CZ225495A3 - Derivative of 4-aminopyridine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Derivát ,4-am inopy r i d i nu , způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 4-aminopyridinu, jejich solvátů a solí, které brzdí jak trombinem navozené srážení fibrinogenu v krvi tak také thrombinem navozenou agregaci krevních destiček. Brání tak vzniku vysrážených thrombů a thrombů bohatých destičkami a může se jich používat k potírání a předcházení nemocem, jako jsou tbrombosa, apoplexie, srdeční infarkt, záněty a arteriosklerosa. Kromě toho tyto sloučeniny působí na nádorové buňky a brání vytváření metastáz. Může se jich proto používat jako protinádorových prostředků. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které deriváty 4-aminopyridinu obsahují a způsobu přípravy těchto derivátů.

Dosavadní s t a. v techniky

Thrombin, poslední enzym kaskády srážení krve, štěpí fibrinogen na fibrin, který se sesítuje faktorem XlIIa a přechází na nerozpustný gel, který vytváří matrici pro thrombus. Thrombin aktivuje proteolysou svého receptoru na krevních destičkách agregaci destiček a přispívá tak rovněž k vytváření thrombů. Při zranění krevních cév jsou tyto procesy nutné, aby se zastavilo krvácení. Za normálních podmínek nejsou v krevní plasmě žádné měřitelné koncentrace thrombinu. Nárůst koncentrace thrombinu může vést k vytváření thrombů a tím k thromboembolickým nemocem, které jsou obvláště četné v průmyslových zemích.

Thrombin se v plasmě udržuje ve formě prothrombinu a faktorem Xa se z něho uvolňuje. Thrombin aktivuje faktory V, VIII a XI, čímž pak faktor X a Xa je obměňován. Thrombin katalyzuje tím své vlastní uvolňování, čímž může dojít k velmi rychlému vzestupu koncentrace thrombinu.

Inhibitory thrombinu mohou proto brzdit, uvolňování thrombinu, destičkami navozované a plasmatické srážení krve.

Vedle thrombinu existuje ještě celá řada serinproteas, které štěpí peptidové substráty vedle basické aminokyseliny. K udržení vedlejších účinků na nízké míře mají být inhibitory thrombinu selektivní, to znamená, že by jiné serinové proteasy měly brzdit jen málo nebo že by je vůbec neměly brzdit. Obzvláště trypsin, jakožto nespecifická serinová proteasa, může být snadno brzděn různými brzdícími činidly. Brzdění trypsinu může vést ke stimulaci pankreasu a k hypertrofii pankreasu (J.D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, str. 812, 1969).

Plasma obsahuje protein plasminogen, který se mění aktivátory plasminu. Plasmin je proteolytický enzym, jehož aktivita je podobná aktivitě trypsinu. Slouží k rozpouštění thrombů, přičemž odbourává t.hrombin. Brzdění plasminu by tedy mělo právě opačný vliv, kterého hy se mohlo dosahovat brzděním thrombinu.

Syntetické inhibitory thrombinu jsou dlouho známy. Vycházeje z fibrinogenu, přírodního substrátu thrombinu, se syntetizují substance (D)-Phe-Pro-Arg-typu. Takové tripeptidy připomínají aminokyselinovou sekvenci před místem štěpení fibrinogenu. K získání dobrých inhibitorů se přitom karboxy]átová skupina arginj.nu tak mění, že hydroxylová skupina serinu-195 aktivního místa thrombinu s ní může reagovat. To je například možné tím, že karboxylátová skupina je nahrazena aldehydovou skupinou. Odpovídající (D)-Phe-proarginaly jsou popsány v evropském pastentovém spise číslo EP-A-185390.

K druhému typu inhibitorů thrombinu se za základ berou jakožto trypsinové inhibitory známé benzamidiny. Takto získané inhibitory se liší od (D)-Phe-Pro-Arg-typů nejen chemickou výstavbou ale také druhem inhibice: serin-195 thrombinu se neváže na tyto inhibitory. To je jednoznačně zřejmé z rentgenickýcb výzkumů struktury (W. Bode, D. Turk, J. Stiirzebecher, Eur. J. Biochem. 193, str. 175 až 182, 1990). Do této druhé třídy inhibitorů thrombinu patří Nct-(2-naftylsulfonylglycyl)-4-amidino-(R,S)fenyla1aninpi per idid (NAPAP, DD 235866 ).

Nyní se s překvapením zjistilo, že deriváty 4-aminopyridinu podle vynálezu, které nevykazují strukturálně nic společného se známými inhibitory thrombinu, jsou selektivními inhibitory thrombinu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 4-aminopyridinu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R¹ skupinu vzorce R⁶-S0-NR⁷-, R⁶-SO2-NR⁷, R⁶-NR⁷-S0-,

R&-NR⁷-SO2, R⁶-SO-O-, R6-S02-0-, R6-O-SO- nebo R6-O-SO2-,

R² atom vodíku nebo atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo halogenalkylovou skupinu,

X atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,

R³ a R^q které jsou stejné nebo různé vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁵ atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu,

R⁶ skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, heteroarylovou aralkylovou nebo heteroarylalkylovou, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atom halogenu, nitrilovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, alkenyloxykarbonylovou, alkinyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, kyanalkylovou, alkoxyskuR7 pinu, alkenyloxyskupinu, a 1kinyloxyskupi nu, aralkoxyskupinu, kyanaIky1oxyskupi nu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, a 1ky1su1fony 1 ovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, diaralkylaminoskupinu, a]ky1su1fony 1aminoskupi nu, alkylkarbonylaminoformylaminoskupinu , aminokarbonylovou skupinu, a Iky1aminokarbony1 ovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, nebo popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce Y-CO2-R⁸-, -S-Y-CO2-R⁸-, -O-Y-CO2-R⁸' -NH-Y-CO2-R⁸-, S-Y-CONR⁸R⁹, -0-Y-C0NR8R’, nebo

-NH-Y-C0NR⁸R⁹, přičemž skupina alkylová, akenylová nebo a 1k i n y1 o v á jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupi nu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu, a karboxyskupinu, atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu nebo znamená skupinu alkoxykarbonylovou, kyanalkylovou, heteroarylovou, arylovou, aralkylovou nebo beteroarylalkylovou, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nitrilovou, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulřinylovou skupinu, alky1 sulfonylovouskupinu, halogenalkoXyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkyloyou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, aIky1 karbony1aminoskupi nu,

I formy3aminoskupi nu, aminokarbonylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo skupinou obecného vzorce Y-CO2-R⁸- a Y-CONR⁸R⁹,

Y lineární nebo rozvětvenou a]k y1e n o v o u skupinu,

R⁸ a R⁹ které jsou stejné nebo různé vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu aralkylovou, cykloalkylovou nebo alkylovou, které jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu nebo karboxyskupinu, nebo

R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasycený kruh, který obsahuje popřípadě přídavně atomy kyslíku, síry nebo dusíku, ppřičemž alkylové, alkoxy, alkenylové a alkinylové podíly mají vždy 1 až 6 atomů uhlíku a přímý nebo rozvětvený řetězec a cykloa J k y 1 o v é podíly 3 až 7 atomů uhlíku, jeho hydráty, solvátv a fysiologicky vhodné soli.

Vynález zahrnuje opticky aktivní formy, racemáty a diastereomerní směsi derivátů 4-aminopvridinu obecného vzorce I.

Pokud skupiny symbolu R¹ až R⁹ znamenají alkylové nebo alkoxyskupiny, mají tyto skupiny 1 až 6 atomů uhlíku a přímý nebo rozvětvený řetězec. Totéž platí pro odpovídající alkenylové a alkinylové podíly. Cykloalkylové skupiny mají 3 až 7 atomů uhlíku. V případě halogenalkylových skupin a halogenalkoxyskupin může být alkylový nebo alkoxypodíl substituován jednou, dvakrát nebo třikrát atomem halogenu. Výhodné jsou skupiny substituované třemi atomy halogenu, jako jsou skupina trifluormethylová a trifluormethoxyskupina. Halogenem se ve všech případech míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Aralkylovou a aralkoxyskupinou se vždy míní s výhodou skupina benzylová nebo benzyloxyskupina. V případech, kdy jsou uvedené skupiny jednou nebo několikrát substituovány, přichází v úvahu zvláště případ, kdy mají tyto skupiny jeden, dva nebo tři substituenty. V případě šestičlenného kruhu jako arylových nebo heteroarylových skupin mohou být substituenty na sobě nezávisle v poloze orbo, meta nebo para.

V případě, kdy jeden ze substituentů R² až R⁹ znamená alkylovou skupinu nebo R⁶ znamená jednou nebo několika alkylovými skupinami substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, rozumí se alkylovými skupinami alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 methylová, ethylová, propylová, atomy uhlíku, s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutycykloalkylovou substituovanou lová, terč.-butylová, pentylová a hexylová skupina. Atomy halogenu ve významu sybstituentů alkylových skupin se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru. Výhodnými jsou skupina trifluormethylová , chlormethylová , 2ch1orethy1ová a 3-chlorpropylová skupina. V případě, kdy jsou alkylové skupiny substituovány bvdroxy1ovými skupinami, jsou výhodnými skupiny hydroxymethy!ová, 2-hydroxyethylová, 3-hydroxypropvlová, 1,2-dihydroxyethylová a 2,3-dihydroxypropy 1ová skupina. V případě, kdy jsou alkylové skupiny substituovány alkoxyskup i námi, jsou výhodnými skupiny methoxymethy1ová, ethoxymethylová, methoxyethylová a e thoxy ethylová, skupina. V případě, kdy jsou alkylové skupiny substituovány aminoskupinamj, jsou výhodnými skupiny aminomethylová, 2-aminoethy1ová, 3-aminopropylová, 4-aminobutylová a 5-aminopentylová skupina. V případě, kdy jsou alkylové skupiny substituovány karboxyskupinami, jsou výhodnými skupiny karboxymethylová, 1-karboxyethylová, 2-karboxyethylová a 2-methyl-l -karboxyethy lová skupina.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶, R⁷ , R^e nebo R⁹ R⁶ znamená cykloalkylovou skupinou heteroarylovou skupinu, rozumí se cykloalkylovou skupinou skupiny se 3 až 7 členy, s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyk1ohexy1ová a cykloheptylová. Ve všech případech může být cykloalkylová skupina vázána přes akvlovou skupinu, takže jde o cykloalky1 alkylονοχι skupinu. Jakožto obzvláště výhodné se uvádějí skupina c y k 1, o propylmethylová a cyklohexylmethylová.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R ⁶ alkenylovou skupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo R⁷ znamená alkenylovou skupinu, jde o skupinu s přímým n0bo skupinu nebo arylovou nebo s rozvětveným řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o skupinu allylovou, butenylovou nebo iso-butenylovou.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R^fe alkinylovou skupinou substituovanou arylovou nebo heteroary]ovou skupinu, nebo R⁷ znamená alkinylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o skupinu propargylovou .

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ skupinou alkoxykarbony1ovou, alkenyloxykarbonylovou nebo alkinyloxykarbonylovou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 2 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou a a 1 1yioxykarbonylovou.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R ⁶ alkoxyskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propyloxyskupinu, butyloxyskupinu a pentyloxyskupinu. V případě, že jsou alkoxyskupiny substituované hydroxy1ovým3 skupinami, jsou výhodnými 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropyloxyskupina a 2,3-dihydroxypropyloxyskupina. V případě, že jsou alkoxyskupiny substituované alkoxyskupinami, jsou výhodnými methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu. V případě, že jsou alkoxyskupiny substituované aminoskupinami, jsou výhodnými 2-aminoethoxyskupinu a 3-aminopropyloxyskup i na.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ alkenyioxyskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 3 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o ally1oxyskupinu.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ alk i nyloxyskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o propargyloxyskupinu.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R ⁶ alkylthioskupinou, a 1ky1 sulfiny1 skup inou nebo alkylsulfonylskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o methy1tboioskupi nu , methy1su1finylovou skupinu nebo methylsulfonylovou skupinu.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ alky 1ami noskupinou nebo dialkylaminoskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu.

V případě kdy v obecném vzorce I znamená R ⁶ alkylsulfony^aminoskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o roethy1aminosulfony1 ovou skupinu.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ alkylkarbonylaminoskupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o acetylaminoskupinu.

V případě kdy v obecném vzorci I znamená R⁶ alkylaminokarbonylovou skupinou nebo di a 1 kýlaminokarbony1ovou skupinou substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou a diethylaminokarbonylovou skupinu.

Aralkylovými skupinami ve významu symbolu R⁶ nebo R⁷ se s výhodou rozumí benzylová skupina.

Arylovými skupinami ve významu symbolu R⁶ nebo R⁷ samotnými nebo ve spojení s alkylovou skupinou se rozumí aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, zvláště skupina fenylová, bifenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo flyorenylová skupina.

Arylovými skupinami ve významu symbolu R⁶ se rozumí monocyklické, bicyklické a tricyklické aromatické uhlovodíkové skupiny s heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, nako například skupina furanová, thiofenová, pyrrolová, o^azolová, isoxazolová, thiazolová, isothiazolová, imidazolová, pyrazolová, triazolová, tetrazolová, pyridinová, pyrazinová, p y r i midinová, pyridazinová, triazinová, tetraz i nová, benzothiofenová, dibenzothiofenová, benzimidazolová, karbazolová, benzofuranová, benzofurazanová, benzo-2,l,3-thiadiazolová, chinolinová, isochinolinová a chinazo 1 i nová skupina.

V případě kdy v obecném vzorce I znamená Y alkylenovou skupinu, jde o skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou o skupinou methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou.

V případě kdy v obecném vzorce I vytvářejí R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, kruh, jde o kruh se 4 až 7 atomy uhlíku, s výhodou o skupinu pyrrolidinovou, pi peridinovou a homopi per idi novou. Pokud takový kruh obsahuje ještě přídavné heter oatorny, jde o s výhodou o skupinu reorfoli novou, thiomorfolinov o u a p i p e r a z i n o v o u .

Zbytky symbolu R¹ a R² na fenylovém kruhu sloučeniny obecného vzorce I mohou být v libovolné poloze k sobě navzájem a ke skupině symbolu X (atom kyslíku nebo iminoskupina NH). Výhodné je však uspořádání, při kterém všechny tři substituenty fenylového kruhu ve sloučenině obecného vzorce I jsou v vzájemné meta-poloze Symbol R¹ znamená zvláště skupiny obecného vzorce

R6-SO2-NR⁷, R⁶-NR⁷-SO2, R⁶-SO2-O-, nebo R⁶-O-SO2-.

Symbol R² znamená zvláště atom vodíku, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou nebo ethylovou nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Symbol X znamená zvláště atom kyslíku nebo iminoskupinu.

Zbytky symbolu R³ a R⁴ mohou být stejné nebo různé a jde s výhodou o atom vodíku nebo o alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště však o atom vodíku nebo o methylovou skupinu.

Symbol R⁵ znamená zvláště atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku napříkiad methylovou skupinu nebo znamená benzylovou skupinu.

Symbol R⁶ znamená zvláště skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu isopropy 1 ovou, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku například skupinu cyklopentylovou nebo cyklohexylovou, fenylovou skupinu nesubsituovanou nebo jednou nebo několikrát substituovanou substituenty ze souboru zahrnujícíbo atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou nebo terc.butylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupi nu, karboxyskupi nu, benzyloxykarbonylovou skupinu, a 1koxykarbony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku i' alkoxy podílu, například methoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu obecného vzorce -O-Y-CO2-R⁸, dále znamená skupinu naftylovou, tetrabydronaftylovou, bifenylovou nebo indanylovou, thienylovou, pyrazolylovou nebo pyridylovou, benzthienylovou nebo benzoth1 ad i a z iny1ovou nebo benzylovou skupinu .

Symbol R⁷ znamená zvláště atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenvlovou se 2 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, allylovou, isopropylovou, nebo aralkylovou skupinu například benzylovou skupinu, a]koxykarbony1ovou skupinu s 1. až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například ethoxykarhony1ovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, například kyanomethy1ovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, například skupinu hydroxyethylovou nebo dihydroxypropy1ovou, nebo aminoalkylovou skupinu například aminoethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Y-CO2-R⁸- a Y-C0NR⁸R⁹.

Symbol Y znamená zvláště skupjnu methylenovou, propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou.

Symbol R⁸ znamená zvláště atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou nebo ethylovou, hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu hydroxyethylovou, hydroxypropy1ovou, dihydroxypropylovou, nebo Aminoa1ky1 ovou ε 1 až 6 atomy uhlíku, například aminoethylovou skupinu.

Symbol R⁹ znamená zvláště atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou.

Výhodnými jsou deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I

R²

R⁵

kde	znamená
Rl	skupinu vzorce R6-SO2-NR7, R6-NR7-SO2, RÉ,-SO2_O- nebo R6-O-SO2-,
R2	atom vodíku nebo atom chloru nebo bromu, skupinu methylo-
	vou, ethylovou, methoxyskupi nu nebo trifluormethylovou

skupinu,

X atom kyslíku nebo iminoskupinu,

R³ a R⁴ které jsou stejné nebo různé, vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁵ atom vodíku, methylovou nebo benzylovou skupinu,

R⁶ skupinu isopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou,fenylovou popřípadě jednou nebo několikrát substituovanou substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru nebo chloru, skupinu methylovou, ethylovou, terč.-butylovou, methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, benzy1oxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu obecného vzorce -O-Y-CO2-R⁸, dále znamená skupinu naftylovou, tetr.ahydr ohaf ty lovou , bifenylovou nebo indanylovou, thienylovou, pyrazoly1ovou nebo pyridylovóu, benzthienylovou nebo benzothiadiazinylovou nebo benzylovou skupinu,

R⁷ atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, n~propylovou, allylovou, isopropylovou nebo benzylovou, ethoxykarbonylovou, hydroxyethylovou , dihydroxypropylovou, kyanmethylovou nebo aminoethylovou skupinu nebo skupinu obecného

Y

R8

R’ sobě ce II vzorce Y-CO2-R⁰- a Y-CONR8R9, skupinu methylenovou, propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, atom vodíku nebo skupinu methylovou, ethylovou, hydroxyethylovou, hydroxypropylovou, dihydroxypropylovou nebo aminoethylovou skupinu, atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Deriváty 4-aminopyridi nu obecného vzorce I se připravují o známými způsoby.

sobě známými způsoby se redukuje sloučenina obecného vzor-

(IK

Jakožto redukční prostředky přicházejí v úvahu komplexní hydridy boru a hliníku, borovodíkové komplexy, hydrid hlinitý, který se vytváří in šitu reakcí lithiumaluminiumhydridu s chloridem hlinitým nebo s kyselinou sírovou nebo směs chloridu hlinitého a borhydridu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce II se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce III

R²

(III) s 4-aminopyridinem, jehož aminový atom dusíku nese substituent R⁵. Nechává se reagovat ekvimolární množství 4-aminopyridinu a karboxylové kyseliny obecného vzorce III v přítomnosti prostředku vázajícího vodu, jako jsou polyfosforéčná kyselina, kyselý katex, halogenid kyseliny sírové, 2-halogenpyridiniová sůl, dicyklohexylkarbodiimid nebo N,N'-karbonyldiimidazol. Tato reakce se také může provádět dvoustupňové, přičemž se karboxylová kyselina nechává reagovat nejdříve s reaktivním derivátem, například s chloridem kyseliny, s azidem kyseliny nebo s imidazolidem a pak se reakční produkt nechává reagovat s 4-aminopyridinem.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce III se připravují z esterů obecného vzorce IV

R²

COOR¹⁰ (IV) kde znamená R¹⁰ alkylovou nebo benzylovou skupinu. Podle druhu této skupiny se reakce provádí buď za pomoci zásad nebo za pomoci kyselin nebo hydrogeno1yticky. Jestliže znamená R¹⁰ methylovou nebo ethylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou se sodným louhem nebo s draselným louhem v methanolu, v ethanolu nebo ve vodě. Jestliže znamená R¹⁰ skupinu terč.-butylovou, provádí se reakce s kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorvodikovou, mravenčí nebo trifluoroctovou. Jestliže znamená R¹⁰ skupinu benzylovou, provádí se reakce s výhodou hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru, jako jsou palladium na uhlí nebo platina.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R¹ skupinu vzorce R⁶-NH-SO-, R⁶-NH-SO2i R⁶-SO-NH- nebo R⁶-SO2~NH-, se mohou získat alkylací jiných sloučenin obecného vzorce IV, kde znamená Riskupinu vzorce R⁶-NR⁷--SO-, R⁶-NR⁷>-SO2, R⁶-SO-NR⁷·- nebo R⁶--SO2~

NR⁷·-. Jakožto alkylačních činidel se používá sloučenin obecného vzorce R⁷<Z, kde má R⁷ · stejný význam jako R⁷ s výjimkou atomu vodíku, fenylové a heteroarylové skupiny a Z znamená reaktivní skupinu, jako atom halogenu, s výhodou atom bromu, chloru nebo znamená sulfátovou skupinu. Tyto reakce se s výhodou provádějí v rozpouštědle, jako jsou aceton, ether, toluen nebo dimethýlformamid, při teplotách -30 až 100 ’C, s výhodou při teplotě místnosti, v přítomnosti zásady, jako jsou hydrid sodný nebo Uhličitan vápenatý.

Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují ze sloučeiíin obecného vzorce V

které se nechávají reagovat s α-halogenestery obecného vzorce Hal-CR³R^i,-C00R¹⁰. Jakožto halogeny se míní atomy halogenu, s výhodou atom chloru a bromu. Tyto reakce se s výhodou provádějí v rozpouštědle, jako jsou aceton, ether, toluen nebo dimethylformamid, při teplotách -30 až 100 ’C, s výhodou při teplotě místnosti, v přítomnosti zásady, jako jsou hydrid sodný nebo uhličitan vápenatý.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R¹ skupinu vzorce R⁶-S0-0-, R⁶-S02-0-, R6-S0-NH-, R⁶-S02-NH-, se připravuji ze sloučenin obecného vzorce VI

R²

COOR¹⁰ (VI) které se nechávají reagovat se sulfinylchloridem obecného vzorce R⁶-SO-C1 nebo se su1fony1chloridem obecného vzorce R^-SOz-Cl.

znamená A hydroxyskupinu nebo aminoskuinu

V obecném vzorci VI obecného vzorce NHR⁷. Reakce se ředku vázajícího kyselinu, jako účelně provádí za přísady prostjsou například alkalický acetát, alkalický hydroxid, oxid vápenatý, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý nebo v přítomnosti organických zásad, jako jsou pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo diisopropylmethylamin, přičemž se jako inertního rozpouštědla používá etheru, methylenchloridu, dioxanu, toluenu nebo nadbytku terciárního aminu. Při používání anorganických činidel k vázání kyseliny se používá jakožto reakčního prostředí například vody, vodného ethanolu nebo vodného dioxanu.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R¹ skupinu vzorce R⁶-O-SO-, R⁶-O-SO2-i R⁶-NR⁷-SO- nebo R⁶-NR⁷-SO2, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII

R³ (VII)

COOR¹⁰

R⁴ kde znamená η 1 (su1finylchloridy) nebo 2 (su1fonylehloridy) , reakcí se sloučeninami obecného vzorce R^-OH nebo R⁶-NH-R⁷. Reakce se účelně provádí za přísady prostředku vázajícího kyselinu, jako jsou například alkalický acetát, alkalický hydroxid, oxid vápenatý, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý nebo v přítomnosti organických zásad, jako jsou pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin a diisopropylmethylamin, přičemž se jako inertního rozpouštědla používá například etheru, methylenchloridu, dioxanu, toluenu nebo nadbytku terciárního aminu. Při používání anorganických činidel k vázání kyseliny se používá jakožto reakčního prostředí například vody, vodného ethanolu nebo vodného dioxanu.

Sloučeniny obecného vzorce V a VII jsou v literatuře popsány (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Wey1), Thieme Verlag, Stuttgart 1955: str. 285: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfins&uren; str. 299: F. Muth, Aromatische Sulfinsáuren; str. 343: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfonsáuren; str. 429: F. Muth, Aromatische Sulfonsáuren; str. 599: F. Muth, Funktionelle N-Derivate der Arylsulfonsáuren; str. 659: F. Muth, Aromatische Sulfonsáureester), nebo se mohou připravovat způsoby, které jsou v této literatuře popsány. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známy z literatury (Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74, str. 3813, 1952) nebo se mohou připravovat způsoby, které jsou v této literatuře popsány.

Deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se mohou připravovat také tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII)

R⁵ s derivátem pyridinu, který má v poloze 4 nukleofugovou uvolňovanou skupinu. Jakožto takové uvolňované skupiny přicházejí v úvahu atomy halogenu, s výhodou atom bromu, chloru a fluoru, jakož také nit.roskupina, alkoxyskupina a fenoxyskupina. K usnadnění reakce může obsahovat derivát 4-aminopyridinu další atomy halogenu, s výhodou chloru. Jakožto výhodné drivály pyridinu se uvádějí pentachlorpyridin a 4-nitrotetrachlorpyridin. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou například toluen, dioxan, dimnethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid nebo ethanol, při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě 20 až 40 *C. V případě, kdy derivát pyridi17 nu obsahuje další atomy chloru, navazuje na nukleofilní reakci dehalogenizačni reakce, například katalytická hydrogenace.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují redukcí sloučenin obecného vzorce IX

R⁴ (IX) kde znamená R¹¹ nitrilovou skupinu nebo amidoskupinu obecného vzorce CONHR⁵. Jakožto redukční prostředek přicházejí v úvahu komplexní borhydridy aluminiumhydridy, borovodíkové komplexy borovodíku, alumíniumhydrid, který se připravuje in šitu reakcí lithiumaluminiumhydridu s chloridem hlinitým nebo s kyselinou sírovou, nebo směs chloridu hlinitého a natriumborhydridu.

/ Sloučeniny obecného vzorce IX se připravují ze sloučenin obecného vzorce III. Tato reakce se provádí uváděním do styku ekviomolárního množství aminu obecného vzorce H2NR⁵ a karboxylové kyseliny obecného vzorce III v přítomnosti činidel vázajících vodu, jako jsou pólyfosforečná kyselina, kyselý katex, halogenid kyseliny sírové, 2-halogenpyridiniová sftl, dicyklohexylkarbodiimid nebo Ν,N '-karbony!imidazol . Tuto reakci lze také provádět dvoustupňové, přičemž se karboxylová kyselina nechává reagovat nejdříve s reaktivním derivátem, například s chloridem kyseliny nebo s azidem kyseliny a pak s amoniakem.

Deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se připravují rovněž tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce X

R³

HO

(X) způsobem známým z literatury (M.M. Boudakian, Heterocyclic Compounds, svazek XIV, doplněk část 2 (R.A.Abramovitch, vyd.) Wiley, New York 1974, str. 407) reakcí obchodního aminoethanolu obecného vzorce H0CR³R4-CH2-NHR⁵ _s pentachlorpýridinem nebo s 4-nitrotetrachlorpyridinem v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, tetráhydrofuran, methylenchlorid nebo ethanol, při teplotě -10 *C jaž při teplotě varu použitého rozpouštědla. Hydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce X se přeměňuje na uvolňovanou skupinu W a tak se získají sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) k'de znamená W atom halogenu, jako chloru nebo bromu nebo skupinu esteru kyseliny sulfonové, jako tosyloxyskupinu. Přeměna hydroxyskupiny na atom halogenu se provádí halogenačníra prostředkem, jako jsou thiony]chlorid nebo fosforylchlorid, přeměna na ester kyseliny sulfonové reakcí se sulfonylchloridem, například s tosy lchlor idem .

Sloučeniny obecného vzorce XI se nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V'

kde R¹* má stejný význam jako R¹ přídavně však také může znamenat chráněnou hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Chráněnou hydroxylovou skupinou se míní benzyloxyskupina nebo. acetyloxyskupina

Chráněnou aminoskupinou se míní s výhodou skupina terc.-buty1oxykarbamoy1ová, benzyloxykarbamoy1ová, dibenzylaminoskupina nebo ftalimidoskupina. Přitom vznikají sloučeniny obecného vzorce XII. Reakce sloučenin obecného vzorce V' se sloučeninami obecného vzorce X místo XT podle Mitsunobu vede v přítomnosti trifenylfosfinu a di ethyl esteru diazod ikarboxylové kyseliny nebo piperididu diazodikarboxylové kyseliny rovněž ke sloučeninám obecného vzorce XII

(XII) / V případě kdy v obecném vzorci XII znamená R¹· chráněnou hydroxylovou skupinu nebo chráněnou aminoskupinu, odstraňuje se v dalším kroku tato chránící skupina. Případná benzylová skupina se odstraňuje hydrogenolysou v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, případná butylkarbamoylová skupina působením silné kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, a případná acetylová skupina působením zásady, například sodného louhu. Přitom vznikají sloučeniny obecného vzorce XIII

které se reakcí se sulfiny1chloridy nebo se su1fonylchloridy převádějí na sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV) kde znamená η 1 nebo 2 a X' atom kyslíku nebo iminoskupinu NH. V případě kdy v obecném vzorci XIV znamená X' iminoskupinu, převádějí se sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeniny obecného vzorce XV

R³ (xv)

s výjimkou atomu vodíku.

kde má R⁷ > stejný význam jako R⁷ tímto účelem se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s alkylačním prostředkem obecného vzorce R⁷· -Y způsobem popsapým v případě alkylace sloučenin obecného vzorce IV.

Deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se konečně připravují ze sloučenina obecného vzorce XII, kde R¹- má stejný význam jako R ¹ , ze sloučenin obecného vzorce XIV nebo ze sloučetiin obecného vzorce XV odstraněním atomu chloru z pyridinového kruhu. To se provádí katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoZa rů, jako Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v přítomnosti zásady, jako jsou uhličitan draselný, hydrogenuh1 ičitan sodný a natr iummethylát.

Pro přípravu derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu vzorce R^-SO-NR⁷-, R6-SO2-NR⁷, R⁶-SO-O- nebo R⁶-SO2-O-, je další možností přípravy reakce sloučenin obecného vzorce XVI

R²

(XVI) se sulfinylchloridem obecného vzorce R⁶-SOCI popřípadě se sulf 0nylchloridem obecného vzorce R⁶-SO2C1. Reakce se provádí stejně jak je uvedeno pro reakci se sloučeninami obecného vzorce VI. V tomto případě zněměná A hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce NHR⁷.

Sloučeniny obecného vzorce XVI se připravují ze sloučenin obecného vzorce XVII

R³

--\

N

R⁴ / R⁵ (XVII)

kde znamená B chránící skupinu, která se pro přípravu sloučenin obecného vzorce XVI odštěpuje. Jakožto chránící skupiny symbolu B přicházejí v úvahu skupina benzylová, která se odštěpuje hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, skupina terč.-butoxykarbonylová , která se odštěpuje působením silné kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí a kyselina chlorovodíková nebo aromatické sulfonylové skupiny, jako skupina benzensulfonylová nebo tosylová, které se odštěpují působením zásady například sodného louhu nebo draselného louhu.

Sloučeniny obecného vzorce XVII se připravují v zásadě stejně jako deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I. S výhodou se vychází ze sloučenin obecného vzorce XVIII

(XVIII) které se nechávají reagovat s halogenestery Hal-CR-^R^-COOR¹⁰ způsobem popsaným pro reakci se becného vzorce V. Získají se sloučeniny obecného obecného vzorce sloučeninami vzorce XIX

COOR¹⁰ (XIX) které po zmýdelnění esteru a po aktivaci kyselé skupiny, podobně jako v případě sloučenin obecného vzorce III, se nechávají reagovat s 4-aminopyridinem nebo s N-R⁵-4-aminopyridinem za získání sloučenin obecného vzorce XVI.

Určité deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se mohou rtá23 sledně převádět na jiné deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I. To se týká derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, kde znamenají R⁵, R⁶ nebo R⁷ benzylovou skupinu, nebo kde znamená R⁶ arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které mají jakožto substituenty jednu nebo několik benzy1oxyskup i η, benzylaminoskupin nebo benzyloxykarbonylových skupin. Katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, s výhodu palladia na uhlí, se benzylová skupina při tom nahrazuje atomem vodíku. Odstranění benzylové skupiny se rovněž daří reakcí se silnými kyselinami, jako je kyselina tri fluor octová, v přítomnosti mesitylenu, anisolu nebo thioanisolu.

To se týká také derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, kde znamená R⁶ arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které mají jakožto substituenty jeden nebo několik atomů chloru. Katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, s výhodu palladia na uhlí, se atom chloru nahrazuje atomem vodíku.

To se týká také derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, kde znamená R⁶ arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které mají jakožto substituenty jednu nebo několik nitroskupin. Katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, s výhodu palladia na uhlí, se nitroskupina při tom nahrazuje aminoskupinou.

To se týká také derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, kde znamená R⁶ arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které mají jakožto substituenty skupinu alkyloxykarbonylovou, alkyloxykarbonylalkylovou nebo alkyloxykarbonylalkoxyskupinu, nebo znamená R⁷ alkyloxykarbonylalkylovou skupinu. Reakcí s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo se zásadami, jako je sodný louh se z alkoxykarbonylové skupiny připravuje volná kyselina karboxylová. Jestliže se tyto alkoxykarbonylové skupiny nechávají reagovat s aminem obecného vzorce NHR⁸R⁹, vzniká z alkoxykarbonylové skupiny skupina obecného vzorce C0NR⁸R⁹. Jestliže se tyto alkoxykarbonylové skupiny nechávají reagovat s redukčním činidlem, například s lithiumaluminiumhydridem, získají se odpovídající hydroxymetbylové skupiny.

To se týká také derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I, r á 1 η í m i siřičitá kde znamená R⁶ arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které mají jakožto substituenty jednu nebo několik skupin nitrilových, kyanalkylových, kyanalkyloxyskupin, formylam inoskupi η, alkyl karbony 1aminoskupin, aminokarbonylových skupin, alkylaminokarbonylových skupin, nebo skupin obecného vzorce -S-Y-CONHR⁸, -O-Y-CONHR⁸, -NH-Y-CONHR⁸, nebo R⁷ znamená skupinu kyanalkylovou, aminokarbonylalkylovou nebo skupinu obecného vzorce -Y-CONHR⁸. Tyto skupiny se mohou redukovat s výhodou 1 ithiumaluminiumhvdridem, přičemž se získají odpovídající aminomethylové sloučeniny.

Jakožto fysiologicky vhodné soli derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce 1 se uvádějí soli s fysiologicky vhodnými mine· kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sirova, nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jpko jsou kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, octová, tr i fluor octová , citrónová, fumarová, maleinová, vinná, jantarová nebo salicylová. Deriváty 4-aminopyridi nu obecného vzorce I s volnými karboxylovými skupinami mohou vytvářet také soli s fysiologicky vhodnými zásadami.. Jakožto příklady takových solí se uvádějí soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin, amoniové a alkylamoniové, například soli sodné, draselné, vápenaté nebo tetraméthylamoni ové.

Deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se mohou solvatisovat, zvláště hydratovat. K hydratizaci může docházet v průběhu přípravy nebo pozvolna jako důsledek hygroskopických vlastností zpočátku bezvodého derivátu 4-aminopyridinu obecného vzorce I.

Čisté enantiomery derivátů 4-aminopyridinu obecného vzorce I se získají buď štěpením racemátu (přes vytvoření soli s opticky aktivními kyselinami nebo zásadami) nebo tím, že se pro přípravu používá opticky aktivních výchozích látek.

Pro výrobu farmaceutických prostředků se deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I mísí se vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatickými a o chuc o v a c í m i 1á t k a m i a s barvivý a například se zpracovávají na tablety nebo na dražé nebo se za přidání vhodných pomocných látek jako vody nebo oleje, například olivového oleje, suspendují nebo rozpouštějí.

Deriváty 4-aminopyridinu obecného vzorce I se mohou podávat v kapalné nebo v pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jakožto injekčního prostředí se používá například vody, která obsahuje obvyklé přísady pro vstřikovátelné roztoky, jako jsou stabilizátory, zprostředkovače rozpouštění nebo pufry. Jakožto takové přísady se příkladně uvádějí vinnanový a citrátový pufr, komplexotvor ná činidla (jako ethy1end i am i ntetraoctová kyselina a její netoxické soli) a vysokomolekulární polymery jako kapalný polyethylen o x i d k řízení v i s k o z i ty. Jakožto pevné nosiče se příkladně uvádějí škroby, 1 a k t o s a , m a η n i t, m e t h y 1 c e 1 u 16 z a , mastek, vysoce di sperηí kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyyse1 iny ( j a k o k y s e 1 i n a stearová) živočišné a r o s 11 i η n c- t u k y a p e v né vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Pro orální podávání vhodné prostředky mohou popřípadě obsahovat přísady upravující chuť a sladidla.

Deriváty 4 - a m i n o p y r i d i n u obecného vzorce I se podávají obvykle v množství 10 až 1500 mg na den, vztaženo na tělesnou hmotnost 75 kg. Výhodné je podávání 2 až 3 krát. denně jedné až dvou tablet s obsahem účinné látky 5 až 500 mg. Tablety m o ho u m í t také zpožděné působení, přičemž je možné podávat jednou denně jednu až dvě tablety s obsahem účinné látky 20 až 700 mg. Účinná látka se také může vstřikovat jednou až osm krát za den nebo podávat trvalou infuzí, přičemž se denně podává zpravidla 50 až

2000 mg.

Kromě sloučenin uvedených v příkladech jsou podle vynálezu obzvláště vhodné následující sloučeniny;

1. 3-methy1-5-[2-(pyridin-4-y1ami no)ethoxy]feny1 ester kyseliny benzensulfinové

2. N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl]-benzensulfinamid

3. 3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylaminosulfony1}f enoxyoctová kyselina . 2 - [ 3 - m e t h y 1 - 5 - [ 2 - ( p y r i d i n - 4 - y 1 a m i n o ) e t h o x y ] f e n y 1 a m i n o s u 1 f o ny1}fenoxyoctová kyselina

5. 3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylaminosulfonyl }fenoxyacetamid

6. N-(2-hydroxyethyl)-3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy] fenylaminosulfonyljfenoxyacetamid . N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylaminosulfonyl}fenoxyacetamid

8. N-(2-hydroxyethyl)-3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylaroino)ethůxy] fenyloxysulfonyljfenoxyacetamid

9. 3-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylaminosulfonyl} fenoxymorfo 1 id octové kyseliny

10. 2-[2-(benzensulfonyl)-{3-methyl-5-[2-{pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}aninoacetylamino]ethylester octové kyseliny . 3-[2-(benzensulfonyl)-{3-jnethyl-5-[2-(pyri.din-4-ylamino)e t.hoxy ] f eny 1} an i noac ety lam i no ] pr opy ] es t er octové kyseliny

12. 2-[2-(2-metboxybenzensulfonyl)-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylaro i no) ethoxy] feny],)aninoacetylamino]ethylester octové kyseliny

13. N-{3-kyano-5-[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}benzendy sulfonamid

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přík praktického provedení.

aPříklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]fenyl]-2-naftalensulfonamíd

a) Za ochlazování ledem při 10 ’C se k 5,9 g (25 mmol) ethylesteru kyseliny 3-aminofenoxyoctové a 6,9 ml triethylam inu ve 100 ml methylenchloridu přikape 6,3 g (28 mmol) nafta 1en-2-sulfonylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, extrahuje se vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Ve vakuu se odstraní rozpouštědlo a zígká se 9,6 g N-{3-[(ethoxykarbony1)methoxy]feny1}-2-naftalensulfonamidu v podobě oleje. MS m/e = 385.

b) K 9,6 g (25 mmol) této sloučeniny ve 100 ml ethanolu se přidá 4,2 g (75 mmol) hydroxidu draselného a míchá se 1 hodinu při teplotě 70 ’C. Po z f iItrování se sraženina rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 2 N hydroxidu sodném, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat stáním. Získá se 7,6 g (85 %) N-{3-[(karboxy)methoxy]fenyl}-2-naftalensulfonamidu o teplotě tání 153 až 155 ’ C. FAB-MS: M + H = 358.

c.) Ke 3 g (8,4 mmol) této sloučeniny ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 45 *C 2,7 g (16,8 mmol) 1,1 -karbony1 imidazo 1u a míchá se 20 minut. K tomu se přidá 0,8 g (8,4 mmol) 4-aminopyridinu a míchá se 6 hodin při teplotě 60 ’C. Pak se přidá ještě jednou 2,7 g (16,8 mmol) 1 ,1-karbony Id i imidazolu a

0,8 g (8,4 mmol) 4-aminopyridinu a míchá se dalších 6 hodin při teplotě 60 ’ C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s fosfátovým pufrem, hodnota pH = 7,0. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 2,5 g (69 %) N-{3[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)- 2-naft.alensulfonamidu o teplotě tání 204 až 207 ’C. MS m/e = 433.

d) V prostředí dusíku se přidá 2,0 g (4,6 mmol) této sloučeniny do 1,0 g (20,4 mmol) 1 ithi umaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se zahříváním udržuje 1 hodinu pod zpětným chladičem na teplotě varu. Přebytečný 1 ithiumaluminiumhydrid se rozloží vodou, reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do esteru kyseliny octové a extrahuje se vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek se oddělí na reverzním fázovém sloupci (RP-18; eluční prostředek methanol/voda, pH = 6,8, 7:3). Žádaná frakce se od28 octové. Organická a rozpouštědlo se [ 3-[2-(pyridi n-4teplotě tání 90 paří k suchu a extrahuje se esterem kyseliny fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se odstraní ve vakuu. Získá se 0,3 g (16 %) Ny .1 am i no ) e th oxy ] f eny 1 ] - 2-na f ta 1 ensu 1 f onam i du o až 91 ’C. MS m/e = 419.

Příklad 2

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)naftalensulfonamid

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a ) se místo 2-naftalensulfonylchloridu použije 1 -n a ft a 1ens u 1 f o n y 1 c h 1 o r i d .

N — { 3 — [(ethoxykarbony1)methoxy]feny1]nafta 1ensu1fonamid v podobě oleje, MS: m/e = 385,

b)

N-{3-[(karboxy)methoxy]feny1}naftalensulfonam id o teplotě tád) ní 147 až 149 ’0, FAB-MS: M+H = 358,

N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}naftalensulfonamid o teplotě tání 210 až 211 ’C (za rozkladu),

MS: m/e = 433,

N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)methoxy]fenyl}naftalensulfonámid. Výtěžek 38 %, teplota tání 239 až 241 Ό (za rozkladu),

MS: poloha LSIMS m/e = 419.

Příklad 3

4-Methyl-N“[3-[2-(pyridin-4-ylamxno)ethoxy]fenyl)bcnzensulfonainid

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalensulfonylchloridu použije 4-tcluensu .1 f ony 1 ch 1 or i d .

Mezistupně:

a) 4-methyl-N-{3-[( e t h o x y k a r b o n y 1)methoxy]fenyl]benzensulfonamid o teplotě tání 100 až 102 *C, MS m/e = 349,

b) 4-methyl-N-{3-[(karboxy)methoxy]fenyl]benzensulfonaniid o teplotě tání 170 až 173 ’C, FAB-MS: M+H = 322,

c) 4-methyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)benzensulfonamid v podobě oleje, MS:m/e = 397,

d) 4-jnethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-y.lamino)ethoxy]fenylíbenzensulfonamid, výtěžek 26 %, teplota tání 165 až 167 ’C, MS: m/e = 383.

Příklad 4

Hydrochlorid 4-fluor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy3fenyl}benzensulfonamidu

Příprava probíhá, podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-nafta 1ensu]fonylehloridu použije 4-fluorbenzensulfonylchloridu.

Mezistupně:

a) 4-fluor-N-{3-[(ethoxykarbonyl)methoxy]fenyl}benzensulfonamid o teplotě tání 94 až 96 ‘C, MS: m/e = 353,

b) 4-fluor-N-{3-[(karboxy)methoxy]fenyl}benzensulfonamid o teplotě tání 154 až 156 ’C, FAB-MS: M+H = 326,

c) 4-fluor-N-{3~[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl]benzensu1fonam id, MS:m/e = 401,

d) 4-fluor-N-{3-[2-(pyridin-4-y.lamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid. Zásada se tře kyselinou chlorovodílkovou v etheru. Výtěžek 21 %. Teplota tání 203 až 205 ’C. MS m/e = 387.

Příklad 5

Hydrochlorid 4 -ch1or-N-{3 -[2 -(pyr i d i n- 4-y1am i no)e thoxy]f eny1}b en z en su1f onam i du

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalensulfonylchloridu použije zensulfonylchlorid.

4-ch.lorbe nMezistupně:

a) 4-chlor-N-{3 -[(ethoxykarbony1)methoxy]f enyl}benzensulfonamid, MS: m/e = 369,

b) 4-ch1or-N-{3-[(karboxy)methoxy]feny1}benzensu1fonam id o teplotě tání 190 až 192 ’C, FAB-MS: M+H = 342,

c) 4-chlor-N-{3-[(pyridin-4-ylaminckarhonyl)methoxy]fenyl}berizensulfonamid o teplotě tání 168 až 171 ’C, MS:m/e = 417,

d) Nechá se reagovat 0,65 g (1,55 mmol) ze stupně produktu podle stupně c) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu s 1,79 ml (3,58 mmol) 2 M bor and 3 methy 1 su 1. f i du v tetrahydrofuranu. Míchá se 3 hodiny při teplotě 60 ’0 a v ledové lázni se přidá 10 ml methanolu. Přidá 5 ml chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se tře v teplé vodě. Získá se 0,13 g 4-chlor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamí no)-ethoxy]-feny1]be.nzensu1fonamidu o teplotě tání 241 až 243 ‘C. MS: m/e = 403.

Příklad 6

4-Trifluormethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl]benzensulfonamid

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naf ta 1 i n su 1 f ony 1. chl or i du použije 4-trifluormethylbenzensulfonylchlorid.

Mezistupně:

a ) 4 -1r i f1 norme thy1-N-[3 ~[(ethoxykarhony1) methoxy]fenyl)benzen· sulfonamid, MS: m/e = 403,

b) 4-tri fluormethyl— N —{3 — [(karboxy)methcxy]fenyl]benzensulfonamid o teplotě tání 155 až 158 ’C, FAB-MS: M+H = 375,

c) 4-trifluormethyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-benzolsulfenami d o teplotě tání 66 až 68 ’C, MS:m/e = 4 51 ,

d) 4-trifluormethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-fenyl}ben zo 1 s« 1 f on ani i d o teplotě tání 145 až 148 ' C , MS: m/e =437.

Přiklad 7

3-Trifluormethyl-N-{3-[2-(pyrídín-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensu1fonam i d

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalinsu1fony 1 chlor idu použije 3-trifluormethylbenzensulfonylchlorid.

Mezistupně:

a) 3-trifluormethyl-N-{3-[(ethoxykarbonyl)methoxy]fenyl}benzensulfonamid, MS: m/e = 403,

b) 3 -trifluorme thy l-N-{3-[(karboxy)met.hoxy]fenyl}benzolsulfo namid, o teplotě tání 147 až 14S *C, FAB-MS: M + H = 375,

c) 3-trifluormethyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenylJbenzensulfonamid v podobě oleje, MS:m/e = 451, d ) 3-trifluormethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]feny1}benzensulfonamid o teplotě tání 185 až 187 ’C, MS: m/e =437.

Příklad 8

N-{3-[2-(Pyrídin-4-ylamino)ethoxy]fenyl]cyklohexansulfonamid

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalinsulfony1chloridu použije cyklohexyls υ 1 f o n y 1 c h 1 o r i d .

Mezistupně:

a) N-{3-[(ethoxykarbonv1)methoxv]f env1]cyklohexansulf onam i d,

MS: m/e 341,

b) N-{3-[(karboxy)methoxy]feny1}cyk1ohexansu1fonam id o teplotě tání 132 *C, FAB-MS: M+H = 313,

c) N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}cyklohexan7 sulfonamíd v podobě oleje, MS: m/e = 339, d ) N - { 3 - [ 2 - ( py r i d i n - 4 - y lam i n o ) e t hoxy ] f eny 1 } eykl ohexansu 1 f onam i, d , MS:m/e 375.

Př íklad 9

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamíno)ethoxy]feny]]benzensulfonamíd

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalinsulfonylchlor idu použije benzensulf ony1 chlorid.

Mezistupně:

a) N-[3-[(ethoxykarbonyl)methoxy]fenyl}benzcnsu1fonamid v podobě oleje, MS: m/e 335,

b) N-{3-[(karboxv)methoxy]feny1]benzensu1fonam id o teplotě tání 160 až 161 ’C. FAB-MS: M+H = 307.

c) N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)benzensulfonamid o teplotě tání 151 až 156 * C, MS: m/e = 383,

d) N-{3-[2-(pyridi n-4-ylamí no)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid, výtěžek 26 %, teplota tání 182 až 184 °C, MS:m/e 369.

Příklad 10

N-{3-[1-methy1-2-(pyr idin-4-ylami no)-ethoxy]-f enyl}-benzolsulf onami d

a) Za ohlazování ledem při 10 *0 se k 8,4 g (40 mmol) ethylesteru kyseliny 2-{3-aminofenoxypropionové a 6,1 ml. (44 mmol) trlethylaminu v 50 ml methy1ench1oridu přikape 5,6 ml (44 mmol) benzenfonylchloridu. Míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, extrahuje se vodou a organická fáze se vysuší síranem sodnýip a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo. Získá se 14 g N-{3-[l-(ethoxykarbonyl)-ethoxy]-fenyl]benzensulfonamidu v podobě oleje. MS: m/e = 349.

b) 14 g (40 mmol) této sloučeniny a 6,7 g (120 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu se míchá 1 hodinu při teplotě 70 ‘C. Extrahuje se dvakrát ethylacetátem, okyselí se polokcncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ještě jednou se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá, se 9,2 g (72 X) N-{3-[l-(karboxy)ethoxy]fenyl}benzensuIfonamidu λ' podobě oleje. MS: m/e - 321.

c ) Stejně jako podle příkladu 1, stupeň c) se připraví ze 4,8 g (15 mmol) produktu podle odstavce b) , 2,1 g ( 22,5 mmol) 4-a minopyridinu a 3,2 g (19,5 mmol) 1,1 karbonyldiimidazolu ve 40 ml tetrahydrofuranu 3,4 g (57 %) N-[3-[l-(pyridin-4-ylaminokarbony 1)ethoxy]feny1}benzensu1fonam idu o teplotě tání 142 až 144 'C. MS m/e = 397.

d) Stejně jako podle příkladu 1, stupeň d) se připraví z 1,7 g (4,3 mmol) produktu podle odstavce c) a 0,65 g (17,2 mmol)

1ithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu 0,6 g (37 %) N-{3-[1-methy1-2-(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]f eny1)benzensulf onamidu o teplotě tání 162 až 163 *C. MS m/e = 383.

