NO328151B1 - Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa - Google Patents

Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa Download PDF

Info

Publication number
NO328151B1
NO328151B1 NO20021229A NO20021229A NO328151B1 NO 328151 B1 NO328151 B1 NO 328151B1 NO 20021229 A NO20021229 A NO 20021229A NO 20021229 A NO20021229 A NO 20021229A NO 328151 B1 NO328151 B1 NO 328151B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
carboxamide
bromo
chloro
Prior art date
Application number
NO20021229A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021229D0 (no
NO20021229L (no
Inventor
Bing-Yan Zhu
Penglie Zhang
Wenrong Huang
Yonghong Song
Lingyan Wang
Robert M Scarborough
Jingmei Zuckett
Eric Goldman
Wenhao Li
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of NO20021229D0 publication Critical patent/NO20021229D0/no
Publication of NO20021229L publication Critical patent/NO20021229L/no
Publication of NO328151B1 publication Critical patent/NO328151B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

BENZAMIDER OG RELATERTE INHIBITORER FOR FAKTOR XA
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er potente og sterkt selektive inhibitorer av faktor Xa i isolert
form eller satt inn protrombinasekomplekset. Disse forbindelser viser selektivitet for faktor Xa i forhold til andre proteaser av koagulering (f.eks. trombin, fVila, flXa) eller den fibrinolytiske kaskade (f.eks. plasminogenaktivatorer,
plasmin). I et annet aspekt angår oppfinnelsen nye mono-amidininneholdende forbindelser, deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable preparater derav som kan benyttes som potente og spesifikke inhibitorer av blodkoagulering i pattedyr. I nok et aspekt angår oppfinnelsen metoder for bruk av disse inhibitorer som terapeutiske midler for sykdomstilstander hos pattedyr som karakteriseres ved koagu-ler ingslidelser.
Oppfinnelsens bakgrunn
Hemostase, kontroll av blødning, opptrer ved kirurgiske midler eller ved fysiologiske egenskaper som vasokonstriksjoner og koagulering. Foreliggende oppfinnelse angår særlig blodkoagulering og måter der denne kan understøtte opprettholdel-se av integriteten av mammalsirkulasjonen etter skade, inflammasjon, sykdom, kongenital defekt, dysfunksjon eller andre avbrytelser. Selv om plater og blodkoagulering begge er involvert i trombusdannelse er visse komponenter ved koaguleringskaskaden primært ansvarlig for forsterkningen eller ak-sellerasjonen av prosessene som er involvert i plateaggrege-ring og fibrinavsetning.
Trombin er et nøkkelenzym i koaguleringskaskaden såvel som i hemostase. Trombin spiller en sentral rolle i trombosene på grunn av evnen til å katalysere konverteringen av fibrinogen til fibrin og via sin potente plateaktiveringsaktivitet. Direkte eller indirekte inhibering av trombinaktivitet har vært fokus for et antall nylige antikoaguleringsstrategier slik det finnes hos G. Claeson, "Synthetic peptides and Peptidomi-metics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag, Fi-brinol. 5, 411-436 (1994). Flere klasser av antikoagulanter blir i dag benyttet klinisk for direkte eller indirekte å af-fektere trombin (f.eks. hepariner, lav-molekylvektshepariner, heparinlignende forbindelser og kumariner).
Et protrombinasekompleks, inkludert faktor Xa (en serinpro-tease, den aktiverte form av dens faktor X-forløper og en medlem av den kalsiumjonebindende, y-karboksyglutamyl (Gla)-bindende, vitamin K-avhengige blodkoaguleringsglyko-proteinfamilie) omdanner zymogen protrombin til den aktive prokoagulanttrombin. Til forskjell fra trombin som virker på et antall proteinsubstrater såvel som på en spesifikk reseptor, synes faktor Xa å ha ett enkelt fysiologisk substrat, nemlig protrombin. Fordi ett molekyl av faktor Xa kan være i stand til å generere opp til 138 molekyler trombin (Elodi et al., Thromb. Res. 15, 617-619 (1979)), kan den direkte inhibering av faktor Xa som et middel for indirekte å inhibere dannelsen av trombin være en effektiv antikoagulantstrategi. Det har derfor vært foreslått at forbindelser som selektivt inhiberer faktor Xa kan være brukbare som in vitro-diagnostiske midler eller for terapeutisk administrering i visse trombotiske lidelser, se f.eks. WO 94/13693.
Polypeptider som er avledet fra hematofagøse organismer, er rapportert og er sterkt potente og spesifikke inhibitorer av faktor Xa. US 4,588,587 beskriver antikoagulantaktiviteten i spyttet hos den meksikanske igle, Haementeria officinalis. En hovedkomponent i dette spytt ble påvist å være polypeptid-faktor Xa-inhibitoren, antistasin (ATS) av E. Nutt et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structur", J. Biol. Chem., 263, 10162-10167 (1988). En annen potent og sterkt spesifikk inhibitor av faktor Xa kalt flåttantikoagulant-peptid (TAP) er isolert fra hele kroppsekstrakten av den blø-te flått Ornithidoros moubata, som rapportert av L. Waxman et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor
of Blood Coagulation Factor Xa" Science, 248, 593-596 (1990).
Faktor Xa-inhibitoriske forbindelser som ikke er store poly-peptidtypeinhibitorer er rapportert, inkludert av R.R. Tid-well et al., "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19, 339-349 (1980); A. D. Turner et al., "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25, 4929-4935 (1986); Y. Hitomi et al., "Inhibitory Effeet of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15, 164-168 (1985); J. Sturzebecher, et al.; "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54, 45-252 (1989); CM. Kam et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoa-gulants", Biochemistry, 21_, 2547-2557 (1988); J. Hauptmann et al., "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Ef-feets of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors", Thromb. Haemost., 63, 220-223 (1990); og lignende.
Andre har rapportert faktor Xa inhibitorer som er småmolekyl-organiske forbindelser som nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som har amidinosubstituentgrupper der to funksjonelle grupper av forbindelsene kan binde til faktor Xa ved to av de aktive seter. For eksempel beskriver WO 98/28269 py-razolforbindelser med en terminal C(=NH)-NH2 gruppe; WO 97/21437 beskriver benzimidazolforbindelser som er substituert med en basisk rest som er forbundet til en naftylgruppe via en rett eller forgrenet alkylen, -C(=0) eller -S(=0)2 brogruppe; WO 99/10316 beskriver forbindelser med en 4-fenyl-N-alkylamidino-piperidin og 4-fenoksy-N-alkylamidino-piperi-dingruppe forbundet til en 3-amidinofenylgruppe via en kar-boksamidalkylenaminobro; og EP 7982 95 beskriver forbindelser ved en 4-fenoksy-N-alkylamidino-piperidingruppe forbundet til en amidinonaftylgruppe via en substituert eller ikke-substituert sulfonamid- eller karboksamidbrogruppe.
Det eksisterer derfor et behov for effektive terapeutiske midler for å regulere hemostase og for prevensjon og terapi av trombusdannelse eller andre patologiske prosesser i vasku-laturen indusert av trombin som restenose og inflammasjon. Særlig fortsetter det å være et behov for forbindelser som selektivt inhiberer faktor Xa og dennes forløpere. Forbindelser som har forskjellige kombinasjoner av brogrupper og funksjonelle grupper fra forbindelser som tidligere er funnet, er ettersøkt, særlig forbindelser som selektivt eller preferen-sielt binder til faktor Xa. Forbindelser med en høyere grad av binding til faktor Xa enn til trombin er ønsket, særlig de forbindelser som har god biotilgjengelighet og/eller oppløse-lighet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som inhiberer faktor Xa, deres farmasøytisk akseptable isomerer, salter, hydrater, solvater og pro drugderivater og farmasøytisk akseptable preparater derpå som har særlige biologiske egenskaper og som er brukbare som potente og spesifikke inhibitorer av blodkoagulering hos pattedyr. I et annet aspekt angår oppfinnelsen bruk av disse inhibitorer som terapeutiske midler for sykdomstilstander i pattedyr karakterisert ved uønsket trombose eller som har koaguleringslidelser, for eksempel som ved behandling eller prevensjon av ethvert trombotisk mediert akutt koronært eller serebrovaskulært syndrom, ethvert trombotisk syndrom som opptrer i det venøse system, enhver koagulopati og alle trombotiske komplikasjoner forbundet med ekstrakorporeal sirkulasjon eller instrumentering, og for inhibering av koagulering i biologiske prøver.
For å være presis angår oppfinnelsen nye forbindelser som er potente og sterkt selektive inhibitorer av isolert faktor Xa satt inn i protrombinasekomplekset. Disse forbindelser viser selektivitet for faktor Xa i forhold til andre proteaser i koaguleringskaskaden (f.eks. trombin, osv.) eller den fibrinolytiske kaskade, og er brukbare som antitrombotiske midler.
I henhold til et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
der:
A-Q er er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
R<la> er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
H, -F, -Cl og Br;
R<ldl>, R<ld2> og R<ld4> er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av: H, -F, -Cl, -Me, -NC-2, -0H, -OMe, NH2, -NHAc, -NHS02Me, -CH2OH og -CH2NH2;
R<ld3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -0H,
-OMe,-NHS02Me, -N02, -CN, -C(=0)-OMe, C02H,
C(=0)-NH2, -S02NH2, -S02CH3, -NHC(=0)-Me,
-C(=0)-N(Me)2, -CH2NH2, -CH2-N (-Me) 2, -CH2OH,
-OCH2C02H, -OCH2C(=0)-OMe, -OCH2C (=0)-NH2,
-0CH2C(=0) -N(-Me)2,
R<le> er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
F,-Cl, -Br, -OH, -Me og -OMe;
og alle farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
I henhold til et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av en tilstand hos et pattedyr som kjennetegnes ved uønsket trombose der preparatet inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelsen.
