BRPI0014076B1 - BENZAMIDAS E INIBIDORES CORRELATOS DO FATOR Xa - Google Patents

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BRPI0014076B1
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BR
Brazil
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phenyl
pyridyl
group
carboxamide
alkyl
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BRPI0014076-7A
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Goldman Eric
Yan Zhu Bing
Zhang Penglie
Wang Lingyan
Huang Wenrong
Li Wenhao
Zuckett Jingmei
Song Younghong
Scarborough Robert
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
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Publication date
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Abstract

"benzamidas e inibidores correlatos do fator xa". são revelados novos compostos benzamida, seus sais e composições relacionadas aos mesmos possuindo atividade contra fator xa de mamíferos. os compostos são úteis in vitro ou in vivo para prevenir ou tratar distúrbios de coagulação.

Description

(54) Título: BENZAMIDAS E INIBIDORES CORRELATOS DO FATOR XA (51) Int.CI.: C07C 311/00 (30) Prioridade Unionista: 17/09/1999 US 60/154,332, 29/02/2000 US 60/185,746 (73) Titular(es): MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
(72) Inventor(es): ERIC GOLDMAN; BING YAN ZHU; PENGLIE ZHANG; LINGYAN WANG; WENRONG HUANG; WENHAO LI; JINGMEI ZUCKETT; YOUNGHONG SONG; ROBERT SCARBOROUGH
1/187
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Figure BRPI0014076B1_D0002
Figure BRPI0014076B1_D0003
Figure BRPI0014076B1_D0004
BENZAMIDAS E INIBIDORES CORRELATOS DO FATOR Xa
Referência Cruzada A Pedidos Correlatos
Figure BRPI0014076B1_D0005
Este pedido reivindica o benefício de prioridade de acordo com 3 5 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório número 60/185.746, depositado em 29 de fevereiro de 2000 e Pedido Provisório US número 60/154,332 depositado em 17 de setembro de 1999, cada um dos quais é incorporado aqui em sua totalidade como referência.
Campo Da Invenção
Esta invenção se refere aos novos compostos que são inibidores potentes e altamente seletivos de fator Xa isolado ou quando em conjunto no complexo de protombinase. Estes compostos mostram seletividade com o fator Xa versus outras proteases de coagulação (por exemplo, trombina, fVIIa, fIXa) ou as cascatas fibrinolíticas (por exemplo, ativadores de plasminogeno, plasmina) . Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos novos compostos contendo monoamidino, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como inibidores potentes e específicos de coagulação do sangue em mamíferos. Ainda em outro aspecto, a invenção se refere aos processos para utilização destes inibidores como agentes terapêuticos para estados de doença em mamíferos caracterizados por distúrbios de coagulação.
Histórico da Invenção
Hemostase, o controle do sangramento, ocorre por meios cirúrgicos ou por propriedades fisiológicas de vasoconstrição e coagulação. Esta invenção se refere, especificamente, a coagulação do sangue e aos modos nos
2/187 quais ela ajuda a manter a integridade dá circülatjãa’ dèst· : mamíferos após dano, inflamação, doença, defeito congênito, disfunção ou outra interrupção. Embora as plaquetas e coagulação sanguínea estejam envolvidas na formação da trombose, determinados componentes da cascata de coagulação são primariamente responsáveis pela ampliação ou aceleração do processo envolvido na agregação de plaquetas e deposição de fibrina.
A trombina é uma enzima chave na cascata de coagulação, bem como na hemostase. A trombina desempenha um papel central na trombose através de sua capacidade de catalisar a conversão de fibrinogeno em fibrina e através de sua atividade potente de ativação de plaquetas. A inibição direta ou indireta da atividade da trombina têm sido o foco de uma variedade de estratégias anticoagulantes recentes como visto por Claeson, G. , Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System'1, Blood Coag. Fibrinol. 5, 411-436 (1994). Várias classes de anticoagulantes usados atualmente na medicina afetam direta ou indiretamente a trombina (isto é, heparinas, heparinas de peso molecular inferior, compostos semelhantes a heparina e coumarinas).
Um complexo de protrombinase incluindo Fator Xa (uma serina protease, a forma ativada de seu precursor de Fator X e um elemento da ligação de íon cálcio, gama carboxíglutamila (Gla) contendo, dependente de vitamina K, família de glicoprotéina de coagulação do sangue), converte a protobombina de zimôgeno na trombina de procoagulante
Figure BRPI0014076B1_D0006
3/187 ativa. Diferente da trombina, que atua em 'umcTvari“edaãe âe· substratos de proteína, bem como em um receptor específico, o fator Xa parede ter um substrato fisiológico simples, a saber, protombina. Uma vez que a molécula do fator Xa pode ser capaz de gerar até 138 moléculas de trombina (Elodi e outros, Throm. Res. 15, 617-619 (1979)), a inibição direta do fator Xa como um modo de inibir diretamente a formação de trombina pode ser uma estratégia anticoagulante 1 eficiente. Portanto, foi sugerido que os compostos que <
inibem seletivamente o fator Xa possam ser úteis como agentes de diagnóstico in vitro ou para administração terapêutica em determinados distúrbios trombóticos, vide, por exemplo, WO94/13693.
Os polipeptídeos derivados de organismos hematófagos foram reportados, os quais são inibidores altamente potentes e específicos do fator Xa. A Patente US número 4.588.587 descreve a atividade anticoagulante na saliva do sanguessuga Mexicano, Haementeria offícínalis. Um componente principal desta saliva foi mostrado como sendo o inibidor de fator Xa de polipeptideo, antiestasina (ATS), por Nutt, E. e outros, The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internai Structure, J. Biol. Chem., 263, 1016210167 (1988) . Outro inibidor potente e altamente específico do Fator Xa, denominado peptídeo anticoagulante de carrapato (TAP), foi isolado do extrato integral do corpo do carrapato macio Ornithidoros moubata, conforme registrado por Waxman, L. e outros, Tick Anticoagulant
4/187
Peptide (TAP) is a Novel Inhíbitor of Hlood* '©õã§=ül^t ion\,: Factor Xa Science, 248, 593-596 (1990).
Os compostos inibidores de Fator Xa que não são grandes inibidores do tipo de polipeptídeo foram reportados, incluindo: Tidwell, R.R. e outros Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors, Thromb. Res., 19, 339-349 (1980); Turner, A.D. e outros p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin, Biochemistry, 25, 4929-4935 (1986); Hitomi, Y. e outros Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 15, 164168 (1985); Sturzebecher, J. e outros Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency, Thromb. Res., 54, 245-252 (1989) Kam, C.M. e outros, Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants, Biochemistry, 27, 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. e outros, Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Throrrhiin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 63, 220-223 (1990); e semelhantes.
Outros reportaram os inibidores de Fator Xa que são compostos orgânicos de molécula pequena, tais como, compostos heterocíclicos contendo nitrogênio, que possuem grupos substitutos amidino, onde dois grupos funcionais dos compostos podem ligar-se ao fator Xa em duas das suas zonas ativas. Por exemplo, o WO 98/28269 descreve compostos pirazol possuindo um grupo C(=NH)-NH2 terminal; o WO
5/187 ι
97/21437 descreve compostos benzimidazol substi-tüi-dosU põr:„J · um radical básico que são conectados a um grupo naftila, através de um alquileno de cadeia linear ou ramificada, -C(=O) ou um grupo de ligação -S(=0)2/ o WO 99/10316 descreve compostos possuindo um grupo 4-fenil-Nalquilamidino-piperidina e 4-fenóxi-N-alquilamidinopiperidína a um grupo 3-amidinofenila através de uma ponte de carboxamidalquilenoamino,· e EP 7 9 82 95 descreve compostos possuindo um grupo 4-fenóxi-N-alquilamidino-piperidina ligado ao grupo amidinonaftila, através de uma sulfonamida substituída ou não ou grupo de ligação carboxamída.
Existe a necessidade de agentes terapêuticos eficazes para a normalização da hemostase e para prevenção e tratamento de formação de trombose e outros processos patológicos na vasculatura induzidos por trorabina, tais como, restenose e inflamação. Especificamente, continua a haver a necessidade de compostos que inibam seletivamente o fator Xa ou seus precursores. Os compostos que possuem combinações diferentes de grupos de ligação em ponte e grupos funcionais além dos compostos previamente descobertos são necessários, especialmente compostos que ligam-se seletiva ou preferivelmente ao Fator Xa. Os compostos com um grau maior de ligação ao Fator Xa do que a trombina são desejados, especialmente aqueles compostos possuindo boa biodisponibilidade e/ou solubilidade.
Sumário Da Invenção
A presente invenção se refere aos novos compostos que inibem fator Xa, seus isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis e
6/187 composições farmaceuticamente aceitáveis ” dos” mesmos-t quénj possuem propriedades biológicas e são úteis como inibidores potentes e específicos de coagulação do sangue nos mamíferos. Em outro aspecto, a invenção se refere aos processos de uso destes inibidores como reagentes de diagnóstico ou como agentes terapêuticos para estados de doença em mamíferos, caracterizados por trombose indesejada ou que possuam distúrbios de coagulação, tais como no tratamento ou prevenção de qualquer síndrome cerebrovascular ou coronária aguda mediada tromboticámente, qualquer síndrome trombõtica ocorrendo no sistema venoso, qualquer coagulopatia e quaisquer complicações trombóticas associadas à circulação extracorpórea ou instrumentação, e para inibição de coagulação nas amostras biológicas.
Em determinadas concretizações, esta invenção se refere aos novos compostos que são inibidores potentes e altamente seletivos de fator Xa isolado, quando conjugados no complexo de protombinase. Estes compostos mostram seletividade para fator Xa versus outras proteases da cascata de coagulação {por exemplo, trombina, etc.) ou a cascata fibrinolítica e são úteis como reagentes de diagnóstico bem como agentes anti-trombóticos.
Em uma concretização, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula:
A-Q-D-E-G-J-X
onde:
A é selecionado de:
(a) Ci—Ce-alquila;
(b) C3-Cs-cicloalquila;
7/187 (c) -NCR^R2) ^(rUr2) -C(=NR3) - 'NÍR^R2') -C<=NRS) -Ν(δίΓ,ΐ
R1-C(=NR3) R1-C (=NR3) -N(R4) (d) fenila, que é independentemente substituída com 0-2 substitutos R;
(e) naftila, que é independentemente substituída com 0-2 substitutos R; e um sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, 0 e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído com 0-2 substitutos R;
R é selecionado de·.
H, halo, -CN, -CO2R1, -C (=0)-N (R1, R2} , - (CH2) m-CO2R1, (CH2) m-C (=0) -N (R1, R2) , -N02, -SOaNCRUR2) , -SOsR1, -(CH2)m NR1
R2, -(CH2)m- C(=NR3)-R\ - (CH2)m-C (=NR3) -N(R\R2) , -(CH2)m,N (R4) —C (=NR3) -N (R1,R2) , (CEhJmNR1- grupo anexado a um anel heterocíclico de 3 a 6 elementos contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S, -C1-4 alquila, -C2-s alquenila, -C2-g alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CF3, -OR2, e um sistema heterocíclico de 5-6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -C1-C4-alquila, -C1.4 alquila, -CN, -C2_ s alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-8 cicloalquila e -N02;
m é um inteiro de 0-2;
8/187
R1, R2, R3 e R4 são independentemente” seiLe^tÍGnâdôs^íid grupo consistindo em:
H, -OR5, -N (-R5, ~R6) , -Ci-4 alquila, -C2-s alquenila, C2-s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0.4 alquila C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquilfenila e -Co-4 alquilnaftila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-4 alquila, -C2-e alquenila, -C2-e alquinila, -C3-8 cicloalquila -C0-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -MO2; ou
R1 e R2, ou R2 e R3 tomados em conjunto podem formar uma cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroãtomos selecionados de N, 0 e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN -C1-4 alquila, -Ci-6 alquenila, -C2-g alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co_4 alquila C3-8 cicloalquila e -N02;
R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H, — Ci-4 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, — C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, ™C0-4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci-4 alquila, -
Figure BRPI0014076B1_D0007
9/187
C2-s alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-s ci;cioálquila, ; f alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2; ou
Rs e Re tomados em conjunto podem formar uma cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN-C1-4 alquila, -C2-& alquenila, -C2-e alquinila, C3-8 cicloalquila, -C0~4 alquila C3-8 cicloalquila e -N02;
Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, -O-, -N(R7}-, N(R7)CH2~, -CH2N(R7)-, C(=NR7)-, -C (=0) -N(R7) -N (R7) -C (=0) , -S-, -SO-, -S02-, -SO2-N(R7)- e -N(R7)-SO2~;
R7 é selecionado de:
H, -C1-4 alquila, -C2.6 alquenila, -C2.e alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila, C3-8 cicloalquila, -~C0-4 alquilfenila e -Co_4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci-4 alquila, C2-6 alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3~-8 cicloalquila, -CN, e -N02 ;
D é uma ligação direta ou é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
10/187 (a) fenila, que é independentementeUsujastítuidã^ citm 0-2 Rla substitutos;
(b) naftila, que é independentemente substituída com 0-2 Rla substitutos; e (c) um sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, 0 e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído de 0-2 Rla substitutos ;
Rla é selecionado de:
halo, -Ci.4 alquila, -C2-e alquenila, -C2„e alquinila, C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-e cicloalquila, -CN, N02, - (CH2)nNR2aR3a, - (CH2)nCO2R2a, - (CH2) nCONR2aR3a, -SO2NR2aR3a,
-SO2R2a, -CF3, -0R2a, e um sistema heterocíclico aromático de
5-6 elementos contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico aromático podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci-4 alquila, -C2-e alquenila, ~C2-6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0.4 alquila C3-s cicloalquila, -CN e -NO2;
R2a e R3a são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H, -C1-4 alquila, -C2-e alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 25 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-3 cicloalquila, -C0-4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser índependentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -C2.4 alquila, -
Figure BRPI0014076B1_D0008
11/187
C2-S alquenila, -C2-s alquinila, -C3-8 ciclo.áj-gu.iàã, alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2;
n é um inteiro de 0-2;
E é uma ligação direta ou um elemento selecionado do 5 grupo consistindo em:
-Ci-2-alquila-, -O-, -S- -S0-, -SO2-, -Co-i-alquilaC (=0) -N- (-R8) - Co-i alquila-, -Co-! alquila-N (-R8) -C (=0) -C0-i alquila, N (~R8) -C (=0) -N- (-R8) - e -C0~i alquila-N (-R8) - ;
R8 é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
-H; -Ci-4-alquila,- -C0-4-alquilarila; -C0-4-alquilheteroarila; -C1.4-alquila-C (=0)-0H, -Ci-4-alquila-C (=0)-OH, -Ci-4-alquila , e -Ci_4 -alquila-C (=0}-N(-R2b, -R3b) ;
R2b e R3b são cada um, um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo em:
H, -C1-4-alquila, -C3.4 - alquil-arila; -Co-4 -alquila grupo heterociclico, e R2b e R3b em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados podem formar um anel heterociclico de 5-8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S, onde o anel heterociclico pode
0 ser substituído com grupos 0-2 Rlc;
Rlc é um elemento selecionado do grupo consistindo em: Halo,· -Ci-4-alquÍla; -CN, -N02; -C (=0) -N (-R2c, -R3c) ; C(=O)-OR2c; - (CH2) q-N (-R2c, -R3c) ; -SO2~N(-R2c, -R3c) ; -SO2R2c;
-CF3 e - (CH2) q-OR2c;
R2c e R3c são cada um, independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4-alquila e -Ci_4 -alquil-arila;
q é um inteiro de 0-2;
G é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0009
12/187 (a) C2~alquenila ou C3-s-cicloalqushiTa,-„„ 'Qãdeç f pontos de ligação de alquenila e cicloalquenila são os átomos de carbono de alquenila e onde a -C2 alquenila ou C3-8 cicloalquenila são substituídas com grupos 0-4 Rld;
(b) um grupo fenileno onde os átomos de carbono do anel do grupo fenileno são substituídos com 0-4 grupos Rld;
(c) um sistema de anel monocíclico-heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 0-2 átomos no anel do anel heterocíclico podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld; e, (d) sistema de anel bicíclíco heterocíclico fundido de 8-10 elementos, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 0-2 átomos no anel do sistema de anel bicíclico fundido podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld;
Rld é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, halo; Ci-s -alquila, arila carbocílica, -CN; -NO2; (CH2) 0-6-NR2dR3d; -SO2NR2dR3d; -SO2R2d; -CF3; - (CH2) 0-6-OR2d; -0(CH^^OR2*; -O- (CH2) !-£-C (=0) -0-R2d; -O- (CH2) X_s-C (=0) N(R2dR3d) ; ~N(RSa) - (CH2) 1..5-CR2d; -N (RSa) - (CH2) i-S-N (R2d, R3d) ; C (=0) -N(R2d,R3d) ; -N (RSa) - (CH2) i-S-C (=0) -N(R2d,R3d) ; -N(- (CH2) ie-OR2d)2; -N (Rsa) - (CH2) 1.e-0R2d; -N (RSa)-C (=0)-R2d; -N(R5a)-S02R2d; - (CH2) o_6-C (=C(: -0-R2d; - (CH2) 0.6-C (=0) -N (R2d, R3d) ; - (CH2) 06-C (=NR2d) -N(R3dR4d) ; - (CH2) 0_6-N (RSa) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ; um (CH2) o-s-N (R3d) C anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S, e um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente
Figure BRPI0014076B1_D0010
13/187 insaturado de 5-6 elementos, -(CH2)ã-s -:oQrít”eri.dQ„ ”í-4» » heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
RSa, R2d, R3d e R4d são cada um, independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, Ci-s -alquila e Ci_6 -alquilarila, -CN; -N02; arila carbocílica, -CN; -N02; ou
R2d e R3d tomados em conjunto com os átomos N onde eles estão independentemente anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente :10 insaturado de 5-7 elementos; ou
R3d e R4d tomados em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
J é uma ligação direta ou é um elemento selecionado do grupo consistindo em -N (-R9)-C (=0) - ; -C (=0)-N (-R9) - ; -0-; S-; -S0-; -S02-; -CH2-; -N(-R9)-; e -N (-R9) -S02- ;
R9 é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4 -alquila,· -Co-4 -alquila-arila carbocíclica; 20 (CH2) o-4 anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S; - (CH2) 1-6-C (=0) -O-Ci4-alquila; e - (CH2) i-S-C (=0)-N (Rs\ Rsb) ;
RSa e Rsb são cada um, um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo em:
H e -Ci-6 -alquila;
X é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
(a) fenila substituída com 0-3 grupos Rle;
(b) naftila substituída com 0-3 grupos Rle e
14/187 h
Figure BRPI0014076B1_D0011
(c) sistema de anel heterocíclicõ a£oraat?i.èo.;\ de ^6= ; elementos contendo 1-3 átomos N e possuindo 0-3 átomos de anel substituídos com 0-3 grupos Rle; e (d) sistema de anel heterocíclico bicíclico aromático fundido de 8-10 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e 0-3 átomos no anel sistema de anel heterocíclico bicíclico aromático fundido são substituídos com 0-3 grupos Rle;
Rle é um elemento índependentemente selecionado do grupo consistindo em:
Halo; CF3; -Ci-4-alquila; arila carbocíclica; -C0-2 alquila-CN; -0-R2®; -C0-2-alquíla-C (=C; -O-R2®; -C0-2“ alquilC (=0) ~N(R2e, R3e) ; -C0-2-alquila-NO2; -C0-2-alquila-N (R2e, R3e) ; -C0..2-alquila-SO2-N (R2®, R3e) ; -C0~2-alquila-SO2-R2e;
trihaloalquila; -0-Co-2_al<3uila_0_R2e; -C0_2-alquila-O-R2e; O-Ci-4 -alquila-C (=0)-N (R2e, R3e) ; -O-Ci-4-alquila-C (=0) -0-R2e; -C0-2-alquila-N (R2e) -C(=0) -R3e; -C0-2-alquila-N (-R2e) -SO2-R3e; CH2-N (R2e) -C (=0) -R3e; -CH2-N (R2e) -SO2-R3e; - (CH2) 0„6-NR2eR3e; C(=0) -N(R2eR3e) ; -N ( - (CH2) i„g-OR2e) 2 ; -N (R10) - (CH2) 1-g-OR2e; N(R10) -C(=O) -R2e; -N(R10)-SO2“R2e; -C (=N (R10) ) -N (R2e, R3e) ; e um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos, - (CH2) 0-6 contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
rio, R2e θ p3e sao cacja um, independentemente ' um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4 -alquila; -C0-2 -alquila-O-Rlg; -C0.2-alquilaN (-R19,-R29) ; -Ci-4-alquila-arila carbocíclica,- -Ci-4 alquila-heterocíclica; e R10 e R2e ou R2e e R3e em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados podem formar um
15/187 anel heterocíclico de 5-8 elementos .:oõriteridp:„ '“;l-4- : heteroãtomos selecionados de N, O e S que podem ser substituídos com 0-2 grupos R19;
R19 e R29 são independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; halo; -Ci-4-alquila, um grupo arila carbocíclica; um grupo heterocíclico aromático saturado ou parcialmente insaturado; -CN; -C (=0) -N (R39) R4g; -C(=O)-OR3g; -NO2; -(CH2)PNR3gR4g; _go2NR39R49; -SO2R3g; -CF3; e -(CH2)p0R3g;
p é um inteiro de 0-2;
R3g e R4g são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H; Ci-4-alquila e -C0-4-alquila-arila carbociclica;e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Em determinados aspectos desta invenção, são providos compostos que são úteis como reagentes para diagnóstico. Em outro aspecto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente ativa dos compostos desta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ainda em outro aspecto, a presente invenção inclui processos compreendendo os compostos acima e composições farmacêuticas para prevenir ou tratar estados de doença, caracterizados por trombose indesejada ou distúrbios do processo de coagulação do sangue em mamíferos ou para prevenir a coagulação nos produtos de sangue armazenados e amostras. Opcionalmente, os processos desta invenção compreendem administração da composição farmacêutica em combinação com um agente
16/187 terapêutico adicional, tal como um antitromBofcJ/cò/ejpüt/iim: : agente trombolítico e/ou um anticoagulante.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
De acordo com a presente invenção e conforme usado aqui, os termos que se seguem são definidos com os significados que se seguem, a menos que explicitamente de outra forma afirmado.
O termo alquenila se refere a um radical alifático saturado de cadeia linear ou ramificada, trivalente. 0 termo alquinila se refere a um radical alifático de cadeia linear ou ramificada que inclui, pelo menos, dois
carbonos ligados por uma ligação tripla. Se o número de
carbonos não for especificado, alquenila e alquinila se
referem, cada uma aos radicais possuindo 2-12 átomos de
carbono.
0 termo alquila se refere aos grupos alifáticos
saturados incluindo grupos de cíclicos e de cadeia
ramificada ou linear possuindo o número de carbonos especificado, ou se nenhum número for especificado, possuindo até 12 átomos de carbono. 0 termo cicloalquila conforme usado aqui, se refere ao anel alifático bi ou tricíclico possuindo 3 a 14 átomos de carbono e preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono.
Conforme usados aqui, os termos estrutura de anel carbocíclico e estrutura de anel carbocíclico C3-i6 mono, biciclico ou triciclico ou semelhante significam estruturas de anel estáveis possuindo apenas átomos de carbono como átomos do anel, onde a estrutura do anel é um
17/187 elemento substituído ou não substituído] Ãeleei.onãdõ: do: grupo consistindo em: um anel monocíclico estável que é anel aromático (arila) possuindo seis átomos de carbono; um anel não aromático monocíclico possuindo de 3 a 7 átomos de anel no anel; uma estrutura de anel bicíclica possuindo um total de 7 a 12 átomos do anel nos dois anéis onde a estrutura de anel bicíclica é selecionada do grupo consistindo nas estruturas de anel onde ambos os anéis são aromáticos, estruturas de anel onde um dos anéis é aromático e estruturas de anel onde ambos os anéis não são aromáticos; e uma estrutura de anel tricíclica estável possuindo um total de cerca de 10 a 16 átomos nos três anéis onde a estrutura de anel tricíclica é selecionada do grupo consistindo em: estruturas de anel nas quais três dos anéis são aromáticos, estruturas de anel nas quais dois dos anéis são aromáticos e estruturas de anel nas quais três dos anéis são não aromáticos. Em cada caso, os anéis não aromáticos quando presentes na estrutura de anel monocíclica, bicíclica ou tricíclica podem independentemente ser saturados, parcialmente saturados ou completamente saturados. Exemplos de tais estruturas de anel carbocíclico incluem, porém não estão limitadas a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4, 0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila ou tetraidronaftila (tetralina).
Contudo, as estruturas de anel descritas aqui podem ser anexadas a um ou mais grupos pendentes indicados através de
18/187 qualquer átomo de carbono que resulta ; êm Ãy-W Ãe^truTúra: f estável. 0 termo substituído conforme usado em conjunto com as estruturas de anel carbocíclico significa os átomos de hidrogênio anexados aos átomos de carbono do anel das estruturas de anel descritas aqui, podendo ser substituídos por um ou mais dos substituintes indicados para aquela estrutura, se tal substituição ou substituições resultar(em) em um composto estável.
O termo arila que está incluindo no termo estrutura de anel carbocíclica se refere a um anel aromático substituído ou não substituído, substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi inferior, alquila inferior, alquilamino inferior, hidróxi, halogênio, ciano, hidroxila, mercapto, nitro, tioalcóxi, carboxaldeído, carboxila, carboalcóxi e carboxamida, incluindo porém não limitado à arila carbocíclica, arila heterocíclica e grupos biarila e semelhantes, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. Grupos arila preferidos incluem fenila, halofenila, alquilfenila inferior, naftila, bifenila, fenantrenila e naftacenila.
O termo arilalquila que está incluído no termo arila carbocíclica se refere a um, dois ou três grupos arila possuindo o número de átomos de carbono designados, anexados a um grupo alquila possuindo o número de átomos de carbono projetados. Grupos arilalquila apropriados incluem, porém não estão limitados a, benzila, picolila, naftilmetila, fenetila, benzidrila, tritila e semelhantes, todos podendo ser opcionalmente substituídos.
19/187
Conforme usado aqui, o termo anel hêt^r<5cíêllLC©'“Jôú J sistema de anel heterocíclico significa um elemento substituído ou não substituído, selecionado do grupo consistindo de anel monocíclico estável de 5-7 elementos no anel propriamente e possuindo de 1 a 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo consistindo de N, O e S; uma estrutura de anel bicíclica estável possuindo um total de 7 a 12 átomos nos dois anéis, onde pelo menos um dos dois anéis possui de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S incluindo estruturas de anel bicíclico onde qualquer um dos anéis monocíclicos estáveis descritos é fundido a um anel de hexano ou benzeno; e uma estrutura de anel tricíclica heterocíclica estável possuindo um total de 10 a 16 átomos nos três anéis, onde pelo menos um dos três anéis possui de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, e S. Quaisquer átomos de nitrogênio e enxofre presentes em um anel heterocíclico de tal estrutura de anel heterocíclico pode ser oxidado. A menos que de outra forma indicado os termos anel heterocíclico ou sistema de anel heterocíclico incluem anéis aromáticos, bem como anéis não aromáticos que podem ser saturados, parcialmente saturados ou completamente saturados. Também, a menos que de outra forma indicado, o termo sistema de anel heterocíclico inclui estruturas de anel onde todos os anéis contêm pelo menos um heteroátomo bem como estruturas possuindo menos que todos os anéis na estrutura de anel contendo, pelo menos um heteroátomo, por exemplo, estruturas de anel bicíclicas onde o anel é um anel benzeno e um dos anéis possui um ou mais heteroátomos estão incluídas dentro do
Figure BRPI0014076B1_D0012
20/187 termo sistemas de anel heterocíclico bem comè^^sbruturàs. de anel bicíclicas onde cada um dos dois anéis possui, pelo menos, um heteroátomo. Além disto, as estruturas de anel descritas aqui podem ser anexadas a um ou mais grupos 5 pendentes indicados, através de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Adicionalmente, o termo substituído significa que um ou mais dos átomos de hidrogênio no (s) átomo(s) de carbono do anel ou átomo (s) de nitrogênio de cada um dos anéis nas 10 estruturas de anel descritas aqui podem ser substituídos por um ou mais substitutos indicados se tal(is) substituição(ões) resultam em um composto estável. Os átomos de nitrogênio em uma estrutura de anel podem ser quaternizados, porém tais compostos são específicamente 15 indicados ou estão incluídos dentro do termo um sal farmaceuticamente aceitável para um composto específico. Quando o número total de átomos O e S em um anel heterocíclico é maior do que 1, é preferido que tais átomos não estejam adjacentes um ao outro. Preferivelmente, não 20 existem mais do que 1 átomo O ou S no anel no mesmo anel de uma dada estrutura de anel heterocílica.
Exemplos de sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos heterocíclícos, em ordem alfabética são acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benztriazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2benzofuranila, benzoxazolila, benztetrazolila, benzimidazalinila, benztiazolila, benzisoxazolila,
Figure BRPI0014076B1_D0013
21/187 ditiazinila, diidrofuro [2,3-b] tetraidrofüraã,ÁÁ fúrãniíãk furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, IH-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3Hindolila, ísobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinil (benzimidazolila) , isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila,
1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathiinila, fenoxazinila, phthalazinila, piperazinila, piperidinila, piteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2Hpirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4Hquinolizinila, quinoxalinila, tetraidrofuranila, tetraidroquinolinila, quinuclidinila, tetraidroisoquinolinila,
6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3tiadiazolíla,
1,2,4-tiadiazolila,
1,2,5-tiadiazolila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila,
1.3.4- tiadiazolila, tiantrenila, tienotiazolila, tienooxazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila,
1.2.5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila. Estruturas de anel heterocíclico preferidas incluem, porém não estão limitadas a piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirrolidinila, imidazolila, indolila, benzimidazolila, IH-indazolila, oxazolinila ou isatinoila.
22/187
Também estão incluídos os compostos espiro JconténSoj. 'gõí·..· exemplo, as estruturas de anel heterocíclicas acima.
Conforme usado aqui, o termo 11 sistema de anel heterocíclico aromático possui, essencialmente, a mesma definição que para os sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos, exceto que, pelo menos um anel do sistema de anel é um anel heterocíclico aromático ou anel bicíclico possui anel heterocíclico aromático ou não, fundido a uma estrutura de anel carbocíclico aromático.
Os termos halo ou halogênio conforme usados aqui se referem aos substitutos Cl, Br, F ou I. O termo haloalquila e semelhantes se refere aos radicais de carbono alifãticos possuindo, pelo menos um átomo de hidrogênio substituído por um átomo de Cl, Br, F ou I, incluindo misturas de diferentes átomos de halo. Trialoalquila inclui trifluormetila e semelhante como radicais preferidos, por exemplo.
O termo metileno se refere a -0¾ - .
O termo sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais dos compostos derivados da combinação de um composto e um ácido orgânico e inorgânico. Estes compostos são úteis em aitbas as formas de sal e de base livre. Na prática, o uso da forma de sal remonta ao uso da forma de base; ambos os sais de adição e base e ácido estão dentro do escopo da presente invenção.
Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável se refere aos sais que reuém eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que não são biológica ou de outra forma indesejáveis, formadas com ácidos inorgânicos,
23/187 tais como, acido clorídrico, acido hSíómid^iôó sulfúrico, acido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico e semelhantes.
,10 Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e semelhantes. Especificamente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2dietilaminoeteanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases não tóxicas orgânicas especialmente preferidas são isopropilamína, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
24/187
Propriedade biológica para os fins JâquíÁ ãÂghilf iqálúm,? j efetuador in vivo ou função antigênica ou atividade que é direta ou indiretamente realizada por um composto desta invenção que são frequentemente mostrados nos ensaios in vitro. Funções efetuadoras incluem receptor ou ligação de ligando, qualquer atividade de enzima ou atividade moduladora de enzima, qualquer atividade de ligação de veículo, qualquer atividade hormonal, qualquer atividade na promoção ou inibição de adesão das células a uma matriz ,10 extracelular ou moléculas de superfície de célula ou qualquer papel estrutural. Funções antigênicas incluem possessão de um epítopo ou zona antigênica que é capaz de reagir com anticorpos que surgem contra o mesmo.
Nos compostos desta invenção, os átomos de carbono ligados a quatro substitutos não idênticos são assimétricos. Consequentemente, os compostos podem existir como diastereoisômeros, enantiômeros ou misturas dos mesmos. A síntese descrita aqui pode empregar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida ou intermediários. Produtos diastereoméricos resultantes de tais sínteses podem ser separados por processos cromatográficos ou de cristalização ou por outros processos conhecidos na técnica. Da mesma forma, misturas de produto enantiomérico podem ser separadas usando as mesmas técnicas
5 ou por outros processos conhecidos na arte. Cada um dos átomos de carbono assimétricos, quando presente nos compostos desta invenção, pode estar em uma das duas configurações (R ou S)e ambas estão dentro do escopo da presente invenção.
25/187
Concretizações Preferidas Ç' /. ,
Em uma concretização preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
A-Q-D-E-G-J-X onde:
A ê selecionado de:
(a) Ci-Cs-alquila;
(b) C3-a -cicloalquila;
(c) -N (R1, R2) , N (R1, R2) -C (-NR3) - , N (R1, R2)-C (=NR3)-N (R4) - , .10 R1-C(=NR3)-, R3-C (=NR3) -N(R4) - ;
(d) fenila, que é independentemente substituída com 0-2 substitutos R;
(e) naftila, que é independentemente substituída com 0-2 substitutos R; e (f) sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, 0 e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído com 0-2 substitutos R;
Ré selecionado de:
H, halo, -CN, -CO2RX, -C (=0)-N (R1, R2) , - (CH2) m-CO2R\ (CH2) m”C (=0) -N (R1, R2} , ~N02, -SO2N (R1, R2) , -SO2R3, -(CH^NR1 r2, -(CH2)m- c(=nr3)-r1, - (ch2; ,,-C (-NR3; -n(r\r2) , -(CH2)m,N(R4) -C(-NR3) -N(R\R2) , (CH2)mNR1-C3.6 heterocí clicos , -Ci-4 alquila, -C2-s alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0„4 alquila C3-8 cicloalquila, -CF3, -OR2, e um sistema heterocíclico de 5 a 6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico podem ser
26/187 independentemente substituídos com um elemênfeo sêl-ecionardó do grupo consistindo em halo, -Ci-C4-alquila, -Ci_4 alquila, -CN, -C2_6 alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-g cicloalquila, C0-4 alquila C3-3 cicloalquila e -N02;
m é um inteiro de 0-2;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H, -0R5, -N(-R5,-Rs), -Ci_4 alquila, -C2.g alquenila, C2-6 alquinila, -C3-s cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -Co_4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaftila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-4 alquila, -C2-e alquenila, -C2-s alquinila, -C3-s cicloalquila -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2; ou
R1 e R2, ou R2 e R3 tomados em conjunto podem formar uma cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN -Ci_4 alquila, -Ci-6 alquenila, -C2s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-s cicloalquila e ~NO2;
R5 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
27/187
V
Figure BRPI0014076B1_D0014
Η, -Ci-4 alquila, -C2-e alquenila, -C2je al^»ihí-raA-C?3-g’ cicloalquila, -C0.4 alquila C3-a cicloalquila, -C0_4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos do anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci~4 alquila, C2-s alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -N02; ou
Rs e Rs tomados em conjunto podem formar uma cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroãtomos selecionados de N, 0 e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN-Ci-4 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-s alquinila, -C3 S cicloalquila, -C0-4 alquila C3-a cicloalquila e -N02;
Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -CH2-, -C(=O)-, -0-, -N(R7)-, N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, C(=NR7)-, -C (=0)-N(R7)-, -N (R7) -C{=0) , -S-, -S0-, -S02-, -SO2-N(R7)- e -N (R7) - S02-;
R7 é selecionado H, -Ci_4 alquila, cicloalquila, ~·Ο0_4 alquilfenila e -Co-4 hidrogênio nos átomos
-C2-6 alquenila, alquila, C3-8 alquilnaftila, no anel das po , -C2-6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 onde i-4 átomos de rções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento
28/187 selecionado do grupo consistindo em halo pi ** G 4 “ al-gnil-a/ C2-e alquenila, -C2-6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN, e -N02;
D é uma ligação direta ou é um elemento selecionado do 5 grupo consistindo em:
(a) fenila, que é independentemente substituída com 0-2 Rla substitutos;
(b) naftila, que é independentemente substituída com 0-2 Rla substitutos; e ,10 (c) um sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, O e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído de 0-2 Rla substitutos;
Rla é selecionado de:
halo, -C1-4 alquila, -C2.6 alquenila, -C2-s alquinila, C3 - 8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-e cicloalquila, -CN, NO2, - (CH2) nNR2aR3a, - (CH2) nCO2R2a, - (CH2) nCONR2aR3a, - SO2NR2aR3a,
-SO2R2a, -CF3, -OR2a, e um sistema heterocíclico aromático de
5-6 elementos contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de
N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico aromático podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -C1-4 alquila, -C2-s alquenila, -C2-s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-a cicloalquila, -CN e -NO2;
R2a θ R3a s~o independentemente selecionados do grupo consistindo em:
29/187 ,10 /!
H, -Ci-4 alquila, -C2-e alquenila, -C2_%” al'quihi-lã,-:—C^-a : cicloalquila, -Co-4 alquila C3-s cicloalquila, -Co-4 alquilfenila e -Co_4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci-4 alquila, C2-S alquenila, -C2.s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -C0-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2;
n é um inteiro de 0-2;
E é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
-Ci-2-alquila-, -0-, -S- -S0-, -S02-, -C0.1-alquilaC (=0)-N-(-R8) - C0.1 alquila-, -C0-i alquila-N (-R8) ~C (=0)-C0-i alquila, N (-R3)-C (=0)-N~ (-R3) - e -C0-i alquila-N (-R8) -;
R8 é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4-alquila; -C0-4-alquilarila; -C0-4-alquilheteroarila; -Ci-4-alquila-C (=0)-OH, -Ci-4-alquila-C (=0)-0H, -Ci-4-alquila, e -C1-4 -alquila-C (=0)-N (-R2b, -R3b) ;
R2b e R3b são cada um, um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo em:
H, -Ci-4-alquila, -Co-4 - alquil-arila,· -C0-4 -alquilagrupo heterocíclico, e R2b e R3b em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados podem formar um anel heterocíclico de 5-8 elementos contendo 1-4 heteroãtomos selecionados de N, O e S, onde o anel heterocíclico pode ser substituído com grupos 0-2 Rlc;
Rlc é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Halo; -C1_4-alquila; -CN, -N02; -C (=0)-N (-RZc, -R3c) ; C (=0) -0R2c; - (CH2) q-N(-R2c, -R3c) ; -SO2-N(-R2c, -R3c) ; -SO2R2c;
-CF3 e - (CH2) q-OR2c;
30/187
R2c e R3c são cada um, independenteménfc-a 'umt.êlêmeâtc selecionado do grupo consistindo em:
H; -C1-4-alquil a e -C1-4 -alquil-arila; q é um inteiro de 0-2;
G é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
(a) um grupo C2-alquenila ou C3_8-cicloalquenila, onde os pontos de ligação de alquenila e cicloalquenila são os átomos de carbono de alquenila e onde um grupo -C2 alquenila ou -C3-8 cicloalquenila é substituído com grupos
Figure BRPI0014076B1_D0015
0-4 R’ id (b) um grupo fenileno onde os átomos de carbono do anel do grupo fenileno são substituídos com 0-4 grupos Rld;
(c) um sistema de anel monocíclico-heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos contendo 1-4 heteroãtomos selecionados de N, O e S, onde 0-4 átomos no anel do anel heterocíclico podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld; e, (d) sistema de anel bicíclico heterocíclico fundido de 8-10 elementos, contendo 1-4 heteroãtomos selecionados de N, 0 e S, onde 0-2 átomos no anel do sistema de anel bicíclico fundido podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld.
Rld é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, halo; Οχ_6 -alquila, arila carbocílica, -CN; -NO2; (CH2) 0-e-NR2dR3d; -SO2NR2dR3d; -SO2R2d; -CF3; - (CH2) 0-S-OR2d; -O(CH2) 1_gOR2d; -O- (CH^i-e-C^O) -0-R2d; -O-(CH2) ^{=0)N(R2dR3d); -N(RSa) - (CH2) i-s-OR^; -N (R5a) - (CH2) X-6-N (R2d, R3d) ; C(=0) -N(R2d,R3d) ; -N(R5a) - (CH2) i-e-C (=0) -N(R2d,R3d) ; -N (- (CH2) e-OR2d)2; -N(RSa) - (CH2) i5-CR2£; -N (RSa) -C (=0) -R2d; -N(RSa)-S0225
31/187
2d (CH2) O_e-C (=0)-O-R2d; - (CH2)0_6-C(=O}-N(R2d,É?A./ /.ύ(<Η2?υ ί Ϊ f 6-C(=NR2d) -N(R3dR4d) ; - (CH2) O_s-N (R5a) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ; e um grupo - (CH2) o-s“N (R3d) C que é anexado diretamente por seu átomo de nitrogênio heterocíclico aromático, um átomo de carbono de anel saturado ou parcialmente
Ζ~Λ1Ο insaturado de 5-6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, e um grupo - (CH2) o-s anexado a um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
RSa, R2d, R3d e R4d são cada um, independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, Ci-s -alquila e Ci-g -alquilarila, -CN,- -N02; arila carbocílica, -CN; -N02; ou
R2d e R3d tomados em conjunto com os átomos N onde eles estão independentemente anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-7 elementos; ou
R3d e R4d tomados em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S ,J é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
R9 é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4 -alquila; -C0_4-alquila-arila carbocíclica,- ÍCR;oí anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 elementos, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S; -(CH2) 1-6-C(=0)-O-Ci4 -alquila; e - (CH2) i-g-C (=0)-N {RSa, Rsbj ;
32/187
RSa e RSb são cada um, um elemento indepehçJe^Gemente; * f selecionado do grupo consistindo em:
H e -Ci-s -alquila;
X é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
(a) fenila substituída com 0-3 grupos Rle;
(b) naftila substituída com 0-3 grupos Rle e (c) sistema de anel heterocíclico aromático de 6 elementos contendo 1-3 átomos N e possuindo 0-3 átomos de anel substituídos com 0-3 grupos Rle; e (d) sistema de anel heterocíclico bicíclico aromático fundido de 8-10 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S e 0-3 átomos no anel sistema de anel heterocíclico bicíclico aromático fundido são substituídos com 0-3 grupos Rle;
Rle é um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo em:
Halo,· CF3; -C1.4-alquila; arila carbocíclíca; -CQ-2~ alquila-CN; -0-R2®; -C0-2-alquila-C (=0)-O-R2e; -C0-2- alquil0>0)-N;R2e, R3e) ; -C0-2 - alquila-NO2; -C0-2-alquila-N (R2e, R3e) ; -C0-2-alquila-SO2-N (R2e, R3e) ; -C0-2-alquila-SO2-R2e;
trihaloalquila; -O-C0_2-alquila-O-R2s; -Cc,2-alquíla-C-R2e; O-Cx.4 -alquila-C (=0)-N(R2e,R3e) ; -O-C^-alquila-C (=0)-0-R2e; -Co-2-alquila-N (R2e) -C (=0) -R3e; ~C0-2-alquila-N (-R2e) -SO2-R3e; CH2-N (R2e) -C (=0) -R3e; -CH2-N (R2e) -SO2-R3e; - (CH2) 0-6-NR2eR3e; C (=0) -N(R2eR3e) ; -N{- ÍCH2;-__c-OR2è)2; -N (R10) - (CH2) i-6-OR2e; N(R10) -C (=0) -R2e; -N(R10) -SO2-R2e; -C (=N (R10) ) -N (R2e, R3e) ; e um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos, - (CH2) o-s contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
Figure BRPI0014076B1_D0016
33/187
R10, R2e e R3e são cada um, indepfândenf.çmérfte^ mm: ; elemento selecionado do grupo consistindo em
H; -Ci-4-alquila; -Co_2-alquila-O-Rlg; -C0.2-alquila-N (Rlg, -R2g) ; -Ci-4-alquila-arila carbocíclica; -C1-4 -alquila5 heterocíclica; e R10 e R2e ou R2e e R3e em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados podem formar um anel heterocíclico de 5-8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S que podem ser substituídos com 0-2 grupos Rlg;
,10 Rlg e R23 são independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; halo; -C1-4 -alquila, um grupo arila carbocíclica; um grupo heterocíclico aromático saturado ou parcialmente insaturado; -CN; -C (=0)-N (R3s) R43; -C(=0)-0R3g; -N02; -(CH2)p15 NR3gR4g; -SO2NR33R4g; -SO2R3g; -CF3; e -(CH2)p0R3g; p é um inteiro de 0-2;
R33 e R4g são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H; Ci-4-alquila e -C0-4 -alquila-arila carbocíclica;
e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados pro-medícamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma concretização adicionalmente preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
onde A-Q-D
A é selecionado de:
(a) Ci-Ce-alquila;
(b) C3-C8-cicloalquila;
Figure BRPI0014076B1_D0017
34/187 (c) -iKRqR2; ,N(r\r2)-C'>NR3; -,N(R1,R2r-C(.ÍN^ÃN(Rn):-;·
R1-C(=NR3)-, R1-C (=NR3) -N (R4) -;
(d) fenila, que é independentemente substituída com 0-2 substitutos R;
(e) naftila, que é independentemente substituída com
0-2 substitutos R; e (f) sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, O e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído com 0-2 substitutos R;
R é selecionado de:
H, halo, -CN, -COsR1, -C (=0) -N (R1, R2) , - (CH2) m-CO2R1, (CH2) m_C (=0)-N (R1, R2) , -NO2, -SO2N (R1, R2) , -SOsR1, -(CHsÃNR1
R2 , -(CH2)m- C(-NR3)-R2, - (CH2) m-C {=NR3) -N(R1,R2) , -(CH2)m,N (R4)-C (-NR3)-N (R1, R2) , (CH2)mNR1-C3.s heterocíclicos, -CX-4 alquila, -C2_s alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-a cicloalquila, -Co-4 alquila C3-g cicloalquila, -CF3, -OR2, e um sistema heterocíclico de 5 a 6 elementos contendo 1-4
0 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci~C4-alquila, -C1_4 alquila, -CN, -C2-5 alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-e cicloalquila, 25 C0-4 alquila C3-8 cicloalquila e -N02;
m é um inteiro de 0-2;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
35/187
Figure BRPI0014076B1_D0018
Figure BRPI0014076B1_D0019
H, -OR5, -N(-R5,-Re), -Ci_4 alquila, -C2-6 - alquêjjllà ,'t-
C2-e alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaftila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-4 alquila, -C2.e alquenila, -C2_6 alquinila, -C3-8 cicloalquila -C0-4 alquila C3-a cicloalquila, -CN e -N02; ou
R1 e R2, ou R2 e R3 tomados em conjunto podem formar uma cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN -Ci_4 alquila, -Ci-6 alquenila, -C2.s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co_4 alquila C3-8 cicloalquila e -NO2;
R5 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H, -Ci-4 alquila, -C2.6 alquenila, -C2.e alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-s cicloalquila, -Co-4 alquilfenila e -Co~4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci-4 alquila, C2_6 alquenila, -C2.g alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2/- ou
36/187
Rs e Re tomados em conjunto poderi ; £armai “-Unja; cicloalquila de 3-8 elementos ou um sistema de anel heterocíclico, onde o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos no anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-C4-alquila, -CN-C1.4 alquila, -C2-6 alquenila, -C2.6 alquinila, -C3-8 cicloalquila, Co-4 alquila C3-s cicloalquila e -N02;
Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, -O-, -NH-, -NMe-,
-NHCH2-, -NMeCH2-, CH2NH-, -C(=NH)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2NMe-, -C(=NMe}-;
D é uma ligação direta ou é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
(a) fenila, que é independentemente substituída com 0-2 Rla substitutos;
(b) naftila, que é independentemente substituída com 0-2 Rla substitutos; e (c) um sistema de anel monocíclico ou heterocíclico, bicíclico fundido possuindo 5 a 10 átomos no anel, onde 1-4 átomos no anel do sistema de anel são selecionados de N, O e S, e onde o sistema de anel pode ser substituído de 0-2 Rla substitutos
Rla é selecionado de:
halo, -Ci-4 alquila, -C2.6 alquenila, -C2.6 alquinila, C3-8 cicloalquila, -Co-4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN, 37/187
Figure BRPI0014076B1_D0020
,10
ΝΟ2, ~ (CH2)nNR2aR3\ - (CH2) nCO2R2a, - (CH2) nCOW2aÉf1,j aS&2W^R3N ; -SO2R2a, -CF3, -OR2a, e um sistema heterocíclico aromático de 5-6 elementos contendo de 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 1-4 átomos de hidrogênio no sistema heterocíclico aromático podem substituídos com um elemento ser independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -Ci_4 alquila, -C2..s alquenila, '2-6 alquila
C3alquinila, -C3-s cicloalquila, cicloalquila, -CN e -NO2;
R2a e R3a são independentemente selecionados do grupo consistindo em:
H, -Ci-4 alquila, -C2_s alquenila, -C2.g alquinila, -C3-8 alquila C3-8 cicloalquila, -C cicloalquila,
-Co0-4
-0-4
3“ 8
0-4 alquilfenila e -C0-4 alquilnaf tila, onde 1-4 átomos de hidrogênio nos átomos no anel das porções fenila e naftila podem ser independentemente substituídos com um elemento selecionado do grupo consistindo em halo, -C-._4 alquila, C2-e alquenila, -C2-s alquinila, -C3-8 cicloalquila, -Co_4 alquila C3-8 cicloalquila, -CN e -NO2 ;
n é um inteiro de 0-2;
E é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -O-, -NH-, -CH2NH-, ~NHCH2-, -NMe, -NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=0)-;
G é um elemento selecionado do grupo consistindo em·.
(a) C2-alquenila ou C3-8-cicloalquenila, onde os pontos de ligação de alquenila e cicloalquenila são os átomos de carbono de alquenila e onde a -C2 alquenila ou C3-s cicloalquenila são substituídas com grupos 0-4 Ria;
38/187 (b) um grupo fenileno onde os átomos :ds ” õarbònbr âo: f 'T anel do grupo fenileno são substituídos com 0-4 grupos Rld;
(c) um sistema de anel monocíclico-heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S, onde 0-2 átomos no anel do anel heterocíclico podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld; e, (d) sistema de anel bicíclico heterocíclico fundido de 8-10 elementos, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, onde 0-2 átomos no anel do sistema de anel bicíclico fundido podem ser substituídos com 0-4 grupos Rld;
Rld é um elemento selecionado do grupo consistindo em: H, halo; Ci-g-alquila, arila carbocílica, -CN; -N02; (CH2) 0-s-NR2dR3d; -SO2NR2dR3d; -SO2R2d; -CF3; - (CH2) 0_s-OR2d; -020 (CH2) 1..5GR2d; -0- (CH2) i-s-C (=0) -0-R2d; -0- (CH2) !.6-C (=0)N{R2dR3d) ; -N(RSa) - (CH2)i-6-OR2d; -N (RSa) - (CH2) X.6-N (R2d, R3d) ; C(=0) -N(R2d,R3d) ; -N(R5a) - (CH2) X.6-C (=0) -N(R2d,R3d) ; -N (- (CH2) 1s-OR2d)2; -N(R5a) - (CH2) x-6-OR2d; ~N (R5a) -C (=0) -R2d; -N(R5a)-SO2R2d; - (CH2) o-s-C (=0; -O-R2d; - (CH2) 0_6-C (=0) -N (R2d, R3d) ; - (CH2) 05-C (=NR2d) -N(R3dR4d) ; - (CH2) 0.6-N (RSa) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ; um grupo - (CE2; 0 6~L (R3d) que é anexado através do átomo de nitrogênio a um átomo de carbono de anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S, e um grupo - (CH2) o-e anexado a um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e
S;
39/187
R5a, R2d, R3d e R4d são cada um, inSepehcfeitEetneiãtêriim: elemento selecionado do grupo consistindo em-.