Příklad 11

N-{3-[l,l-Dimethyl-2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]feny.l]benzerisulf o n a m i d

Příprava probíhá, obdobně jako podle příkladu 10. Ve stupni a) se místo ethylesteru 2-(3-ami nofenoxy)prop i on ové kyseliny použije ethyl esteru 2-methyl-2(-3-aminofenoxypropionové kyseliny.

a) N-{3-[l-methy1-1-(ethoxykarbonyl)ethoxy]fenyl}benzensulfon34 amid v podobě oleje, MS: m/e 363,

b) N-{3-[1-methyl-(karboxy)etboxy]feny1]bcnzensulfonamid v podobě oleje, MS:m/e = 335,

c) N-{3-[1-methyl-(pyr idin-4-y]aminokarbonyl)etboxy]f eny1]benzensu1fonam id o teplotě tání 141 až 143 ’C, MS: m/e = 411, d ) N - { 3 - [ 1 ,1 - d i m c t h y 1 - 2 - ( p y r i d i n - 4 - y 1 a m i n o ) e t h o x y ] f e n y 1 ] b e n z e n sulfonamid v podobě oleje, MS:m/e 397.

Příklad 12

N - m e t h y 1 - N - [ 3 - [ 2 - ( p y r i d i n - 4 - y 1;a m i n o ) e t h o x y ] f e n y I ] b e n z e n s u 1 f o n a midhydrochlo r i d

Do 8,4 g (25 mmol) N-{3-[(ethoxykarbony1)methoxy]feny1]benzensulfonamidu (příklad 9, stupeň a) a 3,5 g uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se přikape při teplotě 80 až 90 ’C roztok 1,6 ml (25 mmol) jodmethanu v 10 ml dimethylformamiMíchá se dále 2 hodiny při této teplotě, nechá se vychla,d’ i 11ru je se a filtrát se teplotu místnosti, zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do esteru kyseliny octové a extrahuje se vodou. Vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se od straní ve vakuu.Získá se 8,6 g N-methyl-N-{3-[(ethoxykarbonylmethoxy]fenyl]benzensulfonamidu v podobě oleje. MS: m/e = 349·

b) Další reakce probíhá jako podle příkladu 1, stupeň b). Získá se N - m e t h y 1 - N - { 3 - [ (k a r b o x y m e t h o x v ] f e n y 1 ] b e n z e n s u 1 f o n a m i d o teplotě tání 110 až 111 *C. MS: m/e= 321.

c) N-methyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyImethoxy]fenyl]benzensulfonamid o teplotě tání 76 až 78 * C. MS: m/e = 397.

d ) N-methyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)etho.xy]fenyl]benzensulfon· amidhydrochlorid. Nechá se reagovat volná zásada s 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem a vodná fáze se odpaří k suchu. Získá se olej, který· vvkrystaluje třepím

- Of) s isopropanolem.Výtěžek 46 %. Teplota tání 174 až 176 °C.

Příklad 13

N-Ethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid

Příprava probíhá podle příkladu 12,jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo jodmethanu použije jodethan.

Mezistupně:

b)

c)

d)

N - e t h y 1 - N - { 3 - [ ( e t h o x y k a r b o n y 1) m e t. h o x y ] f e n y 1 1 b e n z e. n s υ 1 f o n a m i d v podobě oleje, MS: m/e 363,

N - e t h y 1 - N - { 3 - [ (k a r b o x y) m e t h o x y ] f e n y 1 ] b e n z e r. s u 1 f o n a m i d o teplotě tání 122 *C, MS: m/e = 335,

N-ethyl-N-{3-[(pyridin-4-ylamino-karbonyl)methoxy]fen y1]benzensulfonamid, MS: m/e = 411,

N - c t h y 1 - N - { 3 - [ 2 - ( p y r i d i π - 4 - y 1 a m i n o) e t h o x y ] f e n y 1 ] b c n z e n s v 1 f o n amid v podobě oleje, M S : m / e 397.

Příklad H

N-Propy1-N-{3 -[2-(pyr i d in-4-ylam ino)etboxy]f eny1}benzensul f onam i d Příprava probíhá podle příkladu 12, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo jodmethanu použije jodpropan.

Mezistupně:

a) N-propyl-N-{3-[(ethoxykarbonyl)raethoxy]fenyl]benzensulfonamid v podobě oleje, MS: m/e 377,

b) N-pr opy 1 -N-{ 3-[( kar boxy ) me thoxy ] f eny 1 } b enz ensul f onam id o teplotě tání 147 ’C, MS: m/e = 349,

c) N - p r o p y 1 - N - { 3 - [ ( p y r i d i n - 4 - y 1 a m i n o k a r h o n y 1) m e t h o x y ] f e n y 1 ] b e n z e n s u1f o n a m i d o teplotě tání 105 ’C, MS: m/e = 42 5, d ) N-propyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino) o t hoxy]fenyl}benzens u .1 36 fonamid v podobě oleje, MS:m/e 411 .

Příklad 15 yridin-4-ylamino)ethoxy]feny]]benzensulfonaniid á podle p ř í k1 a d u 12, jen s tím roz d ί 1 e m , ž c í v e jodmethanu použije benzylbromid.

N - B e n z y 1 - N - { 3 - [ 2 - ( p

Příprava probil; stupni a) se místo

Mezistupně:

a) N - benzy1-N-{3 -[(etboxykarbonyl)methoxy]fenyl]benzensulfonamid v podobě oleje, MS: m/e 425, b ) M - b e n z y 1 - N - { 3 - [ ( k a r b o x y ) m e t h o x y ] f e n y 1 ] b e n z e n s u 1 f o n a m i d o teplotě tání 190 ’C, MS: m/e = 397,

c) N-benzyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)bénz en su1f onamid o teplotě tání 140 * C, MS: m/e = 473,

d) N-benzyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]f eny1]benzensu1fonamid o teplotě tání 128 ’C, MS: m/e 459.

N-Allyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid

Příprava probíhá podle příkladu 12, jen s tím rozdílem, že stupni a) se místo jodmethanu použije allylbromid.

ve

Mezistupně:

a)

b)

c) d 1

N-al lyl-N - { 3 - [( ethoxykarbony 1) methoxy ] f eny .1) benzensul f onaini d v podobě oleje, MS: m/e 375,

N-allyl-N-{3-[(karboxy)methoxy]fenyl]benzensulfonamid,

MS: m/e = 347,

N-a]]yl-N-{3-[(py ridin-4-y lamino karbon yl)methoxy ]fenyl)beinzensulfonamid, MS: m/e = 423,

N-a 11yl-N-[3-[2-(pyridin-4-ylamino)etboxy]fenyl]benzensulfonamid v podobě oleje, MS:m/e 409.

Příprava probíhá podle příkladu 1, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo 2-naftalensulfonylchloridu použije benzensulfonylchlorid a místo ethylesteru 3-amino-fenoxyoctové kyseliny se použije ethylester 3-ami no - 5-methy1fenoxyoctové kyseliny.

Mezi stupně:

a) N-{5-methyl-3-[(ethoxykabonyl)methoxy]fenyl}benzensulfonamid v podobě oleje, MS: m/e - 349,

b) N-[5-methyl-3-[(karboxy)methoxy]fenyl}benzensulfonainid o teplotě tání 156 až 159 ’C, FAB-MS: M + H = 322,

c) N - { 5 - m e t h y 1 - 3 - [ ( p y r i d i n - 4 - y 1 a m i n o k a r b ony1)m e t h o x v]f eny 1 ] benzensulfonamid o teplotě tání 193 až 196 ’ C, M S:m/e = 397, d ) hydrochlorid N - { 5 - m e t h y 1 - 3 - [ 2 - ( ρ y r i d i n - 4 - y 1 sít i no) e t h o x y ] f e nyljbenzensulfonamid, výtěžek 5 6 í, teplota tání 170 ’C,

MS: m/e = 383.

Příklad 18

3-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]feny]ester kyseliny benzensulfon o v é

a) Za ochlazení na 10 *0 se k 2,5 g (0,01 mol) 3-hydroxyfenylesteru kyseliny benzensulfonové v 30 ml acetonitrilu přidá 0,44 g (0,011 mol) hydridu sodného (60% v bílém oleji) a míchá se 1 hodinu při této teplotě. V průběhu 30 minut se přikape 2,2 ml (0,02 mol) ethylbromoctetátu v 10 ml acetonitrilu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Po přísadě 5 ml isopropanolu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 30 ml ethanolu, 50 ml vody a 0,8 g (0,015 mol) hydroxidu draselného. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se ethanol odstraní ve vakuu a vodný roztok se extrahuje třikrát etherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovo u a extrahuje se etherem. Ether se odstraní ve vakuu a získá se 1,5 g (48 %) 2-[3-(fenylsu loriyloxy ) f eny 1 oxy ] octové kyseliny o teplotě tání 152 až 155 ’C.

b) 1,4 g (4,5 mmol) produktu podle odstavce a) a 958 mg (5,9 mmpl) karbonyldiimidazolu se míchá 30 minut při teplotě 45 ’ C. Přidá se 0,64 g (6,8 mmol) 4-aminopyridinu a míchá se dva dny při teplotě 60 ’C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a zbytek se rozpustí v ethylacetátu s obsahem 0,5 % kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se tře s etherem, zfiltruje se a obsahuje 1,8 g (94 %) N-(4-pyrídiny])-2-[3-feny1 sulfonyloxy)fenyloxy]acetamidu o teplotě tání 127 až 130 ’C, lázni se nechá reagovat 192 mg (8,8 5 ml suchého tetrahydroforanu při 2,23 ml (18 mmol) c h 1 o r t r i m e t h v ] s i .1 a nu. P o 3 0

c) Při chlazení v ledové mmol) 1 ithiumborhydridu teplotě 5 ’ C minutách se přidá při 5 Ό pomalu 1,7 g (4,4 mmol) produktu podle stupně b). Po 16 hodinách při teplotě místnosti se ro.zloží pomocí 3 ml methanolu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu Zbytek se vyjme ethylacetátem a roztokem hydrogen uhličitá sodného. Ethvlacetátová fáze sc vyčistí na křemeli novém slou ci (ethylacetát/methanol = 9 : 1). Rozpouštědlo se odstraní vakuu a obsahuje 1,3 g 3-[ 2-(pyr i di n-4-ylami no) ethoxy ] f eny 1 e, nu pve s teru kyseliny benzolsulfonové (80 %) v podobě viskozního oleje. 371 .

Příklad 19

N-Methyl-N-fenyl-3-[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]benzensulfonamid

a) N-methylanilid kyseliny 3-nitrobenzensulfonové

Rozpustí se 5 g chloridu kyseliny 3-nitrobenzensulfonové ve 20 ml absolutního pyridinu a za ochlazování ledem a míchání se nechá reagovat s 2,7 ml N-methylanjlinu. Míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se vnese na směs ledu s vodou a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, ethylácetátová fáze se vysúší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z a 1k o h o 39 lu. Výtěžek: 6,3 g. Teplota tání 90 ’C.

b) N-methylani lid kyseliny 3-aminobenzensulfoncvé

Rozpustí se 6 g N-methylani 1 idu kyseliny 3-nitrobenzensulfo100 ml absolutního tetrahydrofuranu a hydrogenuje se g palladia na uhlí (10%) jako katalyzátoru. Po vodíku se katalyzátor odfiltruje nove ve ρ o p ř i d á η í 0 přijetí vypočteného množství a filtrát se odpaří. Výtěžek 5,5 g. Teplota tání 104 ’ C.

N-methy1 ani 1id kyseliny 3-hydroxybenzensulfcnové

Rozpustí se 5 g N-methylan i 1 idu kyseliny 3-sminobenzensu1fonové ve 20 ml 50% kyseliny sírové. Za chlazení ledem a míchání s e při k a p e r o z t. c k 1,75 g n i t r i t u sodného v 5 ml vody. Po u končené diazotaci se reakční směs zahříváním po dobu 20 minut udržuje na teplotě 100 °C, nechá se vychladnout a extrahuje se e t h y 1 a c e t á t e m . E t h y 1 a c e t á t o v á fáze se vysuší síranem s o d r. ý m a odpaří se. Zbytek je dostatečně čistý k dalšímu zpracování.

cl) E t. h y 1 e s ter [ 3 - (methylfenylsulfarooyl ) f e n o x y ] o c t o v é 1; y s e 1 i r y

Ve 20 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 3,5 g Nmethy1ani 1 idu kyseliny 3-hydroxybenzensulfonové. Přidají se 2 g uhličitanu draselného a 1,9 ml ethyl bromacetátu směs se zahříváním po dobu tří hodin udržuje na teplotě 100 Ό. Směs se ochladí a destilací se vakuu se zbaví rozpouš§ tědla. Získaný zbytek (4,3 g) je dostatečně čistý k dalšímu zpracování.

e) Kyselina [3-(methylfenylsulfamoyl)fenoxy]-octová

Rozpustí se 4,2 g ethylesteru [3-(methy1feny1su1famoy1)fenoxy] octové kyseliny ve 40 ml ethanolu. Přidá se 1 g hydroxidu draselného a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 90 ’C. Ochladí se na teplotu místnosti, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ne t hýle n c h 1 o r i d e m . Met h y 1 e r. c h 1 o r i d o v a fáze se vysuší síranem sodným a. odpař se. Získají se 4 g kyseliny [3-(methylfenylsulfamoyl)fenoxy]o cto v é pevné látky.

podobě

f) 2-[3-(methy lfenyIsuIf amoy1)f enoxy]-N-pyr i di n-4-y1-acetami d

Ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se rozpustí 2 g kyseliny [3-(methylfeny1sulfamoyl)fenoxy]octové. Přidá se 1,35 g karbonylimidazolu a směs se zahříváním udržuje po dobu 20 minut ha teplotě 45 ‘C. Ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 900 mg 4-aminopyridinu a míchá se dále 3 hodiny při teplotě 60 ’C. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí vethylacetátu a vytřepe se s vodou. Ethylesterová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se k vyčištění podrobí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: systém methy1enchlorid/roethanol 9:5). Po odpaření frakce ze sloupce se získá 1,5 g 2-[3(methyl f eny 1 su 1 f amoyl ) - f enoxy ] - N-py r i d i n - 4 - y 1 - a c et. am i du v podobě amorfní pevné látky. FAB-MS: M+H 398.

g) N -methyl- N -fenyl - 3- [ 2 - ( p v ridin-4-y 1 am i no ) et hoxy]benzensulfor.am i d

V 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se rozpustí 800 mg 2-[3(methyl fenylsulfaraoyl)fenoxy]-N-pyridin-4-yl-acetamidu. V prostředí dusíku se přidá 320 mg 1. ithiumaluminiumhydr idu a směs se záříváním po dobu 1 hodiny udržuje na teplotě zpětného toku. Ochladí se a reakční směs se rozloží nasyceným roztokem amoniumsulfátu. Nerozpuštěný podíl se odsaje, zbytek na filtru se promyje etherem, filtrát se vysuší síranem sodným a odpqří se. Zbytek se k vyčištění podrobí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: systém methylenchlorid/methanol 8:2). Po odpaření frakce ze sloupce se získá 420 mg N-methyl-N-fenyl-*3· [2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]benzensu 1 fonam idu v podobě amorfní pevné látky. FAB-MS: M+H 384.

Příklad 20

N-ben2yl-N-fenyl-3-[2-(pyridin-4-ylami.no)ethoxy]benzensulfonam

Příprava probíhá obdobně jako podle příkladu 19, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo N-raethylanilinu použije místo N-methylani linu

X

N-benzylani 1 i nu. Amorfní látka. FAB~MS:M+H 46Ί7'.

Příklad 21

N~Fenyl-3-[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]benzensulfonamid

Rozpustí se 300 mg N-benzyl~N-fenyl-3-[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]benzensulfonamidu (příklad 20) ve 20 ml methanolu a po přidání 100 mg 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru se hydrogenuje. Po přijetí vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 240 mg N-feny1-3-[2-(pyridin-4-y1amino)ethoxy] benzensu1fonamidu v podobě amorfní látky. FAB-MS:M+H 370.

Příklad 22

N--Methyl -N-pyr idin-2~yl-3-[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]benzensulf onami d

Příprava probíhá obdobně jako podle příkladu 19, jen s tím rozdílem, že ve stupni a) se místo N-methy1ani 1 i nu použije N-methy1-2~aminopyridin. Amorfní látka. FAB-MS:M+H 385.

Příklad 23

Hydrochlorid N-{3-[2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl)-2-propansu1f onami du

K 0,26 g (11,4 mmol) 1 ithiumborhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape 2,88 ml (22,9 mmol) chlortri methylsi 1anu, míchá se 5 minut při teplotě místnosti a po dávkách se přidá 2,00 g (5,72 mmol ) N~{3~[(pyridin~4~y1aminokarbony1)methoxy]feny1)-2propansulfonamidu, připraveného obdobně jako podle příkladu 1. Zahříváním se po dobu 30 minut udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se přikape opatrně 20 ml methanolu a následně 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a extrahuje se methylenchloridem. Vysuší se, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá reagovat s etherickou kyselinou chlorovodíkovou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se tře s terč.-butylmethy1 etherem a získá se 1,5 g (70 %) hydrochloridu N-{3-[2-(pyridin-4-y1amino)ethoxy]feny 1 } -2-propansu 1 f onami du o teplotě tání 204 až 207 °O.

Příklad 24

Hydrochlorid N-(3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}cyklopentansulfonamidu

Hydrochlorid N-{3~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}cyklo~ pentansu1fonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 129 až 134 °C.

Příklad 25

Hydrochlorid N-methy1-N-{3-[2~(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]feny1}4-fluorfenylsulfonamidu

Hydrochlorid N-methy1-N-{3-[2-(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-4-f1uorfenylsulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 140 až 143 ^eC.

Příklad 26

N-(3~[2~(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 1. Olej. MS:[EI] = 383.

Příklad 27

N-{3-[2~(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-4~terc.-butylbenzensulf onami d

N-(3-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)-4-terč.-butylbenzensulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 1 v podobě oleje. MS:[EI] = 425.

Příklad 28

Hydrochlorid N~{3-[2-( pyr idin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-1,2,3,4tetarahydronaftalen-6-sulfonamidu

Hydrochl orid N-{3-[2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl)-1,2,3,4tetarahydronaftalen~6~sulfonamidu se připraví se obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 235 až 237 ’C.

Příklad 29

N-{3~[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}indan-5-sulfonamíd

N-{3~[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)indan~5-sulfonamíd se připraví obdobně jako podle příkladu 23 jako volná zásada. Teplota tání 140 °C (za rozkladu).

Příklad 30

N-{3“[2-(Pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}-2~bifenylsulfonamid

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2~bifenylsulfonamid se př i praví obdobně jako podle příkladu 23 jako volná zásada. Teplota tání 214 až 216 ⁰C.

Příklad 31

Hydrochlorid N-methyl-N~{5-methyl-3-[2-( pyr i di n-4-ylami no)ethoxyjfenyl} -4-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlorid N-methyl-N-{5-methy1-3-[2-(pyridin~4-ylamino)ethoxyjfenyl}-4-f1uorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 122 až 129 ’C. Výchozí materiál N-{ 5-methy 1 -3-[(pyridÍn-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)fluorben~ zensu1fonamid (MS m/e = 429) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 32

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy3fenyl}2-chlor-4~fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlorid N-{ 5-methyl-3~[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)-2-chlor-4-fluorbenzensulfonamidu se připraví se obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 198 až 200 ’C. Výchozí materiál N~{5-methyl~3~[(pyridin~4~ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}~2~chlor~ 4-f1uorbenzensu1fonamid, (MS m/e = 449) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 33

Hydrochlor i d N-methy1~N~{5-methyl~3~[2~(pyridin~4~ylamino)etho~ xy]f eny1}-2-trifluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N~methyl-N~{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}~2~trif1uorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 203 až 207 “C.Výchozí materiál N-{5~methyl-3~[(pyridin~4~ylamÍnokarbonyl)methoxy]fenyl}“2--chlor4-fluorbenzensulfonamid (MS m/e = 479) se připraví obdobně jako podle pří k1adu 17 .

Příklad 34

Hydrochlor i d N~{5-methyl-32-(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}2-methylbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]feny1}-2-methylbenzensu1fonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 135 ’C (za rozkladu). Výchozí materiál N~ (5-methyl-3- [(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-methy1benzensu1fonamid (MS m/e - 411) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 35

Hydrochlorid N-methyl-N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)45 ethoxyjfenyl}-2-methyl-4-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-methyl-N-{5-methyl~3~[ 2-(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2-methyl-4-f1uorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 146 °C. Výchozí materiál N-methyl -N-{5-methy1-3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoXy]· feny1}-2-methy1-4-f1uorbenzensu1fonamid (MS m/e = 443) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 36

Hydrochlor i d N-{5-methy1-3-[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl)2-methyl-4-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methy1-3~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl} 2-methy1-4-f1uorbenzensu1fo námidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 193 ’ C.

Výchozí materiál N-{5-methyl-3~[(pyridin~4-ylaminokarbonyl)methoxy]feny1}-2-methyl-4-f1uorbenzensulfonamid (MS m/e = 429) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 37

Hydrochlorid N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}

2-methyl-5-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlorid N-{5-methyl-3-[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fe nyl}~2~methyl-5-f1uorbenzensu1fonamidu se připraví se obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 246 až 247 ’C. Výchozí m^te r i á1 N-{5-methyl-3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}~2 methyl-5-f1uorbenzensulfonamid (MS m/e = 429; teplota tání 211 až 213 ’C) se připraví způsobem podle příkladu 17.

Příklad 38

Hydrochlor i d N-methyl-N-{5-methy1-3-[2-(pyridin-4-ylamino fenyl)-2-methy1-5-fluorbenzensulfonamidu ) eth<

xy]46

Hydrochlorid N-methy1-N-(5-methyl-3-[2-(pyridin~4~ylamino)~ ethoxy]feny1} - 2-me t hy 1 -5-f 1 uor benze nsti 1 f onami du se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 165 až 166 ⁰ C. Výchozí materiál N-methyl-N-(5-methyl-3-((pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy] feny1}-2-methy1-5-f1uorbenzensu1fonamid (MS m/e = 443) se připraví obdobně jako podle přikladu 17.

Příklad 39

Hydrochlor i d N-(5-methyl~3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}2,4-di fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N~{5-methy1-3-(2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2,4-dif1uorbenzensu1fonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 227 až 228 ’C. Výchozí materiál N~{5~ methyl-3-[(pyridin-4-ylaminokarbonyl)me thoxy]f eny1}-2,4-d i f1 uor benzensulfonamid (MS m/e - 433; teplota tání 194 *C) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 40

N~(5~Methyl~3-[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}-3_z5-di methyl4-pyrazolsulfonamid

N-(5-Methy1-3~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)-3_z5~di methyl-4-pyrazolsulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 23 jako volná zásada. Teplota tání 121 C. Výchozí materiál N-{5methyl-3-[(pyr i d i n-4-ylami nokarbonyl)methoxy]f eny1}-3,5-d i methyl 4-pyrazolsulfonamid (MS m/e = 415) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 41

Hydrochl or i d N-{5-methyl~3~[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}~ 4-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-(5-methyl-3-(2-(pyr idin-4-ylamino)ethoxy]feny 1 } -4 -fluorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 232 ⁰C. Výchozí materiál N-(5~methyl-347 [(pyridin- 4-ylaminokarbonyl)methoxy]feny1} -4-fluorbenzensulfonamid (MS m/e = 415; teplota tání 156 až 159 ’C) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 42

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl) 2-fluorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy f enyl}-2-f1uorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 263 ^eC. Výchozí materiál N-(5~methyl-3[(pyridin- 4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}~2-fluorbenzensulfonamid (MS m/e = 415) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 43

Hydrochlorid N-(5-methyl-3~[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylj· 2-tr i f1uorbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methy1-3-[2-(pyrÍdin-4-ylamino)ethoxy]fe nyl}-2-trifluorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 217 až 222 ’C. Výchozí materiál N-{5 methyl-3- [(pyridin-4-ylaminokarbonyl)methoxy]fenyl)-2-tr i f1uor methylbenzensu1fonamid (MS m/e = 465) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 44

Hydrochlor i d N-methy1-N-{5-methy1-3-[2-(pyridin-4-ylamino)~ ethoxy]fenyl}-4-methylbenzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-methy1-N-{5-methy1-3-[2-(pyridin-4-ylamino) ethoxyjfenyl}-4-methylbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 180 ’C. Výchozí materiál N-(net hyl-N- (5-methyl-3-[(pyr i d i n- 4-ylami nokarbony1)methoxy]fenyl }-4methylbenzensu1fonamid (MS m/e = 425) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 45

Hydrochlorid N~{5~methyl~3~[2~(pyrÍdin~4~ylamÍno)ethoxy]fenyl}~

2,6-difluorbenzensulfonamidu

Hydroch1orid N~{5-methyl~3~[2~(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fe~ nyl}-2,6-difluorbenzensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 263 *C. Výchozí materiál N~{5-methyl-3~ [(pyr i d i n-4- ylaminokarbonyl)methoxyjfenyl)-2,6-difluorbenzensulfonamid (MS m/e = 433; teplota tání 234 až 242 °C) se připraví obdobně jako podle příkladu 17.

