CN1649831A - 二酮肼衍生物化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的二酮肼衍生物及其可药用盐(式中的符号如说明书所述)。通式(I)表示的化合物具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性，作为炎症性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液疾病、神经疾病、肝·胆道疾病、骨·关节疾病、代谢性疾病等的治疗剂有用。另外，由于具有弹性蛋白酶抑制活性，作为COPD(慢性闭塞性肺疾病)等的治疗剂也有用。

Description

二酮肼衍生物化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物
技术领域
本发明涉及二酮肼衍生物。更详细地说涉及
1)通式(I)表示的二酮肼衍生物及其可药用盐、
(式中，所有符号表示与下述相同的含义。)
2)其制备方法、以及
3)含有其作为有效成分的药物。
背景技术
半胱氨酸蛋白酶是在活性中心具有半胱氨酸残基，以其为中心催化蛋白质分解的酶类的总称。已知在动物细胞中存在组织蛋白酶族、钙激活蛋白酶或カスパ一ゼ等非常多的种类。半胱氨酸蛋白酶在各种细胞中广泛存在，承担着前体蛋白质向活性型转变(加工)或分解处理不需要的蛋白质等对于维持生物体不可缺少的基本作用。直到现在关于其生理作用的研究一直盛行，随着这种研究的进展及酶特征的明确，半胱氨酸蛋白酶实际上作为各种疾病的原因也逐步被了解。
在免疫应答的初期阶段发挥重要作用的抗原提示细胞中，已知组织蛋白酶S[J.Immunol.，161，2731(1998)]、组织蛋白酶L[J.Exp.Med.，183，1331(1996)]或组织蛋白酶F[J.Exp.Med.，191，1177(2000)]承担着主要组织适合抗原II类的加工。对于抗原引起的试验性炎症反应模型，组织蛋白酶S的特异性抑制剂显示抑制作用[J.Clin.Invest.，101，2351(1998)]。另外，报道了在利什曼原虫(leishmania)感染免疫反应模型中，组织蛋白酶B抑制剂抑制免疫反应，通过该作用，抑制原虫增殖的成效[J.Immunol.，161，2120(1998)]。得到了钙激活蛋白酶抑制剂或半胱氨酸蛋白酶抑制剂E-64在体外抑制由T细胞受体刺激诱导的细胞程序死亡的成效[ J.Exp.Med.，178，1693(1993)]。另外，已知在CD8阳性T细胞和NK细胞中特异性表达的组织蛋白酶W，其表达通过IL-2刺激上升7倍，认为与免疫应答有关[J.Immunol.，167，2172(2001)]。也有报告指出，在白血病患者中，组织蛋白酶C或组织蛋白酶W的基因表达上升，细胞损伤性T细胞活化[Iht.J.Oncol.，22，33(2003)]。认为在免疫反应的进行中，半胱氨酸蛋白酶的参与非常多。
推测カスパ一ゼ或与其类似的半胱氨酸蛋白酶在包括细胞程序死亡在内的细胞死亡的机理中占有重要位置。因此，期待作为与细胞程序死亡有关的疾病，例如感染症、免疫机能和脑机能低下或亢进或者肿瘤等的预防和/或治疗剂使用。作为与细胞程序死亡有关的疾病，可以例举后天性免疫缺乏综合症(AIDS)、AIDS相关疾病(ARC)、成人T细胞白血病、毛样细胞白血病、脊髓病、呼吸系统障碍、关节病、葡萄膜炎等HIV或HTLV-1相关疾病或者C型肝炎等等病毒相关疾病、癌、全身性红斑狼疮或慢性关节风湿等胶原病、溃疡性大肠炎、斯耶格伦(Sjogren)综合症、原发性胆汁性肝硬变、突发性血小板减少性紫斑病、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力、胰岛素依赖型(I型)糖尿病等自身免疫疾病、骨髓异形成综合症、周期性血小板减少症、再生不良性贫血、突发性血小板减少症、全身性血管内凝固症(DIC)等伴有血小板减少的各种疾病、C型、A型、B型、F型等病毒性或药物性肝炎和肝硬变等肝疾病、阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年痴呆等痴呆症、脑血管损伤、神经变性疾病、成人呼吸急迫综合症、感染症、前列腺肥大、子宫肌瘤、支气管哮喘、动脉硬化、各种先天性畸形、肾炎、老年性白内障、慢性疲劳综合症、肌营养不良和末梢神经损伤等。
而且，カスパ一ゼ-1通过白介素1β(IL-1β)的产生参与各种炎症性或免疫异常引起的疾病。显示其参与的疾病很多，可以例举溃疡性大肠炎等炎症性肠疾病、胰岛素依赖性(I型)糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、感染症、脏器移植引起的排斥反应、移植片对宿主病、牛皮癣、牙周病[以上，N.Eng.J.Med.， 328，106(1993)]、胰炎[J.Interferon Cytokine Res.， 17，113(1997)]、肝炎[J.Leuko.Biol.，58，90(1995)]、肾小球肾炎[Kidney Int.， 47，1303(1995)]、心内膜炎[Infect.Immun.， 64，1638(1996)]、心肌炎[Br.Hearat J.，72，561(1995)]、全身性红斑狼疮[Br.J.Rheumatol.， 34，107(1995)]或桥本病[Autoimmunity， 16，141(1993)]等炎症性疾病、自身免疫性疾病。已经报道了在实验性脂多糖とD-半乳糖胺引起的肝损伤模型中カスパ一ゼ-1的抑制剂抑制病态的成效，期待在败血症或缺血再灌流后或者重度肝炎中，カスパ一ゼ抑制剂显示效果[Am.J.Respir.Crit.Care Med.， 159，1308(1999)]。
关于慢性关节风湿，也显示半胱氨酸蛋白酶参与，显示IL-1β参与该疾病[Arthritis Rheum.， 39，1092(1996)]，同时确认患者的血清中有对钙蛋白酶抑制蛋白(机体内钙激活蛋白酶抑制剂)的自身抗体[Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 92，7267(1995)]，还认为钙激活蛋白酶活性上升与病因有关。另外，也有报道称，在慢性关节风湿患者的白血球中，确认组织蛋白酶B和组织蛋白酶C活性上升[Biol.Chem.，383，865(2002)]。有报道称，组织蛋白酶C缺损小鼠在实验性关节炎模型中，炎症性细胞因子的产生抑制和关节炎的发病得以完全抑制，因此期待组织蛋白酶C抑制与慢性关节风湿的治疗有关[J.Clin.Invest.，109，357(2002)]。
已知半胱氨酸蛋白酶通过分解构成机体的各种蛋白质引起病态。
有报道称，组织蛋白酶B承担败血症慢性期的肌蛋白分解[J.Clin.Invest.， 97，1610(1996)]和肌营养不良模型的肌蛋白分解[Biochem.J.， 288，643(1992)]，同时也有报道称，钙激活蛋白酶分解肌营养不良患者的肌细胞蛋白[J.Biol.Chem.， 270，10909(1995)]。
另外，在缺血再灌流模型中，钙激活蛋白酶通过蛋白激酶C-β的分解引起脑组织变性[J.Neurochem.， 72，2556(1999)]，并得到了组织蛋白酶B抑制剂抑制神经损伤的成效[Eur.J.Neurosci.， 10，1723(1998)]。
也有报道称，在脑缺血模型中，钙激活蛋白酶引起的血影蛋白分解导致神经细胞损伤和功能障碍[Brain Res.， 790，1(1998)]，IL-1β的受体拮抗药减轻病症[Brain Res.Bull.， 29，243(1992)]。
在心肌梗塞模型中，确认病变局部的组织蛋白酶B活性上升[Biochem.Med.Metab.Biol.， 45，6(1991)]。
在使用缺血性肝脏损伤模型的实验中，已经明确通过钙激活蛋白酶的蛋白质分解活性引起肝细胞的坏死和细胞程序死亡[Gstroenterology， 116，168(1999)]。
此外，已知钙激活蛋白酶通过晶状体蛋白的分解引起白内障的角膜混浊[Biol.Chem.， 268，137(1993)]，在消化道粘膜萎缩模型的病变局部，确认组织蛋白酶B、H和L的活性上升[JPEN.J.Parenter.Enteral.Nutr.， 19，187(1995)]，表明半胱氨酸蛋白酶是以这些蛋白质分解为基础的疾病的原因。
已经明确休克引起的全身脏器、组织异常中，也有半胱氨酸蛋白酶的参与。
除在败血性休克和全身性炎症反应综合症中显示IL-1β的参与以外[医学进展， 169，850(1994)]，还报道了在脂多糖引起的内毒素休克模型中，钙激活蛋白酶抑制剂通过核因子κB的活化抑制作用抑制循环系统的异常、肝脏和胰脏障碍、酸中毒的成效[Br.J.Pharmacol.， 121，695(1997)]。
已经报道了血小板凝集过程中钙激活蛋白酶的参与以及钙激活蛋白酶抑制剂引起的血小板凝集抑制[Am.J.Physiol.， 259，C862(1990)]，因此认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂对于血液凝固的异常也有用。在骨髓移植引起的紫斑病(血小板减少症)患者的血清中，钙激活蛋白酶活性上升，因此认为在实际的病态中，钙激活蛋白酶也参与[Bone Marrow Transplant.， 24，641(1999)]。
另外，カスパ一ゼ-1抑制剂可以抑制紫斑病(血小板减少症)的发病初期可见的，在之后的病态发展中认为很重要的血管内皮细胞细胞程序死亡[Am.J.Hematol.， 59，279(1998)]，因此期待对于紫斑病和溶血性尿毒症综合症等血液疾病，半胱氨酸蛋白酶抑制剂显示效果。
在癌和癌转移领域，也一直在讨论半胱氨酸蛋白酶及其抑制剂的作用。胰瘤细胞[Cancer Res.， 59，4551(1999)]和急性骨髓性白血病细胞[Clin.Lab.Haematol.， 21，173(1999)]的增殖受カスパ一ゼ-1的抑制剂或受体拮抗剂抑制，因此在肿瘤细胞的增殖过程中カスパ一ゼ-1活性是必要的，期待其抑制剂对这些癌有效。另外，在大肠癌细胞转移模型的癌细胞中，组织蛋白酶B活性上升[Clin.Exp.Metastasis， 16，159(1998)]，在膀胱癌患者的尿中，确认组织蛋白酶L活性上升[Urology，59，308(2002)]，发现了广泛在肿瘤细胞中表达的组织蛋白酶Z[J.Biol.Chem.，273，16816(1998)]，确认在人乳癌细胞中组织蛋白酶K蛋白表达，显示与骨转移的相关性[Cancer Res.， 57，5386(1997)]，而且，钙激活蛋白酶抑制剂抑制细胞游走，表明抑制钙激活蛋白酶可能抑制癌转移[J.Biochem.，272，32719(1997)]，因此认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂对于各种恶性肿瘤的转移发挥抑制作用。
关于AIDS[AIDS， 10，1349(1996)]和AIDS相关疾病(AIDS RelatedComplex；ARC)[Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)， 41，147(1993)]，在病态的发展中显示IL-1的参与，因此认为关于AIDS的原病态及其并发症，半胱氨酸蛋白酶的抑制与有效的治疗方法有关。
一部分寄生虫具有在体内有半胱氨酸蛋白酶活性的物质。疟原虫的食胞体中的半胱氨酸蛋白酶是虫体的营养源补给所必须的酶，已经得到了利用其抑制剂抑制原虫增殖的成效[Blood， 87，4448(1996)]，也可以考虑半胱氨酸蛋白酶抑制剂在疟疾中的应用。
据说在阿耳茨海默型痴呆症中，被称为淀粉样蛋白的非生理性蛋白质在脑中沉积与神经机能的异常关系密切，半胱氨酸蛋白酶具有分解淀粉样蛋白的前体蛋白生成淀粉样蛋白的活性。在临床上，表明阿耳茨海默型痴呆症患者的脑中具有淀粉样蛋白的加工活性的酶是组织蛋白酶B[Biochem.Biophys.Res.Commun.， 177，377(1991)]，同时确认脑病变部位的组织蛋白酶B蛋白[Virchows Arch.A.Pathol.Anat.Histpathol.， 423，185(1993)]、组织蛋白酶S蛋白[Am.J.Pathol.，146，848(1995)]、钙激活蛋白酶蛋白[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，2628(1993)]的表达、カスパ一ゼ-1活性增加[J.Neuropathol.Exp.Neurol.， 58，582(1999)]。另外，钙激活蛋白酶与阿耳茨海默型痴呆症患者的脑中蓄积的双螺旋单纤维(Paired helical filaments)的形成，以及将该蛋白磷酸化、稳定化的蛋白激酶C的生成有关[J.Neurochem.， 66，1539(1996)]，カスパ一ゼ与β淀粉样蛋白沉积引起的神经细胞死亡有关[Exp.Cell Res.， 234，507(1997)]，因此表明病态中半胱氨酸蛋白酶的参与。
关于亨廷顿舞蹈病，也确认在患者的脑中组织蛋白酶H活性上升[J.Neurol.Sci.， 131，65(1995)]，钙激活蛋白酶活性体的比率上升[J.Neurosci.， 48，181(1997)]，关于帕金森氏病，患者的中脑中m-钙激活蛋白酶的表达增加[Neuroscience， 73，979(1996)]，脑中IL-1β蛋白的表达[Neurosci.Let.， 202，17(1995)]，因此推测半胱氨酸蛋白酶与这些神经疾病的发病以及发展有相关性。
在其他中枢神经系统中，在外伤性脑损伤模型中观察到的神经细胞损伤过程中可见钙激活蛋白酶引起的血影蛋白分解[J.Neuropathol.Exp.Neurol.， 58，365(1999)]。
