RU2126388C1 - 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция - Google Patents

4-аминопиридины и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2126388C1
RU2126388C1 RU95122612A RU95122612A RU2126388C1 RU 2126388 C1 RU2126388 C1 RU 2126388C1 RU 95122612 A RU95122612 A RU 95122612A RU 95122612 A RU95122612 A RU 95122612A RU 2126388 C1 RU2126388 C1 RU 2126388C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
amino
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
RU95122612A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95122612A (ru
Inventor
Фон Дер Зааль Вольфганг
Хек Райнхард
Лайнерт Херберт
Полл Томас
Штегмайер Карлхайнц
Михель Хельмут
Original Assignee
Берингер Маннхайм ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4306506A external-priority patent/DE4306506A1/de
Priority claimed from DE19934312966 external-priority patent/DE4312966A1/de
Application filed by Берингер Маннхайм ГмбХ filed Critical Берингер Маннхайм ГмбХ
Publication of RU95122612A publication Critical patent/RU95122612A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2126388C1 publication Critical patent/RU2126388C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 4-аминопиридинам общей формулы I
Figure 00000001

в которой R1 обозначает группу R6-SO2-NR7-; R6-NR7-SO2-; R6-SO2-O-; R6-O-SO2-;
R2 обозначает атом водорода или галогена, циано-, алкильную, алкоксильную или галогеналкильную группу;
Х обозначает атом кислорода, атом серы или NH- группу;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или алкильные группы;
R5 обозначает атом водорода, алкильную группу или аралкильную группу;
R6 обозначает алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, аралкильную или гетероарилалкильную группы, при этом арильная или гетероарильная группы одно- или. многократно могут быть замещены нитрогруппой, галогеном, гидроксилом, аминогруппой, карбоксилом, галогеналкилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, алкилом, циклоалкилом, алкоксилом, алкиламиногруппой или одной или несколькими группами -Y-CO2R8, -O-Y-CO2R8, при этом алкильные группы могут быть замещены одно- или многократно галогеном;
R7 обозначает водород, алкильный, циклоалкильный или алкенильный остатки, при этом эти остатки одно- или многократно могут быть замещены галогеном, гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой или алкилкарбонилом, или обозначает цианоалкильный, гетероарильный, арильный или аралкильный остатки, при этом арильный или гетероарильный остатки одно- или многократно могут быть замещены карбоксигруппой, карбоксиалкильной или алкоксикарбонильной группами, или обозначает остаток -Y-CO2R8 или -Y-CONR8R9, где Y обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь, R8 и R9 являются одинаковыми или. разными и обозначают водород или алкильные группы, которые могут быть одно- или многократно замещены гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой или карбоксилом, или R8 и R9 вместе с N -атомом, с которым они связаны, образуют насыщенное кольцо, которое может дополнительно содержать атом кислорода, серы или азота,
а также их физиологически приемлемые соли.
4-Аминопиридины формулы (I) по п. 1, в которой R1 обозначает группу R6-SO2-O-; R6-0-SO2-; R6-NR7-SO2-, R2 обозначает атом водорода или галогена, алкильную, алкоксильную или трифторметильную группу, Х обозначает атом кислорода или N Н-группу, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или алкильные группы, R5 обозначает атом водорода, R6 обозначает алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную или аралкильную группы, при этом арильная или гетероарильная группы одно- или многократно могут быть замещены галогеном, алкилом, трифторметилом, алкоксилом, гидроксилом, карбоксилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилом, аминогруппой, алкиламиногруппой, R7 обозначает водород, алкильный, циклоалкильный, алкенильный, карбоксиалкильный, гетероарильный, алкилоксикарбонилалкильный, арильный или аралкильный остатки, при этом арильный остаток одно- или многократно может быть замещен алкоксильной, карбоксильной, карбоксиалкильной, алкоксикарбонильной группами, алкилкарбониламиногруппой или формиламиногруппой, а также их физиологически приемлемые соли и к фармацевтической композиции на их основе. Указанные соединения являются биологически активными и проявляют свойства ингибирования тромбоцитов. 2 с. и 12 з. п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым 4-аминопиридинам общей формулы (I)
Figure 00000003

в которой R1 обозначает группу R6-SO-NR7-; R6-SO2-NR7-; R6-NR7-SO-; R6-NR7-SO2-; R6-SO-O-; R6-SO2-O-; R6-O-SO- или R6-O-SO2-;
R2 обозначает атом водорода или галогена; циано-, алкильную, алкоксильную или галогеналкильную группу;
X обозначает атом кислорода, атом серы или NH-группу;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или алкильные группы;
R5 обозначает атом водорода, алкильную группу или аралкильную группу;
R6 обозначает алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, аралкильную или гетероарилалкильную группу, причем арильные или гетероарильные остатки могут быть одно- или многократно замещены нитрогруппой, галогеном, нитрилом, гидроксилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкинилоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, алкинилом, цианалкилом, алкоксилом, алкенилоксигруппой, алкинилоксигруппой, аралкилоксигруппой, цианалкилоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, аралкиламино-, ди-аралкил-амино-, алкилсульфониламино-, алкилкарбониламино-, формиламиногруппой, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом или одной или несколькими группами -Y- CO2R8; -S-Y-CO2R8; -O-Y-CO2R8; -NH-Y-CO2R8; -S-Y-CONR8R9; -O-Y-CONR8R9 или -NH-Y-CONR8R9, причем алкильные, алкенильные или алкинильные фрагменты в свою очередь могут быть одно- или многократно замещены галоген-, гидроксильной, алкоксильной, алкилкарбонилокси-, амино- или карбоксильной группами;
R7 обозначает атом водорода; алкильный, циклоалкильный, алкенильный или алкинильный остаток, причем эти остатки могут быть одно- или многократно замещены галогеном, гидроксилом, алкоксилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, карбоксилом, алкилкарбонилом или алкоксикарбонилом; или обозначает алкоксикарбонильную, цианалкильную, гетероарильную, арильную, аралкильную или гетероарилалкильную группу, причем арильный или гетероарильный остаток может быть одно- или многократно замещен галогеном, нитрилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, трифторметилом, алкоксилом, алкенилокси-, алкинилокси, алкилтиогруппой, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, галогеналкоксилом, трифторметоксигруппой, гидроксилом, карбоксилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилсульфониламино-, алкилкарбониламино-, формиламиногруппой; аминокарбонилом или фенилом; или обозначает группу -Y-CO2R8 или -Y-CONR8R9;
Y обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R8 и R9 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода, аралкильные, циклоалкильные или алкильные группы, которые могут быть одно- или многократно замещены галогеном, гидроксилом, алкоксилом, алкилкарбонилоксигруппой, амином или карбоксилом, или R8 и R9 вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют насыщенное кольцо, которое может содержать дополнительный кислород, атомы серы или азота;
а также к их гидратам, сольватам и физиологически приемлемым солям.
Предметом изобретения являются также оптически активные формы, рацематы и смеси диастереомеров этих соединений.
Изобретение относится также к способу получения вышеназванных соединений, содержащим такие соединения лекарственным средствам, а также к применению этих соединений при приготовлении лекарственных средств.
Аминопиридины общей формулы (I), их сольваты и их соли подавляют как индуцированное тромбином свертывание фибриногена в крови, так и также индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Таким образом, они предотвращают возникновение обтурирующих тромбов и обогащенных тромбоцитами тромбов и могут применяться при лечении и предупреждении таких заболеваний, как тромбоз, апоплексия, инфаркт сердца, воспаления и артериосклероз. Далее, эти соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки и предотвращают возникновение метастаз. Таким образом, эти соединения можно применять в качестве противоопухолевых средств.
Тромбин, последний фермент "каскада" свертывания, расщепляет фибриноген до фибрина, который сшивается за счет фактора XIIIa и превращается в нерастворимый гель, образующий матрицу тромба. Тромбин за счет протеолиза своего рецептора на тромбоцитах активирует агрегацию тромбоцитов и таким путем также способствует образованию тромба. При повреждении кровеносного сосуда эти процессы необходимы, чтобы остановить кровотечение. При нормальных обстоятельствах в плазме крови нет никаких измеримых концентраций тромбина. Повышение концентрации тромбина может приводить к образованию тромбов и таким образом к тромбоэмболическим заболеваниям, которые очень часто возникают прежде всего в промышленных странах.
Тромбин образуется в плазме в форме протромбина и высвобождается из него благодаря фактору Xa. Тромбин активирует факторы V, VIII и XI, благодаря чему затем фактор X превращается в фактор Xa. Вследствие этого тромбин катализирует свое собственное высвобождение, из-за чего можно приходить к очень быстро возрастающим концентрациям тромбина.
Ингибиторы тромбина поэтому могут подавлять высвобождение тромбина, индуцированное тромбоцитами, и плазматическое свертывание крови.
Наряду с тромбином существует еще целый ряд серинпротеаз, которые расщепляют пептидный субстрат наряду с основной аминокислотой. Для того чтобы поддерживать незначительными побочные действия, ингибиторы тромбина должны быть селективными, т.е. они должны только незначительно или вовсе не ингибировать другие серинпротеазы. Особенно трипсин, как самая неспецифическая серинпротеаза, может легко подавляться самыми различными ингибиторами. Ингибирование трипсина может приводить к стимуляции и гипертрофии поджелудочной железы (J.D. Geratz, Am. J. Physiol, 216 (1969), с. 12).
Плазма содержит протеин плазминоген, который за счет активаторов превращается в плазмин. Плазмин представляет собой протеолитический фермент, активность которого подобна таковой трипсина. Он служит для растворения тромба тем, что он разрушает фибрин. Ингибирование плазмина, следовательно, имеет прямо противоположный эффект тому, которого можно достигать с помощью ингибирования тромбина.
Синтетические ингибиторы тромбина известны уже давно. Исходя из фибриногена, природного субстрата тромбина, синтезируют вещества (D)-Phe-Pro-Arg-типа. Такие трипептиды подобны аминокислотной последовательности до сайта рестрикции фибриногена. Для того, чтобы получить хорошие ингибиторы, карбоксильную группу аргинина при этом изменяют так, что гидроксильная группа серина-195 активного сайта тромбина может реагировать с ней. Это возможно, например, благодаря тому, что карбоксильную группу заменяют альдегидной группой. Соответствующие (D)-Phe-Pro-аргинали описаны в европейской заявке на патент EP-A-185390.
Ко второму типу ингибиторов тромбина принадлежит известный как ингибитор трипсина бензамидин. Таким образом, полученные ингибиторы отличаются от (D)-Phe-Pro-Arg-типа не только химическим строением, но также и родом ингибирования: серин-195 тромбина не связывается с этими ингибиторами. Это отчетливо следует из рентгено-структурных исследований (W. Bode, D. TurK, J. Sturzwbecher, Eur. J. Biochem., 193, 175-182 (1990)). К этому второму классу ингибиторов тромбина относится Nα- (2-нафтилсульфонилглицил)-4-амидино-(R, S)-фенил-аланин-пиперидид ("NAPAP", патент ГДР N 235866).
В настоящее время неожиданно найдено, что соединения общей формулы (I), у которых нет никаких структурных общностей с известными ингибиторами тромбина, являются селективными ингибиторами тромбина.
Указанные в определениях радикалов R1 - R9 алкильные или алкоксильные фрагменты содержат 1-6 атомов углерода, причем эти фрагменты могут быть линейными или разветвленными. Это равным образом относится к соответствующим алкенильным или алкинильным фрагментам. Циклоалкильные группы имеют кольца с 3-7 атомами углерода. В случае галогеналкильной или галогеналкоксильной группы алкильная или алкоксильная группа может быть одно-, двух или трехкратно замещена галогеном. В случае трехкратно замещенных галогеном групп предпочтительно принимают во внимание трифторметильную или трифторметоксигруппу. Галоген во всех случаях обозначает фтор, хлор, бром или иод. Под аралкильными и аралкоксильными группами предпочтительно понимают бензоильную или бензилоксигруппу. В тех случаях, в которых указанные группы могут быть одно- или многократно замещены, в особенности принимают во внимание одно-, двух- или трехкратное замещение. В случае шестичленных колец в арильных или гетероарильных группах заместители, независимо друг от друга, могут находиться в орто-, мета- или параположении. Если в общей формуле (I) один из заместителей R2 - R9 обозначает алкильную группу, или R6 обозначает замещенную одной или несколькими алкильными группами арильную или гетероарильную группу, то под алкильными группами можно понимать линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную и гексильную группу. Под атомами галогенов в качестве заместителей алкильных групп понимают фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор. Предпочтительны трифтометильная, хлорметильная, 2-хлорэтильная и 3-хлорпропильная группы. Если алкильные группы замещены гидроксильными группами, то они предпочтительно представляют собой гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 1,2-дигидроксиэтильную и 2,3-дигидроксипропильную группу. Если алкильные группы замещены алкоксильными группами, то предпочтительны метоксиметильная, этоксиметильная, метоксиэтильная и этоксиэтильная группы. Если алкильные группы замещены аминогруппами, то предпочтительны аминометильная, 2-аминоэтильная, 3-аминопропильная, 4-аминобутильная и 5-аминопентильная группы. Если алкильные группы замещены карбоксильными группами, то особенно предпочтительны карбоксиметильная, 1-карбоксиэтильная, 2-карбоксиэтильная и 2-метил-1-карбоксиэтильная группы.
Если в общей формуле (I) R6, R7, R8 или R9 обозначают циклоалкильную группу, или R6 обозначает замещенную циклоалкильной группой арильную или гетероарильную группу, то под циклоалкильными группами нужно понимать 3-7-членные кольца, предпочтительно циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группу. Во всех случаях циклоалкильная группа также может быть соединена через алкильную группу, так что в качестве заместителя получается в результате циклоалкил-алкильная группа. При этом особенно предпочтительны циклопропилметильная группа и циклогексилметильная группа.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкенильным остатком арильную или гетероарильную группу, или R7 обозначает алкенильный остаток, то под ним нужно понимать 3-6-членные, линейные или разветвленные остатки, предпочтительно аллильный, бутенильный и изобутенильный остаток.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкинильным остатком арильную или гетероарильную группу, или R7 обозначает алкинильный остаток, то под ним нужно понимать 3-6-членные, линейные или разветвленные остатки, предпочтительно пропаргильный остаток.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкоксикарбонильным, алкенилоксикарбонильным или алкинилоксикарбонильным остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 2-6 атомами углерода, предпочтительно метоксикарбонильную, этоксикарбонильную и аллилоксикарбонильную группу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкоксильным остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метокси-, этокси-, пропилокси-, бутилокси- и пентилоксигруппу. Если алкоксильные группы замещены гидроксильными группами, то предпочтительны 2-гидроксиэтоксигруппа, 3-гидроксиэтоксигруппа и 2,3-дигидроксипропилоксигруппа. Если алкоксильные группы замещены алкоксильными группами, то предпочтительны метоксиэтоксигруппа и этоксиэтоксигруппа. Если алкоксильные группы замещены аминогруппами, то предпочтительны 2-аминоэтоксигруппа и 3-аминопропилоксигруппа.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкенилокси-остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 3-6 атомами углерода, предпочтительно аллилоксигруппу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкинилокси-остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно пропаргилокси-группу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкилтио-, алкилсульфинильным или алкилсульфонильным остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метилтио-, метилсульфинильную и метилсульфонильную группу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкиламино- или диалкиламино-остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метиламино-, диметиламино- и диэтиламиногруппу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкилсульфониламино-остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метилсульфониламиногруппу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкилкарбониламино-остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно ацетиламиногруппу.
Если в общей формуле (I) R6 обозначает замещенную алкиламинокарбонильным или диалкиламинокарбонильным остатком арильную или гетероарильную группу, то под ним нужно понимать линейные или разветвленные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метиламинокарбонильную, диметиламинокарбонильную и диэтиламинокарбонильную группу.
Из аралкильных групп R6 или R7 особенно предпочтительна бензильная группа.
В качестве арильного остатка R6 или R7, индивидуально или в сочетании с алкильной цепью, нужно понимать ароматические углеводороды с 6-14 атомами углерода, в особенности фенильный, бифенильный, нафтильный, тетрагидронафтильный, инданильный или флуоренильный остаток.
В качестве гетероарильного остатка R6 нужно понимать моно-, би- и трициклические ароматические углеводороды с гетероатомами, как азот, кислород и сера, например фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, тетразин, бензотиофен, дибензотиофен, бензимидазол, карбазол, бензофуран, бензофуразан, бензо-2,1,3-тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин.
Под алкиленовой группой в формуле (I) понимают линейные или разветвленные углеводородные цепи с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу.
Если заместители R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, то под ним нужно понимать 4-7-членные кольца, особенно пирролидиновое, пиперидиновое и гомопиперидиновое кольцо. Если этот цикл содержит дополнительные гетероатомы, то среди этих циклов предпочтительны морфолин, тиоморфолин и пиперазиновое кольцо.
Остаток R2 в фенильном кольце общей формулы (I) может находиться в любых положениях к фрагменту X (атом кислорода или NH-группа). Однако особенно предпочтительно расположение, при котором все три заместителя фенильного кольца общей формулы (I) находятся в мета-положении друг к другу.
R1, в частности, обозначает группу R6-SO2-NR7; R6-NR7-SO2; R6-SO2-O- или R6-O-SO2-.
R2, в частности, обозначает атом водорода, хлора или брома; или C1-C6-алкильную группу, как, например, метильная или этильная группа, или C1-C6-алкоксильную группу, как, например, метоксигруппа или трифторметильная группа.
X обозначает, в частности, атом кислорода или NH-группу.
R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой атомы водорода или C1-C6-алкильные группы, в особенности атомы водорода или метильную группу.
R5, в частности, обозначает атом водорода, C1-C6-алкильную группу (как, например, метильная группа) или бензильную группу.
R6, в частности, обозначает C1-C6-алкильную группу (как, например, изопропильная группа); C3-C7-циклоалкильную группу (как, например, циклопентильная или циклогексильная группа); незамещенную или одно- или многократно замещенную фтором, хлором, C1-C6-алкилом (как, например, метил, этил, трет-бутил), C1-C6-алкоксилом (как, например, метоксигруппа), нитро-, аминогруппой, гидроксилом, карбоксилом, бензилоксикарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом (как, например, метоксикарбонил), трифторметилом или группой -O-Y-CO2R8 фенильную группу, нафтильную, тетрагидронафтильную, бифенильную или инданильную группу, тиенильную, пиразолильную или пиридильную группу, бензтиенильную или бензотиадиазонильную группу или бензильную группу.
R7, в частности, обозначает атом водорода, C1-C6-алкильную или C2-C6-алкенильную группу (как, например, метильная, этильная, н-пропильная, аллильная, изопропильная группа) или аралкильную группу (как, например, бензильная группа), C1-C6-алкоксикарбонильную группу (как, например, этоксикарбонильная группа), цианоалкильную группу (как, например, цианометильная группа), гидроксиалкильную группу (как, например, гидроксиэтильная или дигидроксипропильная группа) или аминоалкильную группу (как, например, аминоэтильная группа), группу -Y-COR8 или группу -Y-CONR8R9.
Y, в частности, обозначает метиленовую, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу.
R8, в частности, обозначает атом водорода или алкильную группу (как, например, метильная или этильная группа), гидроксиалкильную группу (как, например, гидроксиэтильная, гидроксипропильная или дигидроксипропильная группа) или аминоалкильную группу (как, например, аминоэтильная группа).
R9, в частности, обозначает атом водорода или алкильную группу (как, например, метильная группа).
Предпочтительны соединения общей формулы (I)
Figure 00000004