I henhold til et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse følgende anvendelse: • anvendelsen av en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse for produksjon av et farmasøytisk preparat for terapi av en tilstand kjennetegnet ved at tilstanden er uønsket trombose, og • anvendelsen av en forbindelse i henhold til foreliggede oppfinnelse for produksjon av et farmasøytisk preparat for å forhindre koagulering i biologiske prøver.
I et annet aspekt inkluderer oppfinnelsen farmasøytiske preparater omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. I et ytterligere aspekt inkluderer oppfinnelsen metoder som omfatter å benytte de ovenfor angitte forbindelser og farmasøytiske preparater for prevensjon eller terapi av sykdomstilstander som karakteriseres ved uønsket trombose eller lidelser i blodkoaguleringsprosessen hos pattedyr, eller for prevensjon av koagulering i lagrede blodprodukter og prøver. Eventuelt omfatter metodene ifølge oppfinnelsen administrering av det farmasøytiske preparat i kombinasjon med et ytterligere terapeutisk middel, for eksempel et antitrombotisk og/eller et trombolytisk middel og/eller en antikoagulant.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner
I henhold til oppfinnelsen og som her benyttet er de følgende termer definert med de følgende betydninger hvis ikke annet uttrykkelig er sagt.
Uttrykket "alkyl" henviser til mettede, alifatiske grupper inkludert rettkjedede og forgrenede grupper.
Uttrykket "metylen" henviser til -CH2-.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" inkluderer salter av forbindelser som stammer fra kombinasjonen av en forbindelse og en organisk eller uorganisk syre. Disse forbindelser er brukbare både i fri base- og saltform. I praksis går bruken av saltformen ut på å benytte baseformen; både syre- og baseaddisjonssalter ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
"Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til salter som beholder den biologiske effektivitet og egenska-pene for den frie base og som ikke er biologisk eller på an-
nen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer som salt-, hy-drobrom-, sovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer som eddik-, propion-, glykol-, pyruvin-, ok-sal-, eple-, malon-, rav-, fumar-, vin-, sitron-, benzo-, mandel-, metansulfon-, etansulfon-, p-toluensulfon- eller sa-lisylsyre og lignende.
"Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter" inkluderer de som er avledet fra uorganiske baser som natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium, magnesium-, jern-, sink-, kop-per-, mangan-, aluminiumsalter og lignende. Spesielt fore-trukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesi-umsaltene. Salter som er avledet fra farmasøytisk akseptable organiske, ikke-toksiske baser inkluderer salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske jonebytteharpikser som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dietylaminoetanol, trimetamin, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylencliamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperizin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og
lignende. Spesielt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er isoropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetamin, dieyklo-heksylamin, kolin og kaffein.
"Biologiske egenskaper" for oppfinnelsens formål betyr en in vivo-effektor- eller antigenisk funksjon eller aktivitet som direkte eller indirekte utøves av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som ofte vises ved in vi tor-analyser. Effektor-funksjoner inkluderer reseptor- eller ligandbinding, en hvilken som helst enzymaktivitet eller enzymmodulatorisk aktivitet, en hvilken som helst bærerbindingsaktivitet, enhver hormonell aktivitet, enhver aktivitet med henblikk på å
promotere eller inhibere adhesjon av celler til en ekstracel-lulær matriks eller celleoverflatemolekyler eller en hvilken som helst strukturell rolle. Antigeniske funksjoner inkluderer å ha et epitop- eller antigenisk sete som er i stand til å reagere med antistoffer tilveiebrakt mot den.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er karbonatomer som er bundet til fire ikke-identiske substituenter, asymmetriske. I henhold til dette kan forbindelsene foreligge som diastereo-isomerer, enantiomerer eller blandinger derav. Syntesene som her er beskrevet kan benytte racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsstoffer eller mellomprodukter. Diastereomere produkter som stammer fra slike synteser kan separeres ved kromatografiske eller krystalliseringsmetoder eller på en hvilken som helst annen metode som velkjent i teknikken. På samme måte kan enantiomere produktblandinger separeres ved bruk av de samme teknikker eller ved en hvilken som helst annen i teknikken kjent metode. Hvert av de asymmetriske karbonatomer kan, når de er tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, være i én av to konfigurasjoner (R eller S) og ligger begge innenfor oppfinnelsens ramme.
Foretrukne utførelsesformer
I en foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formelen:
der:
Rla er valgt fra gruppen bestående av: H, -F, -Cl og -Br;
R<le> er valgt fra gruppen bestående av: -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH og -Me; og
A-Q er valgt fra gruppen bestående av:
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid, N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazolinyl)fenylkarbonyl)-amino)-fenylkarboksamid, N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)5-fluorofenylkarboksamid, N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-metyl-2-imadazolin-2-yl)fenylkarbonyl)amino)-5-fluorofenylkarboksamid, (4,5-dimetoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))-fenyl]karbonylamino}fenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid, 4-(N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dimetoksy-fenyl}karbamoyl)-benzenkarboksamidin, N-(5-klor(2-pyridyl))(5-metoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]-karbonylamino}fenyl)karboksamid, 4-(N-{2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metoksy-fenyl}karbamoyl)benzen-karboksamidin, N-(5-klor(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)-metyl]fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]karboksamid, [2-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)-5-me-toksyf enyl] -N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmetyl)fenyl]-karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]-karbonylamin}-5-metoksyfenyl)karboksamid,
4-(N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metoksy-fenyl}karbamoyl)benzenkarboksamidin,
N-(5-brom(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)metyl]-fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]karboksamid, [2-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]-N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, 2-[4-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)-3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]phenoxy]acetat, og 4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-hydroksyfenyl}-karbamoyl)-benzenkarboksamidin.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
En ytterligere forbindelse er tilveiebrakt som har følgende formel:
Oppfinnelsen omfatter også alle farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater av de foretrukne forbindelser.
I tillegg kan de foretrukne forbindelser eksistere i forskjellige tautomere former og alle slike former er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme sammen med farmasøytiske akseptable salter, hydrater og solvater av slike tautome-rer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres som fri syre eller base eller omdannes til salter av forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser. Slike salter ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Ikke toksiske og fysiologiske kompatible salter er særlig brukbare selv om andre mindre ønskelige salter kan finne anvendelse ved prosesser for isolering og rensing.
Et antall metoder er brukbare for fremstilling av saltene som beskrevet ovenfor og er velkjente for fagmannen. For eksempel kan den frie syre- eller frie baseform av en forbindelse med en av formlene ovenfor omsettes med en eller flere ekvivalenter av den ønskede syre eller base i et oppløs-ningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding hvori saltet er uoppløselig, eller i et oppløsningsmiddel som vann, hvoretter oppløsningsmidlene fjernes ved fordamping, destillasjon eller frysetørking. Alternativt kan den frie syre- eller baseform av produktet føres over en jonebytteharpiks for å danne det ønskede salt eller en saltform av produktet kan konverteres til en annen ved bruk av den samme generelle prosess.
Som nevnt ovenfor finner forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelse som terapeutiske midler for sykdomstilstander i pattedyr med lidelser av koagulering som ved terapiell prevensjon av ustabil angina, refraktorisk angina, myokardialt infarkt, transiente iskemiske angrep, trombotisk slag, embolisk slag, dissiminert intravaskulær koagulering inkludert behandling av septisk sjokk, dyp venøs trombose ved prevensjon av pulmonær emboli eller behanding av reoklusjon eller restenose av referfuserte koronære arterier. Videre er disse forbindelser brukbare for behandling eller profy-lakse av de lidelser som involverer produksjon og/eller virk-ning av faktor Xa/protrombinasekomplekset. Dette inkluderer et antall trombotiske og protrombotiske tilstander hvori koaguleringskaskaden aktiveres og som inkluderer, men ikke er begrenset til, dyp venøs trombose, pulmonær emoboli, myokardialt infarkt, slag, tromboemboliske komplikasjoner etter kirurgi og perifer arteriell okklusjon.
I henhold til dette omfatter en fremgangsmåte for prevensjon eller terapi av en tilstand hos et pattedyr som karakteriseres ved uønsket trombose, administrering til pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. I tillegg til sykdomstilstandene som er angitt ovenfor inkluderer andre sykdommer som kan behandles eller forhindres ved administreringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, uten begrensning, okklusiv koronar trombusdannelse på grunn av enten trombolyttisk terapi eller perkutan transluminal koronærangioplasti, trombusdannelse iden venø-se vaskulatur, disseminert intravaskulær koagulopati, en tilstand der det er et hurtig forbruk av koaguleringsfaktorer og systemisk koagulering som resulterer i dannelse av livstruende trombi som opptrer ut gjennom mikrovaskulaturen og fører til utstrakt organsvikt, hemoragisk slag, renal dialyse, blodoksygenering og kardial kateterisering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner også anvendelse i en metode for å inhibere koagulering i biologiske prøver som omfatter administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i forbindelse med andre terapeutiske eller diagnostiske midler. I visse foretrukne utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ko-administreres sammen med andre forbindelser som karakteristisk foreskrives for disse tilstander i henhold til generelt akseptert medisinsk praksis, for eksempel antikoaguleringsmidler, trombolyttiske midler eller andre antitrombotika, inkludert plateaggregeringsinhibitorer, vevplasminogenaktivatorer, urokinase, pro-urokinase, streptokinase, heparin, aspirin og warfarin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan virke på synergistisk måte for å forhindre reokklusjon etter en vellykket trombolyttisk terapi og/eller redusere tiden for reperfusjon. Disse forbindelser kan også tillate reduserte doser av de trombolyttiske midler og derfor minimalisere potensielle hemoragiske bi-virkninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes in vivo, og vanligvis i pattedyr som primater, (f.eks. mennesker) , sauer, hester, kyr, svin, hunder, katter, rotter og mus, eller in vitro
De biologiske egenskaper hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett karakteriseres ved metoder som er velkjente i teknikken, for eksempel ved in vitro proteaseaktivitets-analyser og in vivo studier for å evaluerere anti-trombotisk effektivitet og virkninger på hemostase og hematologiske parametere slik de er illustrert i eksemplene.