另外，在脊髓损伤模型中，确认神经胶质细胞中的钙激活蛋白酶信使RNA增加，且病变部位的活性增加，表明钙激活蛋白酶可能与损伤后的髓磷脂以及轴突的变性有关[Brain Res.， 816，375(1999)]。而且，IL-1β与多发性硬化的成因有关[Immunol.Today， 14，260(1993)]，可以考虑半胱氨酸蛋白酶抑制剂有望作为这些神经损伤性疾病的治疗药。
确认通常组织蛋白酶S和组织蛋白酶K不存在于人动脉壁上，但在动脉硬化灶表达，这些酶具有弹性纤维的分解活性[J.Clin.Invest.，102，576(1998)]，钙激活蛋白酶抑制剂和m-钙激活蛋白酶的反义抑制人血管平滑肌细胞的增殖，表明m-钙激活蛋白酶与平滑肌增殖有关[Arteioscler.Thromb.Vssc.Biol.， 18，493(1998)]，认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂对于动脉硬化、经皮经血管冠状动脉形成术(PTCA)后再狭窄等血管病变有用。另外，有报道称，LDL诱导人单核细胞的组织蛋白酶H表达，组织蛋白酶H与LDL的转化有关，提示与循环系统障碍(动脉硬化)也有关[Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27(2003)]。
有报道称，在肝脏中胆汁酸损伤肝细胞的过程中，可见组织蛋白酶B的活化[J.Clin.Invest.， 103，137(1999)]，期待半胱氨酸蛋白酶抑制剂对胆汁郁积性肝硬变有效。
有报道称，在脾脏中组织蛋白酶Y与参与激肽转变成缓激肽的缓激肽增强肽(BPP)的产生有关[Immunopharmacology，45，207(1999)]。因此，期待组织蛋白酶Y抑制物质具有抗变态反应作用。
在肺、呼吸系统中，表明组织蛋白酶S是承担肺泡巨噬细胞引起的弹性蛋白分解的酶[J.Biol.Chem.， 269，11530(1994)]，半胱氨酸蛋白酶有可能成为肺气肿的病因。有报道称，在确认有COPD样病变的IL-13转基因小鼠中，确认肺中组织蛋白酶B、S、L、H和K的表达上升，通过给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂可以抑制肺的炎症和肺气肿[J.Clin.Invest.，106，1081(2000)]。另外，也证明了カスパ一ゼ-1通过IL-1β的产生引起肺障碍[J.Clin.Invest.， 97，963(1996)]、肺纤维症[Cytokine， 5，57(193)]、支气管哮喘[J.Immunol.， 149，3078(1992)]。还证明了哮喘患者的血中组织蛋白酶H浓度上升，期待抑制剂产生抗哮喘效果[Clin.Chim.Acta，310，113(2001)]。另外，已知在由2型肺炎细胞合成的表面活性剂蛋白C的切出中，组织蛋白酶H发挥作用[Am.J.Respir.Cell Mol Biol.，26，659(2002)]。
关于与骨、关节有关的疾病，也指出有半胱氨酸蛋白酶的参与。确认组织蛋白酶K对破骨细胞有特异性，具有骨基质的分解活性[J.Biol.Chem.， 271，12517(1996)]，因此期待其抑制剂对于确认有病态骨吸收的骨质疏松、关节炎、慢性关节风湿、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移显示效果。另外，在骨吸收和软骨分解中，也证明了IL-1β的参与，カスパ一ゼ-1的抑制剂和IL-1β的受体拮抗药可以抑制骨吸收和关节炎的病态，因此期待分别对关节炎[Cytokine， 8，377(1996)]、骨质疏松[J.Clin.Invest.， 93，1959(1994)]有效。另外，也有报道称，在变形性关节病中有IL-1β的参与[Life Sci.， 41，1187(1987)]。
半胱氨酸蛋白酶参与各种激素的产生。确认通过甲状腺上皮细胞株的甲状腺剌激激素刺激，组织蛋白酶S的信使RNA上升[J.Biol.Chem.， 267，26038(1992)]，因此考虑半胱氨酸蛋白酶抑制剂对甲状腺机能亢进显示效果。
牙周炎患者中，牙槽液(牙肉沟液)的组织蛋白酶B蛋白量和活性增加[J.Clin.Periodontol.， 25，34(1998)]，指出牙周病中有半胱氨酸蛋白酶的参与。
另一方面，作为丝氨酸蛋白酶，可以例举凝血酶、キマ一ゼ、胰蛋白酶、糜蛋白酶、尿激酶、纤维蛋白溶酶、弹性蛋白酶等。凝血酶在血液凝固级联(カスケ一ド)中产生，分解纤维蛋白原，形成纤维蛋白，活化第VIII因子。凝血酶与血栓性静脉炎、血栓症和哮喘有关。胰脏弹性蛋白酶与胰脏炎有关。キマ一ゼ是血管紧张素合成中重要的酶，与高血压、心肌梗塞和冠状心脏疾病有关。组织蛋白酶G与异常结缔组织分解有关。
因此，可以期待具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化合物作为炎症性疾病(牙周病、关节炎、炎症性肠疾病、感染症、胰炎、肝炎、肾小球肾炎、心内膜炎、心肌炎、溃疡性大肠炎等)、免疫疾病(免疫应答异常引起的疾病(移植片对宿主病、脏器移植引起的排斥反应、过敏性疾病(支气管哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、花粉病、室尘引起的疾病、过敏性肺炎、食物过敏等)、牛皮癣、慢性关节风湿等)、自身免疫性疾病(胰岛素依赖性(I型)糖尿病、全身性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化症等)、后天性免疫缺乏综合症(AIDS或AIDS相关疾病(ARC))等)、缺血性疾病(脑缺血、缺血再灌流引起的脑障碍、心肌梗塞、缺血性肝脏障碍等)、呼吸系统疾病(成人呼吸急迫综合症、肺障碍、肺纤维症、肺泡弹性纤维的分解(肺气肿等)等)、循环系统疾病(动脉硬化、经皮经血管冠状动脉形成术(PTCA)后再狭窄、高脂血症等)、血液疾病(血小板减少性紫斑病、溶血性尿毒症综合症、骨髓异形成综合症、周期性血小板减少症、再生不良性贫血、突发性血小板减少症、全身性血管内凝固症(DIC)、突发性血小板减少性紫斑病、自身免疫性溶血性贫血、高脂血等)、神经疾病(阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年痴呆症等痴呆症、脑血管损伤、末梢神经损伤、神经变性疾病(亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化症、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤等)等)、肝·胆道疾病(原发性胆汁性肝硬变、A型、B型、C型、F型等的病毒性和药物性肝炎及肝硬变等肝疾病等)、骨·关节疾病(骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移、骨折等)、代谢性疾病(骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移、内分泌亢进性疾病(甲状腺机能亢进等)等)、细胞程序死亡引起的疾病(移植片对宿主病、脏器移植引起的排斥反应、后天性免疫缺乏综合症(AIDS)、AIDS相关疾病(ARC)、成人T细胞白血病、毛样细胞白血病、脊髓病、呼吸器障碍、关节病、HIV或HTLV-1相关疾病(葡萄膜炎等)、病毒相关疾病(C型肝炎等)、癌、胶原病(全身性红斑狼疮、慢性关节风湿等)、斯耶格伦(Sjogren)综合症、重症肌无力、自身免疫疾病(胰岛素依赖型(I型)糖尿病等)、感染症、前列腺肥大、子宫肌瘤、支气管哮喘、肾炎、老年性白内障、慢性疲劳综合症、肌营养不良等)、机体构成蛋白质的分解引起的疾病(肌营养不良、白内障、牙周病、胆汁酸引起的肝细胞损伤(胆汁郁积性肝硬变等)等、休克(败血性休克、全身性炎症反应综合症、内毒素休克、酸中毒等)、恶性肿瘤、AIDS相关疾病、寄生虫引起的疾病(疟疾等)等疾病的预防和/或治疗剂有用。
另外，具有弹性蛋白酶抑制作用的化合物对于哺乳动物，特别是人的弹性蛋白酶引起的弹性蛋白分解、胶原纤维分解和/或蛋白聚糖分解的异常亢进带来的疾病，例如，肺泡弹性纤维的分解(肺气肿等)等慢性闭塞性肺疾病(COPD)、慢性关节风湿、粥样动脉硬化、成人呼吸窘迫症(ARDS)、肾小球肾炎、心肌梗塞、溃疡性大肠炎、牙根膜病等的治疗和/或预防有用。
另一方面，抑制剂抑制蛋白酶活性时最重要的是，与蛋白酶的活性中心的氨基酸残基直接相互作用的特别反应部位。反应部位周边的结构是以反应部位的肽键(P1-P1’)为中心，表示为…P3P2P1-P1’P2’P3’…，在P1部位存在具有抑制剂的目标蛋白酶的基质特异性的氨基酸残基。确认对半胱氨酸蛋白酶的反应部位有几个，例如，在WO99/54317号说明书中记载了下述反应部位，
对钙激活蛋白酶I、II的P1部位(正缬氨酸、苯丙氨酸等)、
对钙激活蛋白酶I的P1部位(精氨酸、赖氨酸、酪氨酸、缬氨酸等)、
对木瓜蛋白酶的P1部位(高苯丙氨酸、精氨酸等)、
对组织蛋白酶B的P1部位(高苯丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等)、
对组织蛋白酶S的P1部位(缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸等)、
对组织蛋白酶L的P1部位(高苯丙氨酸、赖氨酸等)、
对组织蛋白酶K的P1部位(精氨酸、高苯丙氨酸、亮氨酸等)、
对カスバ一ゼ的P1部位(天冬氨酸)等。
作为具有来源于α氨基酸的二酮肼骨架的化合物，已知下述化合物。
在EP1008592号中，作为组织蛋白酶K抑制剂公开了通式(A)表示的化合物。
其中，具体公开了下述化合物(CAS Reg.No.274684-59-2)。
Figure A0380919100222
在WO99/17775号中，作为半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂公开了通式(B)表示的喹啉衍生物。
Figure A0380919100223
其中，公开了下述化合物(CAS Reg.No.222959-79-7)。
在US6242494号说明书中，作为蛋氨酸氨基肽酶-2的抑制剂公开了通式(C)表示的化合物。
Figure A0380919100231
在Croatia Chemica Acta 1978，51(1)，81-92中，公开了以下所示化合物具有抗炎症作用。
发明公开
本发明人为了找到具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，进行了悉心的研究，结果发现通式(I)表示的二酮肼衍生物可以达到目的，从而完成了本发明。
另外，确认通式(I)表示的化合物还具有弹性蛋白酶代表的丝氨酸蛋白酶的抑制活性。
即，本发明涉及
(1)通式(I)表示的化合物或其可药用盐，
[式中，R表示(1)氢原子、(2)CycA、(3)可以被选自卤素原子、CycA、硝基、三氟甲基和氰基的1～5个基团取代的C1～8烷基、
Figure A0380919100241
Figure A0380919100242
或
Figure A0380919100243
(基团中，CycA表示C3～15的单环、二环或三环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的3～15元单环、二环或三环式杂环，
R16表示(1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、或者(5)被选自卤素原子、硝基、三氟甲基、氰基、CycA、-NR18R19、-OR18、-SR18、-NHC(O)-CycA和-NHC(O)O-(C1～8烷基)的1～5个基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基、或C2～8炔基，
R17、R18和R19分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基。)，
AA1表示(1)单键、或者
Figure A0380919100244
(基团中，R1和R2分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(a)-NR21R22、(b)-OR23、(c)-SR23、(d)-COR24、(e)-NR25C(O)NR21R22、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR25SO2R21
或者R1和R2连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR20-取代，该亚烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或酮基取代。)，
(基团中，R20表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R21、R22、R23和R25分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R24表示C1～4烷基、CycA、-NR21R22、-OR23、-SR23、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R3表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R3与R1连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR20-取代，该亚烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或-SR23、或酮基取代。))，
或者R和AA1连在一起，表示下式所示的基团，
(基团中，CycB表示5～12元单环或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