Příklad 46

Hydroch1orid N~{5-methy1-3~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}~

-2-hydroxy~3-terc.-butyl-5-methylbenzensulfonamidu

a) Nechá se reagovat 27,2 g (87,0 mmol) ethylesteru (3-terc.-butyloxykarbonylamino-5-methylfenoxy)octové kyseliny (příklad 57

b) ve 300 ml methanolu s 50 ml (100 mmol) 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se 3 dny při teplotě místnosti.Rozpouštědlo se částečně odstraní ve vakuu, extrahuje se etyhlacetátem, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Vysuší se a odstraní se rozpouštědlo ve vakuu. Získá se 15,6 g kyseliny (3-terc.-butyloxykarbonylamino-5-methylfenoxy)octové s teplotou tání 120 až 122 ’C.

b) Kyše lina (3-terč.-butyloxykarbonylami no-5-methylfenoxy)octová se nechá reagovat se 4-aminopyridinem způsobem podle příkladu 1c) a získá se amid kyseliny N-(4-pyridiny1)-(3- terc.-butyloxykarbonylamino-5-methylfenoxy)octové o teplotě tání 204 až 205 ’C.

c) Nechává se reagovat 5,00 g (14,0 mmol) kyseliny N-(4-pyridinyl)-(3- terč.-butyloxykarbonylamino-5-methylfenoxy)octovés 25 ml kyseliny trif1uoroctové, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti, alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného a sraženina se odsaje. Získá se 2,93 g (78 %} amidu kyseliny N(4-pyridiny1)-3-(amino-5-methylfenoxy) octové o teplotě tání 163 ’C.

d) Kyselina N-( 4-pyridinyl)-3~(amino-5-methylfenoxy)octová se redukuje způsobem popsaným v příkladu 23 a získá se při 50% výtěžku 3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-5-methy 1 anί1 in o teplotě tání 208 °C.

e) 3-[2-(Pyridin-4-y1amino)-ethoxy]-5~methy1ani 1 in odstavce d) se nechává reagovat s 2-hydroxy-3-terc.butyl-5-methylbenzensulfonylchloridem způsobem popsaným v příkladu 1a) a získá se hydrochlorid N-{5-methy1~3-[2~(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2~ hydroxy-3~terc.-butyl-5-methylbenzensulfonamidu jako amorfní hmota. MS+FAB: 470.

Příklad 47

Hydr och1or i d N-{5-methy1-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}~ 3-benzothiofensu1fonamidu

Hydrochlorid N-{5-methyl-3-[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]feny1}-3-benzothiofensu1fo námidu se připraví obdobně jako podle příkladu 46. Místo sloučeniny podle příkladu 46d) se použije benzothiofen-3-su1fony 1chloridu. Teplota tání 130 ’C (za rozkladu).

Příklad 48

Hydroch1or i d N-{5-methyl-3-[ 2-( pyr i d i n-4-y 1 am i no) e t hoxy ] f eny 1:} benzo-2,3,1-thiadiazol-4-sulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methy1-3~[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]feny 1 } be nz o-2 , 3 , 1-t h i ad i azo 1-4-su 1 f onami du se připraví obdobně jako podle příkladu 46, avšak místo sloučeniny podle příkladu 46d) se použije benzo~2,3, 1-thiad iazo1~4~su1fony 1chloridu. Teplota tání je 110 ’C.

Příklad 49

Hydrochlorid N~{5~methoxy-3-[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}~ 4~fluorbenzensulfonamidu

a) Ve 100 ml autoklávu se 12 hodin zahříváním udržuje na teplotě

130 ’C 16,0 g (115 mmol) 3-hydroxy-5-methoxyfeno1u (G.Rodighiero,C. Antonello II Farmaco, Ed. Sci. 10, str. 889 až 896 (1955)), 3,7 g chloridu amonného, 13,8 ml vody a 24 ml koncentrovaného amoniaku. Po vychladnutí se vnitřek autoklávu vypláchne methano1em, odstraní se rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se rozetře s ethylacetátem, odfiltruje se nerozpustný (6,5 g) podíl, ve vakuu se odstraní rozpouštědlo, olejovitý zbytek se vloží do nuče se silikagelem a promyje se systé§ mem heptan/ ethylacetát 1 : 1. Rozpouštědlo odfiltruje a získá se 10,4 g 3-hydroxy-5-methoxyani 1 i nu v podobě červeného oleje.

b) 3-Hydroxy-5~methoxyani 1 in (10,4 g ,75,0 mmol) se acetyluje 12 hodin ve 100 ml methylenchloridu za přítomnosti 0,1 g 4-dimethy1aminopyridi nu se 100 ml acetanhydridu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku (převážně diacetylové sloučenině) se přidá 200 ml methanolu a 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se 250 ml vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Odstranění rozpouštědla poskytne 11 g (81 %) N~(3~hydroxy~5~methoxyfeny1)acetamidu o teplotě tání 128 ° C.

c) N-(3-Hydroxy-5-methoxyfenyl)acetamid (11,0 g, 61,0 mmol) se alkyluje v suchém dimethyl formamidu za přítomnosti 9,1 g (65 mmol) uhličitanu draselného se 6,9 ml (65 mmol) ethylesteru kyseliny chloroctové 8 hodin při teplotě 60 ’C. Zředí sevodou, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje seíethylacetátem. Organická fáze se extrahuje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 10,8 g (66 %) 2-(3-acetamindo-5~methoxyfenoxyethylesteru kyseliny octové v podobě oleje.

d) 2- (3- Acetamindo-5- methoxyfenoxyethylester kyseliny octové (10,8 g 40 mmol) v 70 ml ethanolu se míchá po dobu 4 hodin se 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, smí se se s vodou a okyselí se. Sraženina (5,5 g karboxylové kyseliny) se odsaje, rozpustí se v 50 ml ethanolu, přidá se 50 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a 8 hodin se zahříváním udržuje pod zpětným chladičem na teplotě varu. Okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se 100 ml methanolu a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, digeruje se s ethylacetátem, odsaje se a tak se získá 5,6 g methylesteru 2-(3-amino-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny (MS,m/e = 211).

e) Způsobem podle 1a se získá z methylesteru 2~( 3-ami no-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny reakcí se 4-f1uorbenzensu1fony1chlo · ridem methylester 2-[3-(4-f1uorbenzensulfonylamino)-5-methoxyfenoxyjoctové kyseliny v podobě oleje. (MS (m/e = 369).

f) Způsobem podle příkladu 1b) se z methylesteru 2-[3-(4-f1uorbenzensul fony1amino)-5-methoxyfenoxy]octové kyseliny získá ve výtěžku 95% kyselina 2-[3-(4-f1uorbenzensu1fony1amino)-5-methoxyf enoxy] octová o teplotě tání 161 *C.

y 2výy 1 aC.

g)

Podobně jak je popsáno v příkladu 1c) se získá z kyselin [3-(4-fluorbenzensulfonylamino)-5-methoxyf enoxy]octové ve těžku 58% acetamid N-(4-pyridyl)-2-[3-(4-f1uorbenzensulfon mi no)-5-methoxyfenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 161

h) Podobně jak je popsáno v příkladu 23 se získá z acetamidu N(4-pyridyl)-2-[3-(4- f1uorbenzensu1fony1amino)-5- methoxyfenoxy]octové kyseliny v 76% výtěžku hydrochlorid N-{5~methyl-3~ [2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl}- 4-fluor~benzensulfonamidu o teplotě tání 62 ’C.

Příklad 50

N-{3~[2~(Pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2~chlorbenzensulfonamid N-{3-[2~(Pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl)-2-chlorbenzensulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 1 s 58% výtěžkem. Teplota tání 221 až 223 ’C.

Příklad 51

N-Methyl-N-{3~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)-2-chlorbenzensu1f onami d

N-Me thy1-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2-chlorbenzensulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 12 s 22% výtěžkem. Teplota tavení 188 až 190 ’C.

Příklad 52

N-2-Propyl-N-{3-[2-(pyrídin-4-ylamino)-ethoxy]fenyl}benzensulfonami d

N-2-Propy 1-N-{3~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 12 ve 47% výtěžku. Olej. MS (m/e) = 411.

P ř í k 1 a d 5 3

N-Methy1-N-{3~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}~2-thiofensul~ f onami d

N-Methy1-N-{3~[2~(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]fenyl}-2~thiofen~ sulfonamid se připraví obdobně jako podle příkladu 12 ve 12%^výtěžku. Teplota tavení 179 až 181 ^eC.

Příklad 54

Hydrochlor i d N-{5~methy1-3-[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}1-nafta 1ensu1fo námidu

Hydrochlor i d N-{5-methyl~3~[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]feny 1}-1-nafta 1ensu1fonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 17 ve 14% výtěžku. Teplota tavení 215 až 218 ’ C.

Příklad 55

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]f eny1}2-thiofensu1fonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-2-thiofensulfonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 17 v 24% výtěžku. Teplota tavení 252 až 254 ’C.

Příklad 56

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}2-chlorbenzebsulfonamidu

Hydrochlor i d N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)-2-chlorbenzebsu1fonamidu se připraví obdobně jako podle příkladu 17 ve 42% výtěžku. Teplota tavení 254 až 258 ’C.

Příklad 57

Hydrochlor i d N-methy1-N-{5-methyl-3-[2-( pyr i di n-4-y1ami no)ethoxy] fenyl}-1-chlorbenzensulfonamidu

a) Nechá se reagovat 96 g (0,78 mol) 3-hydroxy-5-methy1ani 1 i nu (F. Wessely, Η. Eibe1, 6. Friedrich, Honatshefte Chem. 83, str. 24 až 30 (1952)) v 1,2 1 dioxanu a 840 ml vody se 420 ml

2N roztoku hydroxidu sodného za ochlazování ledem se 171 g (0,78 mol) di-terč.-butylhydrogenuhliči tanu. Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při chlazení ledem se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 a extrahuje se ethalycetátem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se (kvantitativně) 174 g N-terc.-butyloxykarbonyl)~3hydroxy-5-methy1ani 1 i nu v podobě oleje. MS (m/e) = 223.

b) 132 g (0,59 mol) N-terc.-butyloxykarbonyl)-3-hydroxy-5-methylanilinu ve 400 ml suchého di methyl formamidu, 90 g (0,65 mol) uhličitanu draselného a 69 ml (0,65 mol) ethylesteru kyseliny chloroctové se zahříváním udržuje po dobu 3 hodin na teplotě 70 ’C. Převede se do 1 1 ledové vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 174 g (95 %) ethylesteru 2~(terc.-butyloxykarbonylami no-5-methyl-fenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) - 309.

c) Nechává se ragovat 174 g (0,562 mol) ethylesteru 2-(terc.~ butyloxykarbonylamino-5-methyl-fenoxy)octové kyseliny za ochlazování ledem se 200 ml trif1uoroctové kyseliny, míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se nechá reagovat s 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylesterem, vodná fáze se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje seethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 87,5 g (74 %) ethylesteru 2-(3-amino-5~methyl-fenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) 2 09.

d) Podobně jak je popsáno v příkladu 17a) se nechá reagovat ethylester 2-(3-amino~5~methyl-fenoxy)octové kyseliny s 2-chlorbenzensulfonylchloridem a získá se v 56% výtěžku ethylester 2[3~(2-chlorbenzensulfonylami no)-5-methy1fenoxy]octové kyseliny s teplotou tání 133 až 137^0.

e) Methyluje se ethylester 2-[3~(2~chlorbenzensulfonylamino)-5methylfenoxy]octové kyseliny způsobem podle příkladu 12a) a získá se v kvantitativním výtěžku ethylester N-methyl-2-[3-(2chlorbenzensu1fony1amino)-5-methylfenoxy]octové kyseliny ve formě oleje MS (m/e) = 398.

f) Zmýdelní se ethylester N-methyl-2-[3-(2-ch1orbenzensu1fonylamí no ) -5-me thy 1 f enoxy] oct o vé kyseliny způsobem podle příkladu 1b) a získá se v kvantitativním výtěžku kyselina N-methyl-2[3-(2~chlorbenzensulfonylamino)-5-methylfenoxy]octová. Teplota tání 113 až 115 ^aC.

g) Kysel i na N-methy1-2-[3-(2-chlorbenzensu1fony1amino)-5-methy1fenoxy]octová se nechá reagovat se 4-aminopyridinem způsobem podle příkladu 1c) a získá se v 68% výtěžku 2-{3-[(2-chlorbenzensulfonyl)methylamino]-5-methylf enoxy}-N~pyr i d i n-4-yl-acetamid v podobě o 1 e j e .

h) Redukuje se 2-{3-[(2-chlorbenzensu1fony 1)methylamino]-5-met~ hylfenoxy}-N-pyridin-4-y1-acetamid způsobem podle příkladu Id) a získá se v 41% výtěžku hydrochlorid N-methyl-N~(5-methyl-3~ [2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-chlorbenzenlsulfonamidu. Teplota tání 213 až 215 ’C.

Příklad 58

Hydrochlor i d N-methyl-N-{5-methyl-3-[2-(pyridin~4-ylaminojetho xy]fenyl}benzensulfonamidu

Hydrochlor i d N-methyl-N-(5-methyl-3-[2-(pyr i di n-4-y1ami n ethoxy]feny1}-1-chlorbenzensu1fonamidu podle příkladu 57 (0,86 2 mmol) se podrobí hydrogenaci ve 30 ml ethanolu za přítomno

o) — g, s t i

0,3 g 10% palladia na uhlí při teplotě místností a za tlaku okolí. Příjem vodíku je 55 ml. Zfiltruje se, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Digeruje se etherem a získá se 0,75 g (86 %) hydrochloridu N-methyl-N-{5-methy1-3~[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]feny1}benzensu1fo namidu o teplotě tání 182 až 184 ’C.

Příklad 59

N-{2-Methoxy-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)benzolsulfonami d

a) Do 8,5 g (50 mmol) 2-hydroxy-4-nitroanizo 1 u a 13,8 g (10 mmol) uhličitanu draselného ve 120 ml acetonitrilu se přikape v ledové lázni 8,4 g (50 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové. Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se nechá reagovat s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 12,7 (kvantitativně) ethylesteru 2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e)^s 255.

b) Ethylester 2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)octové kyseliny (12,1 g, 47 mmol) se podrobí hydrogenaci ve 300 ml methanolu za přítomnosti 5 g Raneyova niklu za tlaku a teploty okolí. Když se spotřebují 3,4 litry vodíku, se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 10,7 g (kvantitativně) ethylesteru 2-(2-methoxy-5-aminofenoxy)octové kyseliny v podobě oleje.

MS (m/e)= 225.

c) Ethylester 2-(2-methoxy-5-aminofenoxy)octové kyseliny (10,7 g, 47 mmol) se nechá reagovat s benzensu1fony1ch1oridem podle příkladu 1a) a získá se 17,2 g (kvantitativně) ethylesteru 2(2-methoxy-5-benzensu1fonylaminofenoxy)octové kyseliny.

MS (m/e)= 413.

d) Z ethylesteru 2~(2-methoxy-5-benzensulfonylaminofenoxy)octové kyseliny se získá způsobem podle příkladu 1b) 11,8 g (74 kyseliny 2-(2-methoxy-5-benzensu1fony 1aminofenoxy)octové.

MS (m/e)= 337.

%)

e) Z kyseliny 2-(2-methoxy-5-benzensu1fony 1aminofenoxy)octové se získá způsobem podle příkladu 1c) 5 g (35 %) N-4-pyr i d i nyl-2~ (2-methoxy-5-benzensu1fony1aminofenoxyaetamidu o teplotě tání 179 °C.

f) Z N-4-pyr idinyl—2—(2-methoxy-5-benzensu1fonylami nofenoxyaetamidu se získá způsobem podle příkladu 23 N-(2-methoxy~5-[2( pyridin-4-y1ami no)ethoxy]feny1}benzensu1fonamid o teplotě tání 188 až 189 °C.

Příklad 60

N-{2~Methy1-5~[2-(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}benzensulfon~ amid

N-{2-Methyl-5~|2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}benzensul~ fonamid se připraví obdobně jako v příkladu 59, jen s tím rozdílem, že se ve stupni a) místo 2~hydroxy-4-nitraniso1u použije 2hydroxy-4-nitroto1uen. Tento předstupeň se připraví následovně:

Do 300 ml koncentrované kyseliny sírové se vmíchá 100 g 2-amino4-nitroto1uenu při teplotě 50 °C. Po úplném rozpuštění (30 minut) se přidá 2,5 kg ledu, ochladí se na teplotu -15 ^eC a přikape se roztok 50 g nitritu sodného ve 200 ml vody tak, aby tepolota n přesáhla 0 ’C. Tento roztok se přidá do směsi vroucí pod zpětn e ým a po se chladičem, sestávající z 500 ml koncentrované kyseliny sírové jeden litr vody. Po zpětným chladičem se zahříváním udržuje dobu jedné hodiny při varu, nechá se 12 hodin stát a sraženina odsaje. Získá se 87,1 g (87 %) 2-hydroxy-4-nitroto1uenu o teplotě tání 117 až 120 ’C.

a) Ethylester 2-(2-methyl-5-nitrofenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 239.

b) Ethylester 2-(2-methyl-5-aminofenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) - 209.

c) Ethylester 2-(2-methyl-5-benzensu1fony 1aminofenoxy)octové kyseliny. Teplota tání 78 až 83 ’C.

d) Kyselina 2-(2-methyl-5-benzensu1fony 1aminofenoxy)octová. Teplota tání 157 až 160 ’C.

e) N-(4-Pyr i d i nyl)~2~(2-methyl-5-benzensulfonylaminofenoxy)acetamid. Teplota tání 157 až 161 ’C.

f) N-{2~methyl-2~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}benzen~ sulfonamid o teplotě tání 179 až 180 ’C.

P ř ί 1 a d 6 1

5-Methyl™3~(2-pyr i d i n-4~y1ami no)ethoxyf eny1 ester benzensulfonové kyseliny

a) V 70 ml acetonitrílu 24 hodin se vaří pod zpětným chladičem 7,1 g (50 mmol) 5-methylresorci nu, 10 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 12,6 g (55 mmol) bezylesteru kyseliny bromoctové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, do zbytku se přidá voda a etherová fáze se extrahuje třikrát O, 1 n roztokem hydroxidu sodného, etherová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek (7,75

g) se dělí na silikagelu systémem isohexan/ethylhylacetát (9 : 1) a získá se 4,0 g (29 %) benzylesteru 2-(3~hydroxy-5-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS m/e) - 272.

b) Nechává se reagovat 2,0 g (7,5 mmol) benzylesteru 2-(3-hydroxy-5-methylfenoxy)octové kyseliny s benzensu 1 fony 1 ch1oridem obdobně jako podle příklafdu 1a) a získá se 2,1 g (68 %) benzylesteru 2-(3-benzensu1fony1 oxy-5-methy1fenoxy)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 412.

c) Podrobí se hydrogenací 2,0 g (5 mmol) benzylesteru 2-(3-benzensu1fony 1oxy-5-methy1fenoxy)octové kyseliny ve 150 ml methanolu za přítomnosti 0,5 g 10% palladia na uhlí po dobu jedné hodiny při za tlaku a teploty okolí až do přijetí 140 ml.vodíku, Zfiltruje se, přidá se ether a extrahuje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Roztok hydrogenuhličitanu sodného se okyselí 2N kyselinou sírovou, extrahuje se etherem, vysuší se, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 600 mg (38 %) 2-(3-benzensu1fony1oxy-5-methy1fenoxy)octové kyseliny. MS (m/e)* 322.

d) Nechává se reagovat 0,6 g (2 mmol) 2-(3-benzensulfonyloxy· methy1fenoxy)octové kyseliny se 4-aminopyridinem obdobně jako podle příkladu 1c) a získá se N-(pyridin-4-yl)-2~(3-benzensul fony1oxy-5-methy1fenoxy)acetamid (16 %}. MS (m/e) = 392.

e) Z N-(pyridin~4-yl)-2-(3-benzensulfonyloxy-5-methylfenoxy)acetamidu se získá 5-methyl-3-(2-pyridin-4-ylamino)ethoxyfenylester benzensulfonové kyseliny obdobně jako podle příkladu 23. Teplota tání 144 až 146 ’C.

Příklad 62

5-Methyl-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-chlorbenzensulfonové kyseliny

5-Methyl-3~[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-chlorbenzensulfonové kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu 61. Teplota tání 156 až 158 ’C. Mezistupně: 2-[3-(2~chlorbenzensulfonyloxy)-5-methylfenoxyjoctová kyselina. Teplota tání 157 až 161 °C. N-(Pyridin-4-yl)-2-[3-(2-chlorbenzensulfonyloxy)-5-methyl · fenoxy]acetamid. MS (m/e) = 432.

Příklad 63

5-Me thy1-3-[(2-pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]fenyl ester 4-fluorbenze: sulfonové kyšeliny

5-Methyl-3-[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylester 4-f 1 uorbenzensul f o no vé kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu

61, jen s tím rozdílem, že se ve stupni b) použije 4~f1uorbenzensulf o ny 1 c h 1 o r i d . Teplota tání 161 až 163 ’C.

Příklad 64

5-Methyl-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 1-naftalensulfonové kyše 1 i ny

5-Methyl-3~[(2~pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenylester 1-naftalensulfonové kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu 61, jen s tím rozdílem, že se ve stupni b) použije 1-nafta 1ensu1fonylchlorid. Teplota tání 95 až 99 °C.

Příklad 65

5~Methyl-3-[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-thiofensulfonové kyseliny

a) Převrství se 24,8 g (200 mmol) 5-methylresorci nu, 43,8 g (240 mmol) 2-thiofensu1fony 1chloridu a 1,5 g pevného hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody se převrství 100 ml etheru a dávkovacím přístrojem se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného udržuje hodnota pH = 7,2. Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti při hodnotě pH = 7,2, vodná fáze se oddělí, etherová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. V kvantitativním výtěžku se získá 3hydroxy-5-methyifenylester thi ofensu1fo nové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) =270.

b) Nechává se reagovat 3-hydroxy-5-methy1feny1 ester thiofensu1fonové kyseliny obdobně jako podle příkladu 18a) s ethylesterem kyseliny bromoctové a získá se 2-[3-(2-thiofensulfonyloxy)-5methy1fenoxy]ethy1 ester kyseliny octové. MS m/e) = 356.

c) 2 2-[3-(2-thiofensu1fony1oxy)-5-methy1fenoxy]ethy1esteru kyseliny octové se získá obdobně jako podle příkladu 1b) kyselina 2~[3-( 2—thiofensu1fony 1oxy)-5-methy1fenoxy]octová o teplotě tání 142 až 143 ’C.

d) Z kyseliny 2~(3-(2~thi ofensu1fony1oxy)~5~methy1fenoxy]octové se získá obdobně jako podle příkladu 1c) N-(pyr i d i n-4-y1) (3-(2~thiofensulfonyloxy)-5-methylfenoxy]acetamid tání 136 až 138 ⁰C.

o teplotě

e) Z N~(pyridin-4-y1)-2-(3-(2-thiofensu1fony1 oxy)- 5-methyl fenoxy ]acetamidu se získá 5-methyl-3-((2-pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]feny1 ester 2—thiofensulfonové kyseliny o teplotě tání 1 76 ⁰C

Příklad 66

5-Methyl-3-((2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-benzyloxykar bony 1 benzensu 1 f onové kyseliny

a) Obdobně jako podle příkladu 61 a) se nechá reagovat 5-methýlresorcin s ethylesterem kyseliny bromoctové a získá se ethylester 2-(3-hydroxy-5-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě!oleje. MS (m/e) = 210.

b) Obdobně jako podle příkladu 61b) se z ethylesteru 2-(3-hydroxy-5-methyl f enoxy) octové kyseliny získá reakcí s 2-benzyl o j<ykarbonylbenzensu1fonylchloridem ethylester 2-(3-(2-benzyloxykarbonyl)benzenlsulfonyloxy-5-methylfenoxy]octové kyseliny!ve formě oleje. MS (m/e) = 484.

c) Ethylester 2—(3— (2- benzyloxykarbony 1)benzen 1su1fony 1oxy methy1fenoxy]octové kyseliny se zmýdelní způsobem podle příkladu 1b) v průběhu 4 hodiun při teplotě místnosti a tak se získá 63 % 2-(3-(2-benzyloxykarbony1benzensu1fony 1oxy)“5-methyl f enoxy] oc to vé kyseliny. MS (m/e) - 456.

d) Z 2-(3-(2-benzyloxykarbony 1benzensulfonyloxy)-5-methy1f enoxý]octové kyseliny se získá N-(pyridin-4-yl)-2~(3-(2-benzyloxykarbonylbenzensulfonyloxy)-5-methylfenoxy]acetamid.