Ved overvåkning av trombotiske lidelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i preparater som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering, suppositorier, sterile oppløsninger eller suspensjoner for inji-serbar administrering, og lignende, eller innarbeides i formgitte gjenstander. Individer som trenger behandling (karakteristisk pattedyr) ved bruk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis doser som tilveiebringer optimal effektivitet. Dosen og metoden for administrering vil variere fra individ til individ og være avhengig av faktorer som typen pattedyr som behandles, kjønn, vekt, diett, paral-leltløpende medikering, total klinisk tilstand, de spesielle forbindelser som brukes, den spesifikke bruk for hvilken disse forbindelser benyttes og andre faktorer som fagfolk på det medisinske området vil kjenne.
Formuleringer av forbindelser ifølge oppfinnelsen frem-stilles for lagring eller administrering ved å blande forbindelsen med en ønsket grad av renhet ved fysiologisk akseptable bærere, eksipienter, stabilisatorer osv., og kan tilveiebringes i formuleringer for opprettholdt frigivning eller tidsstyrt frigivning. Akseptable bærere eller diluenter for terapeutiske formål er velkjente på det farmasøytiske området og beskrevet for eksempel i Remington.'s Pharmaceu-tical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985). Slike materialer er ikke-toksiske for resipientene ved de doser og konsentrasjoner som benyttes og inkluderer buffere som fosfat, sitrat, acetat og andre organiske syre-salter, antioksidanter som askorbinsyre, lavmolekylvekt (mindre enn rundt ti rester) peptider som polyarginin, pro-teiner som serumalbumin, gelatin, eller immunoglobuliner, hy-drofile polymerer som polyvinylpyn~olidinon, aminosyrer som glysin, glutaminsyre, aspartinsyre eller arginin, ncncsak-karider, disakkarider og andre karbohydrater inkludert cellulose eller derivater derav, glukose, mannose eller dekstriner, kelateringsmidler som EDTA, sukkeralkoholer som mannitol eller sorbitol, motjoner som natrium og/eller ikke-joniske surfaktanter som Tween, Pluronics eller polyetylen-glykol.
Doseringsformuleringer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skal benyttes for terapeutiske formål må være sterile. Steriliteten oppnås lett ved filtrering gjennom sterile membraner som 0,2 mikronmembraner, eller på annen konvensjonell måte. Formuleringer vil karakteristisk lagres i lyofilisert form eller som en vandig oppløsning. pH-verdien for preparatene ifølge oppfinnelsen vil karakteristisk være 3-11 og helst 5-9, aller helst 7-8. Det skal være klart at bruken av visse av de foregående eksipienter, bærere eller stabilisatorer vil resultere i dannelsen av cykliske poly-peptidsalter. Mens den foretrukne administreringsvei er ved injeksjon kan andre administreringsveier også benyttes, for eksempel den orale, intravenøse (bolus og/eller infusjon), subkutane, intramuskulære, koloniale, rektale, nasale, transdermale eller intraperitoneale vei under anvendelse av en varietet av doseringsformer som suppositorier, implanterte celler eller små sylindere, aerosoler, oraldoseformulering-er og topiske formuleringer som salver, dråper eller derma-leputer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir helst inn-arbeidet i formgitte gjenstander som implantater som kan benytte inerte stoffer som bionedbrytbare polymerer eller syntetiske silikoner som silastik, silikongummi eller andre polymerer av kommersielt tilgjengelig type.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomavleveringssystemer som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilameHære vesikler. Liposomer kan tildannes fra et antall lipider som ko-lesterol, sterylamin eller fosfatidylkoliner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avleveres ved bruk av antistoffer, antistoffragmenter, vekstfaktorer, hormoner eller andre målsøkende deler hvortil forbindelses-molekylene er koplet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også koples med egnede polymerer som innsiktbare medika-mentbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrroli-don, pyran kopolymerer, polyhydroksy-propyl-netakrylamid-fenol, polyhydroksyetyl-aspartarnid-fenol eller polyetylenoksid-polylysin som er substituert med palmitoyl-rester. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen koples til en klasse bionedbrytbare polymerer som er brukbare for å oppnå kontrollert frigivning av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykol syre, poly-e-kaprolakton, polyhydrok-sysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og fornettede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler. Polymerer og semipermeable poly-mermatriser kan tildannes til formgitte gjenstander som ventiler, stents, rør, proteser og lignende.
Terapeutisk flytende formuleringer av forbindelsene an-bringes generelt i en beholder med en steril tilgangsåp-ning, for eksempel en intravenøs oppløsningspose eller am-pulle med en kork som kan gjennomtrenges av en hypodermisk inj eksj onsnål.
Terapeutisk effektive doser kan bestemmes enten in vitro eller in vivo. For spesielle forbindelse ifølge oppfinnelsen kan individuelle bestemmelser foretas for å bestemme den optimale nødvendige dose. Områdene for terapeutisk effektiv dosering vil påvirkes av administreringsvei, de terapeutiske formål og pasientens tilstand. For injeksjon ved hypodermisk nål kan det antas at dosen avgis til kroppsvæskene. For andre administreringsveier må absorpsjonseffektiviteten bestemmes individuelt for hver forbindelse ved i og for seg kjente farmakologiske metoder. I henhold til dette kan det være nødvendig for operatøren å titrere doseringen og modifisere administreringsveien som krevet for å oppnå den optimale, terapeutiske effekt. Bestemmelsen av effektive dosenivåer, dvs, de dosenivåer som er nødvendige for å oppnå det ønskede resultat, vil lett kunne bestemmes av fagmannen. Karakteristisk påbegynnes applikasjonen av forbindelsen ved lavere doseringsnivåer slik at doseringsnivåene økes inntil den ønskede effekt oppnås.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i en effektiv mengde innenfor doseringsom-rådet på rundt 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis rundt 0,5 til 50 mg/kg og aller helst 1 til 20 mg/kg i et regime med en enkelt eller 2 til 4 oppdelte daglige doser og/eller konti-nuerlig infusjon.
Karakteristisk blir rundt 5 til 500 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelser ifølge oppfinnelsen, som fri syre- eller baseform eller som farmasøytisk akseptabelt salt, behandlet med en fysiologisk akseptabel bærer, transportør, eksipient, bindemiddel, preservativ, stabilisator, far-vestoff eller smak etter behov for farmasøytisk praksis. Mengden aktiv bestanddel i disse preparater er slik at det oppnås en egnet dose i det antydede området.
Typiske adjuvanter som kan innarbeides i tabletter, kapsler og lignende er bindemidler som akasia, maisstivelse eller gelatin og drøyemidler som mikrokrystallinsk cellulose, dis-integreringsmidler som maisstivelse eller alginsyre, smø-remidler som magnesiumstearat, søtningsmidler som sukrose eller laktose, eller smaksstoffer. Når en doseringsform er en kapsel kan det i tillegg til de ovenfor nevnte stoffer også foreligge flytende bærere som vann, saltoppløsning eller fettolje. Andre materialer av forskjellige typer kan benyttes som belegg eller som modifiseringsmidler for den fy-siske form av doseringsenheten. Sterile preparater for injeksjon kan formuleres i henhold til konvensjonell farma-søytisk praksis. For eksempel kan oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse i en bærer som en olje eller en syntetisk fettbærer som etyloleat, eller i et liposom, være ønskelig. Buffere, preservativer, antioksidanter og lignende kan innarbeides i henhold til akseptert farmasøytisk praksis.
Fremstilling av forbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved enten fast- eller væskefase- metoder som beskrevet og hen-vist til i standard litteratur, eller ved en kombinasjon derav. Disse metoder er velkjente i teknikken og det skal for eksempel henvises til Bodanszky, "The Principles of Peptide Synthesis", Hafner et al., Utg. Springer-Verlag, Ber-lin, 1984.
Utgangsstoffer som benyttes i noen av disse metoder er kommersielt tilgjengelige fra kjemiske leverandører som Al-drich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Biosciences og lignende eller kan lett syntetiseres ved kjente fremgangsmåter .
Reaksjonene gjennomføres i standard laboratorieutstyr og reaksjonsbeholdere under reaksjonsbetingelser for standard-temperatur og trykk hvis ikke annet er sagt.
Under syntesen av disse forbindelser blir de funksjonelle grupper i aminosyrederivater som benyttes beskyttet ved blokkerende grupper for å forhindre kryssreaksjoner under koplingsfremgangsmåten. Eksempler på egnede blokkerende grupper og deres anvendelse er beskrevet i "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press. Bind 3 (Gross et al., Utg., 1981) og Bind 9 (1987).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved bruk av fremgangsmåter som er velkjente i teknikken. Reaksjonsproduk-tene isoleres og renses ved konvensjonelle metoder, karakteristisk ved oppløsningsmiddelekstrahering til et kompatibelt oppløsningsmiddel. Produktene kan renses ytterligere ved kolonnekromatografi eller andre egnede metoder.
Preparater og formulering
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres som fri syre eller base eller omdannes til salter av forskjellige uorganiske eller organiske syrer og baser. Slike salter ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Ikke-toksiske og fysiologisk kompatible salter er spesielt brukbare selv om andre mindre ønskelige salter kan finne anvendelse i prosesser for isolering og rensing.