AA2表示(1)单键、
Figure A0380919100252
或
Figure A0380919100253
(基团中，R4和R5分别独立地表示(I)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(a)-NR31R32、(b)-OR33、(c)-SR33、(d)-COR34、(e)-NR35C(O)NR31R32、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR35SO2R31，
或者R4和R5连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，该亚烷基也可以被-NR31R32、-OR33、-SR33、或酮基取代。)，
(基团中，R30表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R31、R32、R33和R35分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R34表示C1～4烷基、CycA、-NR31R32、-OR33、-SR33、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R6表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R6与R4或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，该亚烷基也可以被NR31R32、OR33、SR33、或酮基取代。)，
R38表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基，或者AA1为单键时，R38与R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子也可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基团中，R37表示氢原子或C1～4烷基。)取代。)，
CycC表示3～17元单环或二环式杂环，
CycD表示C3～14的单环或二环式碳环、或者3～14元的单环或二环式杂环。)，
或者AA2与AA1连在一起，表示下述基团，
Figure A0380919100261
或
(基团中，CycE表示4～18元的单环或二环式杂环，CycF表示5～8元的单环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
R7和R8分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1～8烷基、(3)CycA、或(4)被选自以下(i)～(x)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(i)-NR41R42、(ii)-OR43、(iii)-SR43、(iv-COR44、(v)-NR45C(O)NR41R42、(vi)胍基、(vii)脒基、(viii)CycA、(ix)-NR45SO2R41、(x)-P(O)(OR46)(OR47)，
或者R7和R8连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，该亚烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或酮基取代。)，
R40表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R41、R42、R43和R45分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R44表示C1～4烷基、CycA、-NR41R42、-OR43、-SR43、或被CycA取代的C1～4烷基，
R46和R47分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，
R9表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R9与R7或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，该亚烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或酮基取代。)(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
表示下述(1)、(2)或(3)所示的基团：
[基团中，RA1和RA2分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-NRZ1RZ2、(v)-ORZ3、(vi)-SRZ3、(vii)-CORZ4、(viii)CycP、或者(ix)被选自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基，
(基团中，RZ1和RZ2分别独立地表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、C2～8酰基、或者被CycP、C2～8酰基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8一烷基氨基或二(C1-8烷基)氨基取代的C1～8烷基，
RZ3表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、氨基、C1～8一烷基氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，
RZ4表示C1～8烷基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，
RZ5和RZ6分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，
CycP表示C4～10碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
或者RA1和RA2可以与相邻的碳原子连在一起，形成CycH，
Figure A0380919100281
(基团中，CycH表示C4～10的单环式或二环式碳环，或者4～10元的单环式或二环式杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
RA1和R10可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
Figure A0380919100282
(基团中，CycJ表示5～10元的单环式或二环式杂环，RA2表示与上述相同的含义。)]，
[基团中，RA3表示(i)C1～8烷基、(ii)C2～8烯基、(iii)-NRZ1RZ2、(ix)-ORZ3、(v)-SRZ3、(vi)-CORZ4、(vii)CycP、或者(viii)被选自-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、CycP和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
RA4表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-CORZ4、(v)CycP、或者(vi)被选自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
R10表示与上述相同的含义，
或者RA3和RA4可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
Figure A0380919100292
(基团中，CycK表示5～10元的单环式或二环式杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
或者RA3和R10可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
(基团中，CycL表示5～10元的单环式或二环式杂环，RA4表示与上述相同的含义。)]，
[基团中，n表示1或2的整数，其他符号表示与上述相同的含义，RA3和RA4可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，
Figure A0380919100302
(基团中，CycM表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
或者RA3和R10可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，
(基团中，CycN表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)]，
多数个CycA分别独立，而且CycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycN和CycP分别独立，也可以被1～5个R27取代，
R27表示(1)C1～8烷基、(2)卤素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)-SR13、(6)CycG、(7)硝基、(8)氰基、(9)酮基、(10)-COR14、(11)-SO2R14、(12)-P(O)(OR15)(OR15)、(13)胍基、(14)脒基、或者(15)被选自以下(i)～(xii)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(i)卤素原子、(ii)-NR11R12、(iii)-OR13、(iv)-SR13、(v)CycG、(vi)硝基、(vii)氰基、(viii)-COR14、(ix)-SO2R14、(x)-P(O)(OR15)(OR15)、(xi)胍基、(xii)脒基，
(基团中，R11和R12分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-C(O)O-(C1～4烷基)、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
R13表示氢原子、C1～4烷基、三氟甲基、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
多数个CycG分别独立，表示4～10元的单环式或二环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元单环式或二环式杂环，
R14表示C1～8烷基、CycG、-NR11R12、-OR13、-SR13、或者被CycG、-NR11R12、-OR13或-SR13取代的C1～8烷基，
多数个R15分别独立，表示氢原子或C1～8烷基。)，
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM以及CycN中具有饱和碳原子的场合，该饱和碳原子可以与CycQ(CycQ表示C3～10的饱和或部分不饱和的单环式碳环，或者含有1个-NRQ-(基团中，RQ表示C1～8烷基、C2～8酰基、-SO2-(C1～8烷基)、苯甲酰基、苯磺酰基、或甲苯磺酰基)、1个氧原子和/或1个可以被氧化的硫原子的5～8元饱和或部分不饱和的单环式杂环)形成螺环键。]
(2)以其作为有效成分的药物，以及，
(3)其制备方法。
更详细地说，本发明涉及通式(I-i)表示的化合物或其可药用盐、通式(I-ii)表示的化合物或其可药用盐、以及通式(I-iii)表示的化合物或其可药用盐。
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
Figure A0380919100322
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
在通式(I)表示的化合物中，CycB表示含有1个氮原子和1个酮基，再任意含有1～2个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5～12元杂环。
R与AA1连在一起表示的下式所示基团，
Figure A0380919100323
具体是下述基团，
Figure A0380919100324
或
Figure A0380919100325
(基团中，J1表示氧原子、硫原子、-NR29-基(基团中，R29表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基。)、C1～3亚烷基、或C2～3亚烯基，
J2表示单键或C1～2亚烷基，
Y2表示-N＝CH-、-CH＝N-、或C1～2亚烷基，
J3表示羰基或C1～3亚烷基，
Y3表示C1～3亚烷基、氧原子、或-NR29-基(基团中，R29表示与上述相同的含义。)，
R28表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，或者R28与R1连在一起，表示C2～4亚烷基，其他符号表示与上述相同的含义，各环可以被1～5个R27取代。)
CycC表示含有1～2个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的3～17元杂环。
上式表示的基具体是下述基团，
Figure A0380919100332
或
Figure A0380919100333
(基团中，J4、Y4、L4分别独立地表示单键或C1～3亚烷基(其中，J4、Y4、L4不同时表示单键。)，