в которой R1 обозначает группы R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-; R6-SO2-O- или R6-O-SO2-;
R2 обозначает атом водорода, хлора или брома; метильную, этильную, метокси- или трифтометильную группу;
X обозначает атом кислорода или NH-группу;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или метильные группы;
R5 обозначает атом водорода, метильную группу или бензильную группу;
R6 обозначает изопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу; незамещенную или одно- или многократно замещенную фтором, хлором, метилом, этилом, трет-бутилом, метокси-, нитро-, аминогруппой, гидроксилом, карбоксилом, бензилоксикарбонилом, метоксикарбонилом, трифтометилом или группой -O-Y-CO2R8 фенильную группу; нафтильную, тетрагидронафтильную, бифенильную или инданильную группу; тиенильную, пиразолильную или пиридинильную группу; бензтиенильную или бензотидиазонильную группу или бензильную группу;
R7 обозначает атом водорода; метильную, этильную, н-пропильную, аллильную, изопропильную или бензильную группу; этоксикарбонильную, гидроксиэтильную, дигидроксипропильную, цианометильную или аминоэтильную группу; группу -Y-COR8 или группу -Y-CONR8R9;
Y обозначает метиленовую, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу;
R8 обозначает атом водорода или метильную, этильную, гидроксиэтильную, гидроксипропильную, дигидроксипропильную или аминоэтильную группу;
R9 обозначает атом водорода или метильную группу.
Получение соединений общей формулы (I) осуществляют само по себе известными способами.
Исходят из соединений общей формулы (II)
Figure 00000005

которые восстанавливают обычными способами. В качестве восстановителя принимают во внимание комплексные гидриды бора и алюминия, комплексы бороводорода, гидрид алюминия, который получают in situ путем взаимодействия LiAlH4 с AlCl3 или H2SO4, или смесь из AlCl3 и NaBH4.
Соединения общей формулы (II) получают путем взаимодействия соединений общей формулы (III)
Figure 00000006

с 4-аминопиридином, амино-N-атом которого содержит остаток R5. Это взаимодействие осуществляется путем реакции эквимолярных количеств 4-аминопиридина с карбоновой кислотой общей формулы (III) в присутствии обезвоживающего средства, как полифосфорная кислота, кислый катионо-обменник, галоидангидрид серной кислоты, 2-галоген-пиридиниевая соль, дициклогексилкарбодиимид или N,N'-карбонилдиимидазол. Эту реакцию также можно проводить в две стадии, причем карбоновую кислоту сначала превращают в реакционноспособное производное, например хлорангидрид, азид или имидазолид, и затем вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином.
Карбоновые кислоты общей формулы (III) получают из сложных эфиров общей формулы (IV)
Figure 00000007

в которой R10 обозначает алкильную или бензильную группу. В зависимости от рода этой группы реакцию осуществляют либо с помощью оснований или кислот, либо гидрогенолитически. Если R10 обозначает метильную или этильную группу, то взаимодействие предпочтительно осуществляют с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в метаноле, этаноле или в воде. Если R10 обозначает трет-бутильную группу, то реакцию проводят с кислотой, предпочтительно соляной кислотой, муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой. Если R10 обозначает бензильную группу, то реакцию проводят предпочтительно гидрогенолитически в присутствии катализатора, как палладий-на-угле или с платиной.
Из соединений общей формулы (IV), в которой R1 обозначает группу R6-NH-SO-; R6-NH-SO2-; R6-SO-NH- или R6-SO2-NH-, путем алкилирования можно получать другое соединение общей формулы (IV), в которой R1 обозначает группу R6-NR7'-SO-; R6-NR7'-SO2-; R6-SO-NR7'- или R6-SO2-NR7'-. В качестве алкилирующего средства применяют соединения общей формулы R7'-Z, причем R7' имеет такое же значение, как и R7, за исключением атома водорода, фенильной и гетероарильной группы, и Z обозначает реакционноспособную группу, как галоген, предпочтительно бром, хлор или сульфат. Эти реакции проводят предпочтительно в растворителе, как ацетон, эфир, толуол или диметилформамид, при температурах от -30oC до 100oC, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии основания, как гидрид натрия или карбонат кальция.
Соединения общей формулы (IV) получают из соединений общей формулы (V)
Figure 00000008

которые вводят во взаимодействие со сложными α- галогенэфирами общей формулы
Гал-CR3R4-CO2R10.
Под "Гал" нужно понимать атом галогена, предпочтительно хлор и бром. Эти реакции предпочтительно осуществляют в растворителе, как ацетон, эфир, толуол или диметилформамид, при температурах от -30oC до 100oC, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии основания, как гидрид натрия или карбонат кальция.
Соединения общей формулы (IV), в которой R1 обозначает группу R6-SO-O; R6-SO2-O-; R6-SONH- или R6-SO2-NH-, получают из соединений общей формулы (VI)
Figure 00000009

тем, что их вводят во взаимодействие со сульфинилхлоридом R6-SOCl, соответственно сульфонилхлоридом R6-SO2Cl. "A" при этом обозначает гидроксильную или амино-группу NHR7. Взаимодействие целесообразно осуществлять при добавке кислотосвязующего средства, как, например, ацетат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, оксид кальция, карбонат кальция, карбонат магния, или с органическими основаниями, как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или диизопропилметиламин, причем в качестве инертных растворителей служат, например, эфир, метиленхлорид, диоксан, толуол или избыток третичного амина. При использовании неорганического кислотосвязующего средства в качестве реакционной среды применяют, например, воду, водный этанол или водный диоксан.
Соединения общей формулы (IV), в которой R1 обозначает группу R6-O-SO-; R6-O-SO2; R6-NR7-SO- или R6-NR7-SO2-, можно получать из соединений общей формулы (VII)
Figure 00000010

в которой n = 1 (сульфинилхлорид) или 2 (сульфонилхлорид), причем эти соединения вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы R6-OH, соответственно R6-NH-R7. Взаимодействие целесообразно осуществляют при добавке кислотосвязующего средства, как, например, ацетат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, оксид кальция, карбонат кальция, карбонат магния, или с органическими основаниями, как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или диизопропилметиламин, причем в качестве инертных растворителей служат, например, эфир, метиленхлорид, диоксан, толуол или избыток третичного амина. При применении неорганического кислотосвязующего средства в качестве реакционной среды используют, например, воду, водный этанол или водный диоксан.
Соединения общей формулы (V) и общей формулы (VII) известны из литературы (Methoden der Organischen Chemil (Honben-Weyl), Thieme Verlag, Stuttgart, 1955: с. 285 - M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfinsauren; с. 299 - F. Muth, Aromatische Sulfinsauren; с. 343 - M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfonsauren; с. 429 - F. Muth, Aromatische Sulfonsauren с. 599 - F. Muth, Funktionelle N-Derivate der Aryisulfonsauren; с. 659 - F. Muth, Aromatische Sulfonsanreester) или их можно получить согласно описанным там способам. Соединения общей формулы (VI) известны из литературы (Sobotka. Austin. J. Am. Chem. Soc, 74, 3813 (1952)) или их можно получать согласно описанным там способам.
Другой способ получения соединений общей формулы (I) состоит во введении во взаимодействие соединений общей формулы (VIII)
Figure 00000011

с производным пиридина, который в положении 4 содержит нуклеофугную удаляемую группу. В качестве таких удаляемых групп принимают во внимание галогены, предпочтительно бром, хлор и фтор, а также нитро-, алкокси- и феноксигруппы. Для облегчения реакции производное 4-аминопиридина может содержать другие атомы галогенов, предпочтительно хлор. Предпочтительными производными являются пентахлорпиридин и 4-нитротетрахлорпиридин. Эту реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, как, например, толуол, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид или этанол, при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 20-40oC. Если пиридиновое производное содержит другие атомы хлора, то за нуклеофильной реакцией следует реакция дегалогенирования, например, путем каталитического гидрирования.
Соединения общей формулы (VIII) получают путем восстановления соединений общей формулы (IX)
Figure 00000012

в которой R11 обозначает нитрильную группу или амидную группу CONHR5. В качестве восстановителя принимают во внимание комплексные гидриды бора и алюминия, бороводородные комплексы, гидрид алюминия, который получают in situ путем взаимодействия LiAlH4 с AlCl3 или серной кислотой, или смесь из AlCl3 и NaBH4.
Соединения общей формулы (IX) получают из соединений общей формулы (III). Это взаимодействие осуществляют путем реакции эквимолярных количеств амина H2NR5 с карбоновой кислотой общей формулы (III) в присутствии обезвоживающего средства, как полифосфорная кислота, кислый катионообменник, галоидангидрид серной кислоты, 2-галоген-пиридиниевая соль, дициклогексилкарбодиимид или N,N'-карбонилдиимидазол. Эту реакцию также можно проводить в две стадии, причем сначала карбоновую кислоту превращают в реакционноспособное производное, например хлорангидрид или азид, и затем вводят во взаимодействие с аммиаком.
В следующем способе получения соединений общей формулы (I) исходят из соединений общей формулы (X)
Figure 00000013

которые получают по известным из литературы способам (M.M. Bondakian, в Heterocyclic Componnds, т. 14, доп., часть 2 (R.A. Abramоvitch, изд.), Wiley, New York, 1974, с. 407) путем введения во взаимодействие продажных аминоэтанолов HO-CR3R4-CH2-NHR5 с пентахлорпиридином или 4-нитротетрахлорпиридином в инертном растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид или этанол, при температурах от -10oC до температуры кипения растворителя. Гидроксильную группу соединений общей формулы (X) превращают в удаляемую группу W и благодаря этому получают соединения общей формулы (XI)
Figure 00000014

в которой W обозначает атом галогена, как хлор или бром, или сложный эфир сульфокислоты, как тозилоксигруппа. Превращение гидроксильной группы в атом галогена осуществляют с помощью галогенирующего средства, как тионилхлорид или фосфорилхлорид; превращение в сложный эфир сульфокислоты осуществляют путем введения во взаимодействие с сульфонилхлоридом, как тозилхлорид.
Соединение общей формулы (XI) теперь вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (V')
Figure 00000015

в которой R1' имеет такое же значение, что и R1, однако дополнительно может обозначать также защищенную гидроксильную группу или аминогруппу. Под защищенной гидроксильной группой понимают бензилоксигруппу или ацетилоксигруппу. Под защищенной аминогруппой понимают предпочтительно трет-бутилоксикарбамоильную группу, бензилоксикарбамоильную группу, дибензиламиногруппу или фталимидогруппу. При этом образуются соединения общей формулы (XII). Взаимодействие соединений общей формулы (V') с соединениями общей формулы (X) вместо общей формулы (XI), согласно Mitsunobu, в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира или пиперидина диазодикарбоновой кислоты, также приводят к соединениям общей формулы (XII)
Figure 00000016

Если R1' в соединениях общей формулы (XII) обозначает защищенную гидроксильную группу или защищенную аминогруппу, то теперь в самой ближайшей стадии удаляют защитную группу. Это осуществляют для бензильных защитных групп путем гидрогенолиза в присутствии катализатора, как палладий-на-угле; для трет-бутилкарбамоильной группы, благодаря сильной кислоте, как трифторуксусная кислота, и для ацетильной группы, благодаря основанию, как раствор гидроксида натрия. При этом образуются соединения общей формулы (XIII)
Figure 00000017

которые путем введения во взаимодействие с сульфинилхлоридами или сульфонилхлоридами переводят в соединения общей формулы (XIV)
Figure 00000018

в которой n = 1 или 2 и X' обозначает атом кислорода или иминогруппу NH. Если X' обозначает иминогруппу, то соединения общей формулы (XIV) теперь превращают в соединения общей формулы (XV)
Figure 00000019

в которой R7' имеет такое же значение, что и R7, за исключением значения атома водорода. Это превращение осуществляют путем введения во взаимодействие с алкилирующими средствами R7' - Y, как это описано при алкилированиях соединений общей формулы (IV).
Соединения общей формулы (I), наконец, получают из соединений общей формулы (XII), в которой R1' имеет такое же значение, что и R1, из соединений общей формулы (XIV) или из соединений общей формулы (XV) путем удаления атомов хлора из пиридинового кольца. Это осуществляют путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, как никель Ренея или палладий-на-угле, в присутствии основания, как карбонат калия, гидрокарбонат натрия или метилат натрия.
Для получения соединений общей формулы (I), в которой R1 обозначает группу R6-SO-NR7-; R6-SO2-NR7-; R6-SO-O- или R6-SO2-O-, дальнейший путь синтеза состоит во введении во взаимодействие соединений общей формулы (XVI)
Figure 00000020

с сульфинилхлоридом R6-SOCl, соответственно с сульфонилхлоридом R6-SO2Cl. Взаимодействие осуществляют как описано для взаимодействия с соединениями общей формулы (VI). "A" при этом обозначает гидроксильную группу или аминогруппу NHR7.
Соединения общей формулы (XVI) получают из соединения общей формулы (XVII)
Figure 00000021

в которой "B" обозначает защитную группу, отщепляемую для получения соединений общей формулы (XVI). В качестве защитных групп "B" принимают во внимание бензильную группу, которую удаляют гидрогенолитически в присутствии катализатора, как палладий-на-угле; трет-бутилоксикарбонильную группу, которую удаляют путем воздействия кислот, как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или соляная кислота; или ароматическую сульфонильную группу, как бензолсульфонильная или тозильная группа, которую удаляют путем воздействия щелочи, как гидроксид натрия или калия.
Соединения общей формулы (XVII) получают по таким же принципам, как соединения общей формулы (I). Предпочтительно исходят из соединений общей формулы (XVIII)
Figure 00000022

которые вводят во взаимодействие со сложными галоидными эфирами общей формулы
Гал-C R3 R4-CO2 R10,
как это описано для взаимодействия с соединениями общей формулы (V). При этом образуются соединения общей формулы (XIX)
Figure 00000023