Et antall metoder kan benyttes for fremstilling av salter som beskrevet ovenfor og er velkjente for fagmannen, for eksempel omsetning av den frie syre- elle frie baseform av en forbindelse med strukturene som angitt ovenfor med en eller flere molare ekvivalenter av den ønskede syre eller base i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblan-ding hvori saltet er uoppløselig, eller i et oppløsningsmid-del som vann, hvoretter oppløsningsmiddelet fjernes ved fordamping, destillasjon eller frysetørking. Alternativt kan den frie syre- eller baseform av produktet føres over jonebytteharpiks for å gi det ønskede salt, eller en saltform av produktet kan omdannes til en annen ved bruk av den samme generelle prosess.
Terapeutisk effektive doseringer kan bestemmes enten in vitro eller in vivo. For hver spesielle forbindelse ifølge oppfinnelsen kan individuelle bestemmelser foretas for å bestemme den optimale nødvendige dose. Området for terapeutisk effektive doseringer vil naturligvis påvirkes av administre-ringsmåten, det terapeutiske formål og pasientens tilstand. Ved injeksjon ved hjelp av en hypodermisk nål kan det antas at dosen avgis til kroppsvæskene. For andre administreringsveier må absorpsjonseffektiviteten bestemmes individuelt for hver inhibitor på i og for seg kjent måte innen farmakolo-gien. I henhold til dette kan det være nødvendig for tera-peuten å titrere dosen og å modifisere administreringsveien etter behov for å oppnå den optimale terapeutiske effekt. Ved bestemmelsen av effektive dosenivåer, dvs. de dosenivåer som er nødvendige for å oppnå det ønskede resultat, ville ligge innenfor fagmannens område. Karakteristisk vil anvendelsen av forbindelsene påbegynnes ved et lavere dosenivå, idet nivåene økes inntil den ønskede effekt er oppnådd.
En typisk dosering kan ligge i området 0,001 til 1,000 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 100 mg/kg og aller helst fra rundt 0,10 til rundt 20 mg/kg. Fortrinnsvis administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen flere ganger daglig og andre doseringsregimer kan også være brukbare.
Ved gjennomføring av metodene ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene benyttes alene eller i kombinasjon eller i kombinasjon med andre terapeutika eller diagnostiske midler. I visse foretrukne utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen koadministreres sammen med andre forbindelser som karakteristisk foreskrives for disse tilstander i henhold til generelt akseptert medisinsk praksis, for eksempel antikoaguleringsmidler, trombolyttiske midler eller andre trombotika, inkludert plateaggregeringsinhibitorer, vevplasminogenaktivatorer, urokinase, pro-urokinase, streptokinase, heparin, aspirin eller warfarin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes in vivo, vanligvis i pattedyr som primater, som mennesker, sauer, hester, kveg, svin, hunder, katter, rotter og mus, eller in vitro.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved deres evne til å inhibere trombusdannelse med aksepterbare effekter ved klassiske mål på koaguleringsparametere, plate- og platefunksjon, og aksepterbare nivåer for blød-ningskomplikasjoner i forbindelse med bruk. Tilstander karakterisert ved uønsket trombose vil inkludere de som involverer arteriell eller venøs vaskulatur.
Når det gjelder koronaer artiell vaskulatur karakteriserer abnormal trombusdannelse brudd av en etablert aterosklero-tisk plakk som er hovedårsaken til akutt myokardial infarkt og ustabil angina, såvel som karakteriserer den okklusive koronære trombusdannelse som resulterer fra enten trombolyttisk terapi eller perkutan transluminal koronær angioplasti
(PTCA).
Når det gjelder den venøse vaskulatur, karakteriseres abnormal trombusdannelse den tilstand som observeres hos pasien-ter som undergår større kirurgi i de nedre ekstremiteter eller abdominalområdet og som ofte lider av trombusdannelse i den venøse vaskulatur, noe som resulterer i redusert blod-strøm til de angjeldende ekstremiteter og en predisposisjon til pulmonær emboli. Abnormal trombusdannelse karakteriserer videre disseminert intravaskulær koagulopati som vanligvis opptrer i begge vaskulære systemer under septiske sjokk, visse virale infeksjoner og cancer, en tilstand der det er et hurtig forbruk av koaguleringsfaktorer og systemisk koagulering, noe som resulterer i dannelse av livstruende trombi som opptrer i hele mikrovaskulaturen og fører til utstrakt organsvikt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, valgt og benyttet som her beskrevet, antas å være brukbare for prevensjon eller terapi av en tilstand som karakteriseres ved uønsket trombose, for eksempel (a) terapi eller prevensjon av ethvert trombotisk mediert akutt koronærsyndrom inkludert myokardialt infarkt, ustabil angina, refraktorisk angina, okklusiv koronaer trombus som opptrer under post-trombolyttisk terapi eller postkoronær angioplasti, (b) terapi eller prevensjon av ethvert trombotisk mediert serebrovaskulært syndrom inkludert embolisk slag, trombotisk slag eller transiente iskemiske angrep, (c) terapi eller prevensjon av ethvert trombotisk syndrom som inntrer i det venøse system inkludert dyp venøs trombose eller pulmonær emboli som opptrer enten spontant eller i setting av malignans, kirurgi eller trauma, (d) terapi eller prevensjon av enhver koagulopati inkludert disseminert intravaskulær koagulering (inkludert setting med septisk sjokk eller annen infeksjon, kirurgi, graviditet, trauma eller malignans, uansett med forbindelse til multiorgansvikt eller ikke), trombotisk trombosyttisk purpura, tromboangiitis obliterans eller trombotisk sykdom forbundet med heparinindusert trombocytopeni, (e) terapi eller prevensjon av trombotiske komplikasjoner forbundet med ekstrakorporeal sirkulasjon (f.eks. renal dialyse, kardiopulmonær bypass eller andre oksygenerings-fremgangsmåter, plasmaferese), (f) terapi aller prevensjon av trombotiske komplikasjoner forbundet med instrumentering (f. eks. kardial eller annen intravaskulær kateterisering, intra-aortisk ballongpumpe, koronær stent eller kardialven-til), og (g) de som er involvert i forbindelse med tilpasning av prostetiske innretninger.
Antikoagulantterapi er også brukbar for å forhindre koagulering av lagret fullblod og å forhindre koagulering i andre biologiske prøver for testing eller lagring. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen settes til eller bringes i kontakt med et hvilket som helst medium som inneholder eller mistenkes for å innholde faktor Xa og der det er ønskelig at blodkoaguleringen inhiberes, for eksempel når man bringer pattedyrets blod i kontakt med materialer som vaskulære podinger, stenter, ortopediske proteser, kardial stenter, ventiler og proteser, ekstrakorporeale sirkulasjons-systemer og lignende.
EKSEMPLER
Eksempel 1
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid
Trinn 1: En blanding av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-fenylkarboksamid (292 mg, 1 mmol, 1,0 ekv.), 4-cyanobenzoylklorid (165 mg, 1 ekv.), og 3 ml pyridin i 10 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur over natten og vasket med H20. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet for å gi N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanofenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (349 mg, 70 %) . MS funnet for C2oHi4BrN402 (M+H) + : 421.
Trinn 2: En strøm av HCl-gass ble boblet gjennom en 0 °C opp-løsning av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanofenylkarbo-nyl) amino)-f enylkarboksamid (49 mg, 0,1 mmol) i 5 ml metanol til metning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og fordampet. Den resulterende rest ble behandlet med 4 0 mg ammoniumacetat i 10 ml metanol ved tilbakeløp i to timer. Oppløsningen ble fjernet ved redusert trykk og det rene benzamidin ble renset ved HPLC (C18 reversfase) ved eluering med 0,5 % TFA H20:CH2CN for å gi N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (31 mg, 70 %).
MS funnet for C2oH17BrN502 (M+H) + : 43 8.
Eksemplene 2-31
De følgende eksempler 2-31 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 32
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazollnyl)£enylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid
En strøm av HCl-gass ble boblet gjennom en 0 °C oppløsing av N-(5-brom-2-pyridinyl)- (2-(4-cyanofenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (49 mg, 0,1 mmol) i 5 ml metanol til metning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og fordampet. Den resulterende rest ble behandlet med 40 mg ammoniumacetat i 10 ml metanol ved tilbakeløp i 2 timer. Opp-løsningen ble fjernet ved redusert trykk og det rene benzamidin ble renset ved HPLC (C18 reversfase) ved eluering med 0,5 % TFA i H20:CH2CN for å gi N- (5-brom-2-pyridinyl) - (2- (4-(2-imidazolinyl)fenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (41 mg, 89 %) . MS funnet for C22Hi9BrN502 (M+H) + : 464.
Eksempler 33-41
De følgende eksempler ifølge eksemplene 33-41 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 41 MS (M+H):420 Eksempel 42 og eksempel 43 N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4[-[1,1-diokao(1,4-tiazaperhydroin-4-yl))iminimetyl]fenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid og N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[1-okso(1,4-tiazaperhydroin-4-yl))iminimetyl]fenylkarbonylamino)-fenylkarboksamid
En blanding av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1,4-tiazaperhydroin-4-yl)iminimetyl]fenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (48 mg, 0,1 mmol) og 3 ml 30 % hydrogendiok-syd ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble quenchet med fast Na2S203. Rensing ved HPLC (C18 reversfase) og eluering med 5 % TFA i H20:CH3CN ga N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4[-1,1-diokso(1,4-tiazaperhydroin-4-yl))iminimetyl]fenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (15 mg, 31 %) . MS funnet for C^H^BrNsCUS (M+H) + : 512 og N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[1- okso(1,4-tiazaperhydroin-4-yl))iminimetyl]fenylkarbonyl)amino)-fenylkarboksamid (20 mg, 41 %) . MS funnet for C24H23BrN503S (M+H) + : 496.