J5表示C1～6亚烷基，
Y5表示单键、C1～3亚烷基、或-NR67-(基团中，R67表示氢原子、C1～4烷基、苯基、或苯基取代的C1～4烷基)，
J8表示C1～5亚烷基(基中的一个碳原子可以被氧原子取代)，
Y8表示单键或C1～4亚烷基，
L8表示-N-或-CH-，其他符号表示与上述相同的含义)。
CycD表示C3～14的单环式或二环式碳环、或者含有1～2个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的3～14元杂环。
Figure A0380919100341
上式表示的基团具体是下述基团，
Figure A0380919100342
或
Figure A0380919100343
(基团中，J6和Y6分别独立地表示单键或C1～3亚烷基(其中，J6和Y6不同时表示单键)，
J7表示C1～6亚烷基(基团中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR67-基(基团中，R67表示与上述相同的含义)取代)，
J9表示C1～3亚烷基、氧原子、硫原子、或-NR67-基(基团中，R67表示与上述相同的含义)，其他符号表示与上述相同的含义)。
CycE表示含有1个氮原子和1个酮基，再任意含有1个氮原子、1个氧原子和/或1个-S(O)p-基(基团中，p表示0或1～2的整数)的4～18元杂环。
Figure A0380919100344
上式表示的基团具体是下述基团，
Figure A0380919100351
或
(基团中，
Figure A0380919100353
表示单键或双键，
J10和Y10分别独立地表示单键或C1～3亚烷基，
L10表示单键、C1～3亚烷基、-NR57-基(基团中，R57表示氢原子、C1～4烷基、苯基、或苯基取代的C1～4烷基。)、-N＝、氧原子、或-S(O)p-(基团中，p表示0或1～2的整数)，
J12和Y12分别独立地表示单键或C1～3亚烷基，
L12表示C1～3亚烷基、-NR57-(基团中，R57表示与上述相同的含义。)、-N＝、＝N-、氧原子、或-S(O)p-(基团中，p表示与上述相同的含义)，
其他符号表示与上述相同的含义)。
CycF表示含有2个氮原子和1个酮基，再任意含有1～2个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～8元单环式杂环。
Figure A0380919100354
上式表示的基团具体是下述基团，
(基团中，J11表示羰基或C2～4亚烷基，其他符号表示与上述相同的含义。)
作为CycH表示的C4～10单环式或二环式碳环，表示C4～10单环式或二环式碳环芳基或者其一部分或全部饱和的基团，作为CycH表示的4～10元的单环式或二环式杂环，表示4～10元的含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的单环式或二环式杂环芳基或者其一部分或全部饱和的基团。
CycJ表示的5～10元单环式或二环式杂环，表示含有2个氮原子和1个双键，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环。
CycK表示的5～10元单环式或二环式杂环，表示含有1个氮原子和1个羰基，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环芳基或者其一部分或全部饱和的基团。
CycL表示的5～10元单环式或二环式杂环，表示含有2个氮原子和1个羰基，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环芳基或者其一部分或全部饱和的基团。
CycM表示的5～10元单环式或二环式杂环，表示含有1个氮原子和1个可以被氧化的硫原子，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环芳基或者其一部分或全部饱和的基团。
CycN表示的5～10元单环式或二环式杂环，表示含有2个氮原子和1个可以被氧化的硫原子，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元的单环式或二环式杂环芳基或者其一部分或全部饱和的基团。
在本说明书中，作为CycB表示的下述基团所示环的具体实例，
或
Figure A0380919100362
可以例举2-氧代-1，3，4-三唑啉、5-氧代-1，2，4-噁二唑啉、5-氧代-1，2，4-噻二唑啉、4-氧代咪唑啉、3，4-二氢-4-氧代嘧啶、3，4，5，6-四氢-4-氧代嘧啶、2-氧代二氢吲哚、2-氧代-四氢喹啉、1，2-二氢-2-氧代喹唑啉、1，2-二氢-2-氧代喹喔啉、3-氧代吡唑烷、全氢-3-氧代哒嗪、2-氧代-1，3，4-噁二唑烷、全氢-2-氧代-1，3，4-噁二嗪等。
在本说明书中，作为CycC表示的下述基团
或
Figure A0380919100372
所示的3～17元单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、噻唑烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
在本说明书中，作为CycD表示的下述基团
Figure A0380919100373
或
所示的环的具体实例，可以例举环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、茚满、四氢萘、ォキンラン、环氧乙烷、硫杂环戊烷、チアン、吡咯烷、哌啶、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、7-氧代二环[2.2.1]庚烷、7-硫杂二环[2.2.1]庚烷等。
在本说明书中，作为CycE表示的下述基团
Figure A0380919100375
或
Figure A0380919100376
所示的环的具体实例，可以例举2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、2-氧代全氢氮杂、2-氧代哌嗪、3-氧代吗啉、1，1，-二氧代-3-异噻唑烷、1，1-二氧代-3-异噻嗪、4-氧代二氮杂、2-氧代二氢吲哚、2-氧代-四氢喹啉、1，1-二氧代-3-苯并异噻唑烷、1，1-二氧代-3-苯并异噻嗪等。
在本说明书中，作为CycF表示的下述基团
Figure A0380919100381
的具体实例，可以例举R1和R2取代的2，4-二氧代咪唑烷、2-氧代哌嗪、2-氧代全氢二氮杂等。
CycH表示C4～10单环式或二环式碳环，或者4～10元的含有1～3个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个可以被氧化的硫原子的单环式或二环式杂环。
作为CycH表示的C4～10单环式或二环式碳环的具体实例，可以例举环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环壬烯、环癸烯、二环[4.4.0]癸烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[3.3.0]辛烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、茚满、二氢萘、四氢萘等。
作为CycH表示的4～10元的含有1～3个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个可以被氧化的硫原子的单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
Figure A0380919100391
或
(基团中，RB表示C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8酰基、-SO2(C1～8烷基)、-(C1～8烷基)-O-(C1～8烷基)、或者
被CycG、C2～8酰基、羧基、-C(O)O(C1～8烷基)、氰基、氨基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基或羟基取代的C1～8烷基。)
作为CycJ表示的含有2个氮原子，再任意含有1个氮原子、1个氧原子和/或1个可以被氧化的硫原子的5～8元单环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
Figure A0380919100401
作为CycK表示的含有1个氮原子和1个酮基，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
(基团中，RB表示与上述相同的含义。)
作为CycL表示的含有2个氮原子和1个酮基，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
Figure A0380919100412
(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)
作为CycM表示的含有1个氮原子和1个被氧化的硫原子，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
Figure A0380919100422
(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)
作为CycN表示的含有2个氮原子和1个被氧化的硫原子，再任意含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个原子的5～10元单环式或二环式杂环的具体实例，可以例举下述基团表示的环。
(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)
作为CycQ，可以例举环丙基、环丁基、环己基、环庚基、吡咯烷、哌啶、全氢氮杂、全氢氮杂环辛四烯、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢硫杂环己二烯、四氢硫杂环己二烯-S-二氧化物等。
在本说明书中，C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。
在本说明书中，C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。
在本说明书中，C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体。
在本说明书中，C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其异构体。
在本说明书中，C2～8烯基是指具有1～3个双键的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。可以例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、己二烯基、辛二烯基等。
在本说明书中，C2～8炔基是指具有1～3个三键的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体。可以例举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本说明书中，苯基取代的C1～4烷基是指苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基及其异构体。
在本说明书中，C1～2亚烷基是指亚甲基、亚乙基及其异构体。
在本说明书中，C1～3亚烷基是指亚甲基、亚乙基、三亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C1～5亚烷基是指亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C1～6亚烷基是指亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C2～4亚烷基是指亚乙基、三亚甲基、四亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C2～6亚烷基是指亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C2～8亚烷基是指亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基及其异构体。
在本说明书中，C1～8一烷基氨基表示在氨基上结合1个C1～8烷基得到的基团，是指例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基及其异构体。
在本说明书中，二(C1～8烷基)氨基表示在氨基上结合2个相同或不同的C1～8烷基得到的基团，是指例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二庚基氨基、二辛基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、己基甲基氨基等及其异构体。
在本发明中，作为一个碳原子可以被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代的C2～6亚烷基，可以例举亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基及其异构体中的1个碳原子被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代得到的基团，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-等。