Η, Ci_6 -alquila e Ci-6 -alquilarila, -CN; -NO2; arila carbocílica, -CN; -NO2; ou
R2d e R3d tomados em conjunto com os átomos N onde eles estão independentemente anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-7 elementos; ou
R3d e R4d tomados em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados formam um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S;
J é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -Ο-, -ΝΉ-, -NMe-, -C(=O)-NH-, -NH~
C(=O)~;
X é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
(a) fenila substituída com 0-3 grupos Rle;
(b) naftila substituída com 0-3 grupos Rle e (c) sistema de anel heterocíclico aromático de 6 elementos contendo 1-3 átomos N e possuindo 0-3 átomos de anel substituídos com 0-3 grupos Rle; e (d) sistema de anel heterocíclico bicíclíco aromático fundido de 8-10 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, OeSeO-3 átomos no anel sistema de anel heterocíclico bicíclico aromático fundido são substituídos com 0-3 grupos Rle;
Rle é um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo em:
40/187 ίΤ)
Halo; CF3; -Ci.4-alquila; arila ο&ι?ηο0ίί:Χί:ο&; ; x^e-2-; f XX alquila-CN; -O-R2e; -C0_2~alquila-C (=0)-O-R2e; -C0.2- alquilC(=O)-N(R2e, R3e) ; -C0-2-alquíla-NO2; -C0.2-alquÍla-N (R2e, R3e) ; -C0-2-alquila-SO2-N (R2e, R3e) ; -C0-2-alquila-SO2-R2e;
trihaloalquila; -O-C0-2-alquila-O-R2e; -C0-2-alquila-O-R2e; O-Ci-4 -alquila-C :>0) -N(R2e, R3e) ; -O-C^-alquila-C (=0)-0-R2e; -Co-2-alquila-N (R2e) -C (=0) -R3e; -C0.2-alquila-N (-R2e) -SO2-R3e; CH2-N(R2e) -C(=O) -R3e; -CH2-N (R2e) -SO2-R3e; - (CH2) 0-6-NR2eR3e; C(=0) -N(R2eR3e) ; -N(- (CH2J3_s-OR2e)2; -N (R10) - (CH2) i-6-OR2e; N(R10) -C (=0} -R2e; -N(R10) -SO2-R2e; -C (=N (R10) ) -N (R2e, R3e) ; e um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 elementos, - (CH2) o-e contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
R10, R2e e R3e são cada um, independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; -Ci-4 -alquila; -C0-2 -alquila-0-R19; -Cc..2-alquilaN (-Rlg, -R2g) ; -Ci_4-alquila-aríla carbocíclica; -Ci-4 alquila-heterocíclica; e R10 e R2e ou R2e e R3e em conjunto com o átomo N ao qual eles estão anexados podem formar um anel heterocíclico de 5-8 elementos contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S que podem ser substituídos com 0-2 grupos Rls;
Rlg e R2g são independentemente um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H; halo; -Ci-4-alquila, um grupo arila carbocíclica; um grupo heterocíclico aromático saturado ou parcialmente insaturado; -CN; -C (=0) -N (R39) R49; -C(=0)-0R39; -N02; -(CH2)PNR39R49; -S02NR39R4g; -SO2R3g; -Cl·';,· e ~ (CH2) p0R3g;
p é um inteiro de 0-2;
41/187
R3- e R49 são cada um independentemeritè seieGiõnadõ^- dd grupo consistindo em:
.H; Ci-4 -alquila e -C0-4 -alquila-arila carbocíclica; e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados promedicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Ainda em uma concretização adicionalmente preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
A-Q-D-E-G-J-X
A é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
df db dh ó- ó
SOjNHz SO^NHMe SO2Me
CH2NH2
ÇHsNMes, CN C0NH2 nc
Figure BRPI0014076B1_D0021
,SO2Me
H2N ΜθίΝ HjíNHjjC HaNOC NC _ ν^Λ- AV- Ay- Αν- Γ>- QN =N =N
NH2 fl
HN ~V- o- CV cv c>_
C __ NC HjNQC
Ô-O<> «ÒN H2NH2C ça y çi σ α α ue
Me
-NHBu
HOHN MsONH'
O' <Y QT
MeN
HaNNH MeHNNH MsHN — NMí^ EIHN^
Ms
O CN O A- QA<> Z-O -Λ? p-U rV- KO—
Figure BRPI0014076B1_D0022
42/187
Q é um elemento selecionado do grupo-'consistarida éti*: - · ; uma ligação direta, -C{=0)-, -NH-,-NMe-, -NHCH2-,
NMeCH2-, -C(=NH)-, -C(=NMe}~;
D é uma ligação direta ou é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Cl
F
Br
Figure BRPI0014076B1_D0023
E é um elemento selecionado do grupo consistindo em: uma ligação direta, -CH2NH~, -C(=O)-NH, -NH-C{=0)-,
G é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
tf
G é substituído por 0-4 grupos Rld e cada grupo Rld é independentemente selecionado do grupo consistindo em:
H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -NMe2, -OH, -OMe,
NHS02Me, -N02, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -CONH2, -SO2NH2,
SO2CH3, -NHC(=0)~Me, -C (=0)-N(-Me)2, -CH2NH2, -CH2-N (-Me) 2, CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C(=0)-OMe, -OCH2C (=0)-NH2 e
OCH2C(=O) -N(-Me)2.
43/187 ί
NH
Λ
Nrç,
Ο Ν—
ΝΗ
Λ
ΝΜβζ
ΝΗ
Λ
Γ> χ Γ> -HL Ύ »
-Vi Ό
,._ / \ / λ \_/· \_/ MsfJ^N— OjS^N— Ó^^’W-CH£HO- C^^N-CHjCHpΖ~Λ S Ν a_v /—\
MeN N-a-feCHjON-CFfeCHzNH· QjS N-C^CHjNH- ,4^ VN-Cífed-feNH/—\ u
MeN^^N-ChfedWte)- 3U \—f
O o
-A.
o
AL íTl o
Al
f) —p, kZ> k^NMa l^SCfe O O
SQ,
O-C^N^ Λθ ^ϊΓΊ -/S
Ma' ^NNfe Μ^„ο VJ
J é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
uma ligação direta, -O-, -NH-, -C(=O)-NH- e -NH-C(=O)-;
X é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0024
Figure BRPI0014076B1_D0025
44/187 e todos isômeros, saís, hidratos, sõivatcÊsIê âerivãôfps : de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicionalmente preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0026
onde:
Rla é um elemento selecionado do grupo consistindo em: H, -F, -Cl e -Br;
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em: H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 e -CH2NH2; e A-Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0027
V
45/187 e todos isômeros, sais, hidratos, sõlvatçsj ê ^eriVacíg de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicionalmente preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
ίο
A-Q
Figure BRPI0014076B1_D0028
onde:
Rla é um elemento selecionado do grupo consistindo em: H, -F, -Cl e -Br;
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em.H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 e -CH2NH2; e
A-Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Á. hA
U HnJ (fcjJ ' (Ah hn\ HN4f
U u U U' u V u u
T M' ti η HP
A (í (J As
H,nz\ «□.Λ Λ /VX t, ô U <J ã ÍH ίΓ
Ά'Ί hZc A)
Ok çf Us ló'0' Oô
NH
NHí e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicionalmente preferida, a 25 presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0029
Figure BRPI0014076B1_D0030
46/187
onde: Ã.
Rla é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, -F, -Cl e -Br;
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 e -CH2NH2;
A-Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
ΝΗ JH ΝΗ ΝΗ ΝΗ />Α <Α Α 0$^ OzSyJ ΗΝ^
ΝΗ ΝΗ ΝΗ fyA φΑ 0
ΝΗ
A
Figure BRPI0014076B1_D0031
ΝΗ
Figure BRPI0014076B1_D0032
Figure BRPI0014076B1_D0033
ΝΗ
Figure BRPI0014076B1_D0034
Figure BRPI0014076B1_D0035
Figure BRPI0014076B1_D0036
Figure BRPI0014076B1_D0037
e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto da fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0038
onde:
47/187
Figure BRPI0014076B1_D0039
Rle é um elemento selecionado do grupo cbhsdshinâO émr H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 e -CH2NH2;
A-Q é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0040
D é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0041
F F F
Figure BRPI0014076B1_D0042
e todos isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula·.
48/187
Figure BRPI0014076B1_D0043
so2nú2
Ó-Ό-^ΐχ onde :
J é um elemento selecionado do grupo consistindo em: -NHC(=O)-, -C(=O)NH-;
X é um elemento selecionado do oruoo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0044
Figure BRPI0014076B1_D0045
e todos isômeros farmaceuticamente aceitáveis, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0046
Figure BRPI0014076B1_D0047
Figure BRPI0014076B1_D0048
49/187
R é um elemento selecionado do grupo de:
onde :
-SO2-NH2 e -SO2Me;
Rla é um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl e Br;
E é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
-NHC(=O)- e -C(=O)NH-;
Rldl, Rld2 e Rld4 são independentemente um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -N02, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, NHSO2Me, -CH2OH e -CH2NH2;
Rld3 ê um elemento selecionado do grupo de:
H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH, -OMe,
-NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, 15 -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C (=0) -N (-Me) 2, -CH2NH2, -CH2-N (-Me) 2,
-CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C (=0) -OMe, -OCH2C (=0) -NH2 e OCH2C(=0)-N(-Me)2,
NH
Λ
NH
Λ
NH
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NH;
F, -Cl, -Br, -OH, -Me e -Ome,
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
50/187 e todos os isômeros, sais, hidrãtos,; : sòlvatos? è derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicional preferida, a presente 5 invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0049
Ré um elemento selecionado do grupo de:
-S02-NH2, - SO2Me;
Rla é um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl e Br;
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em: 15 F, -Cl, -Br, -OH, -Me e -Ome,-OH, -Me, -CF3 e CH2NH2; e
G é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0050
51/187
J1 onde cada grupo G pode ser substitm So; por ;0«~4; gríipoé Rld e cada tal grupo Rld é independentemente selecionado do grupo consistindo em:
-ch3 ,
NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, C (=0)-NH2,-SO2NH2, C(=0)Me, -C (=0)-N (-Me) 2, -CH2NH2, -CH2-N (-Me) 2,
SO2CH3, -NH
CH20H, -och2co2h OCH2C(=O) -N(-Me)2.
-OCH2C(=0)-OMe, -OCH2C (-0)-NH2
NH
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NH
NHj e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
so2nh2
Figure BRPI0014076B1_D0051
Figure BRPI0014076B1_D0052
J-X consistindo em:
onde :
J-X são coletivamente um elemento selecionado do grupo
52/187
Figure BRPI0014076B1_D0053
Figure BRPI0014076B1_D0054
-ο.
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Figure BRPI0014076B1_D0055
e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicionalmente preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0056
onde :
R é um elemento selecionado do grupo de:
-SO2-NH2 e -SO2Me;
Rla é um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl e Br;
Ξ é um elemento selecionado do grupo consistindo em -NHC(=O)- e -C(=O)NH-;
J é um elemento selecionado do grupo consistindo em:
-NHC(=O)- e -C(=O)NH-, O;
Figure BRPI0014076B1_D0057
53/187
Rldl, Rld2 e Rld4 são independentemente· um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, Cl, -Br, -Me, -N02, -OH, -OMe, -NH2, NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH e -CH2NH2;
ld3 é um elemento selecionado do grupo de:
H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH,
OMe, -NHS02Me, -N02, -CN, -CO2Me, -CO2H, C(=O)-NH2, -SO2NH2, SO2CH3, -NH-C(=O)Me, -C (=0)-N (-Me) 2, -CH2NH2, -CH2-N (-Me) 2, -OCH2C(=O) OMe, -OCH2C(=0)-NH2, % 10
-CH2OH, -0CH2C02H, OCH2C (=0) -N (-Me) 2 15 nH t?H NH n\ n\ u n\
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Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em: F, -Cl, -Br, -OH, -Me e -Ome;
e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e 25 derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto seguindo as fórmulas, que ilustram os
Figure BRPI0014076B1_D0058
54/187 compostos possuindo substitutos preferidos: : para™ G,: : especificamente quando G é uma estrutura de anel pirazol.
Figure BRPI0014076B1_D0059
onde:
R é um elemento do grupo consistindo em:
-SO2-NH2 e -SO2Me;
Rla é um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl e Br;
Rld é um elemento do grupo consistindo em:
-H, -CH3, -CF3, -CN, -SO2NH2 e -SO2CH3; e
Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em: -Cl e -Br, e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis
55/187 dos mesmos. T’ :::: j ; τ : :
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto da fórmula que se segue, que ilustra os compostos possuindo substitutos preferidos para A-Q tomados coletivamente quando o restante da estrutura do composto possui uma das seguintes duas fórmulas:
Figure BRPI0014076B1_D0060
onde:
A-Q tomados em conjunto são um elemento do grupo consistindo em:
Figure BRPI0014076B1_D0061
N-CH?Me
Me-N N-CH2-
Figure BRPI0014076B1_D0062
Figure BRPI0014076B1_D0063
N-CHz20
N
N^N-CH2Me Me
Me
NH
Figure BRPI0014076B1_D0064
N-CH2Me
Me
Figure BRPI0014076B1_D0065
e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização preferida, a presente invenção provê um composto de acordo com a fórmula:
Figure BRPI0014076B1_D0066
Figure BRPI0014076B1_D0067
A-Q
Figure BRPI0014076B1_D0068
Figure BRPI0014076B1_D0069
56/187 onde: ζ'- ; ;
A-Q é um elemento selecionado do grupo de .·
Figure BRPI0014076B1_D0070
Rla é um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl e Br;
RLdl, Rld2 e Rld4 são independentemente um elemento selecionado do grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH e -CH2NH2;
Rld3 é um elemento selecionado do grupo de :
H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH,
-OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C (=0) -N (-Me) 2, -CH2NH2, -CH2~ N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C (-0)-OMe, -OCH2C (=0) -NH2 e -0CH2C(=0) -N(-Me)2,
57/187
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Rle é um elemento selecionado do grupo consistindo em: F, -Cl, -Br, -OH, -Me e -Ome, e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicional, preferida, a presente invenção provê os compostos que se seguem:
Figure BRPI0014076B1_D0072
O^N-Í J-Br, Cl H
58/187
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Figure BRPI0014076B1_D0073
Figure BRPI0014076B1_D0074
Figure BRPI0014076B1_D0075
Figure BRPI0014076B1_D0076
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Figure BRPI0014076B1_D0077
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0^'fj -O-Br, Ct rt N-“ e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra concretização adicíonalmente preferida, a presente invenção provê os compostos que se seguem:
Figure BRPI0014076B1_D0078
Figure BRPI0014076B1_D0079
Figure BRPI0014076B1_D0080
59/187
Figure BRPI0014076B1_D0081
e todos os isômeros, sais, hidratos, solvatos e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
/hlO Esta invenção também engloba todos os isômeros, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos compostos preferidos. Além disto, os compostos preferidos podem existir em várias formas isoméricas e tautoméricas, e todas tais formas estão incluídas na invenção, juntamente com os sais, hidratos, solvatos e derivados de pro-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis de tais isômeros e tautômeros.
Os compostos desta invenção podem ser selecionados como o ácido livre ou base ou convertidos nos sais de vários ácidos inorgânicos e inorgânicos além de bases. Tais sais estão dentro do escopo desta invenção. Sais nãotóxicos e fisiologicamente compatíveis são especificamente úteis embora outros sais menos desejáveis possam ter uso nos processos de isolamento e purificação.
Vários processos são úteis para preparação dos sais descritos acima e são conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, o ácido livre ou forma de base livre de um composto de uma das fórmulas acima, pode ser reagido com um ou mais equivalentes molares do ácido desejado ou base em
Figure BRPI0014076B1_D0082
60/187
Figure BRPI0014076B1_D0083
solvente ou mistura de solvente onde o sal.é. insolúvel,, ou em um solvente como água, após o que o solvente é removido por evaporação, destilação ou secagem por congelamento. Alternativamente, o ácido livre ou forma de base do produto pode ser passado por uma resina trocadora de íon para formar o sal desejado ou uma forma de sal do produto pode ser convertida em outra usando o mesmo processo geral.
Derivados De Pro-Medicamento Dos Compostos
Esta invenção também engloba derivados de promedicamento dos compostos contidos aqui. O termo promedicamento se refere a um derivado farmacologicamente inativo de uma molécula de medicamento de origem que requer biotransformação, tanto espontânea ou enzimatica, dentro do organismo para liberar o medicamento ativo. Promedicamentos são variações ou derivados dos compostos desta invenção que possuem grupos clíváveis sob condições metabólicas. Pro-raedícamentos tornam-se os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo, quando sofrem solvólise sob condições fisiológicas ou sofrem degradação enzimatica. Os compostos de pro-medicamento desta invenção podem ser denominados simples, duplos, triplos, etc., dependendo do número de etapas de biotransformação necessárias para liberar o medicamento ativo dentro do organismo e indicando número de funcionalidades presentes em uma forma do tipo precursor. As formas de pro-medicamento freqüentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo dos mamíferos (Vide, Bundgard, Design of Prodrugs, p. 7-9, 21-24, Elsevier,
61/187
Amsterdam 1985 e Silverman, The Organíc Dríug Design and Drug Action, p. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992). Pro-medicamentos geralmente conhecidos na técnica incluem derivados de ácidos bem conhecidos dos versados na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação dos ácidos de origem com um álcool apropriado ou amidas preparadas por reação do composto de ácido de origem com uma amina ou grupos básicos reagidos para formar um derivado de base acilado. Além disto, os derivados de pro-medicamento desta invenção podem ser combinados com outros aspectos ensinados aqui para melhorar a biodisponibilidade.
Conforme mencionado acima, os compostos desta invenção encontram utilidade como agentes terapêuticos para estados de doença em mamíferos que possuem distúrbios de coagulação, tais como no tratamento ou prevenção de angina instável, angina refrataria, infarto do miocárdio, ataques isquêmicos transientes, ataque trombótico, ataque embólico, coagulação intravascular disseminada incluindo o tratamento de choque séptico, trombose venosa profunda na prevenção de embolia pulmonar ou no tratamento de reoclusão ou restenose de artigos coronários reperfusados. Adicionalmente, estes compostos são úteis para o tratamento ou profilaxia destas doenças que envolvem a produção e/ou ação do fator Xa/complexo de protrombinase. Isto incluí um número de estados trombóticos e protombóticos onde a cascata de coagulação ê ativada, a qual inclui, porém não está limitada a, trombose venosa profunda, embolia pulmonar,
62/187 infarto do miocárdio, ataque, complicações. tjíómfeoámbédicas” de cirurgia e oclusão arterial periférica.
Conseqüentemente, um processo para prevenir ou tratar uma condição em um mamífero caracterizado por trombose indesejada compreende administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção. Além dos estados de doença citados acima, outras doenças tratáveis ou que podem ser prevenidas pela administração dos compostos desta invenção incluem, sem limitação, formação de trombos coronários oclusivos resultando tanto da terapia trombolítica ou angioplastia coronária transluminal percutânea, formação de trombo na vasculatura venosa, coagulopatia intravascular disseminada, uma condição onde existe consumo rápido de fatores de coagulação e coagulação sistêmica que resulta na formação de trombos perigosos ocorrendo através de toda a microvasculatura conduzindo a falência do órgão, ataque hemorrágico, diãlise renal, oxigenação do sangue e cateterização cardíaca.
Os compostos da invenção também encontram utilidade em um processo para inibir a coagulação biológica das amostras, o que compreende a administração de um composto da invenção,
Os compostos da presente invenção podem também ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos ou de diagnóstico. Em determinadas concretizações preferidas, os compostos desta invenção podem ser co-administrados juntamente com outros compostos tipicamente prescritos para aquelas condições de acordo com a prática médica geralmente
63/187 aceita, tais trombolíticos inibidores de agregação de plaqueta, plasminogeno de tecido, uroquinase, estreptoquinase, heparina, como, agentes anticoaguiátiiê.q·, .^agentes : : ou outros antitrombolíticos incluindo ativadores de prouroquinase, aspirina ou warfarina. Os compostos da presente invenção podem atuar em um modo sinergístico para impedir a reoclusão seguindo uma terapia trombolítica de sucesso e/ou redução do tempo para reperfusão. Estes compostos podem também permitir doses reduzidas de agentes trombolíticos que são usadas e, portanto minimizam os efeitos colaterais hemorrágicos em potencial. Os compostos desta invenção podem ser utilizados in vivo, geralmente em mamíferos, tais como, primatas (por exemplo, humanos), carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e camundongos ou in vitro.
As propriedades biológicas dos compostos da presente invenção podem ser prontamente caracterizadas pelos processos que são bem conhecidos na técnica, por exemplo nos ensaios de atividade de protease ín vitro e estudos in vivo para avaliar a eficácia antitrombótica, os efeitos na hemostase e parâmetros hematológicos, tais como são ilustrados nos exemplos.
Aplicações de diagnóstico dos compostos desta invenção tipicamente utilizarão formulações na forma de soluções ou suspensões. No gerenciamento dos distúrbios trombóticos os compostos desta invenção, podem ser utilizados em composições, tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios, soluções estéreis ou suspensões além de administração injetável e semelhantes ou
Figure BRPI0014076B1_D0084
64/187 incorporados em artigos conf ormados X' Os;, -indivíduns* ; cjuç f precisem de tratamento (tipicamente mamíferos) usando os compostos desta invenção podem receber dosagens administradas que fornecerão ótima eficácia. A dose e o processo de administração variarão de indivíduo para indivíduo e dependerão de fatores, tais como, tipo do mamífero sendo tratado, sexo, peso, dieta, medicação concorrente, condição clínica geral, os compostos específicos empregados, uso específico para o qual estes compostos são empregados e outros fatores que os versados na técnica reconhecerão.
As formulações dos compostos desta invenção são preparadas para armazenamento ou administração por mistura do composto possuindo um grau desejado de pureza com veículos fisiologicamente aceitáveis, excipientes, estabilizadores, etc. e podem ser providos nas formulações de liberação contínua ou liberação cronometrada. Veículos ou díluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos no campo farmacêutico e são descritos, por exemplo, em Remington1s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishíng Co., (A.R. Gennaro edit. 1985) . Tais materiais são não tóxicos aos recipientes em dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões, tais como, fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácido orgânico, antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, peptídeos de peso molecular inferior (menos que dez resíduos), tais como, poliarginina, proteínas, tais como, albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas, polímeros hidrófilos, tais como, polivinilpirrolidinona, aminoácidos, tais como, glicina,
65/187
Figure BRPI0014076B1_D0085
ácido glutâmico, ácido aspãrti;cò Λ ’θΰ\5 monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo celulose ou seus derivados, glicose, manose ou dextrinas, agentes quelantes, tais como, EDTA, ãlcoois de açúcar tais como, manitol ou sorbitol, contra-ânions, tais como, tensoativos de sódio e/ou não iônicos, tais como, Tween, Pluronics ou polietilenoglicol.
Formulações de dosagem dos compostos desta invenção a serem usadas para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade ê realmente realizada por filtração através de membranas estéreis, tais como, membranas de 0,2 μ, ou por processos convencionais. As formulações tipicamente serão armazenadas na forma liofilizada ou como uma solução aquosa. 0 pH das preparações desta invenção tipicamente será de 3-11, mais preferivelmente 5-9 e mais preferivelmente 7-8. Será entendido que o uso de determinados excipientes, veículos ou estabilizadores precedentes resultará na formação de sais polipeptídeo cíclicos. Embora a rota preferida de administração seja por injeção, outros processos de administração são também antecipados, tais como, oral, intravenosa (bolo e/ou infusão), subcutânea, intramuscular, colôníca, retal, nasal, transdérmica ou intraperitonealmente, empregando uma variedade de formas de dosagem, tais como, supositórios, pelotas implantadas ou cilindros pequenos, aerossóis, formulações de dosagem oral e formulações tópicas, tais como, ungüentos, gotas e emplastros dérmicos. Os compostos desta invenção são desejavelmente incorporados aos artigos conformados, tais
66/187 como, implantes que possam empregar materiais: ínertésyÍ-tais f Γ”; como, polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, Silastic, borracha de silicone ou outros polímeros comercialmente disponíveis.
Os compostos da invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tais como, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares.
Os lipossomos podem ser formados de uma variedade de lipídeos, tais como, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados pelo uso de anticorpos, fragmentos de anticorpos, fatores de crescimento, hormônios ou outras porções alvo, às quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos desta invenção podem também ser acoplados com polímeros apropriados como veículos medicamentosos que podem ser obtidos. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidrõxi-propil-metacrilamida20 fenol, poliidróxietil-aspartamida-fenol ou polietilenóxidopolilisina substituída com resíduos de palmitol.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem se acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctíco, ácido poliglicõlico, copolímeros de ácido poliláctíco e ácido poliglicõlico, caprolactona poliepsilon, ácido butírico poliidróxi, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianocrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou
6Ί/18Ί anfipáticos de hidrogéis. Polímeros re' ãa çriiatrxzeè'í de? polímero semipermeáveis podem ser formados em artigos conformados, tais como, válvulas, estentes, tubulações, próteses e semelhantes.
Formulações líquidas de composto terapêutico geralmente são colocadas em um recipiente possuindo um orifício de acesso estéril, por exemplo, uma sacola de solução intravenosa ou frasco possuindo um parador perfurãvel por agulha de injeção hipodérmica.
Dosagens terapeuticamente eficazes podem ser determinadas tanto por processo in vitro quanto in vivo. Para cada composto específico da presente invenção, determinações individuais podem ser feitas para determinar a dosagem ótima necessária. A faixa de dosagens terapeuticamente eficazes será influenciada pela rota de administração, objetivos terapêuticos e condição do paciente. Para injeção por agulha hipodérmica, pode ser presumido que a dosagem seja liberada aos fluidos corpóreos. Para outras rotas de administração, a eficiência da absorção deve ser individualmente determinada para cada composto por processos bem conhecidos na farmacologia.
. Consequentemente, pode ser necessário que o terapeuta titule a dosagem e modifique a rota de administração conforme necessário, para obter o efeito terapêutico ótimo.
A determinação dos níveis de dosagem eficazes, isto é, os níveis de dosagem necessários para obter o resultado desejado, serão prontamente determinados por um versado na técnica. Tipicamente, aplicações do composto começam em
Figure BRPI0014076B1_D0086
68/187 faixa de preferivelmente cerca
0,1 a 100 mg/kg,
50 mg/k e , mais
em um regime em dose
ao dia e/ou infusão
,10 níveis de dosagem baixos, com níveis de; dosagem aumentando atè o efeito desejado ser obtido.
Os compostos da invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente, em uma quantidade eficaz dentro da dosagem de cerca de de 0,5 a lmente, cerca de 1 a 20 mg/k >u dividida em 2 a 4 vezes contínua.
Tipicamente, cerca de 5 a 500 mg de um composto ou mistura de compostos desta invenção, como o ácido livre ou em forma de base ou como um sal farmaceuticamente aceitável são compostos com um veiculo, excipiente, ligante, estabilizador, preservante, aromatizante fisiologicamente aceitável, etc., conforme determinado para a prática farmacêutica aceita. A quantidade de ingrediente ativo nestas composições é tal que, uma dosagem apropriada na faixa indicada é obtida.
Coadjuvantes típicos que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e semelhantes são ligantes, tais como, acácia, amido de milho ou gelatina e excipientes, tais como, de celulose microcristalina, agentes desintegração como amido de milho ou ácido algínico, lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, agentes adoçantes, tais como, sacarose ou lactose ou agentes aromatizantes. Quando uma forma de dosagem é uma cápsula, além dos materiais acima, ela pode também conter veículos líquidos, tais como, salmoura ou um óleo graxo. Outros materiais de vários tipos podem ser usados como
69/187 revestimentos ou como modificadores dã' fòrmã : Êis;iear :dá unidade de dosagem. Composições estéreis para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional. Por exemplo, dissolução ou suspensão do composto ativo em um veículo, tal como um óleo ou um veículo graxo sintético, como oleato de etila ou em um lipossomo pode ser desejado. Os tampões, preservantes, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados de acordo com a prática farmacêutica aceita.
1° Preparação Dos Compostos
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por processos de fase líquida ou sólida descritos e referidos nos livros padrão, ou por uma combinação de ambos processos. Estes processos são bem conhecidos na técnica. Vide, Bodanszky, The Principies of Peptide Synthesis, Hafner e outros, Eds., Springer-Verlag, Berlin, 1984.
Os materiais de partida usados em quaisquer destes processos são comercialmente disponíveis por empresas, tais como, Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Bioscience e semelhantes, ou podem ser prontamente sintetizados por procedimentos bem conhecidos.
As reações são realizadas em vidraria e recipientes de reação padrão de laboratório, sob condições de reação de temperatura e pressão padrão, exceto onde de outra forma indicado.