Eksempler 44-49
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 og eksempel 32.
Eksempel 50 Trinn 1: Til en oppløsning av 2-amino-5-klorpyridin (328 mg, 2,55 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 0,5M kalium bis(trimetylsilyl)amid i toluen (10 ml, 5,05 mmol) ved -78 °C. Etter omrøring i ytterligere 0,5 time ved -78 °C ble blandingen varmet opp gradvis til romtemperatur og omrørt over natten. Etter quenching med mettet ammoniumkloridoppløs-ning ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi (2-amino-5-klorfenyl)-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid (0,71 g, 100 %) .MS funnet for C12H9Cl2N30 M<+>=282, (M+2)<+>=284. Trinn 2: Til en oppløsning av forbindelsen (2-amino-5-klorfenyl)-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid (0,71 g, 2,52 mmol) i 10 ml diklormetan ble det satt 3-cyanobenzoylklorid (417 mg, 2,52 mmol) og pyridin (0,611 ml, 7,55 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Presipitatet ble filtrert og vasket med diklormetan for å gi N-{4-klor-2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid som et fast stoff (683 mg, 66 %). MS funnet for C2oHi2Cl2N402 M<+>=411, (M+2)<+>=413.
Trinn 3: En oppløsning av forbindelsen N-{4-klor-2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid (683 mg, 1,66 mmol) i 10 ml vannfri pyridin og 1 ml trietylamin ble mettet med hydrogensulfidgass ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av det flyktige ble resten oppløst i 5 ml vannfri aceton og jod-metan (1 ml, 16,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble resten oppløst i 5 ml vannfri metanol og det ble tilsatt en oppløsning av N-metyletylendiamin (0,732 ml, 8,3 mmol) og 1,5 ml eddiksyre i 5 ml vannfri metanol. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset ved RP-HPLC for å gi N-{4-klor-2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl](4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fe-nyl] karboksamid som et hvitt pulver. MS funnet for C23H19CI2N5O2 M<+>=468 (M+2)<+>=470.
Eksempler 51-75
De følgende forbindelser ble fremstilt i henholdt til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 50.
Eksempel 75 Eksempel 76
Trinn 1: Til en oppløsning av 5-metyl-2-nitrobenzosyre (1 g, 5,52 mmol) i 5 ml diklormetan ble det satt oksalylklorid (0,964 ml, 11,04 mmol) og noen dråper dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble resten oppløst i 5 ml diklormetan. 2-amino-5-klorpyridin (852 mg, 6,62 mmol) og pyridin (1,34 ml, 16,56 mmol) ble satt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av oppløsningsmiddelsystemet 25 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi N-(5-klor(2-pyridyl))(5-metyl-2-nitrofenyl)karboksamid som et fast stoff (l,48g, 92 MS funnet for Ci3H10ClN3O3 M<+>=291, (M+2)<+>=293.
Trinn 2: Til en oppløsning av forbindelsen N-(5-klor(2-pyridyl))(5-metyl-2- nitrofenyl)karboksamid (1,48 g, 5,1 mmol) i 10 ml metanol ble det satt 5 % Pt/C (l,48g, 0,19 .mmol). Blandingen ble satt under en hydrogenballong ved romtemperatur i 2 timer. Etter filtrering over celitt, ble filtratet konsentrert for å gi (2-aminofenyl)-N-(2-pyridyl)karboksamid, C, klorid, N (1,36 g, 100 %). MS funnet for Ci3H12ClN30 M<+>=262, (M+2)<+>=264.
Trinn 3: Til en oppløsning av (2-aminofenyl)-N-(2-pyridyl)karboksamid, C, klorid, N (1,36 g, 5,2 mmol) i 10 ml diklormetan ble det satt 3-cyanobenzoylklorid (860 mg, 5,2 mmol) og pyridin (1,26 ml, 15,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløs-ningsmiddelet ble den urene rest renset ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av oppløsningsmiddelsystem 25 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metylfenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid som et faststoff (830 mg, 41 %). MS funnet for C2iH15ClN402 M<+>=390, (M+2)<+>=392.
Trinn 4: En oppløsning av N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karba-moyl] -4-metylfenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid (830 mg, 2,1 mmol) i 5 ml, vannfri metanol og 10 ml acetat ble mettet med hydrogenkloridgass ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløsningsmidde-let ble resten oppløst i 5 ml vannfri metanol og det ble tilsatt N-metyletylendiamin (0,926 ml, 10,5 mmol). Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset ved RP-HPLC for å gi N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metylfenyl[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboksamid som et hvitt pulver. MS funnet for C24H22CIN5O2 M<+>=448, (M+2)<+>=450.
Eksempler 77-82
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 76. Eksempel 83
Trinn 1: Til en oppløsning av 3,4,5-trimetoksy-2-nitrobenzosyre (0,5 g, 1,95 mmol) i 5 ml diklormetan ble det satt oksalylklorid (0,34 ml, 3,9 mmol) og noen dråper dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble resten opp-løst i 5 ml diklormetan. 2-amino-5-brompyridin (0,81 g, 4,7 mmol) og pyridin (0,94 ml, 11,7 mmol) ble satt til oppløs-ningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av oppløs-ningsmiddelsystemet 25 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi N-(5-brom(2-pyridyl))(3,4,5-trimetoksy-2-nitrofenyl)karboksamid som et faststoff (790 mg, 98 %). MS funnet for C15Hi4BrN306 M<+>=412, (M+2)<+>=414.
Trinn 2: Til en oppløsning av N-(5-brom(2-pyridyl))(3,4,5-trimetoksy-2-nitrofenyl)karboksamid (790 mg, 1,92 mmol) i 5 ml etylacetat ble det satt tinnklorid (II) hydrat (1,73 g, 7,67 mmol). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingel-ser i 2 timer. Etter filtrering ved celitt ble det til filtratet satt IN natriumhydroksydoppløsing og det hele ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og man oppnådde (2-amino-3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-(5-brom(2- pyridyl))karboksamid (570 mg, 77 %) . MS funnet for C23Hi6BrN304 M<+>=382, (M+2)<+>=384.
Trinn 3: Til en oppløsning av (2-amino-3,4,5-trimetoksy-fenyl)-N-(5-brom(2- pyridyl))karboksamid (570 mg, 1,49 mmol) i 5 ml diklormetan ble det satt 3-cyanobenzoylklorid (247 mg, 1,49 mmol) og pyridin (0,362 ml, 4,48 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset med silikagel-kolonnekromatograf i ved bruk av oppløsningsmiddelsystemet 25 % etylacetat i heksan som elueringsiniddel for å gi N-{6-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-2,3,4-trimetoksyfenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid som et faststoff (680 mg, 69 %). MS funnet for C23Hi9BrN405 M<+>=511, (M+2)<+>=513.
Trinn 4: Til en oppløsning av N-{6-[N-(5-brom(2-pyridyl))kar-bamoyl] -2,3,4-trimetoksyfenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid (680 mg, 1,33 mmol) i 5 ml vannfri metanol og 10 ml etylacetat ble mettet med hydrogenkloridgass ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping av oppløs-ningsmiddelet ble resten oppløst i 5 ml vannfri metanol og N-metyletylendiamin (0,586 ml, 6,65 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet ble den urene rest renset ved RP-HPLC for å gi N-{6-[N-(5-brom(2-pyridyl))karba-moyl] -2,3,4-trimetoksyfenyl][4-[1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboksamid som et hvitt pulver. MS funnet for C26H26BrN505 M<+>=568, (M+2)<+>=570.
Eksempler 84-87
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 83.
Eksempel 88
N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(1-metyl (2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboksamid
Fremstilling av metyl 3-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]tiofen-2-karboksylat.
En blanding av 4-cyanobenzoylklorid (l,0500g, 6,4 mmol), metyl 3-aminotiofenkarboksylat (1,0000 g, 6,4 mmol) og trietylamin (1 ml, 7,0 mmol) i diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt i en skilletrakt og vasket med IN HCl. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04, konsentrert under vakuum og kromatografert på en silikagelkolonne for å gi tittelforbindelsen 1,6588 g (91 %). ES-MS 287 (M+l).
Fremstilling av N-{2-N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}(4-cyanofenyl)karboksamid.
En porsjon 2-amino-5-klorpyridin (68,6 mg, 0,5 mmol) ble behandlet med AlMe3 (0,9 ml, 1,6 mmol) fulgt av tilsetning av
produktet fra trinn A (160 mg, 0,5 mmol). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 18 timer. Overskuddet AlMe3 ble øde-lagt med IN HCl oppløsning. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04, konsentrert under vakuum og kromatografert gjennom en silikagelkolonne for å gi tittelforbindelsen
0,1528 g (80 %). ES-MS 383 (M+l).
Fremstilling av eksempel 88.
En blanding av produktet fra trinn B (0,1528 g, 0,4 mmol) og EtOH mettet med HCl ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Rå-oljen ble behandlet med 2 ml N-metyletylendiamin i 2 timer inntil reaksjonen var fullstendig. Preparativ HPLC ble benyttet for å rense sluttproduktet. Dette ga 0,1537 g (88 %). ES-MS 440 (M+l).
Eksempel 89
{4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}-N-{2-[N-(5-klor(2-pyri-dyl) )karbamoyl](3-tienyl)}karboksamid
Eksempel 89 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 428 (M+l).
Eksempel 90
4-(N-{2-[N-(5-klor-2-pyridyl)karbamoyl]-3-tienyl}karba-moyl)benzenkarboksamidin
Eksempel 90 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 400 (M+l).
Eksempel 91
N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(imino-piperidylmetyl) -fenyl]karboksamid
Eksempel 91 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 468 (M+l).
Eksempel 92
N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(iminopyr-rolidinylmetyl) -fenyl]karboksamid
Eksempel 92 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 454 (M+l).