在本发明中，作为一个碳原子可以被氧原子、硫原子、-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代的C2～8亚烷基，可以例举亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基及其异构体中的1个碳原子被氧原子、硫原子或-NR20-基、-NR40-基或-NR60-基取代得到的基团，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-等。
在本说明书中，C2～3亚烯基是指亚乙烯基和亚烯丙基及其异构体。
在本说明书中，卤素原子是指氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。
CycA表示的单环式、二环式或三环式C3～15碳环，包含单环式、二环式或三环式C3～15碳环芳基、或者其一部分或全部饱和的基团。可以例举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、并环戊二烯、茚、萘、环戊并环庚五烯、芴、菲、蒽、苊烯、亚联苯基、全氢并环戊二烯、全氢茚、全氢萘、全氢环戊并环庚五烯、全氢芴、全氢菲、全氢蒽、全氢苊烯、全氢亚联苯基、金刚烷环等。
CycA表示的单环式、二环式或三环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的3～15元杂环，包含单环式、二环式或三环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的3～15元杂环芳基、或者其一部分或全部饱和的基团。
作为上述单环式、二环式或三环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的3～15元杂环芳基，可以例举吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂环庚三烯、氧氮杂、噻吩、チアイン(硫代吡喃)、硫杂环庚三烯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁氮杂、噁二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂、硫杂二氮、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咔唑、吖啶环等。
作为上述单环式、二环式或三环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～15元杂环芳基的一部分或全部饱和的基团，可以例举环乙亚胺、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢チアイン(二氢硫代吡喃)、四氢チアイン(四氢硫代吡喃)、噁唑啉(二氢噁唑)、噁唑烷(四氢噁唑)、二氢异噁唑、四氢异噁唑、噁二唑啉(二氢噁二唑)、噁二唑烷(四氢噁二唑)、噻唑啉(二氢噻唑)、噻唑烷(四氢噻唑)、二氢异噻唑、四氢异噻唑、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、苯并氧杂氮、苯并氧杂二氮、苯并硫杂氮、苯并硫杂二氮、苯并氮、苯并二氮、吲哚并氧杂氮、吲哚并四氢氧杂氮、吲哚并氧杂二氮、吲哚并四氢氧杂二氮、吲哚并硫杂氮、吲哚并四氢硫杂氮、吲哚并硫杂二氮、吲哚并四氢硫杂二氮、吲哚并氮、吲哚并四氢氮、吲哚并二氮、吲哚并四氢二氮、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、樟脑、咪唑并噻唑、二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氧戊环、二氧六环、二噁嗪环等。
CycG和CycP表示的C4～10碳环，表示单环式或二环式的C4～10碳环，包含单环式或二环式的C5～10碳环芳基、或者其一部分或全部饱和的基团。可以例举环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、并环戊二烯、茚、萘、环戊并环庚五烯、全氢并环戊二烯、全氢茚、全氢萘、全氢环戊并环庚五烯、金刚烷基环等。
CycG和CycP表示的5～10元的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的杂环，表示单环式或二环式的含有1～4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5～10元杂环，包含单环式或二环式的含有1～4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5～10元杂环芳基，或者其一部分或全部饱和的基团。
作为上述单环式或二环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～10元杂环芳基，可以例举吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂环庚三烯、噻吩、チアイン(硫代吡喃)、硫杂环庚三烯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧杂氮、氧杂二氮、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂氮、硫杂二氮、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑环等。
作为上述单环或二环式的含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～10元杂环芳基的一部分或全部饱和的基团，可以例举吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢チアイン(二氢硫代吡喃)、四氢チアイン(四氢硫代吡喃)、噁唑啉(二氢噁唑)、噁唑烷(四氢噁唑)、二氢异噁唑、四氢异噁唑、噁二唑啉(二氢噁二唑)、噁二唑烷(四氢噁二唑)、噻唑啉(二氢噻唑)、噻唑烷(四氢噻唑)、二氢异噻唑、四氢异噻唑、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑等。
作为CycQ表示的C3～8碳环，可以例举环丙基、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯等。
作为CycQ表示的5～8元杂环，可以例举吡咯烷、哌啶、全氢氮杂、全氢氮杂环辛四烯、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环戊烷、四氢噻吩、チアン、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二氢吡咯、二氢吡啶、二氢氮杂、二氢氮杂环辛四烯、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢噻吩等。
在本发明中，符号 对于本领域技术人员很明确，只要没有特别的说明，表示结合在纸面的前面(β位)，符号 只要没有特别的说明，表示结合在纸面的对侧(α位)，符号
Figure A0380919100491
表示是结合在β位和α位的化合物的混合物。
通式(I)中，R表示的基团均优选，但更优选：
(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、(iv)被选自CycA和硝基的基团取代的C1～8烷基、
Figure A0380919100493
或
Figure A0380919100494
更优选氢原子、C1～8烷基、CycA、选自CycA或硝基的基团取代的C1～8烷基、
Figure A0380919100495
或
Figure A0380919100496
R16表示的基团均优选，但更优选：
[I](1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、(5)被选自卤素原子、CycA基、-NHC(O)-CycA基和-NHC(O)-(C1～8烷氧基)基的1～5个基团取代的C1～8烷基、(6)被CycA取代的C2～8烯基、或者(7)被CycA取代的C2～8炔基，
基团中的CycA可以被1～5个R27a基取代，
R27a为(1)C1～8烷基、(2)卤素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)苯基、(6)硝基、(7)氰基、(8)四唑、(9)-SR15、(10)-COR14、(11)酮基、或者(12)被选自以下(a)～(k)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(a)卤素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)苯基、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)四唑、(j)-SR13、(k)-COR14，或者
[II](a)被选自卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基、或者
(b)(1)具有1～5个取代基R27的CycA、或
(2)被具有1～5个取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基
(其中，(1)、(2)中的R27基中至少1个为选自下述的基团，
(i)C5～10的单环或二环式碳环、(ii)5～10元的单环或二环式杂环、(iii)-SO2R15、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被选自(a)卤素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的单环或二环式碳环、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的单环或二环式杂环、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14和(m)三氟甲氧基的1～5个基团取代的C1～8烷基(其中，至少1个为选自C5～10的单环或二环式碳环、5～10元的单环或二环式杂环、-SO2R14和三氟甲氧基的基团))。
更优选：
[I](1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、(5)被选自CycA和-NHC(O)-CycA的基团取代的C1～8烷基、(6)被CycA取代的C2～8烯基、或者(7)被CycA取代的C2～8炔基，基团中的CycA为可以被1～5个R27a取代的单环或二环式的C5～10碳环芳基或者其一部分或全部饱和的环、或者单环或二环式的含有1～2个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～10元杂环芳基或者其一部分或全部饱和的环，或者
[II](a)被选自卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基，或者
(b)(1)具有1～5个取代基R27的CycA、或者
(2)被具有1～5个取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基
(其中，(1)、(2)中的R27基中至少1个为选自下述的基团，
(i)C5～10的单环或二环式碳环、(ii)5～10元的单环或二环式杂环、(iii)-SO2R14、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被选自(a)卤素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的单环或二环式碳环、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的单环或二环式杂环、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14和(m)三氟甲氧基的1～5个基团取代的C1～8烷基(其中，至少1个为选自C5～10的单环或二环式碳环、5～10元的单环或二环式杂环、-SO2R14或三氟甲氧基的基团))，基团中的CycA为单环或二环式的C5～10碳环芳基或者其一部分或全部饱和的环、或者单环或二环式的含有选自氮、氧和/或硫的1～4个原子的5～10元杂环芳基或者其一部分或全部饱和的环。
特别优选：[I](1)C1～4烷基、(2)C2～4烯基、(3)C2～4炔基、(4)CYCA、或者(5)被CycA取代的C1～4烷基、C2～4烯基或C2～4炔基，基团中的CycA为可以被1～5个R27a取代的环戊烷、环己烷、苯、萘、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁二唑、四氢喹啉、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉，或者
[II](a)被选自卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基和-NR18R19的基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基，或者
(b)(1)具有1～5个取代基R27的CycA、或者
(2)被具有1～5个取代基R27的CycA取代的C1～8烷基、C2～8烯基或C2～8炔基
