JP6078707B2 - 第Xa因子のウレタン、尿素、アミジン、及び関連阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、H、−Cl、−F、−Br、−OH、−Me、−OMeから選択され、
R2は、CH及びNから選択され、
R3及びR4は、各々独立して、H、−Cl、−F、−Br、−OH、−Me、−OMeから選択され、
R5は、H、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するC1〜C6アルキルから選択され、
R6は、以下の化合物から選択され、
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、−Cl、−F、−Br、−OH、−Me、−OMeから選択され、
R7は、H、−Cl、−F、−Br、−OH、−Me、−OMe、又は以下の化合物から選択され、
反応1
1.9g 2−ニトロ安息香酸を、塩化カルシウム管を備えた還流冷却器を用いて、20mlのSOCl2中で4時間沸騰させ、得られた溶液を冷却し、ロータリーエバポレータで蒸発させ、無水THFで2回再度蒸発させ、残渣を10mlのTHFに溶解し、得られた溶液を、20ml THF中1.5g 2−アミノ−5−クロロピリジンの撹拌溶液に、30分間にわたって滴加する。15時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を30mlクロロホルムに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液ですすぎ、クロロホルム抽出物を蒸発させ、残渣を、30〜50μmのシリカゲルが充填された40×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、UVユニットを用いて280nmの波長で実施する。UV吸収画分を収集し、産物の純度を、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のRfは0.4であり、開始物質2−アミノ−5−クロロピリジンのRfは0.7である。クロロホルム中の2−ニトロ安息香酸は、開始位置に留まる(Rf<0.1)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ニトロベンズアミドの収量は、2.4gである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 278、M+Na 300。
1.5g N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ニトロベンズアミドを、20ml酢酸エチルに溶解し、0.3ml濃HClで酸性化された20ml水中の4g SnCl2の溶液と混合する。反応混合物を、1時間激しく撹拌し、沸騰するまで加熱し、更に3時間沸騰させる。その後、反応混合物をろ過し、水性画分をCHCl3で抽出し、水性画分に、30mlの10%アンモニア水溶液を撹拌しながら添加し、一晩静置して沈殿させる。翌日、沈殿物をろ過し、水及びクロロホルムですすぐ。水性画分をクロロホルムで抽出し、抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された30×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、UVユニットを用いて280nmの波長で実施し、産物の純度は、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のRfは0.6であり、2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミドの収量は、650mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 248、M+Na 270。
1g 4−メチルアミノ安息香酸を、3ml無水トリフルオロ酢酸と冷却しながら混合する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、クロロホルムで再度蒸発させる。残渣をクロロホルムに溶解し、40〜60μmのシリカゲルが充填された35×150mmカラムに負荷する。副産物をクロロホルムで溶出し、目的産物を、1%酢酸が添加された9:1のクロロホルム/イソプロパノール混合液で溶出する。4−メチルアミノ安息香酸の収量は、700mgである。Rfは、0.2〜0.4である。陰イオンでの質量スペクトル(MALDI−VP):M−1 246。
3000mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド、250mg 4−メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタート、及び250mg EDCIを、1ml THFと混合し、3日間撹拌する。その後、混合物を蒸発させ、40〜60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチル(トリフルオロアセチル)アミノフェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミドの収量は、430mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 477、M+Na 499。
400mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチル−(トリフルオロアセチル)アミノフェニルカルボニル)−アミノ]ベンズアミドを、5mlイソプロパノールに溶解し、2mlの10%NaOHを添加する。反応混合物を3時間撹拌し、その後過剰アルカリを、5%HCl水溶液で中和し、反応混合物を蒸発させ、40〜60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチルアミノフェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミドの収量は、320mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 381、M+Na 403。
300mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチル−アミノフェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物に、激しく撹拌しながらNaHCO3を添加する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。通常、この手順には、約0.5gのNaHCO3が必要である。過剰分をHClで中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルム抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、逆相C2(RP2)が充填された20×250mmカラムに負荷する。カラムを100mlの水ですすぎ、その後0から50%のエチルアルコールの勾配を用いた溶出を、1%酢酸のバックグラウンドに対して実施する。産物の収量は、約30%エチルアルコール毎である。純度管理は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術を用いて実施する。Rf=0.2。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−エタンイミドイル−メチルアミノフェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミドの収量は、200mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 422、M+Na 444。
実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、800mg 5−メチル−2−ニトロ安息香酸から、650mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−2−ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.45(クロロホルム)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 292、M+Na 314。
実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、900mg 5−クロロ−2−ニトロ安息香酸から、750mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロ−2−ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.3(クロロホルム)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 312、M+Na 334。
実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、1.5g 5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸から、1.1g N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.5(クロロホルム)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 308、M+Na 330。