Eksempel 93
N-{2- [N- (5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]3-tienyl)}[4-(imino-morf olin-4-ylmetyl)fenyl]karboksamid
Eksempel 93 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 470 (M+l).
Eksempel 94
N-{2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}[4-(imino-1,4-tiazaperhydroin-4-ylmetyl)fenyl]karboksamid
Eksempel 94 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 486 (M+l).
Eksempel 95
[4-(azaperhydropinyliminometyl)fenyl]-N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}karboksamid
Eksempel 95 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 482 (M+l).
Eksempel 96
N-{2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}(4-[imino(2-metylpyrrolidinyl)metyl]fenyl}karboksamid
Eksempel 96 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 468 (M+l).
Eksempel 97
N-[2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}{4-[imino(metylamino)metyl]-fenyl}karboksamid
Eksempel 97 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88.
Eksempel 98
N-{2-[N(5-klor(2-pyridyl))karbamoy](3-tienyl)}[4-(3-metyl(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl))fenyl]karboksamid
Eksempel 98 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 414 (M+l).
Eksempel 99
N-{2- [N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}[4-((hy-droksyamino) iminometyl') - fenyl] karboksamid
Eksempel 99 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 416 (M+l).
Eksempel 100
l-{[4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}kar-bamoyl)fenyl]-iminometyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre
Eksempel 100 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 498 (M+l).
Eksempel 101
N-{2- [N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboksamid
Eksempel 101 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 484 (M+l).
Eksempel 102
4-(N-{2-[N-(5-brom-2-pyridyl)karbamoyl]-3-tienyl}karbamo-yl)benzenkarboksamidin
Eksempel 102 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 444 (M+l).
Eksempel 103
N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmetyl)fenyl}karboksamid
Eksempel 103 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 494 (M+l).
Eksempel 104
N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(imino-piperidylmetyl) fenyl]karboksamid
Eksempel 104 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 512 (M+l).
Eksempel 105
N-{2 [N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl] (3-tienyl)}[4-(iminomor-folin-4-ylmetyl)fenyl]karboksamid
Eksempel 105 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 515 (M+l).
Eksempel 106
N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-tienyl)}[4-(imino-1,4-tiazaperhydroin-4-ylmetyl)fenyl]karboksamid
Eksempel 106 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 530 (M+l).
Eksempel 107
N-{3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](2-tienyl)}[4-(imino-pyrrolidinylmetyl) fenyl]karboksamid
Eksempel 107 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 454 (M+l).
Eksempel 108
N-{3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl](2-tienyl)}[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboksamid
Eksempel 108 ble gjennomført ved samme prosedyre som i eksempel 88. ES-MS 440 (M+l).
Eksempler 109-110
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroksyamidinofenyl-karbonyl) amino)-5-fluorfenylkarboksamid
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboksamid
Trinn 1: En blanding av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)5-fluorfenylkarboksamid (1,24 g, 4 mmol, 1,0 ekv.) 4-cyanobenzoylklorid (0,792 g, ekv.) og 3 ml pyridin i 15 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur over natten. Flyktige stoffer ble fordampet og resten gjenoppløst i EtOAc, vasket med IN HCl, mettet vandig NaHC03 og mettet vandig NaCl. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet for å gi N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanofenylkarbonyl)amino)5-fluorfenylkarboksamid (1,14 g,
65 %) .MS funnet for C2oHi2BrFN402 (M+H) + : 439, 441.
Trinn 2: En blanding av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanofenylkarbonyl)amino)5- fluorfenylkarboksamid (1,12 g, 2,56 mmol, 1,0 ekv.), hydroksylamin-HCl (0,213 g, 1,2 ekv.) og 1 ml trietylamin i 15 ml etylalkohol ble omrørt ved 50 °C over natten. Flyktige stoffer ble fordampet og resten gjen-oppløst i EtOAc, vasket med IN HCl, mettet vandig NaHC03 og mettet vandig NaCl. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet for å gi N-(5-brom-2-pyridi-nyl)-(2-(4-hydroksyamidinofenylkarbonyl)amino)5-fluorfenylkarboksamid (forbindelse eksempel 109) (0,84g, 70 %). En tredjedel av dette materialet ble renset ved HPLC (C18 reversfase) og eluert med 0,5 % TFA i H20:CH3CN til utbytte 0,20 gram (71 %) . MS funnet for C2oHi5BrFN503 (M+H) + : 472, 474.
Trinn 3: En blanding av N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroksyamidinofenylkarbonyl)amino)5-fluorfenylkarboksamid
(0,56 g, 1,19 mmol, 1,0 ekv.) og sinkstøv (0,39 g, 5,0 ekv.) i 10 ml eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Det flyktige ble filtrert av og fordampet. Resten ble renset ved HPLC (C18 reversfase) og eluert med 0,5 % TFA i H20:CH3CN for å gi N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-aminidinofenylkarbo-nyl) amino)5-fluorfenyl-karboksamid (forbindelse eksempel 110)
(0,24 g, 44 %) . MS funnet for C2oH15BrFN502 (M+H) + : 456, 458.
Eksempel 111
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-metyl-2-imidazolin-2-yl)fe-nylkarbonyl)amino)5-fluorfenylkarboksamid
Trinn 1: En strøm av HCl-gass ble boblet gjennom en 0 °C opp-løsning av N-(5-brom-2- pyridinyl)-(2-(4-cyanofenylkarbo-nyl) amino) 5-fluorf enylkarboksamid (1,0 g, 2,3 mmol) i 30 ml metanol til metning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og fordampet. En femtedel av den resulterende rest ble behandlet med 0,10 g (2- aminoetyl)metylamin i 20 ml metanol ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet renset ved HPLC (C18 reversfase) og eluert med 0,5 % TFA i H20:CH3CN for å gi N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-metyl-2-imidazolin-2-yl)fenylkarbonyl)amino)5-fluorfenylkarboksamid (0,082 g,
37 %) . MS funnet for C23Hi9BrFN502 (M+H) + : 496, 498.
Eksempler 112-173
Tilberedning I N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4#5-dimetoksyfenyl}(4-cyanofenyl)karboksamid
Til en oppløsning av 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzosyre (2,2 mg, 10 mmol) og 2-amino-5-brompyridin (2,4 mg, 14 mmol) i 50 ml vannfri pyridin ble det ved 0 °C satt P0C13 (1,9 ml, 20 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble konsentrert og fortynnet med 200 ml EtOAc. Den organiske oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet for å gi mellomproduktet 1 (3,0 mg, 80 MS funnet for Ci4Hi2BrN305 (M+H) + : 382,00, 383,95.
En blanding av mellomprodukt 1 (320 mg, 0,83 mmol) og SnCl2-2H20 (900 mg, 4,0 mmol) i 10 ml EtOAc ble brakt til
tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen forløp fullstendig. Faststoffet ble filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble fortynnet med 50 ml EtOAc og den røde oppløsning ble vasket 3 ganger med IN vandig NaOH oppløsning, tørket og fordampet for å
gi mellomproduktet 2 (230 mg, 78 MS funnet for Ci4Hi4BrN303 (M+H)<+>: 352,00, 354,05.
Til en oppløsning av mellomprodukt 2 (200 mg, 0,57 mmol) i en blanding av 3 ml pyridin og 10 ml DCM ble det satt 4-cyanobenzoylklorid (140 mg, 0,85 mmol). Presipitatet dannet seg umiddelbart og reaksjonen var fullstendig. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med DCM. Etter tørking under vakuum oppnådde man 190 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff, utbytte 70 %. MS funnet for C22Hi7BrN404 (M+H) + : 481,00, 483,00.
Eksempel 174
(4,5-dimetoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karbo-nylamino} fenyl) -N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid
Til en oppløsning av forbindelsen som oppnådd i tilberedning I (100 mg, 0,20 mmol) i 10 ml 10 %'ig Et3N/pyridin ble det ved 0 °C boblet tørr H2S-gass til metning. Blandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur over natten og omdanningen var fullstendig. Faststoffet ble fjernet til tørr tilstand og resten suspendert i 10 ml vannfri aceton fulgt av tilsetning av 1 ml Mel. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordam-ping. Til resten ble det satt 10 ml vannfri MeOH og 1 ml N-metyletylendiamin. Den resulterende blanding ble brakt til tilbakeløp i 1 time, konsentrert og underkastet RP-HPLC rensing for å gi tittelf orbindelsen. MS funnet for C25H24BrN504 (M+H)<+>: 538,1, 540,1. Eksempel 175 4-(N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dimetoksy-fenyl}karbamoyl)-benzenkarboksamidin
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra tilberedning I forbindelsen. MS funnet for C22H2oBrN504 (M+H)<+>: 498,1, 500,0.
Tilberedning II
N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}-karboksamid
Denne forbindelse ble oppnådd fra 5-metoksy-2-nitrobenzosyre og 2-amino-5-klorpyridin i henhold til prosedyren som beskrevet i tilberedning I. MS funnet for C21H15CIN4O3 (M+H) + : 407,0.
Eksempel 176
N-(5-klor(2-pyridyl))(5-metoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]-karbonylamino}fenyl)karboksamid
Til en suspensjon av 100 mg av forbindelsen fra tilberedning II i en blanding av 5 ml MeOH og 5 ml EtOAc ble det ved 0 °C boblet vannfri HCl-gass til metning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Omdanningen var fullstendig. Oppløsningsmiddelet ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 10 ml vannfri MeOH fulgt av tilsetning av 1 ml N-metyletylendiamin. Den resulterende blanding ble brakt til tilbakeløp i 1 time, konsentrert og underkastet RP-HPLC rensing for å gi tittelforbindelsen. MS funnet for C24H22CIN5O3 (M+H) + : 464.