которые после омыления сложного эфира и активирования кислотной функции, как описано в случае соединений общей формулы (III), вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином или N- R5-4-аминопиридином с получением соединений общей формулы (XVI).
Известные соединения общей формулы (I) потом можно превращать в другие соединения общей формулы (I).
Это относится к соединениям общей формулы (I), в которой группа R5, R6 или R7 обозначает бензильную группу или в которой R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, которые в качестве заместителей содержат одну или несколько бензилокси-, бензиламино- или бензилоксикарбонильных групп. Путем каталитического гидрирования с присутствии катализатора, предпочтительно палладия-на-угле, при этом бензильную группу заменяют атомом водорода. Удаление бензильной группы осуществляют также путем введения во взаимодействие с сильной кислотой, как трифторуксусная кислота, в присутствии мезитилена, анизола или тиоанизола.
Это относится также к соединениям общей формулы (I), в которых R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, которые в качестве заместителей содержат один или несколько атомов хлора. Путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, предпочтительно палладия-на-угле, при этом атом хлора заменяется атомом водорода.
Это относится также к соединениям общей формулы (I), в которых R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, которые в качестве заместителей содержат одну или несколько нитрогрупп. Путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, предпочтительно палладия-на-угле, при этом нитрогруппа заменяется аминогруппой.
Это относится также к соединениям общей формулы (I), в которых R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, которые в качестве заместителей содержат алкилоксикарбонильную, алкилоксикарбонилалкильную или алкилоксикарбонилалкилоксигруппу, или группа R7 обозначает алкоксикарбонилалкильную группу. Здесь, путем введения во взаимодействие с кислотами, как соляная кислота, или основаниями, как гидроксид натрия, из алкоксикарбонильных групп можно получить свободные карбоновые кислоты. Если эти алкоксикарбонильные группы вводят во взаимодействие с амином общей формулы NHR8R9, то из алкоксикарбонильной группы образуется CONR8R9-группа. Если эти алкоксикарбонильные группы обрабатывают с помощью восстановителя, как LiAlH4, то из них образуются соответствующие гидроксиметильные группы.
Это относится также к соединениям общей формулы (I), в которых R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, которые в качестве заместителей содержат одну или несколько нитрильных, цианалкильных, цианалкилокси-, формиламино-, алкилкарбониламино-, аминокарбонильных, алкиламинокарбонильных групп или группу -S-Y-CONHR8, -O-Y-CONHR8, -NH-Y-CONHR8, или где R7 обозначает цианалкильную, аминокарбонилалкильную группу или группу -Y-CONHR8. Эти группы можно восстанавливать, предпочтительно с помощью LiAlH4, причем образуются соответствующие аминометильные соединения.
Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы (I) являются соли с физиологически приемлемыми неорганическими кислотами, как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, как метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Соединения формулы (I) со свободной карбоксильной группой могут также образовывать соли с физиологически приемлемыми основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммониевые и алкиламмониевые соли, как натриевая, калиевая, кальциевая или тетраметиламмониевая соль.
Соединения формулы (I) могут быть сольватированы, в особенности гидратированы. Гидратирование можно осуществлять в процессе получения, или оно может происходить постепенно как следствие гигроскопичных свойств первоначально безводного соединения формулы (I).
Чистые энантиомеры соединений формулы (I) получают либо путем расщепления рацемата (через солеобразование с оптически активными кислотами или основаниями), либо тем, что в синтезе используют оптически активные исходные вещества.
Для получения лекарственных средств вещества общей формулы (I) смешивают с пригодными фармацевтическими носителями, ароматизирующими, улучшающими вкус веществами и красителями, и, например, формуют в виде таблеток или драже, или при добавке соответствующих вспомогательных средств суспендируют или растворяют в воде или масле, например в оливковом масле.
Вещества общей формулы (I) или их соли можно вводить в жидкой или твердой форме кишечного или парентерально. В качестве инъекционной среды предпочтительно применяют воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекций добавки, как стабилизатор, агент растворения или буфер. Такого рода добавки представляют собой, например, тартратный и цитратный буфер, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли) и высокомолекулярные полимеры, как жидкий полиэтиленоксид, для регулирования вязкости. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (как стеариновая кислота), животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли). Пригодные для орального введения композиции могут содержать в желательном случае подслащивающие и придающие вкус вещества.
Соединения обычно вводят в количествах 10 - 1500 мг в день, в расчете на вес тела 75 кг. Предпочтительно вводят 2 - 3 раза в день 1 - 2 таблетки с содержанием биологически активного вещества 5 - 500 мг. Таблетки также могут быть пролонгированного действия, благодаря чему вводить только один раз в день 1 - 2 таблетки с содержанием биологически активного вещества 20 - 700 мг. Биологически активное вещество также можно вводить путем инъекции 1 - 8 раз в день или путем продолжительной инфузии, причем обычно достаточно 50 - 2000 мг в день.
В смысле изобретения, кроме указанных в примерах соединений, предпочтительны следующие соединения:
1. 3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фениловый эфир бензолсульфиновой кислоты;
2. N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфинамид;
3. 3-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фениламиносульфонил}- феноксиуксусная кислота;
4. 2-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фениламино- сульфонил}феноксиуксусная кислота;
5. 3-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фениламино- сульфонил}-феноксиацетамид;
6. N-(2-гидроксиэтил)-3-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)- этокси]фениламиносульфонил}феноксиацетамид;
7. N-(2,3-дигидроксипропил)-3-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил- амино)этокси] фениламиносульфонил}феноксиацетамид;
8. N-(2-гидроксиэтил)-3-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил- амино)-этокси]фенилоксисульфонил}феноксиацетамид;
9. морфолид 3-{ 3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] - фениламиносульфонил}феноксиуксусной кислоты;
10. 2-[2-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)- этокси]-фенил}аминоацетиламино]этиловый эфир уксусной кислоты;
11. 3-[2-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)- этокси]фенил}аминоацетиламино]пропиловый эфир уксусной кислоты;
12. 2-[2-(2-метоксибензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2-(пиридин-4- ил-амино)этокси]фенил}аминоацетиламино]этиловый эфир уксусной кислоты;
13. N-{3-циано-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Пример 1. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]-фенил}-2-нафталинсульфонамид.
а) К 5,9 г (25 ммоль) этилового эфира 3-аминофеноксиуксусной кислоты и 6,9 мл триэтиламина в 100 мл метиленхлорида при охлаждении льдом при 10oC прикапывают 6,3 г (28 ммоль) нафталин-2-сульфонилхлорида в 30 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, экстрагируют водой и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают 9,6 г N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-нафталинсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e = 385.
б) К 9,6 г (25 ммоль) этого соединения в 100 мл этанола добавляют 4,2 г (75 ммоль) гидроксида калия и перемешивают в течение 1 часа при 70oC. Отфильтровывают, осадок растворяют в воде, подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия, подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуется при стоянии. Получают 7,6 г (85%) N-{ 3-[(карбокси)метокси]фенил}-2-нафталинсульфонамида. Т.пл. 153-155oC. FAB-масс-спектр: M+H = 358.
в) К 3 г (8,4 ммоль) вышеполученного соединения в 30 мл тетрагидрофурана при 45oC добавляют 2,7 г (16,8 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 20 минут. К полученной смеси добавляют 0,8 г (8,4 ммоль) 4-аминопиридина и перемешивают при 60oC в течение 6 часов. Затем добавляют еще раз 2,7 г (16,8 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола и 0,8 г (8,4 ммоль) 4-аминопиридина и перемешивают следующие 6 часов при 60oC. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и экстрагируют с помощью водного раствора бикарбоната натрия и фосфатного буфера, pH 7,0. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 2,5 г (69%) N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}-2- нафталинсульфонамида. Т.пл. 204-207oC. Масс-спектр: m/e = 433.
г) В атмосфере азота к 1,0 г (20,4 ммоль) литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 2,0 г (4,6 ммоль) вышеполученного соединения и в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Избыточный LiAlH4 разлагают водой, отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, экстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток разделяют через колонку с обращенной фазой (RP-18; элюирующее средство: метанол-вода в соотношении 7:3; pH 6,8). Желательно фракцию выпаривают в вакууме досуха и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,3 г (16%) целевого соединения с т.пл. 90-91oC. Масс-спектр: m/e = 419.
Пример 2. N-{3-[2-Пиридин-4-ил-амино)этокси]-фенил}-1-нафталинсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют 1-нафталинсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии:
а) N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-1-нафталинсульфонамид в виде масла. Масс-спектр: m/e = 385.
б) N-{ 3-[(карбокси)метокси] фенил} -1-нафталинсульфонамид, т.пл. 147-149oC. FAB-масс-спектр: M+H = 358.
в) N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}-1- нафталинсульфонамид. Т.пл. 210-211oC (разложение), масс-спектр: m/e = 433.
г) целевое соединение, выход = 38%, т. пл. 239-241oC (разложение), масс-спектр: pos. LSIMS : m/e = 419.
Пример 3. 4-Метил-N-{ 3-[2-пиридин-4-ил-амино)-этокси] фенил}бензолсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют 4-толуолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии:
а) 4-метил-N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид, т.пл. 100-102oC; масс-спектр: m/e = 349.
б) 4-метил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид, т.пл. 170-173oC; FAB-масс-спектр: M+H = 322.
в) 4-метил-N-{ 3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] -фенил} бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 397.
г) целевое соединение; выход = 26%, т.пл. 165-167oC; масс-спектр: m/e = 383.
Пример 4. 4-Фтор-N-{ 3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси] фенил} бензолсульфонамидгидрохлорид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют 4-фторбензолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии:
а) 4-фтор-N-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 94-96oC; масс-спектр: m/e = 353.
б) 4-фтор-N-{ 3-[(карбокси)метокси] фенил}бензолсульфонамид т.пл. 154-156oC; FAB-масс-спектр: M+H = 326.
в) 4-фтор-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]-фенил}- бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 401.
г) целевое соединение. Основание растирают с соляной кислотой в эфире; выход = 21%; т.пл. 203-205oC; масс-спектр: m/e = 387.
Пример 5. 4-Хлор-N-{3-[2-пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}бензолсульфонамид- гидрохлорид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют 4-хлорбензолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии.
а) 4-хлор-N-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси] фенил}бензолсульфонамид; масс спектр: m/e = 369.
б) 4-хлор-N-{ 3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 190-192oC; FAB-масс-спектр: M+H = 342.
в) 4-хлор-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 168 - 171oC; масс-спектр: m/e = 417;
г) 0,65 г (1,55 ммоль) соединения из стадии в) в 15 мл безводного тетрагидрофурана смешивают с 1,79 мл (3,58 ммоль) 2 M раствора диметилсульфида бора в тетрагидрофуране. Перемешивают 3 часа при 60oC и затем при охлаждении на ледяной бане добавляют 10 мл метанола. К полученной смеси добавляют 5 мл хлороводорода в эфире. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с теплой водой. Получают 0,13 г целевого соединения с т.пл. 241-243oC; масс-спектр: m/e = 403.
Пример 6. 4-Трифторметил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют 4-трифторметил-бензолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии.
а) 4-трифторметил-N-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 403.
б) 4-трифторметил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 155 - 158oC; FAB-масс-спектр: M+H = 375.
в) 4-трифторметил-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 66 - 68oC; масс-спектр: m/e = 451.
г) целевое соединение; т.пл. 145 - 147oC; масс-спектр: m/e = 437.
Пример 7. 3-Трифторметил-N-{3-[2-пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорид применяют 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии.
а) 3-трифторметил-N-{ 3-[(этоксикарболнил)метокси]фенил}бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 403.
б) 3-трифторметил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 147 - 149oC; FAB-масс-спектр: M+H = 375.
в) 3-трифторметил-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил} бензолсульфонамид, в виде масла; масс-спектр: m/e = 451.
г) целевое соединение; т.пл. 185 - 187oC; масс-спектр: m/e = 437.
Пример 8. N-{-3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]-фенил}циклогексансульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют циклогексилсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии.
а) N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}циклогексансульфонамид; масс-спектр: m/e = 341.
б) N-{ 3-[(карбокси)метокси] фенил}циклогексансульфонамид, т.пл. 132oC; FAB-масс-спектр: M+H = 313.
N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}циклогексансульфонамид в виде масла; масс-сектр: m/e = 389.
г) целевое соединение; масс-спектр: m/e = 375.
Пример 9. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида применяют бензолсульфонилхлорид.
Промежуточные стадии.
а) N-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 335.
б) N-{ 3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид, т.пл. 160 - 161oC; FAB-масс-спектр: M+H = 307.
в) N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид, т. пл. 151-156oC; масс-спектр: m/e = 383.
г) целевое соединение; выход = 26%, т.пл. 182 - 184oC; масс-спектр: m/e = 369.
Применение 10. N-{3-[1-Метил-2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}бензолсульфонамид.
а) К 8,4 г (40 ммоль) этилового эфира 2-(3-аминофенокси)-пропионовой кислоты и 6,1 мл (44 ммоль) триэтиламина в 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом при 10oC прикапывают 5,6 мл (44 ммоль) бензолсульфонилхлорида. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, экстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 14 г N-{3-[1-(этоксикарбонил)этокси]фенил}бензолсульфонамида в виде масла.
Масс-спектр: m/e = 349.
б) 14 г (40 ммоль) вышеполученного соединения и 6,7 г (120 ммоль) гидроксида калия в 100 мл этанола перемешивают при 70oC в течение 1 часа. Экстрагируют дважды этилацетатом, подкисляют с помощью полуконцентрированной соляной кислоты и экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 9,2 г (72%) N-{3-[1-карбокси)этокси]фенил}бензолсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e = 321.
в) Согласно методике примера 1, стадия в), из 4,8 г (15 ммоль) вышеупомянутого соединения, 2,1 г (22,5 ммоль) 4-аминопиридина и 3,2 г (1935 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола в 40 мл тетрагидрофурана получают 3,4 г (57%) N-{ 3-[1-(пиридин-4-ил-аминокарбонил)этокси] фенил}бензолсульфонамида, т.пл. 142 - 144oC; масс-спектр: m/e = 397.
г) Согласно методике примера 1, стадия г), из 1,7 г (4,3 ммоль) вышеполученного соединения и 0,65 г (17,2 ммоль) литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана получают 0,6 г (37%) целевого соединения. Т.пл. 162 - 163oC; масс-спектр: m/e = 383.
Пример 11. N-{ 3-[1,1-Диметил-2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Соединение получают аналогично описанному в примере 10. В стадии а) вместо этилового эфира 2-(3-аминофенокси)пропионовой кислоты применяют этиловый эфир 2-метил-2-(3-аминофенокси)пропионовой кислоты.
а) N-{3-[1-метил-1-(этоксикарбонил)этокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 363.
б) N-{3-[1-метил-(карбокси)этокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; мас-спектр: m/e = 335.
в) N-{ -3-[1-метил-(пиридин-4-ил-аминокарбонил)этокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 141 - 143oC; масс-спектр: m/e = 411.
г) целевое соединение в виде масла; масс-спектр: m/e = 397.
Пример 12. N-Метил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид-гидрохлорид.
а) К 8,4 г (25 ммоль) N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамида (пример 9, стадия а)) и 3,5 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида при 80 - 90oC прикапывают раствор 1,6 мл (25 ммоль) иодметана в 10 мл диметилформамида. Перемешивают далее 2 часа при этой температуре, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 8,6 г N-метил-N-}3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e = 349.
б) Дальнейшее превращение осуществляют как описано в примере 1 стадия б). Получают N-метил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамида. Т.пл. 110 - 111oC; масс-спектр: m/e = 321.
в) N-метил-N-{ 3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид. Т.пл. 76 - 78oC; масс-спектр: m/e = 397.
г) Целевое соединение. Свободное основание смешивают с 2 н. соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и водную фазу выпаривают досуха. Получают масло, которое после растирания с изопропанолом кристаллизуется. Выход - 46%. Т.пл. 174 - 176oC.
Пример 13. N-Этил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получение осуществляют аналогично описанному в примере 12, только в стадии а) вместо иодметана применяют иодэтан.
а) N-этил-N-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 363.
б) N-этил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 122oC; масс-спектр: m/e = 335.
в) N-этил-N-{ 3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 411.
г) целевое соединение в виде масла; масс-спектр: m/e = 397.
Пример 14. N-Пропил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получают аналогично описанному в примере 12, только в стадии а) вместо иодметана применяют иодпропан.
а) N-пропил-N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 377.
б) N-пропил-N-{ 3-[(карбокси)метокси] фенил} бензолсульфонамид; т. пл. 147oC; масс-спектр: m/e = 349.
в) N-пропил-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]-фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 105oC масс-спектр: m/e = 425.
г) целевое соединение в виде масла; масс-спектр: m/e = 411.
Пример 15. N-Бензил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 12, только в стадии а) вместо иодметана используют бензилбромид.
а) N-бензил-N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 425.
б) N-бензил-N-{ 3-[(карбокси)метокси] фенил} бензолсульфонамид; т. пл. 190oC; масс-спектр: m/e = 397.
в) N-бензил-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. масс-спектр: m/e = 473.
г) целевое соединение; т.пл. 128oC; масс-спектр: m/e = 459.
Пример 16. N-Аллил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получают аналогично описанному в примере 12, только в стадии а) вместо иодметана используют аллилбромид.
а) N-аллил-N-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 375.
б) N-аллил-N-{3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 347.
в) N-аллил-N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]-фенил}бензолсульфонамид; масс-спектр: m/e = 423.
г) целевое соединение в виде масла; масс-спектр: m/e = 409.
Пример 17. N-{5-Метил-N-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично описанному в примере 1, только в стадии а) вместо 2-нафталинсульфонилхлорида используют бензолсульфонилхлорид и вместо этилового эфира 3-аминофеноксиуксусной кислоты применяют этиловый эфир 3-амино-5-метилфеноксиуксусной кислоты.
Промежуточные стадии.
а) N-{5-метил-3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид в виде масла; масс-спектр: m/e = 349.
б) N-{5-метил-3-[(карбокси)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 156 - 159oC; FAB-масс-спектр: M+H = 322.
в) N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}бензолсульфонамид; т.пл. 193 - 196oC; масс-спектр: m/e = 397.
г) целевое соединение, выход = 56%; т.пл. 170oC; масс-спектр: m/e = 383.
Пример 18. 3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси] фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) К 2,5 г (0,01 моль) 3-гидрокси-фенилового эфира бензолсульфокислоты в 30 мл ацетонитрила при охлаждении при 10oC добавляют 0,44 г (0,11 моль) гидрида натрия (60%-ный в вазелиновом масле) и перемешивают в течение 1 часа при этой температуре. В течение 30 минут прикапывают 2,2 мл (0,02 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл ацетонитрила и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После добавки 5 мл изопропанола растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл этанола, 50 мл воды и 0,8 г (0,015 моль) гидроксида калия. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре этанол удаляют в вакууме и водный раствор экстрагируют трижды эфиром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфир удаляют в вакууме и получают 1,5 г (48%) 2-[3-(фенилсульфонилокси]фенилокси)уксусной кислоты с т.пл. 152 - 155oC.
б) 1,4 г (4,5 ммоль) вышеполученного соединения и 958 мг (5,9 ммоль) карбонилдиимидазола перемешивают в течение 30 минут при 45oC. Добавляют 0,64 г (6,8 ммоль) 4-аминопиридина и перемешивают 2 дня при 60oC. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, который содержит 0,5% уксусной кислоты. Органическую фазу сушат, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и получают 1,8 г (94%) N-(4-пиридинил)-2-[3-(фенилсульфонилокси)фенилокси] ацетамида с т.пл. 127 - 130oC.
в) При охлаждении на ледяной бане при 5oC 192 мг (8,8 ммоль) литийборгидрида в 5 мл безводного тетрагидрофурана смешивают с 2,23 мл (18 ммоль) хлортриметилсилана. Спустя 30 минут при 5oC медленно добавляют 1,7 г (4,4 ммоль) соединения из стадии б). Спустя 16 часов выдерживания при комнатной температуре смесь разлагают с помощью 3 мл метанола и растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом и раствором бикарбоната. Этилацетатную фазу очищают при использовании колонки с силикагелем (этилацетат/метанол = 9:1). Растворитель удаляют в вакууме и получают 1,3 г целевого соединения (80%) в виде вязкого масла. FAB-масс-спектр: M+H = 371.
