Ⅱ化合物还原，
或
b)将式Ⅸ化合物还原：
Figure C9419155400063
(Ⅸ)
其中R1-R4和X具有权利要求1至12任一项中所述的定义，R11表示腈基或酰胺基-CONHR5其中R5具有权利要求1至12任一项中所述的定义，生成通式Ⅷ化合物；(Ⅷ)
然后使所得化合物与在4位上具有亲核离去基团的吡啶衍生物反应，
或
c)通过催化氢化除去下列化合物吡啶环的氯原子：
通式Ⅶ的化合物：(Ⅻ)
其中R2-R5和X具有权利要求1至12任一项中所述的定义，R1’定义与R1相同，
或
通式ⅩⅣ的化合物：
Figure C9419155400081
(ⅩⅣ)，
其中R2-R6和X具有权利要求1至12任一项中所述的定义，n为1或2，
X’表示氧原子或亚氨基NH
或
通式ⅩⅤ化合物：(ⅩⅤ)，
其中R2-R6和X具有权利要求1至12任一项中所述的定义，R7的定义与R7相同只是除氢原子外，
如果需要的话，接着将所得化合物转化为生理上允许的盐、水合物、溶剂化物或旋光异构体。
14．权利要求1所述的通式Ⅰ化合物的制备方法，其中通式Ⅰ中的R1表示R6-SO-NR7-、R6-SO2-NR7-、R6-SO-O-或R6-SO2-O-基团，其中包括使通式ⅩⅥ化合物：(ⅩⅥ)
其中R2-R5和X具有权利要求1中所述的定义，A表示羟基或氨基-NHR7，
与亚磺酰氯R6-SOCl或磺酰氯R6-SO2Cl反应，其中R6和R7具有权利要求1中所述的定义。
15．含有权利要求1-12的任一项的至少一种式Ⅰ化合物以及药用载体和辅助物质的药物组合物。
16．权利要求1-12的任一项的式Ⅰ化合物用于制备治疗血栓栓塞疾病的药物的用途。
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