Eksempel 177
4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metoksyfen-yl }karbamoyl)benzen-karboksamidin
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen ifølge tilberedning II ved prosedyrer tilsvarende eksempel 176. MS funnet for C2iH18ClN503 (M+H) + : 424.
Eksempel 178
N-(5-klor(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)metyl]fen-yl} karbonylamino) -5-metoksyfenyl]karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og metylamin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C22H20CIN5O3 (M+H) + : 438.
Eksempel 179
[2-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino-5-metoksyfenyl]-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og dimetylamin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C23H22C1N503 (M+H) + : 452.
Eksempel 180
N-(5-klor(2-pyridyl)) (2-{[4-iminopyrrolidinylmetyl)fenyl] kar-bonylamino} 5 -metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og pyrrolidin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24CIN5O3 (M+H) + : 478.
Eksempel 181
N-(5-klor(2-pyridyl)) (2-{ [4-(iminopiperidylmetyl)fenyl]kar-bonylamino} -5-metoksyfenyl)kaboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og piperidin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C26H26CIN5O3 (M+H) + : 492.
Eksempel 182
N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)fen-yl] karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og morfolin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24CIN5O4 (M+H) + : 494,1.
Eksempel 183
N-(5-klor(2-pyridyl)) (2-{ [4- (imino-1,4-tiazaperhydroin-4-yImetyl)fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid og tiomorfolin i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24CIN5O3S (M+H) + : 510.
Eksempel 184
(2-{[4-(amino(hydroksyimino)metyl)fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid
Til en suspensjon av 150 mg N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid i 10 ml EtOH ble det satt 80 mg hydroksyaminhydroklorid og 200 ul Et3N. Blandingen ble omrørt ved 60 °C over natten og reaksjonen var fullstendig. Oppløsningsmiddelet ble fordampet og det urene materialet renset ved RP-FIPLC for å gi tittelforbindelsen. MS funnet for C21H18CIN5O4 (M+H) + : 440,1.
Tilberedning III
N-(5-brom(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-5- me-toksyfenyl}karboksamid
Denne forbindelse ble oppnådd fra 5-metoksy-2-nitrobenzosyre og 2-amino-5-brompyridin i henhold til prosedyren som beskrevet i tilberedning I. MS for C2iHi5BrN403 (M+H) + : 451,00, 453,00.
Eksempel 185
N-(5-brom(2-pyridyl)) (5-metoksy-2-{[4-(1-metyl(2 -imidazolin-2-yl))fenyl]karbonylamino}fenyl)karboksamid
OMe
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C24H22BrN503 (M+H) + : 508, 510.
Eksempel 186
4-(N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4- metoksyfe-nyl}karbamoyl)benzenkarboksamidin
OMe
o
Tittelforbindelsen be oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C2iHi8BrN503 (M+H) + : 468,05, 470,00.
Eksempel 187
N-(5-brom(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)metyl]fen-yl }karbonyl amino) -5-metoksyfenyl]karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C22H2oBrN503 (M+H) + : 482, 484.
Eksempel 188
[2-({4-dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]-N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C23H22BrN503 (M+H) + : 496,1, 498,1.
Eksempel 189
N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmetyl)fen-yl] karbonylamino}5-metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24BrN503 (M+H) + : 522, 524.
Eksempel 190
N-(N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmetyl)fen-yl] karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C26H26BrN503 (M+H) + : 536,1, 538,1.
Eksempel 191
N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)fe-nyl] karbonylamino}-5- metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24BrN504 (M+H) + : 538,1, 540,1.
Eksempel 192
N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-imino-l,4-tiazaperhydroin-4-ylmetyl)fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24BrN503S (M+H) + : 554,1, 556,05.
Eksempel 193
(2-{[4-(amino(hydroksyimino)metyl)fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 183. MS funnet for C2iHi8BrN504 (M+H) + : 484,1, 486,0.
Tilberedning IV
N-(5-klor(2-pyridyl)){6-[(4-cyanofenyl)karbonylamino]-3-hy-droksyfenyl}karboksamid
Til en suspensjon av N-(5-klor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanofenyl)-karbonylamino]-5-metoksyfenyl}karboksamid (500 mg, 1,2 mmol) i 100 ml DCM ble det ved -78 °C satt 2 ml BBr3. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med DCM og vann og tørket under vakuum. Filtratet ble konsentrert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet. Det resulterende faststoff ble kombinert med faststoffet oppnådd fra filtreringen for å gi tittelforbindelsen. Totalutbytte er 90 % (430 mg). MS funnet for C20H13CIN4O3 (M+H) + : 393,0.
Tilberedning V
etyl 2-{3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-t(4-cyano-fenyl)karbonylamino1]-fenoksy}acetat
Til en blanding av N-(5-klor(2-pyridyl)){6-[4-cyanofenyl)-karbonylamino]-3-hydroksyfenyl}karboksamid (50 mg, 0,13 mmol) og Cs2C03 (83 mg, 0,25 mmol) i 1 ml DMF ble det ved romtemperatur satt etylbromacetat (15 ul, 0,13 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time for den ble fortynnet med 20 ml EtOAc og 10 ml vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet for å gi 70 mg av den urene forbindelse som ble benyttet uten ytterligere rensing. MS funnet for C24Hi9ClN405 (M+H) + : 479,0.
Eksempel 194
metyl 2-[{4-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonyl-amino) -3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]fenoksy]acetat
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 176. MS funnet for C25H24CIN5O5 (M+H) + : 510,1.
Eksempel 195
(6-{ [4-(amino(hydroksyimino)metyl)fenyl]karbonylamino}-3-hydroksyfenyl)-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 183. MS funnet for C2oHi6ClN504 (M+H) + : 448,0.
Eksempel 196
4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-hydroksyfenyl}karbamoyl)-benzenkarboksamidin
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til prosedyren som beskrevet i tilberedning IV. MS funnet for C2oH16ClN503 (M+H) + : 410,1.
Eksempel 197
2-[4-({4-dimetylamino)iminometyl]fenyl}carbonylamino)-3- [N-(5-klor(2-pyridyl))carbamoyl)fenoksy)eddiksyre
Til en oppløsning av 10 mg av forbindelsen fra eksempel 194 i 1 ml MeOH ble det satt 50 vil IN vandig LiOH-oppløsning. Blandingen ble omrørt i 1 time og renset ved RP-HPLC for å gi tittelforbindelsen. MS funnet for C24H22CIN5O5 (M+H)+: 496.

Claims (13)

1. Forbindelse valgt fra en gruppe bestående av: karakterisert ved at A-Q er et medlem valgt fra gruppen av: Rla er et medlem valgt fra gruppen bestående av: H, -F, -Cl og Br; Rld<l>, R<ld2> og R<ld4> er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av: H, -F, -Cl, -Me, -N02, -0H, -OMe, NH2, -NHAc, -NHS02Me, -CH2OH og -CH2NH2; R<ld3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av: H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -0H, -OMe,-NHS02Me, -N02, -CN, -C(=0)-OMe, C02H, -C(=0)-NH2, -S02NH2, -S02CH3, -NHC(=0)-Me, -C(=0)-N(Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me) 2, -CH20H, -0CH2C02H, -OCH2C(=0) -OMe, -OCH2C (=0)-NH2, -OCH2C(=0) -N(-Me)2, R<le> er et medlem valgt fra gruppen bestående av: F,-Cl, -Br, -OH, -Me og -OMe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller oppløsning derav.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved strukturen: der: R<la> er et medlem valgt fra gruppen bestående av: H, -F, -Cl og Br; R<le> er et medlem valgt fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -OMe, OH, og -Me; og A-Q er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)-amino)-fenylkarboksamid, N- (5-brom-2-pyridinyl) - (2- (4- (2-imidazolinyl)'fenylkar-bonyl) amino)-fenylkarboksamid, N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)-amino)5-fluorofenylkarboksamid, N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-metyl-2-imadazolin-2-yl)fenylkarbonyl)amino)-5-fluorofenylkarboksamid, (4,5-dimetoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imidazolin-2-yl))-fenyl]karbonylamino}fenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))-karboksamid, 4- (N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dime-toksyfenyl}karbamoyl)-benzenkarboksamidin, N-(5-klor(2-pyridyl))(5-metoksy-2-{[4-(1-metyl(2-imi-dazolin-2-yl))fenyl]-karbonylamino}fenyl)karboksamid, 4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metoksy-fenyl}karbamoyl)benzen-karboksamidin, N-(5-klor(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)-metyl]fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]karboksamid, [2-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]-N-(5-klor(2-pyridyl))karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)-fenyl]karbonylamin}-5-metoksyfenyl)karboksamid, 4- (N-{2 - [N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metoksy-fenyl}karbamoyl)benzenkarboksamidin, N-(5-brom(2-pyridyl))[2-({4-[imino(metylamino)metyl]-fenyl}karbonylamino)-5-metoksyfenyl]karboksamid, [2-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}karbonylamino)- 5- metoksyfenyl]-N-(5-brom(2-pyridyl))karboksamid, N-(5-klor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmetyl)-fenyl]karbonylamino}-5-metoksyfenyl)karboksamid, 2-[4-({4-[(dimetylamino)iminometyl]fenyl}-karbonylamino)-3-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-phenoxy]acetat, og 4-(N-{2-[N-(5-klor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-hydroksy-fenyl}karbamoyl)-benzenkarboksamidin.
4. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
5. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
6. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
7. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
8. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
9. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har følgende formel:
10. Farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av en tilstand hos et pattedyr som kjennetegnes ved uønsket trombose, karakterisert ved at preparatet inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til krav 1.
11. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 for produksjon av et farmasøytisk preparat for terapi av en tilstand, karakterisert ved at tilstanden er uønsket trombose.