Пример 19. N-Метил-N-фенил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]бензолсульфонамид.
а) N-метил-анилид 3-нитробензолсульфокислоты.
5 г хлорангидрида 3-нитробензолсульфокислоты растворяют в 20 мл абсолютного пиридина и при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 2,7 мл N-метиланилина. Перемешивают далее 2 часа при комнатной температуре, реакционную смесь вносят в воду со льдом и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизуют из спирта. Выход: 6,3 г, т.пл. 90oC.
б) N-метил-анилид 3-аминобензолсульфокислоты.
6 г N-метил-анилида 3-нитробензолсульфокислоты растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и после добавки 0,5 г 10%-ного палладия-на-угле в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и фильтрат выпаривают. Выход: 5,5 г, т.пл. 104oC.
в) N-метил-анилид 3-гидроксибензолсульфокислоты.
5 г N-метил-анилида 3-аминобензолсульфокислоты растворяют в 20 мл 50%-ной серной кислоты. К полученному раствору при охлаждении льдом и перемешивании прикапывают раствор 1,75 г нитрита натрия в 5 мл воды. По окончании диазотирования реакционную смесь нагревают в течение 10 минут при 100oC, оставляют охлаждаться и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток имеет достаточную чистоту для дальнейшего превращения.
г) Этиловый эфир [3-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]-уксусной кислоты.
3,5 г N-метиланилида 3-гидроксибензолсульфокислоты растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида. К полученному раствору добавляют 2 г карбоната натрия и 1,9 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и смесь нагревают в течение 3 часов при 100oC. Охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток (4,3 г) имеет достаточную чистоту для дальнейшего превращения.
д) [3-(Метил-фенил-сульфамоил)фенокси]уксусная кислота.
4,2 г этилового эфира [3-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]-уксусной кислоты растворяют в 40 мл этанола. К полученному раствору добавляют 1 г гидроксида калия и смесь перемешивают 1 час при 90oC. Охлаждают до комнатной температуры, подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 4 г [3-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]уксусной кислоты в виде аморфного твердого вещества.
е) 2-[3-(Метил-фенил-сульфамоил)фенокси]-N-пиридин-4-ил- ацетамид.
2 г [-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]уксусной кислоты растворяют в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют 1,35 г карбонилдиимидазола и смесь нагревают в течение 20 минут при 45oC. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 900 мг 4-аминопиридина и перемешивают далее в течение 3 часов при 60oC. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и встряхивают с водой. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток с целью очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (элюирующее средство: метиленхлорид/метанол=9:5). После выпаривания колоночных фракций получают 1,5 целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. FAB-масс-спектр: M+H=398.
ж) N-метил-N-фенил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]бензолсульфонамид.
800 мг 2-[3-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] -N-пиридин-4-ил-ацетамида растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. К полученному раствору в атмосфере азота добавляют 320 мг литийалюминийгидрида и смесь затем в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и реакционную смесь разлагают с помощью насыщенного раствора сульфата аммония. Отсасывают от нерастворимого вещества, остаток на фильтре промывают эфиром, фильтрат сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток с целью очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (элюирующее средство метиленхлорид/метанол=8:2). После выпаривания колоночных фракций получают 420 мг целевого соединения в виде аморфного вещества. FAB-масс-спектр: M+H=384.
Пример 20. N-Бензил-N-фенил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] бензолсульфонамид.
Целевое соединение получают аналогично описанной в примере 19 методике, только в стадии а) вместо N-метиланилина используют N-бензиланилин. Аморфное вещество. FAB-масс-спектр: M+H=460.
Пример 21. N-Фенил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси] бензолсульфонамид.
300 мг N-бензил-N-фенил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] бензолсульфонамида (пример 20) растворяют в 20 мл метанола и после добавки 100 мг 10%-ного палладия-на-угле в качестве катализатора гидрируют. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и фильтрат выпаривают. Получают 240 мг целевого соединения в виде аморфного вещества. FAB-масс-спектр: M+H=370.
Пример 22. N-Метил-N-пиридин-1-ил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]бензолсульфонамид.
Целевое соединение получают аналогично описанной в примере 19 методике, только в стадии а) вместо N-метиланилина используют N-метил-2-аминопиридин. Аморфное вещество. FAB-масс-спектр: M+H=385.
Пример 23. N-{ 3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- пропансульфонамид-гидрохлорид.
К 0,26 г (11,4 ммоль) LiBH4 в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают 2,88 мл (22,9 ммоль) хлортриметилсилана, перемешивают 5 минут при комнатной температуре и порциями добавляют 2,00 г (5,72 ммоль) N-{3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси]фенил}-2- пропансульфонамида, который был получен аналогично методике примера 1. В течение 30 минут кипятят с обратным холодильником, после охлаждения осторожно прикапывают 20 мл метанола, затем 30 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Растворитель большей частью удаляют в вакууме и осуществляют экстракцию метиленхлоридом. Экстракт сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с эфирным раствором хлороводорода. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с простым трет-бутилметиловым эфиром и получают 1,5 г (70%) целевого соединения с т.пл. 204 - 207oC.
Пример 24. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил} циклопентансульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 129 - 134oC.
Пример 25. N-Метил-N-{ 3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил} -4-фторфенилсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 140 - 143oC.
Пример 26. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил} бензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 1. Масло. Масс-спектр: [E1]=383.
Пример 27. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил} -4-трет-бутилбензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 1. Масло. Масс-спектр: [E1]=425.
Пример 28. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил} 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-сульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 235 - 237oC.
Пример 29. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амин)этокси]-фенил}индан-5- сульфонамид.
Получают аналогично примеру 23 в виде свободного основания. Т.пл. 140oC (разложение).
Пример 30. N-{-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этокси]-фенил}-2- бифенилсульфонамид.
Получают аналогично примеру 23 в виде свободного основания. Т.пл. 214 - 216oC.
Пример 31. N-Метил-N-{5-метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил-4- фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 122 - 129oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -4-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e=429) получают аналогично примеру 17.
Пример 32. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил} -2-хлор-4-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 198 - 200oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)-метокси] фенил} -2-хлор-4-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 449) получают аналогично примеру 17.
Пример 33. N-Метил-N-{5-метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}-2-трифторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т.пл. 203 - 207oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -2-хлор-4-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 479) получают аналогично примеру 17.
Пример 34. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- метил-бензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 135oC (разложение). Исходное вещество N-{5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-метил-бензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 411) получают аналогично примеру 17.
Пример 35. N-Метил-N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- метил-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 146oC. Исходное вещество N-метил-N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -2-метил-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 443) получают аналогично примеру 17.
Пример 36. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- метил-4-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 193oC. Исходное вещество N-метил-N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-метил-4-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 429) получают аналогично примеру 17.
Пример 37. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- метил-5-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 246 - 247oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-метил-5-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 429, т.пл. 211 - 213oC) получают аналогично примеру 17.
Пример 38. N-Метил-N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- метил-5-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 165 - 166oC. Исходное вещество N-метил-N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-метил-5-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 443) получают аналогично примеру 17.
Пример 39. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2,4- дифторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 227 - 228oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -2,4-дифторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 443, т. пл. 194oC) получают аналогично примеру 17.
Пример 40. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-3,5 диметил-4-пиразолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 23 в виде свободного основания. Т. пл. 121oC. Исходное вещество N-{5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -3,5-диметил-4-пиразолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 415) получают аналогично примеру 17.
Пример 41. N-{ 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-4- фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 232oC. Исходное вещество N-{5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-4-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 415; т.пл. 156o - 159oC) получают аналогично примеру 17.
Пример 42. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 263oC. Исходное вещество N-{5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-фторбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 415) получают аналогично примеру 17.
Пример 43. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2- трифторметилбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 217- 222oC. Исходное вещество N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-2-трифторметил-бензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 465) получают аналогично примеру 17.
Пример 44. N-Метил-N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-4- метилбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 180oC. Исходное вещество N-метил-N-{ 5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил}-4-метилбензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 425) получают аналогично примеру 17.
Пример 45. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2,6 дифторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 23. Т. пл. 263oC. Исходное вещество N-{5-метил-3-[(пиридин-4-ил-аминокарбонил)метокси] фенил} -2,6-дифтор-бензолсульфонамид (масс-спектр: m/e = 443; т. пл. 234 - 242oC) получают аналогично примеру 17.
Пример 46. N-{ 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}-2- гидрокси-3-трет-бутил-5-метил-бензолсульфонамид-гидрохлорид.
а) 27,2 г (87,0 ммоль) этилового эфира (3-трет-бутилоксикарбониламино-5-метилфенокси)уксусной кислоты (пример 57 б) в 300 мл метанола смешивают с 50 мл (100 ммоль) 2 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Растворитель частично удаляют в вакууме, экстрагируют этилацетатом, водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Сушат и растворитель удаляют в вакууме. Получают 15,6 г (3-трет-бутилоксикарбониламино-5-метилфенокси)уксусной кислоты с т.пл. 120 - 122oC.
б) Вышеполученное соединение вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином, как описано в примере 1 в), и получают амид N-(4-пиридинил)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-5-метил-фенокси) уксусной кислоты с т.пл. 204- 205oC.
в) 5,00 г (14,0 ммоль) вышеполученного соединения смешивают с 25 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 30 минут при комнатной температуре, подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия и осадок отсасывают. Получают 2,93 г (78%) амида N-(4-пиридинил)-3-(амино-5-метилфенокси)уксусной кислоты с т.пл. 163oC.
г) Вышеполученное соединение восстанавливают, как описано в примере 23, и получают 3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]-5-метиланилин с выходом 50% и т. пл. 208oC.
д) Это соединение вводят во взаимодействие с 2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метил-бензолсульфонилхлоридом, как описано в примере 1а), и получают целевое соединение в аморфном состоянии. FAB-масс-спектр: M + H = 470.
Пример 47. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-3- бензотиофенсульфонамид-гидрохлорид.
Получают как описано в примере 46. Для этой цели полученное в примере 46 г) соединение вводят во взаимодействие с бензотиофен-3-сульфонилхлоридом. Т. пл. 130oC (разложение).
Пример 48. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}бензо-2,3,1- тиадиазол-4-сульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 46. Для этой цели полученное в примере 46 г) соединение вводят во взаимодействие с бензо-2,3,1-тиадиазол-4-сульфонилхлоридом. Т. пл. 110oC.
Пример 49. N-{5-Метокси-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-4-фторбензолсульфонамид-гидрохлорид.
а) 16,0 г (115 ммоль) 3-гидрокси-5-метокси-фенола (G. Rodighiero, C. Antonello, II Farmaco, Ed. Sci., 10, 889 - 896 (1955)), 3,7 г хлорида аммония, 13,8 мл воды и 24 мл концентрированного аммиака в автоклаве емкостью 100 мл нагревают 12 часов при 130oC. После охлаждения содержимое автоклава вымывают метанолом, растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с этилацетатом, отфильтровывают от нерастворимых частей (6,5 г), растворитель удаляют в вакууме, маслянистый остаток вносят в нучу с силикагелем и дополнительно промывают смесью гептана с этилацетатом в соотношении 1:1. Растворитель удаляют из фильтрата и получают 10,4 г 3-гидрокси-5-метоксианилина в виде масла красного цвета.
б) Полученное выше соединение (10,4 г, 75,0 ммоль) в 100 мл метиленхлорида в присутствии 0,1 г 4-диметиламинопиридина ацетилируют с помощью 100 мл ацетангидрида в течение 12 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку (в основном диацетильное соединение) добавляют 200 мл метанола и 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют к остатку 250 мл воды, подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Удаление растворителя дает 11 г (81%) N-(3-гидрокси-5-метокси-фенил)ацетамида с т.пл. 126oC.
в) Вышеполученное соединение (11,0 г, 61,0 ммоль) в 100 мл безводного диметилформамида в присутствии 9,1 г (65 ммоль) карбоната калия алкилируют с помощью 6,9 мл (65 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в течение 8 часов при 60oC. Разбавляют водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу экстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 10,8 г (66%) этилового эфира 2-(3-ацетамидо-5-метокси-фенокси)уксусной кислоты в виде масла.
г) Это соединение (10,8 г, 40 ммоль) вместе с 30 мл 2 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 4 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и подкисляют. Осадок отсасывают (5,5 г карбоновой кислоты), растворяют в 50 мл этанола, добавляют 50 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты, растворитель удаляют в вакууме, добавляют 100 мл метанола и перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, настаивают остаток с этилацетатом, отсасывают и получают 5,6 г метилового эфира 2-(3-амино-5-метокси-фенокси)уксусной кислоты (масс-спектр: m/e = 211).
д) Согласно методике, описанной в примере 1а), путем взаимодействия вышеполученного соединения с 4-фторбензолсульфонилхлоридом получают метиловый эфир 2-[3-(4-фторбензолсульфониламино)-5-метокси-фенокси]уксусной кислоты в виде масла (масс-спектр: m/e = 369).
е) Согласно методике, описанной в примере 1б), из вышеполученного соединения с выходом 95% получают 2-[3-(4-фторбензолсульфониламино)-5-метокси-фенокси]уксусную кислоту; т.пл. 161oC.
ж) Согласно методике, описанной в примере 1в), из вышеполученной кислоты с выходом 5% получают N-(4-пиридинил)-2-[3-(4-фторбензолсульфониламино)-5-метокси-фенокси] - ацетамид с т.пл. 161oC.
з) Согласно методике, описанной в примере 23, из вышеполученного соединения получают целевое соединение с выходом 76% и т. пл. 62oC.
Пример 50. N-{ 3-[2-Пиридин-4-ил-амино)-этокси] фенил}-2-хлорбензол-сульфонамид.
Получают аналогично примеру 1 с выходом 58% Т. пл. 221-223oC.
Пример 51. N-Метил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}-2-хлорбензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 12 с выходом 22% Т.пл. 188 - 190oC
Пример 52. N-2-Пропил-N-{3-[2-пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-бензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 12 с выходом 47%. Масло. Масс-спектр: m/у = 411.
Пример 53. N-Метил-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]фенил}-2-тиофенсульфонамид.
Получают аналогично примеру 12 с выходом 12%. Т. пл. 179 - 181oC.
Пример 54. N-{5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-1-нафталин-сульфонамид- гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 17 с выходом 14%. Т.пл. 215 - 218oC.
Пример 55. N-{5-метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2-тиофен-сульфонамид- гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 17 с выходом 24%. Т. пл. 252 - 254oC.
Пример 56. N-{ 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}-2-хлор- бензолсульфонамид-гидрохлорид.
Получают аналогично примеру 17 с выходом 42%. Т.пл. 254 - 258oC.
Пример 57. N-Метил-N-{5-метил-3-{2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-1- хлорбензолсульфонамид-гидрохлорид.
а) 96 г (0,78 моль) 3-гидрокси-5-метиланилина (F. Wessely, H. Eibel, G. Frisdrich, Monatshefte Chem. , 83, 24-30 1952)) в 1,2 л диоксана и 840 мл воды смешивают с 420 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и при охлаждении льдом смешивают со 171 г (0,78 моль) дитрет-бутилдикарбоната. Перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, подкисляют при охлаждении льдом до pH 2-3 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 174 г (выход количественный) N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-гидрокси-5-метиланилина в виде масла. Масс-спектр: m/e = 233.
б) 132 г (0,59 моль) вышеполученного соединения в 400 мл безводного диметилформамида, 90 г (0,65 моль) карбоната калия и 69 мл (0,65 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты нагревают при 70oC в течение 3 часов. Встряхивают с 1 л воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 174 г (95%) этилового эфира 2-(3-трет-бутилоксикарбониламидо-5-метил-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 309.
в) 174 г (0,562 моль) вышеполученного соединения при охлаждении льдом смешивают с 200 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Остаток смешивают с 2н., соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, водную фазу подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 87,5 г (74%) этилового эфира 2-(3-амино-5-метил-фенилокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 209.
г) Согласно описанной в примере 17а) методике это соединение вводят во взаимодействие с 2-хлорбензолсульфонилхлоридом и получают этиловый эфир 2-[3-(2-хлорбензолсульфониламино)-5-метил-фенокси] уксусной кислоты с выходом 56% и т.пл. 133 - 137oC.
д) Вышеполученное соединение метилируют, как описано в примере 12а), и с количественным выводом получают этиловый эфир N-метил-2-[3-(2-хлорбензолсульфониламино)-5-метил-фенокси] уксусной кислоты. Масло. Масс-спектр: m/e = 398.
е) Это соединение омыляют, как описано в примере 1б), и получают с количественным выходом N-метил-2-[3-(2-хлорбензолсульфониламино)-5-метил-фенокси]уксусную кислоту. Т.пл. 113 - 115oC.
ж) Вышеописанное соединение вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином, как описано в примере 1в), и получают с выходом 68% 2-{3-[(2-хлорбензолсульфонил)-метиламино] -5-метил-фенокси} -N-пиридин-4 -ил-ацетамид в виде масла.
з) Это соединение восстанавливают, как описано в примере 1г), и получают целевое соединение с выходом 41%. Т.пл. 213 - 215oC.
Пример 58. N-Метил-N-{5-метил-3-[2-[пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-бензолсульфонамид- гидрохлорид.
Соединение из примера 57 (0,86 г, 2 ммоль) в 30 мл этанола гидрируют в присутствии 0,3 г 10%-ного палладия-на-угле при комнатной температуре и нормальном давлении. Поглощенный объем водорода составляет 55 мл. Отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Настаивают с эфиром и получают 0,75 г (86%) целевого соединения с т.пл. 182-184oC.
Пример 59. N-{2-Метокси-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}- бензолсульфонамид.
а) К 8,5 г (50 ммоль) 2-гидрокси-4-нитроанизола и 13,8 г (100 ммоль) карбоната калия в 120 мл ацетонитрила при использовании ледяной бани прикапывают 8,4 г (50 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 12,7 г (выход количественный) этилового эфира 2-(2-метокси-5-нитро-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 255.
б) Это соединение (12,1 г, 47 ммоль) в 300 мл метанола в присутствии 5 г никеля Ренея гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После того как поглотилось 3,4 л водорода, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 10,7 г (выход количественный) этилового эфира 2-(2-метокси-5-амино-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 225.
в) Вышеполученное соединение (10,7 г, 47 ммоль) вводят во взаимодействие с бензолсульфонилхлоридом, как описано в примере 1а), и получают 17,2 г (выход количественный) этилового эфира 2-(2-метокси-5-бензолсульфониламино-фенокси)уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 413.