(其中，(1)、(2)中的R27中至少1个为选自下述的基团，
(i)C5～10的单环或二环式碳环、(ii)5～10元的单环或二环式杂环、(iii)-SO2R14、(iv)三氟甲氧基、以及(v)被选自(a)卤素原子、(b)-NR11R12、(c)-OR13、(d)C5～10的单环或二环式碳环、(e)硝基、(f)三氟甲基、(g)氰基、(h)5～10元的单环或二环式杂环、(j)-SR13、(k)-COR14、(l)-SO2R14基和(m)三氟甲氧基的1～5个基团取代的C1～8烷基(其中，至少1个为选自C5～10的单环或二环式碳环、5～10元的单环或二环式杂环、-SO2R14或三氟甲氧基的基团))，
作为CycA，特别优选的环是环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、苯、萘、茚满、茚、二氢萘、四氢萘、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁二唑、四氢喹啉、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉。
通式(I)中，作为AA1，优选单键、或者下述基团，
或者与R连在一起表示的下述基团，
Figure A0380919100522
特别优选的基团为单键或下述基团。
Figure A0380919100523
R1表示的基团均优选，但更优选氢原子、C1～8烷基、苯基、或者被NH2、C1～4烷氧基、SH、SCH3、苯基、羟基苯基、COOH、CONH2、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特别优选的R1是氢原子、C1～8烷基、苯基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。这时，R2表示的基团均优选，但特别优选的基团是氢原子。
或者，R1与R2连在一起表示的C3～6亚烷基也优选。
R3表示的基团均优选，但特别优选的基团是氢原子或C1～4烷基。
或者，R3与R1连在一起表示的C2～4亚烷基也优选。
通式(I)中，AA2表示的基团均优选，但更优选单键、或下述基团。
Figure A0380919100531
Figure A0380919100532
或
Figure A0380919100533
特别优选单键、或下述基团。
Figure A0380919100534
Figure A0380919100535
或
Figure A0380919100536
R4表示的基团均优选，但更优选氢原子、C1～8烷基、苯基、或者被NH2、C1～4烷氧基、SH、SCH3、苯基、羟基苯基、羧基、氨基甲酰基、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特别优选的R4为氢原子、C1～8烷基、苯基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。这时，R5表示的基团均优选，但特别优选的基团是氢原子。
或者，R4与R5连在一起表示的C3～6亚烷基也优选。
R6表示的基团均优选，但特别优选的基团为氢原子或C1～4烷基。
或者，R6与R4连在一起表示的C2～4亚烷基也优选。
R38表示的基团均优选，但更优选：
[I]氢原子、C1～4烷基、苯基或被苯基取代的C1～4烷基、或者
[II]AA1为单键时，与R连在一起表示的C2～6亚烷基(基团中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基团中，R37表示氢原子或C1～4烷基)取代)。
特别优选的基团为[I]氢原子或C1～4烷基、或者
[II]AA1为单键时，与R连在一起表示的四亚甲基、五亚甲基、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-或
-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-。
通式(I)中，AA1与AA2连在一起表示的基团均优选，但更优选下述基团，
或
Figure A0380919100542
特别优选下述基团。
Figure A0380919100551
或
Figure A0380919100553
R7表示的基团均优选，但更优选氢原子、C1～8烷基、可以被取代的苯基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶-4-基、环庚基、环己基、环戊基、环丁基、或者被氨基、C1～4烷氧基、巯基、甲硫基、苯基、羟基苯基、COOH、CONH2、胍基、脒基、咪唑或吲哚取代的C1～8烷基。
特别优选的R7为氢原子、C1～8烷基、可以被取代的苯基、四氢吡喃基、哌啶-4-基、环庚基、环己基、环戊基、或者被C1～4烷氧基或苯基取代的C1～8烷基。这时，R8表示的基团均优选，但特别优选的基团是氢原子。
或者，R7与R8连在一起表示的C3～6亚烷基也优选。
R9表示的基团均优选，但特别优选的基团是氢原子或C1～4烷基。
或者，R9与R7连在一起表示的C2～4亚烷基也优选。
Figure A0380919100554
上述表示的基团优选下述基团。
Figure A0380919100561
上述(i)中，RA1和RA2均优选，特别优选可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的杂环取代的C1～4烷基、-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4苯基，另外，RA1与RA2连在一起形成CycH的基团也优选。作为CycH，优选C4～10碳环以及含有选自氮、硫、氧的1～2个原子的5～10元杂环。
作为CycH形成的环，优选下述所示的环
Figure A0380919100562
Figure A0380919100563
或
Figure A0380919100564
Figure A0380919100565
上述(ii)中，RA3均优选，但特别优选可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的5～8元杂环取代的C1～4烷基、或者苯基、含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的5～8元杂环。
RA4均优选，但特别优选氢原子、-CORZ4、苯基、含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的杂环、可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的杂环取代的C1～4烷基。
另外，RA3和RA4连在一起形成CycK的基团也优选。
作为CycK，优选下述基团所示的环。
或
Figure A0380919100573
另外，
上述(iii)中，RA3均优选，但特别优选可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的5～8元杂环取代的C1～4烷基、或者苯基、含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的5～8元杂环。
RA4均优选，但特别优选氢原子、-CORZ4、苯基、含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的杂环、可以被-ORZ1、-SRZ1、-COZ2、-NRZ3RZ4、苯基或者含有选自氮、氧和硫的1～2个原子的杂环取代的C1～4烷基。
另外，RA3与RA4连在一起形成CycM的基团也优选。
R10表示的基团均优选，但更优选氢原子或C1～4烷基。
在本发明中，作为优选的化合物，除实施例所示的化合物以外，可以例举通式(Ia-1)表示的化合物、
Figure A0380919100581
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ib-1)表示的化合物、
Figure A0380919100582
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ic-1)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Id-1)表示的化合物、
Figure A0380919100591
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ie-1)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(If-1)表示的化合物、
Figure A0380919100593
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ig-1)表示的化合物、
Figure A0380919100594
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ih-1)表示的化合物、
Figure A0380919100595
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ij-1)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ik-1)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Im-1)表示的化合物、
Figure A0380919100603
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(In-1)表示的化合物、
Figure A0380919100604
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ip-1)表示的化合物、
Figure A0380919100611
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ia-2)表示的化合物、
Figure A0380919100612
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ib-2)表示的化合物、
Figure A0380919100613
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ic-2)表示的化合物、
Figure A0380919100614
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Id-2)表示的化合物、
Figure A0380919100615
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ie-2)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(If-2)表示的化合物、
Figure A0380919100622
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ig-2)表示的化合物、
Figure A0380919100623
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ih-2)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ij-2)表示的化合物、
Figure A0380919100631
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ik-2)表示的化合物、
Figure A0380919100632
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Im-2)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(In-2)表示的化合物、
Figure A0380919100634
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ip-2)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ia-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ib-3)表示的化合物、
Figure A0380919100642
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ic-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Id-3)表示的化合物、
Figure A0380919100644
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ie-3)表示的化合物、
Figure A0380919100651
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(If-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ig-3)表示的化合物、
Figure A0380919100653
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ih-3)表示的化合物、