12. Anvendelse i følge krav 11, kjennetegnet ved at tilstanden er valgt fra gruppen bestående av: akutt koronærsyndrom, myokardialt infarkt, ustabil angina, refraktorisk angina, okklusiv koronær trombus som opptrer post-trombolyttisk terapi eller postkoronær angioplasti, et trombotisk mediert serebrovaskulært syndrom, embolisk slag, trombotisk slag, transiente iskemiske angrep, venøs trombose, dypvenøs trombose, pulmonær embolus, koagulopati, diseminert intravaskulær koagulering, trombotisk trombocytopenisk purpura, tromboanglitis obliterans, trombotisk sykdom forbundet med heparin-indusert trombocytopeni, trombotiske komplikasjoner assosiert med ekstrakorporeal sirkulering, trombotiske komplikasjoner assosiert med instrumentering, og trombotiske komplikasjoner assosiert med tilpasning av prostetiske innretninger.
13. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 for produksjon av et farmasøytisk preparat for å forhindre koagulering i biologiske prøver.
NO20021229A 1999-09-17 2002-03-12 Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa NO328151B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15433299P 1999-09-17 1999-09-17
US18574600P 2000-02-29 2000-02-29
PCT/US2000/025196 WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2000-09-15 BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021229D0 NO20021229D0 (no) 2002-03-12
NO20021229L NO20021229L (no) 2002-05-21
NO328151B1 true NO328151B1 (no) 2009-12-21

Family

ID=26851360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021229A NO328151B1 (no) 1999-09-17 2002-03-12 Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1216228B1 (no)
JP (1) JP4744050B2 (no)
KR (2) KR100760434B1 (no)
CN (1) CN1272316C (no)
AT (1) ATE412629T1 (no)
AU (1) AU780787B2 (no)
BR (2) BRPI0014076B8 (no)
CA (1) CA2385592C (no)
CZ (1) CZ2002961A3 (no)
DE (1) DE60040676D1 (no)
ES (1) ES2316383T3 (no)
HK (1) HK1052497B (no)
HU (1) HU230773B1 (no)
IL (1) IL155155A0 (no)
MX (1) MX226123B (no)
NO (1) NO328151B1 (no)
NZ (1) NZ517829A (no)
WO (1) WO2001019788A2 (no)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
ES2292607T3 (es) 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
WO2002042270A1 (fr) 2000-11-22 2002-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzene substitues ou leurs sels
WO2002064567A2 (en) 2000-11-28 2002-08-22 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa
KR20040015036A (ko) * 2000-12-06 2004-02-18 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체
ATE368643T1 (de) * 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
JP4209659B2 (ja) 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
EP1312602A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2002350172A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
EP1507756B1 (en) 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
EP1798223B2 (en) 2002-11-18 2014-07-30 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479680A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
NZ545913A (en) 2003-09-19 2009-01-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200524915A (en) 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
TW200512181A (en) 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
DE602004024910D1 (de) 2003-10-09 2010-02-11 Millennium Pharm Inc Thioethersubstituierte benzamide als inhibitoren von faktor xa
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7687533B2 (en) 2004-03-18 2010-03-30 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4l) sulfonamides and their use as parasiticides
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US20080090836A1 (en) * 2004-09-20 2008-04-17 Peter Nilsson Pyrazole Compounds Useful In The Treatment Of Inflammation
BRPI0515546A (pt) 2004-09-21 2008-07-29 Syntha Pharmaceuticals Corp compostos para inflamação e usos imune-relacionados
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2008517930A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド ＧａｌＲ１のアゴニストとしてのビススルホンアミド化合物、組成物、及び使用法
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0519759A2 (pt) 2004-12-30 2009-03-10 Astex Therapeutics Ltd composiÇÕes farmacÊuticas
KR20140018997A (ko) 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
ES2331153T3 (es) 2005-03-10 2009-12-22 Pfizer Inc. Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
US7678917B2 (en) * 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
SI1940786T1 (sl) 2005-09-16 2010-11-30 Arrow Therapeutics Ltd Bifenilni derivati in njihova uporaba pri zdravljenju hepatitisa C
EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
AU2006311544B2 (en) * 2005-11-08 2012-03-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts and polymorphs of N- (5-CHLORO-2-PYRIDINYL) -2- [ [4- [ (DIMETHYLAMINO) IMINOMETHYL] BENZOYL] AMINO] -5-METH OXY-BENZAMIDE, a factor XA inhibitor
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
KR20090010098A (ko) 2006-05-05 2009-01-28 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 저해제
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
WO2008063504A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080254036A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
US20080279845A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2188257A2 (en) * 2007-08-07 2010-05-26 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
CA2755394C (en) 2009-03-13 2021-10-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US8524727B2 (en) 2009-03-30 2013-09-03 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
NZ596863A (en) 2009-06-08 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds
CN102803204A (zh) 2009-06-08 2012-11-28 吉利德科学股份有限公司 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
WO2011002817A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
WO2011061760A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
JP5796872B2 (ja) 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EA015918B1 (ru) * 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN103097385B (zh) 2010-07-14 2016-08-03 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
ES2675903T3 (es) 2011-05-03 2018-07-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
EP2704571B1 (en) 2011-05-04 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
KR20190007106A (ko) 2011-12-21 2019-01-21 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
BR112015004205B1 (pt) 2012-08-28 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas, seu uso das mesmas como medicamentos para o tratamento da hepatite b, composição farmacêutica que as compreende e produto
EP2890680B1 (en) 2012-08-30 2018-02-28 Athenex, Inc. N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein tyrosine kinase modulators
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
KR102204520B1 (ko) 2012-10-12 2021-01-20 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 화합물의 신규 제조 방법
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US9200268B2 (en) * 2012-12-27 2015-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US20140346397A1 (en) 2012-12-27 2014-11-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
SI2961732T1 (sl) 2013-02-28 2017-07-31 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidi in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6529492B2 (ja) 2013-07-11 2019-06-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
DK3024819T3 (en) 2013-07-25 2018-06-06 Janssen Sciences Ireland Uc GLYOXAMIDE-SUBSTITUTED PYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATING HEPATITIS B
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US20150216938A1 (en) 2014-02-05 2015-08-06 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CN105985276B (zh) * 2015-01-28 2019-02-01 南京中瑞药业有限公司 一种3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
JP2018505207A (ja) 2015-02-11 2018-02-22 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 置換モノおよびポリアザナフタレン誘導体およびその使用
EA201792069A1 (ru) 2015-03-19 2018-04-30 Новира Терапьютикс, Инк. Производные азокана и азонана и способы лечения инфекций гепатита в
MX2017016041A (es) 2015-06-11 2018-04-24 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para usar activadores de piruvato cinasa.
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN106518758A (zh) * 2015-09-11 2017-03-22 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
BR112018007656A2 (pt) 2015-10-15 2018-11-06 Agios Pharmaceuticals Inc terapia de combinação para tratamento de doenças malignas
MX2018004587A (es) 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
CN105348187B (zh) * 2015-12-02 2017-12-08 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
EP3254674A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate
EP3293174A1 (en) 2016-09-09 2018-03-14 Sandoz Ag Crystalline salts of betrixaban
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
MX2020003671A (es) 2017-10-06 2020-08-03 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de peptidasa especifica de ubiquitina 30.
MX2020009531A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Regimen posologico del modulador del ensamblaje de la capside.
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
LT3860989T (lt) 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
AU2020223865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
CA3146459A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2-aminoquinazolinone derivative
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
TW202146407A (zh) 2020-04-24 2021-12-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
CN115057854A (zh) * 2022-04-19 2022-09-16 河北常山生化药业股份有限公司 马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2095619A (en) * 1937-10-12 Aryl oxides
WO1998006694A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
ES2196396T3 (es) * 1996-12-23 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos heteroaromaticos de 5 miembros conteniendo oxigeno o azufre como inhibidores del factor xa.
PL334250A1 (en) * 1996-12-23 2000-02-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing hetero-aromatic compounds and inhibitors of xa factor
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133623A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
CA2361149A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides

Also Published As

Publication number Publication date
BR0014076A (pt) 2002-10-15
MXPA02002763A (es) 2003-10-14
CZ2002961A3 (cs) 2002-08-14
HK1052497A1 (en) 2003-09-19
CA2385592C (en) 2011-01-11
CA2385592A1 (en) 2001-03-22
MX226123B (es) 2005-02-07
NO20021229D0 (no) 2002-03-12
HK1052497B (zh) 2007-03-02
AU780787B2 (en) 2005-04-14
NZ517829A (en) 2004-12-24
HUP0203289A2 (hu) 2003-01-28
KR100760434B1 (ko) 2007-10-04
CN1391555A (zh) 2003-01-15
AU7486700A (en) 2001-04-17
DE60040676D1 (de) 2008-12-11
JP4744050B2 (ja) 2011-08-10
KR20020047175A (ko) 2002-06-21
WO2001019788A2 (en) 2001-03-22
NO20021229L (no) 2002-05-21
IL155155A0 (en) 2003-10-31
WO2001019788A3 (en) 2001-08-09
ES2316383T3 (es) 2009-04-16
EP1216228B1 (en) 2008-10-29
HU230773B1 (hu) 2018-03-28
EP1216228A2 (en) 2002-06-26
BRPI0014076B8 (pt) 2021-05-25
KR20020050784A (ko) 2002-06-27
ATE412629T1 (de) 2008-11-15
JP2003509406A (ja) 2003-03-11
CN1272316C (zh) 2006-08-30
HUP0203289A3 (en) 2004-04-28
BRPI0014076B1 (pt) 2018-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328151B1 (no) Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa
US10179124B2 (en) Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) Benzamides and related inhibitors of factor Xa
JP2003500386A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
US7022695B2 (en) Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa
CZ301855B6 (cs) N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired