CN1272316C - 苯甲酰胺和相关的因子Xa抑制剂 - Google Patents

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了具有抗哺乳动物因子Xa的活性的分子式A-Q-D-E-G-J-X的化合物，它们的盐和与它们有关的组合物，其中D是直接键、取代或未取代的苯基或萘基或杂环系统；X是取代或未取代的苯基或萘基或杂环系统；且其它变量如权利要求中所定义。该化合物用于体外或体内预防或治疗凝血疾病。

Description

苯甲酰胺和相关的因子Xa抑制剂
                相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2000年2月29日提交的美国临时申请60/185,746和1999年9月17日提交的美国临时申请60/154,332的优先权利益，这两篇文献引入本文作参考。
技术领域
本发明涉及新的化合物，所述化合物是分离的或者当被装配在凝血酶原酶复合物中时的因子Xa的有效和高选择性的抑制剂。这些化合物表现出对因子Xa而不是其它凝血蛋白酶(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或血纤维蛋白溶解级联(例如纤溶酶原激活物、纤溶酶)的选择性。另一方面，本发明涉及新的含单脒基的化合物，它们的药学可接受的盐，及其药学可接受的组合物，它们在哺乳动物中用作有效和特异性的凝血抑制剂。在另一方面，本发明涉及用于哺乳动物中以凝血疾病为特征的疾病状态的使用这些抑制剂作为治疗剂的方法。
背景技术
止血、出血的控制通过外科方法进行，或者通过血管收缩和凝血的生理血性质而进行。本发明特别地涉及凝血和方法，所述方法有助于在损伤、炎症、疾病、先天缺陷、机能障碍或其它破坏后，保持哺乳动物循环的完整性。虽然血小板和凝血都与血栓形成有关，但凝血级联的某些成分主要负责在血小板聚集和血纤蛋白沉积中涉及的过程的扩增或加速。
凝血酶是凝血级联和止血中的关键酶。凝血酶通过其催化血纤蛋白原转化成血纤蛋白的能力和通过其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。直接或间接抑制凝血酶活性已经成为近来各种抗凝策略的焦点，如Claeson，G.，″Synthetic Peptides andPeptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and OtherProteases in the Blood Coagulation system (合成肽和肽类似物作为凝血酶与凝血系统中的其它蛋白酶的底物和抑制剂)″，Blood Coag.Fibrinol.5，411-436(1994)所综述的。目前在临床中使用的几类抗凝剂直接或间接影响凝血酶(即肝素、低分子量肝素、肝素样化合物和香豆素)。
凝血酶原酶复合物，包括因子Xa(一种丝氨酸蛋白酶，其因子X前体的活化形式，且为钙离子结合的、含γ羧谷氨酰基(Gla)的、维生素K依赖性凝血糖蛋白族的一员)，将酶原凝血酶原转化为活性促凝剂凝血酶。与作用于各种蛋白质底物和特异性受体的凝血酶不同，因子Xa似乎具有单一的生理学底物，即凝血酶原。由于一分子的因子Xa能产生高达138分子的凝血酶分子(Elodi等，Thromb.Res.15，617-619(1979))，直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方法可能是一种有效的抗凝策略。因此，已经提出选择性地抑制因子Xa的化合物可以用作体外诊断试剂，或者用于某种血栓形成疾病的治疗给药，参见例如WO 94/13693。
已经报道来自血液寄生生物的多肽，它们是因子Xa的高效和特异性的抑制剂。美国专利4,588,587描述了墨西哥水蛭Haementeriaofficinalis的唾液中的抗凝活性。Nutt，E.等，″The Amino Acid Sequenceof Antistasin，a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated InternalStructure (Antistasin，一种因子Xa的有效的抑制剂的氨基酸序列显示重复的内部结构)″，J.Biol.Chem.， 263，10162-10167(1988)证明这种唾液的基本成分是多肽因子Xa抑制剂，antistasin(ATS)。Waxman，L.，等，″Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitorof Blood Coagulation Factor Xa(蜱抗凝肽(TAP)是凝血因子Xa的一种新的抑制剂)″，Science， 248，593-596(1990)报道，已从软蜱Ornithidoros moubata的全体提取物中分离出因子Xa的另一种有效而高特异性的抑制剂，称为蜱抗凝肽(TAP)。
也已经报道了不是大肽型抑制剂的因子Xa抑制化合物，包括：Tidwell，R.R.等，″Strategies for Anticoagulation With Synthetic ProteaseInhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors(采用合成蛋白酶抑制剂Xa抑制剂而非凝血酶抑制剂的抗凝策略)″，Thromb.Res.， 19，339-349(1980)；Turner，A.D.等，″p-Amidino Esters as IrreversibleInhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin(对脒基酯作为因子IXa和Xa以及凝血酶的不可逆抑制剂)″，Biochemistry， 25，4929-4935(1986)；Hitomi，Y.等，″Inhibitory Effect of New Synthetic ProteaseInhibitor(FUT-175)on the Coagulation System(新的合成蛋白酶抑制剂(FUT-175)对血凝系统的抑制作用)″，Haemostasis， 15，164-168(1985)；Sturzebecher，J.等，″Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa andThrombin.Comparison of Their Anticoagulant Efficiency(牛因子Xa和凝血酶的合成抑制剂，它们的抗凝功效比较)″，Thromb.Res.， 54，245-252(1989)；Kam，C.M.等，″Mechanism Based IsocoumarinInhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases：NewAnticoagulants (基于机理的胰蛋白酶和凝血丝氨酸蛋白酶的异香豆素抑制剂：新的凝血剂)″，Biochemistry， 27，2547-2557(1988)；Hauptmann，J.等，″Comparison of the Anticoagulant and AntithromboticEffects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors(合成凝血酶和因子Xa抑制剂的抗凝血和抗血栓形成作用的比较)″，Thromb.Haemost.， 63，220-223(1990)，等等。
其它人已经报道了小分子有机化合物的因子Xa抑制剂，如具有脒基取代基的含氮杂环化合物，其中这些化合物的两个官能团可以结合于因子Xa的两个活性部位上。例如，WO 98/28269描述了具有末端C(＝NH)-NH2基团的吡唑化合物；WO 97/21437描述了被碱性基取代的苯并咪唑化合物，所述碱性基通过直链或支链亚烷基、-C(＝O)或-S(＝O)2桥基连接到萘基上；WO 99/10316描述了具有4-苯基-N-烷基脒基-哌啶基和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基团通过酰胺基亚烷基氨基桥连接到3-脒基苯基上；而EP798295描述了具有4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基团通过取代或未取代的氨磺酰或酰胺桥基连接到脒基萘基基团上。
仍需要用于调节止血，和用于预防和治疗血栓形成以及其它由凝血酶在脉管系统中诱导的病理过程如再狭窄和炎症的有效治疗剂。具体而言，仍需要选择性地抑制因子Xa或其前体的化合物。需要具有不同于先前发现的化合物的桥基和官能团的组合的化合物，特别是选择性地或优先地结合于因子Xa的化合物。期望比结合于凝血酶更高程度地结合于因子Xa的化合物，特别是具有良好生物利用度和/或溶解度的化合物。
发明内容
本发明涉及抑制因子Xa的新化合物，它们的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物，及其药学可接受的组合物，它们具有特定的生理学性质并在哺乳动物中用作有效和特异性的凝血抑制剂。另一方面，本发明涉及用于哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的或具有凝血疾病的疾病状态的使用这些抑制剂作为诊断剂或作为治疗剂的方法，如用于治疗或预防任何血栓形成介导的急性冠脉或脑血管综合征，任何在静脉系统中发生的血栓形成综合征，任何凝血病，以及任何与体外循环或器械操作法有关的血栓形成并发症，以及用于抑制生物样品凝固。
在某些实施方案中，本发明涉及新的化合物，所述化合物是分离的或当装配在凝血原酶原复合物时的因子Xa的有效和高选择性的抑制剂。这些化合物表现出对因子Xa而不是对凝血级联的其它蛋白酶(例如凝血酶等)或血纤维蛋白溶解级联的选择性，并用作诊断剂和抗血栓形成剂。
在一个实施方案中，本发明涉及分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
                   A-Q-D-E-G-J-X
其中：
A选自：
(a)C1-C6-烷基；
(b)C3-C8-环烷基；
(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；
(d)苯基，其独立地被0-2个R取代基取代；
(e)萘基，其独立地被0-2个R取代基取代；和
具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中环系统可以被0-2个R取代基取代；
R选自：
H、卤素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、附加于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环的-(CH2)mNR1-基团、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CF3、-OR2，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-C4-烷基、-C1-4烷基-CN、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
m为0-2的整数；
R1、R2、R3和R4独立地选自：
H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R1和R2、或者R2和R3可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3至10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
R5和R6独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R5和R6可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3至10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
Q为选自以下的基团：
直接键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；
R7选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
D为直接键或为选自以下的基团：
(a)苯基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；
(b)萘基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；和
(c)具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中该环系统可以被0-2个R1a取代基取代；
R1a选自：
卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳香杂环系统，其中该芳香杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
R2a和R3a独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
n为0-2的整数；
E为直接键或选自以下的基团：
-C1-2-烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-烷基-C(＝O)、-C0-1-烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-烷基-、-C0-1-烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-烷基-N(-R8)-；
R8为选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基芳基、-C0-4-烷基-杂芳基、-C1-4-烷基-C(＝O)-OH、-C1-4-烷基-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；
R2b和R3b各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-芳基、-C0-4-烷基-杂环基，且R2b和R3b可以与它们连接于其上的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环，其中该杂环可以被0-2个R1c基团取代；
R1c为选自以下的基团：
卤素、-C 1-4-烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)-N(-R2，-R3c)、-C(＝O)-OR2c、-(CH2)q-N(-R2c，-R3c)、-SO2-N(-R2c，-R3c)、-SO2R2c、-CF3和-(CH2)q-OR2c；
R2c和R3c各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-芳基；
q为0-2的整数；
G为选自以下的基团：
(a)C2-链烯基或C3-8-环烯基，其中链烯基和环烯基连接点为链烯基碳原子，且其中-C2-链烯基或-C3-8-环烯基被0-4个R1d基团取代；
(b)亚苯基，其中该亚苯基的环碳原子被0-4个R1d基团取代；
(c)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳香单环杂环系统，其中该杂环的0-2个环原子可以被0-4个R1d基团取代；和
(d)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的8-10元稠合杂环双环系统，其中该稠合双环系统的0-2个环原子可以被0-4个R1d基团取代；
R1d为选自以下的基团：
H、卤素、C1-6-烷基、碳环芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-N(R3d)C5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
R5a、R2d、R3d和R4d各自是独立地选自以下的基团：
H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳环芳基、-CN、-NO2；或者
R2d和R3d可以与它们独立地连接其上的N原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳香杂环；或者
R3d和R4d可以与它们连接其上的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
J为直接键或选自以下的基团：
-N(-R9)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-N(-R9)-和-N(-R9)-SO2-；
R9为选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-碳环芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-4-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环、-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a，R6b)；
R6a和R6b各自是独立地选自以下的基团：
H和-C1-6-烷基；
X为选自以下的基团：
(a)被0-3个R1基团取代的苯基；
(b)被0-3个R1e基团取代的萘基；和
(c)6元芳香杂环系统，其含有1-3个N原子并具有0-3个被0-3个R1e基团取代的环原子；和
(d)8-10元稠合芳香杂环双环系统，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，且该稠合芳香杂环双环系统的0-3个环原子被0-3个R1e基团取代；
R1e是独立地选自以下的基团：
卤素、CF3、-C1-4-烷基、碳环芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三卤烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
R10、R2e和R3e各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳环芳基、-C1-4-烷基-杂环；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以与它们连接其上的N原子一起形成5-8元杂环，所述杂环含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其可以被0-2个R1g基团取代；
R1g和R2g是独立地选自以下的基团：
H、卤素、-C1-4-烷基、碳环芳基、饱和、部分不饱和或芳香杂环基、-CN、-C(＝O)-N(R3g)R4g、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；
p为0-2的整数；
R3g和R4g各自独立地选自：
H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳环芳基。
在本发明的某些方面，提供了用作诊断剂的化合物。在另一方面，本发明包括包含药学有效量的本发明的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在另一方面，本发明包括使用以上化合物和药物组合物用于以下用途的方法：用于预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成或凝血过程疾病为特征的疾病状态，或者用于防止保存的血产品和样品的凝固。任选地，本发明的方法包括将该药物组合物与其它治疗剂如抗血栓形成和/或溶解血栓剂和/或抗凝剂一起给予。
具体实施方式
定义
根据本发明和如本文所用，将以下术语定义为以下含义，除非另外明确说明。
术语“链烯基”指三价直链或支链不饱和脂族基。术语“炔基”指包括至少两个通过叁键连接的碳原子的直链或支链脂族基。如果没有特别指明碳数，则链烯基和炔基分别指具有2-12个碳原子的基团。
术语“烷基”指包括直链和支链基的饱和脂族基，其具有特别指明的碳原子数目，或者如果没有特别指明数目，则具有多至12个碳原子。本文所用的术语“环烷基”指具有3至14个碳原子，优选3至7个碳原子的单、双或三环脂族环。
如本文所用，术语“碳环结构”和“C3-16碳环单、双环或三环结构”等分别意指仅有碳原子作为环原子的稳定环结构，其中环结构为选自以下的取代或未取代的基团：具有6个环原子的芳环(“芳基”)稳定单环；环中具有3至7个环原子的稳定单环非芳环；在两个环中总共具有7至12个环原子的稳定双环结构，其中该双环结构选自以下环结构：其中两个环都为芳环的环结构，其中一个环为芳环的环结构，其中两个都为非芳环的环结构；以及在三个环中总共具有10至16个原子的稳定三环结构，其中该三环结构选自：其中三个环为芳环的环结构，其中两个环为芳环的环结构，和其中三个环都为非芳环的环结构。在各情况中，当非芳环存在于单环、双环或三环结构时，它可以独立地为饱和、部分饱和或完全饱和的。这种碳环结构的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)，[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(四氢萘)。而且，本文所述的环结构可以通过任何导致稳定结构的碳原子连接到一个或多个所指明的侧基上。与碳环结构一起使用的术语“取代的”指连接到本文所述的环结构的环碳原子上的氢原子可以被一个或多个对于该结构指明的取代基取代，如果这些取代导致稳定的化合物。
术语“芳环结构”中所包含的术语“芳基”指未取代或取代的芳环，所述取代的芳环被1、2或3个选自以下的取代基取代：低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基、羟基、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、硫代烷氧基、醛(carboxaldehyde)、羧基、烷氧羰基和酰胺(carboxamide)，包括但不限于碳环芳基、杂环芳基和联芳等，所有这些基团可以任选地是取代的。优选的芳基包括苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、萘基、联苯、菲基和并四苯基。
术语“碳环芳基”中包含的术语“芳基烷基”指一、二或三个具有指定碳原子数目的芳基，附加于具有指定碳原子数目的烷基上。适宜的芳基烷基包括，但不限于苄基、吡啶甲基、萘基甲基、苯乙基、benzyhydryl、三苯甲基等，所有这些基团可以任选地是取代的。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环系统”意指取代或未取代的选自以下的基团：稳定的单环，其本身在环中具有5-7个原子，并具有1至4个选自N、O和S的杂原子；稳定的双环结构，其在两个环中总共具有7至12个原子，其中两个环中的至少一个具有1至4个选自N、O和S的杂原子，包括其中任何所述稳定单环杂环稠合到己烷或苯环上的双环结构；稳定的三环杂环结构，其在三个环中总共具有10至16个原子，其中三个环中的至少一个具有1至4个选自N、O和S的杂原子。存在于这种杂环结构的杂环中的任何氮和硫原子可以被氧化。除非另外指出，术语“杂环”或“杂环系统”包括芳环，以及非芳环，其可以是饱和、部分饱和或完全饱和的非芳环。而且，除非另外指出，术语“杂环系统”包括其中所有环均含有至少一个杂原子的环结构，以及含有至少一个杂原子的环少于环结构中的所有环的结构，例如，术语“杂环系统”包括这样的双环结构，其中一个环为苯环，而另一环具有一个或多个杂原子；以及这样的双环结构，其中两个环每一个均具有至少一个杂原子。而且，本文所述的环结构可以通过任何导致稳定结构的杂原子或碳原子而连接于一个或多个所指明的侧基上。而且，术语“取代的”指本文所述的环结构中的各环的环碳原子或氮原子上的氢原子可以被一个或多个所指明的取代基代替，如果这种代替导致稳定的化合物。环结构中的氮原子可以被季铵化，但这种化合物是特别指明的或者包含在术语特定化合物的“药学可接受的盐”内。当单杂环中的O和S原子的总数大于1时，优选这些原子彼此不相邻。优选地，在给定的杂环结构的同一环中有不超过1个O或S环原子。
单环和双环杂环系统的实例依字母顺序为吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡哺基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶烷基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环结构包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑啉基或靛红基(isatinoyl)。还包括含有例如以上杂环结构的稠环和螺环化合物。
如本文所用，术语“芳香杂环系统”基本上具有与关于单环和双环系统相同的定义，除了该环系统的至少一个环为芳香杂环之外，或者除了该双环具有稠合到芳香碳环结构上的芳香或非芳香杂环之外。
本文所用的术语“卤素”指Cl、Br、F或I取代基。术语“卤代烷基”等指具有至少一个被Cl、Br、F或I原子代替的氢原子的脂族碳基团，包括被不同卤原子的混合物代替。例如，三卤代烷基包括三氟甲基等优选的基团。
术语“亚甲基”指-CH2-。
术语“药学可接受的盐”包括衍生自化合物与有机或无机酸组合的该化合物的盐。这些化合物的游离碱和盐的形式都有用。在实践中，使用盐形式相当于使用碱形式；酸和碱加成盐都在本发明的范围内。
“药学可接受的酸加成盐”指这样的盐，它保持游离碱的生物有效性和性质，且不是生物学不期望的，它们由以下物质形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括以下化合物的盐：伯、仲和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环状胺；以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、醇胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、piperizine、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
为本文目的的“生物学性质”意指通过本发明的化合物而直接或间接地进行的体内效应物或抗原功能或活性，其通常在体外试验中证明。效应物功能包括受体或配体结合、任何酶活性或酶调节活性、任何载体结合活性、任何激素活性、任何促进或抑制细胞粘附于细胞外基质或细胞表面分子的活性，或任何结构作用。抗原功能包括拥有能够与由其得到的抗体反应的表位或抗原位点。
在本发明的化合物中，结合于四个不同取代基上的碳原子是不对称的。因此，这些化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其混合物存在。本文所述的合成可以采用消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料或中间体。由这种合成得到的非对映异构体产物可以通过色谱或结晶方法，或通过本领域已知的其它方法分离。类似地，对映异构体产物混合物可以通过相同的技术，或通过本领域已知的其它方法分离。每个不对称碳原子当存在于本发明的化合物中时，可以是两种构型(R或S)之一，它们均在本发明的范围内。
优选实施方案
在优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
                     A-Q-D-E-G-J-X
其中：
A选自：
(a)C1-C6-烷基；
(b)C3-C8-环烷基；
(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；
(d)苯基，其独立地被0-2个R取代基取代；
(e)萘基，其独立地被0-2个R取代基取代；和
具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中环系统可以被0-2个R取代基取代；
R选自：
H、卤素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)mNR1-C3-6杂环、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CF3、-OR2，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-C4-烷基、CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
m为0-2的整数；
R1、R2、R3和R4独立地选自：
H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R1和R2、或者R2和R3可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3至10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
R5和R6独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R5和R6可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3至10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
Q为选自以下的基团：
直接键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；
R7选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
D为直接键或为选自以下的基团：
(a)苯基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；
(b)萘基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；和
(c)具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中该环系统可以被0-2个R1a取代基取代；
R1a选自：
卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳香杂环系统，其中该芳香杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
R2a和R3a独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
n为0-2的整数；
E为直接键或选自以下的基团：
-C1-2-烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-烷基-C(＝O)、-C0-1-烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-烷基-、-C0-1-烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-烷基-N(-R8)-；
R8为选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基芳基、-C0-4-烷基-杂芳基、-C1-4-烷基-C(＝O)-OH、-C1-4-烷基-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；
R2b和R3b各自是独立地选自以下的基团：H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-芳基、-C0-4-烷基-杂环基，且R2b和R3b可以与它们连接于其上的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环，其中该杂环可以被0-2个R1c基团取代；
R1c为选自以下的基团：
卤素、-C1-4-烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)、-C(＝O)-OR2c、-(CH2)q-N(-R2，-R3c)、-SO2-N(-R2c，-R3c)、-SO2R2c、-CF3和-(CH2)q-OR2c；R2c和R3c各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-芳基；
q为0-2的整数；
G为选自以下的基团：
(a)C2-链烯基或C3-8-环烯基，其中链烯基和环烯基连接点为链烯基碳原子，且其中-C2-链烯基或-C3-8-环烯基被0-4个R1d基团取代；
(b)亚苯基，其中该亚苯基的环碳原子被0-4个R1d基团取代；
(c)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳香单环杂环系统，其中该杂环的0-4个环原子可以被0-4个R1d基团取代；和
(d)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的8-10元稠合杂环双环系统，其中该稠合双环系统的0-4个环原子可以被0-4个R1d基团取代；
R1d为选自以下的基团：
H、卤素、C1-6-烷基、碳环芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、通过其氮原子连接于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳香杂环的-(CH2)0-6-N(R3d)基团，以及连接于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环的-(CH2)0-6-基团；
R5a、R2d、R3d和R4d各自是独立地选自以下的基团：
H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳环芳基、-CN、-NO2；
或者
R2d和R3d可以与它们独立地连接其上的N原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳香杂环；或者
R3d和R4d可以与它们连接其上的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
J为直接键或选自以下的基团：
-N(-R9)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-N(-R9)-和-N(-R9)-SO2-；
R9为选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-碳环芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-4-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环、-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a，R6b)；
R6a和R6b各自是独立地选自以下的基团：
H和-C1-6-烷基；
X为选自以下的基团：
(a)被0-3个R1e基团取代的苯基；
(b)被0-3个R1e基团取代的萘基；和
(c)6元芳香杂环系统，其含有1-3个N原子并具有0-3个被0-3个R1e基团取代的环原子；和
(d)8-10元稠合芳香杂环双环系统，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，且该稠合芳香杂环双环系统的0-3个环原子被0-3个R1e基团取代；
R1e是独立地选自以下的基团：
卤素、CF3、-C1-4-烷基、碳环芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三卤烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
R10、R2e和R3e各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳环芳基、-C1-4-烷基-杂环；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以与它们连接其上的N原子一起形成5-8元杂环，所述杂环含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其可以被0-2个R1g基团取代；
R1g和R2g是独立地选自以下的基团：
H、卤素、-C1-4-烷基、碳环芳基、饱和、部分不饱和或芳香杂环基、-CN、-C(＝O)-N(R3g)R4g、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；
p为0-2的整数；
R3g和R4g各自独立地选自：
H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳环芳基。
在另一优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
                    A-Q-D-E-G-J-X
其中：
A选自：
(a)C1-C6-烷基；
(b)C3-C8-环烷基；
(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；
(d)苯基，其独立地被0-2个R取代基取代；
(e)萘基，其独立地被0-2个R取代基取代；以及
(f)具有5-10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中该环系统可以被0-2个R取代基取代；
R选自：
H、卤素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、连接于含有1至3个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环的-(CH2)mNR1-基团、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CF3、-OR2和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环芳香或部分饱和的系统，包括咪唑啉，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-甲基、-C2-C4-烷基、-CN、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
m为0-2的整数；
R1、R2、R3和R4独立地选自：
H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R1和R2，或者R2和R3可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3至10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
R5和R6独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；或者
R5和R6可以一起形成3-8元环烷基或杂环系统，其中该杂环系统可以具有3-10个环原子，且有1至2个环在该环系统中，并含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2；
Q为选自以下的基团：
直接键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-CH2NH-、-C(＝NH)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2NMe-、-C(＝NMe)-；
D为直接键或选自以下的基团：
(a)苯基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；
(b)萘基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；以及
具有5至10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中该环系统的1-4个环原子选自N、O和S，且其中该环系统可以被0-2个R1a取代基取代；
R1a选自：
卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳香杂环系统，其中该芳香杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
R2a和R3a独立地选自：
H、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可以独立地被选自以下的基团代替：卤素、-C1-4烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2；
n为0-2的整数；
E为选自以下的基团：
直接键、-O-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NMe-、-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；
G为选自以下的基团：
(a)C2-链烯基或C3-8-环烯基，其中链烯基和环烯基连接点为链烯基碳原子，且其中-C2-链烯基或-C3-8-环烯基被0-4个R1d基团取代；
(b)亚苯基，其中亚苯基的环碳原子被0-4个R1d基团取代；
(c)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳香单环杂环系统，其中该杂环的0-4个环原子被0-4个R1d基团取代；以及
(d)含有1-4个选自N、O和S的杂原子的8-10元稠合杂环双环系统，其中该稠合双环系统的0-4个环原子可以被0-4个R1d基团取代；
R1d为选自以下的基团：
H、卤素、C1-6-烷基、碳环芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)；以及通过氮原子连接于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至6原饱和、部分不饱和或芳香杂环的碳原子的-(CH2)0-6-N(R3d)基团，以及连接于含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环的-(CH2)0-6-基团；
R5a、R2d、R3d和R4d各自是独立地选自以下的基团：
H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳环芳基、-CN、-NO2；或者
R2d和R3d可以与它们独立地连接其上的N原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳香杂环；或者
R3d和R4d可以与它们连接其上的N原子一起形成含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
J为选自以下的基团：
直接键、-O-、-NH-、-NMe-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；
X为选自以下的基团：
(a)被0-3个R1e基团取代的苯基；
(b)被0-3个R1e基团取代的萘基；以及
(c)6元芳香杂环系统，其含有1-3个N原子，并具有0-3个被0-3个R1e基团取代的环原子；以及
(d)8-10元稠合芳香杂环双环系统，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，且该稠合杂环双环系统的0-3个环原子被0-3个R1e基团取代；
R1e是独立地选自以下的基团：
卤素、CF3、-C1-4-烷基、碳环芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三卤烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)0-6-5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环；
R10、R2e和R3e各自是独立地选自以下的基团：
H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳环芳基、-C1-4-烷基-杂环；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以与它们连接其上的N原子一起形成5-8元杂环，所述杂环含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其可以被0-2个R1g基团取代；
R1g和R2g是独立地选自以下的基团：
H、卤素、-C1-4-烷基、碳环芳基、饱和、部分不饱和或芳香杂环基、-CN、-C(＝O)-N(R3g，R4g)、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；
p为0-2的整数；
R3g和R4g各自独立地选自：
H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳环芳基。
在另一优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
                    A-Q-D-E-G-J-X
其中：
A为选自以下的基团：
Figure C0081585800441
Q为选自以下的基团：
直接键、-C(＝O)-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-C(＝NH)-、-C(＝NMe)-；
D为直接键或选自以下的基团：
E为选自以下的基团：
直接键、-CH2NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；
G为选自以下的基团：
G被0-4个R1d基团取代，且各R1d基团独立地选自：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-NMe2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-CONH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)Me、-C(＝O)N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)N(-Me)2；
Figure C0081585800461
J为选自以下的基团：
直接键、-O-、-NH-、-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；
X为选自以下的基团：
Figure C0081585800462
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和-Br；
R1e为选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q为选自以下的基团：
Figure C0081585800472
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800473
其中：
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和-Br；
R1e为选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q为选自以下的基团：
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800482
其中：
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和-Br；
R1e为选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；
A-Q为选自以下的基团：
Figure C0081585800483
Figure C0081585800491
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800492
其中：
R1e为选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；
A-Q为选自以下的基团：
Figure C0081585800493
D为选自以下的基团：
Figure C0081585800501
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
J为选自以下的基团：
-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-；
X为选自以下的基团：
Figure C0081585800503
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
R为选自以下的基团：
-SO2-NH2和-SO2Me；
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和Br；
E为选自以下的基团：
-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；
R1d1、R1d2和R1d4是独立地选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH和-CH2NH2；
R1d3为选自以下的基团：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)-N(-Me)2，
R1e为选自以下的基团：
F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
R为选自以下的基团：
-SO2NH2、-SO2Me；
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和Br；
R1e为选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且G为选自以下的基团：
Figure C0081585800531
其中，各个G基团可以被0-4个R1d基团取代，且各个这样的R1d基团独立地选自：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NH-C(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Me、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2
Figure C0081585800532
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
J-X共同为选自以下的基团：
在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
其中：
R为选自以下的基团：
-SO2NH2和-SO2Me；
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和Br；
E为选自以下的基团：
-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；
J为选自以下的基团：
-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-、O；
R1d1、R1d2和R1d4是独立地选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；
R1d3为选自以下的基团：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-CO2Me、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2；
Figure C0081585800551
R1e为选自以下的基团：
F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物，它们显示具有优选的G的取代基的化合物，特别是当G为吡唑环结构时。
Figure C0081585800552
其中：
R为选自以下的基团：
-SO2-NH2和-SO2Me；
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和-Br；
R1d为选自以下的基团：
-H、-CH3、-CF3、-CN、-SO2NH2和-SO2CH3；且R1e为选自以下的基团：
-Cl和-Br。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物，它们显示具有优选的A-Q共同的取代基的化合物，当该化合物结构的其余部份具有以下两个分子式之一时：
其中：
A-Q一起是选自以下的基团：
Figure C0081585800571
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800572
其中：
A-Q为选自以下的基团：
R1a为选自以下的基团：
H、-F、-Cl和Br；
R1d1、R1d2和R1d4是独立地选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；
R1d3为选自以下的基团：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2，
R1e为选自以下的基团：
F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800582
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物：
Figure C0081585800592
Figure C0081585800601
本发明还包括优选的化合物的所有药学可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物。此外，优选的化合物可以各种异构和互变异构形式存在，本发明包括所有这些形式以及这些异构体和互变异构体的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药衍生物。
可以将本发明的化合物分离为游离酸或碱，或者转化为各种无机和有机酸和碱的盐。这些盐在本发明的范围内。无毒和生理学相容的盐是特别有用的，虽然其它较不理想的盐可以用于分离和纯化过程。
许多方法用于制备上述盐，并且是本领域技术人员已知的。例如，可以将上式之一的化合物的游离酸或游离碱形式与一或多摩尔当量的期望的酸或碱在盐不溶的溶剂或溶剂混合物中反应，或者在溶剂如水中反应，然后蒸发、蒸馏或冻干除去溶剂。或者，将游离酸或碱形式的产物通过离子交换树脂以形成期望的盐，或者可以使用同样的常规方法将一种盐形式的产物转化成另一种盐的形式。
化合物的前药衍生物
本发明还包括本文所包含的化合物的前药衍生物。术语“前药”指母药分子为药理学非活性衍生物，它需要在生物体内自发或酶促的生物转化以释放活性药物。前药是本发明的化合物的变体或衍生物，其具有在代谢条件下可裂解的基团。当前药在生理条件下经历溶剂解或经历酶促降解时，它们成为在体内具有药学活性的本发明的化合物。本发明的前药化合物可以被称为单、双、三等，这取决于在生物体内释放活性药物所需的生物转化步骤的数目，并代表在前体型形式中存在的官能团的数目。前药形式通常提供在哺乳动物生物体内的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，Design of Prodrugs(前药设计)，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985和Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction(药物设计的有机化学和药物作用)，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，CA，1992)。本领域公知的前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母酸与适宜的醇反应制备的酯，或通过母酸化合物与胺，或与反应形成酰化碱衍生物的碱性基团反应而制备的酰胺。而且，本发明的前药衍生物可以与已知的本文的其它特征组合以提高生物利用度。
如上述，本发明的化合物用作治疗哺乳动物疾病状态的治疗剂，所述疾病状态具有凝血疾病，如用于治疗或预防不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、血栓形成性卒中、栓塞性卒中、播散性血管内凝血，包括治疗败血症性休克、深部静脉血栓，用于预防肺栓塞或治疗再灌注冠状动脉的再闭塞或再狭窄。而且，这些化合物用于治疗或预防涉及因子Xa/凝血酶原酶复合物的产生和/或作用的疾病。这包括凝血级联被活化的多种血栓形成和前血栓形成状态，包括但不限于深部静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、中风、外科手术的血形成综合征和外周动脉闭塞。
因此，用于预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的症状的方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。除了上述疾病状态以外，其它通过给予本发明的化合物可治疗或预防的疾病包括但不限于，由溶栓治疗或经皮透照冠状血管成形术引起的闭塞性冠脉血栓形成；静脉脉管系统中的血栓形成；播散性血管内凝血病，在该症状中，其为这样一种症状，其中凝血因子被快速消耗，且发生系统性凝血，导致遍及微脉管系统的危及生命的血栓的形成，导致广泛的器官衰竭；出血性中风；肾渗析；血氧合作用和心导管插入。
本发明的化合物还用于抑制生物样品的凝固的方法，所述方法包括给予本发明的化合物。
本发明的化合物还可以与其它治疗或诊断剂组合使用。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物可以与其它医学实践普遍接受的这些疾病的常规处方化合物联合给药，所述常规处方化合物如抗凝剂、溶栓剂或其它抗血栓形成剂，包括血小板聚集抑制剂、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、前尿激酶、链激酶、肝素、阿斯匹林或华法令。本发明的化合物可以以协同方式作用以预防在成功的溶栓治疗之后的再闭塞和/或减少再灌注的时间。这些化合物还可以使所用的溶栓剂的剂量减小，从而使可能的出血副作用最小化。本发明的化合物可以在体内使用，一般用于哺乳动物如灵长类(例如人)、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠，或在体外使用。
本发明的化合物的生物学性质可以容易地被本领域己知的方法表征，例如通过体外蛋白酶活性试验和体内研究，以评价抗血栓形成功效，以及对止血的影响和血液学参数，如实施例所示。
本发明的化合物的诊断应用一般采用溶液或悬浮液形式的配方。在血栓形成疾病的治疗中，本发明的化合物可以以组合物应用，如用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂、栓剂、无菌溶液或悬浮液或注射给药等，或者掺入成形制品中。可以给予需要用本发明的化合物治疗的受试者(一般为哺乳动物)提供最佳功效的剂量。给药的剂量和方法随受试者而变，并取决于如下因素：被治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、共同药物治疗、整体临床症状、所用的特定化合物、所用化合物的具体用途，以及本领域技术人员将认识到的其它因素。
通过混合具有期望纯度的化合物和生理学可接受的载体、赋形剂、稳定剂等而制得本发明的化合物的配方，其用于储存或给药，并可以以缓释或控释配方提供。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是已知的，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中所述。这些材料在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和其它有机酸盐，抗氧化剂如抗坏血酸、低分子量(小于约10个残基)肽如聚精氨酸，蛋白质如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白，亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，单糖，二糖，和其它碳水化合物包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合剂如EDTA，糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇，抗衡离子如钠和/或非离子表面活性剂如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治疗给药的本发明的化合物的剂型必须是无菌的。无菌可以容易地通过无菌膜如0.2微米的膜过滤，或通过其它常规方法实现。制剂一般以冻干形式或以水溶液储存。本发明的制剂的pH一般为3-11，更优选为5-9，且最优选为7-8。将会理解使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成环状多肽盐。虽然优选的给药途径是通过注射，但也可以预期其它给药方法，如口服、静脉内(快速浓注和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、鼻、经皮或腹膜内给药，使用各种剂型如栓剂、植入丸或小圆柱、气雾剂、口服制剂或局部制剂如软膏、滴剂和皮肤药贴。期望地将本发明的化合物掺入成形制品如植入物中，所述植入物可以使用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡胶、硅酮橡胶或其它可商购的聚合物。
本发明的化合物还可以以脂质体给药系统的形式给予，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以由各种类脂如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂质体。
还可以利用该化合物分子偶联其上的抗体、抗体片断、生长因子、激素或其它靶向部分给予本发明的化合物。本发明的化合物还可以与适宜的作为靶向药物载体的聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-多熔素。而且，本发明的化合物可以偶联于用于实现药物控释的一类可生物降解的聚合物上，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。聚合物和半渗透的聚合物基质可以成形为成形制品，如瓣膜、支架、管、假体等。
通常将治疗化合物液体配方置于具有无菌入孔的容器内，例如具有皮下注射针可刺破的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
可以通过体外或体内方法测定治疗有效剂量。对于本发明的各个特定的化合物，可以进行单个测定以确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围受给药途径、治疗目的和患者症状的影响。对于皮下针注射而言，可以认为剂量给入体液。对于其它给药途径，必须通过已知的药理学方法单独测定各个化合物吸收功效。因此，治疗学家可能需要滴定制剂并改变给药途径，以得到最佳的治疗效果。有效剂量水平的测定，即实现期望效果所需的剂量水平，将由本领域技术人员容易地测定。通常，化合物的应用起始于低剂量水平，并增大剂量水平直至实现期望的效果。
本发明的化合物可以口服或非胃肠给予，其有效的剂量范围约为0.1-100mg/kg，优选约为0.5-50mg/kg，更优选约为1-20mg/kg，给药方案为一次或2至4个分开的目剂量和/或连续输入。
通常，将游离酸或碱形式，或者药学可接受的盐的约5-500mg的本发明的化合物或化合物的混合物与以下物质复合：生理学可接受的赋形剂(vehicle)、载体、赋形剂(excipient)、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、调味剂等，这些物质是可接受的药学实践需要的。这些组合物中活性成分的量是得到所指明所范围内的适宜剂量的量。
可以掺入片剂、胶囊剂等的辅剂为粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；和赋形剂，如微晶纤维素、崩解剂样玉米淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖或乳糖；或者调味剂。当剂型为胶囊剂时，除了上述材料之外，它还可以含有液体载体，如水、盐水或脂肪油。各种类型的其它材料可以用作包衣或作为剂量单元的物理形状的改性剂。可以根据常规药学实践配方注射用无菌组合物。例如，将活性化合物溶解或悬浮在赋形剂如油或合成脂肪赋形剂样油酸乙酯中，或者期望地溶解或悬浮于脂质体中。根据公认的药学实践，可以掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
化合物的制备
可以通过标准教科书中描述和引用的固相或液相方法，或者通过两种方法的组合合成本发明的化合物。这些方法在本领域是己知的。参见Bodanszky，″The Principles of Peptide Synthesis(肽合成原理)″，Hafner，等，Eds.，Springer-Verlag，Berlin，1984。
在任何这些方法中使用的起始原料可以从化学品销售商如Aldrich、Sigma、Nova Biochemicals、Bachem Biosciences等商购得到，或者可以通过已知的方法容易地合成。
除非另外指出，反应在标准温度和压力的反应条件下，在标准实验室玻璃器皿和反应容器中进行。
在这些化合物的合成期间，这些方法中所用的氨基酸衍生物的官能团被保护基团保护以防止在偶联过程中的交叉反应。适宜的保护基的实例及其应用在以下文献中有述：″The Peptides：Analysis，.Synthesis，Biology(肽：分析、合成、生物学)″，Academic Press，Vol.3(Gross，等，Eds.，1981)和Vol.9(1987)，该文献引入本文作参考。
可以采用本领域已知的方法合成本发明的化合物。通过常规方法分离和纯化反应产物，一般通过相容溶剂的萃取。产物可以进一步通过柱色谱或其它适宜的方法纯化。
组合物和配方
可以将本发明的化合物分离为游离酸或碱，或者将其转化为各种无机和有机酸或碱的盐。这些盐在本发明的范围内。无毒和生理学相容的盐是特别有用的，虽然其它较不理想的盐可以用于分离和纯化过程中。
许多方法用于制备上述盐，并且是本领域技术人员已知的。例如，上述结构的化合物的游离酸或游离碱形式与一或多摩尔当量的期望的酸或碱在盐不溶的溶剂或溶剂混合物中反应，或者在溶剂如水中反应，然后蒸发、蒸馏或冻干除去溶剂。或者将游离酸或碱形式的产物通过离子交换树脂形成期望的盐，或者用同样的常规方法将产物的一种盐形式转化成另一种盐形式。
本发明的化合物的诊断应用一般采用溶液或悬浮液配方。在血栓形成疾病的治疗中，本发明的化合物可以以组合物应用，如用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂，栓剂、无菌溶液或悬浮液或注射给药等，或者掺入成形制品中。可以给予需要用本发明的化合物治疗的受试者(一般为哺乳动物)提供最佳功效的剂量。给药剂量和方法随受试者而变，并取决于如下因素：被治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、共同药物治疗、整体临床症状、所用的特定化合物、所用化合物的具体用途，以及其它本领域技术人员将认识到的因素。
通过混合具有期望纯度的化合物和生理学可接受的载体、赋形剂、稳定剂等而制得本发明的化合物的配方，用于储存或给药，其可以以缓释或控释配方提供。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是已知的，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，(A.R.Gennaro edit.1985)中所述。这些材料在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，它包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和其它有机酸盐，抗氧化剂如抗坏血酸、低分子量(小于约10个残基)肽如聚精氨酸，蛋白质如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白，亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，单糖、二糖，以及其它碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合剂如EDTA，糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇，抗衡离子如钠和/或非离子表面活性剂如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治疗给药的本发明的化合物的剂型必须是无菌的。无菌可以容易地通过无菌膜如0.2微米的膜过滤，或通过其它常规方法实现。制剂一般以冻干形式或以水溶液储存。本发明的制剂的pH一般为3-11，更优选为5-9，且最优选为7-8。将会理解用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成环状多肽盐。虽然优选的给药途径是通过注射，但也预期其它给药方法，如静脉内(快速浓注和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、鼻或腹膜内给药，使用各种剂型如栓剂、植入丸或小圆柱、气雾剂、口服制剂或局部制剂如软膏、滴剂和皮肤药贴。期望地将本发明的化合物掺入成形制品如植入物中，所述植入物可以采用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡胶、硅酮橡胶或其它可商购的聚合物。
本发明的化合物还可以以脂质体给药系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以由各种类脂如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂质体。
还可以使用该化合物分子偶联其上的抗体、抗体片断、生长因子、激素或其它靶向部分而给予本发明的化合物。本发明的化合物还可以与适宜的作为靶向药物载体的聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-多熔素。而且，本发明的因子Xa抑制剂可以偶联到用于实现药物控释的一类可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。聚合物和半渗透的聚合物基质可以成形为成形制品，如瓣膜、支架、管、假体等等。
一般将治疗化合物液体配方置于具有无菌入孔的容器内，例如具有皮下注射针可刺破的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
可以通过体外或体内方法测定治疗有效剂量。对于本发明的各具体化合物，可以进行单个测定以确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围受给药途径、治疗目的和患者症状的影响。对于通过皮下针注射而言，可以认为剂量给入体液。对于其它给药途径，必须通过已知的药理学方法单独测定各抑制剂的吸收功效。因此，治疗学家可能需要滴定此剂量并改变给药途径，以得到最佳的治疗效果。有效剂量水平的测定，即实现期望效果所需的剂量水平，将由本领域技术人员容易地测定。通常，化合物的应用起始于低剂量水平，并增大剂量水平直至实现期望的效果。
一般的剂量范围为约0.001mg/Kg至约1000mg/kg，优选为约0.01mg/kg至约100mg/kg，更优选为约0.10至约20mg/kg。有利地，本发明的化合物可以每日几次给予，并且也可以使用其它给药方案。
通常，游离酸或碱形式，或者药学可接受的盐的约0.5至500mg的本发明的化合物或化合物的混合物与以下物质复合：生理学可接受的赋形剂(vehicle)、载体、赋形剂(excipient)、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、调味料等，这些物质是可接受的药学实践需要的。这些组合物中活性成分的量是得到所指明的范围内的适宜剂量的量。
可以掺入片剂、胶囊剂等的辅剂为粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；以及赋形剂，如微晶纤维素、崩解剂样玉米淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖或乳糖；或者调味剂。当剂型为胶囊剂时，除了上述材料之外，它还可以含有液体载体，如水、盐水、脂肪油。各种类型的其它材料可以用作包衣或作为剂量单元物理形式的改性剂。可以根据常规药学实践配方注射用的无菌组合物。例如，将活性化合物溶解或悬浮在赋形剂如油或合成脂肪赋形剂样油酸乙酯中，或者期望溶解或悬浮于脂质体中。根据公认的药学实践，可以加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
在实施本发明的方法时，可以单独或组合使用本发明的化合物，或者与其它治疗剂或诊断剂组合使用。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物可以与其它医学实践普遍接受的这些症状的常规处方化合物联合给药，所述常规处方化合物如抗凝剂、溶栓剂或其它抗血栓形成剂，包括血小板聚集抑制剂、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、前尿激酶、链激酶、肝素、阿斯匹林或华法令。本发明的化合物可以在体内使用，一般用于哺乳动物如灵长类，如人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠，或在体外使用。
优选的本发明的化合物的特征在于它们抑制血栓形成的能力和对与其应用相关的凝血参数、血小板和血小板功能的可接受的影响、可接受的水平的出血并发症。以不期望的血栓形成为特征的症状包括涉及动脉和静脉脉管系统的症状。
就冠状动脉脉管系统而言，异常血栓形成是已形成的动脉粥样硬化斑破裂的特征，它是急性心肌梗死和不稳定型心绞痛的主要原因，它还是由溶栓治疗或经皮透照冠脉血管成形术(PTCA)导致的闭塞性冠脉血栓的形成的特征。
就静脉脉管系统而言，异常血栓形成是在接受下肢或腹部区域的大外科手术的患者中观察到的症状的特征，这些患者经常患有静脉脉管系统中的血栓形成，导致流到受影响肢体的血液减少和肺栓塞的倾向。异常血栓形成还是在败血症性休克、某些病毒感染和癌症期间在两种血管系统中经常发生的播散性血管内凝血的特征，而播散性血管内凝血是这样一种症状，其中发生凝血因子快速消耗和全身性凝血，其导致遍及微脉管系统的危及生命的血栓形成，引起广泛的器官衰竭。
据信本文公开的所选择和使用的本发明的化合物用于预防或治疗以不期望的血栓形成为特征的症状，如(a)治疗或预防任何血栓形成介导的急性冠脉综合征，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶栓治疗后或冠脉血管成形术后发生的闭塞性冠脉血栓；(b)治疗或预防任何血栓形成介导的脑血管综合征，包括栓塞性卒中、血栓形成性卒中或短暂性脑缺血发作；(c)治疗或预防任何在静脉系统中发生的血栓形成综合征，包括深部静脉血栓形成或者自发地或在恶性肿瘤、外科手术或外伤的环境中发生的肺栓塞；(d)治疗或预防任何凝血病，包括播散性血管内凝血(包括败血症性休克或其它感染、外科手术、妊娠、外伤或恶性肿瘤的环境，以及是否与多器官衰竭有关)、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎或与肝素诱导的血小板减少有关的血栓形成疾病；(e)治疗或预防与体外循环(如肾透析、心肺动脉分流手术或其它氧合过程、血浆置换)有关的血栓形成并发症；(f)治疗或预防与器械操作法(例如心或其它血管内导管插入、主动脉内囊泵、冠脉支架或心瓣膜)有关的血栓形成并发症，和(g)与假体装置安装有关的治疗或预防。
抗凝治疗还用于防止储存的全血凝固，并防止其它用于试验和何含有或怀疑含有因子Xa的介质中，其中期望凝血受到抑制，例如当将哺乳动物血液与以下材料接触时：血管移植物、支架、矫形假体、心支架、瓣膜和假体、体外循环系统等。
在没有进一步描述的情况下，相信本领域技术人员可以利用在前的描述和以下的说明性实施例制备和应用本发明的化合物并实施所要求保护的方法。
实施例
化学生产方法一般反应示意图的实例
                      示意图1
                      示意图2
                      示意图3
Figure C0081585800722
                      示意图4
Figure C0081585800723
                      示意图5
                      示意图6
                      示意图7
Figure C0081585800733
                      示意图8
Figure C0081585800741
                      示意图9
Figure C0081585800742
                      示意图10
Figure C0081585800751
                      示意图11
Figure C0081585800752
                      示意图12
Figure C0081585800761
                      示意图13
Figure C0081585800762
                      示意图14
Figure C0081585800771
                      示意图15
                      示意图16：R1d的转化
实施例1
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄脒
Figure C0081585800791
步骤1：将K2CO3(2.76g，2当量)加入在10mL DMF中的2-氟硝基苯(1.41g，10mmol，1.0当量)和3-羟基苄腈(1.19g，1.0当量)的溶液中。在60℃下搅拌3小时后，用EtOAc稀释混合物，并用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发得到3-(2-硝基苯氧基)苄腈(2.38g，99％)。C13H9N2O3的MS(M+H)+：241。
步骤2：在回流下，用SnCl2·2H2O(3.38g，3当量)将在30mL EtOH中的3-(2-硝基苯氧基)苄腈(1.21g，5mmol，1.0当量)溶液处理4小时。蒸发挥发物并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和1NNaOH水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发得到3-(2-氨基苯氧基)苄腈(1.04g，99％)。C13H11N2O的MS(M+H)+：211。
步骤3：在室温下将在3mL DMF中的3-(2-氨基苯氧基)苄腈(210mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)、Bop试剂(880mg，2当量)和TEA(1.39mL，10当量)的混合物搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄腈(300mg，57％)。C30H28N3O4S的MS(M+H)+：526。
步骤4：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄腈(53mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄脒(40mg，83％)。C26H23N4O4S的MS(M+H)+：487。
实施例2
3-(4-氟-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-氟苯氧基)苄腈(230mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱得到3-(4-氟-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(495mg，91％)。C30H27FN3O4S的MS(M+H)+：544。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(4-氟-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(55mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(4-氟-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(39mg，77％)。C26H22FN4O4S的MS(M+H)+：505。
实施例3
3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)苄腈(280mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱得到3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(529mg，89％)。C31H27F3N3O4S的MS(M+H)+：594。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(59mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(35mg，63％)。C27H22F3N4O4S的MS(M+H)+：555。
实施例4
3-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-甲基磺酰基苯氧基)苄腈(290mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱得到3-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(429mg，71％)。C31H30N3O6S2的MS(M+H)+：604。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(60mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(27mg，47％)。C27H25N4O6S2的MS(M+H)+：565。
实施例5-8
采用实施例1所描述的方法制备以下实施例5-8的化合物：
Figure C0081585800831
       实施例5                实施例6                   实施例7                 实施例8
       MS(M+H)：565           MS(M+H)：521              MS(M+H)：501            MS(M+H)：517
实施例9
3-(5-羟基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
Figure C0081585800832
步骤1：用BBr3(1M在二氯甲烷中，0.5mL，5当量)将在5mL二氯甲烷中的3-(5-甲氧基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(52mg，0.1mmol，1当量)溶液处理过夜。用水小心地骤冷反应，蒸发挥发物，然后通过HPLC(C18反相)纯化含水残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(5-羟基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(41mg，82％)。C26H23N4O6S的MS(M+H)+：503。
实施例10
3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
步骤1：将在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-甲氧羰基苯氧基)苄腈(270mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜。用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(502mg，86％)。C32H30N3O6S的MS(M+H)+：584。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄腈(58mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(29.5mg，54％)。C28H25N4O6S的MS(M+H)+：545。
实施例11
3-(4-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒
Figure C0081585800842
 室温下用1N LiOH(2mL)将在5mL甲醇中的3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(10.9mg，0.02mmol，1.0当量)溶液处理2小时。蒸发甲醇，用HPLC处理含水残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(4-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)苄脒(8.9mg，84％)。C27H23N4O6S的MS(M+H)+：531。
实施例12
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)苄脒
Figure C0081585800851
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-苯基氨基)苄腈(196mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)苄腈(226mg，43％)。C30H29N4O3S的MS(M+H)+：525。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)苄腈(53mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)苄脒(27mg，55％)。C26H24N5O3S的MS(M+H)+：486。
实施例13
7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)-1-氨基异喹啉
Figure C0081585800861
步骤1：在室温下将在3mL DMF中的7-(2-氨基苯氧基)异喹啉(237mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)、Bop试剂(880mg，2当量)和TEA(1.39mL，10当量)的混合物搅拌过夜。用EtOAC稀释混合物，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)异喹啉(469mg，85％)。C32H30N3O4S的MS(M+H)+：552。
步骤2：用mCPBA(113mg，57％，1.5当量)处理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)异喹啉(110mg，0.2mmol，1当量)溶液，直至HPLC表明反应完全。蒸发丙酮，在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。用MgSO4干燥有机层，并将其直接用于下一步。
步骤3：在室温下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2当量)将在5mL吡啶中的步骤2得到的化合物处理过夜，并在减压下除去吡啶。残余物与5mL乙醇胺反应12小时，并在二氯甲烷和水之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在3mL三氟乙酸中回流30分钟。在除去TFA之后，通过HPLC(C18反相)纯化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)-1-氨基异喹啉(43mg，42％)。C28H23N4O4S的MS(M+H)+：511。
实施例14
7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)1-氨基异喹啉
Figure C0081585800871
步骤1：在室温下将在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-氟苯氧基)异喹啉(255mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)、Bop试剂(880mg，2当量)和TEA(1.39mL，10当量)的混合物搅拌过夜。用EtOAC稀释混合物，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)异喹啉(467mg，82％)。C32H29FN3O4S的MS(M+H)+：570。
步骤2：用mCPBA(113mg，57％，1.5当量)处理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)异喹啉(114，0.2mmol，1当量)溶液，直至HPLC表明反应完全。蒸发丙酮，在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。用MgSO4干燥有机层，并将其直接用于下一步。
步骤3：在室温下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2当量)将在5mL吡啶中的步骤2得到的化合物处理过夜，并在减压下除去吡啶。残余物与5mL乙醇胺反应12小时，并在二氯甲烷和水之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在3mL三氟乙酸中回流30分钟。在除去TFA之后，通过HPLC(C18反相)纯化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)1-氨基异喹啉(77mg，50％)。C28H22FN4O4S的MS(M+H)+：529。
实施例15
7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)1-氨基异喹啉
Figure C0081585800881
步骤1：在室温下将在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)异喹啉(305mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)、Bop试剂(880mg，2当量)和TEA(1.39mL，10当量)的混合物搅拌过夜。用EtOAC稀释混合物，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)异喹啉(360mg，58％)。C33H29F3N3O4S的MS(M+H)+：620。
步骤2：用mCPBA(113mg，57％，1.5当量)处理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)异喹啉(124mg，0.2mmol，1当量)溶液，直至HPLC表明反应完全。蒸发丙酮，在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。用MgSO4干燥有机层，并将其直接用于下一步。
步骤3：在室温下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2当量)将在5mL吡啶中的步骤2得到的化合物处理过夜，并在减压下除去吡啶。残余物与5mL乙醇胺反应12小时，并在二氯甲烷和水之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在3mL三氟乙酸中回流30分钟。在除去TFA之后，通过HPLC(C18反相)纯化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)1-氨基异喹啉(64mg，52％).。C29H22F3N4O4S的MS(M+H)+：579。
实施例16
7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲基磺酰基苯氧基)1-氨基异喹啉
步骤1：在室温下将在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-甲基磺酰基苯氧基)异喹啉(315mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)，Bop试剂(880mg，2当量)和TEA(1.39mL，10当量)的混合物搅拌过夜。用EtOAC稀释混合物，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲磺酰基苯氧基)异喹啉(460mg，73％)。C33H32N3O6S2的MS(M+H)+：630。
步骤2：用mCPBA(113mg，57％，1.5当量)处理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲磺酰基苯氧基)异喹啉(126mg，0.2mmol，1当量)溶液，直至HPLC表明反应完全。蒸发丙酮，在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。用MgSO4干燥有机层，并将其直接用于下一步。
步骤3：在室温下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2当量)将在5mL吡啶中的步骤2得到的化合物处理过夜，并在减压下除去吡啶。残余物与5mL乙醇胺反应12小时，并在二氯甲烷和水之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在3mL三氟乙酸中回流30分钟。在除去TFA之后，通过HPLC(C18反相)纯化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到7-(2-(4-[-(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲基磺酰基苯氧基)1-氨基异喹啉(94mg，80％)。C29H25N4O6S2的MS(M+H)+：589。
实施例17
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄脒
Figure C0081585800901
步骤1：将在亚硫酰氯(5mL)中的2-氟-5-硝基苯甲酸(1.85g，10mmol，1.33当量)溶液回流2小时并蒸发。将残余物溶于20mL二氯甲烷，并向该溶液中加入4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯胺(2.0g，1.0当量)和5mL吡啶。室温下搅拌过夜后，蒸发挥发物。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到1-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)-2-氟-5-硝基苯(2.9g，99％)。C23H23FN3O5S的MS(M+H)+472。
步骤2：将K2CO3(691mg，2当量)加入在10mL DMF中的1-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)-2-氟-5-硝基苯(1.18g，0.25mmol，1.0当量)和3-羟基苄腈(298mg，1.0当量)的溶液中。在60℃下搅拌3小时后，用EtOAc稀释混合物，并用H2O洗涤.用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并色谱处理得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄腈(950g，63％)。C30H27N4O6S的MS(M+H)+：571。
步骤3：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄腈(57mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄脒(24mg，45％)。C26H22N5O6S的MS(M+H)+：532。
实施例18
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄脒
室温下，在1atm的H2气氛下将在10mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄脒(53mg，0.1mmol，1当量)、5mL 1N HCl、5mg Pd/C(10％)的混合物搅拌过夜。通过C矿薄层过滤和除去挥发物以后，通过HPLC(C18反相)纯化含水残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄脒(31mg，66％)。C26H24N5O4S的MS(M+H)+：502。
实施例19
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)苄脒
步骤1：将在25mL EtOAc中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)苄腈(570mg，1mmol，1当量)和SnCl2·2H2O(677mg，3当量)的混合物回流2小时。用饱和NaHCO3骤冷反应。分离有机层并用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄腈(45mg，83％)。C30H29N4O4S的MS(M+H)+：541。
步骤2：将在5mL乙腈中的t-BuNO2(21mg，0.1mmol，2当量)、CuCl(20mg，2当量)的混合物回流10分钟。向该溶液中加入3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄腈(54mg，0.1mmol，1当量)。将混合物回流1小时并蒸发。用1∶2EtOAc/己烷进行闪蒸色谱得到[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)苄腈(43mg，77％)。C30H27ClN3O4S的MS(M+H)+：561。
步骤3：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)苄腈(56mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(40mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)苄脒(47mg，84％)。C26H22ClN4O4S的MS(M+H)+：521。
实施例20
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-溴苯氧基)苄脒
Figure C0081585800921
根据实施例19描述的方法制备该化合物。C26H22BrN4O4S的MS(M+H)+：565。
实施例21
2-溴-6-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘
在室温下将在10mL二氯甲烷中的2-溴-6-(2-氨基苯氧基)萘(314mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱进行HPLC(C18反相)，得到2-溴-6-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(378mg，66％)。C29H22BrN2O4S的MS(M+H)+：573。
实施例22
3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘
Figure C0081585800932
室温下将在10mL二氯甲烷中的3-甲氧羰基-2-(2-氨基苯氧基)(294mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱进行HPLC(C18反相)，得到3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(420mg，76％)。C31H25N2O6S的MS(M+H)+：553。
实施例23
3-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘
Figure C0081585800941
室温下用1N LiOH(2mL)将在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(55mg，0.1mmol，1.0当量)的溶液处理2小时。蒸发甲醇，将含水残余物进行HPLC，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(47mg，88％)。C30H23N2O6S的MS(M+H)+：539。
实施例24
3-氨基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘
Figure C0081585800942
步骤1：在室温下用1N LiOH(2mL)将在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(40mg，0.066mmol)的溶液处理2小时。蒸发甲醇，并用1N HCl酸化直到PH～1-2。产物(39mg，100％)，3-羟基羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。C34H31N2O6S的MS(M+H)+：595。
步骤2：在3mL亚硫酰氯中将3-羟基羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(39mg，0.066mmol)的溶液回流2小时并蒸发。然后在处在甲醇中的2M氨中搅拌残余物过夜。蒸发挥发物并在2mL三氟乙酸中回流残余物过夜，进行HPLC(C18反相柱，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱)，得到产物，3-氨基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(14mg，39％)。C30H24N3O5S的MS(M+H)+：538。
实施例25
3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘
Figure C0081585800951
室温下将在10mL二氯甲烷中的2-(2-氨基苯氧基)-3-甲氧羰基-6-溴萘(372mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘(423mg，67％)。C31H24BrN2O6S的MS(M+H)+：631。
实施例26
3-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘
室温下用1N LiOH(2mL)将在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)-6-溴萘(63mg，0.1mmol，1.0当量)的溶液处理2小时。蒸发甲醇，对含水残余物进行HPLC，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-羟基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘(47mg，78％).发现C30H22BrN2O6S的MS(M+H)+：617。
实施例27
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺
Figure C0081585800962
步骤1：将在25mL二氯甲烷中的2-硝基苯甲酰氯(3.70g，20mmol，1.0当量)、2-氨基-5-溴吡啶(3.50g，1.0当量)、吡啶(10mL)的溶液搅拌过夜。蒸发挥发物，在硅胶上进行闪蒸色谱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)苯基酰胺(5.02g，77％)。C12H9BrN3O3的MS(M+H)+：322。
步骤2：回流下用SnCl2·2H2O(2.80g，4当量)将在30mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)苯基酰胺(1.0g，3.1mmol，1.0当量)溶液处理4小时。蒸发挥发物并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和1N NaOH水溶液洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(0.89g，98％)。C12H11BrN3O的MS(M+H)+：292。
步骤3：将在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(292mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺(470mg，85％)。C25H20BrN4O4S的MS(M+H)+：551。
实施例28
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺
Figure C0081585800971
室温下将在10mL二氯甲烷中的N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(247mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺(370mg，73％)。C25H20ClN4O4S的MS(M+H)+：507。
实施例29
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺
Figure C0081585800981
步骤1：在Ar下将二氯双(三苯膦)钯(II)(415mg，0.6mmol)加入在二噁烷(20mL)中的2-溴苯硫基甲烷(4.8g，23.6mmol)、4-羧基苯硼酸(3.92g，23.6mmol)和2M K2CO3(35.5mmol，71mmol))的混合物。回流2小时。除去溶剂，然后用1N HCl中和残余物，并用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有机层，并真空浓缩，得到4-[(2-甲硫基)苯基]苯甲酸(5.9g，100％)。ES-MS(M+H)+＝245。
步骤2：将过硫酸氢钾制剂(34.6g，56mmol)加入在水(10mL)中的4-[(2-甲硫基)苯基]苯甲酸(3.43g，14mmol)和丙酮(20mL)的溶液中，室温下将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，用乙酸乙酯萃取残余物，用MgSO4干燥有机层，并真空浓缩，得到2.16g(63％)4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酸。ES-MS(M+H)+＝277。
步骤3：将草酰氯(350ul，4mmol)和2滴DMF加入在二氯甲烷(5mL)中的4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酸(552mg，2mmol)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(700mg，2.4mmol)、吡啶(486ul，6mmol)和催化量的DMAP。室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂后，用闪蒸色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，然后进行制备HPLC，得到414mg(38％)N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。ES-MS M+＝550，(M+2)+＝552。
实施例30
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺
Figure C0081585800991
将草酰氯(175ul，2mmol)和2滴DMF加入在二氯甲烷(5mL)中的4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酸(280mg，1mmol)的溶液中。室温下搅拌混合物2小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(297mg，1.2mmol)、吡啶(243ul，3mmol)和催化量的DMAP。室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂后，用闪蒸色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，然后进行制备HPLC，得到95mg(20％)N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。ES-MS M+＝505.5，(M+2)+＝507.5。
实施例31
N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺
Figure C0081585801001
用2mL草酰氯将4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酸(280mg，1mmol，1当量)样品回流2小时并蒸发。将残余物溶于5mL二氯甲烷，加入N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-氨基)苯基酰胺(348mg，1当量)、吡啶(3mL)。室温下将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，通过闪蒸色谱柱纯化残余物，得到480mg(79％)N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。C29H24BrN2O6S的MS(M+H)+：607。
实施例32
N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺
Figure C0081585801002
用2mL亚硫酰氯将4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酸(280mg，1mmol，1当量)样品回流2小时并蒸发。将残余物溶于5mL二氯甲烷，加入N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-氨基)苯基酰胺(304mg，1当量)、吡啶(3mL)。室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂后，用闪蒸柱纯化残余物，得到479mg(85％)N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。C29H24ClN2O6S的MS(M+H)+：563。
实施例33
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺
Figure C0081585801011
步骤1：用亚硫酰氯逐份处理在10mL甲醇中的2-氨基吡啶-3-甲酸(138mg，1mmol)溶液，直至反应完全。蒸发溶剂，并将残余物溶于10mL吡啶。将4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸和POCl3加入该溶液中。室温下将所得的混合物搅拌过夜，缓慢加入水骤冷，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并进行闪蒸色谱，得到2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(243mg，52％)。C24H26N3O5S的MS(M+H)+：468。
步骤2：用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(45mg，4.0当量)溶液处理30分钟，向该溶液加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.064mmol，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(17mg，48％)。C24H19BrN5O4S的MS(M+H)+：552。
实施例34
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺
Figure C0081585801021
用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-氯吡啶(32mg，4.0当量)溶液处理30分钟，向该溶液中加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.064mmol，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(21mg，66％)。C24H19ClN5O4S的MS(M+H)+：508。
实施例35
N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-2-酰胺
Figure C0081585801022
用AlMe3(2M在己烷中，1mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(69.2mg，4.0当量)的溶液处理30分钟，向该溶液加入3-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-2-甲酸酯(46.7mg，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-2-酰胺(29mg，53％)。C24H19BrN5O4S的MS(M+H)+：552。
实施例36
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺
Figure C0081585801031
用AlMe3(2M在己烷中，1mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-氯吡啶(51.2mg，4.0当量)溶液处理30分钟，向该溶液加入3-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-2-甲酸酯(46.7mg，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(33mg，64％)。C24H19ClN5O4S的MS(M+H)+：508。
实施例37-40
采用实施例36中所述的方法制备以下实施例37-40的化合物：
Figure C0081585801041
             实施例37                   实施例38                   实施例39                 实施例40
             MS(M+H)：                  MS(M+H)：                  MS(M+H)：                MS(M+H)：
             508                        552                        508                      552
实施例41
N-(4-溴-2-硝基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的2-氨基苯甲酸甲酯(150mg，1mmol，1.0当量)、4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(294mg，1当量)、吡啶(3mL)搅拌过夜，用H2O洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。在硅胶上进行闪蒸色谱，得到2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基苯甲酸甲酯(250mg，54％)。C25H27N2O5S的MS(M+H)+：467。
步骤2：用AlMe3(2M在己烷中，0.3mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中4-溴-2-硝基苯胺(43.4mg，0.2mmol，2.0当量)溶液处理30分钟，向该溶液加入2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基苯甲酸甲酯(46.6mg，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，在硅胶上进行闪蒸色谱，得到N-(4-溴-2-硝基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺(5mg，9％)。C27H21BrN3O6S的MS(M+H)+：594。
实施例42
N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺
Figure C0081585801051
A.N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺的制备
将BOP(260mg，0.588mmol)加入在无水DMF(5mL)中的商购的N-(4-甲氧基苯基)马来酰胺酸(100mg，0.452mmol)、三乙胺(0.126mL，0.906mmol)和4-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)苯胺(138mg，0.454mmol)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。加入水和EtOAc。分离有机相，用H2O洗涤，然后用5％NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，采用在80分钟内，在H2O中的20％CH3CN(含有0.1％TFA)至100％CH3CN的梯度洗脱。收集含有期望产物的馏分，并冻干得到粉末(70mg，收率：31％)。MS508(M+H)。
B.N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺的制备
将化合物N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺(40mg，79mmol)溶于TFA(3mL)。室温下静置过夜。真空除去TFA。通过HPLC纯化残余物，采用60分钟内，在H2O中的5％CH3CN(含有0.1％TFA)至95％CH3CN的梯度。收集含有期望产物的馏分，并冻干得到粉末(18mg，收率：51％)。MS 452(M+H)和474(M+Na)。1H NMR(CDCl3)11.40(br.s，1H)，10.28(br.s，1H)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.60-7.20(m，9H)，6.86(AB型，2H)，6.45(br.s，2H)，3.79(s，3H)。
实施例43
N-(4-溴苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺
A.N-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基)马来酰胺酸甲酯的制备
向商购的在CH2Cl2(20mL)中的马来酸单甲酯(277mg，2.13mmol)、4-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)苯胺(648mg，2.13mmol)和三乙胺(0.593mL，4.26mmol)溶液中加入BOP(1.13g，2.55mmol)。室温下搅拌混合物过夜。加入更多的马来酸单甲酯(50mg，0.385mmol)。搅拌3小时。然后用饱和NaHCO3、1N HCl和饱和NaCl洗涤。用Na2SO4干燥溶液，真空浓缩。在硅胶柱上，采用在己烷中的10-40％EtOAc的梯度纯化残余物，得到标题化合物(360mg，收率：41％)。MS 361(M+H-tBu)和439(M+Na)。
B.N-(4-溴苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-马来酰胺的制备
室温下，向在CH2Cl2(5mL)中的4-溴苯胺(93mg，0.543mmol)溶液中滴加三甲基铝(0.82mL，2.0M在己烷中，1.64mmol)。室温下搅拌该溶液30分钟后，加入化合物N-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基)马来酰胺酸甲酯(113mg，0.272mmol)。室温下搅拌混合物2天。用1N HCl将溶液中和至pH 2-3。加入水和CH2Cl2，分离有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于TFA(4mL)。室温下静置过夜。真空除去TFA。通过HPLC纯化残余物，采用60分钟内在水中的5％CH3CN(含有0.1％TFA)至95％CH3CN的梯度洗脱。收集含有期望产物的馏分，并冻干得到粉末(8mg，收率：6％)。MS 500和502(M+H)，522和524(M+Na)。1H NMR(CD3OD)8.09(d，1H，J＝8Hz)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.64-7.28(m，9H)，6.45(AB型，2H)。
实施例44和45
N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-2-甲基马来酰胺和N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-3-甲基马来酰胺的制备
Figure C0081585801071
A.N-(5-溴吡啶-2-基)-甲基马来酰亚胺的制备
将在甲苯(60mL)中的柠康酐(1.00mL，11.1mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.93g，11.2mmol)的混合物加热至回流过夜。冷却该溶液，过滤。真空浓缩滤液得到固体(2.10g，收率：71％)。MS 267和269(M+H)。
B.N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-2-甲基马来酰胺和N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-3-甲基马来酰胺的制备
室温下向在CH2Cl2(10mL)中的4-(2-氨基磺酰基苯基)苯胺(0.170g，0.685mmol)溶液中滴加三甲基铝(2.0M在己烷中，2.00mL，4.00mmol)，在此期间，溶液出现白色凝胶样沉淀。搅拌30分钟。加入在CH2Cl2(5mL)中的N-(5-溴吡啶-2-基)-甲基马来酰亚胺(0.122g，0.457mmol)溶液。搅拌1小时，在此期间沉淀开始溶解，且溶液变得澄清。再搅拌2小时。加入1N HCl将溶液中和至pH2-3，由此产生沉淀。过滤收集沉淀，真空干燥。沉淀(75mg，收率：32％)为比率为1∶5的2-甲基和3-甲基马来酰胺异构体的混合物，MS 515和517(M+H)，537和539(M+Na)。
实施例46
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺
Figure C0081585801081
步骤1：用亚硫酰氯逐份处理在10mL甲醇中的2-氨基-4-硝基苯甲酸(182mg，1mmol，1当量)溶液，直至反应完全。蒸发溶剂，并将残余物溶于10mL吡啶。将4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1当量)和POCl3(0.93mL，10当量)加入该溶液。室温下将所得的混合物搅拌过夜，缓慢加入水骤冷，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并进行闪蒸色谱，得到2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(430mg，84％)。C25H26N3O7S的MS(M+H)+：512。
步骤2：用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20当量)将在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(135mg，4.0当量)溶液处理30分钟，向该溶液加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.2mmol，1当量)。室温下将混合物搅拌过夜，用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并在2mL三氟乙酸中回流30分钟。然后蒸发TFA，并进行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺(42mg，36％)。C25H19BrN5O6S的MS(M+H)+：596。
实施例47-49
根据实施例46所述的方法制备以下实施例47-49的化合物。
                实施例47                    实施例48                      实施例49
                MS(M+H)：552                MS(M+H)：596                  MS(M+H)：552
实施例50
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺
回流下用SnCl2·2H2O(90mg，4当量)将在10mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺(65mg，0.1mmol，1当量)溶液处理4小时。蒸发挥发物并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和1N NaOH水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺，将其与2mLTFA回流1小时。旋转蒸发除去TFA后，通过HPLC(C18反相)纯化残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺(47mg，84％)。C25H21BrN5O4S的MS(M+H)+：566。
实施例51
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺
根据实施例50中所述的方法制备该化合物。C25H21ClN5O4S的MS(M+H)+：522。
实施例52
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺酰基氨基苯基酰胺
Figure C0081585801102
室温下用MsCl(23mg，2当量)和TEA(0.5mL)将在3mL CH2Cl2中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺(62mg，0.1mmol，1当量)溶液处理4小时。用水洗涤混合物，并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物与2mL TFA回流1小时。旋转蒸发除去TFA后，通过HPLC(C18反相)纯化残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺酰基氨基苯基酰胺(33mg，52％)。C26H23BrN5O6S2的MS(M+H)+：644。
实施例53
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺酰基氨基苯基酰胺
根据实施例53所述的方法制备该化合物。C26H23ClN5O6S2的MS(M+H)+：600。
实施例54
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺
Figure C0081585801112
根据实施例50所述的方法制备该化合物。C25H21BrN5O4S的MS(M+H)+：566。
实施例55
N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺
Figure C0081585801121
根据实施例50所述的方法制备该化合物。C25H21ClN5O4S的MS(M+H)+：522。
实施例56
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺
Figure C0081585801122
步骤1：在室温下将在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(292mg，1mmol，1.0当量)、4-氰基苯甲酰氯(165mg，1当量)、吡啶(3mL)的混合物搅拌过夜，用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(349mg，70％)。C20H14BrN4O2的MS(M+H)+：421。
步骤2：使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。回流温度下用在10mL甲醇中的乙酸铵(39mg，5当量)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(31mg，70％)。C20H17BrN5O2的MS(M+H)+：438。
实施例57-86
根据实施例56所述的方法制备以下实施例57-86的化合物。
Figure C0081585801131
                实施例57                      实施例58                    实施例59                 实施例60
                MS(M+H)：                     MS(M+H)：                   MS(M+H)：                MS(M+H)：
                466                           521                         508                      494
                实施例61                      实施例62                   实施例63                 实施例64
                MS(M+H)：                     MS(M+H)：                  MS(M+H)：                MS(M+H)：
                452                           454                        468                      492
               实施例65                    实施例66                实施例67                   实施例68
               MS(M+H)：                   MS(M+H)：               MS(M+H)：                  MS(M+H)：
               506                         506                     520                        524
Figure C0081585801141
                   实施例69              实施例70                 实施例71              实施例72
                   MS(M+H)：             MS(M+H)：                MS(M+H)：             MS(M+H)：
                   521                   507                      476                   480
Figure C0081585801142
                  实施例73               实施例74                 实施例75              实施例76
                  MS(M+H)：              MS(M+H)：                MS(M+H)：             MS(M+H)：
                  477                    463                      422                   477
                  实施例77                实施例78                实施例79              实施例80
                  MS(M+H)：               MS(M+H)：               MS(M+H)：              MS(M+H)：
                  464                     410                     448                    462
                  实施例81                实施例82                实施例83              实施例84
                  MS(M+H)：               MS(M+H)：22             MS(M+H)：             MS(M+H)：
                  408                                             450                   462
Figure C0081585801151
                 实施例85                         实施例86
                 MS(M+H)：                        MS(M+H)：
                 394                              491
实施例87
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺
Figure C0081585801152
使HCl(g)气流成泡吹过在5mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。在回流温度下用在10mL甲醇中的乙二胺(40mg)处理所得的残余物2小时。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(41mg，89％)。C22H19BrN5O2的MS(M+H)+：464。
实施例88-96
根据实施例87中所述的方法制备以下实施例88-96的化合物。
                实施例88                实施例89                实施例90                  实施例91
                MS(M+H)：               MS(M+H)：               MS(M+H)：                 MS(M+H)：
                478                     492                     478                       492
                实施例92                 实施例93               实施例94                  实施例95
                MS(M+H)：                MS(M+H)：              MS(M+H)：                 MS(M+H)：
                434                      448                    434                       448
Figure C0081585801163
               实施例96
               MS(M+H)：
               420
实施例97
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺
Figure C0081585801164
100℃下将在5mL DMF中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)和叠氮化钠(67mg，10当量)的混合物加热24小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过HPLC(C18反相)纯化残留物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(33mg，65％)。C20H15BrN7O2的MS(M+H)+：464。
实施例98和实施例99
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)]亚氨甲基(iminimethyl)]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺和N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)亚氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺
室温下将N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基)亚氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(48mg，0.1mmol)和3mL 30％过氧化氢搅拌12小时。用固体Na2S2O3骤冷反应。通过HPLC(C18反相)进行纯化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)]亚氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(15mg，31％)。C24H23ClN5O4S的MS(M+H)+：512和N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)]亚氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(20mg，41％)。C24H23ClN5O3S的MS(M+H)+：496。
实施例100-105
根据实施例56和实施例87所述的方法制备以下化合物。
                实施例100                   实施例101              实施例102                实施例103
                MS(M+H)：                   MS(M+H)：              MS(M+H)：                MS(M+H)：
                474                         502                    490                      514
                实施例104                          实施例105
                MS(M+H)：                          MS(M+H)：
                528                                542
实施例106
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)-4，5-二氟苯基酰胺
Figure C0081585801183
根据实施例27所述的方法制备该化合物。C25H18BrF2N4O4S的MS(M+H)+：587。
实施例107
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄脒
Figure C0081585801191
根据实施例17所述的方法制备该化合物。C26H21FN5O6S的MS(M+H)+：550。
实施例108
3-(2-(4-(2-氨基磺酰基)苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)苄脒
Figure C0081585801192
根据实施例18所述的方法制备该化合物。C26H23FN5O4S的MS(M+H)+：520。
实施例109-114
根据实施例1所述的方法制备以下化合物，除了在步骤4中使用NH2OH而不是NH4OAc。
               实施例109              实施例110                 实施例111              实施例112
               MS(M+H)：              MS(M+H)：                 MS(M+H)：              MS(M+H)：
               502                    560                       547                    547
Figure C0081585801201
               实施例113                实施例114
               MS(M+H)：                MS(M+H)：
               581                      537
实施例115
3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄胺
室温下在1atm的H2气氛下将在10mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄腈(53mg，0.1mmol)(53mg，0.1mmol，1当量)、5mg Pd/C(10％)的混合物搅拌过夜。通过C矿薄层过滤和除去挥发物以后，在2mL TFA中将残余物回流1小时，通过HPLC(C18反相)进行纯化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)苄胺(13mg，27％)。C26H24N3O4S的MS(M+H)+：474。
实施例116
Figure C0081585801203
步骤1：-78℃下将在甲苯(10mL，5.05mmol)中的0.5M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾加入在四氢呋喃(5mL)中的2-氨基-5-氯吡啶(328mg，2.55mmol)溶液中。再在-78℃搅拌0.5小时后，于-78℃下向混合物中加入5-氯靛红酸酐(0.5g，2.55mmol)。将混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。在用饱和氯化铵溶液骤冷以后，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.71g，100％)。C12H9Cl2N3O的MS：M+＝282，(M+2)+＝284。
步骤2：将3-氰基苯甲酰氯(417mg，2.52mmol)和吡啶(0.611mL，7.55mmol)加入在二氯甲烷(10mL)中的化合物(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.71g，2.52mmol)溶液中。室温下搅拌混合物过夜。过滤沉淀并用二氯甲烷洗涤，得到N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基)(4-氰基苯基)酰胺种固体(683mg，66％)。C20H12C12N4O2的MS：M+＝411，(M+2)+＝413。
步骤3：0℃下用硫化氢气体饱和在无水吡啶(10mL)和二乙胺(1mL)中的化合物N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-氰基苯基)酰胺(683mg，1.66mmol)溶液。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于无水丙酮(5mL)，并加入碘甲烷(1mL，16.6mmol)。回流条件下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于无水甲醇(5mL)，并加入在无水甲醇(5mL)中的N-甲基乙二胺(0.732mL，8.3mmol)和乙酸(1.5mL)溶液中。回流条件下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，将粗残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末。C23H19Cl2N5O2的MS：M+＝468(M+2)+＝470。
实施例117-141
根据实施例116所描述的方法制备以下化合物。
Figure C0081585801221
       实施例117                 实施例118                 实施例119              实施例120
Figure C0081585801222
       实施例121                 实施例122                 实施例123              实施例124
Figure C0081585801223
       实施例125                 实施例126                  实施例127             实施例128
Figure C0081585801224
       实施例129                  实施例130                 实施例131             实施例132
Figure C0081585801231
         实施例133             实施例134                 实施例135                实施例136
Figure C0081585801232
        实施例137              实施例138                 实施例139                实施例140
Figure C0081585801233
        实施例141
        实施例142
Figure C0081585801234
步骤1：将草酰氯(0.964mL，11.04mmol)和少许几滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的5-甲基-2-硝基苯甲酸(1g，5.52mmol)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)。将2-氨基-5-氯吡啶(852mg，6.62mmol)和吡啶(1.34mL，16.56mmol)加入该溶液中。室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，采用溶剂系统在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲基-2-硝基苯基)酰胺固体(1.48g，92％)。C13H10ClN3O3的MS：M+＝291，(M+2)+＝293。
步骤2：将5％Pt/C(1.48g，0.19mmol)加入在甲醇(10mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲基-2-硝基苯基)酰胺(1.48g，5.1mmol)溶液中。室温下对此混合物施加氢气球2小时。通过C矿过滤后，将滤液浓缩得到(2-氨基苯基)-N-(2-吡啶基)酰胺，C，氯化物，N(1.36g，100％)。C13H12ClN3O的MS：M+＝262，(M+2)+＝264。
步骤3：将3-氰基苯甲酰氯(860mg，5.2mmol)和吡啶(1.26mL，15.6mmol)加入在二氯甲烷(10mL)中的化合物(2-氨基苯基)-N-(2-吡啶基)酰胺，C，氯化物，N(1.36g，5.2mmol)溶液中。室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，采用溶剂系统在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲基苯基}(4-氰基苯基)酰胺固体(830mg，41％)。C21H15ClN4O2的MS M+＝390，(M+2)+＝392。
步骤4：在0℃下用氯化氢气体将在无水甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中的化合物N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲基苯基}(4-氰基苯基)酰胺(830mg，2.1mmol)溶液饱和。室温下将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于无水甲醇(5mL)中，并加入N-甲基乙二胺(0.926mL，10.5mmol)。在回流条件下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，通过RP-HPLC纯化残余物，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲基苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末。C24H22ClN5O2的MS：M+＝448，(M+2)+＝450。
实施例143-148
根据实施例142中描述的方法制备以下化合物。
Figure C0081585801251
        实施例143                   实施例144                 实施例145                实施例146
Figure C0081585801252
        实施例147                   实施例148
        实施例149
Figure C0081585801253
步骤1：将草酰氯(0.34mL，3.9mmol)和少许几滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.5g，1.95mmol)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。将2-氨基-5-溴吡啶(0.81g，4.7mmol)和吡啶(0.94mL，11.7mmol)加入该溶液。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱法纯化粗残余物，采用溶剂系统在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到固体N-(5-溴(2-吡啶基))(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)酰胺(790mg，98％)。C15H14BrN3O6的MS：M+＝412，(M+2)+＝414。
步骤2：将氯化锡(II)水合物(1.73g，7.67mmol)加入在乙酸乙酯(5mL)中的化合物N-(5-溴(2-吡啶基))(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)酰胺(790mg，1.92mmol)溶液中。在回流条件下搅拌混合物2小时。通过C矿过滤后，向滤液加入1N氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺(570mg，77％)。C15H16BrN3O4的MS：M+＝382，(M+2)+＝384。
步骤3：将3-氰基苯甲酰氯(247mg，1.49mmol)和吡啶(0.362mL，4.48mmol)加入在二氯甲烷(5mL)中的化合物(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺(570mg，1.49mmol)的溶液中。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱处理纯化粗残余物，采用溶剂系统在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-2，3，4-三甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺固体(680mg，69％)。C23H19BrN4O5的MS：M+＝511，(M+2)+＝513。
步骤4：在0℃下用氯化氢气体将在无水甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中的化合物N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-2，3，4-三甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺(680mg，1.33mmol)溶液饱和。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于无水甲醇(5mL)，并加入N-甲基乙二胺(0.586mL，6.65mmol)。回流条件下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，通过RP-HPLC纯化粗残余物，得到N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-2，3，4-三甲氧基苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末(240mg，32％)。C26H26BrN5O5的MS：M+＝568，(M+2)+＝570。
实施例150-153
根据实施例149所述的方法制备以下化合物。
Figure C0081585801271
     实施例150                   实施例151                实施例152                 实施例153
     实施例154
步骤1：将草酰氯(0.09mL，1mmol)和少许几滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的4-{2-{[(叔丁基)氨基}磺酰基}苯基}苯甲酸(167mg，0.5mmol)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)。将化合物(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.17g，0.6mmol)和吡啶(0.122mL，1.5mmol)加入该溶液。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂得到(2-{[4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}苯基)苯基]-羰基氨基}-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺。C29H26Cl2N4O45的MS：M+＝597，(M+2)+＝599。
步骤2：在室温下将在三氟乙酸(5mL)中的化合物(2-{[4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}苯基)苯基]苯基氨基}-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺实施例12(0.5mmol)搅拌5小时。蒸发溶剂后，通过RP-HPLC纯化粗产物得到N-(5-氯(2-吡啶基))(5-氯-2-{[4-(2-氨磺酰苯基)-苯基]羰基氨基}苯基)-酰胺白色粉末(68mg，25％)。C25H18Cl2N4O4S MS：M+＝541，(M+2)+＝543。
实施例155
2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)苯基]-苄脒
Figure C0081585801281
C26H20ClN5O2准确质量：496.13分子量：469.92
使H2S(g)气流成泡吹过在9mL吡啶和1mL NEt3中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(100mg，0.22mmol，1.0当量)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌1天并蒸发。在回流温度下用在10mL丙酮中的MeI(94mg，0.663mmol，3.0当量)处理所得残余物1小时，并浓缩至干。50℃下用在0.5mL乙酸和2mL甲醇中的NH4OAc(340mg，4.42mmol，20当量)将所得残余物处理2天。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗品苄脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)苯基]苄脒(15mg，15％)。C26H20ClN5O2的MS(M+H)+：470。
实施例156
(4-{2-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}苯基)-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺
Figure C0081585801291
C28H24ClN5O2准确质量：497.16分子量：497.98
根据实施例155所述的方法制备该化合物。C28H24ClN5O2的MS：(M+H)+：498。
实施例157
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}{4-[2-((羟基氨基)亚氨基甲基)-苯基]苯基}酰胺
C26H20ClN5O3准确质量：485.13分子量：485.92
室温下将在乙醇(3mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(14mg，0.03mmol，1.0当量)、盐酸羟胺(6.25mg，0.09mmol，3.0当量)和三乙胺(0.03mL，0.3mmol，10.0当量)的混合物搅拌6天，浓缩并通过HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}{4-[2-((羟基氨基)亚氨基甲基)苯基]苯基}酰胺(4mg，27.5％)。C26H20ClN5O3的MS(M+H)+：486。
实施例158
2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺
Figure C0081585801301
C26H19ClN4O3准确质量：470.11分子量：470.91
根据实施例157的方法制备该化合物。C26H19ClN4O3的MS：(M+H)+：471
实施例159
{4-[2-(氨基甲基)苯基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-苯基}酰胺
Figure C0081585801302
C26H21ClN4O2准确质量：456.14分子量：456.92
在0℃下将在DMF(15mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(200mg，0.442mmol，1.0当量)、氯化钴(86mg，0.664mmol，1.5当量)和氢硼化物钠(50mg，1.33mmol，3.0当量)的混合物搅拌3天。用小方冰块骤冷反应，用DCM(100mL)稀释，并通过C矿过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，并用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱，得到{4-[2-(氨基甲基)苯基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺(87mg，43％)。C26H21ClN4O2的MS(M+H)+：457。
实施例160
[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺
Figure C0081585801311
C20H17ClN4O2准确质量：380.10分子量：380.83
在0℃下将在DMF(20mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-氰基苯基)酰胺(1g，2.6mmol，1.0当量)、氯化钴(0.5g，3.85mmol，1.5当量)和氢硼化钠(0.295g，7.8mmol，3.0当量)的混合物搅拌2.5小时。用小方冰块骤冷反应，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并通过C矿过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，并通过HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱，得到[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺(320mg，30％)。C20H17ClN4O2的MS(M+H)+：381。
实施例161
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}{4-[(2-咪唑啉-2-基氨基)甲基]-苯基}酰胺
Figure C0081585801312
C23H21ClN6O2准确质量：448.14分子量：448.90
室温下将在1mL DMF中的[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺(80mg，0.21mmol)、2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(77mg，0.315mmol，1.5当量)和三乙胺(0.5mL)搅拌过夜，浓缩至干，并用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}{4-[(2-咪唑啉-2-基氨基)甲基]苯基}酰胺(13.5mg，15％)。C23H21ClN6O2的MS(M+H)+：449。
实施例162
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-{[(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))氨基]甲基}苯基)酰胺
Figure C0081585801321
C24H23ClN6O2准确质量：462.16分子量：462.93
步骤1：向煮沸的在甲醇(10mL)中的2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(1g，8.4mmol)溶液滴加MeI(0.78mL，12.6mmol，1.5当量)。在回流温度下搅拌混合物1小时，浓缩并用醚结晶，得到1-甲基-2-甲硫基-2-咪唑啉(1.1g，100％)。C5H10N2S的MS(M+H)+：131。
步骤2：80℃下将[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺(74mg，0.195mmol)、1-甲基-2-甲硫基-2-咪唑啉(25mg，0.195mmol)、NEt3(2mL)和吡啶(5mL)的混合物搅拌过夜，浓缩，用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-{[(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))氨基]甲基}苯基)酰胺(52mg，65％)。C24H23ClN6O2的MS(M+H)+：463。
实施例163
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺
3-[(4-氰基苯基)羰基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯的制备
室温下将二氯甲烷中的4-氰基苯甲酰氯(1.0500g，6.4mmol)、3-氨基噻吩甲酸甲酯(1.0000g，6.4mmol)和三乙胺(1mL，7.0mmol)搅拌18小时。将混合物倾入分液漏斗中，并用1N HCl洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱进行色谱，得到标题化合物1.6588g(91％)。ES-MS 287(M+1)。
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}(4-氰基苯基)酰胺的制备
用AlMe3(0.8mL，1.6mmol)处理一部分2-氨基-5-氯吡啶(68.6mg，0.5mmol)，然后加入来自步骤A的产物(160mg，0.5mmol)。室温下搅拌混合物18小时。通过1N HCl溶液抵消过量的AlMe3。合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱进行色谱，得到标题化合物0.1528g(80％)。ES-MS 383(M+1)。
实施例163的制备。
室温下将来自步骤B的产物(0.1528g，0.4mmol)和用HCl饱和的EtOH搅拌18小时。旋转蒸发除去溶剂。用2mL N-甲基乙二胺处理粗品油2小时，直至反应完全。采用制备HPLC纯化最终产物。得到0.1537g(88％)。ES-MS 440(M+1)。
实施例164
{4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}酰胺
由实施例163的方法制备实施例164的化合物。ES-MS 428(M+1)。
实施例165
4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酰基)苄脒
由实施例163的方法制备实施例165的化合物。ES-MS 400(M+1)。
实施例166
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基哌啶基甲基)-苯基]酰胺
Figure C0081585801343
由实施例163的方法制备实施例166的化合物。ES-MS 468(M+1)。
实施例167
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)-苯基]酰胺
由实施例163的方法制备实施例167的化合物。ES-MS 454(M+1)。
实施例168
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]酰胺
Figure C0081585801352
由实施例163的方法制备实施例168的化合物。ES-MS 470(M+1)。
实施例169
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基-1，4-噻全氢偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺
Figure C0081585801361
由实施例163的方法制备实施例169的化合物。ES-MS 486(M+1)。
实施例170
[4-(氮杂全氢化表基亚氨基甲基(azaperhydroepinyliminomethyl))苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}酰胺
由实施例163的方法制备实施例170的化合物。ES-MS 482(M+1)。
实施例171
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}{4-[亚氨基(2-甲基吡咯烷基)甲基]苯基}酰胺
Figure C0081585801363
由实施例163的方法制备实施例171的化合物。ES-MS 468(M+1)。
实施例172
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}{4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]-苯基}酰胺
Figure C0081585801371
由实施例163的方法制备实施例172的化合物。
实施例173
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(3-甲基(3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基))苯基]酰胺
Figure C0081585801372
由实施例163的方法制备实施例173的化合物。ES-MS 414(M+1)。
实施例174
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-((羟基氨基)亚氨基甲基)-苯基]酰胺
由实施例163的方法制备实施例174的化合物。ES-MS 416(M+1)。
实施例175
1-{[4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}氨基甲酰基)苯基]-亚氨基甲基}吡咯烷-2-甲酸
由实施例163的方法制备实施例175的化合物。ES-MS 498(M+1)。
实施例176
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺
Figure C0081585801382
由实施例163的方法制备实施例176的化合物。ES-MS 484(M+1)。
实施例177
4-(N-{2-[N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酰基)苄脒
由实施例163的方法制备实施例177的化合物。ES-MS 444(M+1)。
实施例178
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺
Figure C0081585801392
由实施例163的方法制备实施例178的化合物。ES-MS 494(M+1)。
实施例179
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基哌啶基甲基)苯基]酰胺
由实施例163的方法制备实施例179的化合物。ES-MS 512(M+1)。
实施例180
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]酰胺
Figure C0081585801401
由实施例163的方法制备实施例180的化合物。ES-MS 514(M+1)。
实施例181
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亚氨基-1，4-噻全氢偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺
Figure C0081585801402
由实施例163的方法制备实施例181的化合物。ES-MS 530(M+1)。
实施例182
N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](2-噻吩基)}[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺
由实施例163的方法制备实施例182的化合物。ES-MS 454(M+1)。
实施例183
N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](2-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺
Figure C0081585801411
由实施例163的方法制备实施例183的化合物。ES-MS 440(M+1)。
实施例184
3-[(3-{[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]羰基氨基}-2-噻吩基)羰基氨基]苄脒
Figure C0081585801412
通过实施例163的方法(步骤A、B、C)制备实施例184的化合物，然后进行最后用三氟乙酸除去叔丁基的步骤。4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}苯基)苯甲酰氯用于代替实施例1中的4-氰基苯甲酰氯。ES-MS 520(M+1)。
实施例185
N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺
Figure C0081585801421
通过实施例163的方法制备实施例185的化合物，除了采用4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}苯基)苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯。ES-MS 513(M+1)。
实施例186
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺
Figure C0081585801422
通过实施例185的方法制备实施例186的化合物。ES-MS 556(M+1)。
实施例187
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)5-甲基-吡唑酰胺
Figure C0081585801423
步骤1：在室温下用三甲基铝(0.312mL，2.0N在己烷中，4.0当量)在氩气氛下将在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-溴吡啶(0.200g，1.16mmol 1.0当量)溶液处理30分钟。将乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸酯(0.356g，2.0当量)加入该溶液中。4小时后，蒸发挥发物，将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发并通过在硅胶上进行闪蒸色谱纯化，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-甲基)5-吡唑酰胺(0.160g，49％)。C10H9BrN4O的MS(M+H)+：281、283。
步骤2：在室温下于氩气氛下用三光气(0.063g，1.0当量)将在2mL乙腈中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-甲基)5-吡唑酰胺(0.060g，0.213mmol，1.0当量)溶液处理5分钟。向该溶液加入4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯胺(0.071g，1.1当量)。1小时后，蒸发挥发物，将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，并通过硅胶上进行闪蒸色谱纯化，然后于室温下在2mL三氟乙酸中反应16小时。随后蒸发TFA，将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，并用二乙醚将其研磨，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)5-甲基-吡唑酰胺(0.0024g，2％)。C23H19BrN6O4S的MS(M+H)+：555、557。
实施例188
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺
Figure C0081585801441
步骤1：用三氯氧化磷(25.3g，3.0当量)将在80mL吡啶中的5-氟-2-硝基苯甲酸(10.0g，54mmol，1.0当量)、2-氨基-5-溴吡啶(12.2g，1.3当量)溶液处理30分钟。蒸发挥发物，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。蒸发挥发物，用二乙醚研磨产物，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(12.5g，68％)。C12H7BrFN3O3的MS(M+H)+：340、342。
步骤2：回流下用SnCl2·2H2O(5.90g，4当量)将在30mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(2.0g，5.88mmol，1.0当量)溶液处理4小时。蒸发挥发物，并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和1N NaOH洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(1.79g，98％)。C12H9BrFN3O的MS(M+H)+：310、312。
步骤3：在室温下将在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(0.310g，1mmol，1.0当量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(0.430g，1.3当量)、吡啶(2mL)的混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。室温下使中间体在5mL三氟乙酸中反应过夜。然后蒸发TFA，并用二乙醚研磨产物，然后用氯仿研磨，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺(120mg，21％)。C25H18BrFN4O4S的MS(M+H)+：569、571。
实施例189
根据实施例2所述的方法制备该化合物，除了采用在乙酸中的锌还原步骤2中的硝基中间体。通过HPLC(C18反相)纯化终产物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱。C25H18ClFN4O4S的MS(M+H)+：525、527。
实施例190
根据实施例2所述的方法制备该化合物，除了采用5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸作为步骤1中的起始原料。通过HPLC(C18反相)纯化终产物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱。C27H22BrN5O5S的MS(M+H)+：608、610。
实施例191
Figure C0081585801453
根据实施例2所述的方法制备该化合物，除了用以下的步骤1b处理来自步骤1的硝基中间体。通过HPLC(C18反相)纯化终产物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱。C30H29BrN6O4S的MS(M+H)+：649、651。
步骤1b：90℃下将在5mL二甲基甲酰胺中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(0.68g，2mmol，1.0当量)、N-甲基哌嗪(0.60g，3当量)和Cs2CO3(1.30g，2当量)的混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，通过在硅胶上进行闪蒸色谱纯化，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-(4-N-甲基哌嗪)苯基酰胺(0.54g，65％)。C17H18BrN5O3的MS(M+H)+：419、421。
实施例192
根据实施例5所述的方法制备该化合物。通过HPLC(C18反相)纯化终产物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱。C28H21ClN6O4S的MS(M+H)+：573、575。
实施例193
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺
步骤3：将在10mL乙腈中的4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯胺(0.180g，1.2当量)、N，N′-丁二酸亚胺基碳酸酯(N，N′-disuccinimidylcarbonate)(0.154g，1.2当量)、4-甲基吗啉(0.5mL)的混合物搅拌30分钟。加入N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(0.155g，0.5mmol，1.0当量)，并在室温下搅拌溶液3小时。蒸发挥发物，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。室温下使中间体在5mL三氟乙酸中反应过夜。然后蒸发TFA，通过HPLC(C18反相)纯化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺(0.053g，18％)。C25H19BrFN5O4S的MS(M+H)+：584、586。
实施例194-195
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺
Figure C0081585801472
            实施例194                             实施例195
步骤1：在室温下将在15mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)5-氟苯基酰胺(1.24g，4mmol，1.0当量)、4-氰基苯甲酰氯(0.792g，当量)和吡啶(3mL)溶液搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.14g，65％)。C20H12BrFN4O2的MS(M+H)+：439、441。
步骤2：50℃下将在15mL乙醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.12g，2.56mmol，1.0当量)、羟胺-HCl(0.213g，1.2当量)和三乙胺(1mL)的混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-羟基脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(化合物实施例194)(0.84g，70％)。通过HPLC(C18反相)纯化三分之一的这种物质，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到0.20克(71％)。C20H15BrFN5O3的MS(M+H)+：472、474。
步骤3：在室温下将在10mL乙酸中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-羟基脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(0.56g，1.19mmol，1.0当量)和锌粉(0.39g，5.0当量)搅拌45分钟。过滤挥发物并蒸发。通过HPLC(C18反相)纯化残余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基-酰胺(化合物实施例195)(0.24g，44％)。C20H15BrFN5O2的MS(M+H)+：456、458。
实施例196
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺
Figure C0081585801491
步骤1：使HCl(g)气流成泡吹过在30mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.0g，2.3mmol)的0℃溶液直至饱和。室温下将混合物搅拌过夜并蒸发。室温下用在10mL甲醇中的(2-氨基乙基)甲胺(0.10g)将1/5的所得残余物处理过夜。减压下除去溶剂，通过HPLC(C18反相)纯化粗产物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脱，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(0.082g，37％)。C23H19BrFN5O2的MS(M+H)+：496、498。
实施例197-267
一般根据实施例196所述的方法制备以下化合物。
Figure C0081585801492
             MS(M+H)：                MS(M+H)：                 MS(M+H)：             MS(M+H)：
             510，512                 539，541                  526，528              524，526
             实施例197                实施例198                 实施例199             实施例200
             MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：             MS(M+H)：
             466，468                  440，442                 482，484              480，482
             实施例201                 实施例202                实施例203             实施例204
Figure C0081585801501
             MS(M+H)：                    MS(M+H)：                MS(M+H)：                  MS(M+H)：
             452，454                     412，414                 452，454                   412，414
             实施例205                    实施例206                实施例207                  实施例208
Figure C0081585801502
             MS(M+H)：                     MS(M+H)：                MS(M+H)：                 MS(M+H)：
             466，468                      440，442                 482，484                  480，482
             实施例209                     实施例210                实施例211                 实施例212
Figure C0081585801511
              MS(M+H)：                  S(M+H)：                MS(M+H)：            MS(M+H)：
              498，500                   495，497                430，432             458，460
              实施例213                  实施例214               实施例215            实施例216
Figure C0081585801512
               MS(M+H)：                  MS(M+H)：               MS(M+H)：            MS(M+H)：
               516，518                   513，515                548，550             530，532
               实施例217                  实施例218               实施例219            实施例220
Figure C0081585801513
                MS(M+H)：                MS(M+H)：               MS(M+H)：            MS(M+H)：
                420，428                 428，430                426，428             428，430
                实施例221                实施例222               实施例223            实施例224
Figure C0081585801521
             MS(M+H)：                 MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：
             432，454                  470，472                  432，454                 498，500
             实施例225                 实施例226                 实施例227                实施例228
Figure C0081585801522
             MS(M+H)：                  MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：
             528，530                   560，562                  544，546                 542，544
             实施例229                  实施例230                 实施例231                实施例232
             MS(M+H)：                   MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：
             474，476                    490，492                  456，458                 472，474
             实施例233                   实施例234                 实施例235                实施例236
               MS(M+H)：                MS(M+H)：                 MS(M+H)：                 MS(M+H)：
               488，490                 502，504                  514，516                  514，516
               实施例237                实施例238                 实施例239                 实施例240
               MS(M+H)：                 MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：
               470，472                  484，486                  482，484                 496，498
               实施例241                 实施例242                 实施例243                实施例244
               MS(M+H)：                  MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：
               484，486                   498，500                  470，472                 500，502
               实施例245                  实施例246                 实施例247                实施例248
Figure C0081585801541
                   MS(M+H)：                MS(M+H)：                MS(M+H)：                MS(M+H)：
                   510，512                 542，544                 526，528                 524，526
                   实施例249                实施例250                实施例251                实施例252
                   MS(M+H)：                 MS(M+H)：                MS(M+H)：             MS(M+H)：
                   470，472                  484，486                 496，498              496，498
                   实施例253                 实施例254                实施例255             实施例256
Figure C0081585801543
                MS(M+H)：                 MS(M+H)：
                444，446                  446，448
                实施例257                 实施例258
实施例259
N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4，5-二甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺
0℃下将POCl3(1.9mL，20mmol)加入在无水吡啶(50mL)中的4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.2gm，10mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(2.4gm，14mmol)溶液。室温下搅拌30分钟，完成反应。浓缩混合物并用EtOAc(200mL)稀释。用盐水洗涤有机溶液，干燥并蒸发得到中间体化合物1(3.0gm，80％)。C14H12BrN3O5的MS(M+H)+：382.00、383.95。
将在EtOAc(10mL)中的中间体化合物1(320mg，0.83mmol)和SnCl2·2H2O(900mg，4.0mmol)的混合物回流1小时。完成反应。通过C矿床过滤固体。用EtOAc(50mL)稀释滤液，用1N当量NaOH溶液(×3)和盐水洗涤红色溶液，干燥并蒸发，得到中间体化合物2(230mg，78％)。C14H14BrN3O3的MS(M+H)+：352.00、354.05。
将4-氰基苯甲酰氯(140mg，0.85mmol)加入在吡啶(3mL)和DCM(10mL)的混合物中的中间体化合物2(200mg，0.57mmol)的溶液中。即刻形成沉淀并完成反应。过滤收集固体，用DCM洗涤。真空干燥后，得到标题化合物黄色固体，收率70％(190mg)。C22H17BrN4O4的MS(M+H)+：481.00、483.00。
实施例260
(4，5-二甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺
0℃下使无水H2S气体成泡吹过在10％Et3N/吡啶(10mL)中的实施例259得到的化合物的溶液中直至饱和。室温下搅拌混合物过夜，完成转化。除去溶剂至干，将残余物悬浮在无水丙酮(10mL)中，然后加入MeI(1mL)。将反应混合物回流1小时。旋转蒸发法除去溶剂。向残余物中加入无水MeOH(10mL)和N-甲基乙二胺(1mL)。将所得的混合物回流1小时，浓缩并通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。C25H24BrN5O4的MS(M+H)+：538.1、540.1。
实施例261
4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4，5-二甲氧基苯基}氨基甲酰基)-苄脒
根据实施例2所述的方法由实施例259化合物得到标题化合物。C22H20BrN5O4的MS(M+H)+：498.1、500.0。
实施例262
N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}-酰胺
Figure C0081585801571
根据实施例259所述的方法，由5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯-吡啶得到标题化合物。C21H15ClN4O3的MS(M+H)+：407.0。
实施例263
N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)酰胺
0℃下使无水HCL气体成泡吹过在无水MeOH(5mL)和EtOAc (5mL)的混合物中的实施例262的化合物(100mg)的悬浮液，直至饱和。室温下将混合物干燥过夜，完成转化。蒸发溶剂至干。将残余物溶于无水MeOH(10mL)，然后加入N-甲基乙二胺(1mL)。将所得混合物回流1小时，浓缩，并通过RP-HPLC(C18反相)纯化，得到标题化合物263。C24H22ClN5O3的MS(M+H)+：464。
实施例264
4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)苄脒
Figure C0081585801581
通过实施例262的方法，由实施例262的化合物得到标题化合物。C21H18ClN5O3的MS(M+H)+：424。
实施例265
N-(5-氯(2-吡啶基))[2-({4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺
根据实施例262所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和甲胺得到标题化合物。C22H20ClN5O3的MS(M+H)+：438。
实施例266
[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺
根据实施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和二甲胺得到标题化合物。C23H22ClN5O3的MS(M+H)+：452。
实施例267
N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
Figure C0081585801591
根据实施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和吡咯烷得到标题化合物。C25H24ClN5O3的MS(M+H)+：478。
实施例268
N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和哌啶得到标题化合物。C26H26ClN5O3的MS(M+H)+：492。
实施例269
N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和吗啉得到标题化合物。C25H24ClN5O4的MS(M+H)+：494.1。
实施例270
N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基-1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和硫代吗啉得到标题化合物。C25H24ClN5O3S的MS(M+H)+：510。
实施例271
(2-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺
Figure C0081585801611
将盐酸羟胺(80mg)和Et3N(200μL)加入在EtOH(10mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺(150mg)的悬浮液。60℃下搅拌混合物过夜，并完成反应。蒸发溶剂，并通过RP-HPLC纯化粗品，得到标题化合物。C21H18ClN5O4的MS(M+H)+：440.1。
实施例272
N-(5-溴(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺
Figure C0081585801612
根据实施例259所述的方法，由5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-溴-吡啶得到标题化合物。C21H15BrN4O3的MS(M+H)+：451.00、453.00。
实施例273
N-(5-溴(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)酰胺
根据实施例263所述的方法得到标题化合物。C24H22BrN5O3的MS(M+H)+：508、510。
实施例274
4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)苄脒
根据实施例263的方法得到标题化合物。C21H18BrN5O3的MS(M+H)+：468.05、470.00。
实施例275
N-(5-溴(2-吡啶基))[2-({4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺
Figure C0081585801622
根据实施例263的方法得到标题化合物。C22H20BrN5O3的MS(M+H)+：482、484。
实施例276
[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺
Figure C0081585801631
根据实施例263的方法得到标题化合物。C23H22BrN5O3的MS(M+H)+：496.1、498.1。
实施例277
N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263所述的方法得到标题化合物。C25H24BrN5O3的MS(M+H)+：522、524。
实施例278
N-(N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263所述的方法得到标题化合物。C26H26BrN5O3的MS(M+H)+：536.1、538.1。
实施例279
N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263的方法得到标题化合物。C25H24BrN5O4的MS(M+H)+：538.1、540.1。
实施例280
N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基-1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺
根据实施例263的方法得到标题化合物。C25H24BrN5O3S的MS(M+H)+：554.1、556.05。
实施例281
(2-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺
Figure C0081585801643
根据实施例270所述的方法得到标题化合物。C21H18BrN5O4的MS(M+H)+：484.1、486.0。
实施例282
N-(5-氯(2-吡啶基)){6-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-3-羟基苯基}酰胺
Figure C0081585801651
-78℃C下将BBr3(2mL)加入在DCM(100mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)-羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺(500mg，1.2mmol)的悬浮液中。室温下搅拌混合物72小时。过滤收集固体，并用DCM和水洗涤，真空干燥。浓缩滤液并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。将所得的固体与过滤得到的固体合并，得到标题化合物。总收率为90％(430mg)。C20H13ClN4O3的MS(M+H)+：393.0。
实施例283
2-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0081585801652
室温下将溴乙酸乙酯(15μL，0.13mmol)加入在DMF(1mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){6-[(4-氰基苯基)-羰基氨基]-3-羟基苯基}酰胺(50mg，0.13mmol)和Cs2CO3(83mg，0.25mmol)的混合物中。搅拌混合物1小时，然后用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发，得到70mg粗品化合物，将该化合物不经进一步纯化而使用。C24H19ClN4O5的MS(M+H)+：479.0。
实施例284
2-[4-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯氧基]乙酸甲酯
根据实施例263所述的方法得到标题化合物。C25H24ClN5O5的MS(M+H)+：510.1。
实施例285
(6-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-3-羟基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺
Figure C0081585801662
根据实施例270所述的方法得到标题化合物。C20H16ClN5O4的MS(M+Na)+：448.0。
实施例286
4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-羟基苯基}氨基甲酰基)-苄脒
Figure C0081585801671
根据实施例282所述的方法得到标题化合物。C20H16ClN5O3的MS(M+H)+：410.1。
实施例287
4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-羟基苯基}氨基甲酰基)-苄脒
将50μL1N当量LiOH溶液加入在MeOH(1mL)中的实施例284的化合物(10mg)的溶液中。搅拌混合物1小时，并通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。C24H22ClN5O5的MS(M+H)+：496。
相信没有进一步的描述，本领域技术人员可以利用前面的描述和说明性实施例制备和使用本发明的化合物，并实施所要求保护的方法。应该理解，前面的讨论和实施例只是某些优选实施方案的详细说明。对本领域技术人员来说，显然可以在不背离本发明的实质和范围的情况下作各种改进和等同替换。以上讨论或引用的所有专利、期刊文章和其它文献均引入本文作为参考。

Claims (21)

1.分子式如下的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
            A-Q-D-E-G-J-X
其中：
A是N(R1，R2)-C(＝NR3)-，其中：
R1、R2和R3独立地选自：
H、C1-4直链或支链烷基、-OR5和-C0-4烷基C3-8环烷基；或者R1和R2，或者R2和R3可以一起形成3-10元杂环系统，该杂环系统含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中该杂环系统上的1-4个氢原子可以独立地被C1-C4-烷基代替，并且存在于该杂环系统的杂环中的任何氮和硫原子可以被氧化；
R5选自：
H和-C1-4烷基；
Q为直接键；
D为苯基，其独立地被0-2个卤素取代基取代；
E为-C(＝O)-N(H)-；
G为亚苯基，其中该亚苯基的环碳原子被0-4个R1d基团取代，其中
R1d为选自以下的基团：
H、卤素、C1-6-烷基、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d和-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d；
R2d是选自以下的基团：
H和C1-6-烷基；
J为-C(＝O)-N(H)-；
X为被0-3个卤素取代的吡啶基。
2.具有如下结构的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
其中：
R1a为选自以下的基团：
H和-F；
R1e为选自以下的基团：
-Cl和-Br；
A-Q为选自以下的基团：
Figure C008158580003C2
Figure C008158580003C3
和
Figure C008158580003C4
3.具有如下分子式的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
其中：
A-Q为选自以下的基团：
Figure C008158580004C1
R1a为选自以下的基团：
H和卤素；
R1d1、R1d2和R1d4是独立地选自以下的基团：
H、-F、-Cl、-Me和-OMe；
R1d3为选自以下的基团：
H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-OH、-OMe和-OCH2C(＝O)-OMe；
R1e为选自以下的基团：
-Cl和-Br。
4.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580004C2
5.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)]亚氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-基)]亚氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺、(4，5-二甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4，5-二甲氧基苯基}氨基甲酰基)-苄脒、N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)酰胺、4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)苄脒、N-(5-氯(2-吡啶基))[2-({4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺、[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基-1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、(2-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)苄脒、N-(5-溴(2-吡啶基))[2-({4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺、[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基吗啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亚氨基-1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、(2-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、2-[4-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯氧基]乙酸甲酯、(6-{[4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-3-羟基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-羟基苯基}氨基甲酰基)-苄脒和4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-羟基苯基}氨基甲酰基)-苄脒。
6.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580006C1
Figure C008158580007C2
和
Figure C008158580007C3
7.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580007C4
和
Figure C008158580008C2
8.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580008C3
Figure C008158580008C4
和
9.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580009C1
和
Figure C008158580009C2
10.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580010C2
和
Figure C008158580010C3
11.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物：
Figure C008158580010C4
12.权利要求1的化合物及其所有的药学可接受的盐衍生物，所述化合物选自：
Figure C008158580010C5
Figure C008158580012C1
Figure C008158580013C1
Figure C008158580014C1
Figure C008158580014C2
和
Figure C008158580014C3
13.用于预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的症状的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的载体和药学有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求1的化合物用于制备预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的症状的药物组合物的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述症状选自：
急性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶栓治疗后或冠脉血管成形术后发生的闭塞性冠脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暂性脑缺血发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素诱导的血小板减少有关的血栓形成疾病、与体外循环有关的血栓形成并发症、与器械操作法有关的血栓形成并发症和与假体装置安装有关的血栓形成并发症。
16.权利要求1的化合物用于制备抑制生物样品凝固的组合物的用途。
17.用于预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的症状的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的载体和药学有效量的权利要求2的化合物。
18.权利要求2的化合物用于制备预防或治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的症状的药物组合物的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述症状选自：急性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶栓治疗后或冠脉血管成形术后发生的闭塞性冠脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暂性脑缺血发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素诱导的血小板减少有关的血栓形成疾病、与体外循环有关的血栓形成并发症、与器械操作法有关的血栓形成并发症和与假体装置安装有关的血栓形成并发症。
20.权利要求2的化合物用于制备抑制生物样品凝固的组合物的用途。
21.权利要求3的化合物，其中，
A-Q是
R1a是选自H和F的基团；
R1d1、R1d2和R1d4均为H；
R1d3是选自F和OMe的基团；且
R1e是选自Cl和Br的基团。
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