Figure A0380919100654
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ij-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ik-3)表示的化合物、
Figure A0380919100661
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Im-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(In-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ip-3)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ia-4)表示的化合物、
Figure A0380919100671
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ib-4)表示的化合物、
Figure A0380919100672
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ic-4)表示的化合物、
Figure A0380919100673
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Id-4)表示的化合物、
Figure A0380919100674
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ie-4)表示的化合物、
Figure A0380919100675
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(If-4)表示的化合物、
Figure A0380919100681
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ig-4)表示的化合物、
Figure A0380919100682
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ih-4)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ij-4)表示的化合物、
Figure A0380919100684
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ik-4)表示的化合物、
Figure A0380919100691
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Im-4)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(In-4)表示的化合物、
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
通式(Ip-4)表示的化合物、
Figure A0380919100694
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
及其可药用盐。
具体而言，优选后述实施例所示的化合物以及以下表1～表16所示的化合物、及其可药用盐。表中，Ph表示苯基，tBu表示叔丁基。(Rq)r单独表示R27基，或者2个以上的Rq连在一起表示稠环，或者螺环CycQ。
表1
表2
表3
Figure A0380919100721
表3(续)
表4
Figure A0380919100741
表4(续)
Figure A0380919100751
表4(续)
Figure A0380919100761
表5
Figure A0380919100771
表6
表6(续)
Figure A0380919100791
表7
Figure A0380919100801
表7(续)
表8
Figure A0380919100821
表8(续)
Figure A0380919100831
表9
Figure A0380919100841
表9(续)
表9(续)
表10
Figure A0380919100871
表11
Figure A0380919100881
表11(续)
Figure A0380919100891
表12
Figure A0380919100901
表13
表14
Figure A0380919100921
表14(续)
Figure A0380919100931
表14(续)
表15
表16
Figure A0380919100961
表16(续)
本发明中，只要没有特别指出，异构体均包括下述物质。例如，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基以及亚烷基、亚烯基包括直链基团和支链基团。而且，双键、环、缩合环中的异构体(E、Z、顺式体、反式体)、存在手性碳等导致的异构体(R体、S体、α体、β体、对映体、非对映体)、具有旋光性的光学异构体(D、L、d、l体、+、-体)、色谱分离导致的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、它们的任意比例的化合物、外消旋混合物均包括在本发明中。
[盐]
通式(I)表示的本发明化合物按照公知方法可以转变成相应的可药用盐。在本说明书中，作为可药用盐，可以例举碱金属盐、碱土金属盐、胺盐、酸加成物盐等，以及通式(I)中含有氨基酸残基的场合与其相对应的季铵盐。
可药用的盐优选无毒、水溶性的盐。作为适当的可药用盐，可以例举碱金属(钾、钠等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、铵盐、可药用的有机胺(四甲基铵、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苯甲基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)的盐，优选碱金属的盐。
酸加成物盐优选无毒、水溶性的盐。作为适当的酸加成物盐，可以例举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸盐，或者乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等有机酸盐。
另外，通式(I)表示的本发明化合物及其盐可以按照公知方法转变成水、乙醇等的溶剂合物。
而且，通式(I)表示的本发明化合物按照公知方法也可以转变成N-氧化物体或S-氧化物体。
[本发明化合物的制备方法]
[1]通式(I)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中的任意一个基团均不含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、膦酰基的化合物，即通式(IA)表示的化合物，可以采用下述(A)、(B)或(C)所示的方法进行制备。
(式中，RA、AA1A、AA2A、R7A、R8A、R9A、R10A、RXA、RYA分别表示与R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY相同的含义，但这些基团不含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基)
(A)通式(IA)表示的化合物可以通过使通式(II)表示的化合物进行氧化反应制备。
Figure A0380919100992
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
该氧化反应是公知的，例如
(1)使用Swern氧化(Swern Oxidation)的方法，
(2)使用Dess-Martin试剂(Dess-Martin Reagent)的方法，
(3)使用TEMPO试剂(TEMPO Reagent)的方法等。
如果具体说明这些方法，则可以如下进行。
(1)采用Swern氧化的方法，例如通过在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷等)中，在-78℃下，使之与草酰氯和二甲基亚砜反应，使得到的溶液与醇化合物反应，进一步在-78～20℃下使之与叔胺(三乙胺等)反应进行。
(2)使用Dess-Martin试剂的方法，例如通过在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷等)中，在Dess-Martin试剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘呋喃-3-(1H)-酮)的存在下，在0～40℃下反应进行。
(3)使用TEMPO试剂的方法，例如通过在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷等)中，在TEMPO试剂(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧，游离基)以及碘苯二乙酸酯(ョ一ドベンゼンジアセテ一ト)或三氯异氰尿酸和乙酸乙酯酸钠(乙酸ェチル酸钠)的存在下，在20～60℃下反应进行。
上述(1)、(2)和(3)的反应均优选在惰性气体(氩、氮等)环境下、无水条件下进行。
作为这种氧化反应，除上述以外，只要是能够容易且选择性地将醇氧化成酮的反应，没有特别的限定。例如，可以采用琼斯氧化(ジョ一ンズ氧化)、利用氯铬酸吡啶鎓(PCC)的氧化、利用三氧化硫·吡啶络合物的氧化或者“Comprehensive Organic Transformations”(Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，(1989)604-614)记载的方法。
(B)通式(IA)所示的化合物可以通过使通式(IH)所示的化合物与通式(IV)所示的化合物进行酰胺化反应制备。
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
酰胺化反应是公知的，例如，
(1)使用酰卤的方法、
(2)使用混合酸酐的方法、
(3)使用缩合剂的方法等。
下面具体说明这些方法，
(1)使用酰卤的方法，例如可以通过在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的条件下，使羧酸与酰卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)在-20℃～回流温度下反应，使得到的酰卤在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下，与胺在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，在0～40℃的温度下反应进行。另外，也可以在有机溶剂(二氧六环、四氢呋喃等)中，使用碱性水溶液(碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)，与酰卤在0～40℃下反应进行。
(2)使用混合酸酐的方法，例如可以通过在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的条件下，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下，使羧酸与酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)在0～40℃下反应，使得到的混合酸酐在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，与胺在0～40℃下反应进行。
(3)使用缩合剂的方法，例如可以通过在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中或者无溶剂的条件下，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在或不存在的条件下，使用缩合剂(1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、1-丙磺酸环状酐(1-propanephosphonic acid cyclicanhydride、PPA)等)，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，使羧酸和胺在0～40℃下反应进行。
上述(1)、(2)和(3)的反应均优选在惰性气体(氩、氮等)环境下、无水条件下进行。
(C)通式(IA)所示的化合物中，通式(IA-i)表示的化合物可以通过下述反应方程式1所示的方法制备。
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
                   反应方程式1
Figure A0380919101021
反应方程式1中，X表示离去基团(卤素原子、甲硫基、乙硫基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基等)，RP表示酯保护基。
通式(LA-ii)表示的化合物和通式(LA-iii)表示的化合物可以通过反应方程式2所示的方法制备。
Figure A0380919101022
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
                      反应方程式2