Durante a síntese destes compostos, os grupos funcionais dos derivados de aminoácido usados nestes processos são protegidos por grupos de bloqueio para
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70/187
Figure BRPI0014076B1_D0088
impedir reação cruzada durante o- prcceáimeritê-;áe acoplamento. Exemplos de grupos de bloqueio apropriados e seu uso são descritos em The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Academic Press, Vol. 3 (Gross e outros, Eds., 1981) e vol. 9 (1987), as revelações dos quais são incorporadas aqui como referência.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados utilizando procedimentos bem conhecidos na arte. Os produtos de reação são isolados e purificados por processos convencionais, tipicamente, por extração de solvente em um solvente compatível. Os produtos podem ser adicionalmente purificados por cromatografia de coluna ou outros processos apropriados.
Composições E Formulações
Os compostos desta invenção podem ser isolados como o ácido livre ou base ou convertidos nos sais de vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Tais sais estão dentro do escopo desta invenção. Sais não tóxicos e fisiologicamente compatíveis são especificamente úteis, embora outros sais menos desejáveis possam ser usados nos processos de isolamento e purificação.
Vários processos são úteis para a preparação dos sais descritos acima e são conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, reação do ácido livre ou forma de base livre de um composto das estruturas citadas acima com um ou mais equivalentes molares do ácido ou base desejado em um solvente ou uma mistura de solvente no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente como água, após o que o solvente é removido por evaporação, destilação e secagem
71/187 por congelamento. Alternativamente o ácido livre ou”“'fof-ma' de base do produto pode ser passado por uma resina trocadora de íon para formar o sal desejado ou uma forma de sal do produto pode ser convertida em outra usando o mesmo processo geral.
Aplicações de diagnóstico dos compostos desta invenção tipicamente utilizarão formulações, tais como, solução ou suspensão. No gerenciamento dos distúrbios trombócitos, os compostos desta invenção podem ser utilizados nas composições, tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios, soluções estéreis ou suspensões ou administração injetável e semelhantes ou incorporados nos artigos conformados. Os indivíduos que necessitem de tratamento (tipicamente mamíferos) usando os compostos desta invenção podem receber dosagens que fornecerão ótima eficácia. A dose e o processo de administração variarão de indivíduo a indivíduo e dependerão de fatores, tais como, tipo do mamífero sendo tratado, sexo, peso, dieta, medicação concorrente, condição clinica total, compostos específicos empregados, uso específico para o qual estes compostos são empregados e outros fatores que os versados na técnica médica reconhecerão.
Formulações dos compostos desta invenção são preparadas para armazenamento ou administração por mistura do composto possuindo um grau desejado de pureza com veículos, excipientes, estabilizadores etc.
fisiologicamente aceitáveis e podem ser providas em formulações de liberação contínua ou de liberação
Figure BRPI0014076B1_D0089
72/187 cronometrada. Veículos ou diluentes para uso terapêut°ico são bem conhecidos no campo farmacêutico e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Tais materiais são não tóxicos aos recipientes em dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões, tais como, fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácido orgânico, antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, peptídeos de peso molecular inferior (menos que dez resíduos), tais como, poliarginina, proteínas, tais como, albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas, polímeros hidrófilos, tais como, polivinilpirrolidinona, aminoácidos, tais como, glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico ou arginina, monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo celulose ou seus derivados, glicose, manose ou dextrinas, agentes quelantes, tais como, EDTA, álcoois de açúcar tais como, manitol ou sorbitol, contra-ânions, tais como, tensoativos de sódio e/ou não iônicos, tais como, Tween, Pluronics ou polietilenoglicol.
Formulações de dosagem dos compostos desta invenção a serem usadas para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade é realmente realizada por filtração através de membranas estéreis, tais como, membranas de 0,2 μ, ou por processos convencionais. As formulações tipicamente serão armazenadas na forma liofilizada ou como uma solução aquosa. O pH das preparações desta invenção tipicamente será de 3 e 11, mais preferivelmente 5 a 9 e mais preferivelmente 7 a 8. Será entendido que o uso de determinados excipientes, veículos
73/187
Figure BRPI0014076B1_D0090
-7 2 0 ou estabilizadores precedentes resultará na formação de sais polipeptídeo cíclicos. Embora a rota preferida de administração seja por injeção, outros processos de administração são também antecipados, tais como, oral, intravenosa (bolo e/ou infusão), subcutânea, intramuscular, colônica, retal, nasal, transdérmica ou intraperitonealmente, empregando uma variedade de formas de dosagem, tais como, supositórios, pelotas implantadas ou cilindros pequenos, aerossóis, formulações de dosagem oral e formulações tópicas, tais como, ungüentos, gotas e emplastros dérmicos. Os compostos desta invenção são desejavelmente incorporados aos artigos conformados, tais como, implantes que possam empregar materiais inertes, tais como, polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, Silastic, borracha de silicone ou outros polímeros comercialmente disponíveis.
Os compostos da invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tais como, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados de uma variedade de lipídeos, tais como, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados pelo uso de anticorpos, fragmentos de anticorpos, fatores de crescimento, hormônios ou outras porções álvo, às quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos desta invenção podem também ser acoplados com polímeros apropriados como veículos medicamentosos que podem ser
Ί4/18Ί
Figure BRPI0014076B1_D0091
obtidos. Tais polímeros podem incluir polivinilpirroiidóna,' copolímero de pirano, poliidróxi-propil-metacrilamidafenol, poliidróxietil-aspartamida-fenol ou polietilenóxidopolilisina substituída com resíduos de palmitol.
Adicionalmente, os inibidores de fator Xa desta invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicõlico, copolímeros de ácido poliláctico e ácido poliglicólico, caprolactona poliepsilon, ácido butírico poliidróxi, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianocrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Polímeros e as matrizes de polímero semipermeáveis podem ser formados em artigos conformados, tais como, válvulas, estentes, tubulações, próteses e semelhantes.
Formulações líquidas de composto terapêutico geralmente são colocadas em um recipiente possuindo um orifício de acesso estéril, por exemplo, uma sacola de solução intravenosa ou frasco possuindo um parador perfurável por agulha de injeção hipodérmica.
Dosagens terapeuticamente eficazes podem ser determinadas tanto por processo in vitro quanto in vivo. Para cada composto específico da presente invenção, determinações individuais podem ser feitas para determinar a dosagem ótima necessária. A faixa de dosagens terapeuticamente eficazes será influenciada pela rota de administração, objetivos terapêuticos e condição do paciente. Para injeção por agulha hipodérmica, pode ser
Figure BRPI0014076B1_D0092
75/187 presumido que a dosagem seja liberada aos fluidos corpóreos. Para outras rotas de administração, a eficiência da absorção deve ser individualmente determinada para cada composto por processos bem conhecidos na farmacologia.
Conseqüentemente, pode ser necessário que o terapeuta titule a dosagem e modifique a rota de administração conforme necessário, ' para obter o efeito terapêutico ótimo. A determinação dos níveis de dosagem eficazes, isto é, os níveis de dosagem necessários para obter o resultado desejado, serão prontamente determinados por um versado na técnica. Tipicamente, aplicações do composto começam em níveis de dosagem baixos, com níveis de dosagem aumentando até o efeito desejado ser obtido.
Uma dosagem típica pode estar na faixa de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e, mais preferivelmente, de cerca de 0,10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Vantajosamente, os compostos desta invenção podem ser administrados várias vezes ao dia, e outros regimes de dosagem podem também ser úteis.
Tipicamente, cerca de 0,5 a 500 mg de um composto ou mistura de compostos desta invenção, como o ácido livre ou em forma de base ou como um sal farmaceuticamente aceitável são compostos com um veículo, excipiente, ligante, estabilizador, preservante, aromatizante fisiologicamente aceitável, etc., conforme determinado para a prática farmacêutica aceita. A quantidade de ingrediente ativo nestas composições é tal que, uma dosagem apropriada na faixa indicada é obtida.
Figure BRPI0014076B1_D0093
76/187
Figure BRPI0014076B1_D0094
Coadjuvantes típicos que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e semelhantes são ligantes, tais como, acácia, amido de milho ou gelatina e excipientes, tais como, celulose microcristalina, agentes de desintegração como amido de milho ou ácido algínico, lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, agentes adoçantes, tais como, sacarose ou lactose ou agentes aromatizantes. Quando uma forma de dosagem é uma cápsula, além dos materiais acima, ela pode também conter veículos líquidos, tais como, salmoura ou um óleo graxo. Outros materiais de vários tipos podem ser usados como revestimentos ou como modificadores da forma física da unidade de dosagem. Composições estéreis para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional. Por exemplo, dissolução ou suspensão do composto ativo em um veículo, tal como um óleo ou um veículo graxo sintético, como oleato de etila ou em um lipossomo pode ser desejado. Os tampões, preservantes, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados de acordo com a prática farmacêutica aceita.
Na prática dos processos desta invenção, os compostos da invenção podem usados sozinhos ou em combinação ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou de diaganóstico. Em determinadas concretizações preferidas, os compostos desta invenção podem ser co-administrados juntamente com outros compostos tipicamente prescritos para aquelas condições de acordo com a prática médica geralmente aceita, tais como, agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos ou outros antitrombolíticos incluindo
77/187 a-t iyãdçfres úüè prouroquinase, aspirina ou warfarina. Os inibidores de agregação de plaqueta/' plasminogeno de tecido, uroquinase, estreptoquinase, heparina, compostos desta invenção podem ser utilizados in vivo, 5 geralmente em mamíferos, tais como, primatas (por exemplo, humanos), carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e camundongos ou in vitro.
- Os compostos preferidos da presente invenção são caracterizados por sua capacidade de inibir formação de .10 trombos com efeitos aceitáveis nas medições clássicas dos parâmetros de coagulação, plaquetas e função das plaquetas e , níveis aceitáveis de complicações de sangramento associadas ao seu uso. As condições caracterizadas por trombose indesejada incluíriam aquelas envolvendo a vasculatura arterial e venosa.
Com relação à vasculatura arterial coronária, a formação de trombos anormais caracteriza a ruptura de uma placa arteriosclerótica que é a maior causa de infarto agudo do miocárdio e angina instável, bem como também caracterizando a formação de trombos coronários oclusivos resultando tanto de terapia trombolítica quanto angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA).
Com relação à vasculatura venosa, a formação de tombo anormal caracteriza a condição observada em pacientes que sofrem cirurgia maior nas extremidades inferiores ou da área abdominal que frequentemente sofrem de formação de trombo na vasculatura venosa resultando em fluxo de sangue reduzido para a extremidade afetada e uma predisposição a embolia pulmonar. A formação de trombos anormal
Figure BRPI0014076B1_D0095
78/187
Figure BRPI0014076B1_D0096
......' 2 0 adicionalmente caracteriza coagulopatia . intravascular disseminada que geralmente ocorre dentro dos sistemas vasculares durante o choque séptico, determinadas infecções por vírus e câncer, uma condição onde existe consumo rápido de fatores de coagulação e coagulação sistêmica que resulta na formação de trombos que ameaçam a vida ocorrendo através de toda a microvasculatura conduzindo a dispersão e falência do órgão.
Acredita-se que os compostos desta invenção, selecionados e usados conforme revelado aqui, sejam úteis para prevenir ou tratar uma condição caracterizada por trombose indesejada, tal como (a) tratamento ou prevenção de qualquer síndrome coronária aguda tromboliticamente medida incluindo infarto do miocárdio, angina instável, angina refrataria, trombos coronário oclusivo ocorrendo pós terapia trombolítica ou pós angioplastia coronária, (b) tratamento ou prevenção de qualquer síndrome cerebrovascular mediada tromboliticamente incluindo ataque embolítico, ataque trombótico ou ataques isquêmicos transientes, (c) tratamento ou prevenção de qualquer síndrome trombótica ocorrendo no sistema venoso incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar tanto espontânea quanto na determinação da doença, cirurgia ou trauma, (d) tratamento ou prevenção de qualquer coagulopatia incluindo coagulação intravascular disseminada (incluindo a determinação do choque séptico ou outra infecção, cirurgia, gravidez, trauma ou malignidade e se associado a falência de múltiplos órgãos ou não), púrpura trombocitopênica trombótica, destruição por tromboangite,
79/187
Figure BRPI0014076B1_D0097
:10 ou doença trombótica associada a trombocit^periiá uhduzndsr ; ; por heparina, (e) tratamento ou prevenção de complicações trombóticas associadas a circulação extracorpórea (por exemplo, diálise renal, desvio cardiopulmonar ou outro procedimento de oxigenação, plasmaferese) , (g) tratamento ou prevenção de complicações trombóticas associadas a instrumentação (por exemplo, cateterização cardíaca ou intravascular, bomba de balão intra-aórtico, estente coronariano ou válvula cardíaca) , e (g) aqueles envolvidos no ajuste de dispositivos protéticos.
A terapia anticoagulante é também útil para prevenir coagulação de sangue integral armazenado e impedir coagulação em outras amostras biológicas para teste ou armazenamento. Assim, os compostos desta invenção podem ser adicionados ou contatados com qualquer meio contendo ou suspeito de conter fator Xa e onde é desejado que a coagulação sanguínea seja inibida, por exemplo, quando contatando o sangue do mamífero com material, tal como, enxertos vasculares, estentes, próteses ortopédicas, estentes cardíacos, válvulas e próteses, sistemas de circulação extra-corpórea e semelhantes.
Sem descrição adicional, acredita-se que um versado na técnica comum possa, usando a descrição precedente e os exemplos ilustrativos que se seguem, fazer e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os processos reivindicados.
Exemplos
Exemplos de Esquemas de Reação Geral de Processo de Produção Química
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Figure BRPI0014076B1_D0098
Esquema 2
Figure BRPI0014076B1_D0099
Figure BRPI0014076B1_D0100
Figure BRPI0014076B1_D0101
Esquema 3
Figure BRPI0014076B1_D0102
Figure BRPI0014076B1_D0103
Figure BRPI0014076B1_D0104
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Esquema β
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Esquema 7
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Esquema 8
Figure BRPI0014076B1_D0108
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Esquema 9
Figure BRPI0014076B1_D0109
Figure BRPI0014076B1_D0110
Esquema 10
Figure BRPI0014076B1_D0111
Figure BRPI0014076B1_D0112
Figure BRPI0014076B1_D0113
R”
1. HO. MeOH
2. araine cr diamine
Figure BRPI0014076B1_D0114
or
Figure BRPI0014076B1_D0115
Figure BRPI0014076B1_D0116
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Esquema 12
Figure BRPI0014076B1_D0117
Esquema 13
Figure BRPI0014076B1_D0118
Esquema 14
Figure BRPI0014076B1_D0119
Figure BRPI0014076B1_D0120
Figure BRPI0014076B1_D0121
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Figure BRPI0014076B1_D0122
Esquema 15
Figure BRPI0014076B1_D0123
IHac
85/187
Exemplo 1 ; .ή /5 :
3- (2- (4- Γ (2-aminosulfonil) fenillbenzoilamino) fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0124
Etapa 1: A uma solução de 2-flúor nitrobenzeno (1,41 ,10 g, 10 mmol, 1,0 equivalente) e 3-hidróxibenzonitrila (1,19 g, 1,0 equivalente) em 10 ml de DMF foi adicionado K2CO3 (2,76 g, 2 equivalentes). Após agitação a 60°C por 3 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para fornecer 3 -(2-nítrofenóxi)benzonitrila (2,38 g, 99%). MS encontrado para C13HgN2O3 (M+H) + : 241.
Etapa 2: Uma solução de 3-(2-nitrofenóxi)benzonitrila (1,21 g, 5 mmol, 1,0 equivalente) em 30 ml de EtOH foi y
tratada com SnCl2-2H20 (3,38 g, 3 equivalentes) ao refluxo
0 por 4 horas. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso, saturado e IN NaOH. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 3-(2-aminofenóxi)benzonitrila (1,04 g, 99%) . MS encontrado para C13HnN20 (M+H)+: 211.
Etapa 3: Uma mistura de 3 -(2-aminofenóxi)benzonitrila (210 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), ácido 4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 mg, 1 equivalente), reagente Bop (880 mg, 2 equivalentes) e TEA (1,39 ml, 10 equivalentes) em 3 ml de DMF foi agitada a temperatura
Figure BRPI0014076B1_D0125
86/187 ambiente por toda a noite. A mistura fdi diluída, :cçáp.EtQAfc/ lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre silica gel forneceu 3-(2-(4 [(2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)fenóxi)benzonitrila (300 mg, 57%) . MS encontrado para C3oHaaN304S (M+H)+: 526.
Etapa 4: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3 - (2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)fenóxi)benzonitril (53 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (3 9 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3-(2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil]benzoilamino) fenóxi) benzamidina (40 mg, 83%) . MS encontrado para C2£H23N4O4S (M+H) + : 487.
Exemplo 2
-(4-flúor-2-(4-Γ(2-aminosulfonil) fenil] fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0126
H, í
Figure BRPI0014076B1_D0127
87/187
010
Etapa 1: Uma mistura : deu. r-AO2 7amíhóf4:-;
fluorfenóxi)benzonitrila (230 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzóico (349 mg, 1 equivalente) , piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 3 - (4-f lúor-2 - (4 - [ (2-t butilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzonitrila (495 mg, 91%) . MS encontrado para C30H27FN3O4S (M+H)+ : 544.
Etapa 2: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3 -(4-flúor-2-(4 E(2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzonitrila (55 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação, A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (3 9 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3 - (4 - f lúor-2 - (4 - [ (2 aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina (39 mg, 77%) . MS encontrado para C2sH22FN4O4S (M + H)+: 505.
Exemplo 3
-(4-triflúormetil-2 -(4 f(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino) fenóxi) benzamidina
88/187
Figure BRPI0014076B1_D0128
Figure BRPI0014076B1_D0129
Etapa
Uma mistura de trifluormetilfenóxi)benzonitrila (280 mg, de
-(2~amino-41 mmol, 1,0
4- [ (2-tequivalente), cloreto butilaminosulfon.il) fenil] benzóico (349 mg, 1 equivalente), ,10 piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 3-(4triflúormetil-2-(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil] fenil15 carbonilamino)fenóxi) benzonitrila (529 mg, 89%) . MS encontrado para C3iH27F3N304S (M+H) + : 5 94.
Etapa 2: Uma corrente de HC1(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3-(4-triflúormetil-2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzo20 nitrila (59 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. 0 resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (3 9 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente 25 foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por MPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3 - (4-triflúormetí1-2 -(4- [(2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina (35 mg, 63%) . MS encontrado para C27H22F3N4O4S (M+H)+: 555.
89/187
Exemplo 4 ;.,r :.r 'f : : :
3-(4-metilsulfonil-2-(4-[(2 - aminosulfonil)fenil] fenil carbonilamino)fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0130
” Etapa 1: Uma mistura de 3-(2-amino-4,10 metilsulfonilfenóxi)benzonitrila (290 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[(2—tbutilaminosulfonil)fenil]benzóico (349 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 3-(4metilsulfonil-2 -(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenóxí) benzonitrila (429 mg, 71%) . MS
X encontrado para C3iH30N3O6S2 (M+H) + : 6 04.
Etapa 2: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3-(4 metilsulfonil-2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzonitrila (60 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. 0 resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (39 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TEA
Figure BRPI0014076B1_D0131
90/187 em H2O/CH3CN para fornecer 3-(4 metilaíú.:fprfiJ.-2rT4-:[^2e‘ aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina (27 mg, 47%) . MS encontrado para C27H25N4OsS2 (M+H)+: 565.
Exemplos 5-8
Os compostos que se seguem dos Exemplos 5-8 foram preparados usando o procedimento descrito no Exemplo 1:
Figure BRPI0014076B1_D0132
Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemp1o 8
MS (M+H): MS (M+H): MS (Μ +H): MS (M+H);
565 521 501 517
Exemplo 9
3-(5-hidrôxi-2-(4-Γ(2-aminosulfonil) fenill fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0133
Etapa 1: Uma solução de 3~(5-metóxi-2-(4 -[(225 aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) fenóxi) benzamidina (52 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno foi tratada com BBr3 (1M em diclorometano, 0,5 ml, 5 equivalentes) por toda a noite. A reação foi saturada com água cuidadosamente e após o volátil ter sido evaporado, o
Figure BRPI0014076B1_D0134
91/187 resíduo aquoso foi purificado por HPLC (faãe -úivérsa / eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3-(5hidróxi-2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) fenóxi) benzamidina. (41 mg, 82%) . MS encontrado para
C2sH23N4OsS (M+H) +: 503.
Exemplo 10
3-(4-metôxicarbonil-2-(4-F(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0135
Figure BRPI0014076B1_D0136
Etapa 1: Uma mistura de metóxicarbonilfenóxi)benzonitrila (270 mg, equivalente), cloreto de butilaminosulfonil)fenil]benzóico (349 mg, 1 oiridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano
- (2-amino-4 1 mmol, 1,0
4- [ (2-tequivalente) , foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 3-(4metóxicarbonil-2 -(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil] fenil25 carbonilamino)fenóxi) benzonitrila (502 mg, 86%). MS encontrado para C32H30N3O6S (M+H)+: 584.
Etapa 2: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3-(4 metóxicarboní1-2 -(4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzo-
Figure BRPI0014076B1_D0137
92/187 nitrila (58 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de mstanol„.at„é'’ satúrãqãol ; A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. 0 resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (39 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3-(4 metóxicarbonil~2 - (4-[ (2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina t-'-10 (29,5 mg, 54%). MS encontrado para C28H25N4O6S (M+H) +: 545.
‘ Exemplo 11
3-(4-hidróxicarbonil-2-(4-í(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0138
r\
Uma solução de 3 -(4-metóxicarbonil-2 -(4 - [ (2 aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) fenóxi) benzamidina (10,9 mg, 0,02 mmol, 1,0 equivalente) em 5 ml de metanol foi tratada com IN LiOH (2 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi evaporado, o resíduo aquoso foi submetido a HPLC com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3(4-hidróxicarbonil-2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenóxi) benzamidina (8,9 mg, 84%). MS encontrado para C27H23N4O6S (M+H)+: 531.
93/187
Figure BRPI0014076B1_D0139
Exemplo 12
3-(2-(4-Γ(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonilamino) fenilamino) benzamidina //
Figure BRPI0014076B1_D0140
Etapa 1: Uma mistura de 3-(2-aminofenilamino)benzonitrila (196 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzóico (349 mg, 1 equivalente) , piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a
noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre
MgS04, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação
sobre sílica gel forneceu 3- (2- (4- [ (2-t-
Figure BRPI0014076B1_D0141
butilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) fenilamino) benzonitrila (22 6 mg, 43%) . MS encontrado para C3oH29N403S (M+H)+: 525.
Etapa 2: Uma corrente de HC1(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3 -(2 -(4 -[(2-t--butilamino sulfoníl)fenil]fenilcarbonilamino)fenilamino) benzonitrila (5 3 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (3 9 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por
Figure BRPI0014076B1_D0142
94/187
HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H20/CH3CN para fornecer 3~ (2-(4-Examino sul f onil) fenil]fenilcarbonilamino) fenil]amino) benzamidina (2 7 mg, 55%) . MS encontrado para C26H24NsO3S 5 (M+H)+: 486.
Exemplo 13
7- (2- (4-Γ (2-aminosulfonil)fenil 1 benzoilamino)fenóxi)1-aminoisoquinolina
Figure BRPI0014076B1_D0143
Etapa 1: Uma mistura de 7-(2-aminofenóxi)isoquinolina (237 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), ácido 4-[(2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 mg, 1 equivalente), reagente Bop (880 mg, 2 equivalentes) e ΤΞΑ (1,39 ml, 10 equivalentes) em 3 ml de DMF foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 7-(2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)fenóxi) isoquinolina (469 mg, 85%) . MS encontrado para C32H30N3O4S (M+H)+: 552.
Etapa 2: Uma solução de 7-(2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)fenóxi) isoquinolina (110 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de acetona foi tratada com mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 equivalentes) até HPLC mostrar reação completa. Acetona foi evaporada, o resíduo
95/187
Figure BRPI0014076B1_D0144
Figure BRPI0014076B1_D0145
foi dividido entre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso, saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e usada diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: 0 composto obtido na etapa 2 em 5 ml de piridina foi tratado com cloreto de tosila (46 mg, 1,2 equivalentes) a temperatura ambiente por toda a noite e piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi reagido com 5 ml, de etanolamina por 12 horas, e dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e refluxada em 3 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. Após remoção de TFA, o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 7-(2-(4[(2-aminosulfonil)fenil]benzoilamino)fenóxi)-1aminoisoquinolina (43 mg, 42%) . MS encontrado para C2eH23N4O4S (M+H) +: 511.
Exemplo 14
7-(2 -(4-t(2-aminosulfonil)fenill benzoilamino)-4 fluorfenóxi)1-aminoisoquinolina
Figure BRPI0014076B1_D0146
Etapa 1: Uma mistura de 7-(2-amino-4fluorfenóxi)isoquinolina (255 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), ácido 4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 mg, 1 equivalente) , reagente Bop (880 mg, 2 equivalentes) e TEA (1,39 ml, 10 equivalentes) em 3 ml de DMF foi agitada a
96/187 temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 7-(2-(4-[ (2-t5 butilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)-4-fluorfenóxi) isoquinolina (467 mg, 82%) . MS encontrado para C32H29FN3O4S (M+H)+: 570,
Etapa 2: Uma solução de 7-(2-(4-[ (2-t' butilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)-4-fluorfenóxi) isoquinolina (114, 0,2 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de acetona foi tratada com mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 equivalentes) até HPLC mostrar reação completa. Acetona foi evaporada, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso, saturado. A camada orgânica foi seca sobre
MgSO4 e usada diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O composto obtido na etapa 4 em 5 ml de piridina foi tratado com cloreto de tosila (46 mg, 1,2 equivalentes) a temperatura ambiente por toda a noite e pirina foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi n
-_..2O reagido com 5 ml de etanolamina por 12 horas, e dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e refluxada em 3 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. Após remoção de TFA, o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H20/CH3CN para fornecer 7-(2-(4[ (2-aminosulfonil) fenil] benzoilamino) -4-f luorf enóxi) 1aminoisoquinolina (77 mg, 50%) . MS encontrado para C28H22FN4O4S (M+H)+: 52 9.
97/187
Figure BRPI0014076B1_D0147
Exemplo 15
7- (2 - (4- Γ (2-aminosulfonil) fen.il 1 benzoilamino) -4trifluormetilfenóxi)l-aminoisoquinolina
Figure BRPI0014076B1_D0148
Etapa 1: Uma mistura de 7 -(2-amino-4trifluormetilfenóxi)isoquinolina (305 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), ácido 4- [ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 mg, 1 equivalente), reagente Bop (880 mg, 2 equivalentes) e TEA (1,39 ml, 10 equivalentes) em 3 ml de DMF foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu butilaminosulfonil)fenil]benzoilamino) -4trifluormetilfenóxi) isoquinolina (360 encontrado para C33H29F3N3O4S (M+H)+: 62 0.
Etapa 2 : Uma solução de butilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)-425 trifluormetilfenóxi) isoquinolina (124 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de acetona foi tratada com mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 equivalentes) até HPLC mostrar reação completa. Acetona foi evaporada, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso, saturado. A
7- (2- (4- E {2-tmg,
58%) .
MS
7- (2- (4- [ (2-t98/187
Figure BRPI0014076B1_D0149
camada orgânica foi seca sobre MgS04 e usada diretamente na
próxima etapa.
Etapa 3 : 0 composto obtido na etapa 4 em 5 ml de
piridina foi tratado com cloreto de tosila (46 mg, 1,2
5 equivalentes) a temperatura ambiente por toda a noite e
pirina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi reagido com 5 ml de etanolamina por 12 horas, e dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi
- seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 3 ml /->10 de ácido trifluoracético por 30 minutos. Após remoção de TFA, o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa Cl 8) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 7-(2-(4[(2-aminosulfonil)fenil]benzoilamino)-4trifluormetilfenóxi)1-aminoisoquinolina (64 mg, 52%) . MS encontrado para C29H22F3N4O4S (M+H) + : 579.
Exemplo 16
-(2 -(4-[(2-aminosulfonil)fenil]benzoilamino)-4metilsulfonilfenóxi)1-aminoisoquinolina
Figure BRPI0014076B1_D0150
Figure BRPI0014076B1_D0151
Etapa 1: Uma mistura metilsulfonilfenóxi)isoquinolina (315 equivalente), ácido butilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 reagente Bop (880 mg, 2 equivalentes) de 7-(2-amino-4mg, 1 mmol, 1,0 4- [ (2~tmg, 1 equivalente), e TEA (1,39 ml, 10
99/187
Figure BRPI0014076B1_D0152
equivalentes) em 3 ml de DMF foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluida com EtOAc, lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 7-(2- (4- [ (2-1butilaminosulfonil)fenil]benzoilamino)-4metilsulfonilfenóxi) isoquinolina (460 mg, 73%). MS encontrado para C33H32N3O5S2 (M+H)+: 63 0.
Etapa 2: Uma solução de 7-(2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoilamino) -4metilsulfonílfenóxi) isoquinolina {126 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de acetona foi tratada com mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 equivalentes) até HPLC mostrar reação completa. Acetona foi evaporada, o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso, saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e usada diretamente na próxima etapa.
Etapa 3 : 0 composto obtido na etapa 4 em 5 ml de piridina foi tratado com cloreto de tosila (46 mg, 1,2 equivalentes) a temperatura ambiente por toda a noite e pirina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi reagido com 5 ml de etanolamina por 12 horas, e dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 3 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. Após remoção de TFA, o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 7-(2-(4[(2-aminosulfonil)fenil]benzoilamino)-425
100/187
Figure BRPI0014076B1_D0153
Figure BRPI0014076B1_D0154
metilsulfonilfenóxi)l~aminoisoquinolina (94 mg, 80%). MS encontrado para C29H25N4OsS2 (M+H)+: 589.
Exemplo 17
3-(2-(4-Γ(2-aminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-45 nitrofenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0155
Etapa 1: Uma solução de ácido 2-flúor-5-nitrobenzóico (1,85 g, 10 mmol, 1,33 equivalentes) em cloreto de tionila (5 ml) foi refluxada por 2 horas e evaporada. 0 resíduo foi redissolvido em 2 0 ml de cloreto de metileno e à solução foram adicionados 4-[ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]anilina (2,0 g, 1,0 equivalente) e 5 ml de piridina. Após agitação a temperatura ambiente por toda a noite, o volátil foi • evaporado. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel 120 (4- [ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil)-2flúor-5-nitrobenzeno (2,9 g, 99%). MS encontrado para C23H23FN3O5S (M+H)+: 472.
Etapa 2: A uma solução de 1-(4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil]fenilaminocarbonil)-2-flúor-525 nitrobenzeno (1,18 g, 0,25 mmol, 1,0 equivalente) e 3hidróxibenzonitrila (298 mg, 1,0 equivalente) em 10 ml de DMF foi adicionado K2CO3 (691 mg, 2 equivalentes) . Após agitação a 60 °C por 3 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre
101/187
Figure BRPI0014076B1_D0156
Figure BRPI0014076B1_D0157
Figure BRPI0014076B1_D0158
MgSO4, filtrada, evaporada e cromatografada para fornecer
3- (2-(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil4- nitrofenóxi) benzonitrila (950 g, 63%). MS encontrado para C30H27N4OsS (M+H)+: 571.
Etapa 3: Uma corrente de HC1(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3 - (2- (4 - [ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-nitrofenóxi) benzonitrila (57 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (3 9 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para 3-(2-(4-((2amínosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-nitrofenóxi) benzamidina (24 mg, 45%) . MS encontrado para C26H22N5OsS (M+H)+: 532.
Exemplo 18
3-(2-(4-f(2-aminosulfonil)fenill fenilaminocarbonil-4 aminofenóxi)benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0159
aminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-nitrofenóxi)
Figure BRPI0014076B1_D0160
102/187
Figure BRPI0014076B1_D0161
Figure BRPI0014076B1_D0162
benzamidina (53 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) , 5 ml de IN HCl, 5 mg de Pd/C (10%) em 10 ml de metanol foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de 1 atm H2 por toda a noite. Após filtração através de uma camada fina de Celite e remoção do volátil, o resíduo aquoso foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para 3 -(2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4aminofenôxi) benzamidina (31 mg, 66%) . MS encontrado para C26H24NsO4S (M+H) +: 5 02.
Exemplo 19
3-(2-(4-[(2-aminosulfonil)fenill fenilaminocarbonil-4clorofenóxi) benzamidina.
Figure BRPI0014076B1_D0163
Figure BRPI0014076B1_D0164
Etapa 1: Uma mistura de 3-(2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-nitrofenõxi) benzonitrila (570 mg, 1 mmol, 1 equivalente) e SnCl2.2H2O (677 mg, 3 equivalentes) em 25 ml de EtOAc foi refluxada por 2 horas. A reação foi saturada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 3- (2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-aminofenoxi) benzonitrila (45 mg, 83%) . MS encontrado para C30H29N4O4S (M+H)+: 541.
Etapa 2: Uma mistura de t-BuNO2 (21 mg, 0,1 mmol, 2 equivalentes) , CuCl (20 mg, 2 equivalentes) em 5 ml de
Figure BRPI0014076B1_D0165
103/187
Figure BRPI0014076B1_D0166
acetonitrila foi refluxada por 10 minutos. A solução foi adicionado 3-(2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-aminofenóxi) benzonitrila (54 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente). A mistura foi refluxada por 1 hora e evaporada. Cromatografia de cintilação com 1:2 EtOAc/hexano forneceu [ (2-1butilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-clorofenóxi) benzonitrila (43 mg, 77%) MS encontrado para C30H27ClN3O4S (M+H)+: 561.
Etapa 3: Uma corrente de HC1(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de 3- (2- (4- [ (2-1butilaminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-clorofenóxi) benzonitrila (56 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (40 mg, 5 equivalentes) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o bruto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para 3-(2-(4-[(2aminosulfonil)fenil]fenilaminocarbonil-4-clorofenóxi) benzamidina (47 mg, 84%) . MS encontrado para C2êH22C1N4O4S (M+H)+: 521.
Exemplo 20
3-(2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilaminocarboni1-4 bromofenóxi) benzamidina
SOiNH,
104/187
Figure BRPI0014076B1_D0167
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 19. MS encontrado para C26H22BrN4O4S (M+H)+: 5 65.
Exemplo 21
2-bromo-6-(2-(4-[(2-aminosulfonil) fenil] fenilcarbonilamino) fenóxi naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0168
Uma mistura de 2-bromo-6-(2-aminofenóxi) naftaleno (314 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil] benzoila (349 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa Cl8) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu 2-bromo-6-(2-(4-[(2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno (3 7 8 mg, 66%) . MS encontrado para C29H22BrN2O4S (M+H) + : 573.
Exemplo 22
3-metóxicarbonil-2-(4-[(2aminosulfonil)fenillfenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0169
Figure BRPI0014076B1_D0170
105/187
Uma mistura de 3-metóxicarbònil-2 -(2-aminofenóxi) (294 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]benzoila (349 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu 3 -metóxicarbònil-2 - (4 10 [(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno (420 mg, 76%). MS encontrado para C31H2SN2OeS (M+H)+: 553. Exemplo 23
3-hidróxicarbonil-2 -(4-f(2aminosulfonil)fenillfenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0171
Uma solução de 3-metóxicarbònil-2 -(4-metilsulfonil-2(4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi)naftaleno (55 mg, 0,1 mmol, 1,0 equivalente) em 5 ml de metanol foi tratada com IN LiOH (2 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi evaporado, o resíduo aquoso foi submetido a HPLC com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3-hidróxicarbonil-2 -(4-[(2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno (47 mg, 88%) . MS encontrado para C3üH23N2O6S (M+H)+: 53 9.
106/187
Figure BRPI0014076B1_D0172
Exemplo 24 '
3-aminocarbonil-2-(4-Γ(2aminosulfon.il) fenil 1 fenilcarbonilamino) fenóxi naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0173
' Etapa 1: Uma solução de 3-metóxicarbonil-2 -(4 10 metilsulfonil-2-(4-[(2-t-butílaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) naftaleno (40 mg, 0,066 mmol) em 5 ml de metanol foi tratada com IN LiOH (2 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi evaporado e acidifiçado com IN HCl até pH ~ 1-2. 0 produto (39 mg, 100%), 315 hidróxicarbonil-2-(4-metilsulfonil-2 -(4-[(2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi) naftaleno, foi extraído com EtOAc, seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. MS encontrado para C34H31N3OsS (M+H) + :
Figure BRPI0014076B1_D0174
595 .
Etapa 2: Uma solução de 3-hidróxicarbonil-2 -(4 metilsulfonil-2-(4- [ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) fenóxi) naftaleno (39 mg, 0,066 mmol) foi refluxada em 3 ml de cloreto de tionila por 2 horas e evaporada. 0 resíduo foi então agitado em 5 ml de 2M amônia em metanol por toda a noite. O volátil foi evaporado e o resíduo foi refluxado em 2 ml de ácido trifluoracético por toda a noite para fornecer o produto 3-aminocarbonil-2-(4[ (2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi naftaleno
107/187
Figure BRPI0014076B1_D0175
(14 mg, 39%) após HPLC (fase inversa C18, eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN) . MS encontrado para C30H24N3O5S (M+H)+: 53 8.
Exemplo 25
3-metóxicarbonil-2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenóxi-6-bromo naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0176
Uma mistura de 2-(2-aminofenoxi)-3-metóxícarbonil-6bromo naftaleno (372 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[(2-1-butilaminosulfonil)fenil]benzoila (349 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa Cl 8) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu 3metóxicarbonil-2-(4-[(2-aminosulfonil) fenil] fenilcarbonilamino) f enóxi-6-bromo naftaleno (423 mg, 67%). MS encontrado para C31H24BrN2O5S (M+H)+: 631.
Exemplo 26
3-hidróxicarbonil-2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenóxi-6-bromo naftaleno
Figure BRPI0014076B1_D0177
108/187
Figure BRPI0014076B1_D0178
Uma solução de 3-metóxicarbonil-2-(4-metilsulfonil-2 (4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi)-6bromo naftaleno (63 mg, 0,1 mmol, 1,0 equivalente) em 5 ml de metanol .foi tratada com IN LiOH (2 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi evaporado, o resíduo aquoso foi submetido a HPLC com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 3-hidróxicarboni1-2-(4 - [ (2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenóxi-6-bromo naftaleno (47 mg, 78%) . MS encontrado para C3oH22BrN2OeS (M+H) + : 617.
Exemplo 27
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0179
Etapa 1: Uma solução de cloreto de 2-nitrobenzoila 25 (3,70 g, 20 mmol, 1,0 equivalente), 2-amino-5-bromopiridina (3,50 g, 1,0 equivalente) , piridina (10 ml) em 25 ml de cloreto de metileno foi agitada por toda a noite. O volátil foi evaporado, cromatografia de cintilação sobre sílica gel
Figure BRPI0014076B1_D0180
109/187 forneceu N- (5-bromo-2-piridinilj - (2-nitro) fenil carboxamida (5,02 g, 77%) . MS encontrado para C12H9BrN3O3 (M+H)+: 322.
Etapa 2: Uma solução de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2nitro)fenilcarboxamida (1,0 g, 3,1 mmol, 1,0 equivalente) em 3 0 ml de EtOAc foi tratada com SnCl2.2H2O (2,80 g, 4 equivalentes) ao refluxo por 4 horas. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso, saturado e IN NaOH. A camada orgânica foi — seca sobre MgS04, filtrada e evaporada to N-(5-bromo-210 piridinil)-(2-amino)fenilcarboxamida (0,89 g, 98%). MS encontrado para CL2Hj,iBrN3O (M+H) +: 292.
Etapa 3: Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2amino)fenilcarboxamida (292 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzoila (349 mg, 1 equivalente) , piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e '20 HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4- [ (2amínosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenilcarboxamida (4 70 mg, 8 5%) . MS encontrado para C25H2oBrN404S (M+H) + : 551.
Exemplo 28
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)fenilcarboxamida
110/187
Figure BRPI0014076B1_D0181
Figure BRPI0014076B1_D0182
Uma mistura de N-(5-cloro-2-piridinil)-(2amino)fenilcarboxamida (247 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzoila (349 mg, 1 equivalente) , piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H20. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e ref luxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-cloro-2-piridínil)-(2-4-[(2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)fenilcarboxamida (370 mg, 73%) . MS encontrado para C25H2oCN404S (M+H)+: 507.
Exemplo 29
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2-metilsulfonil)fenil] fenilcarbonil)amino)fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0183
Etapa 1: A uma mistura de 2-bromotioanisol (4,8g, 23,6 mmol), ácido 4-carboxibenzenoborônico (3,92g, 23,6 mmol) e
2M K2CO3 (35,5 mmol, 71 mmol) em dioxano (20 ml) foi
111/187 adicionado diclorobis(trifenilfosfina)paládio (11) (415 mg,
0,6 mmol) sob Ar. Ela foi refluxada por 2 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi neutralizado por IN HCl e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada in vácuo para fornecer ácido 4[(2-metiltio)fenil]benzóico (5,9 g, 100%). ES-MS (M+H) + = 245 .
Etapa 2: A uma solução de ácido 4 — [ < 2— ' metiltio)fenil]benzóico (3,43 g, 14 mmol) em H2O (10 ml) e 10 acetona (20 ml) foi adicionado monopersulfato de oxônio (34,6 g, 56 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para fornecer 2,16 g (63%) de ácido 4-[(2metilsulfonil)fenil]benzóico. ES-MS (M+H) + = 277.
Etapa 3: A uma solução de ácido 4-[(2metilsulfonil)fenil]benzóico (552 mg, 2 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (350
0 μΐ, 4 mmol) e 2 gotas de DMF. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml), N-(5-bromo-2-piridinil)- (2-amino)fenilcarboxamida (700 mg, 2,4 mmol), piridina (486 μΐ, 6 mmol) e quantidade catalítica de DMAP foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por coluna de cintilação (30% acetato de etila/hexano) e então HPLC preparatório para obter 414 mg (38%) de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-
Figure BRPI0014076B1_D0184
112/187
Figure BRPI0014076B1_D0185
Figure BRPI0014076B1_D0186
[ (2-metilsulfonil)fenil]fenilcarbonií)amino) fenilcarboxamida. ES-MS M+=550 (M+2)+ = 552.
Exemplo 30
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-(4-Γ(2-metilsulfonil)fenil] fenilcarbonií)amino)fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0187
Figure BRPI0014076B1_D0188
A uma solução metilsulfonil)fenil]benzóico de ácido 4- [ (2(2 8 0 mg, 1 mmol) em
Figure BRPI0014076B1_D0189
diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (175 ul, 2 mmol) e 2 gotas de DMF. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção do solvente in diclorometano vacuo, o resíduo foi dissolvido em (5 ml), N-(5-cloro-2-piridinil)-(2amino)fenilcarboxamida (297 mg, 1,2 mmol), piridina (243 μΐ, 3 mmol) e quantidade catalítica de DMAP foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por coluna de cintilação (30% acetato de etila/hexano) e então HPLC preparatório para obter 95 mg (20%) de N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-{4-[ (2metilsulfonil)fenil]fenilcarbonií)amino)fenilcarboxamida. ES-MS M+=505,5, (M+2)+=507,5.
Exemplo 31
N-(4-bromo-2-metóxicarbonilf enil)-(2-(4-í(2-metilsulfonil)fenil]fenilcarbonií)amino)fenilcarboxamida (U
113/187
Figure BRPI0014076B1_D0190
Figure BRPI0014076B1_D0191
Uma amostra de ácido 4-[(2meti1sulfonil)fenil]benzóico (280 mg, 1 mmol, 1 equivalente) foi refluxada com 2 ml de cloreto de tionila por 2 horas e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml 10 de diclorometano, N-(4-bromo-2-metóxicarbonilfenil)-(2 amino)fenilcarboxamida (348 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por coluna de cintilação para fornecer 480 mg (79%) de N- (4-bromo-2~-metóxicarbonilfenil) (2-(4- [ (2-metilsulfonil)fenil]fenilcarbonil)amino) fenilcarboxamida. MS encontrado para C29H24BrN2OsS (M+H)+: 607.
Exemplo 32
N-(4-cloro-2-metóxicarbonilfenil)-(2-(4-Γ(2-metilsul20 fonil)fenil]fenilcarbonil)amino)fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0192
Uma amostra de ácido 4- [ (2metilsulfonil)fenil]benzóico (280 mg, 1 mmol, 1 equivalente) foi refluxada com 2 ml de cloreto de tionila
Figure BRPI0014076B1_D0193
114/187
Figure BRPI0014076B1_D0194
Figure BRPI0014076B1_D0195
Figure BRPI0014076B1_D0196
por 2 horas e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml de diclorometano, N-(4-cloro~2-metóxicarbonilfenil)-(2amino)fenilcarboxamida (304 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por coluna de cintilação para fornecer 479 mg (85%) de N-(4-cloro-2-metóxicarbonilfenil)(2-(4-[(2-metilsulfonil)fenil]fenilcarbonil)amino) fenilcarboxamida. MS encontrado para C29H2iClN2OsS (M+H) + : 5 63.
Exemplo 33
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)piridinil-3-carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0197
Figure BRPI0014076B1_D0198
carboxílico (138 mg, 1 mmol) em 10 ml de metanol foi tratada com cloreto de tionila em porções até reação completa. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de piridina. A solução foram adicionados ácido 4-[ (2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzóico e POC13. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada por adição lenta de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e cromatografada por cintilação para fornecer 2-(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)
Figure BRPI0014076B1_D0199
115/187
Figure BRPI0014076B1_D0200
Figure BRPI0014076B1_D0201
aminopiridina-3-carboxilato de metila (243 mg, 52%). MS encontrado para C24H2sN3O5S (M+H)+: 468.
Etapa 2: A uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (45 mg, 4,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratada com AlMe3 (2M em hexano, 0,65 ml, 2 0 equivalentes) por 3 0 minutos foi adicionado 2-(4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)aminopiridina-3carboxilato de metila (30 mg, 0,064 mmol, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-bromo2-piridinil)-(2-4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)piridinil-3-carboxamida (17 mg, 48%). MS encontrado para C24H19BrN5O4S (M+H)+: 552.
Exemplo 34
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)piridinil-3-carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0202
A uma solução de 2-amino-5-cloropiridina (32 mg, 4,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratado com AlMe3 (2M em hexano, 0,65 ml, 20 equivalente) por 30 minutos foi adicionado
2- (4- [ (2-t116/187
Figure BRPI0014076B1_D0203
butilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)aminopiridina-3carboxilato de metila (30 mg, 0,064 mmol, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0, 5 % TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5cloro-2-piridinil)-(2-4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino) piridinil-3 -carboxamida (21 mg, 66%). MS encontrado para C24HlsCN5O4S (M+H) + : 508.
Exemplo 35
N-(5-bromo-2-piridinil)-(3-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)piridinil-2-carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0204
A uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (69,2 mg, 4,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratado com AlMe3 (2M em hexano, 1 ml, 20 equivalentes) por 30 minutos foi adicionado 3- (4-[ (2-tbutilaminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)aminopiridina-225 carboxilato (46,7 mg, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos.
Figure BRPI0014076B1_D0205
117/187
TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N- (5-bromo-2-piridinil) (3-4-[(2-aminosulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)piridinil2-carboxamida (29 mg, 53%). MS encontrado para C24H19BrN5O4S (M+H)+: 552.
Exemplo 35
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonilamino)piridinil-3-carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0206
A uma solução de 2-amino-5-cloropiridina (51,2 mg, 4,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratado com AlMe3 (2M em hexano, 1 ml, 2 0 equivalentes) por 3 0 minutos foi adicionado 3-(4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil] fenilcarbonil)aminopiridina-2-carboxilato (46,7 mg, 0,1 ·,_·' mmol, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura VJ20 ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e ref luxada em 2 ml de ãcido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-4-[(2-amino sulfonil)fenil]fenilcarbonilamino)piridinil-3-carboxamida (33 mg, 64%). MS encontrado para C24H1SC1N5O4S (M+H)+: 508.
118/187
Figure BRPI0014076B1_D0207
Exemplos 37-40 ’
Os compostos que se seguem dos Exemplos 37-40 foram preparados usando o procedimento descrito no Exemplo 36:
Figure BRPI0014076B1_D0208
Exemplo 37 MS (M+H):
508
Exemplo 38 MS (M+H):
552
Exemplo 39
MS (M+H):
508
Exemplo 40 MS (M+H):
552
Exemplo 41
N-(4-bromo-2-nitrofenil)-(2-(4-í(2-metilsulfonil)fenill fenilcarbonil)amino)fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0209
Etapa 1: Uma mistura de 2-aminobenzoato de metila (150 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-[(2metilsulfonil)fenil]benzóico (294 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, lavada com H2O. Ά camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu 2-(4[(2-metilsulfonil)fenil]fenilcarbonil)aminobenzoato de metila (250 mg, 54%) . MS encontrado para C25H27N2O5S (M+H)+:
467 .
Etapa 2: A uma solução de 4-Krômo-2-nitroanilina (43,4 mg, 0,2 mmol, 2,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratado com AlMe3 (2M em hexano, 0,3 ml, 6 equivalentes) por 30 minutos foi adicionado 2-(4-[(2metilsulfonil)fenil]fenilcarbonil)aminobenzoato de metila (46,6 mg, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Cromatografia de cintilação sobre sílica gel forneceu N-(4bromo-2-nitrofenil)-(2-(4-[(2-metilsulfonil)fenil]. fenilcarbonil) amino) fenilcarboxamida (5 mg, 9%). MS encontrado para C27H2iBrN3OsS (M+H)+: 594.
Exemplo 42
Amido de N-(4-metóxifenil)-Ν'- (4-[ (2-aminosulfonil)
Figure BRPI0014076B1_D0210
A. Preparação de amido N-(4-metóxifenil)-N1 -(4-[(2tert-butilaminosulfonil)fenil] fenil)-maleâmico
A uma solução de ácido N-(4-metóxifenil)maleâmico comercialmente disponível (100 mg, 0,452 mmol), trietiamina (0,126 ml, 0,906 mmol) e 4-(2-tertbutilaminosulfonilfenil)anilina (138 mg, 0,454 mmol) em DMF anidro (5 ml), BOP (260 mg, 0,588 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a
Figure BRPI0014076B1_D0211
120/187
Figure BRPI0014076B1_D0212
Figure BRPI0014076B1_D0213
noite. Água e EtOAc foram adicióbadõs7 A fase orgânica foi separada, lavada com H2O, então com 5% NaHC03, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC usando um gradiente de 20% CH3CN em H20 (contendo 0,1% TFA) a 100% CH3CN por mais de 80 minutos. Frações contendo o produto desejado foram agrupadas, e liofilizadas para fornecer um pó (70 mg, rendimento: 31%). MS 508 (Μ + H).
B. Preparação de Amido N-(4-metóxifenil)-N(4-[(2 aminosulfonil)fenil]fenil)-maleâmico.
composto amido N-(4-metóxifenil)-Ν'-(4-[(2-tertbutilaminosulfonil)fenil] fenil)-maleâmico (40 mg, 79 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) . Ele foi deixado repousar a temperatura ambiente por toda a noite. TFA foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC usando um gradiente de 5% CH3CN em H2O (contendo 0,1% TFA) para 95% CH3CN por mais de 60 minutos. Frações contendo o produto desejado foram agrupadas, e liofilizadas para fornecer um pó (18 mg, rendimento: 51%). MIS 452 (M+H) e 474(M+Na).
:Ή NMR (CDC13) δ 11,40 (br,s, 1H) , 10,28 (br,s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 - 7,20 (in, 9H), 6,86 (tipo AB, 2H), 6,45 (br,s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Exemplo 43
Amido N-(4-bromofenil)-Ν' -(4-Γ(2-aminosulfonil)fenil!
fenil)-maleâmico
Figure BRPI0014076B1_D0214
121/187
A. Preparação de éster metílico de N-(4-[(2-tertbutilaminosulfonil)fenil] fenil)maleâmico.
A uma solução de éster nanometílico de ácido maleico comercialmente disponível (277 mg, 2,13 mmol), 4-(2-tertbutilaminosulfonilfenil)anilina (648 mg, 2,13 mmol) e trietiamina (0,593 ml, 4,26 mmol) em CH2C12 (20 ml), BOP (1,13 g, 2,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Mais éster monometílico de ácido maleico (50 mg, 0,385 mmol) foi adicionado. Ela foi agitada por 3 horas. A solução de CH2C12 foi então lavada com NaHCO3 saturado, IN HCl e NaCl saturado. A solução foi seca sobre Na2S04, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel usando um gradiente de 10-40% EtOAc em Hexano como solventes, para fornecer o composto título (360 mg, rendimento: 41%). MIS 3 61 (M+H - fcBu) e 439 (M + Na).
B. Preparação de amido N-(4-bromofenil)-N'-(4 -[(2aminosulfonil)fenil]fenil)-maleâmico.
A uma solução de 4-bromoanilina (93 mg, 0,543 mmol) em CH2C12 (5 ml) a temperatura ambiente, trimetilalumínio (0,82 ml, 2,0 M em Hexano, 1,64 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a solução ter sido agitada por 3 0 minutos a temperatura ambiente, o composto éster metílico N-(4-[(2tert-butilaminosulfonil)fenil] fenil) maleâmico (113 mg, 0,272 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. A solução foi neutralizada com IN HCl para pH 2-3. Água e CH2O2 foram adicionados, e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em TFA (4 ml) . Ele foi
Figure BRPI0014076B1_D0215
122/187 deixado repousar a temperatura””ambiente por toda a noite. TFA foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC usando um gradiente de 5% CH3CN em H20 (contendo 0,1% TFA) para 95% CH3CN por mais de 60 minutos. Frações contendo o produto desejado foram agrupadas e liofilizadas para fornecer um pó (8 mg, rendimento: 6%). MS 500 e 502 (M + H), 522 e 524 (M + Na). XH NMR (CD30D) δ 8,09 (d, 1H, J = S Hz; , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,64 - 7,28 (in, 9H) , 6,45 (tipo AB, 2H).
Exemplos 44 e 45
Preparação de amido N1-(5-bromopiridin-2-il)-N4-(4f{2-aminosulfonil)fenillfenil)-2-metilmaleâmico e amido N1(5-bromopiridin-2-il) -N4- (4- [ (2-aminosulfonil) fenill fenil) 3-metilmaleâmico
Figure BRPI0014076B1_D0216
Figure BRPI0014076B1_D0217
Figure BRPI0014076B1_D0218
A. Preparação de N-(5-bromopiridin-2-il)metilmaleimida
Uma mistura de anidrido citracônico (1,00 ml, 11,1 mmol) e 2-amino-5-bromopiridina (1,93 g, 11,2 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida ao refluxo por toda a noite. A solução foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um sólido (2,10 g, rendimento: 71%). MIS 267 e 269 (Μ + H).
B. Preparação de amido N1-(5-bromopiridin-2-il)-N 4(4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenil)-2-metilmaleâmico e amido
123/187
Figure BRPI0014076B1_D0219
nil)-3 -metilmaleâmico
A solução de 4-(2-aminosulfonilfenil) anilina {0,170 g, 0,685 mmol) em CH2O2 (10 ml) a temperatura ambiente, trimetilalumínio (2,0 M em hexano, 2,00 ml, 4,00 mmol) foi adicionado gota a gota, durante o que, um precipitado semelhante a gel sai da solução. Ela foi agitada por 3 0 minutos. Uma solução de N-(5-bromopiridin-2-il) metilmaleimida (0,122 g, 0,457 mmol) em CH2O2 (5 ml) foi adicionada. Ela foi agitada por 1 hora, durante o que os precipitados começaram a dissolver e a solução ficou clara. Ela foi agitada por outras 2 horas. IN HCl foi adicionado para neutralizar a solução para pH 2-3, o que resultou na precipitação. Os precipitados foram coletados por filtração, secos ao vácuo. Os precipitados (75 mg, rendimento: 32%) eram uma mistura de isômeros 2 -metila e amido 3-metilmaleâmico em uma razão de 1 : 5. MIS 515 e 517 (Μ + Η) , 537 e 539 (M + Na) .
Exemplo 46
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-Γ(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonil)amino)-4-nitrofenilcarboxamida 'Br
Etapa 1: Uma solução de ácido 2-amino-4-nitrobenzóico (182 mg, 1 mmol, 1 equivalente) em 10 ml de metanol foi tratada com cloreto de tionila em porções até reação
124/187 completa. O solvente foi evaporado' e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de piridina. A solução foram adicionados ácido 4-[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]benzóico (330 mg, 1 equivalente) e POC13 (0,93 ml, 10 equivalentes). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada por adição lenta de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e cromatografada por cintilação para fornecer 2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil]fenilcarbonil)amino-4-nitrobenzoato de metila (430 mg, 84%) . MS encontrado para C25H26N3O7S (M+H)+: 512.
Etapa 2: A uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (135 mg, 4,0 equivalente) em 5 ml de cloreto de metileno tratado com AlMe3 (2M em hexano, 1 ml, 10 equivalentes) por 30 minutos foi adicionado 2-(4-[(2-tbutilaminosulfonil) fenil]fenilcarbonil)amino-4nitrobenzoato de metila (100 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, saturada com tartrato de sódio potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e refluxada em 2 ml de ácido trifluoracético por 30 minutos. TFA foi então evaporado e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-bromo2-piridinil) - (2- (4- [ (2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)amino) -4nitrofenilcarboxamida (42 mg, 3 6%) . MS encontrado para C25HlsBrNsOsS (M+H)+: 596.
Figure BRPI0014076B1_D0220
125/187
Exemplos 47-49 “
Os compostos que se seguem dos Exemplos 47-49 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 46.
Figure BRPI0014076B1_D0221
Figure BRPI0014076B1_D0222
Exemplo 47 MS (M+H) :
552
Exemplo 48 MS (M+H):
596
Exemplo 49 MS (M+H>:
552
Exemplo 50
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2-aminosulfonil)fenil] 15 fenilcarbonil) amino)-4-aminofenil·carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0223
Uma solução de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2-tbutilsulfonil)fenil]fenilcarbonil) amino)-4nitrofenilcarboxamida (65 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) em 10 ml de EtOAc foi tratada com SnCl2 - 2H2O (90 mg, 4 equivalentes) ao refluxo por 4 horas. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso, saturado e IN NaOH. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para fornecer N- (5bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2-t-butilsulfonil)fenil]fenil-
Figure BRPI0014076B1_D0224
126/187 carbonil) amino)-4-aminof'enii cârboxamida, que foi refluxada com 2 ml de TFA por 1 hora. Após remoção de TFA por rotavap, o resíduo foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2aminosulfonil)fenil]fenilcarbonil)amino)-4aminofenilcarboxamida (47 mg, 84%) . MS encontrado para C25H21BrN5O4S (M+H) +: 566.
Figure BRPI0014076B1_D0225
Exemplo 51
N-(5-cloro-2-piridinil)- (2-(4-Γ(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonil)amino)-4-aminofenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0226
procedimento descrito no exemplo 50, MS C25H2iC1NsO4S (M+H) +: 522.
acordo com o encontrado para
Figure BRPI0014076B1_D0227
Exemplo 52
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2-aminosulfonil)_f e nil] fenilcarbonil)amino)-4-metilsulfonilaminofenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0228
Figure BRPI0014076B1_D0229
127/187
Uma solução de N~ (5-bromo-2-piridin.il )*-(2-(Φ-[X2-t butilsulfonil)fenil]fenílcarbonil) amino)-4-aminofeníl carboxamida (62 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) em 3 ml de CH2O2 foi tratada com MsCl (23 mg, 2 equivalentes) e TEA (0,5 ml) a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi lavada com água e seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo foi refluxada com 2 ml de TFA por 1 hora. Após remoção de TFA por rotavap, o resíduo foi purificado por — HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN 10 para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[(2™ aminosulfonil)fenil]fenílcarbonil)amino)-4metilsulfonilaminofenilcarboxamida (33 mg, 52%). MS encontrado para C2SH23BrN5OeS2 (M+H) + : 644 .
Exemplo 53
N- (5-cloro-2-piridinil)-(2-(4-í(2-aminosulfonil) fenil fenílcarbonil)amino)-4-metilsulfonilaminofenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0230
foi preparado de acordo com o no exemplo 53. MS encontrado para
600.
Este composto procedimento descrito C26H23C1N 5OsS2 (M+H)+:
Exemplo 54
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-Γ(2-aminosulfonil) fenil] fenílcarbonil)amino)-5-aminofenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0231
128/187
Figure BRPI0014076B1_D0232
Este composto foi procedimento descrito no C25H21BrNsO4S (M+M)+: 566.
preparado de acordo com o exemplo 50, MS encontrado para
Exemplo 55
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-(4-[(2-aminosulfonil) fenil]fenilcarbonil)amino)-5-aminofenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0233
Este composto foi procedimento descrito no C25H21C1N5O4S (M+H)+: 522.
preparado de acordo com o exemplo 50, MS encontrado para
Exemplo 56
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)
Figure BRPI0014076B1_D0234
Etapa 1: Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2amino)fenilcarboxamida (292 mg, 1 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-ciano benzoila (165 mg, 1 equivalente), piridina (3 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a
129/187
Figure BRPI0014076B1_D0235
.10
Figure BRPI0014076B1_D0236
temperatura ambiente por toda a noite, lávadsr ’côm’H2”€>. :A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (349 mg, 70%). MS encontrado para C2oH14BrN402 (M + H) + : 421.
Etapa 2: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (49 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com acetato de amônio (40 mg) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N-(5bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)fenilcarboxamida (31 mg, 70%) . MS encontrado para C2oHi7BrN502 (M+H)+: 43 8.
Exemplos 57-86
Os compostos que se seguem dos Exemplos 57-86 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo
Figure BRPI0014076B1_D0237
Exemplo 57
MS (M+H):
Exemplo 58
MS (M+H):
Exemplo 59
MS (M+H):
Exemplo 60
MS (M+H) :
466
521
508
494
130/187
Figure BRPI0014076B1_D0238
Exemplo 61 Exemplo 62 Exemplo 63 Exemplo 64
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
452 454 468 492
Figure BRPI0014076B1_D0239
Exemplo 65
MS (M+H) :
Exemplo 65
MS (M+H):
Exemplo 67
MS (M+H):
Exemplo 68
MS (M+H):
Figure BRPI0014076B1_D0240
Exemplo 69
MS (M+H):
Exemplo 70
MS (M+H):
Exemplo 71
MS (M+H):
Exemplo 72
MS (M+H):
Figure BRPI0014076B1_D0241
Exemplo 74
MS (M+H):
Exemplo 73
MS (M+H):
Exemplo 75
MS (M+H) :
Exemplo 76
MS (M+H) :
466
521
508
494
Figure BRPI0014076B1_D0242
131/187
Figure BRPI0014076B1_D0243
Figure BRPI0014076B1_D0244
Exemplo 77
MS (M+H):
Exemplo 78
MS (M+H):
Exemplo 79
MS (M+H):
Exemplo 80
MS (M+H):
Figure BRPI0014076B1_D0245
Exemplo
MS (M+H)
418
Exemplo 82 : MS (M+H) :
Figure BRPI0014076B1_D0246
Exemplo 83
MS (M+H):
450
Exemplo 84
MS (M+H) :
462
Figure BRPI0014076B1_D0247
Exemplo 85
MS (M+H):
394
Exemplo 86
MS (M+H):
491
Exemplo 87
N- (5-bromo-2-pirldin.il) - (2- (4- (2-imidazolinil) fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0248
132/187
Uma corrente de HC1 (g) foi borbulhadá através- de* uma solução a Q°C de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (49 mg, 0,1 mmol) em 5 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. 0 resíduo resultante foi tratado com etileno diamina (4 0 mg) em 10 ml de metanol a temperatura de refluxo por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa de C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2imidazoliníl)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (41 mg, 89%). MS encontrado para C22Hi9BrNsO2 (M+H)+: 464.
Exemplos 88-96
Os compostos que se seguem dos Exemplos 88-96 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo
87.
Figure BRPI0014076B1_D0249
Exemplo 88
MS (M+H):
478
Exemplo 89
MS (M+H) :
492
Exemplo 90
MS (M+H) :
478
Exemplo 91
MS (M+H):
492
Figure BRPI0014076B1_D0250
Figure BRPI0014076B1_D0251
133/187
MS (M+H) :
MS (M+H)
MS (M+H):
MS- fM+S‘
Figure BRPI0014076B1_D0252
434
448
434
448
Figure BRPI0014076B1_D0253
Exemplo 96 MS (M+H): 420 Exemplo 97
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(5-tetrazolil) fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0254
Figure BRPI0014076B1_D0255
Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2- (4cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (49 mg, 0,1 mmol) e azido de sódio (67 mg, 10 equivalentes) em 5 ml de DMF foi aquecida a 10 0 °C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N- (5bromo-2-piridinil)-(2-(4-(5-tetrazolil)fenilcarbonil)amino) -fenilcarboxamida (33 mg, 65%) . MS encontrado para C20H15BrN7O2 (M+H)+: 4 64.
Exemplo 98 e Exemplo 99
Figure BRPI0014076B1_D0256
134/187
Ν- (5-bromo-2-piridinil) - (2- (4 [- Γΐ, l-άίοχσ (-174--° --- : tiazaperidroin-4-il))iminometilfenilcarbonil)amino)fenil carboxamida_e_N-(5-bromo-2-piridinil) - (2- (4- [1oxo(1,4-tiazaperidroin-4-il))iminimetilfenilcarbonil)amino)
-fenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0257
Figure BRPI0014076B1_D0258
Figure BRPI0014076B1_D0259
tiazaperidroin-4-il)minometil]fenilcarbonil)amino)f enilcarboxamida (48 mg, 0,1 mmol) e 3 ml de dióxido de hidrogênio a 30% foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi saturada com Na2S2O3 sólido. Purificação por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN forneceu N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4[-[1,1dioxo(1,4-tiazaperidroin-4-il))iminometil]fenilcarbonil) amino)-fenilcarboxamida (15 mg, 31%) . MS encontrado para C24H23ClNsO4S (M + H) + : 512 e N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4[1 -oxo(1,4-tiazaperidroin-4-il))iminometil]fenilcarbonil) amino)-fenilcarboxamida (2 0 mg, 41%) . MS encontrado para C24H23ClN5O3S (M+H)+: 496.
Exemplos 100-105
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo
Figure BRPI0014076B1_D0260
Figure BRPI0014076B1_D0261
135/187
Figure BRPI0014076B1_D0262
Exemplo 100
MS (M+H) :
474
Exemplo 101
MS (M+H):
Figure BRPI0014076B1_D0263
Exemplo 102
MS (M+H):
Exemplo 103
MS (M+H):
514
Figure BRPI0014076B1_D0264
Exemplo 104
MS (M+H):
528
Exemplo 105
MS (M+H):
542
Exemplo 106
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)-4,5-diflúorfenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0265
C25H18BrF2N4O4S
Figure BRPI0014076B1_D0266
de acordo com o
MS encontrado para (M+H)+: 587.
Exemplo 107
3- (2- (4-Γ (2-aminosulfonil) fenil] -2flúorfenilaminocarbonil-4-aminofenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0267
136/187
Figure BRPI0014076B1_D0268
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 17. MS encontrado para MS encontrado para C26H2iFN5O6S (M+H)+: 550.
Exemplo 108
3- (2- (4-Γ (2-aminosulfonil)fenil! -2flúorfenilaminocarbonil-4-aminofenóxi) benzamidina
Figure BRPI0014076B1_D0269
acordo com o procedimento descrito no exemplo 18. MS encontrado para C2SH23FN5O4S (M+H) +: 52 0.
Exemplos 109-114
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, exceto que, na etapa 4, NH2OH foi usado no lugar de NH40Ac.
Figure BRPI0014076B1_D0270
Exemplo 109 Exemplo 110 Exemplo 111 Exemplo 112
MS(M+H): MS(M+H): MS(M+H): MS(M+H):
502
560
547
547
Figure BRPI0014076B1_D0271
137/187
Figure BRPI0014076B1_D0272
Exemplo 113
Exemplo 114 •ΝΗΟΗ
MS(M+H) :
MS(M+H) :
581
537
Exemplo 115
3- (2- (4-Γ (2-aminosulfonil)fenill benzoilamino) fenóxi) benzilamina
Uma mistura de 3-(2-(4-[ (2-t-butilaminosulfonil) fenil]benzoilamino)fenóxi)benzonitrila (53 mg, 0,1 mmol) (53 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente), 5 mg de Pd/C (10%) em 10 ml de metanol foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de 1 atm de H2 por toda a noite. Após filtração através de uma camada fina de Celite e remoção do volátil, o resíduo foi refluxado em 2 ml de TFA por 1 hora e purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para 3 - (2 - (4-[ (2-aminosulfonil) fenil] benzoilamino)fenoxi)benzilamina (13 mg, 27%). MS encontrado para C26H24N3O4S (M+H)+: 4 74.
Exemplo 116
138/187
Figure BRPI0014076B1_D0273
Figure BRPI0014076B1_D0274
Figure BRPI0014076B1_D0275
Etapa 1: A uma solução de 2-amino-5-cloropiridina (328 mg, 2,55 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado 0,5 M de potássio bis(trimetilsilil)amida em tolueno (10 ml, 5,05 mmol) gota a gota a 78 °C. Após ser agitada por um adicional de meia hora a -78°C, a mistura recebeu adição de anidrido 5-cloroisatóico (0,5 g, 2,55 mmol) a -78°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente gradualmente e agitada por toda a noite. Após saturação com solução de cloreto de amônio saturada, a mistura foi extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer (2-amino-5clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (0,71 g, 100%) . MS encontrado para C12H9C12N3O M+ = 282, (M+2)+ = 284.
Etapa 2: A uma solução do composto de (2-amino-5clorofenil)-N-(5-cloro(2-píridil))carboxamida (0,71 g, 2,52 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de 3-cianobenzoíla (417 mg, 2,52 mmol) e piridina (0,611 ml, 7,55 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. 0 precipitado foi filtrada e lavado com diclorometano para fornecer N- { 4-cloro-2-[N-(5-cloro(2piridil))carbamoil]fenil) (4-cianofenil)carboxamida como um sólido (683 mg, 66%) . MS encontrado para C2oHi2Cl2N402 M+ = 411, (M+2)+ - 413.
Figure BRPI0014076B1_D0276
139/187
Etapa 3: Uma solução do composto de N- f4-c 1θ3?ρ-·2 -E £3Sf- - f (5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida (683 mg, 1,66 mmol) em piridina anidra (10 ml) e trietil amina (1 ml) foi saturada com gás sulfeto de hidrogênio a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em acetona anidra (5 ml) e iodometano (1 ml, 16,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob condição de refluxo por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol anidro (5 ml) e foi adicionada uma solução de Nmetiletilenodiamina (0,732 ml, 8,3 mmol) e ácido acético (1,5 ml) em metanol anidro (5 ml) . A mistura foi agitada sob condição de refluxo por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC para fornecer N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil] fenil} [4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida como um pó branco. MS encontrado para C23Hi3Cl2N5O2 M+ = 4 68 (M+2) + = 470.
Exemplos 117-141
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 116.
Exemplo 117
Exemplo 118
Exemplo 119 Exemplo 120
Figure BRPI0014076B1_D0277
140/187
Figure BRPI0014076B1_D0278
Figure BRPI0014076B1_D0279
Figure BRPI0014076B1_D0280
Figure BRPI0014076B1_D0281
Exemplo 121
Exemplo 122 Exemplo 123
Figure BRPI0014076B1_D0282
Figure BRPI0014076B1_D0283
Exemplo 128
Exemplo 125
Exemplo 126 Exemplo 127
Figure BRPI0014076B1_D0284
Exemplo 133
Exemplo 134
Exemplo 135
Exemplo 136
Figure BRPI0014076B1_D0285
Exemplo 130
Exemplo 129
Figure BRPI0014076B1_D0286
Exemplo 133
Exemplo 131 Exemplo 132
Figure BRPI0014076B1_D0287
Exemplo 134 Exemplo 135 Exemplo 136
Figure BRPI0014076B1_D0288
141/187
Figure BRPI0014076B1_D0289
Figure BRPI0014076B1_D0290
Exemplo 137
Exemplo 138 Exemplo 139 Exemplo 140
Figure BRPI0014076B1_D0291
Exemplo 141
Exemplo 142
Figure BRPI0014076B1_D0292
Etapa 1: A uma solução de ácido 5-metil-2nitrobenzóico (1 g, 5,52 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,964 ml, 11,04 mmol) e algumas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml). 2-amino-5-cloropiridina (852 mg, 6,62 mmol) e piridina (1,34 ml, 16,56 mmol) foram adicionadas a solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando sistema solvente de acetato de etila a 25% em hexano como
Figure BRPI0014076B1_D0293
142/187 eluente para fornecer N-(5-cloro (2-pirídi:l):Ã(S-mefcúíi-2’-’ nitrofenil)carboxamida como um sólido (1,48 g, 92%). MS encontrado para C13H10ClN3O3 M+ = 2 91, (M+2)+= 2 93.
Etapa 2: A uma solução do composto de N-(5-cloro (25 piridil))(5-metil-2-nitrofenil)carboxamida (1,48 g, 5,1 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado 5% Pt/C (1,48 g, 0, 19 mmol). A mistura foi aplicado balão de hidrogênio a temperatura ambiente por 2 horas. Após a filtração por -- Celite, o filtrado foi concentrado para fornecer (2,10 aminofenil)-N-(2--piridil)carboxamida, C, cloreto, N (1,36 g, 100%). MS encontrado para Ci3Hi2C1N3O M+ = 262, (M+2)+ =
64 .
Etapa 3: A uma solução do composto de (2-aminofenil)N-(2-piridil) carboxamida, C, cloreto, N (1,36 g, 5,2 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de 3cianobenzolila (860 mg, 5,2 mmol) e piridina (1,26 ml, 15,6 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica ) 20 gel usando sistema solvente de acetato de etila a 25% em hexano como eluente para fornecer N-{2 -[N-(5-cloro(2 piridil))carbamoil]-4-metilfeníl}(4-cianofenil)carboxamida como um sólido (830 mg, 41%) . MS encontrado para C2iHi5C1N4O2 M+ = 390, (M+2)+ = 392.
Etapa 4: A uma loção do composto de N-{2-[N-(5~ cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfeníl}(4-cianofenil) carboxamida (830 mg, 2,1 mmol) em metanol anidro (5 ml) e acetato de etila (10 ml) foi saturado com gás de cloreto de hidrogênio a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura
143/187 ambiente por toda a noite. Após evaporar s ólvéntíe (T c resíduo foi dissolvido em metanol anidro (5 ml) e Nmetiletilenodiamina (0,926 ml, 10,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob condição refluxo por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificada por RP-HPLC para fornecer N-{2-[N-(5-cloro(2piridil))carbamoil]-4-metilfenil}[4-(1-metil(2-imidazolin2-il))fenil]carboxamida como um pó branco. MS encontrado para C24H22C1N5O2 M+ = 448, (M+2)+ = 450.
Exemplos 143-148
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 142.
Figure BRPI0014076B1_D0294
Exemplo 143
Exemplo 144
Figure BRPI0014076B1_D0295
Exemplo 145
Exemplo 146
Figure BRPI0014076B1_D0296
Exemplo 147
Figure BRPI0014076B1_D0297
Exemplo 148
Exemplo 149
Figure BRPI0014076B1_D0298
144/187
Figure BRPI0014076B1_D0299
Figure BRPI0014076B1_D0300
Etapa 1: A uma solução de ácido 3,4,5-trímet6xi-2nitrobenzóíco (0,5 g, 1,95 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,34 ml, 3,9 mmol) e algumas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml). 2-amino-5 --bromopiridina (0,81 g, 4,7 mmol) e piridina (0,94 ml, 11,7 mmol) foram adicionadas a solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando sistema solvente de acetato de etila a 25% em hexano como eluente, para fornecer N-(5-bromo(2-piridil))(3,4,5-trimetóxi-2nitrofenil) carboxamida como um sólido (790 mg, 98%) . MS encontrado para CisHi4BrN3O6 M+ = 412, (M+2)+ = 414.
Etapa 2: A uma solução do composto de N- (5-bromo (2piridil))(3,4,5-trimetóxi-2-nitrofenil)carboxamida (790 mg, 1,92 mmol) em acetato de etila (5 ml) foi adicionado hidrato de cloreto de estanho (II) (1,73 g, 7,67 mmol) . A mistura foi agitada sob condição de refluxo por 2 horas. Após filtração por Celite, ao filtrado foi adicionada solução de hidróxido de sódio IN e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer (2-amino-3,4,5-trimetóxifenil)N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida (570 mg, 77%). MS encontrado para C15H16BrN3O4 M+ = 3 82, (M+2)+ - 3 84.
Etapa 3: A uma solução do composto de (2-amino-3,4,5trimetóxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida (570 mg, 1,49 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto
145/187
Figure BRPI0014076B1_D0301
Figure BRPI0014076B1_D0302
de 3-cianobenzolila (247 mg, 1,49 mmol) :e gCifi-àWa o /3 ê-2' ml, 4,48 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando sistema solvente de acetato de etila a 25% em hexano como eluente para fornecer N-{6-[N-(5bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetóxifenil} (4cíanofenil)carboxamida como um sólido (680 mg, 69%). MS encontrado para C23Hi9BrN4O5 M+ = 511, (M+2)+ = 513.
Etapa 4: Uma solução do composto de N-{6-[N-(5bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetóxifenil](4cianofenil)carboxamida (680 mg, 1,33 mmol) em metanol anidro (5 ml) e acetato de etila (10 ml) foi saturada com gás de cloreto de hidrogênio a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Após ter evaporado o solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol anidro (5 ml) e N--metiletilenodiamina (0,586 ml, 6,65 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob condição de refluxo por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC para fornecer N-{6-[N-(5~ bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetóxifenil] [4-(1metil(2-imidazolin~2-il))fenil]carboxamida como um pó branco (240 mg, 32%) . MS encontrado para Ο2εΗ26ΒχΝ5Ο5 M+ 568, (M+2)+ = 570.
Exemplos 150-153
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 149.
Figure BRPI0014076B1_D0303
146/187
Figure BRPI0014076B1_D0304
Exemplo 151 Exemplo 152 Exemplo 153
Exemplo 150
Exemplo 154
Figure BRPI0014076B1_D0305
Etapa 1: A uma solução de ácido 4-(2-l{ [ (tertbutil) aminolsulfonillfen.il] ] benzõico (167 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,09 ml, 1 mmol) e algumas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml). O composto de (2-amino-5-clorofenil)N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (0,17g, 0,6 mmol) e piridina (0,122ml, 1,5 mmol) foi adicionados a solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi evaporado para fornecer (2-{[4-(2([(tert-butil)amino]sulfoniljfenil)fenil] -carbonilaminol-5 clorofenil)-N-(Ξ-cloro(2-piridil))carboxamida. MS encontrado para C2gH2eCl2N4O4S M+ = 597, (M+2)+ = 599.
Etapa 2: A mistura do composto de (2-{ [4-(2-{[(tert-butil)amino]sulfonil}fenil)fenil] carbonilamino}-5clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (0,5 mmol) em ácido trifluoracético (5 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Após a evaporação do solvente, o
147/187
Figure BRPI0014076B1_D0306
resíduo bruto foi purificado por RP- HPLG par-a—fó-rhecrer: N-’’ (5~cloro(2-piridil)) (5-cloro~2-{[4-(2-sulfamoilfenil)fenil]carbonilamino}fenil)-carboxamida como um pó branco (68 mg, 25%) . MS encontrado para C25H18CI2N4O4S M+-541, (M+2)+=543.
Exemplo 155
2-(4-(N-{2-ΓΝ-(5-cloro-2-piridil)carbamoil]fenil] carbamoil)fenil]-benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0307
CísHjqCINjO;
Massa exata: 469,13
Peso molecular: 497,98
Figure BRPI0014076B1_D0308
Uma corrente de H2S (g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de N-{2-[N-(5-cloro(2piridil))carbamoil]fenil] [4-(2cianofenil)fenil]carboxamida (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) em 9 ml de piridina e 1 ml NEt3 até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 dia e evaporada. O resíduo resultante foi tratado com Mel (94 mg, 0,663 mmol, 3,0 equivalentes) em 10 ml de acetona a temperatura de refluxo por 1 hora e concentrada a secura. 0 resíduo resultante foi tratado com uma mistura de NH40Ac (340 mg, 4,42 mmol, 20 equivalentes) em 0,5 ml de ácido acético e 2 ml de metanol a 50 °C por 2 dias. O solvente foi removido a pressão reduzida e a benzamidina bruta foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,1% TFA em H2O/CH3CN para fornecer 2 -[4~(N-{2 -[N- (5-cloro-225
148/187 piridil) carbamoil] fenil} carbamoil) fenil] benzènEparboxamidín '· a (15 mg, 15%) . MS encontrado para C2eH2oClN502 (M+H) +: 470.