反応1
1gアミノサリチル酸を、20mlジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、900mg ジ−tertブチルジカルボナート、及び3mlの10%NaOH水溶液を添加する。24時間後、反応混合物を蒸発させ、4−tertブトキシカルボニルアミノサリチル酸を、エタノールからの再結晶化(recrustallixation)により精製する。収量は、1.1gである。
0.5g 4−tertブトキシカルボニルアミノサリチル酸、0.6g N−(3−クロロプロピル)−アセトアミド、及び0.5g K2CO3の混合物を110℃に加熱し、1時間後に反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を蒸発させ、40〜60μmのシリカゲルが充填された30×150mmカラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。Rf=0.5(9:1のクロロホルム/エタノール)。2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−[(tertブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸の収量は、400mgである。
370mg 2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−[(tertブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸を、3mlエタノールに溶解させ、100μlの10%HClを添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Rf=0.45(9:1のクロロホルム/エタノール)。2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−アミノ安息香酸の収量は、300mgである。
270mg 2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−アミノ安息香酸を、300μlの40%ホルムアルデヒド、2ml水中400mgのNaOH溶液、及び400mg亜鉛粉末と混合する。反応混合物を撹拌し、60℃で4時間静置させ、その後それをろ過し、沈殿物をエタノール水溶液ですすぎ、ろ過液をHCl水溶液でpH4〜5にまで酸性化し、蒸発させ、残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノールで溶出する。Rf=0.5。2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−メチルアミノ)安息香酸の収量は、150mgである。
130mg 2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−メチルアミノ)安息香酸を、500mg NaOHを含有する2mlエタノール水溶液に溶解する。混合物をアンプルに密閉し、それを10時間100℃に加熱する。アンプルを冷却し、開封し、過剰なアルカリを、希釈HClで中和してpH8〜9にし、その後得られた溶液を蒸発させる。残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.3。2−[3−アミノプロポキシ]−4−(メチルアミノ)安息香酸の収量は、100mgである。
90mg 2−[3−アミノプロポキシ]−4−(メチルアミノ)安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された20×150mmカラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル−(メチル)アミノ]安息香酸の収量は、100mgである。
80mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン(chloropyridinw)−2−イル)ベンズアミド、100mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル−(メチル)アミノ]安息香酸、及び80mg EDCIを、1ml THF中に混合し、48時間撹拌し続ける。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]フェニル−カルボニルアミノ}ベンズアミドの収量は、80mgである。
70mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]フェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドを、100μlの3M NaOH及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−フェニルカルボニルアミノ]−ベンズアミドの収量は、55mgである。
50mg (N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−フェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH9になるまで1%NaOH水溶液で滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、その後それを中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物は、およそ30%又はエチルアルコール毎に産出される。純度管理は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系のTLC技術で実施する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(エタンイミドイルメチルアミノ)−2−(3−アミノプロポキシ)フェニルカルボニル−アミノ]ベンズアミドの収量は、20mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 495、M+Na 517。
反応1
95mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド、120mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]安息香酸、及び80mg EDCIを、1ml THFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ−2−(3−トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、85mgである。
80mg N−(クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、100μlの3M NaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのTLC技術で精製する。産物を塩化メチレン(methyle chloride)で溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミド収量は、65mgである。
60mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、1%NaOH水溶液で滴定してpH=9にする。溶液を25℃で3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された2−×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、およそ30%のエチルアルコール毎である。純度は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−エタンイミドイルメチルアミノ)−2−(3−アミノプロポキシ)フェニルカルボニル−アミノ]−5−メチル−ベンズアミドの収量は、30mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 509、M+Na 531。
反応1
95mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロベンズアミド、90mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチルアミノ)安息香酸、及び80mg EDCIを、1ml THFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、85mgである。
80mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドを、100μlの3M NaOH水溶液及び1mlエタノール混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−(アセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、65mgである。 60mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−(アセチルアミノ)プロポキシ)フェニル−カルボニル−アミノ]−5−クロロベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1%NaOH水溶液で滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30%エチルアルコール毎である。純度は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系のTLC技術で管理する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(エタンイミドイルメチルアミノ)−2−(3−アミノプロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、30mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 528、M+Na 550。
反応1
90mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メトキシベンズアミド、100mg 2−[3−トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチルアミノ)]安息香酸、及び90mg EDCIを、1ml THFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メトキシベンズアミドの収量は、85mgである。
80mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メトキシベンズアミドを、100μlの3M NaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残基を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メトキシベンズアミドの収量は、65mgである。
反応1
1.5g 4−メチルアミノ−6−フルオロサリチル酸を、20mlジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、2g ジ−tertブチルジカルボナート、及び3mlの10%NaOH水溶液を添加する。24時間後、反応混合物を蒸発させ、4−tertブトキシカルボニル(メチルアミノ)−6−フルオロサリチル酸を、エタノールからの再結晶化により精製する。収量は、1.6gである。
1.5g 4−4−tertブトキシカルボニル(メチルアミノ)−6−フルオロサリチル酸、1.6g N−(3−クロロプロピル)−トリフルオロアセトアミド、及び1.5g K2CO3の混合物を110℃に加熱し、1時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を、40〜60μmのシリカゲルが充填された30×150カラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。Rf=0.5(クロロホルム/エタノール混合液)。2−[3−(トリフルオロアセトアミノ)プロポキシ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)メチルアミノ]−6−フルオロ安息香酸の収量は、390mgである。
370mg 2−[3−(トリフルオロアセトアミノ)プロポキシ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)メチルアミノ]−6−フルオロ安息香酸を、3mlエタノールに溶解し、100μlの10%HClを添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Rf=0.45(9:1のクロロホルム/エタノール)。2−[3−トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−メチルアミノ−6−フルオロ安息香酸の収量は、280mgである。
270mg 2−[3−(トリフルオロアミノ)プロポキシ]−4−メチルアミノ−6−フルオロ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル−(メチル)アミノ]−6−フルオロ安息香酸の収量は、280mgである。
250mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド、280mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]−6−フルオロ安息香酸、及び300mg EDCIを、2ml THFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、その中にシリカゲルを有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、270mgである。
250mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、300μlの3M NaOH水溶液及び2mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、160mgである。
150mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1%NaOH水溶液で滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30%エチルアルコール毎である。産物純度は、3:5:2のアセトニトリル/ジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(エタンイミドイルメチルアミノ)−2−(3−アミノプロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、70mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 527、M+Na 549。
反応1
250mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロベンズアミド、290mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]−6−フルオロ安息香酸、及び280mg EDCIを、1ml THFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルが充填されたカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノ−2−(3−(トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、270mgである。
180mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノ−2−(3−トリフルオロアセチルアミノ)プロポキシ)6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドを、400μlの3M NaOH及び2mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノプロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、160mgである。
150mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−アミノ−プロポキシ)−6−フルオロフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1%NaOH水溶液で滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸水溶液に対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30%エチルアルコール毎である。産物純度は、3:5:2のアセトニトリル/ジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−(3−アミノプロポキシ)−6−フルオロ−4(エタンアミドイルメチルアミノ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、60mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 547、M+Na 569。
反応1
0.5mg 4−メチルアミノ−2−フルオロ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic ahhydride)と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2−フルオロ−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]安息香酸の収量は、470mgである。
450mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド、480mg 2−フルオロ−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]安息香酸、及び500mg EDCIを、3ml THF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノフェニルカルボニルアミノ]5−メチルベンズアミドの収量は、470mgである。
450mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノフェニルカルボニルアミノ]5−メチルベンズアミドを、300μlの3M NaOH水溶液及び3mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.2。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、380mgである。
350mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1%NaOH水溶液で滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1%酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30%エチルアルコール毎である。産物純度は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系のTLC技術で管理する。Rf=0.2。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−エタンイミドイル(メチル)アミノ)フェニルカルボニルアミノ]5−メチルベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 454、M+Na 476。
反応1
350mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロベンズアミド、370mg 2−フルオロ−4−[トリフルオロ−アセチル(メチルアミノ)]安息香酸、及び390mg EDCIを、2ml THF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、370mgである。
350mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−トリフルオロアセチル(メチル)アミノフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドを、300μlのNaOH水溶液及び3mlエタノール混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、320mgである。
300mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5℃で48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1%NaOhで滴定する。溶液を25℃で3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2(RP2)が充填された2−×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50%のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30%エチルアルコール毎である。産物純度は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.2。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[2−フルオロ−4−(エタンイミドイル(メチル)アミノ)フェニルカルボニルアミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、140mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 474、M+Na 496。
反応1
90mg 2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−(メチルアミノ)安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40〜60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)]安息香酸の収量は、100mgである。
90mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド、95mg 2−[3−(アセチルアミノ)プロポキシ]−4−[トリフルオロアセチル(メチル)アミノ]安息香酸、及び80mg EDCIを、1ml THF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5(塩化メチレン)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(アセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、80mgである。
70mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(トリフルオロアセチル(メチル)アミノ)−2−(3−(アセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドを、100μlの3M NaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−メチルアミノ−2−(3−(アセチルアミノ)プロポキシ)フェニルカルボニルアミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、55mgである。
反応1
100mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチルアミノフェニルカルボニル)アミノ]−5−メチルベンズアミド及び150mgシアン酸ナトリウムを、1ml THF中に混合し、300μmの酢酸を添加する。反応混合物を24時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.25(クロロホルム)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−カルバモイル(メチル)アミノフェニルカルボニル)アミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、70mgである。
60mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−カルバモイル(メチル)アミノフェニルカルボニル)アミノ]−5−メチルベンズアミドを、2ml THFに溶解し、溶液に200μl硫酸ジメチルを添加する。反応混合物を24時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフ分離にかける。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−(イミノ(メトキシ)メチル)(メチル)アミノフェニルカルボニル)アミノ]5−メチルベンズアミドを、クロロホルムで溶出する。収量は、40mgである。Rf=0.4(クロロホルム)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 452、M+Na 474。
反応1
250mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチルアミノフェニル−カルボニル)アミノ]−5−メチルベンズアミド、290mg 4−ベンジル−3,5−ジメチル−1Hピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩、及び130μl トリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、60℃で24時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、1%酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。2−[4−カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)5−メチルベンズアミドの収量は、150mgである。
120mg 2−[4−カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)5−メチルベンズアミドを、2ml THFに溶解し、100μlヨウ化メチル及び150mg K2CO3を添加する。反応混合物を50℃に加熱し、10時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。2−[4−(メチル(N−メチルカルバムイミドイル)−アミノ)]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミドの収量は、70mgである。Rf=0.3(8:2のジオキサン/アンモニア水溶液)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 451、M+Na 473。
反応1
250mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチルアミノフェニル−カルボニル)アミノ]−5−クロロベンズアミド、290mg 4−ベンジル−3,5−ジメチル−1Hピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩、及び130μlトリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、60℃で24時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、1%酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。2−[4−カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)5−クロロベンズアミドの収量は、150mgである。
120mg 2−[4−カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)5−クロロベンズアミドを、2ml THFに溶解し、100μlヨウ化メチル及び150mg K2CO3を添加する。反応混合物を50℃に加熱し、10時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。2−[4−(メチル(N−メチルカルバムイミドイル)−アミノ)]フェニルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)5−クロロベンズアミドの収量は、70mgである。Rf=0.3(8:2のジオキサン/アンモニア水溶液)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 471、M+Na 493。
反応1
10ml THF中750mgの4−メチルアミノ安息香酸溶液に、700μlイソシアン酸メチルを添加する。反応混合物を72時間室温で撹拌し、蒸発させ、水で再蒸発させた。産物を、イソプロパノールから再結晶化する。4−[メチル(メチルカルバモイル)アミノ]安息香酸の収量は、700mgである。
2ml THF中の300mg 4−[メチル(メチルカルバモイル)アミノ]安息香酸、250mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロベンズアミド、及び300mg EDCIを、72時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。カラムをクロロホルムで洗浄し、その後9:1のクロロホルム/エタノールで洗浄する。Rf=0.5(クロロホルム)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4メチル(メチルカルバモイル)アミノフェニルカルボニル)アミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、280mgである。Rf=0.3(8:2のジオキサン/アンモニア水溶液)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 472、M+Na 494。
2ml THF中の240mg 4−[メチル(メチルカルバモイル)アミノ]安息香酸、220mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド、及び250mg EDCIを、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[(4−メチル(メチルカルバモイル)アミノフェニル−カルボニル)アミノ−5−メチルベンズアミドの収量は、250mgである。Rf=0.55(クロロホルム)。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 452、M+Na 474。
320mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]安息香酸を、2mlエタノールに溶解し、200μlの10%HCl水溶液を添加し、溶液を3時間撹拌し、その後反応混合物を中和し、蒸発させ、残渣を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ]−4−(メチル)アミノ安息香酸の収量は、250mgである。
220mg 2−[3−(トリフルオロアセチルアミノ)−プロポキシ]−4−(メチル)アミノ安息香酸を、5ml THFに溶解し、300μlイソシアン酸メチルを添加する。78時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。4−[メチル(メチルカルバモイル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ安息香酸の収量は、230mgである。
2ml THF中の200mg 4−[メチル(メチルカルバモイル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ安息香酸(377)、140mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド(262)、及び150mg EDCIを48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、210mgである。Rf=0.5(クロロホルム)。
190mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−(トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−メチルベンズアミドを、2mlエタノールに溶解し、200mlの10%NaOH水溶液を添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Rf=0.45(クロロホルム)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−メチルベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 525、M+Na 547。
反応1
2ml THF中の200g −[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ−2−[3−(トリフルオロアセチル−アミノ)]プロポキシ安息香酸、140mg 2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−クロロベンズアミド、及び150mg EDCIを、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、210mgである。Rf=0.5(クロロホルム)。
190mg N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−トリフルオロアセチル−アミノ)プロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−クロロベンズアミドを、2mlエタノールに溶解し、200mlの10%NaOH水溶液を添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Rf=0.45(クロロホルム)。N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−{[4−メチル(メチルカルバモイル)−アミノ]−2−[3−アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]−5−クロロベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトル(MALDI−VP):M+H 545、M+Na 567。
表1.諸化合物のXaタンパク質に対するin vitro活性定数Ki
表2.血漿における諸化合物のXaタンパク質に対する活性定数Ki
Claims (16)
- 以下の構造を有し、
R2は、H及び−Fから選択され;
R3 はH及び−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 から選択され;
さらにR 1 がHなら、R 2 はHで、R 3 は−OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 であり;
R 1 が−OMeなら、R 2 はHである化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。 - 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するために前記哺乳動物に治療上有効量を投与するための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
- 前記状態が、
急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後に伴う血栓症、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝血異常、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、人工器官の装着に伴う血栓性合併症からなる群から選択される、請求項14に記載の使用方法。 - 生体試料の血液凝固を阻害するための方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む使用方法。
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