MS (m/e)=532.

e) Z N-(pyridin-4-y1)~2~[ 3~( 2- benzyloxykarbonylbenzensu1fony 1 oxy)~5-methylfenoxyjacetamidu se získá obdobně jako podle příkladu 23 5-methy1-3-[(2-pyridin~4-y1 ami no)ethoxy]feny1 esteru 2-benzyloxykarbonylbenzensu1fonové kyseliny

MS (m/e) = 518.

Příklad 67

5-Methyl~3~[(2-pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-karboxybenzensu1fo nové) kyseliny

Hydrogenuje se 2,5 g (1 mmol) 5-methyl~3~[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylesteru 2-benzyloxykarbonylbenzensulfonové kyseliny (sloučeniny podle příkladu 66) ve 100 ml methano1 ického roztoku amoniaku za přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí za tlaku a teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se tře s isopropano1em, odsaje se a nechá se vykrysta1 o vat z ethanolu. Získá se 0,4 g (14 %) 5-methyl-3[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylesteru 2-karboxybenzensu1f onové) kyseliny o teplotě tání 189 ’C,

Příklad 68

5-Methyl~3~[(2~pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-methylbenzensulfonové kyseliny

5-Methyl-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-methyl benzensulfonová kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu 61. Teplota tání 152 až 154 ’C. Předstupeň: N-(pyridin-4~y1)-2[3~(2-methylbenzensulfonyloxy)-5-methylfenoxy]acetamid o teplotě tání 158 až 160 ’C.

Příklad 69

5~Methyl~3-[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-methoxyben63 zensulfonové kyseliny

5-Methyl~3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-me t hoxybezensulfonové kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu 61. Teplota tání 116 až 119 C. Předstupeň: N-(pyridin-4~yl)-2[3-(2-methoxybenzensulfonyloxy)-5~methylfenoxy]acetamid o teplotě tání 156 až 159 ’C.

Příklad 70

5-Methyl~3~[(2-pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-nitrobenzensulfonové kyseliny

5-Methyl-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-nitrobenzensu1fonové kyseliny se připraví obdobně jako podle příkladu 61. Teplota tání 137 až 140 ’C. Předstupeň: N-(pyridin-4~yl) [3-(2~nitrobenzensulfonyloxy)-5-methylfenoxy]-acetamid.

MS(m/e) = 453

Příklad 71

5-Methyl~3-[(2-pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylester 2-aminobenzénsulfonové kyseliny

Hydrogenuje se 1,0 g (2,23 mmol) 5-methyl-3-[(2-pyridin y1amino)ethoxy]feny1 ester 2-nitrobenzensu1fonové kyseliny (slou ceniny podle příkladu 70) ve 40 ml methanolu za přítomnosti a teploty místnosti. Reakční

Raneyova niklu 1,5 hodiny za tlaku směs se zfiltruje, rozpouštědlo se smíchá s 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml etheru, extrahuje se 0,05 M roztokem hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 0,5 g (54 %) methyl~3~[(2~pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenylesteru sulfonové kyseliny o teplotě tání 168 až 171 ’C.

odstraní ve vakuu, zbytek se

52-ami nobenzenPříklad 72

5-Methy 1 -3-[ ( 2-N-methy1 pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester

2-chlorbenzensu1fonové kyseliny

a) Reakcí kyseliny 2-[3-(2-chlorbenzensu1fonyloxy)-5-methylfenoxy]octové podle příkladu 62 s 4-methylaminopyridinem se získá N-methyl- N~(pyridin-4~y1)-2~[3- (2™chlorbenzensu1fony1oxy)-5methy1fenoxy]acetamid. MS (m/e) = 447.

b) Z N-methyl~N-(pyridin~4~yl)~2~[3-(2~chlorbenzensulfonyloxy)~5~ methylfenoxy]acetamidu se získá obdobně jako podle příkladu 23

5-methyl-3-[(2-N-methylpyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2chlorbenzensu1fonové kyseliny o teplotě tání 152 až 161 ’C.

Příklad 73

5-Chlor-3-[(2-pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenylester benzensulfonové kyseliny

a) 89,8 g (0,57 mol) 5~chlorresorcindimethyl esteru a 108 ml (1,14 mol) bromidu boritého ve 400 ml methylenchloridu se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Extrahuje se vodou, vodná fáze se extrahuje n-butanolem, odstraní se n-butanol z větší části ve vakuu a nechá se krystalovat 12 hodin při teplotě 4 °C. Získá se 19,5 g (24 %) 5-chlorresorci nu o teplotě tání 70 až 71 ’C.

b) Převrství se 3,0 g (21 mmol) 5~chlorresorci nu v 50 ml vody 20 ml etheru, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do hodnoty pH - 5,2. Při dodržování hodnoty pH se přidá pomalu 8,6 ml (21 mmol) benzensulfonylchloridu, hodnota pH se zvýší na 7,0 a při udržování hodnoty pH na konstantní výši se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Extrahuje se etherem, etherová fáze se extrahuje O,IN roztokem hydroxidu sodného, reakční směs se okyselí 2N kyselinou sírovou a extrahuje se třikrát etherem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 3-ch1or-5-hydroxy-feny1 ester kyseliny benzensu1fonové.

MS (m/e) = 284.

c) Nechává se reagovat 3-chlor-5-hydroxy-feny1 ester kyseliny bjenzensulfonové obdobně jako podle příkladu 18a), čímž se zi/ská ve výtěžku 95¾ ethylester 2-[ 3~ch 1 or-5-( f eny 1 su 1 f ony 1 ) f enox:y] octové kyseliny. MS (m/e) = 370.

d) Obdobně jako podle příkladu 1b) se ethylester 2-[3-chloř-5(feny1su1fony 1)fenoxy]octové kyseliny zmýdelní, čímž se získá ve výtěžku 80¾ 2~[3-chlor-5-(fenylsulfonyl)fenoxy]octová kyselina o teplotě tání 136 a 138 ’C.

e) Obdobně jako podle příkladu 1c) se 2-[3~ch1or~5-(feny1su1fony 1 ) f e noxy] oc t o vá kyselina nechává reagovat se 4-aminopyrídi nem a získá se v 70¾ výtěžku N~(pyrίdin~4~yl)-2-[3-chloř-5(feny1su1fony1)-fenoxy]-acetamid o teplotě tání 173 až 176

C.

f) N-(Pyridin~ 4-yl)-2~[3-chlor-5- (fenylsulfonyl)fenoxyjacetamid se redukuje obdobně jako podle příkladu 23 a získá se 5-ch 3~[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester benzenlsulfonové seliny o teplotě tání 144 až 146 ’C. Hydrochlorid má tep tání 173 až 176 ^eC.

orkyo t u

Příklad 74

5-Chlor-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-chlorbenzen~ sulfonové kyseliny

5-Chlor-3-[(2-pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenylester 2-chlorbenzensulfonové kyseliny se připraví obdobně jako v příkladu 72. Mezistupně:

b) 3-Chlor-5-hydroxy-feny1 ester kyseliny 2~chlorbenzensu1fonové o teplotě tání 99 až 105 ⁰C.

c) Ethylester 23~ch1 or-(feny1su1fony 1oxy)fenoxy]octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 405.

d) 2-[3-Chlor-5-(2-chlorfeny1su1fony 1oxy)fenoxy]octová kyselina o teplotě tání 140 až 142 ’C.

e) N-(pyridin-4-yl)-2-[3-chlor~5-(2-chlorfenylsulfonyloxy)f!eno66 xyjacetamid o teplotě tání 158 až 160 C.

f) 5~Chlor~3~[(2-pyridin-4~y1ami no)ethoxy]feny1ester 2-chlorbenzensu1fonové kyseliny o teplotě tání 149 až 150 ’C

Příklad 75

3~[(2-pyridin~4~ylamino)ethylamíno]fenylester benzensuifonové * kyseliny

a) 15 g (54 mmol) 3-nitrofenylesteru kyseliny benzensuifonové ve 200 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 2,5 g 10% palladia na uhlí za tlaku a teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek (13 g 3nitrofenylesteru kyseliny benzensuifonové), 4,3 g octanu sodného a 8,7 g ethylesteru kyseliny bromoctové v 10 ml ethanolu se zahříváním po dobu 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Přidá se voda a extrahuje se etherem. Ether se odstraní ve vakuu a získá se 17,3 g (99 %) ethylesteru 2~[3~(feny1su1fonyloxy)fenylaminojoctové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 335.

b) Obdobně jako podle příkladu 1b) se ethylester 2-[3-(fenylsul~ fony 1oxy)feny1amino]octové kyseliny zmýdelní, čímž se získá v 65% výtěžku 2-[3-(feny1su1fony 1oxy)feny1amino]octová kyselina. MS (m/e) = 307.

c) Obdobně jako podle příkladu 1c) se 2-[3~(fenylsu1fony 1oxy)feny 1ami no]octová kyselina nechá reagovat s 4-ami nopyridi nem a získá se N-(pyridin-4-y1)-23~(feny1su1fony 1oxy)feny1amino]acetamid v podobě oleje. MS (m/e) ~ 383.

d) Obdobně jako podle příkladu 23 se z N-(pyridin-4-y1)-2-[3-(fenylsulfonyloxy)fenylamino]acetamidu získá 3-[(2-pyr i d i n-4-y1am i no ) -e t hoxy]-f e ny 1 e s t er-benz o 1 s u 1 f ono vé kyseliny. R.ozpustí se 0,6 g sloučeniny, jež je v podobě oleje, v 10 ml ethylacetátu a nechá se reagovat s roztokem 200 mg cyk1ohexansu1faminové kyseliny v 10 ml ethylacetátu. Přidá se několk kapek isopropa67 nolu a nechá se vykrysta1 ovát. Získá se 0,3 g cyklaminátu : 3[(2-pyridin-4-yl-amino)ethylamino]fenylesteru benzensulforjové kyseliny o teplotě tání 106 až 111 ’C.

P ř í k 1 a d 7 6

3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethylaminojfenylester kyseliny benzo1su1fonové

a) Zahříváním se po dobu jedné hodiny udržuje na teplotě zpětného toku 12,3 g (100 mmol) 3-hydoxy-5-methylani 1 i nu (viz příkjad 57) a 25,1 g (170 mmol) anhydridu kyseliny ftalové ve 250 ml kyseliny octové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Přidá se 250 ml vody, za horka se zfiltruje a do filtrátu se přidá 250 ml vody a nechá se krystalovat. Zfiltruje se, sraženina se rozpustí ve 400 ml horkého methanolu, nechal se reagovat s aktivním uhlím, voda se odstraní ve vakuu. Získá se 21,7 g (86 %) 3-fta 1 i mido-5-methylfeno1 o teplotě tání 170 až

175 ‘C.

b)

c)

Obdobně jako podle příkladu 1a) se lu získá ve kvantitativním výtěžku ester kyseliny benzensu1fonové. MS z 3-fta 1 i mido-5-methy 1 feno3-methyl-5-ftalimidofenyl(m/e) = 393.

Míchá se 3,9 g (10 mmol) 3-methyl-5-fta 1 i midofenylesteru ky liny benzensulfonové a 0,7 ml (15 mmol) hydrazinhydrátu v ml ethanolu a 30 ml methylenchloridu po dobu 12 hodin pří t lotě místnosti, přidá se 4 ml koncentrované kyseliny chloro dikové, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, sloučenina zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku přidá 2N roztok hydroxidu sodného a extrahuje se etherem, herová fáze se odstraní ve vakuu a získá se 2,5 g (96 %) methy1-5-aminofenylesteru kyseliny benzensu1fonové.

se10 epvo s e se et3MS (m/e) = 363.

d) Obdobně jako podle příkladu 1a) se nechá reagovat 2,5 (9,5 mmol) 3~methyl~5~ aminofeny1 esteru kyseliny benzensu1fo nové s tosy1chloridem a získá se ve kvantitativním výtěžku 3-methy1-5~(4~methy1feny1su1fony 1amino)feny1 ester kyseliny benzensulfonové. MS (m/e) = 417.

e) Obdobně jako podle příkladu 18a) se 3-methyl~5~(4-methylf eny1 ny1su1fony1 a mi no)feny1 ester kyseliny benzensu1fonové alkyluje ethylesterem kyseliny bromoctové a získá se 5 g (kvantitativní výtěžek) ethylesteru [4-methy1benzen1su1fony1~(3-benzensu1fony 1oxy-5-methy1feny1)amino]octové kyseliny. MS (m/e) = 503.

f) Zahříváním se na teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin udržuje g (10 mmol) ethylesteru [4-methy1benzen1su1fony1-( 3-benzensu 1 f ony 1 o xy-5-me t hy 1 f eny 1 ) am i no ] oc t o vé kyseliny v 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se voda, neutralizuje se hydrogenuhli δ i taném sodným, extrahuje se ethylacetátem, hodnota pH vodné fáze se nastaví na 3 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní ve vakuu a získají se 2 g (62 %) (3-benzensu1fonyloxy-5-methyl fenyl)aminooctové kyseliny. MS (m/e) - 321.

g) Obdobně jako podle příkladu 1c) se nechává reagovat (3-benzen~ su1fony1oxy-5-methy1feny1)ami no octová kyselina reagovat a získá se ve 12 % výtěžku N-(pyridin~4~yl)benzensu1fony 1oxy-5~met~ hy1feny1)ami no acetamid. MS (m/e) = 397.

h) Obdobně jako podle příkladu 23 se z N-(pyridin-4~yl)benzensu1 fony1oxy-5-methy1feny1)aminoacetamidu získá 3-methy1-52~(pyridin-4-y1ami no)ethy1amino]feny1ester kyseliny benzensu1fonové v podobě oleje. MS (m/e) = 383.

Příklad 77

N~{3~[2~(Pyridin~4~ylamino)ethylamino]fenyl}benzensulfonamid

a) Zahříváním se po dobu 48 hodin udržuje na teplotě 80 °C 13,8 g (100 mmol) 3-nitroani 1 i nu, 12,3 g (150 mmol) octanu sodného a 25 g (150 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové v 5 ml dimethyl su 1 f o x i du . Vlije se na 400 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, přidá se 15 ml isohexanu a 10 ml etheru a nechá se krystalovat. Sloučenina se odfiltruje a získá se 18,7 g (84 %) éthylesteru 3-nitrofeny1aminooctové kyseliny o teplotě tání 92 ^eC.

b) Obdobně jako příkladu 1b) se z ethylesteru 3-nitrofeny1amiho™ octové kyseliny získá v 90 % výtěžku 3-nitrofeny1aminooctpvá kyselina o teplotě tání 159 až 162 °C.

c) Obdobně jako podle příkladu 1c) se z 3-nitrofenylaminooctové kyseliny získá v 89% výtěžku N-(pyridin-4-y1)-3-nitrofeny1aminoacetamid o teplotě tání 196 až 198 ’C.

d) Hydrogenuje se 10,4 g (38 mmol) N-(pyridin-4~y1)-3-nitrofenylaminoacetamidu ve 200 ml methanolu a 100 ml ethylacetátu za přítomnosti 10 g Raneyova niklu po dobu 1,5 hodiny za tlaku a teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 7,7 g (82 %) N-( pyr i d i n-4-y 1)-( 3aminofenylamino)acetamidu. MS (m/e) = 292.

e) Obdobně jako podle příkladu 1a) se z N-(pyridin-4-yl)-(3-aminof eny 1 ami no ) acetami du získá v 68 % výtěžku N-(pyridin-4-y1)(3-feny1su1fony1ami nofeny1ami no)acetamid. MS (m/e) = 382 .

f) Obdobně jako podle příkladu 23) se z N-(pyridin-4-yl)~(3-fe~ ny1su1fony 1aminofeny1amino)acetamidu získá ve 40% výtěžku N~ {3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethylamino]fenyl)benzensulfonamid.

MS (m/e) = 368.

Příklad 78

N~{3-[2~(Pyridin-4~ylamino)ethylamino]fenyl}thiofensulfonamid

a) Reakcí N~( pyridin-4~yl)-(3~aminofenylamino)acetamidu (sloučenina podle příkladu 77d) s 2~thiofensu1fony 1chloridem obdobně jako podle příkladu 1a) se získá N-(pyridin-4~yl)~[3-(thiofen~

2-y1su1fony1 a mi no)feny1amino]acetamid v 59% výtěžku.

MS (m/e) = 388.

b) Obdobně jako podle příkladu 23) se z N~(pyridin-4~yl)-[3-( thiofen-2-ylsulfonylamino)fenylamino]acetamid získá ve 24% výtěžku N-{3~[2~(pyridin~4-ylamino)ethylamino]fenyl}thiofensulfonamid o teplotě tání 196 až 198 ’ C.

Příklad 79

N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethylamino]-5-trifluormethylfenyl}benzensu1fonami d

a) Ke 24,5 g (100 mmol) 3,5 dinitrobenzotrif1uoridu ve 180 ml vroucí ledové kyseliny octové se po dávkách přidá 15 g (270 mmol) železného prášku. Přelije se vodou, extrahuje se esterem ledové kyseliny octové a fáze esteru ledové kyseliny octové se neutralizuje pevným hydrogenuhliči taném sodným. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek (26,3

g) se vnese na silikagel a eluuje se systémem isohexan/ethy1 acetát (8 : 2). Získá se 13,0 g (63 %) 3~nitro-5-trif1uormethylanilinu o teplotě tání 80 až 84 *C.

b) Rozpustí se 5,0 g (24 mmol) 3-nitro-5~trif1uormethy1ani 1 i nu ve 20 ml kyseliny sírové a 17 ml vody, ochladí se na 0 ’C a přidá se roztok 1,9 (27 mmol) nitritu sodného v 10 ml vody. Studený ie vnese do 250 ml vroucího koncentrovaného roztoku síPo ukončení vývoje dusíku se extrahuje etherem.

roztok ránu mědnatého

Etherová fáze se extrahuje 0,05 N roztokem hydroxidu sodného, vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou sírovou a extrahuje se etherem. Ether se odstraní ve vakuu a získá se 3,4 g (88 &)

3-nitro-5-trif1uormethylfeno 1u o teplotě tání 82 až 84 °C.

c) 36,7 g (600 mmol) ethanolaminu a 80,7 g (550 mmol) ftalanhydridu ve 290 ml toluolu se zahříváním po dobu dvou hodin za použití odlučovače vody udržuje na zpětném toku. Po odloučení 9,3 ml vody se směs nechá vychladnout, zfiltruje se a získá se 95,1 g (90 %) N~(2-hydroxyethy1)fta 1 i midu o teplotě tání

128 až 132 ’C.

d) Míchá se 28,8 g (150 mmol) N~(2~hydroxyethy1)fta 1 i midu a 42>9 g (225 mmol) tosy1chloridu ve 200 ml pyridinu po dobu tří hodin při teplotě místnosti, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní ve vakuu a získá se 48,3 g (85 %) esteru (2-fta 1 i midoethyl)4-to 1uo1su1fonové kyseliny o teplotě tání 144 až 148 ’C.

e) Míchá se 1,7 g (12,5 mmol) esteru (2-fta 1 i midoethyl)-4-to1uensulfonové kyseliny, 2,6 g (12,5 mmol) N~(2-hydroxyethy1)fta midu (sloučenina 79c) a 4,1 g uhličitanu draselného v 80 dimethy1su1foxidu po dobu 12 hodin při teplotě 50 ’C. Vlije na led, extrahuje se ethylacetátem, ethy1acetátová roztok i ml se se promyje 0,01 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, ethylacetát se odstraní ve vakuu a tak se získá 1,9 g (40 %) N~{2-[2~(3~nitro~5~trif1uormethy1fenoxy) ethyl]}fta 1 i midu o teplotě tání 146 až 148 ’C.

f) Obdobně jako podle příkladu 76c) se z N~{2-[2-(3-nitro-5-tri f1uormethylfenoxy)ethy1]}fta 1 i midu toho získá kvantitativně 2· (3-nitro-5-trif1uormethylfenoxy)ethylamin. MS (m/e) = 250.

g) Míchá se 1,0 g (4 mmol) 2-(3-nitro-5-trif1uormethylfenoxy)et hylaminu, 1,15 g (4,4 mmol) 4-nitrotetrachlorpyridi nu (M. Ro berts, H.Sušický, 3.Chem.Soc. C, str. 2844 až 2848 (1968)) a

0,48 ml (4,4 mmol) n-methylmorfo 1 i nu ve 20 ml dioxanu po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, ethylacetát se odstraní ve vakuu a získá se 1,4 g (75 %) N-(tetrachlorpyridin-4~yl)-2-(3nitro-5-trif1uormethy1fenoxy)ethy1aminu o teplotě tání 126 až 129 °C.

h) Redukuje se N-(tetrachlorpyridin-4-yl)-2-(3~nitro-5-trifluormet hylfenoxy)ethy1amin obdobně jako podle stupně a) a získá se N-(tetrachlorpyridin-4~y1)-2-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)ethylamin o teplotě tání 126 až 129 °C.

i) Míchá se 0,4 g (0,92 mmol) N-(tetrachlorpyridin~4~yl)-2“(3~a~ míno-5-trif1uormethy1fenoxy)ethylaminu a 0,12 ml benzensulfonylchloridu v 5 ml pyridinu po dobu tří hodin při teplotě místnosti, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, ethylacetát se odstraní ve vakuu a tak se získá 0,4 g N{2-[2 - (tetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy)]-5~trifluormethylfenyl}benzo1su1onamidu o teplotě tání 139 až 143 ’C,

j) Hydrogenuje se 0,4 g (0,7 mmol) N-{2-[2~ (tetrachlorpyridin4-y1 ami no)ethoxy)]-5-trif1uormethy1feny1}benzo1su1 onamidu v 50 ml methanolu za přítomnosti 3,5 mmol methylátu sodného a 0,5 g 10% palladia na uhlí za tlaku a pří teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní ve vakuu a získá se 0,2 g N-{3[2“(pyridin- 4-ylamino)-ethylamino]-5-trifluormethylfenyl}benzensulfonamidu o teplotě tání 140 až 144 ’C.

Příklad 80

3~Methoxy-N-methyl-N-fenyl-5-[2-(pyridin~4-ylamino)ethoxy]benzen73 sulfonamid

a) Míchá se 92,g (0,4 mol) 3,5 dinitrobenzoy1ch1oridu (0,44 mol) azidu sodného ve 240 ml kyseliny octové hodin při teplotě místnosti, přidá se se odfiltruje a získá se 80,8 g (85 %) 3,5-dinitrobenzoy1azidu o teplotě tání 105 *C (za rozkladu).

a 28,4 g po dobu 8 400 ml vody, sraženina

b) Opatrně se zahřívá 80,8 g (0,34 mol) 3,5-dinitrobenzoylazidu v 500 ml anhydridů kyseliny octové až do počátku vývoje plynů (90 až 100 ’C) a udržuje se po dobu čtyř hodin na této teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, digeruje se zbytek vodou a tak se získá 136 g (kvantitativně) N~(3,5~dinitrofenyl~ acetamidu o teplotě tání 163 ’C.

c) Zahříváním se 136 g (0,34 mol) N-(3,5-dinitrofeny1acetamidu v 500 ml ethanolu a 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku, nerozpuštěný podíl se odfiltruje, filtrát se vlije do 2 litrů vody a žlutá sraženina se odsaje a tak se získá 41,4 g (66 %) 3,5-dinitroani 1 i nu o teplotě tání 1 40 ⁰C (za rozkladu).

d) Rozpustí se 25 g (137 mmol) 3,5-dinitroani 1 i nu v 50 ml ledové kyseliny octové a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přikape se při teplotě -5 ⁰C 10,4 g (155 mmol) nitritu sodného ve 20 ml vody v průběhu 5 minut, míchá se ještě 15 mi nut při této teplotě, hnědá suspense se ochladí na -20 ⁰C a v průběhu 15 minut se přemístí do oxidem siřičitým nasyceného roztoku 2,7 g dihydrátu chloridu měďnatého, vychlazeného na O ⁰C ve 200 ml ledové kyseliny octové. Extrahuje se ethylacetátem, ethylacetát se odstraní ve vakuu a vysuší se při tlaku 1 ,33“² kPa. Získá se 35,4 g (97 %) dinitrobenzolsulfonylchloridu v podobě hnědé pevné látky použitelné bez dalšího čištění.

e) Z 10,2 g (38,2 mmol) dinitrobenzo1su1fony 1chloridu a 4,5 ml (42 mmol) N-methy1ani 1 i nu se získá obdobně jako podle příkladu 79i)

4,9 g (38 %) N~methyl-N-fenyl-3,5~dinitrobenzo1 sulfonamidu o teplotě tání 175 až 178 ’C.

f) Zahříváním se udržuje 3,5 g (10,4 mmol) N-methyl-N-fenyl-3,5dinitrobenzo 1su1fo namidu ve 31 ml O,4-mo1árního metha no 1 ické ho roztoku methylátu sodného po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se digeruje v ethylacetátu a vyčistí se přes silikagelový sloupec (100 g silikagelu). Eluuje se systémem isohexan/ethylacetát 2:

a tak se získá 2,5 g (75 %) N-methyl-N~fenyl~3~methoxy-5nitrobenzensu1fonamidu o teplotě tání 112 ⁰C.

g) Hydrogenuje ss N-methy1-N-feny1-3-methoxy-5-nitrobenzensu1fonamid obdobně jako podle příkladu 58 a tak se získá 2,3 g Nmethy1-N-fenyl-3-methoxy-5-aminobenzensu1fonamidu v podobě olsje. MS (m/e) * 292.

i) Alkyluje se 250 mg (0,85 mmol) N-methyl~N~fenyl-3-methoxy~5~aminobenzensulfonamidu 0,14 ml esteru kyseliny bromoctové obdobně jako podle příkladu 18a) a tak se získá 360 mg (kvantitativně) ethylester [3-methoxy-5~(methy1fenylsu1famoy1)fenoxy]octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 379.

j) Zmýdelní se ethylester [3-methoxy-5-(methylfenylsu1famoy1)fenoxyjoctové kyseliny obdobně jako podle příkladu 1b) a tak se získá 300 mg [3-methoxy~5-(methylfeny1su1famoy1)fenoxy]octové kyselina v podobě tuhé hmoty. MS (m/e) = 351.

k) Z [3-methoxy~5~(methylfeny1su1famoy1)fenoxy]octové kyseliny se získá obdobně jako podle příkladu 1c) 120 mg N~(pyridin-4~y1)[3-methoxy-5-(methy1feny1su1famoy1)fenoxy]acetamidu o teplotě tání 105 ’C.

l) Ze 100 mg N-(pyridin- 4-yl)~[3-methoxy-5~(methylfeny1su1 fámo yl)fenoxy]acetamidu této sloučeniny se získá obdobně jako podle příkladu 1d) 45 mg 3-methoxy~N~methyl-N-fenyl~5~[2~(py~ ridin-4-ylamino)ethoxy]benzensu1fonamidu. MS (m/e) - 413.

Příklad 81

3~Me thoxy-N-benzy1-N-f enyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]benzen~ su1fonami d

a) Obdobně jako podle příkladu 80d) se získá z 3,5-dinitroani 1 i nu (sloučenina 80c) a N~benzy1ani 1 i nu v 65% výtěžku N-benzyl-'-Nfeny1-3,5-dinitrobenzensu1fonamid o teplotě tání 200 ⁰C.

b) Obdobně jako podle příkladu 80e) se z N-benzyl-N~fenyl-3,5~dinitrobenzensu1fonamidu získá v kvantitativním výtěžku N-ben~ zyl-N-fenyl~3~methoxy~5~nitrobenzensu1fonamid o teplotě taní 142 ’C.

c) Z N~benzyl-N-fenyl-3-methoxy~5~nitrobenzensulfonamÍdu se získá obdobně jako podle příkladu 79a) v 56% výtěžku N-benžy1-N-fenyl-3-methoxy-5-aminobenzensu1fonamid v podobě tuhé hmoty.

MS (m/e) = 368.

d) Z N~benzyl-N-feny1-3-methoxy~5~aminobenzensu1fonamidu se zí$ká obdobně jako podle příkladu 80g) N-benzyl-N-fenyl-3-methoxy-5hydroxybenzensu1fonamid. MS (m/e) = 369.

e) Z N-benzyl-N-feny1-3-methoxy-5-hydroxybenzensu1fonamidu se zi ská obdobně jako podle příkladu 18a) ve 30% výtěžku ethylester [3-methoxy-5-(benzylfenylsulfamoyl]fenoxyoctové kyseliny.

MS (m/e) = 455.

f) Z ethylesteru [3-methoxy-5-(benzylfeny1su1famoyl]fenoxyoctové kyseliny se získá obdobně jako podle příkladu 1b) kvantitativně [3-methoxy-5-(methy1feny1su1famoyl]fenoxyoctová kyselina MS (m/e) = 427.

g) Z [3~methoxy~5~(methy1feny1su1famoyl]fenoxyoctové kyseliny se získá obdobně jako podle příkladu 1c) ve 42% výtěžku W-pyrid i n-4-y 1 ) -[ 3~me t ho xy-5 ~( methyl fenyl sul fa moyl )fenoxy]acetamid o teplotě tání 175 ’ C.

h) Z N~pyridin-4~y1)-[3~methoxy~5~ (methylfeny1su1famoyl )fenoxy)acetamidu se získá obdobně jako podle příkladu 1d) v 50% výtěžku 3-methoxy~N-benzyl~N~fenyl-5~[2~(pyridin-4-ylami no)etho~ xy]benzensulfonamid v podobě amorfního prášku.

MS (m/e) = 489.

Příklad 82

3-Me thoxy-N-fenyl-5~[2~(pyridin~4-ylamino)ethoxy]benzensulfonamid Hydrogenuje se 60 mg (0,12 mmol) 3~methoxy~N~benzyl~N-fenyl~

5[2~( pyr i d i n-4-yl ami no ) ethoxy] benzensu 1 f onami du (sloučenina podle příkladu 81) obdobně jako podle příkladu 58 a získá se 20 mg (40 %) 3-methoxy- N-feny1-5~[2-(pyridin-4-y1ami no)ethoxy]benzensulfonamidu v podobě amorfního prášku. MS (m/e) ~ 399.

Příklad 83

N~Methyl-N~{3~[2~(pyridin~4-ylamino)ethoxy]-5-methoxyf eny1}benzensu 1 f onami d

a) Nechává se reagovat 18,3 g (100 mmol) 3,5-dinitroani 1 i nu (sloučenina podle příkladu 80c) obdobně jako podle příkladu 79i) se 14,3 g (110 mmol) benzensu1fona 1chloridu a tak se získá 32,5 g (kvantitativně) N-(3,5-dinitrofeny1)benzensu1fonami du o teplotě tání 165 ’ C,

b) Methyluje se 44 g (136 mmol) N~(3,5-dinitrofeny1)benzensu1 fonamidu obdobně jako podle příkladu 12a) a tak se získá 25,1 (54 %) N-methyl-N~(3,5-d1nitrofenyl)benzo1su1fonamidu o teplotě tání 125 ’C.

c) Redukuje se 6,8 g (20 mmol) N~methy1-N-(3,5~dinitrofeny1)benzensu 1 f onam i du obdobně jako podle příklkadu 79a) a získá ' se 6,1 g (kvantitativně) N-methy1~N~(3~amino-5-nitrofeny1)benzensulfonamidu v podobě amorfního prášku. MS (m/e) - 307.

d) Z 6,1 g (20 mmol) N-methyl-N-(3-amino-5-nitrofeny1)benzensu1 fonamidu se získá obdobně jako podle příkladu 80g) 1,8 g (30 %) N-methyl-N-( 3-hydroxy-5-nitrofeny1)benzensu1fonamidu v podobě amorfního prášku. MS (m/e) = 308.(380 po silylacij.

e) Míchá se 1,2 g (4 mmol) N-methyl-N~( 3-hydroxy-5-ni trof enyil) benzensu1fonamidu, 6 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, 1,3 g tetrabuty1amoniumbromidu, 6 ml dichlormethanu a 0,4 ml jodmethanu po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu (150 g). Eluuje se systémem isohexan/ethy1acetát 2:1a tak se získá 240 mg (18 %) N-methyl-N-(3-methoxy~5~nit~ rofenyl)benzensu1fonamidu o teplotě tání 136 °C.

f) N~Methy1-N-(3-methoxy-5-nitrofeny1)benzensu1fonamid se hydrogenuje obdobně jako podle příkladu 58 a získá se kvantitativně N-methy1~N~(3-methoxy-5-ami nofeny1)benzensu1fona midu v podobě amorfního prášku. MS (m/e) = 292.

g)

h)

Obdobně jako podle příkladu 80g) se z N-methy1-N-(3~methox

5-aminofeny1)benzensu1fonamidu získá v 74% výtěžku N-methy N-(3-methoxy-5-hydroxyfeny1)benzensu 1 fonamid v podobě amor ní ho prášku. MS (m/e) = 293.

y1 f Obdobně jako podle příkladu 18a) se z N-(3-methoxy-5-hydro feny1)benzensu1fonamidu získá v 89% výtěžku ethylester methoxy-5-(N-methylfenylsulfonylamino)fenoxy]octové kysel v podobě amorfního prášku. MS (m/e) = 379.

xy[3i ny

i) Obdobně jako podle příkladu 81f) až 81h) se z ethylesteru [378 methoxy-5- (N~methy1feny1su1fony 1ami no)fenoxy]octové kyseliny získají:

[3~methoxy~5~(N-methylfenylsu1fony 1amino)fenoxy]octová kysel ina (74 MS (m/e) = 351),

N-(pyridin-4~yl)~ [3-methoxy-5~(N-methylfenylsulfonylamino)fenoxy]acetamid (34 %; MS (m/e) = 427) a

N-methyl-N- {3-[2-(pyridin-4-y1amino)ethoxy]- B-methoxyfeny1}benzensulfonamid v podobě amorfního prášku. MS (m/e) = 413.

Příklad 84

3-Chlor-N-methyl-N-fenyl-5-[2“(pyridin~4-ylamino)ethoxy]benzensulfonamid

a) Obdobně jako podle příkladu 79a) se redukuje N-methyl-N-fenyl3,5-dinitrobenzensulfonamid (sloučenina 80e) a získá se v 50% výtěžku N-methyl-N-fenyl-3-amino-5-nitrobenzensulfonamid o teplotě tání 175 ’C.

b) K 3,5 g (10 mmol) N-methyl-N-feny1-3-amino~5~nitrobenzensu1 fonamidu ve 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se přikape při teplotě O ’C roztok 760 mg (11 mmol) nitritu sodného ve 2 ml vody a získaná suspense se vlije do následovně připraveného roztoku: 3,75 g pentahydrátu síranu mědnatého a 1,35 g chloridu sodného se rozpustí ve 12 ml teplé vody, přikape se roztok 950 mg (7,5 mmol) siřičitanu sodného ve 3 ml vody, sraženina se rychle odfiltruje a rozpustí se v 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Zahřeje se pomalu na 100 ’C, ochladí se, extrahuje se ethylacetátem a filtruje se přes sloupec silikagelu (100 g silikagelu). Eluuje se systémem isohexan/ethy1acetát a získá se 1,45 g (43 %) N-methyl-N-feny1-3~ch1 or-5-nitrobenzensu 1 f onami du o teplotě tání 143 ’C.

c) N~Methy1-N-fenyí~3~ch1 or-5~nitrobenzensu1fo namid se kvantitativně redukuje jako podle příkladu 79a), čímž se získá N-methyl-N-feny1-3-ch1or-5-aminobenzensu1fonamid. Amorfní prášek.

MS (m/e) = 296

d) Obdobně jako podle příkladů 83g) až 8 3 i) se z N-methyl~N~fenyl-3-chlor~5~aminobenzensulfonamidu připraví:

N-methy1-N-feny1-3-ch1 or-5-hydroxybenzensu1fonam id. (69 %, morfní, MS 297);

ethylester [3-chlor-5-(methylfeny1su1famoyl)fenoxy]octové kyseliny (92 %, amorfní, MS - 383); [3-chlor-5-(methylfenyl-su1famoyl)fenoxy]octová kyselina, kvantitativně, amorfní MS = 355); N~( pyr i di n-4-yl) - [3-chl or--5-( methyl fenyl sul f amoyl ) fenoxyjacetamid (32 %, amorfní, MS = 431;

3-chlor-N-methyl-N-f enyí-5~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]benzensu1fonamid (40 %, amorfní, MS = 417).

Příklad 85

3-Chlor-N-benzy1-N-f eny1-5-[2-(pyr i d i n-4-y1-ami no)ethoxy]benzen sulfonamid

a) Nechá se reagovat 12,3 g (46 mmol) dinitrobenzo1su1fony1chlo · rid (sloučenina 80d) obdobně jako podle příkladu 79i) s 9,2 g (50 mmol) benzylaminu a tak se získá 31,3 g (83 %) N-benzyl-Nfeny1-3,5~dinitrobenzensu1fonamidu o teplotě tání 205 °C.

b) N-Benzy1-N-feny1-3,5-dinitrobenzensu1fo námid se redukuje j podle příkladu 79a) za kvantitativní ho získání N-benzyl~Nnyl-3-amino-5-nitrobenzensulfonamidu o teplotě tání 170 °C.

c) Obdobně jako podle příkladu 84b) se z N-benzyl-N-feny1-3-a no-5-nitrobenzensulfonamidu získá s 37 % výtěžkem N-benzyl fenyl-3-chlor-5-ni tro-benzolsulfonamid o teplotě tání 160 ⁰ ako f emi -NC.

d) Obdobně jako podle příkladu 84c až 84d) se z N-benzyl~N~fenyl3-chlor-5-nitro-benzo1su1fonamid se připraví tyto sloučeniny: N-benzyl-N-fenyl-3~chlor~5-aminobenzensulfonamid (kvantitativ80 ně, amorfní, MS = 372)

N-benzy 1 -N-f eny1-3-chlor-5-hydroxybenzensu1f onami d (kvantitativně, amorfní, MS = 373) ethylester [3~chlor-5-(benzylfenylsulfamoyl)fenoxyjoctové kyseliny (výtěžek 15%, olej, MS ~ 459) [3 —ch1 or-5~(benzy1feny1su1famoy1)fenoxy]octová kyselina (výtěžek 50%, amorfní, MS = 431)

N-(pyridin-4~yl)-[3-chlor-5-(benzylfenylsulfamoyl)fenoxy]acetamid (výtěžek 44%, amorfní, MS = 507)

3-chlor-N-benzyl-N-f enyl-5-[2-(pyridin~4-yl-amino)ethoxy]benzensulfonamid

Příklad 86

3-Chlor-N-benzy1-N-f eny1-5~[2-(pyr i d i n-4~y1ami no)ethy1ami no]ben~ zensulfonamid

Z N-benzyl“N-fenyl~3-chlor-5-aminobenzensulfonamidu (příklad 85d) se připraví obdobně jako podle příkladu 83h) až 83i) následující sloučeniny:

Ethylester [3-chlor~5~(benzylfenyl~sulfamoyl)~fenylamino) octové kyseliny (18 %, olej, MS = 458) ;

[3~chlor~5~(benzyl~fenyl~sulfamoyl)-fenylamino)octová kyselina (kvantitativní, amorfní, MS ~ 430);

[N-(pyridtn-4~yl)~[3~chlor-5-(benzylfenylsulfamoyl)fenylamino)a~ cetamid (25 %, amorfní, MS = 506);

3-chlor-N-benzyl-N-fenyl-5-[2-(pyridin~4~ylamino)ethylamino]ben~ zensulfonamid (50 %, amorfní, MS (m/e) - 492).

Příklad 87

N-Methy1-N-{3-[2-( pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy]f eny1}benzensu1f onami d

a) N-Methyl-N-(3-amino~5-nitro-fenyl)benzolsulfonamid (příklad 83c) se nechá regovat obdobně jako podle příkladu 84b), čímž se získá N-methy1~N~(3~chlor~5-nitrofeny1)benzo1su1fonamid (52 %, amorfní MS (m/e) = 326).

b)

N-Methyl~N~(3-chlor-5-nitrofenyl)benzolsulfonamid se jako podle příkladu 79a), čímž se získá:

N-methyl-N-(3-chlor-5-aminofenyl)benzensulfonamid (42 redukuj e %, olej,

MS = 296) ;

ethylester [3-chl or-5-(N-methylfenylsulfonylamino)fenoxy]octove kyseliny (89 %, amorfní, MS (m/e) = 383);

[3-chlor-5-(N~methylfenylsulfonylamino)fenoxy]octová kyseli pa (88 %, MS = 355);

N-(pyridin~4~yl)-[3~chlor-5-(N-methylfenylsulfonyl)amino)fehoxyjacetamid (28 %, MS = 431 a

N-me thy1-N-{3 - [2 ~(pyr i d i n-4-y1ami no)e thoxy]f eny 1 }benz ensu 1 f pnamid (56 %, v podobě amorfního prášku. MS (m/e) ~ 417.

Příklad 88

N-Benzy1-N-{3-[2 - (pyr i d i n-4-ylami no)ethoxy]~5~chlorf eny 1 }benze nsulfonamid

a) Obdobně jako podle příkladu 92c) se benzyluje N-( 3,5 ~d i n i t r o feny1)benzensu1fonamid (sloučenina podle příkladu 83a) benzylbromidem a získá se N-benzy1~N~(3,5-dinitrofeny1)benzo1su1 fonamid (kvantitativně) o teplotě tání 170 ’C.

b) N-Benzyl-N-(3,5-dinitrofeny1)benzo1su1fonamid se redukuje obdobně jako podle příkladu 79a) a získá se 27 % N-benzyl-N-(3amino-5-nitrofenyl)benzensulfonamidu v podobě amorfní ho prášku. MS (m/e) = 383.

c) Z N-benzyl-N-(3-amino-5-nitrofeny1)benzensu1fonamidu se získá obdobně jako podle příkladu 84b) ve 45% výtěžku N-benzyl-N-(3~ chlor-5-nitrofeny1)benzensu1fonamid o teplotě tání 148 ’C.

d) N-Benzyl~N~(3-chlor-5-nitrofenyl)bsnzensu1fonamid se redukuje obdobně jako podle příkladu 79a) a získá se 34 % N-benzyl-N ( 3-chl or-5-ami no f e ny 1 ) benz o 1 su 1 f ona rn i du o teplotě tání 145 ’C.

e) Obdobně jako podle příkladů 83g) až 83i) se připraví: N-benzyl~N~(3~chlor-5-hydroxyfenyl)benzensulfonamid (kvantitativní, amorfní, MS = 373;

ethylester [3-chlor-5-(N-benzy1fenylsulfonylamino)fenoxyjoctové kyseliny (kvantativní , amorfní, MS (m/e) = 459); [3-chlor-5~(N-benzylfenylsulfonylamino)fenoxy]octová kyselina (82 %, o teplotě tání 180 ’C (za rozkladu);

N“(pyridin-4-yl)-[3“Chlor“5“(N~benzylfenylsulfonylamino)fenoxyjacetamid (54 %, o teplotě tání 178 “C) a

N-benzyl-N~{3~[2~(pyridin-4~ylamino)ethoxy]-5~chlorfenyl}benzensulfonamid v podobě amorfní ho prášku. MS (m/e) = 493.

Příklad 89

N“{3~[2~(Pyridin-4~ylamino)ethylamino]-~5~bromfenyl}benzensulfon~ amid

a) Do 18,3 g (100 mmol) 3,5 -dinitroani 1 i nu (příklad 80c) ve 100 ml ledové kyseliny octové a 100 ml 47% kyseliny bromovodíkové se přikape při 0 ’C roztok 7,6 g (110 mmol) mitritu sodného v 15 ml vody v průběhu 15 minut a dále se postupuje způsobem popsaným v příkladu 84b). Získá se 21,7 g (88 %) 3,5-dinitrobrombenzenu o teplotě tání 65 ’C.

b) 3,5-Dinitrobrombenzen se redukuje obdobně jako podle příkladu 79a) a získá se 17,4 g (91 %) 3-brom-5-nitroani 1 i nu o teplotě tání 105 ’C.

c) 3-Brom~5-nitroani 1 in se alkyluje obdobně jako podle příkladu 18a) a získá se kvantitativně ethylester 3-brom-5-nitrofenylaminooctové kyseliny. Amorfní, MS (m/e) = 303.

d) Ethylester 3-brom-5-nitrofeny1aminooctové kyseliny se zmýdelní obdobně jako podle příkladu 1b) a získá se 3~brom-5-nitro feny 1 ami nooctová kyselina (22 %, amorfní, MS (m/e) = 274).

e) 3-Brom-5-nitrofeny1aminooctová kyselina se nechává reagovat obdobně jako podle příkladu 1c) a získá se ve 29% výtěžku N(pyridin-4-y1)-3~brom-5-nitrofeny1amino)acetamid o teplotě tání 240 °C.

f) N-( Pyridin-4-yl)-3-brom-5-nitrofenylamino)acetamid se hydrogenuje obdobně jako podle příkladu 58 a získá se kvantitativně N~(pyridin~4-yl)~3-brom-5~aminofenylamino)acetamid. Amorf η í.

MS (m/e) = 321.

g) Obdobně jako podle příkladu 791) se z N-(pyridin~4-yl)-3~brbm5-aminofeny1amino)acetamidu získá N-(pyridin-4-y1)-[3~brom~5~ benzensulfonylaminofenylamino]acetamid. Amor f ní.

MS (m/e) = 460.

h) Z N-(pyridin~4-yl)-[3-brom-5-benzensulfonylaminofenylamino]acetamidu se získá obdobně jako podle příkladu 1d) N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethylamino]-5-bromfenyljbenzensulfonamid. Amorfní. MS (m/e) = 446.

Příklad 90

3~Ethy1-5~[2~(pyridin~4~y1amino)ethoxy]feny 1 ester kyseliny benzensulfonové

a) Po dobu jedné hodiny se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku 20 g kyseliny 3,5-dimethoxybenzoové (110 mmol) v 80 ml thiony 1chloridu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu , zbytek se vyjme do 500 ml suchého methylenchloridu a do ledem chlazeriého roztoku se zavádí po dobu 90 minut suchý amoniak. Míchá^ se ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, syceného sraženina vní uhlí a c i . Z í s k á ’C.

zbytek se míchá 12 hodin ve 200 ml vody a 50 ml na· roztoku hydrogenuhiiči tanu sodného, zfiltruje se se rozpustí v ethylacetátem, zfiltruje se přes a k t i ethylacetát se odstraní až k počínající krystalizase 10,8 g 3,5-dimethoxybenzamidu o teplotě tání 145

b) K 7,6 g (3 10 mmol) hořčíku v 10 ml suchého etheru se při kape

19,5 rnl (310 mmol) jodmethanu ve 30 ml etheru, zahřeje se pod zpětným chladičem k varu a pak se přidá po dávkách 11,6 g (63 mmol) 3,5-dimethoxybenzamidu, Zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin, při chlazení ledem se přikape 125 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, organická fáze se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 9,4 g 3,5 dirnethoxyacetofenona v podobě oleje MS (m/e) ~ 180.

c) Hydrogenuje se 9,4 g (52 mmol) dimethoxyacetofenonu ve 150 ml ethanolu a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti 1 g palladia na uhlí při teplotě 50 °C a za tlaku 5 x 10⁵ Pa. Zfiltruje se, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 6,8 g (78 %) 3,5-dimethoxyethylbenzo1u v podobě oleje.

MS (m/e) = 166.

d) Zahříváním se 6,8 g (41 mmol) 3,5-dimethoxyethy1benzo1u v 65 ml ledové kyseliny octové a 25 ml koncentrované 47% kyseliny bromovodíkove udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá voda, extrahuje seethylacetátem, ethy1acetátový roztok se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se filtruje přes křemelinu (isohexan/ethy1acetát ~ 3 : 1). Získá se

3,9 g (69 %) 5-ethylresorci nu v podobě oleje. MS (m/e) ~ 138.

e) Míchá se 3,9 g (28 mmol) 5-ethyIresorci nu a 4,3 ml (33 mmol) benzensulfonylchloridu ve 30 ml etheru a 60 ml nasyceného roz85 toku hydrogenuhličitanu sodného po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Etherová fáze se oddělí, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu, zbytek se zfiltruje přes silikagel (isohexan/ethy1acetát 3 : 1) a získá se 5,4 g (69 %) 3-hydroxy-5-ethy1feny1esteru kyseliny brombenzensu1fonové v podobě oleje MS (m/e) ~ 278.

f) Obdobně jako podle příkladů 81e) až 81h) se z 3-hydroxy-5-et~ hylfenylesteru kyseliny brombenzensu1fonové získají následující s 1 oučen i ny:

ethylester (3-benzensu1fony 1 oxy-5-ethy1feny 1 oxy)octové kyseliny (77 %, olej, MS (m/e) = 364);

(3-benzensu1fonyloxy-5-ethylfeny1oxy)octová kyselina (59 %, amorfní, MS (m/e) = 336;

N-(pyridin-4-yl)~(3~benzol~sulfonyloxy~5~ethylfenyloxy)acetá~ rn i d (70 %, amorfní, MS (m/e) = 412) a

3-ethy1-5~[2-(pyridin-4-yiamino)ethoxyjfeny1 ester kyseliny benzensu1fo nové (10 %,o teplotě tání 136^eC).

Příklad 91

N-Benzy1-N~(3~[2~(pyr idin-4-ylamino)e thoxy]-5-methy1fenyl}benzénsulfonamid

a) Obdobně jako podle příkladu 79i) se nechá reagovat 107 g (1 mol) para~to1uidi nu s p-tosy1chloridem a získá se 280 g (kvantitativně) N-(4-methylfenyl)-4-methylbenzensu1fonamidu v podobě oleje, použitelného bez dalšího čištění. Po překrysta1 ování z etheru je teplota tání 105 ’C.

b) Vnese se 21 g (80 mmol) N-(4-methylfenyl)-4-methylbenzensú1 fonamidu za chlazení ledem do 56 ml dýmavé kyseliny dusičné, pomalu se přikape 32 ml koncentrované kyseliny sírové, vlije se na led, sraženina se promyje vodou a tak se získá 46,6: g (73 %) žluté pevné látky o teplotě tání 170 °C, která se zahříváním udržuje po dobu 10 minut v 80 ml koncentrované kyseliny sírové na teplotě 100 ^eC, vylije se do ledové vody a ex~ trahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 20 g (88 %) 2,6-dinitro-4-methy1ani 1 i nu o teplotě tání 171 ’C.

c) Do 20,5 g (300 mmol) nítritu sodného ve 220 ml kyseliny sírové se přidá 800 ml ledové kyseliny octové a po částech 53,5 g ( 270 mmol) 2,6-dinitro-4-methy1 ani 1 i nu, míchá se 3 hodiny při 40 ’C až do úplného rozpuštění a tento roztok se přikape do ledem chlazené suspense 20 g oxidu mědi v ethanolu, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Postup se opakuje, čímž se získá dohromady 88 g (88 %) 3,5~dinitroto 1 uenu v podobě amorfního prášku.

d) Nasytí se 88 g ( 480 ml) 3,5~dinitroto 1uenu v 520 ml methanolu g amoniaku, po dobu 15 minut se zavádí sirovodík, přičemž teplota stoupne na 52 ’C. Zahříváním se po dobu 30 minut udržuje na teplotě zpětného toku vlije se na 1 1 vody a získá se

60,5 g (82 %) 3-methy1-5~nitroani 1 i nu o teplotě tání 97 C.

e) Obdobně jako podle příkladu 79i) se z 3-methy1-5-nitroani 1 i nu získá N-(3-me thy1-5-n i trof eny1)benzensu1f onami d (kvantitativně) o teplotě tání 165 ’C.

f) Obdobně jako podle příkladu 88a) až 88b) se z N~(3-methyl-5nitrofenyl)benzensulfonamid získají :

N-benzy 1-N-( 3-methy1-5-nitrofeny1)benzensu1fona mi d (83 %, o teplotě tání 154 ’C a

N-benzy1-N-(3-methy1-5-aminofeny1)benzensu1fo námid (34 %, amorfní, MS (m/e) = 352.

g) Obdobně jako podle příkladu 81e) až 81h) se z N-benzyl-N-(3methyl-5-nitrofenyl)benzensulfonamidu a z N-benzyl-N~(3~methyl-5-aminofenyl)benzensulfonamidu z í skají :

ethylester [3-(benzensulfonyloxybenzylamino)-5-methylfenylfa~ minoj-octové kyseliny (kvantitativní, olej, MS (m/e) = 438);

8?

[3~(benzensulfonylbenzylamino)~5-methylfenylfamino]octová kyselina (90 %, amorfní, MS (m/e) = 410;

N-(pyridin~4-yl)~[(3-benzensulfonylbenzylamino)-5-methylfenylfamino]acetamid (10 %, amorfní, MS (m/e) =486 a

N-benzyl~N~{3~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]~5~methylfenyl)benzensu1fonamid (47 %, amorfní, MS (m/e) = 472).

Příklad 92

Ethylester (benzensulfonyl-{3-methy1-5-[2-(pyr idin-4~ylamino)ethoxy]feny1}a mi no)octové kyseliny

a) 100 g 4~nitro-tetrachlorpyridi nu a 50,6 ml ethaloarninu v 1,2 1 dioxanu se míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetát se promyje vodou, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu a získá se 105 g (72 %) 4-(2-hydroxyethy 1amino)tetrachlorpyridinu o teplotě tání 131 až 1 33 ⁰ C .

b) Míchá se 36,3 g (130 mmol) 4-(2-hydroxyethy1amino)tetrachlorpyridinu a 12,1 1 (170 mmol) acety1chloridu ve 450 ml ledové kyseliny octové se míchá po dobu 12 hodin pří teplotě místnosti, vlije se na led, neutralizuje se koncentrovaným amoniakem, extrahuje se ethylacetátem, ethy1acetátový roztok se promyje vodou, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu a získá se 41,6 g (99¾) ethylesteru (2-tetrach1 orpyridin-4-y1amino)ethy1 esteru octové kyseliny o teplotě tání 72 až 75 ’C.

c) Do 109 g (340 mmol) ethylesteru (2~tetrachlorpyridin~4~ylamino)ethy1 esteru v 700 ml suchého dimethylformamidu se přidá suspense 10,8 g hydridu sodného ve 150 ml dimethylformamidu a přikape se při teplotě 10 ⁰C roztok 54 ml benzy1bromidu ve 350 ml dimety1formam idu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, vlije se do 71 ledové vody, zfiltruje se, sraženina se promyje vodou , rozpustí se v 800 ml methanolu a

200 ml dichlormethanu, zahustí se až k počátku krystalizace a nechá se vykrysta1 o vat. Získá se 120 g (2-benzyltetrachlorpyridin~4-y1-ami no)ethy1esteru octové kyseliny o teplotě tání 97 až 100 ⁰C.

d) Do 108 g (260 mmol) (2~benzy1-tetrach1orpyridin~4-y1-a mi no)ethylesteru octové kyseliny v 1,2 1 ethanolu a 390 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se přidává tolik dimethylformamidu, až se vše rozpustí (přibližně 0,5 1). Míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddělí ve vakuu (nakonec při 1,33~² kPa), ke zbytku se přidají 3 1 vody a extrahuje se 1 1 ethylacetátu, ester kyseliny octové se promyje 3 1 vody, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 99 g (kvantitativně) N-benzy1-N-(2-hydroxyethy1)-N-(tetr achlorpyr i d i n~4~y1)amin v podobě oleje. MS (m/e) - 366.

e) Do 107 g (290 mmol) N-benzyl-N-(2~hydroxyethyl)~N~(tetrachlorpyr i d i n-4-yl ) ami nu v 800 ml dichlormethanu se přidá 73 ml (520 mmol) triéthylaminu, ochladí se na 0 ⁰C a přikape se roztok 67,1 g (350 mmol) 4~to 1uo1su1fony1chloridu v 500 ml dichlormethanu. Roztok se ponechá po dobu 16 hodin při teplotě 4 ’C, přidá se voda, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 90,6 g (64 %) 2-(benzyltetrachlorpyridin-4-yl-amino)ethyl esteru 4-to1uylsu1fonové kyseliny o teplotětání 114 a ž 116 ’C.

f) Míchá se 57,2 g (240 mmol) 2-(benzyltetrachlorpyridin-4-yl-ami no)ethy1 esteru 4-to1uylsu1fonové kyseliny, 64,8 g (260 mmol) 3~fta 1 i mido-5-methylfeno1u (příklad 76a) a 66,2 g ( 480 mmol) uhličitanu draselného v 1,15 1 dimethylsulfoxidu po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, vlije se do 3 1 vody, zfiltruje se, zbytek se digeruje s di isopropy1 etherem a získá se 63 g (38 %) N-Tbenzyl“N~(tetrachlorpyridin~4~yl“N~[2-(3-ftalimido~5~ methylfenoxy)ethyl]aminu o teplotě tání 142 až 144 ’C.

g) Míchá se 19,1 g (31,8 mmol) N-benzyl-N-(tetrachlorpyridin~4y 1 -N-[2-( 3-fta 1 i mi do~5-methy1fenoxy)ethyl]aminu, 2,3 ml (47,8 mmol) hydrazinhydrátu a 50 ml ethanolu ve 100 ml dichlormethanu po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje ve 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, etrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytekise digeruje methanolem a tek se získá 11,5 g (77 %) N-benzyl4N(tetrachlorpyridin-4-yl-N-[2-(3-ami no-5-methyl-fenoxy)-ethy1]aminu o teplotě tání 91 až 93 ’C.

h) Obdobně jako podle příkladu 791) se nechá reagovat 11,5 g (25,5 mmol) N-benzyl-N-(tetrachlorpyridin-4-yl-N~[2~(3~amino5-methy1-fenoxy)-ethy1]aminu s 3,51 ml (27,0 mmol) benzensulfony1ch1 oridu a tak se získá 13,7 g (91 %) N~{3~[2~(benzy1tetrachlorpyridin-4-yl~amino)-ethoxy]-5-me thylfenyljbenzensulfpnamidu o teplotě tání 147 až 149 °C.

i) Přidá se 3,0 g (4,00 mmol) N-{3~[2~(benzyltetrachlorpyridin-*-4~ yl-amino)-ethoxy]-5-methy1feny1}benzensu1fonamidu v 15 ml suchého dimethylformamidu do 147 mg (6,38 mmol) hydridu sodného ve 2 ml dimethylformamidu a přikape se 0,6 ml (5,4 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové. Vlije se do 300 ml vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 3,15 g (91 %) ethylesteru (benzensulfonyl-{3- methyl-5-[2-(benzyltetrachlorpyri din-4~y1-ami no)ethoxy]feny1}aminooctové kyseliny o teplotě tání 141 až 142 ’C.

j) Míchá se 3,15 g (4,5 mmol) ethylesteru (benz&nsu1fony 1-{3-methyl-5~[2-(benzyltetrachlorpyridin-4-yl-amino)ethoxy]fenyl)aminooctové kyseliny, 50 ml kyseliny trif1uoroctové a 6,8 ml 1,23-tri methylbenzo1u se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody, neutralizuje se koncentrovaným amoniakem, etrahuje se etherem, etherová fáze se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se filtruje přes si™ likagel (ethy1acetát/isohexan 1 : 2,5) a tak se získá 2,50 g (91 %) ethylester (benzolsulfonyl-{3-methyl~5-[2-(tetrachlorpyridin-4-y1amino)ethoxy]feny1}amino)octové kyseliny v podobě oleje. MS (m/e) = 605.

k) Hydrogenuje se 3,5 g (5,76 mmol) ethylesteru (benzo1su1fony 1 {3-methy1 - 5-[2~(tetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)amino) octové kyseliny a 4,0 g uhličitanu draselného ve 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methanolu za přítomnosti 1,0 g 10% palladia na uhlí za tlaku 4 x 10⁵ Pa. Po 48 hodinách se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zfiltruje se přes šilikagel (methylenchlorid/methano1 ~ 4:1) a získá se 2,1 g (78 %) ethylesteru (benzen5ulfonyl~{3~methyl~5-[2~(pyridin~4~ yl arni no) ethoxy]f enyl }ami no) octové kyseliny v podobě amorfní hmoty, MS (m/e) = 469.

Příklad 93 (Benzensulfonyl-{3-methyl~5~[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}~ amino)octová kyselina

Zmýdelní se 1,20 g (2,55 mmol) ethylesteru (benzensulfonyl(3-methyl-5-[2~(pyridin~4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)octové kyseliny (sloučenina podle příkladu 92) ve 20 ml ethanolu působením 5,1 ml 1N roztoku hydroxidu sodného po dobu dvou hodin při teplotě 45 ⁰C. Neutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 20 ml vody a nechá se krystalovat. Získá se 0,97 (86 %) (benzensu1fony 13~methyl-5[2~(pyridin-4-y1amino)ethoxy]feny1}amino)octové kyseliny o teplotě tání 100 až 102 ⁰C (za rozkladu).

Příklad 94 (Benzensulfonyl-{3-methyl-5~[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}~ ami no)acetami d

Rozpustí se 1,5 g (3,2 mmol) ethylesteru (benzensulfonyl{3-methyl-5-[2~(pyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)octové kyseliny (sloučeniny podle příkladu 92) ve 12 ml koncentrovaného amoniaku a 30 ml methanolu. Po 12 hodinách se zfiltruje a tak>se získá se 0,99 g (70 %) (benzensulfonyl-{3-methyl~5-[2~(pyridin~4~ ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamidu o teplotě tání 163 až 165 °C

Příklad 95

N-(2-Hydroxyethyl)-(benzensulfonyl3-methyl-5~[2~(pyr i d i n-4ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(2-Hydroxyethyl)~(benzensulfonyl(3~methyl~5-[2™(pyridjn4-ylamino)ethoxy]feny1}amino)acetamid se získá v 60% výtěžku obdobně jako podle příkladu 94 s ethanolaminem místo amoniaku. Teplota tání 169 až 170 ’C.

P ř í k1 a d 9 6

N-(3-Hydroxyethy1)-(benzensu1f ony 1-{3-methyl-5~[2-(pyridin~4~ ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(3-Hydroxyethyl)-(benzensulfonyl~{3-methyl-5-[2~(pyridHn~ 4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid se získá v 70% výtěžku Obdobně jako podle příkladu 94 s 3-propano1aminem místo amoniaku. Teplota tání 148 až 152 °C.

Příklad 97

N-Methy1-(benzensulfonyl~{3-met hyl-5-[2-(pyridin-4~ylamino)etho~ xy]f eny1}amino)acetamid

N-Methyl~(benzensulfonyl-{3~methyl~5-[2~(pyridin-4~ylamino)~ ethoxy]fenyl}amino)acetamid se získá v 58% výtěžku obdobně jako podle příkladu 94 se 25% ethanolickým roztokem methylaminu místo amoniaku. Teplota tání 136 až 140 °C,

Příklad 98

N,N-D i methy1~(benzensu1fony13-methyl~5-[2-(pyr i d i n-4-y1ami no) ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N,N-Dimethyl-(benzensulfonyl-{3-methy1-5-[2-( pyr id i n-4-y1 a mi no)ethoxy]feny1}ami no)acetamid se získá ve 38% výtěžku obdobně jako podle příkladu 94 se 41% ethanolickým roztokem di methylaminu místo amoniaku. Amorfní, MS (m/e) - 488.

Příklad 99

N-(2-Aminoethyl)-(benzensulfonyl~{3-methyl-5-[2~(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N~(2-AmÍnoethyl)~(benzensulfonyl-{3-methyl~5-[2~(pyridin-4~ y 1 ami no ) e t hoxy] f e ny 1 }· am i no ) a ce t a m i d se získá ve 45% výtěžku obdobně jako podle příkladu 94 s ethylendiaminem místo amoniaku. Amorfní, MS (m/e) = 453.

Příklad 100

N-(2~Ami noethy1)-N-{3-[2-(pyr i d i n-4-ylami no)-5-methy1f enyl}benzensu1f onami d (Benzensu1f o ny1-{3-methy1-5-[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)et hoxy]f e~ nyl}amino)acetamid (sloučenina podle příkladu 94) se redukuje obdobně jako podle příkladu 18c) a získá se ve 34% výtěžku N-(2-aminoethyl)- N-{3-[2~(pyridin~ 4-ylamino)-5-methylfenyl}benzensul~ fonamid. Amorfní, MS (m/e) = 428.

Příklad 101

N-(2,3-D i hydro xypropyl)-(benzensulfonyl-{3-me thyl-5-[2-(pyridin4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N~( 2,3-D i hydroxypropyl)~(benzensulfonyl-{3-me thyl-5-[2~(pyridin-4-y 1 amino)ethoxy]feny1}amino)acetamid se získá ve 40% výtěžku obdobně jako podle příkladu 94 s 2,3~dihydroxypropy 1aminem místo amoniaku. Teplota tání 148 až 151 ^eC.

Příklad 102

N-(2,3-Dihydroxypropy 1)-N-{3-[2~(pyr i d i n~4 ~y1 a mi no)ethoxy]-5 methy1feny1}benzensu1fonam id

a) Míchá se 10,0 g (75,7 mmol) 2,2-di methyl-4-hydroxymethy1-1,3dioxolanu a 14,4 g (75 mmol) chloridu kyseliny 4~to 1 uensu 1 f o· nové v 7 ml pyridinu po dobu 15 hodin vlije se do 200 ml vody, extrahuje pouštědlo se odstraní ve vakuu. Překrysta 1uje se z isohexanu a získá se 10,3 g (48 %) (2,2-di methyl-1,3-dioxo1an-4~y1-m^thyl)esteru 4-methylbenzensu1fonové kyseliny o teplotě tání:45 až 47 ’C.

při teplotě místnosti, se ethylacetátem a rgzb) Přidá se 0,24 g (0,83 mmol) (2,2-dimethyl-1,3-dioxo1an-4~y 1 methyl)esteru 4-methy1benzensu1fonové kyseliny do roztoku 23 mg hydridu sodného a 0,48 g (0,75 mmol) N-{3~[2~(benzyltetrachlorpyridin- 4-yl-amino)-ethoxy]-5~methylfenyljbenzensulfopamidu (sloučeniny podle příkladu 92h) ve 3 ml dimethyformamidu, míchá se 18 hodin při teplotě 110 ’C, vylije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak se získá 300 mg (55 %) N~(2,2-di methyl-1,3-dioxo1an-4-ý1 methyl)-N- (3-[2-(benzyltetrachlorpyridin- 4-y1ami no)~ethoxy]- 5-methy1-feny1}benzensu1fonamidu v podobě oleje.

MS (m/e) = 725.

c) 2 N-(2,2~dimethy1-1,3-dioxo1an-4~y1-methy1)-N-{3~[2~(benzyl~ tetrachlorpyridin- 4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl- feny1}benzensu 1 f onami du se získá obdobně jako podle příkladu 92j) N-(2,3~ d i hydroxypro pyl)~N~{3-[2~(benzyltetrachlorpyridin~4~ylamino)~ ethoxy]-5-methy1feny1}benzensu1fonamid (38 %, o teplotě tání 133 až 136 ’C.

d) Z N-(2,3-d i hydroxypropy 1)—N—{3—[2—(benzyltetrachlorpyridin-4· ylamino)ethoxy]-5-methylfenyl}benzensu 1 fonamid této sloučeniny se získá obdobně jako podle příkladu 92k) N-(2,3~dihydroxypro~ py1)-N~{3-[2-(pyr i di n-4-y1ami no)-ethoxy]-5-methy1-f eny1)-benzensu1fo na mid. (66 %, amorfní,MS (m/e) - 457).

Příklad 103

Ethylester 4~(benzenlsulfonyl~{3~methyl~5~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl)amino)máselné kyseliny.

Obdobně jako podle příkladech 92i) až 92k) se získají následující sloučeniny s tím, že se podle příkladu 92i) místo ethylesteru kyseliny bromoctové použije ethylesteru kyseliny 4-brommás e 1 n é :

ethylester 4-(benzensu1f ony1-{3-methy1-5-[2-(be nzyltetra chlor pyrid i n-4~yl ami no ) e thoxy] f eny 1 } ami no) máse 1 né kyseliny (78 %, o teplotě tání 108 až 108 ⁰C);

ethylester 4~(benzensulfonyl~{3-me t hy1 -5 -[2 -(tetrachlorpyr i d i n-4y1ami no)ethoxy]feny1}ami no)máse1 né kyseliny v podobě oleje, ( MS (m/e) = 633) a ethylester 4~(benzensulfonyl~{3-methyl-5-[2-(tetrachlorpyridin-4y1ami no)ethoxy]feny1}ami no)máse1 né kyseliny (75 %, amorfní,

MS (m/e) = 497).

Příklad 104

Ethylester 5~(benzensulfonyl~{3-methyl-5-[2“(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)pentanové kyseliny.

Obdobně jako v příkladech 92i) až 92k) se získají následující sloučeniny s tím, že se v příkladu 9 2 i) místo ethylesteru kyseliny bromoctové. Použije ethylesteru kyseliny 5-brompentanové: ethylester 5~( benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2-(benzyltetrachlorpyridin-4~y1amino)ethoxy]feny1}ami no)pentanové kyseliny (72 %, o teplotě tání 90 až 91 ’C);

ethylester 5-(benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2-(tetrachlorpyridin-4~ y1ami no)ethoxy]feny1}aminopentanové kyseliny v podobě oleje, (MS (m/e) = 647) a ethylester 5-(benzensulfonyl-{3-methyl-5~[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)pentanové kyseliny (78 %, amorfní,

MS (m/e) = 511).

Příklad 105

Ethylester 6-(benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2~(pyridin-4~ylamino)ethoxy]f eny1}ami no)hexanové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 92i) až 92k) se získají následující sloučeniny s tím, že se podle příkladu 9 2 i) místo ethylesteru kyseliny bromoctové, použije ethylesteru kyseliny 6-bromhexano vé :

ethylester 6-(benzensulfonyt-{3-methyl-5-[2-(benzyltet rach 1orpyridin~4-y1 a mi no)ethoxy]feny1}amino)hexanové kyseliny (75 % olej,

MS (m/e)=751;

ethyl ester 6~(benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2~(tetrachlorpyridi nr 4™y1ami no)ethoxy]feny1}ami no)hexanové kyseliny (49 %, olej,

MS (m/e) = 661) a ethylester 6~(benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2~(pyridin~4~ylamino)~ ethoxy]fenyl}amino)hexanové kyseliny (56 %, amorfní,

MS (m/e) = 525).

Příklad 106

4-(Benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]feny1}amino)máse 1 ná kyselina

4-(Benzensulfonyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]~ feny1}amino)mase 1ná kyselina se získá odbobně jako podle příkladu 93) z ethylesteru 4-(benzen 1su1fonyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4ylamino)ethoxy]feny1}amino)máse1 né kyseliny (sloučenina podle příkladu 103), 65% výtěžek, amorfní, MS (m/e) - 469.

Příklad 107

5-(Benzensulfonyl~{3~methyl~5~[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fe~ ny1}amino)penta nová kyselina

5“(Benzensutfonyl-{3-methyl-5-C2~(pyridin-4~ylamino)ethoxy]~ feny1}amino)pentanová kyselina se získá odbobně jako podle příkladu 93) z ethylesteru 5-(benzensu1fony 1~{3-methyl~5~[2~(pyridin~ 4-y1amino)ethoxy]feny1)a mi no)pentanové kyseliny (sloučenina podle příkladu 104), 53% výtěžek, teplota tání 117 až 120 ’C.

Příklad 108

6~(Benzensulfonyl-{3~methyl~5-[2-(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fe~ ny1)amino)hexanová kyselina

6~(Benzensulfonyl-{3-methyl~5~[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxy ]feny1}amino)hexanová kyselina se získá odbobně jako podle příkladu 93) z ethylesteru 6-(benzensu1fony1-{3-methy 1 -52-( pyridin-4-yl amino)ethoxy]feny1}amino)hexanové kyseliny (sloučenina podle příkladu 105), 53% výtěžek, amorfní, MS (m/e) = 438.

Příklad 109

Ethylester ( 2~methoxybenzensu1f ony1-{3~methy1-5-[2~(pyr i d i n~4~y1 ami no)ethoxy]feny1}a mi no)octové kyseliny

Obdobně jako podle příkladu 92h) až 92k) se získají následující sloučeniny s tím, že se ve stupni 92h) místo benzensulfonylchloridu použije 2-methoxybenzensu1fonylchloridu:

(2™methoxy-N-{3-[2-( benzyltetrachlorpyridin-4- ylamino)ethoxy]~5~ methy1feny 1 }benzebsu1fonamid (65 % o teplotě tání 175 ’C) ; ethylester (2-methoxybenzolsulfonyl-{3~methyl-5- [2-(benzyltetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)octové kyseliny (91 %, o teplotě tání 128 až 130 ’C;

ethylester (2-methoxybenzensulfonyl-{3-methyl-5-[2-(tetrachlorpy~ ridin-4~y1amino)ethoxy]feny1}amino)octové kyseliny (89 % o teplo97 tě tání 126 “O; a ethylester (2-methoxybenzensu1fonyl-{3-methyl~5~[2~(pyridin~4~yl~ ami no)ethoxy]feny1}amino)octové kyseliny (81 %, o teplotě tání 58 až 63 °C.

Příklad 110 (2-Methoxybenzensulfonyl-{3-methyl-5~[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]feny1}ami no)octová kyselina (2-Methoxybenzensu1f ony 1-{3~methy1~5~[2~(pyridin~4~ylamino)~ ethoxy]feny1}amino)octová kyselina se získá odbobně jako podle příkladu 93) z ethylesteru (2-methoxybenzensu1fony1~{3-methy1-5[2~(pyridin~4~yl~amino)ethoxy]fenyl}amino)octové kysel iny (sloučenina podle příkladu 109), 82% výtěžek, teplota tání 218 až 222 •c.

Pří klad 111 ;

(2-Me thoxybenzensu1fonyl-{3-methyl-5-[2 ~(pyr i d i n~4~ylami no)ethoxy]~feny1}-amino)-acetamid (2-Methoxybenzensu1fonyl-{3-methy1-5-[2-(pyridin-4-ylaminQ)“ ethoxy]fenyl)amino)acetamid se získá odbobně jako podle příkladu 94) ze sloučeniny podle příkladu 109). 63 % výtěžek, teplota tání 205 *C.

Příklad 112

N~~(2-Hydroxyethyl ) - (2 -me thoxybenzensulfonyl-{3~methyl~5~[2~(pyrÍ~ din-4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(2-Hydroxyethy1)-(2-methoxybenzensu1f ony 1-{3-methy1-5~[ 2(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid se získá v 93% výtěžku odbobně jako podle příkladu 95) ze sloučeniny podle příkladu 109) teplota tání 175 °C.

Příklad 113

N-(3-Hydroxypropyl)-(2~methoxybenzensulfonyl-{3~methyl~5~[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(3~Hydroxypropyl)~(2-methoxybenzensulfonyl~{3-methyl~5~[2~ (pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}'amino)acetamid se získá v 95% výtěžku odbobně jako podle příkladu 98) ze sloučeniny podle příkladu 109), teplota tání 165 až 187 ‘C.

Příklad 114

N-Me thy12-me thoxybenzensu1fonyl3-methyl-5~[2~(pyridin~4-yl amino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-Methy1-(2-me thoxybenzensu1f ony1~{3-methy1-5-[2-(pyr i d i n-4ylamino)ethoxyjfenyl}amino)acetamid se získá v 96% výtěžku odbobně jako podle příkladu 97) ze sloučeniny podle příkladu 109). Ainorfní, MS (m/e) - 484.

Příklad 115

N, N-D i methyl - ( 2-me t hoxybenzensu1fonyl-{3-me thyl-5~[2-(pyr1d i n~4~ ylamino)ethoxy]fenyl}amlno)acetamid

N, N-D i methy1-(2-met hoxybenzensu1f ony1~{3-methy1~5~[2-(pyridin-4 ~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid se získá v 73% výtěžku odbobně jako podle příkladu 98) ze sloučeniny podle příkladu 109) Amorfní, MS (m/e) = 498.

Příklad 116

N-(2-Ami noethy1)-( 2-methoxybenz ensu1f ony 1~{3-methy1~5~[2~(pyridin 4-ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(2-Aminoethyl)-(2-methoxybenzensulfonyl-{3-methyl~5-[2“(pyridin-4~y1amino)ethoxy]feny1}amino)acetamid se získá v 93% výtěžku odbobně jako podle příkladu 99) ze sloučeniny podle příkladu 109). Amorfní, MS (m/e) = 513.

Příklad 117

N~( 2,3-D ihydro xypro py1) ~( 2-me t hoxybenz e nsu1f o ny13-methy 1 -5[2-(pyrÍdin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)acetamid

N-(2,3-Dihydroxypropyl) - ( 2-met hoxybenze nsu lfonyl-{3-methyl5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)amino)acetamid se získá v 75% výtěžku odbobně jako podle příkladu 101) ze sloučeniny podle příkladu 109). Amorfní, MS (m/e) = 544.

Příklad 118 (2-Methoxybenzensulfonyl~{3-methyl-5-[2-(pyridin-4~ylamino)~ ethoxy]f eny1}amino)acetonitri 1

K 94 mg (0,2 mmol) N-{3-[1,1~dimethyl-2~(pyridin-4~ylaminp)~ ethoxy]feny1}benzensu1fona midu (sloučenina podle příkladu 11) v 0,5 ml dichlormethanu a 60 μΐ triethy1aminu se přidá při teplotě O ⁰C 250 μΐ trichloracetylchloridu v 0,5 ml dichlormethanu. Po 5 minutách se neutralizuje triethylaminem, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zfiltruje přes silikagel (ethylacetát/methano1 , amoniak = 4 : 1) a získá se 60 mg (2-methoxybenzensulfonyl- {3-methyl~5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl)amino)a~ cetonitrilu v podobě amorfní hmoty. MS (m/e) = 452.

Příklad 119

N~( 2-Ami nomethy1)-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]fenyl}~2methoxybenzensu 1 f onami d

Reakcí 2-met hoxy-N-{3~[2~(pyridin-4~ylamino)-ethoxy]-feny 2-methoxybenzensulfonamidu (příklad 109) s chloraceton itri 1em dobně jako podle příkladu 92i) se získá (2-methoxybenzensufon { 3-methyl-5~[2-(benzyltetrachlorpyridin-4- ylamino)ethoxy]feny aminoacetonitri 1 (92 %) o teplotě tání 154 °C, z něhož se obdo jako podle příkladu 92j) získá (2-methoxy~benzos1 uf ony 1™{3~m

1}ob~ ylDbně et100 hyl- 5-[2- (tetrachíorpyridin-4- yiamino)ethoxy]feny1}acetonitrί1 (85%, amorfní, MS (m/e) - 588), který se nechává reagovat obdobně jako podle příkladu 92k) za získání N-(2-aminomethyl)-N-{3-[2(pyr i d i n-4-y1ami no)-etho xy]-f eny1}-2-methoxy-benzolsulfonamid (10 %, amorfní, MS (m/e) ~ 456).

Příklad 120

Methylester 2~{3~[2~(benzyl~pyridin~4~ylamino)ethoxy]~5~methyl~ fenyl}sulfamoyl}benzoové kyseliny

a) Nechává se reagovat 2-(benzyltetrachíorpyridin~4~ylamino)ethylester 4~to 1uensu1fonové kyseliny (sloučenina podle příkladu 92e) se 3~nitrofenolem obdobně jako podle příkladu 92f) a získá se N~benzyl-N“(tetrachlorpyrÍdin~4~yl)-N~[2-(3-nitrofe~ noxyethy1]amin, (61%, o teplotě tání 120 až 122 ’C).

b) N-Benz y1~N~(t e t r achlor pyr i d i n-4-y1)-N-[2 - (3-n i t r of enoxye t hy1]amin se redukuje obdobně jako podle příkladu 7 S a) a získá se N-benzyl~N-(tetrachlorpyridin-4~yl)-N-[2-(3~ami nofenoxyethyl]amin. (41%, o teplotě tání 105 až 107 ’C).

c) N-Benzyl-N-(tetrachlorpyridin-4-yl)-N-[2~(3~aminofenoxyethyl]amin se nechává reagovat obdobně jako podle příkladu 92h) za získání N~{3~[2“(benzyltetrachlorpyridin-4~ylamino)ethoxy]fe~ nyl}benzensu1fonamid (78 %, o teplotě tání 120 až 122 °C).

d) N-(3~[2“(Benzyltetrachlorpyridin-4~ylamino)ethoxy]fenyl}ben~ zensulfonamid se podrobí hydrogenaci obdobně jako podle příkladu 92k) a získá se methylester 2-{3~[2~(benzyl~pyridin-4-ylamino)ethoxy]-5-methylfenyl}sulfamoyl }benzoové kyseliny (63%, MS (m/e) = 517).

101

Příklad 121

Ethylester [2-(methyl-{3-methyl-5-[2-(pyrÍdin-4-ylamino)ethoxyt feny1}sulfamoylfenoxy]octové kyseliny

a) Nechává se reagovat N-benzyl~N~(tetrachlorpyridin~4~yl)-N~[2( 3-ami no-5-met hyl f enoxy) ethy 1 ] arni n (příklad 92g) obdobně jako podle příkladu 92h) s 2-benzy1 oxy-benzo 1su1fonych1oridem a tak se získá N-(3-[2-(benzyltetrachlorpyridin-4-yl-amino)ethoxý]5-methylfeny1}-2-benzyloxybenzensu1fonamid (55%, o teplotě tání 176 ’C.

b) N-{3-[2- (Benzyltetrachlorpyridin-4-yl~amino)ethoxy]-5-methy1 feny1}-2-benzyloxybenzensu1fonamid se methyluje obdobně jako podle příkladu 12) a získá se N-methy1-N~{3-[2~(benzy11etra chlorpyridin- 4-ylamino)ethoxy]~5-methylfenyl}-2-benzyloxybenzensu 1 f onami d (78%, amorfní MS (m/e) = 729).

c) Obdobně jako podle příkladu 92j) se z N-methyl-N~{3~[2-(benzyltetrachlorpyridin- 4-ylamino)ethoxy]- 5-methy1feny1}-2-ben~ zyíoxybenzensu1fonamid získá N-methy1~N~{3-[2- (benzyltetra™ chlorpyridin- 4-yl-ami no)~ethoxy]-5-methy1fenyl}-2-hydroxybenzensu 1 f onami d (87 %, amorfní, MS (m/e) = 549).

d) Obdobně jako podle příkladu 18) se nechává N-methyl~N~{3~t2· (benzyltetrachlorpyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-methylfenyl } -2· hydroxybenzensu1fonamid reagovat za získání ethylesteru [2· methyl-(3-methyl-5-[2-(tetrachlorpyridin-4-yl- amino)ethoxyfe· nyl}su1famoyl)fenoxy]octové kyseliny (kvantitativní, olej,

MS (m/e) = 635).

e) Ethylester [2-methyl-{3-methyl-5-[2-(tetrachlorpyridin-4-ylam i no ) e t hoxyf e ny 1 } su 1 f amoy 1 ) f e no xy] oc t o vé kyseliny se hydroigenuje způsobem podle příkladu 92k) a získá se ethylester [2( methy 1 - {3-methyl -5-[2-(pyridin~4~ylamino) ethoxyf eny 1 } su 1 f arno102 yl fenoxy]octové kyseliny (50%, amorfní, MS (m/e) ~ 499).

Příklad 122

N-{3-Methyl -5 ~[2 -( pyr i d i n-4-y 1 ami no) ethoxyfenyl }-2-hydroxybenzensulfonamid

a) Obdobně jako podle příkladu 92 j) se nechává reagovat N-{3~[2~ ( benzy 1 tetrachl orpyr i d i n~ 4-~y 1 a mi no) e t ho xy] - 5-methy1fenyl}-2™ benzyloxy-benzolsulfonamid (sloučenina podle příkladu 121a) za získání N-{3-[2-(tetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy]-5-methyl~ fenyl)-2-hydroxybenzolsulfonamidu (70%, amorfní, MS (m/e) =

535) .

b) Z N~{3-[2-(tetrach 1orpyr i d i n-4~y1ami no)ethoxy]~5~methy1f eny1}2-hydroxybenzo1su1fonamidu se získá obdobně jako podle příkladu 92k) N-{3-methy1-5-[2~(pyridín~4~ylamino)ethoxyfeny 1 }-2hydroxybenzensu1fo namid (81 %, amorfní, MS (m/e) - 399 ).

Příklad 123

N-Me thy1~N~{3-me thy1-52~(pyr i di n-4-y1ami no)ethoxyfenyl)-2-hydroxybenzensul fonarni d

Obdobně jako v příkladu 122) se nechá reagovat N-methyl-N™ {3-[2 - (benzy1-te t rach 1or pyr i d i n-4-y1-ami no)~e t hoxy]-(-5-methy1fenyl)~2~benzyloxy~benzolsulfonamid (sloučenina podle příkladu 121b a získá se N~methyl-N~{3~[2~(tetrachlorpyridin~4-ylamino)ethoxy]~ 5-methy1-feny1}-2-hydroxy-benzo1su1fonam id (65%, amorfní, MS (m/e) = 549) a žádaný N-Methy1-N~{3-methy1-5-[2~(pyridin-4-y1amino)~etho xyf e ny 1 } -2-hydr o xybe nz e nsu 1 f onarn i d (27 %, amorfní, MS (m/e) ~

13).

Příklad 124 [2-(Methyl~(3~methyl-5~[2-(pyridin~4-ylamino)ethoxyfenyl)sulfamoy1fenoxy]octová kyselina

103

a) Obdobně jako podle příkladu 93) se zmýdelní ethylester [2( met hy 1 3-me t hy 1 -5~[ 2-( tet r achl or pyr i d i n~4~y 1 -ami no) et hoxy| e~ ny1}su1famoy1)fenoxy]octové kyseliny (sloučenina podle příkladu 121d) a získá se [2-methy1-{3-methy1-5~[2~(tetrach1orpyřιό i n-4 -y 1 am i no ) e t hoxyf eny 1 } su 1 f amoy 1 f enoxy] oc t o vá kyselina (94%, amorfní, MS (m/e) = 607).

b) Z [2-methyl-{3-methyl-5~[2-(tetrachlorpyridin~4-ylamino)etho~ xyfeny1}sulfamoy1fenoxy]octové kyseliny se obdobně jako podle příkladu 92 k) získá [N~2(-methyl~{3~methyl-5-[2-( pyridin~4~ y1ami no)ethoxyfeny1}su1famoylfenoxy]octová kyselina (75%, amorfní, MS (m/e) = 471).

Příklad 125

N~Ethoxykar bony1-N-{3-methyl~5~[2~(pyr i d i n-4-ylami no)ethoxyf eny1}2-methoxybenzensu1fonamid

a) Obdobně jako podle příkladu 92i) se nechává reagovat 2-methoxy-N~{3-[2-(benzyltetrachlorpyridin-4-ylamino) ethoxy] -5-methyl fenylJbenzensulfonamid (sloučenina podle příkladu 109) s ethylesterem kyseliny mravenčí a získá se N-ethoxykarbonyl-N~{3~ [2-(benzyltetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy]~5-methylfenyl) 2-methoxybenzensu1fonamid (kvantitativní, amorfní MS (m/e) 7 11).

b) Obdobně jako podle příkladu 92j) se z N-ethoxykarbonyl~N-{3[2-(benzyltetrachlorpyridin-4-ylamino)ethoxy]-5-methylfenyl} 2-methoxybenzensu1fonamidu získá N~ethoxykarbony1-N-{3~[2~(tetrachlorpyridin-4~ylamino)ethoxy]-5-methy1fenyl}-2-methoxybenzensu1fonamid (80 %, o teplotě tání 156 ’C).

c) Obdobně jako podle příkladu 92k) se z N-ethoxykarbonyl-N-{3[2-(tetrachlorpyridin~4-ylamino)ethoxy]~5~methylfenyl}-2~me;t hoxybenzensu 1 f onami du získá N-Ethoxykarbony 1 -N-{3-methyl -5-'[2104 (pyr i d i n-4 ~y1am i no)~ethoxy-f eny1}~2~methoxybenzo1sulf onami d (66%, amorfní,MS (m/e) = 485).

Příklad 126

N~( 2 - Hydro xy ethyl )-N-(3-methyl -5 ~[2~(pyridin-4~ylamino)ethoxyfe~ nyí}-2-methoxybenzensulfonamid

Ke 150 mg (0,3 mmol) ethylesteru (2-methoxybenzolsulfonyl{3-methyl~5~[2~(pyridin~4~ylamino)ethoxy]fenyl}amino)octové kyseliny (sloučenina podle příkladu 109) v 5 ml suchého tetrahydrofu~ ránu se přidá 24 mg (0,6 mmol) 1 ithiuma 1uminiumhydridu a zahříváním se po dobu dvou hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Rozklad se provede jednou kapkou vody a třemi kapkami 2N kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zfiltruje přes 50 g silikagelu (methylenchlorid/methanol = 4:1) a získá se 50 mg (36 %) N-(2-hydroxyethyl)“N~{3~met~ hy1-5~[2-(pyr i d i n-4- ylamino)ethoxyf eny1}-2-methoxybenzo1su1f onami du, MS (m/e) = 457 .

Příklad 127

N-{3~Me thyl -5-[2-(pyridin-4-ylamino)e thoxyf eny1}pyr i di n-3-su1 f o n a m i d

N-{3~Met hy1-5-[2-(pyr i d i n-4-y1ami no)ethoxyf eny1}pyr i d i n-3sulfonamid se získá obdobně jako podle příkladu 57, při použití 3-pyridinsu1fonylchloridu ve stupni 57d). Amorfní. MS (m/e) 385 .

Příklad 128

Farmako1ogoický popis pokusů

Thrombi nová doba

Jednou z běžných klinických zkoušek při diagnostice srážlivosti je test trombinové doby. Tento parametr vyjadřuje účinek

106 centrace p-nítroani 1 i nu s časem se sleduje 12 minut spektroskopicky (UV-VIS-spektrofotometr Lambda-2 společnosti Perkin-E1 měr) při 405 nm. Jelikož jsou křivky získané při obou zkouškách lineární a rovnoběžné, jde u účinných látek následující tabulky o rychlé inhibitory trombinu. Konsatanty inhibice Kí se určují následovně: Substrát se nasadí v koncentracích 100 μΜ, 50μΜ, 30μΜ, 20 μΜ· a při každé koncentraci substrátu se provede měření bez inhibitoru a tři měření v přítomnosti různých koncentrací inhibitorů uvedených v tabulce. Rekce se nastartují přísadou thrombrnu. Sleduje se přírůstek extinkce při 405 nm vzniklým p-nitroani 1inem v časovém rozmezí 12 minut. V rozmezí 20 sekund se naměřené body na extinkci) přenesou do počítače. Z údaji) se určí rychlosti V_o (změna extinkce za měření bez inhibitoru) a Ví (mečení s inhibitorem) jen část měření, při nichž se koncentrace substrátu snížila obměně než 15 %. Z řady měření (konstantní koncentrace inhibitoru, proměnlivé koncentrace substrátu) se určí Km a Vmax n.elineářním souhlasem s rovnicí (čas v závislosti lineární regresí sekundu,Použije se in a x [S] [S] + Km

Z veškerých řad měření se nakonec vypočte Kí nelineárním souhlasem s rovnicí

Vn [S]

Km* (1 + [S]/Kí + [S]

Michaeíisova konstanta Km všech měření je 3,8 ± 2 μΜ.

Inhibitorové konstanty Kí účinných látek jsou udány v následující tabulce v jednotkách μΜ.

Inhibice trypsinu a plasminu

Rozpustí se 10 mg hovězího pankreatického trypsinu (Sigma) ve 100 ml 1 mM kyseliny chlorovodíkové a uloží se do chladničky. 20 μΐ z toho se nechá reagovat s 980 μΐ mM kyseliny ch1orovodíko-

lzjy-$r

Claims (14)

1. Derivát 4-aminopyridi nu obecného vzorce I

R²·

R⁵ (I) kde znamená

R¹ skupinu vzorce R⁶-SO-NR⁷-, R⁶-SO2-NR⁷, R⁶-NR⁷-SO~,

R6-NR⁷-S02, R⁶-S0-0-, R6-SO2-O-, R6-O-SO- nebo R&-0-S02-,

R² atom vodíku nebo atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo halogenalkylovou skupinu,

X atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,

R³ a R⁴ které jsou stejné nebo různé vždy.na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁵ atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu,

R⁶ skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, heteroarylovou aralkylovou nebo heteroarylalkylovou, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atom halogenu, nitrilovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, alkenyloxykarbonylovou, alkinyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, kyanalkylovou, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, aralkoxyskupinu, kyanalky1oxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, a Íky1su1fony 1ovou skupinu, .aminoskupinu, alkylaminoskupinu , dialkylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, diaralkylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoformylaminoskupinu , aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, nebo popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce Y-CO2-R⁸-» -S-Y-CO2-R⁸-1 -0-Y-C027R⁸-, -NH-Y-CO2-R⁸-, S-Y-CONR⁸R⁹, -O-Y-CONR⁸R⁹, nebo

-NH-Y-CONR⁸R⁹, přičemž skupina alkylová, akenylová nebo alkinylová jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu a karboxyskupinu,

R⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkylkarbony1ovou skupinu nebo alkoxykarbonyl o vou skupinu nebo znamená skupinu alkoxykarbohylovou, kyanalkylovou, heteroarylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroarylalkylovou, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nitrilovou, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, alkyltbioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovouskupinu, halogenalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, formylaminoskupi nu, aminokarbonylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo skupinou obecného vzorce Y-CO2-R⁸- a Y-C0NR⁸R⁹,

Y lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu,

R⁸ a R⁹ které jsou stejné nebo různé vždy na sobě nezávisle atom (7

2. Derivát 4-aminopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu vzorce R⁶-SO2~NR⁷, R⁶-NR⁷-S02, R⁶-SO2~O~ nebo R⁶-O-SO2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.

3 obecného a o s t a t η í

3. Derivát 4-aminopyridinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R² atom vodíku nebo atom chloru nebo bromu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlííku, a 1koxyskup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku i nebo 2 uvedený význam.

- 3 vodíku, skupinu aralkylovou, cykloalkylovou nebo alkylovou, které jsou popřípadě jednou nebo několikrát substituovány substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskup i n u , aminoskupinu nebo karboxyskupinu, nebo

R⁸ a R ⁹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasycený kruh, který obsahuje popřípadě přídavně atomy k. y s 1 í k u , sír y n e b o dusíku, přičemž alkylové, alkoxy, alkenylové a alkinylové podíly mají vždy 1 až 6 atomů uhlíku a přímý nebo rozvětvený řetězec a cykloalkylové podíly 3 až 7 atomů uhlíku, jeho hydráty, solváty a fysiologicky vhodné soli, opticky aktivní formy, racemáty a diastereomerní směsi.

4. Derivát 4-aminopyridi nu podle nároku 1 až vzorce I, kde znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.

5. Derivát 4-aminopyridi nu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R⁴ , které jsou stejné nebo různé, vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až

6 atorny uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.

fi. Derivát 4-aminopyridi nu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R,⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.

7. Derivát 4-aminopyridinu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce J, kde znamená R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo několikrát substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1koxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu benzyloxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethýlovou a skupinu obecného vzorce -O-Y-CO2-R⁸ substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu, dále znamená skupinu naftylovou, tetrahydronaftylovou, bifenylovou nebo i n d a n y1 o v o u, thienylovou, pyrazolylovou nebo pyridylovou, benzthienylovou nebo benzothiadiazinylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam .

8 . Derivát 4 - a m i n o p y r .i d i n u podle nároku 1 až 7 obecného vzorce T, kde znamená R⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou, alkoxykarbonylovou, kyanoalky1ovou, hydroxyalky1ovou nebo aminoalkylovou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v a1kýlovém nebo v alkoxypodílu nebo skupinu obecného vzorce Y-CO2-R⁸- a Y-CONR⁸R⁹ a ostatní symboly mají v nároku 1 až 7 uvedený význam.

9. Derivát 4-aminopyridinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu methylenovou, propylenovou, buty1 enovou nebo pentylenovou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam.

10. Derivát i-ami nopyridinu podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I , kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou, hyd- r o x y a 1 k y 1. ovou nebo aminoalkylovou v ž d y s 1 a ž 6 atomy uhlík u v alkylovém podílu a o s t a t η í s y m b o 1 y mají v nároku 1 až 9 uvedenv

význam.

11. Derivát 4-aminopyridinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R⁹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 10 uvedený význam.

12. Způsob přípravy derivátu 4-aminopyridinu obecného vzorce

I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 11 uvedený význam, podle nároku 1 a ž 11 , v y z n a č u j ”í c í se t í m , že

a) se zmýdelňuje sloučenina obecného vzorce IV

COOR¹⁰ (IV), kde R¹ až R⁴ a X mají shora uvedený význam, a kde znamená R¹⁰ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, volná kyselina se nechává reagovat se 4-aminopyridinem a redukuje se získaná sloučenina obecného vzorce II

R⁵ (Π), nebo

b) se redukuje sloučenina obecného vzorce IX (ix), kde R¹ až R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená R¹¹ nitrilovou skupinu nebo amidoskupinu obecného vzorce CONHRS, kde R⁵ má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se nechává reagovat s derivátem pyridinu, který má v poloze 4 uvoňovanou skupinu, nebo

c) nebo se katalytickou hydrogenací odstraňují atomy chloru z pyridinového jádra sloučeniny obecného vzorce XII (XII),

i.

kde R² až R⁶ a X mají shora uvedený význam, a R¹ znám jako R¹, nebo sloučeniny obecného vzorce XIV má stejný výR⁶-SO_n-X’ (XIV), kde R² až R⁶ a X mají shora uvedený význam, a kde znamená η 1 nebo 2 a X' atom kyslíku nebo iminoskupinu NH, nebo sloučeniny obecného vzorce XV (XV), kde R² až R⁶ a X mají shora uvedený význam a R⁷ > stejný význam jako R⁷ s výjimkou atomu vodíku, a následně se získané sloučeniny popřípadě převádějí na fysiologicky vhodné soli, hydráty, solváty nebo optické isomery.

13. Způsob přípravy derivátu 4-aminopyridinu obecného vzorce I kde znamená R¹ skupinu obecného vzorce R⁶-SO-NR⁷-, R⁶-S02-NR⁷, R⁶-SO-O- nebo R⁶-S02-0- a ostatní symboly mají v nároku 1 až 11 uveden význam podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce

XVI (XVI), kde R² až R^s a X mají shora uvedený význam a kde znamená A hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce -NHR⁷, kde R⁷ má shora uvedený význam, se su1finylchloridem obecného vzorce R⁶-SOC1 nebo se sulfonylchloridem obecného vzorce R⁶-SO2C1, kde R⁶ a R⁷ mají shora 1 uvedený význam.

14. Farmaceutický prostředek k ošetřování thromboembolických onemocnění ,vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát 4-aminopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 a farmaceuticky vhodný nosič a pomocné látky.

14. Použití derivátu 4-aminopyridi nu obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování thromboembolických onemocnění.