Exemplo 156 (4-(2-Γ(dimetilamino)iminometill f enil} fen.il)-N- {2-ΓΝ(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}carboxamída
Figure BRPI0014076B1_D0309
Figure BRPI0014076B1_D0310
^2Β^24£1Ν5Ο2
Massa exata: 497,15
Paso molecular: 497,98
Este composto foi procedimento descrito no preparado de Exemplo 155. MS acordo com o encontrado para
C2sH23C1NsO2 (M+H) + : 498.
Exemplo 157
N-(2-ÍN-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil} (4-Γ2((hidroxiamino)iminometil)-fenil]fenil}carboxamída
Figure BRPI0014076B1_D0311
Figure BRPI0014076B1_D0312
Uma mistura de piridil))carbamoil]fenil} carboxamída (14 mg, 0,03 mmol, de hidroxiamino (6,25 mg, 0,( amido de trietila (0,03 ml, 0, etanol (3 ml) foi agitada a
C2SH20CIN5O2
Massa exata: 485,13
Peso molecular·. 485,92
N-{ 2 -[N-(5-cloro(2[4-(2-cianofenil)fenil] 1,0 equivalente), cloridrato 3 mmol, 3,0 equivalentes) e mmol, 10,0 equivalentes) em temperatura ambiente por 6 dias, concentrada e HPLC (fase inversa Cl 8) eluindo com 0,1% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N~{2 - [N-(5-cloro(2 -
Figure BRPI0014076B1_D0313
149/187 piridil) ) carbamoil] fenil} { 4- [2- ( (hidróxiãmi.ã.cÃ.ímijiorQetlT^. fenil] fenil} carboxamida (4 mg, 27,5%) . MS encontrado para C2gH20ClN5O3 (M+H)+: 486.
Exemplo 158
2-[4-(N-{2-[N-(5-cloro-2-piridil)carbamoilifenil} carbamoil)fenil]benzamida
Figure BRPI0014076B1_D0314
Figure BRPI0014076B1_D0315
Este composto foi obtido Exemplo 157. MS encontrado para
Exemplo 159
C2SH1SC1N4O3
Massa exata: 470,11
Peso molecular: 470,91 como o produto lateral do
C2SH19CIN4O3 (M + H) + : 471 (4-Γ2-(aminometil)fenil]fenil)-N-{2 -ΓΝ-(5-cloro(2 piridil))carbamoill-fenil}carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0316
Figure BRPI0014076B1_D0317
c2Sh21cin4o2
Massa exata: 456,14
Peso molecular·. 456,92
Uma mistura de N- ( 2- [N-(5-cloro (2piridil))carbamoil]fenil}[4-(2-cianofenil)fenil] carboxamida (200 mg, 0,442 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de cobalto (86 mg, 0,664 mmol, 1,5 equivalentes) e boroidreto de sódio (50 mg, 1,33 mmol, 3,0 equivalentes) em DMF (15 ml) foi agitada a 0°C a temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi saturada com cubos de gelo, diluída com DCM (100 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi
Figure BRPI0014076B1_D0318
150/187 lavado com NaHCO3 aquoso, saturado. A camada, Orgânica * seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,1% TFA em H2O/CH3CN forneceu {4-[2(aminometil)fenil]fenil}-N-{ 2 -[N-(5-cloro(2 -5 piridil))carbamoil]fenil}carboxamida (87 mg, 43%). MS encontrado para C26H21CIN4O2 (M+H)+: 457.
Exemplo 16Q
Γ4-(aminometil)fenil]-N-Í2-[N-(5-cloro(2-piridil)) ' carbamoil]fenil}carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0319
Figure BRPI0014076B1_D0320
c20h17cin4o2
Massa exata: 380,10
Peso molecular: 380,83
Figure BRPI0014076B1_D0321
Uma mistura de N-{2-[N-(5-cloro(2~ piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida (I g, 2,6 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de cobalto (0,5 g, 3,85 mmol, 1,5 equivalentes) e boroidreto de sódio (0,295 g, 7,8 mmol, 3,0 equivalentes) em DMF (2 0 ml) foi agitada a Q°C a temperatura ambiente por 2 horas e meia. A reação foi saturada com cubos de gelo, diluída com acetato de etila (100 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso, saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,1 % TFA em H2O/CH3CN forneceu [4(aminometil)fenil]-N-{2 -[N-(5-cloro(2-piridil)) carbamoil] fenil} carboxamida (320 mg, 30%). MS encontrado para C20H17ClN4O2 (M+H) + : 3 81.
151/187
Exemplo 161 „L ”Γ
N-{2- [N-{5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil} {4- [ (2imidazolin-2-ilamino)metil]-fenil}carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0322
C23H21C1KTSO2
Massa exata: 448,14
Peso molecular: 448,90
Uma mistura de [4-(aminometil)fenil]-N-{ 2-[N-(5cloro(2 --piridil))carbamoil]fenil]carboxamida (80 mg, 0,21 mmol), hidreto de 2-metiltio-2--imidazolina (77 mg, 0,315 mmol, 1,5 equivalentes) e trietil amina (0,5 ml) em 1 ml DMF foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite, concentrada a secura e HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,1% TFA em H2O/CH3CN forneceu N- {2 - [N- (5-cloro (2piridil))carbamoil]fenil} {4-[(2-imidazohn-2ilamino)metil]fenil}carboxamida (13,5 mg, 15%). MS encontrado para C23H2iClNeO2 (M+H) + : 449.
Exemplo 162
N-{2 -ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil} (4-{{ (1metil(2 -imidazolin-2-il))aminolmetil}fenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0323
Etapa 1: A solução em metiltio-2-imidazolina (1 g, foi adicionado Mel (0,78 ml,
C2,iH23ClNgO2
Massa exata: 462,16
Peso molecular: 461,93 ebulição de hidreto de 28,4 mmol) em metanol (10 ml) 12,6 mmol, 1,5 equivalentes)
152/187 gota a gota. A mistura de reação foi aginadâ., a,,.,“temperatura de refluxo por 1 hora, concentrada e cristalizada com éter para fornecer l-metil-2-metiltio-2-imidazolina (1,1 g, 100%). MS encontrado para CsH10N2S (M+H) + : 131.
Etapa 2: Uma mistura de [4-(aminomet.il) fenil]-N-{2-[N(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}carboxamida (74 mg,
0,195 mmol), l-metil-2-metiltio-2-imidazolina (25 mg, 0,195 mmol) , NEt3 (2 ml) e piridina (5 ml) foi agitada a 80°C por toda a noite, concentrada e HPLC (fase inversa C18)eluindo com 0,1 % TFA em H2O/CH3CN forneceu N-{ 2 - [N-(5-cloro (2piridil))carbamoil]fenil}(4-{[(1-metil(2-imidazolin-2-il)) amino]metil}fenil)carboxamida (52 mg, 65%). MS encontrado para C24H23CN6O2 (M+H)+: 463.
Exemplo 163
N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil] (3-tienil)} [4~ (1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0324
Cl
Preparação de 3-[(4-cianofenil)carbonilamino]tiofeno2-carboxilato de metila
Uma mistura de cloreto de 4-cianobenzoila (10500g, 6,4 mmol), 3-aminotiofenocarboxilato de metila (lOOOOg, 6,4 mmol), e trietiamina (1 ml, 7,0 mmol) em diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi derramada em um funil separador e lavada com IN HCl. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04,
Figure BRPI0014076B1_D0325
153/187
Figure BRPI0014076B1_D0326
Figure BRPI0014076B1_D0327
giratória. O metiletilenodiamina por 2 concentradas in vácuo e cromatografada-s aLravés’ áe iumst coluna de sílica gel para fornecer o composto título 1,6588 g (91%). ES-MS 287 (M+l).
Preparação de N-{2 -[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil] (3-tienil)}(4-cianofenil)carboxamida
Uma porção de 2-amino-5~cloropiridina (68,6 mg, 0,5 mmol) foi tratada com AlMe3 (0,8 ml, 1,6 mmol), seguido por adição do produto da etapa A (160 mg, 0,5 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O excesso de AlMe3 foi removido por solução de IN HCl. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, concentradas in vácuo e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel para fornecer o composto título 0,1528 g (80%) . ES-MS 383 (M+l).
Preparação do Exemplo 163.
Uma mistura do produto da etapa B (0,1528 g, 0,4 mmol) e EtOH saturado com HCl foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido por evaporação óleo bruto foi tratado com 2 ml Nhoras até a reação estar completa. HPLC preparatório foi usado para purificar o produto final. Ele forneceu 0,1537 g (88%) . ES-MS 440(M+l) .
Exemplo 164
14-[(dimetilamino)iminometil]fenil}-N-{2 -[N-(5-cloro (2-piridil))carbamoil](3-tienil}carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0328
154/187
Figure BRPI0014076B1_D0329
Figure BRPI0014076B1_D0330
Exemplo 164 foi feito pelo processS’ dõ. :,Exèmpl.s. Ϊ63» ES-MS 428(M+l).
Exemplo 165
4-(M-(2-ΓΝ-(5-cloro-2-piridil)carbamoill-3-tienil} carbamoil)benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0331
Figure BRPI0014076B1_D0332
Exemplo 165 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 400(M+l).
Exemplo 166
N-{2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoill (3-tienil) }Í4(iminopiperidilmetil)-fenillcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0333
Figure BRPI0014076B1_D0334
Exemplo 166 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 468(M+l).
Exemplo 167
N-(2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoill(3-tienil)} Γ4-
Figure BRPI0014076B1_D0335
155/187
Exemplo 167 foi feito pelo processo do. :ExèmpLÓ. 163·/ ES-MS 454(M+l).
Exemplo 168
N-Í2-FN-(5-cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4(iminomorfolin~4-ilmetil)fenillcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0336
Figure BRPI0014076B1_D0337
Exemplo 168 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 470(M+l).
Exemplo 169
N-{2 -FN-(5-cloro (2-piridil))carbamoil] (3-tienil)} Γ4(imino-1,4-tiazaperidroin-4-ilmetil)fenill carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0338
Figure BRPI0014076B1_D0339
Exemplo 169 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 486(M+l).
Exemplo 170
F4-(azaperidroepiniliminometil)fenill -N-{2-ΓΝ-(5-cloro (2-piridil))carbamoill(3-tienil)jcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0340
Figure BRPI0014076B1_D0341
156/187
Exemplo 17 0 foi feito pelo processo dò. 'Exempl-ô. *Τ63..·.' ϊ ES-MS 482(M+l).
Exemplo 171
N-{2-ÍN-(5-cloro(2-piridil))carbamoill(3-tienil)}(4íimino (2-metilpirrolidin.il) metill fenill carboxami da
Ο 10
Figure BRPI0014076B1_D0342
Exemplo 171 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 468(M+l).
Exemplo 172
N-{2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoil) (3-tienil)Í4fimino(metilamino)metill -fenil}carboxamida
Exemplo 172 foi feito pelo processo do Exemplo 163.
Figure BRPI0014076B1_D0343
Figure BRPI0014076B1_D0344
Exemplo 173
N-Í2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoill (3-tienil) } [4(3-metil(3,4,5,6-tetraidropirimidin-2-il))fenill carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0345
157/187
Exemplo 173 foi feito pelo processo .dó..-KEárrtgflo Γ63”.: ES-MS 414(M+l).
Exemplo 174
N-{2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoill (3-tienil)} Γ4((hidróxiamino)iminometil)-fenillcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0346
p, 10
O
Exemplo 174 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 416(M+l).
Exemplo 175
Ácido 1-{Γ4-(N-Í2-ÍN-(5-cloro(2-piridil))carbamoill (315 tienil) }carbamoil)fenill -iminometil)pirrolidina-2carboxílico
Figure BRPI0014076B1_D0347
Figure BRPI0014076B1_D0348
Exemplo 175 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 498(M+l).
Exemplo 176
N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0349
Figure BRPI0014076B1_D0350
158/187
Exemplo 176 foi feito pelo processo do .Exemplo Π63.ES-MS 484(M+l).
Exemplo 177
4- (N~ (2 - [N- (5-bromo-2-piridil)carbamoill-3-tienil} carbamoil)benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0351
Figure BRPI0014076B1_D0352
Exemplo 177 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 444(M+l).
Exemplo 178
N-{2 -ΓΝ-(5-bromo(2-piridil))carbamoill (3-tienil)}Γ4(iminopirrolidinilmetil)fenill carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0353
Exemplo 178 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 494(M+l).
Exemplo 179
N-{2-ΓΝ-(5-bromo(2-piridil))carbamoill(3-tienil)} Γ425 (iminopiperidilmetil)fenillcarboxamida.
Figure BRPI0014076B1_D0354
Figure BRPI0014076B1_D0355
159/187
Exemplo 179 foi feito pelo processo' dò :Exèmplb ”X'S3 ES-MS 512(M+l).
Exemplo 180
N-Í2-ΓΝ-(5-bromo(2-piridil) )carbamoill (3-tienil)}Γ4(iminomorfolin-4-ilmetil)fenillcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0356
ES-MS 514(M+l).
Exemplo 181
N-Í2-ÍN-(5-bromo(2-piridil))carbamoill(3-tienil)}Γ4(imino-1,4-tiazaperidroin-4-ilmetil)fenill carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0357
Exemplo 181 foi feito pelo processo do Exemplo 163 . ES-MS 530(M+l).
Exemplo 182
N- Í3-ÍN-(5-cloro(2-piridil))carbamoill (2-tienil)} Í4(iminopirrolidinilmetil)fenillcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0358
Figure BRPI0014076B1_D0359
160/187
Exemplo 182 foi feito pelo processo db ^EkferríplO ·Τ63 1 ES-MS 454(M+l).
Exemplo 183
N-{3-ΓΝ- (5-cloro(2-piridil))carbamoil] (2-tienil)} Γ4(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil] carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0360
Figure BRPI0014076B1_D0361
Exemplo 183 foi feito pelo processo do Exemplo 163. ES-MS 440(M+l).
Exemplo 184
3-[(3 -{[4-(2-sulfamoilfenil)fenil]carbonilamino}-2 tienil)carbonilamino]benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0362
O Exemplo 184 foi feito pelo processo do Exemplo 163 (etapa A, B, C) seguido por uma etapa final de remoção de ácido trifluoracético do grupo t-butila. Cloreto de 4-(2{[(tert-butil)amino]sulfonil}fenil)benzoila foi usado para substituir cloreto de 4-cianobenzoil no Exemplo 1. ES-MS 520(M+l).
Exemplo 185
N-{2- [N- (5-cloro(2-piridil))carbamoil] (3-tienil) } [4(2-sulfamoilfenil)fenil]carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0363
161/187
Figure BRPI0014076B1_D0364
Figure BRPI0014076B1_D0365
Figure BRPI0014076B1_D0366
Exemplo 185 foi feito pelo processo do Exemplo 163 exceto por utilizar cloreto de 4 ~ (2 - { [ (terthutil)aminolsulfonil}fenil)benzoila ao invés de cloreto de
4-cianobenzoila. ES-MS 513(M+l).
Exemplo 186
N- {2-ΓΝ-(5-bromo(2-piridil))carbamoill (3-tienil)}Γ4(2-sulfamoilfenil)fenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0367
Figure BRPI0014076B1_D0368
Exemplo 186 foi feito pelo processo do Exemplo 185. ES-MS 556(M+l).
Exemplo 187
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenil!
fenilaminocarbonil)5-metil-pirazolcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0369
Etapa 1: Uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (0,200 g, 1,16 mmol 1,0 equivalente) , em 5 ml de cloreto de
Figure BRPI0014076B1_D0370
162/187 metileno, sob argônio, foi tratada com trhmetil^.lbmihioí (0,312 ml, 2,ON em hexanos, 4,0 equivalentes) a temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi adicionado etil-3metilpirazol-5-carboxilato (0,356 g, 2,0 equivalente). Após
4 horas, o volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com 0,5N HCl, 0,2 N K2CO3, e NaCl saturado aquoso. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada e purificada via cromatografia ~ de cintilação sobre sílica gel para fornecer N-(5-bromo-2ζ~Λ,10 piridinil) - (3-metil) 5-pirazolcarboxamida (0,160 g, 49%). MS encontrado para Ci0H3BrN4O (M+H) + : 2 81, 2 83.
Etapa 2: Uma solução de N-(5-bromo-2-piridinil)-(3 metil)5-pirazolcarboxamida (0,060 g, 0,213 mmol, 1,0 equivalente) em 2 ml de acetonitrila foi tratada com trifosgeno (0,063 g, 1,0 equivalente) a temperatura ambiente por 5 min sob argónio. A solução foi adicionado 4[(2-t-butilaminosulfonil)fenil]feniamina (0,071 g, 1,1 equivalente) . Após 1 hora, o volátil foi evaporado e o ,_____ resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com 0,5N HCl, 0,2
N K2CO3, e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada, purificada via cromatografia de cintilação sobre sílica gel e então reagida em 2 ml de ácido trifluoracético por 16 horas a temperatura ambiente. TFA foi então evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com 0,5N HCl, 0,2 N K2CO3 e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada e triturada com éter dietílico para fornecer N- (5-bromo-2~piridinil)- (2-4-[(2aminosulfonil)fenil] fenilaminocarbonil)5-metil-
Figure BRPI0014076B1_D0371
163/187 pirazolcarboxamida (0,0024 g, 2%). M£”'eiicõnirado: _ “piara: :
C23HlsBrNgO4S (M+H) + : 555, 557.
Exemplo 188
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-Γ(2-aminosulfonil)fenill fenilcarbonilamino)-5-flúorfenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0372
Figure BRPI0014076B1_D0373
Figure BRPI0014076B1_D0374
Etapa 1: Uma solução de ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico (10,0 g, 54 mmol, 1,0 equivalente), 2-amino-5-bromopiridina (12,2 g, 1,3 equivalentes), em 80 ml de piridina foi tratada com oxicloreto fosforoso (25,3 g, 3,0 equivalente) por 3 0 minutos. 0 volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com IN HCl, NaHCO3 aquoso, saturado e NaCI aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O volátil foi evaporado, e o produto foi triturado com éter dietílico para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-nitro)-5 flúorfenilcarboxamida (12,5 g, 68%) . MS encontrado para C12H7BrFN3O3 (M+H) + : 34 0, 342.
Etapa 2: Uma solução de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2 nitro)-5-flúorfenilcarboxamida (2,0 g, 5,88 mmol, 1,0 equivalente) em 3 0 ml de EtOAc foi tratada com SnCl2.2H2O (5,90 g, 4 equivalentes) ao refluxo por 4 horas. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso, saturado e IN NaOH. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para N-(5-bromo25
Figure BRPI0014076B1_D0375
164/187
Figure BRPI0014076B1_D0376
'20
2-piridimil) - (2-amino)-5-flúorfenilcarboxa.mida : ::(1:,7^ :Tg, 98%). MS encontrado para Ci2H9BrFN3O (M+H)+: 310, 312.
Etapa 3: Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2(0,3 10 g, de (0,430 mmol, 1,0 4- [ (2-tg, 1,3 amino)-5-flúorfenilcarboxamida equivalente), cloreto butilaminosulfonil)fenil]benzoila equivalentes) , piridina (2 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com IN HCl, NaHC03 aquoso, saturado e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O intermediário foi reagido em 5 ml de ácido trifluoracético a temperatura ambiente por toda a noite. TFA foi então evaporado e o produto foi triturado com éter dietílico, e então com clorofórmio para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenilcarbonilamino)-5-flúorfenilcarboxamida (120 mg, 21%). MS encontrado para C25HigBrFN4O4S (M+H) : 569,571.
Exemplo 189
Figure BRPI0014076B1_D0377
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 com a exceção do uso de zinco no ácido acético para reduzir o intermediário nitro na etapa 2. O produto final foi purificado por HPLC (fase
Figure BRPI0014076B1_D0378
165/187 inversa C18) eluindo com 0,5% TFA ;êm jj%d/CH3CNMS« encontrado para C25H18C1FN4O4S (M+H)+: 52 5, 52 7.
Exemplo 190
Figure BRPI0014076B1_D0379
Figure BRPI0014076B1_D0380
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 com a exceção do uso de ácido 5-acetamido-2-nitrobenzóico como material de partida na etapa 1. 0 produto final foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN MS encontrado para C27H22BtNsO5S (M+H)+: 608, 610.
Exemplo 191
Figure BRPI0014076B1_D0381
Figure BRPI0014076B1_D0382
acordo com o procedimento descrito no exemplo 2, com a exceção da etapa lb que se segue que foi realizada no intermediário nitro da etapa 1. O produto final foi purificado por HPLC (fase inversa Cl 8) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN MS encontrado para C3oH29BrNs04S (M+H)+: 649, 651.
Etapa lb : Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2nitro)~5-flúorfenilcarboxamida (0,68 g, 2 mmol, 1,0 equivalente), N-metilpiperazina (0,60 g, 3 equivalentes), e
Figure BRPI0014076B1_D0383
166/187
Figure BRPI0014076B1_D0384
CS2CO3 (1,30 g, 2 equivalentes) em 5 ml áe dimêtili'ormãraída; foi agitada a 90 °C por toda a noite. Acetato de etila foi adicionado e lavado com H20. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada, purificada através de cromatografia de cintilação sobre sílica gel para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-nitro)-5-(4-Nmetilpiperazina)fenilcarboxamida (0,54g, 65%) . MS encontrado para Ci7Hi8BrNsO3 (M+H) + : 419, 421.
Exemplo 192
Figure BRPI0014076B1_D0385
de acordo com o procedimento descrito no exemplo 5. 0 produto final foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN MS encontrado para C28H2iC1NsO4S (M+H)+: 573,
575 .
Exemplo 193
N- (5-bromo-2-piridinil)- (2-4-[(2-aminosulfonil)fenil] fenilaminocarbonilamino)-5-flúorfenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0386
Uma mistura
Etapa de
4- [ (2-tbutilaminosulfonil) fenil]feniamina (0,180
1/2
Figure BRPI0014076B1_D0387
167/187
Figure BRPI0014076B1_D0388
Figure BRPI0014076B1_D0389
equivalentes), carbonato de H,H'-disuccinimi)dí.lã’;.,.í-0 .,3-54/g..:· 1,2 equivalentes), 4-metilmorfolina (0,5 ml) em 10 ml de acetonitrila foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-amino)-5fluorfenilcarboxamida (0,155 g, 0,5 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. 0 volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com IN HC1, NaHCO3 aquoso, saturado e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O intermediário foi reagido em 5 ml de acido trifluoracético a temperatura ambiente por toda a noite. TFA foi então evaporado e o produto foi purificado por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N-(5bromo-2-piridinil)-(2-4-[(2-aminosulfonil)fenil) fenilaminocarbonilamino)-5-fluorfenilcarboxamida (0,053 g, 18%) . MS encontrado para C25Hi9BrFN5O4S (M+H) + : 5 84,58 6.
Exemplos 194-195
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil) amino)5-flúorfenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0390
Exemplu 194
Etapa 1: Uma mistura de amino)5 -flúorfenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0391
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2(1,24 g, 4 mmol, 1,0 equivalente), cloreto de 4-ciano benzoila (0,792 g,
168/187
Figure BRPI0014076B1_D0392
equivalente) e piridina (3 ml) em 15 ml' dg, dárcTprqmêúand foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com IN HCl, NaHCO3 aquoso, saturado e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer N-(5~bromo-2-piridinil)(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-flúorfenilcarboxamida (1,14 g, 65%) . MS encontrado para C2oHi2BrFN402 (M+H)+: 439, 441 .
Etapa 2: Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4cianofenilcarbonil)amino)5-flúorfenilcarboxamida (1,12 g,
2,56 mmol, 1,0 equivalente), hidróxiamina-HCl (0,213 g, 1,2 equivalentes) , e trietiamina (1 ml) em 15 ml de álcool etílico foi agitada a 50°C por toda a noite. O volátil foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com IN HCl, NaHCO3 aquoso, saturado e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)- (2- (4hidrõxiamídinofenilcarbonil)amino)5-flúorfenilcarboxamida (Exemplo do Composto 194) (0,84 g, 70%) . Uma terça parte deste material foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para render 0,2 0 g (71%). MS encontrado para C20H15BrFN5O3 (M+H)+: 472, 474.
Etapa 3: Uma mistura de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4hidróxiamidinofenilcarbonil)amino)5-flúorfenilcarboxamida (0,56 g, 1,19 mmol, 1,0 equivalente) e pó de zinco (0,39 g, 5,0 equivalente), em 10 ml de ácido acético foi agitada a temperatura ambiente por 45 minutos. 0 volátil foi filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC (fase
Figure BRPI0014076B1_D0393
169/187 inversa C18) eluindo com 0, 5% TFA : em Ao/CHsCN” jbara fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4amidinofenilcarbonil)amino)5-flúorfenil-carboxamida (Exemplo do composto 195) (0,24 g, 44%). MS encontrado para
C20Hi5BrFN5O2 (M+H) + : 456, 458.
Exemplo 196
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(l-metil-2-imadazolin-2il)fenilcarbonil)amino)5 -flúorfenilcarboxamida.
Figure BRPI0014076B1_D0394
Figure BRPI0014076B1_D0395
Etapa 1: Uma corrente de HCl(g) foi borbulhada através de uma solução a 0°C de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4cianofenilcarbonil)amino)5-flúorfenilcarboxamida (1,0 g, 2,3 mmol) em 30 ml de metanol até saturação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. Um quinto do resíduo resultante foi tratado com (2-aminoetil)metiamina (0,10 g) em 10 ml de metanol a temperatura ambiente por toda a noite, 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o produto bruto foi purificada por HPLC (fase inversa C18) eluindo com 0,5% TFA em H2O/CH3CN para fornecer N-(5-bromo-2-piridinil)-(2 -(4 -(1 -metil-2-imidazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)5flúorfenilcarboxamida (0,082 g, 37%). MS encontrado para C23H19BrFN5O2 (M+H)+: 496, 498.
170/187
Exemplos 197-267
Os compostos que se seguem foram preparados eralmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 196.