г) Из этого соединения согласно методике примера 1б) получают 11,8 г (74%) 2-(2-метокси-5-бензолсульфониламино-фенокси)уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 337.
д) Из вышеполученного соединения, согласно методике примера 1в), получают 5 г (35%) N-(4-пиридинил)-2-(2-метокси-5-бензолсульфониламино-фенокси)ацетамид с т.пл. 179oC.
е) Из этого соединения, согласно методике примера 23, получают целевое соединение с т.пл. 188-189oC.
Пример 60. N-{2-Метил-5-[2-(пиридин-ил-амино)этокси]фенил}бензолсульфонамид.
Получают аналогично примеру 59, только в стадии а) вместо 2-гидрокси-4-нитроанизола используют 2-гидрокси-4-нитротолуол. Это исходное соединение получают следующим образом: 100 г 2-амино-4-нитротолуола при 50oC вводят при перемешивании в 300 мл концентрированной серной кислоты, перемешивая до тех пор, пока все не растворится (30 минут), добавляют 2,5 кг льда, охлаждают до -15oC и прикапывают раствор 50 г нитрита натрия в 200 мл воды так, чтобы температура не превышала 0oC. Этот раствор добавляют к кипящей с обратным холодильником смеси из 500 мл концентрированной серной кислоты и 1 л воды. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, оставляют стоять в течение 12 часов и осадок отсасывают. Получают 87,1 г (87%) 2-гидрокси-4-нитротолуола с т.пл. 117-120oC.
а) Этиловый эфир 2-(2-метил-5-нитро-фенокси)уксусной кислоты в виде масла; масс-спектр: m/e = 239.
б) Этиловый эфир 2-(2-метил-5-амино-фенокси)уксусной кислоты в виде масла; масс-спектр: m/e = 209.
в) Этиловый эфир 2-(2-метил-5-бензолсульфониламино-фенокси)уксусной кислоты, т.пл 78-83oC.
г) 2-(2-метил-5-бензолсульфониламино-фенокси)уксусная кислота, т. пл 157-160oC.
г) N-(4-пиридинил)-2-(2-метил-5-бензолсульфониламино-фенокси)ацетамид с т.пл 157-161oC.
е) целевое соединение с т.пл. 179-180oC.
Пример 61. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси] фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) 7,1 г (50 ммоль) 5-метилрезорцина, 10 г (100 ммоль) гидрокарбоната калия и 12,6 г (55 ммоль) бензилового эфира бромуксусной кислоты в 70 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и экстрагируют эфиром, эфирную фазу трижды экстрагируют с помощью 0,1 н. раствора гидроксида натрия, эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (7,75 г) разделяют на силикагеле с помощью смеси изогексана с этилацетатом (9: 1) и получают 4,0 г (29%) бензилового эфира 2-(3-гидрокси-5-метил-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 272.
б) 2,0 г (7,5 ммоль) вышеполученного соединения вводят во взаимодействие с бензолсульфонилхлоридом, аналогично примеру 1а), и получают 2,1 г (68%) бензилового эфира 2-(3-бензолсульфонилокси-5-метил-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 412.
в) 2,0 г (5 ммоль) соединения из стадии б) в 150 мл метанола гидрируют в присутствии 0,5 г 10%-ного палладия-на-угле, в течение 1 часа при комнатной температуре и нормальном давлении, пока не будет поглощено 140 мл водорода. Отфильтровывают, добавляют эфир и трижды экстрагируют с помощью раствора бикарбоната натрия. Содержащий бикарбонат натрия раствор подкисляют с помощью 2 н. серной кислоты, экстрагируют эфиром, сушат полученный экстракт, растворитель удаляют в вакууме и получают 600 мг (38%) 2-(3-бензолсульфонилокси-5-метилфенокси)уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 322.
г) 0,6 г (2 ммоль) вышеполученного соединения вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином, аналогично примеру 1в), и получают N-(пиридин-4-ил)-2-(3-бензолсульфонил-5-метил-фенокси)ацетамид (16%). Масс-спектр: m/e = 392.
д) Из вышеполученного ацетамида аналогично примеру 23 получают целевое соединение. Т.пл. 144-146oC.
Пример 62. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-хлорбензолсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 61. Т.пл. 156-158oC.
Промежуточные стадии:
2-[3-(2-хлорбензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси] уксусная кислота, т. пл. 157-161oC;
N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-хлорбензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси] ацетамид, масс-спектр: m/e = 432.
Пример 63. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 4-фторбензолсульфокислоты,
Получают аналогично примеру 61, только в стадии б) используют 4-фтор-бензолсульфонилхлорид, т.пл. 161-163oC.
Пример 64. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 1-нафталинсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 61, только в стадии б) используют 1-нафталинсульфонилхлорид. Т.пл. 95-99oC.
Пример 65. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-тиофенсульфокислоты.
а) 24,8 г (200 ммоль) 5-метилрезорцина, 43,8 г (240 ммоль) 2-тиофенсульфонилхлорида и 1,5 г твердого гидрокарбоната натрия в 200 мл воды смешивают со 100 мл эфира и при использовании дозирующего устройства устанавливают pH 7,2 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре при pH 7,2, отделяют водную фазу, эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают с количественным выходом 3-гидрокси-5-метил-фениловый эфир тиофенсульфокислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 270.
б) Вышеполученное соединение вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты, аналогично примеру 18а), и получают этиловый эфир 2-[3-(2-тиофенсульфонилокси)-5-метил-фенокси] уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 356.
в) Из этого соединения, аналогично примеру 1б), получают 2-[3-(2-тиофенсульфонилокси)-5-метил-фенокси]уксусную кислоту с т.пл. 142-143oC.
г) Из вышеописанного соединения, аналогично примеру 1в), получают N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-тиофенсульфонилокси)-5-метил- фенокси]ацетамид. Т.пл. 136-138oC.
д) Из этого соединения получают целевое соединение с т.пл. 176oC.
Пример 66. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-бензилоксикарбонил-бензолсульфокислоты.
а) Аналогично примеру 62а) 5-метилрезорцин вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты и получают этиловый эфир 2-(3-гдрокси-5-метил-фенокси)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 210.
б) Аналогично примеру 61б) из вышеполученного соединения путем введения его во взаимодействие с 2-бензилоксикарбонилбензолсульфонилхлоридом получают этиловый эфир 2-[3-(2-бензилоксикарбонил)- бензолсульфонилокси-5-метил-фенокси] уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 484.
в) Это соединение омыляют в течение 4 часов при комнатной температуре, аналогично примеру 1б), и получают 2-[3-(2-бензилоксикарбонил-бензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси] уксусную кислоту с выходом 63%. Масс-спектр: m/e = 456.
г) Из вышеполученного соединения получают N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-бензилоксикарбонил-бензолсульфонилокси)-5-метил- фенокси]ацетамид. Масс-спектр: m/e = 532.
д) Из этого соединения аналогично примеру 23 получают целевое соединение. Масс-спектр: m/e = 518.
Пример 67. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-карбокси-бензолсульфокислоты.
2,5 г (1 ммоль) соединения из примера 66 в 100 мл метанольного раствора аммиака гидрируют в присутствии 1 г 10%-ного палладия-на-угле, при нормальном давлении и комнатной температуре. Отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с изопропанолом, отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,4 г (14%) целевого соединения с т.пл. 189oC.
Пример 68. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-метил-бензолсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 61. Т.пл. 152 - 154oC. Исходное соединение: N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-метилбензол-сульфонилокси)-5-метил-фенокси] ацетамид, т.пл. 158 - 160oC.
Пример 69. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-метокси-бензолсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 51. Т.пл. 116 - 119oC. Исходное соединение (предстадия): N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-метокси-бензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси]ацетамид. Т.пл. 156 - 159oC.
Пример 70. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]-фениловый эфир 2-нитро-бензолсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 61. Т.пл. 137 - 140oC. Исходное соединение (предстадия): N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-нитро-бензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси]ацетамид; масс-спектр: m/e = 453.
Пример 71. 5-Метил-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-амино-бензолсульфокислоты.
1,0 г (2,33 ммоль) соединения из примера 70 в 40 мл метанола гидрируют в присутствии 1 г никеля Ренея в течение 1,5 часов при комнатной температуре и нормальном давлении. Отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл эфира, экстрагируют с помощью 0,05 M раствора гидроксида натрия, органическую фазу сушат, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,5 г (54%) целевого соединения с т.пл. 168 - 171oC.
Пример 72. 5-Метил-3-[2-(N-метил-пиридин-4-ил-амино)этокси]фениловый эфир 2-хлорбензолсульфокислоты.
а) Путем взаимодействия 2-[3-(2-хлорбензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси] уксусной кислоты, согласно примеру 62, с 4-метиламинопиридином получают N-метил-N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2-хлорбензолсульфонилокси)-5-метил-фенокси] ацетамид. Масс-спектр: m/e = 447.
б) Из этого соединения аналогично примеру 23 получают целевое соединение с т.пл. 152 - 161oC.
Пример 73. 5-Хлор-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) 98,8 г (0,57 ммоль) простого 5-хлоррезорцин-диметилового эфира и 108 мл (1,14 ммоль) трибромида бора в 400 мл метиленхлорида перемешивают 72 часа при комнатной температуре. Экстрагируют водой, водную фазу экстрагируют н-бутанолом, н-бутанол удаляют большей частью в вакууме и оставляют кристаллизоваться в течение 12 часов при 4oC. Получают 19,5 г (24%) 5-хлор-резорцина с т.пл. 70 - 71oC.
б) 3,0 г (21 ммоль) вышеполученного соединения в 50 мл воды смешивают с 20 мл эфира, добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия вплоть до pH 5,2. При поддерживании этого pH-значения медленно добавляют 8,6 мл (21 ммоль) бензолсульфонилхлорида, повышают рН до 7 и перемешивают при поддержании постоянным значения pH в течение 48 часов при комнатной температуре. Экстрагируют эфиром, эфирную фазу обрабатывают с помощью 0,1 н. раствора гидроксида натрия, раствор с натровым щелоком подкисляют с помощью 2 н. серной кислоты и экстрагируют трижды эфиром. Растворитель удаляют в вакууме и получают 1,7 г (28%) 3-хлор-5-гидрокси-фенилового эфира бензолсульфокислоты. Масс-спектр: m/e = 284.
в) Вышеполученное соединение, аналогично примеру 18a), вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты и получают этиловый эфир 2-[3-хлор-5-(фенилсульфонилокси)-фенокси] уксусной кислоты с выходом 95%. Масс-спектр: m/e = 370.
г) Это соединение омыляют аналогично примеру 1б) до 2-[3-хлор-5-(фенилсульфонилокси)фенокси]уксусной кислоты при выходе последней 80%. Т.пл. 136 - 138oC.
д) Вышеуказанное соединение, аналогично примеру 1в), вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином и получают с выходом 70% N-(пиридин-4-ил)-2-[3-хлор-5-(фенилсульфонилокси)-фенокси]ацетамид с т.пл. 173 - 176oC.
е) Вышеполученное соединение, аналогично примеру 23, восстанавливают и получают целевое соединение с т.пл. 144-146oC. Гидрохлорид: 173 - 176oC.
Пример 74. 5-Хлор-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фениловый эфир 2-хлорбензолсульфокислоты.
Получают аналогично примеру 73. Промежуточные стадии:
б) 3-хлор-5-гидрокси-фениловый эфир 2-хлорбензолсульфокислоты, т.пл. 99 - 105oC;
в) Этиловый эфир 2-[3-хлор-5-(2-хлор-фенилсульфонилокси)-фенокси]уксусной кислоты в виде масла, масс-спектр: m/e = 405
г) 2-[3-хлор-5-(2-хлор-фенилсульфонилокси)фенокси] уксусная кислота, т. пл. 140 - 142oC;
д) N-(пиридин-4-ил)-2-[3-хлор-5-(2-хлорфенилсульфонилокси)фенокси] ацетамид, т.пл. 158 - 160oC;
е) целевое соединение, т.пл. 149 - 150oC.
Пример 75. 3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)этиламино] -фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) 15 г (54 ммоль) 3-нитрофенилового эфира бензолсульфокислоты в 200 мл метанола гидрируют в присутствии 2,5 г 10%-ного палладия-на-угле при нормальном давлении и комнатной температуре. Отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (13 г 3-аминофенилового эфира бензульфокислоты), 4,3 г ацетата натрия и 8,7 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфир удаляют в вакууме и получают 17,3 г (99%) этилового эфира 2-[3-(фенилсульфонилокси)фениламино]уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 335.
б) Вышеполученное соединение омыляют аналогично примеру 1б) с получением 2-[3-(фенилсульфонилокси)фениламино] уксусной кислоты. Выход 65%. Масс-спектр: m/e = 307.
в) Полученное в п.б) соединение вводят во взаимодействие с 4-аминопиридином, аналогично примеру 1в), с получением N-(пиридин-4-ил)-2-[3-(фенилсульфонилокси)фениламино]ацетамида. Масло. Масс-спектр: m/e = 383.
г) Из этого соединения получают целевое соединение аналогично примеру 23. 0,6 г образовавшегося в виде масла соединения растворяют в 10 мл этилацетата и полученный раствор смешивают с раствором из 220 мг циклогексансульфаминовой кислоты в 10 мл этилацетата. Добавляют несколько капель изопропанола и оставляют кристаллизоваться. Получают 0,3 г цикламината целевого соединения с т.пл. 106 - 111oC.
Пример 76. 3-Метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этиламино] фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) 12,3 г (100 ммоль) 3-гидрокси-5-метиланилина (см. пример 57) и 25,1 г (170 ммоль) фталевого ангидрида в 250 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляют 250 мл воды, раствор фильтруют горячим, к фильтрату добавляют 250 мл воды и оставляют кристаллизоваться. Отфильтровывают, осадок растворяют в 400 мл горячего метанола, смешивают с активным углем, воду удаляют в вакууме и получают 21,7 г (86%) 3-фталимидо-5-метилфенола с т.пл. 170 - 175oC.
б) Аналогично примеру 1а), из вышеупомянутого соединения с количественным выходом получают 3-метил-5-фталимидо-фениловый эфир бензолсульфокислоты. Масс-спектр: m/e = 393.
в) 3,9 г (10 ммоль) вышеполученного соединения и 0,7 мл (15 ммоль) гидразингидрата в 10 мл этанола и 30 мл метиленхлорида перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, добавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 2 часа при комнатной температуре, отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 2 н. раствор гидроксида натрия и экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, эфир удаляют в вакууме и получают 2,5 г (96%) 3-метил-5-амино-фенилового эфира бензолсульфокислоты. Масс-спектр: m/e = 263.
г) 2,5 г (9,5 ммоль) вышеполученного в стадии в) соединения аналогично примеру 1а) вводят во взаимодействие с тозилхлоридом и получают с количественным выходом 3-метил-5-(4-метилфенилсульфониламино)-фениловый эфир бензолсульфокислоты. Масс-спектр: m/e = 417.
д) Вышеполученное соединение, аналогично примеру 18а), алкилируют с помощью этилового эфира бромуксусуной кислоты и получают 5 г (количественный выход) этилового эфира [4-метилбензолсульфонил-(3-бензолсульфонилокси-5-метил-фенил)амино] уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 503.
е) 5 г (10 ммоль) вышеупомянутого соединения в 60 мл 6 н. соляной кислоты в течение 6 часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду, нейтрализуют с помощью гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, с помощью 2 н. соляной кислоты в водной фазе устанавливают pH 3 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат удаляют в вакууме и получают 2 г (62%) (3-бензолсульфонилокси-5-метил-фенил)амино-уксусной кислоты. Масс-спектр: m/e = 321.
ж) Это соединение вводят во взаимодействие аналогично примеру 1в) и получают N-(пиридин-4-ил)бензолсульфонилокси-5-метил-фенил)-амино-ацетамид с выходом 12%. Масс-спектр: m/e = 397.
з) Из вышеполученного соединения, аналогично примеру 23, получают целевое соединение в виде масла. Масс-спектр: m/e = 383.
Пример 77. N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)-этиламино]фенил}бензолсульфонамид.
а) 13,8 г (100 ммоль) 3-нитроанилина, 12,3 г ацетата натрия (150 ммоль) и 25 г (150 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты в 5 мл диметилсульфоксида нагревают при 80oC в течение 48 часов. Выливают в 400 мл 0,5 н. соляной кислоты, добавляют 15 мл изогексана и 10 мл эфира и оставляют кристаллизоваться. Отфильтровывают и получают 18,7 г (84%) этилового эфира 3-нитро-фениламино-уксусной кислоты. Т.пл. 92oC.
б) Аналогично примеру 1б), из вышеполученного соединения получают 3-нитро-фениламино-уксусную кислоту с выходом 90%. т.пл. 159 - 162oC.
в) Аналогично примеру 1в), из полученного в п. б) соединения получают N-(пиридин-4-ил)-3-нитрофениламино-ацетамид с выходом 89%. Т. пл. 196 - 198oC.
г) 10,4 (38 ммоль) вышеполученного соединения в 200 мл метанола и 100 мл этилацетата гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея, при нормальном давлении и комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, раствор удаляют в вакууме и получают 7,7 г (82%) N-(пиридин-4-ил)-(3-амино-фениламино)-ацетамида. Масс-спектр: m/e = 292.
д) Из этого соединения, аналогично примеру 1а), получают N-(пиридин-4-ил)-(3-фенилсульфониламино-фениламино)-ацетамид с выходом 68%. Масс-спектр: m/e = 382.
е) Из вышеописанного в п.д.) соединения аналогично примеру 23 получают целевое соединение с выходом 40%. Масс-спектр: m/e = 368.
Пример 78. N-{ 3-[2-Пиридин-4-ил-амино)-этиламино] фенил}тиофенил-2-сульфонамид.
а) Путем взаимодействия соединения из примера 77г) с 2-тиофенилсульфонилхлоридом, аналогично примеру 1а), получают N-(пиридин-4-ил)-[3-(тиофен-2-ил-сульфониламино)фениламино] ацетамид с выходом 59%. Масс-спектр: m/e = 388.
б) Из вышеполученного соединения аналогично примеру 23 получают целевое соединение с выходом 24%. Т.пл. 196 - 198oC.
Пример 79. N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этиламино]-5-трифторметилфенил} бензолсульфонамид.
а) К 24,5 г (100 ммоль) 3,5-динитробензотрифторида в 180 мл кипящей ледяной уксусной кислоты порциями добавляют 15 г (270 ммоль) порошка железа. Выливают воду, экстрагируют этилацетатом и этилацетатную фазу нейтрализуют с помощью твердого бикарбоната натрия. Отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток (26,3 г) наносят на силикагель и элюируют изогексаном с этилацетатом (8:2). Получают 13,0 г (63%) 3-нитро-5-трифторметиланилина с т. пл. 80 - 84oC.
б) 5,0 г (24 ммоль) вышеполученного соединения растворяют в 20 мл серной кислоты и 17 мл воды, охлаждают до 0oC и добавляют раствор 1,9 г (27 ммоль) нитрида натрия в 10 мл воды. Холодный раствор вносят в 250 мл кипящего концентрированного раствора сульфата меди. По окончании выделения азота реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу экстрагируют с помощью 0,05 н. раствора гидроксида натрия, водную фазу подкисляют с помощью разбавленной серной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфир удаляют в вакууме и получают 3,4 г (68%) 3-нитро-5-трифторметилфенола с т.кип. 82 - 84oC.
в) 36,7 г (600 ммоль) этаноламина и 80,7 г (550 ммоль) фталевого ангидрида в 290 мл толуола в течение 2 часов кипятят с обратным холодильником при использовании водоотделителя. После отделения 9,3 мл воды оставляют смесь охлаждаться, отфильтровывают и получают 95,1 г (90%) N-(2-гидроксиэтил)-фталимида с т.пл. 128 - 132oC.
г) 28,8 г (150 ммоль) вышеполученного соединения и 42,9 г (225 ммоль) тозилхлорида в 200 мл пиридина перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, подкисляют с помощью 2 н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом.
Этилацетат удаляют в вакууме и получают 48,3 г (85%) 2-фталимидо-этилового эфира 4-толуолсульфокислоты с т.пл. 144-148oC.
д) 1,7 г (12,5) ммоль вышеполученного соединения, 2,6 г (12,5 ммоль) соединения из примера 79в) и 4,1 карбоната калия в 80 мл диметилсульфоксида 12 часов при 50oC. Выливают все на лед, экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор промывают с помощью 0,01 н. раствора гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, этилацетат удаляют в вакууме и получают 1,9 г (40%) N-{2-[2-3-нитро-5-трифторметил-фенокси)этил]}фталимида с т.пл. 146 - 148oC.
е) Аналогично примеру 76в), из вышеполученного соединения количественно получают 2-(3-нитро-5-трифторметил-фенокси)этиламин. Масс-спектр: m/e = 250.
ж) 10 г (4 ммоль) этого соединения, 1,15 г (4,4 ммоль) 4-нитротетрахлорпиридина (M. Roberts, H.Suschitzky, t.Chem. Soc. 1968, 2844 - 2848) и 0,48 мл (4,4 ммоль) N-метилморфолина в 20 мл диоксана перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, этилацетат удаляют в вакууме и получают 1,4 г (75%) N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-2-(3-нитро-5-трифторметил-фенокси)этиламина с т.пл. 126 - 129oC.
з) Это соединение восстанавливают аналогично стадии а) и получают N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-2-(3-амино-5-трифторметил-фенокси)этиламин с т.пл. 144 - 146oC.
и) 0,4 г (0,92 ммоль) вышеполученного соединения и 0,12 мл (0,92 ммоль) бензолсульфонилхлорида в 5 мл пиридина перемешивают 3 часа при комнатной температуре, подкисляют с помощью 2 н. соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, этилацетат удаляют в вакууме и получают 0,4 г N-{3-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]-5-трифторметилфенил} бензолсульфонамид с т.пл. 139 - 143oC.
к) 0,4 г (0,7 ммоль) вышеполученного соединения в 50 мл метанола в присутствии 3,5 ммоль метилата натрия и 0,5 г 10%-ного палладия-на-угле гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Реакционную смесь отфильтровывают. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат удаляют в вакууме и получают 0,2 г целевого соединения с т.пл. 140 - 144oC.
Пример 80. 3-Метокси-N-метил-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси] бензолсульфонамид.
а) 92 г (0,4 моль) 3,5-динитробензолхлорида и 28,4 г (0,44 моль) азида натрия в 240 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре, добавляют 400 мл воды, осадок отфильтровывают и получают 80,8 г (85%) 3,5-динитробензоилазида с т.пл. 105oC (разложение).
б) 80,8 г (0,34 моль) этого соединения в 500 мл уксусного ангидрида осторожно нагревают до начала газовыделения (90 - 100oC) и выдерживают 4 часа при этой температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток настаивают с водой и получают 136 г (выход количественный) N-(3,5-динитрофенил) ацетамида с т.пл. 163oC.
в) 136 г (0,34 моль) полученного в стадии б) соединения в 500 мл этанола и 500 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, реакционный раствор отфильтровывают от нерастворимой части, фильтрат выливают в 2 л воды и отсасывают желтого цвета осадок; получают 41,4 г (66%) 3,5-динитроанилина. Т. пл. 140oC (разложение).
г) 25 г (137 ммоль) полученного в стадии в) соединения растворяют в 50 мл ледяной кислоты и 100 мл концентрированной соляной кислоты, при -5oC прикапывают 10,4 г (155 ммоль) нитрита натрия в 20 мл воды в течение 5 минут, перемешивают еще 15 минут при этой температуре, коричневого цвета суспензию охлаждают до -20oC и в течение 15 минут добавляют ее к охлажденному до 0oC и насыщенному диоксидом серы раствору 2,7 г дигидрата дихлорида меди в 200 мл ледяной уксусной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, этилацетат удаляют в вакууме и остаток высушивают при 10-2 торр. Получают 35,4 г (97%) динитробензолсульфонилхлорида в виде коричневого цвета твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
д) Из 10,2 г (38,2 ммоль) полученного в стадии г) соединения и 4,5 мл (42 ммоль) N-метиланилина аналогично примеру 79и) получают 4,9 г (38%) N-метил-N-фенил-3,5-динитробензолсульфонамида с т.пл. 175-178oC.
е) 3,5 г (10,4 ммоль) вышеполученного в стадии д) соединения в 31 мл 0,4 М метанольного раствора метилата натрия в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток настаивают с этилацетатом и очищают при использовании колонки с силикагелем (100 г силикагеля). Элюируют изогексан с этилацетатом в соотношении 2:1 и получают 2,5 г (75%) N-метил-N-фенил-3-метокси-5-нитробензолсульфонамида. Т. пл. 112oC.
ж) Полученное в стадии е) соединение гидрируют аналогично примеру 5% и получают 2,3 г N-метил-N-фенил-3-метокси-5-амино-бензолсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e= 292.
в) К охлажденной до 0oC суспензии из 2,3 г (7,8 ммоль) полученного в стадии ж) соединения в 10 мл воды и 5 мл концентрированной серной кислоты прикапывают раствор 630 мг (9 ммоль) нитрита натрия в 2 мл воды, перемешивают 2 часа при этой температуре, смесь разлагают с помощью мочевины, нагревают 15 минут при 110oC, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают с помощью 2 н. раствора гидроксида натрия, растворитель удаляют в вакууме и получают 300 мг (13%) N-метил-N-фенил-3-метокси-5-гидрокси-бензолсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e = 293.
и) 250 мг (0,85 ммоль) полученного в стадии з) соединения алкилируют с помощью 0,14 мл бромуксусного эфира аналогично примеру 18а) и получают 360 г (выход количественный) этилового эфира [3-метокси-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 379.
к) Это соединение омыляют аналогично примеру 1б) и получают 300 мг [3-метокси-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] уксусной кислоты в виде вязкой массы. Масс-спектр: m/е = 351.
л) Из этого, полученного в стадии к), соединения аналогично примеру 1в) получают 120 мг (33%) N-пиридин-4-ил)-[3-метокси-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]ацетамида. Т. пл. 105oC.
м) Из 100 мг этого соединения аналогично примеру 1г) получают 45 мг (46%) целевого соединения. Масс-спектр:m/e = 413.
Пример 81. 3-Метокси-N-бензил-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] бензолсульфонамид.
а) Аналогично примеру 80г), из соединения примера 80в) и N-бензиланилина получают N-бензил-N-фенил-3,5-динитробензолсульфонамид с выходом 65% и т.пл. 200oC.
б) Аналогично примеру 80д), из вышеполученного (в стадии а)) соединения с количественным выходом получают N-бензил-N-фенил-3-метокси-5-нитро-бензолсульфонамид. Т. пл. 142oC.
в) Из этого соединения аналогично примеру 79а) получают N-бензил-N-фенил-3-метокси-5-амино-бензолсульфонамид с выходом 56% в виде вязкой массы. Масс-спектр: m/e = 368.
Из вышеполученного соединения аналогично примеру 80ж) получают N-бензил-N-фенил-3-метокси-5-гидрокси-бензолсульфонамид. Масс-спектр: m/e = 369.
д) Из этого соединения аналогично примеру 1а) получают этиловый эфир [3-метокси-5-(бензилфенилсульфамоил)фенокси] уксусной кислоты с выходом 30%. Масс-спектр: m/e = 455.
е) Из полученного в стадии д) соединения, аналогично примеру 1б), количественно получают [3-метокси-5-(метил-фенилсульфамоил)-фенокси]уксусную кислоту. Масс-спектр: m/e = 427.
ж) Из вышеполученного соединения аналогично примеру 1в) с выходом 42% получают N-(пиридин-4-ил)-[3-метокси-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] ацетамид с т.пл. 175oC.
з) Из этого соединения, в свою очередь, аналогично примеру 1г) получают целевое соединение с выходом 50% в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 489.
Пример 82. 3-Метокси-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси] бензолсульфонамид.
60 г (0,12 ммоль) соединения из примера 81 гидрируют аналогично примеру 58 и получают 20 мг (40%) целевого соединения в виде аморфного порошка. Масс-спектр:m/e=399.
Пример 83. N-Метил-N-{3-(2-пиридин-4-ил-амино)этокси]-5-метокси-фенил} -бензолсульфонамид.
а) 18,3 г (100 ммоль) соединения из примера 80в), аналогично примеру 79и), вводят во взаимодействие с 14,3 г (110 ммоль) бензолсульфонилхлорида и получают 32,5 г (выход количественный) N-(3,5-динитрофенил) бензолсульфонамида. Т.пл. 165oC.
б) 44 г (136 ммоль) полученного соединения метилируют аналогично примеру 12а) и получают 25,1 г (54%) N-метил-N-(3,5-динитро-фенил)бензолсульфонамида с т.пл. 125oC.
в) 6,8 г (20 ммоль) вышеполученного соединения восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают 6,1 г (выход количественный) N-метил-N-(3-амино-5-нитро-фенил) бензолсульфонамида в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 307.
г) Из 6,1 г (20 ммоль) этого соединения аналогично примеру 80ж) получают 1,8 г (30%) N-метил-N-(3-гидрокси-5-нитрофенил)-бензолсульфонамида в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 308 (380 после силилирования).
д) 1,2 г (4 ммоль) вышеполученного соединения, 6 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, 1, 3 тетрабутиламмонийбромида, 6 мл дихлорметана и 0,4 мл иодметана перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают при использовании силикагеля (150 г). Элюируют смесью изогексана с этилацетатом в соотношении 2:1 и получают 240 (18%) N-метил-N-(3-метокси-3-нитрофенил)-бензолсульфонамида с т. пл. 136oC.
е) Это соединение гидрируют аналогично примеру 58 и количественно получают N-метил-N-(3-метокси-5-аминофенил)бензолсульфонамид в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 292.
ж) Аналогично примеру 80ж), из вышеполученного соединения с выходом 74% получают N-метил-N-(3-метокси-5-гидроксифенил]бензолсульфонамид в виде атмосферного порошка. Масс-спектр: m/e = 293.
з) Аналогично примеру 18а), из этого соединения получают этиловый эфир [3-метокси-5-(N-метилфенилсульфонил-амино) фенокси]уксусной кислоты с выходом 89% в виде аморфного порошка.
Масс-спектр: m/e = 379.
и) Аналогично примеру 81е), из вышеполученного соединения получают [3-метокси-5-(N-метил-фенилсульфонил-амино)фенокси] уксусную кислоту (74%, масс-спектр: m/e = 351);
N-(пиридин-4-ил)-[3-метокси-5-(N-метил-фенилсульфониламино) фенокси] ацетамид (34%, масс-спектр: m/e = 427) и целевое соединение в виде аморфного порошка, масс-спектр: m/e = 413.
Пример 84. 3-Хлор-N-метил-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]-бензолсульфонамид.
а) Соединение примера 80д) восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают N-метил-N-фенил-3-амино-5-нитробензолсульфонамид с выходом 50% и т. пл. 175oC.
б) К 3,5 г (10 ммоль) вышеполученного соединения в 40 мл 6 н. соляной кислоты при 0oC прикапывают раствор из 760 мг (11 ммоль) нитрита натрия в 2 мл воды и затем полученную суспензию выливают в раствор, который готовят следующим образом: 3,75 г пентагидрата сульфата меди и 1,35 г NaCl растворяют в 12 мл теплой воды, к полученному раствору прикапывают раствор 950 мг (7,5 ммоль) сульфата натрия в 3 мл воды, осадок быстро отфильтровывают и растворяют его в 6 мл концентрированной соляной кислоты. Медленно нагревают до 100oC, охлаждают, экстрагируют этилацетатом и фильтруют через силикагель (100 г силикагеля). Элюируют смесью изогексана с этилацетатом и получают 1,45 г (43%) N-метил-N-фенил-3-хлор-5-нитро-бензолсульфонамида. Т. пл. 143oC.
в) Это соединение количественно восстанавливается аналогично примеру 79а) с получением N-метил-N-фенил-3-хлор-5-амино- бензолсульфонамида. Аморфный порошок. Масс-спектр: m/e = 296.
г) Аналогично примеру 83ж) - 83и), из вышеполученного соединения получают N-метил-N-фенил-3-хлор-5-гидрокси-бензолсульфонамид (69%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 297); этиловый эфир [3-хлор-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] уксусной кислоты (92%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 383); [3-хлор-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси] уксусную кислоту (выход количественный; аморфное вещество; масс-спектр: m/e = 355); N-(пиридин-4-ил)-[3-хлор-5-(метил-фенил-сульфамоил)фенокси]ацетамид (32%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 431); целевое соединение (40%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 417).
Пример 85. 3-Хлор-N-бензил-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]-бензолсульфонамид.
а) 12,3 г (46 ммоль) соединения примера 80г) аналогично примеру 79и) вводят во взаимодействие с 9,2 г (50 ммоль) бензиламина и получают 31,3 г (83%) N-бензил-N-фенил-3,5-динитробензолсульфонамида с т. пл. 205oC.
б) Это соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают количественно N-бензил-N-фенил-3-амино-5-нитробензолсульфонамид. Т. пл. 170oC.
в) Аналогично примеру 84б), из полученного последним соединения получают N-бензил-N-фенил-3-хлор-5-нитро-бензолсульфонамид с выходом 37%. Т. пл. 160oC.
г) Аналогично примеру 84а) - 84г) получают следующие соединения: N-бензил-N-фенил-3-хлор-5-амино-бензолсульфонамид (выход количественный, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 372); N-бензил-N-фенил-3-хлор-5-гидрокси-бензолсульфонамид (выход количественный, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 373); этиловый эфир [3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фенокси]уксусной кислоты (15%, масло, масс-спектр: m/e = 459); [3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фенокси] уксусную кислоту (50%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 431); N-(пиридин-4-ил)- [3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фенокси] ацетамид (44%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 507); целевое соединение (40%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 493).
Пример 86. 3-Хлор-N-бензил-N-фенил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино) этиламино] бензолсульфонамид.
Из N-бензил-N-фенил-3-хлор-5-амино-бензолсульфонамида (пример 85г)), аналогично примеру 83з), получают следующие соединения: этиловый эфир [3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фениламино] уксусной кислоты (18%, масло, масс-спектр: m/e = 458); [3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фениламино]уксусную кислоту (выход количественный); аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 430); N-(пиридин-4-ил)-[3-хлор-5-(бензил-фенил-сульфамоил)фениламино] ацетамид (25%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 206); целевое соединение (50%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 492).
Пример 87. N-Метил-N-{ 3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил} бензолсульфонамид.
а) N-метил-N-(3-амино-5-нитро-фенил)бензолсульфонамид (пример 83в)), аналогично примеру 84б), превращают в N-метил-N-(3-хлор-5-нитро-фенил)бензолсульфонамид (52%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 326).
б) Полученное последним соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) с получением N-метил-N-(3-хлор-5-аминофенил)бензолсульфонамида (42%, масло, масс-спектр: m/e = 296). Далее получают этиловый эфир [3-хлор-5-(N-метил-фенилсульфониламино)фенокси] уксусной кислоты (89%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 383); [3-хлор-5-(N-метил-фенилсульфониламино)фенокси] уксусную кислоту (88%, масс-спектр: m/e = 355); N-(пиридин-4-ил)-[3-хлор-5-(N-метил-фенилсульфониламино) фенокси] ацетамид (28%, масс-спектр: m/e = 431) и целевое соединение (56% в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 417).
Пример 88. N-Бензоил-N-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]-5- хлорфенил-бензолсульфонамид.
а) Аналогично примеру 92в), соединение примера 83а) бензилируют с помощью бензилбромида и получают N-бензил-N-(3,5-динитрофенил)бензолсульфонамид (выход количественный); т.пл. 170oC.
б) Полученное выше соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают 27% N-бензил-N-(3-амино-5-нитрофенил)бензолсульфонамид в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 383.
в) Из вышеполученного соединения аналогично примеру 84б) получают N-бензил-N-(3-хлор-5-нитрофенил)бензолсульфонамид с выходом 45%. Т. пл. 148oC.
г) Вышеполученное соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают 34% N-бензил-N-(3-хлор-5-аминофенил)бензолсульфонамида. Т. пл. 145oC.
д) Аналогично примерам 83ж) - 83и), из вышеполученного соединения получают следующие соединения: N-бензил-N-(3-хлор-5-гидроксифенил)бензолсульфонамид (выход количественный, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 373); этиловый эфир [3-хлор-5-(N-бензил-фенил-сульфонил-амино)фенокси] уксусной кислоты (выход количественный, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 459); [3-хлор-5-(N-бензил-фенилсульфонил-амино)фенокси] уксусную кислоту (82%, т. пл. 180oC (разложение)); N-пиридин-4-ил)-[3-хлор-5-(N-бензилфенилсульфониламино] фенокси]ацетамид (54%, т. пл. 178oC) и целевое соединение в виде аморфного порошка. Масс-спектр: m/e = 493.
Пример 89.
N-{3-[2-(Пиридин-4-ил-амино)-этиламино]-5-бром-фенил}-бензолсульфонамид.
а) К 18,3 г (100 ммоль) 3,5-динитроанилина (пример 80в)) в 100 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл 47%-ной водной бромоводородной кислоты при 0oC прикапывают раствор 7,6 г (110 ммоль) нитрита натрия в 15 мл воды в течение 15 минут и далее поступают как описано в примере 84б). Получают 21,7 г (88%) 3,5-динитро-бромбензола. Т. пл. 65oC.
б) Вышеполученное соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают 17,4 г (91%) 3-бром-5-нитроанилина. Т. пл. 105oC.
в) Это соединение алкилируют аналогично примеру 18а) и получают с количественным выходом этиловый эфир 3-бром-5-нитрофениламино-уксусной кислоты в виде аморфного вещества. Масс-спектр: m/e = 303.
г) Вышеполученное соединение омыляют аналогично примеру 1б) и получают бром-5-нитрофениламино-уксусную кислоту (22%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 274).
д) Полученное последним соединение превращают аналогично примеру 1в) и получают N-(пиридин-4-ил)-(3-бром-5-нитрофениламино)-ацетамид с выходом 29% и т. пл. 240oC.
е) Это соединение гидрируют аналогично примеру 58 и получают с количественным выходом N-(пиридин-4-ил)-(3-бром-5-аминофенил-амино)ацетамид. Аморфное вещество. Масс-спектр: m/e = 321.
ж) Аналогично примеру 79и), из вышеполученного соединения получают N-(пиридин-4-ил)-[3-бром-5-бензолсульфониламинофенил-амино] ацетамид в виде аморфного вещества. Масс-спектр: m/e = 460.
з) Из этого соединения аналогично примеру 1г) получают целевое соединение в виде аморфного вещества. Масс-спектр: m/е = 446.
Пример 90. 3-Этил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фениловый эфир бензолсульфокислоты.
а) 20 г 3,5-диметоксибензойной кислоты (110 ммоль) в 80 мл тионилхлорида в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают в 500 мл безводного метиленхлорида и через охлажденный льдом раствор в течение 90 минут пропускают сухой аммиак. Перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, остаток перемешивают 12 часов в 200 мл воды и 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия отфильтровывают, осадок растворяют в этилацетате, фильтруют через активированный уголь и этилацетат удаляют вплоть до начинающейся кристаллизации. Получают 10,8 г 3,5-диметоксибензамида. Т.пл. 145oC.
б) К 7,6 г (310 ммоль) магния в 10 мл безводного эфира прикапывают 19,5 мл (310 ммоль) иодметана в 30 мл эфира, в течение 30 минут кипятят с обратным холодильником и затем порциями добавляют 11,6 г (63 ммоль) 3,5-диметоксибензамида. В течение 22 часов кипятят с обратным холодильником, при охлаждении льдом прикапывают 125 мл 6 н. соляной кислоты, перемешивают 16 часов при комнатной температуре, органическую фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме и получают 9,4 г 3,5-диметокси-ацетофенона в виде масла. Масс-спектр: m/e = 180.
в) 9,4 г (52 ммоль) вышеполученного соединения в 150 мл этанола и 2 мл концентрированной соляной кислоты гидрируют в присутствии 1 г палладия при 50oC и давлении 6 бар. Отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и получают 6,8 г (7%) 3,5-диметоксиэтилбензола в виде масла, масс-спектр: m/e = 166.
г) 6,8 г (41 ммоль) этого соединения в 65 мл ледяной уксусной кислоты и 25 мл концентрированной 47%-ной бромоводородной кислоты в течение 4 часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме и остаток отфильтровывают через силикагель (изогексан/этилацетат = 3:1). Получают 3,9 г (69%) 5-этилрезорцина в виде масла. Масс-спектр: m/e = 138.
д) 3,9 г (28 ммоль) вышеполученного соединения и 4,3 мл (33 ммоль) бензолсульфонилхлорида в 30 мл эфира и 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Эфирную фазу отделяют, растворитель удаляют в вакууме, остаток фильтруют через силикагель (изогексан/этилацетат = 3:1) и получают 5,4 г (69%) 3-гидрокси-5-этилфенилового эфира бензолсульфокислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 278.
е) Аналогично примерам 81д) - 81з), из этого соединения получают следующие соединения:
этиловый эфир (3-бензолсульфонилокси-5-этил-фенилокси)уксусной кислоты (77%, масло, масс-спектр: m/e = 364);
(3-бензолсульфонилокси-5-этил-фенилокси)уксусную кислоту (59% аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 336);
N-(пиридин-4-ил)-(3-бензолсульфонилокси-5-этил-фенокси)ацетамид (70%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 412);
целевое соединение (10%, т.пл. 136oC).
Пример 91. N-Бензил-N-3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]-5-метил- фенил-бензолсульфонамид.
а) 107 г (1 моль пара-толуидина, аналогично примеру 79и), вводят во взаимодействие с п-тозилхлоридом и получают 280 г (выход количественный) N-(4-метилфенил)-4-метил-бензолсульфонамида в виде масла, которое вводят во взаимодействие далее без последующей очистки. Кристаллы из эфира с т.пл. 105oC.
б) 21 г (80 ммоль) этого соединения при охлаждении льдом вносят в 56 мл дымящейся азотной кислоты, затем медленно прикапывают 32 мл концентрированной серной кислоты, выливают на лед, осадок промывают водой и получают 46,6 г (73%) желтого цвета твердого вещества с т.пл. 170oC, которое в 80 мл концентрированной серной кислоты в течение 10 минут нагревают при 100oC, выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют в вакууме и получают 20 г (88%) 2,6-динитро-4-метиланилина с т.пл. 171oC.
в) К 20,5 г (300 ммоль) нитрита натрия в 220 мл серной кислоты добавляют 800 мл ледяной уксусной кислоты и порциями вводят 53,5 г (270 ммоль) 2,6-динитро-4-метиланилина, перемешивают 3 часа при 40oC вплоть до полного растворения и этот раствор прикапывают к охлажденной льдом суспензии 20 г оксида меди в этаноле, растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Эту смесь фильтруют еще второй раз и получают 88 г (88%) 3,5-динитротолуола в виде аморфного порошка.
г) 88 г (480 ммоль) этого соединения в 520 мл метанола насыщают с помощью 53 г аммиака и затем в течение 15 минут пропускают сероводород, причем температура повышается до 52oC. В течение 30 минут кипятят с обратным холодильником, выливают в 1 л воды и получают 60,5 г (82%) 3-метил-5-нитроанилина с т.пл. 97oC.
д) Аналогично примеру 79и), из вышеполученного соединения получают N-(3-метил-5-нитрофенил)бензолсульфонамид (выход количественный) с т. пл. 165oC.
е) Аналогично примерам 88а) - 88б), из полученного в стадии д) соединения получают N-бензил-N-(3-метил-5-нитрофенил)бензолсульфонамид (83%) с т. пл. 154oC и N-бензил-N-(3-метил-5-аминофенил)бензолсульфонамид (34%), аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 352.
ж) Аналогично примерам 81д) - 81з), из вышеполученного соединения получают следующие соединения:
этиловый эфир [3-(бензолсульфонил-бензиламино)-5-метил-фениламино]уксусной кислоты (выход количественный, масло, масс-спектр: m/e = 438;
[3-(бензолсульфонил-бензиламино)-5-метил-фениламино] уксусную кислоту (90%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 410);
N-(пиридин-4-ил)-[3-(бензолсульфонил-бензиламино-5-метил- фениламино]ацетамид (10%, аморфное вещество, масс-спектр: m/е = 486);
целевое соединение (47%, аморфное вещество, масс-спектр: m/е = 472).
Пример 92. Этиловый эфир (бензолсульфонил-3-метил-5-[2-(пиридин- 4-ил-амино)-этокси]фенил)амино уксусной кислоты.
а) 100 г 4-нитро-тетрахлорпиридина и 50,6 мл этаноламина в 1,2 л диоксана перемешивают 90 минут при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду к остатку, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой, удаляют растворитель в вакууме и получают 105 г (72%) 4-(2-гидроксиэтил-амино)тетрахлорпиридина. Т.пл. 131-133oC.
б) 36,3 г (130 ммоль) этого соединения и 12,1 мл (170 ммоль) ацетилхлорида в 450 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают 12 часов при комнатной температуре, выливают на лед, нейтрализуют концентрированным аммиаком, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме и получают 41,6 г (99%) 2-(тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этиловый эфир уксусной кислоты. Т.пл. 72-75oC.
в) К 109 г (340 ммоль) этого соединения в 700 мл безводного диметилформамида добавляют суспензию 10,8 г гидрида натрия в 150 мл диметилформамида и затем при 10oC прикапывают раствор 54 мл бензилбромида в 350 мл диметилформамида. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре, выливают в 7 л воды со льдом, отфильтровывают, осадок промывают водой, растворяют его в 800 мл метанола и 200 мл дихлорметана, концентрируют вплоть до начинающейся кристаллизации и оставляют кристаллизоваться. Получают 120 г 2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этилового эфира уксусной кислоты, т.пл. 97-100oC.
г) К 108 г (260 ммоль) этого соединения в 1,2 л этанола и 390 мл 2 н. раствора гидроксида натрия добавляют столько диметилформамида, пока все не растворится (примерно 0,5 л). Перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме (напоследок при 10-2 торр), к остатку добавляют 3 л воды и экстрагируют с помощью 1 л этилацетата, этилацетатную фазу промывают с помощью 3 л воды, растворитель удаляют в вакууме и получают 99 г (количественный выход) N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-N-(тетрахлорпиридин-4-ил)амина в виде масла. Масс-спектр: m/e = 366.
д) К 107 г (290 ммоль) вышеполученного соединения в 800 мл дихлорметана добавляют 73 мл (520 ммоль) триэтиламина, охлаждают до 0oC и прикапывают раствор 67,1 г (350 ммоль) 4-толуолсульфонилхлорида в 500 мл дихлорметана. Раствор выдерживают в течение 16 часов при 4oC, добавляют воду, органическую фазу отделяют и растворитель удаляют в вакууме. Получают 90,6 г (64%) 2-бензилтетрахлорпиридин-4-ил-амино)-этиловый эфир 4-толуолсульфокислоты. Т.пл. 114-116oC.
е) 57,2 г (240 ммоль) этого соединения, 64,8 г (260 ммоль) 3-фталимидо-5-метилфенола (пример 76а)) и 66,2 г (480 ммоль) карбоната калия в 1,15 л диметилсульфоксида перемешивают 72 часа при комнатной температуре, смесь выливают в 3 л воды, отфильтровывают, остаток настаивают с диизопропиловым эфиром и получают 63 г (38%) N-бензил-N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-N-[2- (3-фталимидо-5-метил-фенокси)этил]амина с т.пл. 142-144oC.
ж) 19,1 г (31,8 ммоль) вышеполученного соединения, 2,3 мл (47,6 ммоль) гидразингидрата и 50 мл этанола в 100 мл дихлорметана перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, остаток суспендируют в 150 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме, остаток настаивают с метанолом и получают 11,5 г (77%) N-бензил-N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-N-[2-(3-амино-5-метил-фенокси)этил] амина с т.пл. 91-93oC.
з) 11,5 г (25,5 ммоль) вышеполученного соединения аналогично примеру 79и) вводят во взаимодействие с 3,51 мл (27,0 ммоль) бензолсульфонилхлорида и получают 13,7 г (91%) N-{3-[2-(бензилтетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил} бензолсульфонамида с т.пл. 147-149oC.
и) 3,0 г (4,00 ммоль) этого соединения в 15 мл безводного диметилформамида добавляют к 147 мг (6,38 ммоль) гидрида натрия в 2 мл диметилформамида и затем прикапывают 0,6 мл (5,4 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Выливают в 300 мл воды, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме и получают 3,15 г (91%) этилового эфира (бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино) этокси]фенил}амино уксусной кислоты. Т.пл. 141-142oC.
к) 3,15 г (4,5 ммоль) вышеполученного соединения, 50 мл трифторуксусной кислоты и 6,8 мл 1,2,3-триметилбензола перемешивают 12 часов про комнатной температуре, выливают в воду со льдом, нейтрализуют концентрированным аммиаком, экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме, остаток фильтруют через силикагель (этилацетат/изогексан= 1: 2,5) и получают 2,50 г (91%) этилового эфира (бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил-амино) этокси]фенил}амино)уксусной кислоты в виде масла. Масс-спектр: m/e = 605.
л) 3,5 (5,76 ммоль) этого соединения и 4,0 г карбоната калия в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола гидрируют в присутствии 1,0 г 10%-ного палладия-на-угле при давлении 4 бара. Спустя 48 часов отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток фильтруют через силикагель (метиленхлорид/метанол=4:1) и получают 2,1 г (78%) целевого соединения в виде аморфного вещества. Масс-спектр: m/e = 469.
Пример 93. (Бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил} амино)уксусная кислота.
1,20 г (2,55 ммоль) соединения из примера 92 в 20 мл этанола омыляют с помощью 5,1 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 2 часов при 45oC. Нейтрализуют 1 н. соляной кислотой, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 20 мл воды и оставляют кристаллизоваться. Получают 0,97 г (86%) целевого соединения. Т.пл. 100 - 102oC (разложение).
Пример 94. (Бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]-фенил} амино)ацетамид.
1,5 г (3,2 ммоль) соединения примера 92 растворяют в 12 мл концентрированного аммиака и 30 мл метанола. После выдерживания в течение 12 часов при комнатной температура отфильтровывают и получают 0,99 г (70%) целевого соединения с т.пл. 163 - 165oC.
Пример 95. N-(2-Гидроксиэтил)-(бензолсульфонил-{ 3-метил-5- [2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают аналогично примеру 94 с выходом 60% и при использовании этаноламина вместо аммиака. Т.пл. 169 - 170oC.
Пример 96. N-(3-Гидрооксиэтил)-(бензолсульфонил-{ 3-метил-5- [2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 70% аналогично примеру 94 при использовании 3-пропаноламина вместо аммиака. Т.пл. 148 - 152oC.
Пример 97. N-Метил-(бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 58% аналогично примеру 94 при использовании 25%-ного этанольного раствора метиламина вместо аммиака. Т.пл. 136 - 140oC.
Пример 98. N,N-Диметил-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин- 4-ил-амино)-этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 38% аналогично примеру 94 при использовании 41%-ного этанольного раствора диметиламина вместо аммиака. Аморфное вещество. Масс-спектр: m/e = 468.
Пример 99. N-(2-Аминоэтил)-(бензолсульфонил-{3-метил-5- [2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}-амино)ацетамид.
Получают с выходом 45% аналогично примеру 94 при использовании этилендиамина вместо аммиака. Аморфное вещество. Масс-спектр: m/e = 483.
Пример 100. N-(2-Аминоэтил)-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метилфенил}бензолсульфонамид.
Соединение из примера 94 восстанавливают аналогично примеру 18b) и получают целевое соединение с выходом 34% в виде аморфного вещества. Масс-спектр: m/e = 426.
Пример 101. N-(2,3-Дигидроксипропил-(бензолсульфонил-{ 3-метил -5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 40% аналогично примеру 94 при использовании 2,3-дигидроксипропиламина вместо аммиака. Т.пл. 148 151oC.
Пример 102. N-(2,3-Дигидроксипропил)-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] - 5-метилфенил}бензолсульфонамид.
а) 10,0 г (75,7 ммоль) 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана и 14,3 г (75 ммоль) хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты в 7 мл пиридина в течение 16 часов перемешивают при комнатной температуре, выливают в 200 воды, экстрагируют этилацетатом и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизуют из изогексана и получают 10,3 г (48%) 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил-метиловового эфира 4-метиобензолсульфокислоты. Т.пл. 45 - 47oC.
б) 0,24 г (0,83 ммоль) этого соединения добавляют к раствору из 23 мг гидрида натрия и 0,46 г (0,75 ммоль) соединения примера 92з) в 3 мл диметилформамида, перемешивают 8 часов при 110oC, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, растворитель удаляют в вакууме и получают 300 мг (55%) N-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил-метил)-N- { 3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил} бензолсульфонамида в виде масла. Масс-спектр: m/e = 725.
в) Из этого соединения аналогично примеру 92к) получают N-(2,3-дигидроксипропил)-N-{ 3-[2-бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино) этокси]-5-метил-фенил}бензолсульфонамид (38%, т.пл. 133 - 136oC).
г) Из вышеполученного соединения аналогично примеру 96л) получают целевое соединение (66%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 457).
Пример 103. Этиловый эфир 4-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}амино)масляной кислоты.
Аналогично примерам 92и) - 92л) получают следующие соединения тем, что в примере 92и) вместо этилового эфира бромуксусной кислоты используют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты:
этиловый эфир 4-(бензолсульфонил{3-метил-5-[2-(бензил- тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)масляной кислоты (78%, т.пл. 106 - 108oC);
этиловый эфир 4-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси ]фенил}амино)масляной кислоты (масло, масс-спектр: m/e = 663);
целевое соединение (75%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 497).
Пример 104. Этиловый эфир 5-(бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)-этокси] фенил}амино)пентановой кислоты.
Аналогично примерам 92и) и 92л) получают следующие соединения тем, что в примере 92и) вместо этилового эфира бромуксусной кислоты используют этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты:
этиловый эфир 5-(бензолсульфонил- {3-метил-5-[2-(бензил- тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)пентановой кислоты (72%, т.пл. 90 - 91oC);
этиловый эфир 5-(бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2- (тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)пентановой кислоты (86%, масло, масс-спектр: m/e = 647);
целевое соединение (78%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 511).
Пример 105. Этиловый эфир 6-(бензолсульфонил)-{3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)-этокси]фенил}амино)гексановой кислоты.
Аналогично примерам 92и) и 92л) получают следующие соединения тем, что используют в примере 92и) вместо этилового эфира бромуксусной кислоты этиловый эфир 6-бром-гексановой кислоты:
этиловый эфир 6-(бензолсульфонил)-(3-метил-5-[2-(бензил- тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино)гексановой кислоты (75%, масло, масс-спектр: m/e = 751);
этиловый эфир 6-(бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2-( тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино)гексановой кислоты (49%, масло, масс-спектр:m/e = 661;
целевое соединение (56%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 525).
Пример 106. 4-(Бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]фенил}амино) масляная кислота.
Целевое соединение получают аналогично примеру 93 из соединения примера 103. Выход 65%. Аморфное вещество. Масс-спектр: m/e = 469.
Пример 107. 5-(Бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил} амино) пентановая кислота
Целевое соединение получают аналогично примеру 93 из соединения примера 104. Выход 53%. Т.пл. 117 - 120oC.
Пример 108. 6-(Бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил} амино) гексановая кислота.
Целевое соединение получают аналогично примеру 93 из соединения примера 105. Выход 53%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 498.
Пример 109. Этиловый эфир (2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино) уксусной кислоты.
Аналогично примерам 92з) - 92л) получают следующие соединения тем, что в стадии 92з) вместо бензолсульфонилхлорида используют 2-метоксибензолсульфонилхлорид:
2-метокси-N-{3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метилфенил}бензолсульфонил (65%, т. пл. 175oC);
этиловый эфир (2-метокси-бензолсульфонамид-{ 3-метил-5-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино) этокси] фенил} амино)уксусной кислоты (91%, т.пл. 128-130oC);
этиловый эфир (2-метокси-бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино) уксусной кислоты (89% т.пл. 126oC,);
целевое соединение (81%, т.пл. 58 - 63oC).
Пример 110. (2-Метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино) уксусная кислота
Целевое соединение получают из соединения примера 109 аналогично примеру 93. Выход 82% Т.пл. 218 = 222oC.
Пример 111. (2-Метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино) ацетамид.
Целевое соединение получают аналогично примеру 94 из соединения примера 109 (выход 63%, т.пл. 205oC).
Пример 112. N-(2-Гидроксиэтил-(2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино) ацетамид.
Получают с выходом 93% аналогично примеру 95 из соединения примера 109. Т.пл. 175oC.
Пример 113. N-(3-Гидроксипропил)- (2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 95% аналогично примеру 96 из соединения примера 109. Т.пл. 165 - 167oC.
Пример 114. N-Метил-(2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 96% аналогично примеру 97 из соединения примера 109. Аморфное вещество. Масс-спектр: m/e = 484.
Пример 115. N, N-Диметил-(2-метокси-бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 73% аналогично примеру 98 из соединения примера 109. Аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 498.
Пример 116. N-(2-Аминоэтил)-(2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5- [2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают с выходом 93% аналогично примеру 99 из соединения примера 109. Аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 513.
Пример 117. N-(2,3-дигидроксипропил)-(2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5- [2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетамид.
Получают аналогично примеру 101 с выходом 75% из соединения примера 109. Аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 544.
Пример 118. (2-Метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}амино)ацетонитрил.
К 94 мг (0,2 ммоль) соединения из примера 111 в 0,5 мл дихлорметана и 60 мкл триэтиламина при 0oC добавляют 250 мкл трихлорацетилхлорида в 0,5 мл дихлорметана. Спустя 5 минут нейтрализуют с помощью триэтиламина, растворитель удаляют в вакууме и остаток фильтруют через силикагель (этилацетат/метанольный раствор аммиака = 4: 1). Получают 60 мг целевого соединения в виде аморфной массы. Масс-спектр: m/e = 452.
Пример 119. N-(2-Аминоэтил)-N-{3-[2-(пиридин-4-ил-амино) этокси]-5-метил-фенил}амино)-2-метокси-бензолсульфонамид.
Путем взаимодействия 2-метокси-N-{3-[2-бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] 5-метилфенил}бензолсульфонамида (пример 109) с хлорацетонитрилом, аналогично примеру 92и), получают (2-метокси-бензолсульфонил-{3-метил-5-[2-(бензилтетрахлорпиридин- 4-ил-амино)этокси] фенил} амино)ацетонитрил (92%, т.пл. 154oC), из которого аналогично примеру 92к) получают (2-метокси-бензолсульфонил-{ 3-метил-5-[2-(тетрахлор-пиридин-4-ил-амино) этокси]фенил} амино)ацетонитрил (85%, аморфное вещество масс-спектр: m/e = 588), который, в свою очередь, аналогично примеру 92л) превращают в целевое соединение (10% аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 456).
Пример 120. Метиловый эфир 2-{3-[2-(бензилпиридин-4-ил-амино)этокси]-5-метилфенил- сульфамоил}бензойной кислоты.
а) 2-(Бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этиловый эфир 4-толуолсульфокислоты (пример 92д)) вводят во взаимодействие с 3-нитрофенолом аналогично примеру 92е) и получают N-бензил-N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-N-[2-(3-нитро-фенокси)этил - амин (61%, т.пл. 120 - 122oC).
б) Это соединение восстанавливают аналогично примеру 79а) и получают N-бензил-N-(тетрахлорпиридин-4-ил)-N-[2-(3-аминофенокси)этил] амин (41%, т. пл. 105 - 107oC).
в) Вышеполученное соединение аналогично примеру 92з) превращают в N-{ 3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)-этокси] фенил} бензолсульфонамид (78%, т.пл. 120 - 122oC).
г) Это соединение гидрируют аналогично примеру 92л) и получают целевое соединение (63%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 517).
Пример 121. Этиловый эфир [2-(метил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}сульфамоил фенокси]уксусной кислоты.
а) N-Бензил-N-(тетрахлорпиридин-4-ил-)-N-[2-(амино-5-метил-фенокси)этил] амин (пример 92ж) аналогично примеру 92з) вводят во взаимодействие с 2-бензилокси-бензолсульфонилхлоридом и получают N-{3-[2- (бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил-2-бензилокси-бензолсульфонамид (55%, т.пл. 176oC).
б) Это соединение метилируют аналогично примеру 12 и получают N-метил-N-{ 3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил}- 2-бензилоксибензолсульфонамид (78%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 729).
в) Из вышеполученного соединения аналогично примеру 92к) получают N-метил-N-{ 3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил}- 2-гидрокси-бензолсульфонамид (87%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 549). \ \\ г) Это соединение аналогично примеру 18 превращают в этиловый эфир [2-(метил-{ 3-метил-5-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси-фенил} сульфамоил)фенокси] уксусной кислоты (выход количественный, масло, масс-спектр: m/e = 635).
д) Вышеполученное соединение гидрируют аналогично примеру 92л) и получают целевое соединение (50%, аморфное вещество, мас-спектр: m/e = 499).
Пример 122. N-{3-Метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}- 2-гидрокси-бензолсульфонамид.
а) N-{ 3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]-5- метил-фенил} -2-бензилокси-бензолсульфонамид (пример 121a)) аналогично примеру 92к) превращают в N-{3-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил- амино)этокси]-5-метил-фенил}-2-гидрокси-бензолсульфонамид (70%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 535).
б) Из этого соединения аналогично примеру 92л) получают целевое соединение (81%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 399).
Пример 123. N-3-Метил-N-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил- амино)этокси]фенил} -2-гидрокси-бензолсульфонамид.
а) N-метил-N-{3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]-5- метил-фенил} -2-бензилокси-бензолсульфонамид (пример 121б)) превращают аналогично примеру 122 и получают N-метил-N-{3-[2-(тетрахлорпиридин- 4-ил-амино)этокси] -5-метил-фенил} -2-гидрокси-бензолсульфонамид (65%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 549) и целевое соединение (27%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 413).
Пример 124. [2-(Метил-{ 3-метил-5-[2-(пиридин-4-амино)этокси] фенил} сульфамоил)-фенокси]уксусная кислота.
а) Этиловый эфир [2-(метил-{3-метил-5-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил- амино)этокси] -фенил} сульфамоил)фенокси]уксусной кислоты (пример 121г) омыляют аналогично примеру 93 и получают [2-(метил-{3-метил-5-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси] - фенил}сульфамоил)фенокси]уксусную кислоту (94%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 607).
б) Из этого соединения аналогично примеру 92л) получают целевое соединение (75%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 471).
Пример 125. N-этоксикарбонил-N-{ 3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил- амино)этокси]фенил}-2-метокси-бензолсульфонамид.
а) 2-Метокси-N-{3-[2-(бензил-тетрахлорпиридин-4-ил- амино)этокси]-5-метил-фенил} бензолсульфонамид (пример 109) аналогично примеру 92и) вводят во взаимодействие с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и получают N-этоксикарбонил-N-{3-[2- (бензил-тетрахлорпиридин-4-ил-амино)этокси]-5-метил-фенил} -2- метокси-бензолсульфонамид (выход количественный, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 711).
б) Аналогично примеру 92к) из вышеполученного соединения получают N-этоксикарбонил-N-{ 3-[2-(тетрахлорпиридин-4-ил- амино)этокси]-5-метил-фенил} -2-метокси-бензолсульфонамид (80%, т.пл. 156oC).
в) Аналогично примеру 92л), из полученного в стадии б) соединения получают целевое соединение (66%, аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 485).
Пример 126. N-[2-Гидроксиэтил-N-{ 3-метил-5-[2- (пиридин-4-ил-амино)этокси]фенил}-2-метокси-бензолсульфонамид.
К 150 мг (0,3 ммоль) этилового эфира (2-метокси-бензол- сульфонил-{3-метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил} амино)уксусной кислоты (пример 109) в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 24 мг (0,6 ммоль) литийалюминийгидрида и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную массу разлагают с помощью 1 капли воды и 3 капель 2 н. соляной кислоты, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток фильтруют через 50 г силикагеля (метиленхлорида/метанол = 4 : 1) и получают 50 мг (36%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Масс-спектр: m/e = 457.
Пример 127. N-{3-Метил-5-[2-(пиридин-4-ил-амино)этокси] фенил}пиридин-3-сульфонамид.
Получают аналогично примеру 57 тем, что в стадии 57г) используют 3-пиридинсульфонилхлорид. Аморфное вещество, масс-спектр: m/e = 385.
Пример 128. Описание фармакологических испытаний.
Тромбиновое время.
Принятым в клинической диагностике свертывания тестом является тромбиновое время. Этот параметр включает воздействие тромбина на фибриноген и образование сгустка. Ингибиторы тромбина способствуют удлинению тромбинового времени.
Для получения плазмы 9 частей свежей крови здорового донора смешивают с одной частью раствора цитрата натрия (0,11 моль/л) и центрифугируют при комнатной температуре в течение 10 минут со скоростью примерно 3000 об/мин. Плазму отбирают пипеткой и ее можно хранить при комнатной температуре примерно 8 часов.
200 мкл цитратной плазмы инкубируют в течение 2 минут при 37oC в шаровом коагуляторе (КС 10 фирмы Amelung). К 190 мкл предварительно термостатированного тромбинового реагента (Bochringer Mannheim GmbH; содержит примерно 3 ед/мл лошадиного тромбина и 0,0125 моль Ca++) добавляют 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) или раствор биологически активного вещества в ДМСО. С добавки этих 200 мкл раствора к плазме включают секундомер и определяют момент времени вплоть до наступления свертывания. Тромбиновое время при контрольных измерениях составляет примерно 24 секунды и отчетливо удлиняется благодаря биологически активным веществам. Если тромбиновое время в присутствии соединения примера длиннее чем 5 минут, то испытание прерывают.
В ниже приведенной таблице указываются измеренные тромбиновые времена в секундах в виде разницы по отношению к контролю. Концентрации биологически активных веществ составляют, в конечном объеме, 250 мкмоль (ТТ 250), 25 мкмоль (ТТ 25) и 2,5 мкмоль (ТТ 2,5).
Ингибирование тромбина.
Кинетические измерения осуществляют в 0,1 М фосфатном буфере, который содержит 0,2 М хлорида натрия и 0,5% полиэтиленгликоля 6000, при pH 7,5 и 25oC с субстратом H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNa (S-2238 Kabi) и человеческим α- тромбином (Сигма, удельная активность = 2150 NIH-ед/мг) в полумикрокюветах из полистирола в общем объеме 1 мл.
В предварительном опыте для каждого биологически активного вещества определяют: быстро или медленно оно ингибирует тромбин. Для этой цели реакцию, во-первых, начинают путем добавки 0,03 NIH-единиц тромбина к 100 мкмолярному раствору субстрата и биологически активного вещества. Во втором опыте субстрат добавляют к инкубированному в течение 5 минут раствору тромбина и биологически активного вещества. Увеличение концентрации п-нитроанилина со временем контролируют спектрально (UV-VIS-спектрофотометр Lambda-2 фирмы Перкин-Элмер) при 405 нм в течение 12 минут. Так как полученные в случае обоих опытов кривые измерения линейны и параллельны, то в случае биологически активных веществ нижеследующей таблицы речь идет о быстрых ингибиторах тромбина. Константы ингибирования Ki затем определяют следующим образом: субстрат используют в концентрациях 100 мкм, 50 мкм, 30 мкм, 20 мкм и в случае каждой концентрации субстрата проводят измерение без ингибитора и три измерения в присутствии различных концентраций, указанных в нижеследующей таблице ингибиторов. Реакции инициируют путем добавки тромбина. Следят за увеличением экстинкции при 405 нм за счет образующегося п-нитроанилина в течение промежутка времени 12 минут. Через интервалы 20 секунд точки измерения (время VS экстинкции) наносят на PC. Из полученных данных определяют скорости vо (изменение экстинкции в секунду: измерения без ингибитора) и vi (измерения с ингибитором) путем линейной регрессии. Используют только часть каждого измерения, в случае которой концентрация субстрата уменьшается менее чем на 15%. Из ряда измерений (постоянная концентрация ингибитора, изменяемые концентрации субстрата) определяют Km и vmax путем нелинейной формы уравнения
Figure 00000024

Из всех рядов измерений, наконец, рассчитывают Ki путем нелинейной формы уравнения
Figure 00000025

Константа Михаэлиса Km во всех измерениях составляет (3,8 ± 2) мкм. Константы ингибирования Ki биологически активных веществ указываются в нижеприведенной таблице в единицах мкм.
Ингибирование трипсина и плазмина.
10 мг бычьего панкреатического трипсина (Сигма) растворяют в 100 мл 1 мМ соляной кислоты и хранят в холодильнике. 20 мкл этого раствора смешивают с 980 мкл 1 мМ соляной кислоты. Для каждого измерения используют 25 мкл полученного последним раствора. Измерение осуществляют, как описано для тромбина. Km = 45 мкмоль. Указанные в следующей таблице вещества не ингибируют трипсин (Ki > 400 мкм).
Измерения при использовании человеческого плазмина (Сигма, 10 единиц) проводят с субстратом S-2251 (H-(D)-Val-Len-Lys-pNa, Kab;), как описано для тромбина. На одно измерение используют 0,01 единицы плазмина. Km = 250 мкм. Указанные в следующей таблице вещества не ингибируют плазмин (Ki > 400 мкм).

Claims (14)

1. 4-Аминопиридины общей фрмулы I
Figure 00000026

в которой R1 обозначает группу R6-SO2NR7-; R6-NR7-SO2; R6-SO2-O или R6-O-SO2-;
R2 обозначает атом водорода или галогена, циано-, алкильную, алкоксильную или галогеналкильную группу;
Х - атом кислорода, атом серы или NH-группа;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или алкильные группы;
R5 обозначает атом водорода, алкильную группу или аралкильную группу;
R6 обозначает аклильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, аралкильную или гетероарилалкильную группу, причем арильные или гетероарильные остатки могут быть одно- или многократно замещены нитрогруппой, галогеном, гидроксилом, аминогруппой, карбоксилом, галогеналкилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, алкилом, циклоалкилом, алкоксилом, амино-, алкиламино-, или одной или несколькими из групп -Y-CO2R8, -O-Y-CO2R8, причем алкильные группы могут быть одно- или многократно замещены галогеном;
R7 обозначает атом водорода, алкильный, циклоалкильный, алкенильный остаток, причем эти остатки могут быть одно- или многократно замещены галогеном, гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой, алкилкарбонилом, или обозначает цианалкильную, гетероарильную, арильную, аралкильную группу, причем арильный или гетероарильный остаток может быть одно- или многократно замещен карбоксилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилом, или обозначает группу -Y-CO2R8 или -Y-CONR8R9;
Y обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R8 и R9 являются одинаковыми или разными и обозначают атомы водорода или алкильные группы, которые могут быть одно- или многократно замещены гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой или карбоксилом, или R8 и R9 вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют насыщенное кольцо, которое может содержать дополнительно атом кислорода, атомы серы или азота,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. 4-Аминопиридины формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает R6-SO2-O-; R6-O-SO2- или R6-NR7-SO2, R2 обозначает атом водорода или галогена, С1 - С6-алкил, С1 - С6-алкоксильную группу или трифторметильную группу, Х обозначает атом кислорода или NH-группу, R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают атомы водорода или С1 - С6-алкильные группы, R5 - атом водорода, R6 обозначает С1 - С6-алкильную, С3 - С7-циклоалкильную, арильную, гетероарильную или аралкильную группу, при этом арильные или гетероарильные остатки могут быть одно- или многократно замещены галогеном, С1 - С6-алкилом, трифторметильной группой, С1 - С6-алкоксильной группой, гидроксилом, карбоксилом, гидрокси- С1 - С6-алкилом, карбокси- С1 - С6-алкилом, С1 - С6-алкоксикарбонилом, аминогруппой, С1 - С6-алкиламиногруппой, R7 обозначает атом водорода, С1 - С6-алкильную группу, С3 - С7-циклоалкильную, С2 - С6-алкенильную, карбокси- С1 - С6-алкильную, С1 - С6-алкилоксикарбонил- С1 - С6-алкильную, гетероарильную, арильную или аралкильную группу, при этом арильный остаток может быть одно- или многократно замещен С1 - С6-алкоксильной группой, карбоксильной, карбокси- С1 - С6-алкильной, С1 - С6-алкоксикарбонильной, С1 - С6-алкилкарбониламиногруппой, формиламиногруппой, и их физиологически приемлемые соли.
3. 4-Аминопиридины формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает R6-SO2-NR7, R2 обозначает атом водорода или галогена, С1 - С6-алкил, С1 - С6-алкоксильную группу или трифторметильную группу, Х - атом кислорода, R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают атомы водорода или С1 - С6-алкильные группы, R5 - атом водорода, R6 обозначает С1 - С6-алкильную, С3 - С7-циклоалкильную, арильную, гетероарильную или аралкильную группу, при этом арильные или гетероарильные остатки могут быть одно- или многократно замещены галогеном, С1 - С6-алкилом, трифторметильной группой, С1 - С6-алкоксильной группой, гидроксилом, карбоксилом, карбокси- С1 - С6-алкилом, С1 - С6-алкоксикарбонилом, R7 обозначает атом водорода, С1 - С6-алкильную группу, С3 - С7-циклоалкильную, С2 - С6-алкенильную, или аралкильную группу и их физиологически приемлемые соли.
4. 4-Аминопиридины формулы (I) по п.1 или п.2, отличающиеся тем, что R2 обозначает атом водорода, хлора или брома, или С1 - С6-алкильную группу, С1 - С6-алкоксильную группу или трифторметильную группу.
5. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 3, отличающиеся тем, что Х обозначает атом кислорода или NH-группу.
6. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 4, отличающиеся тем, что R3 и R4 являются одинаковыми или различными и обозначают атомы водорода или С1 - С6-алкильные группы.
7. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что R5 обозначает атом водорода, С1 - С6-алкильную или бензильную группу.
8. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 6, отличающиеся тем, что R6 обозначает С1 - С6-алкильную группу, С3 - С7-циклоалкильную группу, незамещенную или одно- или многократно замещенную фтором, хлором, С1 - С6-алкилом, С1 - С6-алкоксилом, нитро-, аминогруппой, гидроксилом, карбоксилом, бензилоксикарбонилом, С1 - С6-алкоксикарбонилом, трифторметилом или группой -O-Y-CO2R8, фенильную или бензильную группу, обозначает нафтильную, тетрагидронафтильную, бифенильную или инданильную группу, тиенильную, пиразолильную или пиридильную, бензтиенильную или бензотиадиазинильную группу.
9. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 7, отличающиеся тем, что R7 обозначает атом водорода, С1 - С6-алкильную, С2 - С6-алкенильную или аралкильную группу, С1 - С6-алкоксикарбонильную группу, цианоалкильную группу, гидроксиалкильную группу или аминоалкильную группу, группу -Y-COR8 или группу -Y-CONR8R9.
10. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 8, отличающиеся тем, что Y обозначает метиленовую, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу.
11. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 9, отличающиеся тем, что R8 обозначает атом водорода или С1 - С6-алкильную, гидрокси- С1 - С6-алкильную или амино- С1 - С6-алкильную группу.
12. 4-Аминопиридины формулы (I) по любому из пп.1 - 10, отличающиеся тем, что R9 обозначает атом водорода или С1 - С6-алкильную группу.
13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тромбоциты, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп. 1 - 11 наряду с фармацевтическими носителями и вспомогательными веществами в эффективном количестве.
14. 4-Аминопиридины общей формулы (I) по любому из пп.1 - 12, ингибирующие тромбоциты.
Приоритет по пунктам:
02.03.94 по п.1;
21.04.93 по п.2;
03.03.93 по п.3.
RU95122612A 1993-03-03 1994-03-02 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция RU2126388C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4306506.6 1993-03-03
DE4306506A DE4306506A1 (de) 1993-03-03 1993-03-03 Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19934312966 DE4312966A1 (de) 1993-04-21 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DEP4312966.8 1993-04-21
PCT/EP1994/000608 WO1994020467A1 (de) 1993-03-03 1994-03-02 Neue 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95122612A RU95122612A (ru) 1997-09-20
RU2126388C1 true RU2126388C1 (ru) 1999-02-20

Family

ID=25923593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95122612A RU2126388C1 (ru) 1993-03-03 1994-03-02 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0687253B1 (ru)
JP (1) JPH08507503A (ru)
KR (1) KR100252551B1 (ru)
CN (1) CN1046710C (ru)
AT (1) ATE174590T1 (ru)
AU (1) AU682026B2 (ru)
CA (1) CA2156729A1 (ru)
CZ (1) CZ225495A3 (ru)
DE (1) DE59407494D1 (ru)
DK (1) DK0687253T3 (ru)
ES (1) ES2127919T3 (ru)
FI (1) FI954105A (ru)
GR (1) GR3029691T3 (ru)
HU (1) HUT72898A (ru)
IL (1) IL108786A (ru)
NO (1) NO953447L (ru)
NZ (1) NZ262725A (ru)
PL (1) PL176455B1 (ru)
RU (1) RU2126388C1 (ru)
SK (1) SK108295A3 (ru)
TW (1) TW257757B (ru)
WO (1) WO1994020467A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2685261C1 (ru) * 2018-04-05 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "ФК ЛАБОРАТОРИЗ" Вещество 4-амино-1-{ 2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси] этил} -пиридиний хлорид, обладающее свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих, антикоагулянт на его основе и способ его получения путем химического синтеза

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2000503010A (ja) 1995-12-29 2000-03-14 スリー―ダイメンショナル・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド アミジノプロテアーゼ阻害剤
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
GB9821483D0 (en) 1998-10-03 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
UA56197C2 (ru) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклические производные
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
WO1998024760A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Graybill Todd L Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
RU2235095C2 (ru) 1998-10-06 2004-08-27 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
JP2004505956A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
JP2004535390A (ja) * 2001-05-07 2004-11-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
US20050043536A1 (en) * 2001-05-07 2005-02-24 Dashyant Dhanak Sulfonamides
EP1531817B1 (en) * 2002-08-27 2008-07-30 MERCK PATENT GmbH Glycinamide derivatives as raf-kinase inhibitors
EP1542967A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
MXPA06004641A (es) 2003-11-05 2006-06-27 Hoffmann La Roche Derivados de fenilo como agonistas para.
JP5491871B2 (ja) * 2007-02-28 2014-05-14 アドビナス セラピュティックス プライベート リミテッド グルコキナーゼ活性化因子としての２，２，２−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
GB0815784D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8265575B2 (en) * 2009-06-16 2012-09-11 Mediatek Inc. Methods for handling a transmitting process and communication apparatuses utilizing the same
US8207639B2 (en) 2009-10-23 2012-06-26 Sunonwealth Electric Machine Industry Co., Ltd. Motor and heating dissipating fan including motor having an annular balancing member
CN109172573B (zh) * 2018-09-12 2021-01-26 黑龙江中桂制药有限公司 一种口服抗血栓药物及其用途
CN110669337B (zh) * 2019-07-08 2020-09-25 中国科学院长春应用化学研究所 一种芳香型二胺单体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0256465A (ja) * 1988-08-22 1990-02-26 Hamari Yakuhin Kogyo Kk アセトアミド化合物
US5539104A (en) * 1991-10-31 1996-07-23 Smithkline Beecham Corp. 1,4 Diazocines as fibrinogen antagonists
EP0612313A1 (en) * 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Кудрин А.Н. Фармакология. - М.: Медицина, 1991, с.19. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2685261C1 (ru) * 2018-04-05 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "ФК ЛАБОРАТОРИЗ" Вещество 4-амино-1-{ 2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси] этил} -пиридиний хлорид, обладающее свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих, антикоагулянт на его основе и способ его получения путем химического синтеза

Also Published As

Publication number Publication date
CZ225495A3 (en) 1996-01-17
DK0687253T3 (da) 1999-08-23
DE59407494D1 (de) 1999-01-28
FI954105A0 (fi) 1995-09-01
HUT72898A (en) 1996-06-28
ATE174590T1 (de) 1999-01-15
FI954105A (fi) 1995-09-01
NO953447D0 (no) 1995-09-01
SK108295A3 (en) 1996-06-05
NZ262725A (en) 1997-05-26
CN1046710C (zh) 1999-11-24
AU682026B2 (en) 1997-09-18
ES2127919T3 (es) 1999-05-01
KR100252551B1 (ko) 2000-05-01
CA2156729A1 (en) 1994-09-15
GR3029691T3 (en) 1999-06-30
IL108786A (en) 1999-04-11
EP0687253A1 (de) 1995-12-20
HU9502568D0 (en) 1995-11-28
WO1994020467A1 (de) 1994-09-15
TW257757B (ru) 1995-09-21
JPH08507503A (ja) 1996-08-13
PL310520A1 (en) 1995-12-27
PL176455B1 (pl) 1999-05-31
KR960701019A (ko) 1996-02-24
EP0687253B1 (de) 1998-12-16
AU6257494A (en) 1994-09-26
NO953447L (no) 1995-09-01
IL108786A0 (en) 1994-06-24
CN1119858A (zh) 1996-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2126388C1 (ru) 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция
SK282995B6 (sk) Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom
KR20000049197A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양 괴사 인자-α 전환 효소억제제로서의 오르토-설폰아미도 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도
JP2010507674A (ja) マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
KR20020047175A (ko) Ｘａ 인자의 억제제
CZ187397A3 (en) Derivative of arylsulfonamide and heteroarylsulfonamide, process of its preparation and use
CA2549598A1 (en) N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
WO2006055951A2 (en) Tetrahydroisoquinolines as factor xa inhibitors
KR20040097145A (ko) 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지는 인돌아미드유도체
CN101568521A (zh) 硫代芳基取代的锌蛋白酶抑制剂和它们的用途
US5795892A (en) 4-aminopyridazines, method of preparing them and drugs containing these compounds
KR20010080385A (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
CA2791875C (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor xa
DE4306506A1 (de) Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2008024784A1 (en) Alkylsulfonamide-substituted triazoles as matrix metalloprotease inhibitors
WO2006063293A2 (en) THIOUREAS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
IE64515B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH10504832A (ja) 新規ホスファノキシド、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤
DE4312966A1 (de) Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui
MXPA99003526A (en) The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JPH01199940A (ja) フェノキシ酢酸誘導体