Figure BRPI0014076B1_D0396
Figure BRPI0014076B1_D0397
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
510,512 539,541 526,528 524,526
Exemplo 197
Figure BRPI0014076B1_D0398
MS (M+H): 466,468
Exemplo 201
Figure BRPI0014076B1_D0399
Exemplo 198
Exemplo 199
Exemplo 200
Figure BRPI0014076B1_D0400
MS (M+H): MS (M+H): ms (M+H):
440,442 482,484 480,482
Exemplo 202
Exemplo 203
Exemplo 204
Figure BRPI0014076B1_D0401
Figure BRPI0014076B1_D0402
Figure BRPI0014076B1_D0403
MS (M+H):
452,454
MS (M+H): 412,414
MS (M+H):
452,454
MS (M+H): 412,414
Exemplo 205
Exemplo 206
Exemplo 207
Exemplo 208
Figure BRPI0014076B1_D0404
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
440,442 482,484 430,482
Figure BRPI0014076B1_D0405
MS (M+H):
466,468
Exemplo 209
Exemplo 210
Exemplo 211
Exemplo 212
Figure BRPI0014076B1_D0406
171/187 $
Figure BRPI0014076B1_D0407
F HI
Figure BRPI0014076B1_D0408
α
Figure BRPI0014076B1_D0409
Figure BRPI0014076B1_D0410
MS (M+H): 498, 500
MS (M+H): 495,497
MS (M+H): 430,432
MS (M+H): 458,460
Exemplo 213
Exemplo 214
Exemplo 215
Exemplo 216
Figure BRPI0014076B1_D0411
Exemplo 220
Exemplo 217
Exemplo 218
Exemplo 219
Figure BRPI0014076B1_D0412
Figure BRPI0014076B1_D0413
Figure BRPI0014076B1_D0414
Figure BRPI0014076B1_D0415
MS (M+H): 426, 428
Exemplo 221
MS (M+H): 428,430
Exemplo 222
Xk
MS (M+H): 426, 428
Exemplo 223
MS (M+H): 428,430
Exemplo 224
Figure BRPI0014076B1_D0416
MS (M+H):
452.454
MS (M+H):
470,472
MS (M+H);
452,454
MS (M+H): 495,500
Figure BRPI0014076B1_D0417
Exemplo 225
Exemplo 226
E-xempío 22“
Exemplo 22S
172/187
Figure BRPI0014076B1_D0418
Figure BRPI0014076B1_D0419
MS (M+H): MS (M+H):
M 54S 542a 544
Figure BRPI0014076B1_D0420
Figure BRPI0014076B1_D0421
Figure BRPI0014076B1_D0422
MS (M+H): 490,492
Figure BRPI0014076B1_D0423
Figure BRPI0014076B1_D0424
MS (M+H); 474, 476
MS (M+H): 45úa45&
MS (M+H): 472,474
ExémpU» 234
Exemplo 233
Figure BRPI0014076B1_D0425
Figure BRPI0014076B1_D0426
Eseitiplo 235
Figure BRPI0014076B1_D0427
3K.vi?itipi(i 236
Figure BRPI0014076B1_D0428
MS(M+H):
488,490
MS (M+H): 502,504
MS (M+H): 514,516
MS£M+H); 514; 516
Exemplo 23S
Figure BRPI0014076B1_D0429
Figure BRPI0014076B1_D0430
MS (M+H); 470,472
MS (M+H): 484,486
4¾ 484
MS (M+H): 496,498
Figure BRPI0014076B1_D0431
Figure BRPI0014076B1_D0432
Exemplo 241
Exemplo 242
Eik-iupli» 243
Eieiüplti244
Figure BRPI0014076B1_D0433
173/187
Figure BRPI0014076B1_D0434
484, 486
Figure BRPI0014076B1_D0435
MS (M+H): 49&.500
Figure BRPI0014076B1_D0436
Figure BRPI0014076B1_D0437
'00 ôo ρςο
“ύς
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
510, 512 542,544 526,528
Exemplo 249 Exemplo 250 Exemplo 251
Figure BRPI0014076B1_D0438
MS (M+H): 470,472
MS (M+H): 484,486
Exemplo 253
Exemplo 254
Figure BRPI0014076B1_D0439
Figure BRPI0014076B1_D0440
MS (M+H): 446,448
Exemplo 258
Figure BRPI0014076B1_D0441
MS (M+H): 524,526 Exemplo 252
Figure BRPI0014076B1_D0442
Br
MS (M+H): 496,498
MS (M+H): 496,498
Exemplo 255
Exemplo 256
MS (M+H):
444,446
Exemplo 257
174/187
Exemplo 2 59
N-Í2-fN-(5-bromo(2-piridil))carbamoil-4,5dimetóxifenil}(4-cianofenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0443
Figure BRPI0014076B1_D0444
Figure BRPI0014076B1_D0445
Figure BRPI0014076B1_D0446
A uma solução de ácido 4,5-dimetõxi-2-nitrobenzóico (2,2 g, 10 mmol) e 2-amino-5-bromopiridina (2,4 g, 14 mmol) em piridina anidra (50 ml) a O°C foi adicionado POC13 (1,9 ml, 2 0 mmol) . Após agitação a temperatura ambiente por 3 0 minutos a reação foi completada. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (200 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada para fornecer o composto intermediário 1 (3,0 g, 80%). MS encontrado para Ci4H12BrN3O5 (M+H)+: 382,00, 383,95.
Uma mistura de composto intermediário 1 (320 mg, 0,83 mmol) e SnCl2.2H2O (900 mg, 4,0 mmol) em EtOAc (100 ml) foi refluxada por 1 hora. A redução foi completada. O sólido foi filtrado através de um leito de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc (50 ml) e a solução vermelha foi lavada com solução de NaOH aquosa, IN (x3) e salmoura, seca e evaporada para fornecer composto intermediário 2 (230 mg,
78%). MS encontrado para Ci4Hi4BrN3O3 (M+H)+: 352,00, 354,05.
A uma solução de composto intermediário 2 (200 mg,
0,57 mmol) em uma mistura de piridina (3 ml) e DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de 4-cianobenzoila (140 mg, 0,85 mmol). O precipitado se formou imediatamente e a reação
175/187
Figure BRPI0014076B1_D0447
estava completa. 0 sólido foi coletado pór” filtração ’e lavado com DCM. Após secagem in vacuo, o composto titulo foi obtido como um sólido amarelo com 70% de rendimento (190 mg). MS encontrado para C22Hi7BrN4O4 (M+H) + : 481,00,
483,00.
Exemplo 250 (4,5-dimetóxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2il))fenil]carbonilaminolfenil)-N-(5-bromo(2-piridil)) carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0448
A uma solução do composto obtido no Exemplo 259 (100
15 mg, 0,20 mmol) em 10% Et3N/piridina (10 ml) a 0°C foi
borbulhado gás H2S seco para saturação. A mistura foi
agitada a temperatura ambiente por toda a noite, e a
Figure BRPI0014076B1_D0449
conversão foi completada. O solvente foi removido a secura, e o resíduo foi suspenso em acetona anidra (10 ml), seguido por adição de Mel (1 ml). A mistura de reação foi refluxada por 1 hora. O solvente foi removido por evaporação giratória. Ao resíduo foi adicionado MeOH anidro (10 ml) e N-metiletilenodiamina (1 ml) . A mistura resultante foi refluxada por 1 hora, concentrada e submetida a purificação RP-HPLC para fornecer o composto título. MS encontrado para C25H24BrN5O4 (M+H) + : 53 8,1, 54 0,1.
Exemplo 261
4-(N-Í2-ÍN-(5-bromo(2-piridil))carbamoill-4,5dimetóxifenil}carbamoil)-benzenocarboxamidina
176/187
Figure BRPI0014076B1_D0450
Figure BRPI0014076B1_D0451
Figure BRPI0014076B1_D0452
O composto titulo foi obtido do composto do Exemplo 259, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. MS encontrado para C22H20BrN5O4 (M+H) + : 4 98,1, 5 0 0,0.
Exemplo 262
N-(5-cloro(2-piridil)) (2 - Γ(4-cianofenil)carbonilaminol
-5-metóxífenil}-carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0453
Este composto foi obtido de ãcido 5-metóxi-2nitrobenzóíco e 2-amino-5-cloro-píridina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 259. MS encontrado para C21H1SC1N4O3 (M+H)+: 4 0 7,0.
0 Exemplo 2 63
N-(5-cloro(2-piridil)) (5-metóxi-2-{ Γ4-(1-metil(2 imidazolin-2-il))fenill-carbonilamino)fenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0454
A uma suspensão do composto Exemplo 262 (100 mg) em uma mistura de MeOH anidro (5 ml) e EtOAc (5 ml) a 0°C foi
Figure BRPI0014076B1_D0455
177/187 borbulhado gás HC1 anidro para saturação. '“Ά 'miStuTá “foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A conversão foi completada. 0 solvente foi evaporado a secura. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH anidro (10 ml), seguido por adição de N-metiletilenediamina (1 ml) . A mistura resultante foi refluxada por 1 hora, concentrada e submetida a purificação RP-HPLC para fornecer o composto título 253. MS encontrado para C24H22ClNsO3 (M+H)+: 454.
Exemplo 2 64
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoill-4metóxifenillcarbamoil)benzeno-çarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0456
O composto título foi obtido do composto do Exemplo 262 por procedimentos de acordo com o Exemplo 262. MS encontrado para C21HiaCN5O3 (M+H) + : 424.
Exemplo 265
N- (5-cloro(2-piridil) ) [2- ({4-fimino(metilamino)metil] fenill carbonilamino)-5-metóxifenilcarboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0457
composto título foi obtido de N-(5-cloro(2piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-
Figure BRPI0014076B1_D0458
178/187 metóxifenil] carboxamida e metilamina de 'acordo Com ”*o procedimento descrito no Exemplo 262. MS encontrado para C22H20ClN5O3 (M+H)+: 438.
Exemplo 266 5 Γ2-- ({4- Γ (dimetilamino) iminometill fenil}carbonilamino) 5-metóxifenil1-M-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0459
Figure BRPI0014076B1_D0460
O composto título foi obtido de N-(5-cloro (2 piridil)) {2 - [ (4-cianofenil)carbonilaminol-5metóxifenil]carboxamida e dimetiamina de acordo com o procedimento descrito no exemplo 263. MS encontrado para C23H22C1NSO3 (M+H)+: 452.
Exemplo 267
N-(5-cloro(2-piridil)) (2 -{ Γ4-(iminopirrolidinilmetil) fenill carbonilamino)-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0461
O composto título foi obtido de N-(5-cloro(2 piridil)){2 -[(4-cianofenil)carbonilamino]-5metóxifenil]carboxamida e pirrolidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C25H24ClN5O3 (M+H)+: 4 78.
Figure BRPI0014076B1_D0462
179/187
Exemplo 2 68 - ·*
N-(5-cloro(2-piridil))(2 - {[4-(iminopiperidilmetil) fenil!carbonilamino}-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0463
composto titulo foi obtido de N-(5-cloro(2 10 piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5metóxifenil]carboxamida e piperidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C26H2eClNs03 (M+H)+: 492.
Exemplo 269
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{Í4-(iminomorfolin-4-ilmetil) fenil]carbonilamin}-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0464
O composto título foi obtido de N-(5-cloro(2 piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5metóxifenil]carboxamida e morfolina de acordo com o 25 procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para
C25H24ClN5O4 (M+H) +: 494,1.
180/187
Exemplo 270
N- (5-cloro(2-piridil) ) (2-{ Γ4- (imino-1,4tiazaperidroin-4-ilmetil)fenillcarbonilamino)-5metôxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0465
Figure BRPI0014076B1_D0466
O composto título foi obtido de N-(5-cloro(2piridil))[2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5metóxifenil]carboxamida e tiomorfolina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para CssHsíCINsOsS (M+H) +: 510.
Exemplo 271 (2- {Γ4-(amino(hidróxiimino)metil)fenill carbonilaminol5-metóxifenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0467
Figure BRPI0014076B1_D0468
A uma suspensão do composto N-(5-cloro(2-piridil)) {2[(4-cianofenil)carbonilaminol-5-metóxifenil} carboxamida (150 mg) em EtOH (10 ml) foi adicionado cloridrato de hidróxiamina (80 mg) e Et3N (200 μΐ) . A mistura foi agitada a 60°C por toda a noite e reação foi completada. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por R.P-HPLC
Figure BRPI0014076B1_D0469
181/187 para fornecer o composto título. etibdfitíãdò* para
C21H18ClN5O4 (M+H) + : 440,1.
Exemplo 272
N-(5-bromo(2-piridil))12-f(4-cianofenil)carbonilaminol
-5-metóxifenill carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0470
Figure BRPI0014076B1_D0471
Este composto foi obtido de ácido 5-metóxi-2nitrobenzóico e 2-amino-5-bromo-piridina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 259. MS encontrado para C2iH15BrN4O3 (M+H)+: 451,00, 453,00.
Exemplo 273
N-(5-bromo(2-piridil)) (5-metóxi-2-{[4-(1-metil (2imidazolín-2-íl))fenil]carbonilamino}fenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0472
composto titulo foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para
C24H22BrN5O3 (M+H)+: 508, 510.
Exemplo 274
4-(N-(2-ΓΝ-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4metóxifenil]carbamoil)benzenocarboxamidina
182/187 p, 10
Figure BRPI0014076B1_D0473
Br
O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263 . MS encontrado para C2iHi8BrN5O3 (M+H)+: 468,05, 470,00.
Exemplo 275
N- (5-bromo(2-piridil) ) Γ2-({4-Γimino(metilamino) metil] fenil}carbonilamino)-5-metóxifenil] carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0474
Figure BRPI0014076B1_D0475
O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C22H20BrN5O3 (M+H)+: 4 82, 4 84.
Exemplo 276
Í2- úf4Γ(dimetilamino)iminometil] fenil}carbonilamino)5 -metóxif enil 1 -N- (5 -bromo (2 -piridil) ) ca.rboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0476
O composto titulo foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263 . MS encontrado para C23H22BrN5O3 (M+H) + : 496,1, 498,1.
Exemplo 277
Figure BRPI0014076B1_D0477
183/187
N-(5-cloro(2-piridil)) (2-{ [4-(iminopirrodidiniíSmetii): : fenil! carbonilamino!-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0478
. 0 composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para θ 10 C2sH24BrN5O3 (M+H)+: 522, 524.
Exemplo 278
N- (N- (5-bromo(2-piridil) ) (2-íΓ4-(iminopiperidilmetil) fenil!carbonilamino!-5-metõxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0479
composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para fC <^'2 0 C2SH2SBrN5O3 (M+H)+: 53 6,1, 53 8,1.
Exemplo 279
N- (5-bromo(2-piridil) ) (2-{ [4-(iminomorfolin-4ilmetil)fenil!carbonilamino}-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0480
184/187 composto título foi obtido ]'de / ãcôrdo ôóm^ pot procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C25H24BrN5O4 (M+H) + : 53 8,1, 54 0,1.
Exemplo 280 5 N- (5-bromo (2-piridil) ) (2- { Γ4- (imino-1,4-tiazaperidroin
-4-ilmetil)fenil]carbonilamino-5-metóxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0481
composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C25H24BrN5O3S (M+H)+: 554,1, 556,05.
Exemplo 281 (2 -{ Γ4-(amino(hidroxiimino)metil) fenill carbonilamino)5-metóxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0482
O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 270. MS encontrado para C2iHL8BrNsO4 (M+H)+: 484,1, 486,0.
Exemplo 282
N-(5-cloro(2-piridil)) {6- Γ(4-cianofenil)carbonilamino]
-3-hidróxifenil)carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0483
185/187
A uma suspensão do composto N-(5-cloro(2-piridil)) {2[(4-cianofenil)-carbonilamino]-5-metóxifenil}carboxamida (500 mg, 1,2 mmol) em DCM (100 ml) a -78°C foi adicionado BBr3 (2 ml) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com DCM e água, seco sob vácuo. 0 filtrado foi concentrado e extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco e evaporado. 0 sólido resultante foi combinado com o sólido obtido da filtração para
Z 10 fornecer o composto título. 0 rendimento total foi de 90% (43 0 mg) . MS encontrado para C20H13CIN4O3 (M+H) + : 3 93,0.
Exemplo 283
Acetato de 2-{3-ÍN-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4í(4-cianofenil)carbonilaminol-fenóxi} etila
Figure BRPI0014076B1_D0484
o
A uma mistura de composto N-(5-cloro(2-piridil)){ 6 [4cianofenil)-carbonilamino]-3-hidróxifenil]carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) e CS2CO3 (83 mg, 0,25 mmol) em DMF (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado bromoacetato de etila (15 μΐ, 0,13 mmol) . A mistura foi agitada por 1 hora antes
5 de ser diluída com EtOAc (20 ml) e água (10 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada para fornecer 7 0 mg do composto bruto, que foi usado sem purificação adicional. MS encontrado para C24H19CIN4OS (M+H)+: 479,0.
Figure BRPI0014076B1_D0485
186/187
Exemplo 284
Acetato_2-Γ4- ((4-Γ(dimetilamino)iminometillfenill carbonl lamino )--3 - ΓΝ-(5-cloro(2-piridil) ) carbamoill fenóxi } de metila
Figure BRPI0014076B1_D0486
O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 263. MS encontrado para C25H24CN5O5 (M+H)+: 510,1.
Exemplo 285 (6-Í4-(amino(hidroxiimino)metil)fenill carbonolamino}3-hidrâxifenil)~N~(5-cloro(2-piridil))carboxamida
Figure BRPI0014076B1_D0487
O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 270. MS encontrado para C20H1sC1N5O4 (M+Na) + : 448,0.
Exemplo 286
4-(N-(2-ÍN-(5-cloro(2-piridil) )carbamoill -4hidroxifenillcarbamoil}-benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0488
187/187
0 composto título foi obtido de acordo com o
procedimento descrito no Exemplo 2 82 . MS encontrado para
C20H16ClN5O3 (M+H)+: 410,1.
Exemplo 287
4-(N-(2-ΓΝ-(5-cloro(2-piridil))carbamoil1-4hidróxifenil}carbamoil) -benzenocarboxamidina
Figure BRPI0014076B1_D0489
A uma solução de Exemplo 2 84 (10 mg) em MeOH (1 ml) foram adicionados 5 0 μΐ de solução de LiOH aquosa IN. A mistura foi agitada por 1 hora e purificada por RP-HPLC para fornecer o composto título. MS encontrado para C24H22C1NsOs (M+H) +: 496.
Sem descrição adicional, acredita-se que um versado na técnica possa, usando a descrição precedente e os exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os processos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão precedente e os exemplos apresentam, meramente, uma descrição detalhada de determinadas concretizações preferida. Será aparente aos versados na técnica que várias modificações e equivalentes possam ser feitos sem fugir do espírito e escopo da invenção. Todas as patentes, artigos de jornal e outros documentos discutidos ou citados acima são incorporados aqui como referência.
1/14
Figure BRPI0014076B1_D0490

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1/1
BENZAMIDAS E INIBIDORES CORRELATOS DO FATOR Xa
São revelados novos compostos benzamida, seus sais e composições relacionadas aos mesmos possuindo atividade contra fator Xa de mamíferos. Os compostos são úteis ín
1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a seguinte fórmula:
A-Q-D-E-G-J-X em que:
A é -N (R1, R2) ou NÍR1, R2) -C (=NR3) -, em que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, -OR5, alquila -Ci-4, alquila Cc_4 cicloalquila C3-8, em que R5 é H ou alquila -Ci-4;
ou R1 e R2, ou R2 e R3, juntos, podem formar um sistema de anel heterocíclico, em que o sistema de anel heterocíclico pode ter de 3 a 10 átomos do anel, com 1 a 2 anéis estando no sistema de anel e podem conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que de 1 a 4 átomos de hidrogênio no sistema de anel heterocíclico podem ser independentemente substituídos por alquila Ci-C4 e em que qualquer átomo de enxofre presente possa ser oxidado;
Q é um ligante direto;
D é fenila, a qual ê substituída por 0 a 2 substituintes Rla, em que Rla é halogênio;
E é -C(=0) -N(-R8) -, em que R8 é H;
G é um grupo fenileno em que os átomos de carbono do anel do grupo fenileno são substituídos por 0 a 4 grupos Rld, em que Rld ê selecionado do grupo que consiste era:
halogênio, alquila Ci-6, -CF3, - (CH2) c-s“OR2d e -O-(CH2)i_ e-C (=0)-O-R2d, em que R2d é H ou alquila Ci-6;
J é -C (=O) -N(-R9) -, em que Rs é H;
X ê um anel piridina tendo de 0 a 3 átomos do anel substituídos com 0 a 3 grupos Rle, em que Rle é halogênio;
ou um sal ou isômero tautomérico farmaceuticamente
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a seguinte estrutura: A-Q em que:
Rla ê H OU -F;
Rle é -Cl ou -Br e
A-Q é selecionado do grupo que consiste em:
nh nh nh
NH NH nh „
Ά A oqA 0^ o0
NH
X.
NH
NH NH NH NH
MeHN^ MeyjX EtHN^ Ε^Ν^
HN
-M
NH
Λ
NMe
Λ O
Bl/HN
NMe
A
NH
Λ
Me
NH
Λ.
ou um sal ou isômero tautomérico farmaceuticamente aceitável destes.
2 /14 aceitável destes.
3/14
Ν
EtHN
Η2Ν
ΝΗ
Α.
NH
Λ
ΗΟΗΝ
ΝΗ
Λ
ΝΗ
Λ.
MeONH
ΝΗ
Λ.
ΝΗ
MeHN
ΝΗ
ΝΗ κ
Me2N ΝΗ
ΝΗ
Α.
ΝΗ 7'1 V1' ΝΗ
α. ΑαΟα 0a- /αΛ
ΝΗ I ΝΗ ΝΗ ΝΗ ΝΗ ΝΗ
0[Ά Α'Α <ΝΛ- 0ΝΛ- 0ΝΛ'
V0 V0 Ο0 HN0 MeN0 S0 r-lN < ' Ν Η
Ν /-Ν /-Ν f'*'
Ν <Λ C
Ν
Μ©
Ν
Et
Α,
Ν
Me ,1a
Α.
é selecionado do grupo que consiste em H, -F, -Cl e Br;
Rldl
Rld2 e Rld4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -F, -Cl, -Me e -OMe;
é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3/ -Br, -OH, -OMe, -OCH2CO2H e -OCH2C(=0)-OMe;
Rld3 é -Cl , -i Rle é - OU um
Me2N
NH .
Λ '
la é H ou -F; ldl r>l<12 . f K e Rld4 são H; ld3 é -F ou -OMe; le é -Cl ou -Br.
aceitável destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a seguinte estrutura:
em que:
A-Q é selecionado do grupo que consiste em:
4-(N-{2-[N- (5-cloro (2-piridil)) carbamoil]-4hidroxifenila}carbamoil)-benzenecarboxamidine, ou um sal ou isômero tautomêrico farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
o o,
7/14 ou um sal ou isômero tautomêrico farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
8/14 ou um sal ou aceitável destes.
9. Composto, caracterizado pelo de acordo com a reivindicação 1, fato de que ê selecionado do grupo que consiste nh em:
ou um sal ou isômero tautomérico farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ê selecionado do grupo que
10/14 aceitável destes.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que
5 consiste em:
ou um sal ou aceitável destes.
13. Composto, caracterizado pelo isômero tautomérico farmaceuticamente de acordo com a reivindicação 1, fato de que é selecionado do grupo que
11/14
12 /14 isômero tautomérico farmaceuticamente ou um sal ou aceitável destes.
14. Composto, caracterizado pelo de acordo com a reivindicação 1, fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
'Cl 'Cl ou um sal ou isômero tautomérico aceitável destes.
15. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que é:
farmaceuticamente reivindicação 1, ou um sal ou aceitável destes.
isômero tautomérico farmaceuticamente
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer
14/14 uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14 ou 15.
17. Método para a inibição da coagulação biológicas in vitro caracterizado pelo fato de a etapa de administrar um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15.
de amostras compreender definido em
6, 7, 8, 9,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4metoxifenila}carbamoil)benzenecarboxamidine,
N-(5-bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil] fenila}carbonilamino)-5-metoxifenila]carboxamida, [2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenila}carbonilamino) -5-metoxifenila]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil)}(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil) fenila]carbonilamino}-5-metoxifenila)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil)) (2-{[4-(iminopiperidilmetil) fenila]carbonilamino}-5-metoxifenila) carboxamida,
6/14 ilmetil)fenila]carbonilamino}-5-metoxifenila)carboxamída,
N-(5-bromo(2-piridil)) (2- { [4 -{imino-1,4tiazaperhidroin-4-ilmetil)fenila]carbonilamino}-5metoxifenila)carboxamída, (2 -{[4-{amino(hidroxiimino)metil)fenila]carbonilamino} -5-metoxifenila)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida, metil 2-[4-({4-[(dimetilamino) iminometil] fenila} carbonilamino) -3- [N- (5-cloro(2-piridil))carbamoil]phenoxi] acetate, (6-{[4-(amino(hidroxiimino)metil)fenila]carbonilamino} -3-hidroxifenila)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida, e
4- (N-{2-[N- (5-bromo (2-piridil)) carbamoil]-4,5dimetoxifenila)carbamoil)-benzenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil)) (5-metoxi-2- { [4-(1-metil (25/14 imidazolin-2-il) ) fenila] -carbonilamino}fenila) carboxamida, 4- (N- {2- [N- (5-cloro(2-piridil)) carbamoil]-4metoxifenila}carbamoil)benzeno-carboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil)) [2-({4-[imino(metilamino)metil] fenila}carbonilamino)-5-metoxifenila]carboxamida, [2-{{4-[(dimetilamino)iminometil]fenila}carbonilamino)
-5-metoxifenila]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil)) (2-{[4-(iminopirrolidinilmetil) fenila]carbonilamino}-5-metoxifenila)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil)) (2-{[4-(iminopiperidilmetil) fenila]carbonilamino}-5-metoxifenila)carboxamida,
N- (5-cloro (2-piridil)} (2-{ [4-(iminomorpholin-4ilmetil)fenila]carbonilamin}-5-metoxifenila)carboxamida,
N- (5-cloro (2-piridil)) (2- {[4- (imino-1,4tiazaperhidroin-4-ilmetil) fenila] carbonilamino} -5metoxifenila)carboxamida, (2-{[4-(amino(hidroxiimino)metil)fenila]carbonilamino} -5-metoxifenila)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(l-metil(2imidazolin-2-il))fenila]carbonilamino}fenila)carboxamida,
4/14 ou um sal ou aceitável destes.
6. Composto, caracterizado pelo isômero tautomérico farmaceuticamente de acordo com a reivindicação 1, fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
N- (5-bromo-2-piridinil) - (2-(4-amidinofenilcarbonil) amino)-fenilcarboxamida,
N- (5-bromo-2-piridinil) - (2-(4-(2-imidazolinil) fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N- (5-bromo-2-piridinil) - {2-(4-(5-tetrazolil) fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N- (5-bromo-2-piridinil) - (2-{4[-[1,1-doxo(1,4tiazaperidroin-4-il)) iminimeti] fenilcarbonil) amino)fenilacarboxamida,
N- (5-bromo-2-piridinil) - (2-(4 -[1-oxo(1,4 tiazaperidroin-4-il))iminimeti]fenilcarbonil)amino)f eni1carboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil) - (2-(4-amidinofenilacarbonil) amino)5-fluorofenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(l-metil-2-imidazolin-2il)fenilcarbonil)amino)5-fluorofenilacarboxamida, (4,5-dimetoxi-2- { [4-(1-metil (2-imidazolin-2-il)) fenila] carbonilamino) fenila) -N- (5-bromo (2-piridil)) carboxamida,
4. Composto, de acordo com caracterizado pelo fato de que:
A-Q é R:
R:
R
R:
5. Composto, de acordo a reivindicação 3, com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Br
5 vitro ou in vivo para prevenir ou tratar distúrbios de coagulação.
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