Figure A0380919101032
反应方程式2中，所有符号表示与上述相同的含义。
[2]通式(I)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中至少一个基团含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基的化合物，即通式(IB)表示的化合物，可以通过通式(LA)表示的化合物中，R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY中至少一个基团含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基的保护基的化合物，即通式(LA-1)表示的化合物进行脱保护反应制备。
(式中，RB、AA1B、AA2B、R7B、R8B、R9B、R10、RXB、RYB表示与R、AA1、AA2、R7、R8、R9、R10、RX、RY相同的含义，这些基团中的至少一个基团含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基。)
(式中，RA-1、AA1A-1、AA2A-1、R7A-1、R8A-1、R9A-1、R10A-1、RXA-1、RYA-1分别表示与RA、AA1A、AA2A、R7A、R8A、R9A、R10A、RXA、RYA相同的含义，这些基团中的至少一个基团含有羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基的保护基。)
作为羧基的保护基，可以例举甲基、乙基、叔丁基、苯甲基等。
作为羟基的保护基，可以例举甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苯甲基等。
作为氨基的保护基，可以例举苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基等。
作为巯基的保护基，可以例举苯甲基、甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、二苯基甲基、乙酰基等。
作为胍基和脒基的保护基，可以例举苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基。
作为羧基、羟基、氨基、巯基、胍基或脒基的保护基，除上述以外，只要是能够容易且选择性地脱离的基团，没有特别的限定。例如，可以使用T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991记载的保护基。
作为膦酰基的保护基，可以例举C1～2烷基、苯基、苯甲基、2，2，2-三氯乙基、氰基乙基。
羧基、羟基、氨基、巯基、胍基、脒基、膦酰基的保护基的各脱保护反应是众所周知的，例如
1)碱性条件下的脱保护反应、
2)酸性条件下的脱保护反应、
3)利用加氢分解的脱保护反应、
4)含有甲硅烷基的基团的脱保护反应等。
1)碱性条件下的脱保护反应，例如在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺等)中，使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、有机胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、哌啶等)或季铵盐(氟化四丁基铵等)或其水溶液或它们的混合物，在0～40℃的温度下进行。
2)酸性条件下的脱保护反应，例如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、或无机酸(盐酸、硫酸等)或者它们的混合物(溴化氢/乙酸等)中，在0～100℃的温度下进行。
3)利用加氢分解的脱保护反应，例如在溶剂(醚类(四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其中2种以上的混合溶剂等)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、兰尼镍等)的存在下，在常压或加压条件下的氢气环境中或者甲酸铵存在下，在0～200℃的温度下进行。
4)含有甲硅烷基的基团的脱保护反应，例如在可以与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基铵，在0～40℃的温度下进行。
膦酰基的保护基的脱保护反应是公知的，例如，
(a)C1～2烷基的脱离，在有机溶剂(氯仿等)中，使用卤化三甲基甲硅烷基(例如氯化三甲基甲硅烷基、溴化三甲基甲硅烷基、碘化三甲基甲硅烷基等)作为试剂，在碱金属碘化物(例如碘化钠、碘化钾等)存在或不存在的条件下，在0～40℃的温度下进行。
(b)苯基的脱离，通过在氢气环境下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃等)中，或者不使用溶剂，在催化剂(氧化铂等)和有机酸(乙酸等)或无机酸(盐酸等)存在或不存在的条件下，在0～50℃的温度下反应24小时～3天进行。
(c)苯甲基的脱离，在氢气环境下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶、乙酸等)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯等)的存在下，在0～50℃的温度下进行。
(d)2，2，2-三氯乙基的脱离，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃等)中，或不使用溶剂，使用锌等徽粉末以及有机酸(乙酸等)或无机酸(盐酸等)，在0～50℃的温度下进行。
(e)氰基乙基的脱离，在溶剂(水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶等)中，或不使用溶剂，在碱(三甲胺、二甲胺、叔丁胺等)的存在下，在0～100℃的温度下进行。
通过灵活运用这些反应，能够容易地制备作为目的的本发明化合物，这一点对于本领域技术人员来说很容易理解。
本发明化合物的中间体，即通式(II)表示的化合物，可以按照反应方程式3所示的方法制备。
                      反应方程式3
Figure A0380919101071
反应方程式3中，所有符号表示与上述相同的含义。
通式(IIA)所示的化合物中，通式(IIA-i)表示的化合物可以按照反应方程式4所示的方法制备。
Figure A0380919101072
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
                   反应方程式4
Figure A0380919101081
反应方程式4中，所有符号表示与上述相同的含义。
作为由通式(XXII)所示化合物制备通式(IIA-i)所示化合物的方法，例如通式(IIA-i)所示的化合物中，RA1和RA2与相邻的碳原子连在一起表示噻唑烷环的化合物，可以通过反应方程式5所示的方法制备。
                       反应方程式5
反应方程式5中，所有符号表示与上述相同的含义。
与通式(IIA-ia)所示化合物结构类似的化合物，例如具有四氢噻嗪、硫氮杂环丁烷骨架的化合物也可以按照步骤A、B或C的方法制备，这对于本领域技术人员来说很容易理解。
另外，通式(I)所示的化合物中，RA1和RA2与相邻的碳原子连在一起表示噻唑烷环的化合物，即通式(IA-ia)表示的化合物，也可以使用通式(XXIX)表示的化合物代替通式(XXV)表示的化合物，与步骤A、B或C所示的方法同样得到，这对于本领域技术人员来说同样很容易理解。
Figure A0380919101101
通式(IIA)所示的化合物中，通式(IIA-ii)表示的化合物和通式(IIA-iii)表示的化合物可以按照反应方程式6所示的方法制备。
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
Figure A0380919101103
(式中，所有符号表示与上述相同的含义。)
                        反应方程式6
反应方程式6中，所有符号表示与上述相同的含义。
在反应方程式5和6中作为原料使用的通式(VI)所示化合物可以按照下述反应方程式7所示的方法制备。
                      反应方程式7
      步骤A                             步骤B                                 步骤C
Figure A0380919101121
反应方程式7中，RQ表示氨基的保护基，例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，TMS表示三甲基甲硅烷基，其他符号表示与上述相同的含义。RB表示RA-AA1A-AA2A-基中右端的-CO-基不存在的基团。其他符号表示与上述相同的含义。
通式(VI)所示的化合物中，为R-AA1A-AA2A-在右端具有羰基的化合物时，也可以按照反应方程式7的步骤C所示的方法制备。
通式(III)和(XXIX)所示的化合物可以按照下述反应方程式8所示的方法制备。
                         反应方程式8
反应方程式8中，RB表示RA-AA1A-AA2A-基中右端的-CO-基不存在的基团。其他符号表示与上述相同的含义。
通式(III)～(XLVI)所示的化合物其本身是公知的，或者可以按照公知方法制备。
各反应方程式中的反应均可以按照公知方法进行。另外，本发明中的其他原料物质和各试剂其本身是公知的，或者可以按照公知的方法制备。
例如，反应方程式5中，通式(XXV)、(XXVII)和(XXVIII)所示的化合物以及通式(XXIX)所示的化合物是公知的，例如可以按照WO02/96892号记载的方法制备。
在本说明书中的各反应中，反应产物可以通过常规的精制手段，例如在常压下或减压下的蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法、薄层色谱法、或柱色谱法、或者洗涤、重结晶等方法进行精制。精制可以在各反应后进行，也可以在几步反应结束后进行。
[本发明化合物的药理活性]
通式(I)表示的本发明化合物的药理活性通过以下实验确认。
(i)组织蛋白酶K抑制活性的测定
将组织蛋白酶K酶反应缓冲液(将2-(N-吗啉基)乙磺酸(50mmol/L)、乙二胺四乙酸(EDTA)(2mmol/L)、ジチォスレイト一ル(DTT)(4mmol/L)混合，调节至pH5.5)65μL、各种浓度半胱氨酸蛋白酶抑制剂溶液5μL、各种浓度合成基质(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺)溶液20μL和组织蛋白酶K酶液10μL混合，在激发波长(Ex)355nm、荧光波长(Em)460nm下测定37℃下反应时确认的荧光强度的增加。对于基质和本发明化合物，以多种适当浓度的组合进行酶反应，制作迪克松(Dixon)图，以图的交点的X坐标的绝对值为Ki。
结果，确认通式(I)表示的本发明化合物在10μM显示50％以上的抑制活性。例如，实施例1(1)的化合物的抑制活性的Ki值为2.5nM，实施例2(6)的化合物的抑制活性的Ki值为14nM，实施例5的化合物的Ki值为4nM，实施例1(7)的化合物的抑制活性的Ki值为4.9nM。
(ii)组织蛋白酶B抑制活性的测定
将各种浓度合成基质(苄酯基-L-精氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺或苄酯基-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺)溶液10μL、各种浓度半胱氨酸蛋白酶抑制剂溶液10μL、组织蛋白酶B酶反应缓冲液(将乙酸(400mmol/L)、EDTA(4mmol/L)、DTT(8mmol/L)混合，调节至pH5.5)70μL和组织蛋白酶B酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下测定37℃下反应时确认的荧光强度的增加。
结果确认通式(I)表示的本发明化合物在10μM显示50％以上的抑制活性。例如，实施例1(7)的化合物的IC50值为60nM。
(iii)组织蛋白酶S抑制活性的测定
将各种浓度合成基质(苄酯基-L-亮氨酰-L亮氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺)溶液10μL、各种浓度半胱氨酸蛋白酶抑制剂溶液5μL、组织蛋白酶S酶反应缓冲液(将磷酸钠(100mmol/L)、EDTA(2mmol/L)、DTT(2mmol/L)混合，调节至pH6.5)75μL和组织蛋白酶S酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下测定37℃下反应时确认的荧光强度的增加。
结果确认通式(I)表示的本发明化合物在10μM显示50％以上的抑制活性。例如，实施例1(7)的化合物的IC50值为30nM。
(iv)组织蛋白酶L抑制活性的测定
将各种浓度合成基质(苄酯基-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺或L-脯氨酰-L-苯丙氨酰-L-精氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺)溶液5μL、各种浓度半胱氨酸蛋白酶抑制剂溶液5μL、组织蛋白酶L酶反应缓冲液(将乙酸(400mmol/L)、EDTA(4mmol/L)、DTT(8mmol/L)混合，调节至pH5.5)80μL和组织蛋白酶L酶液10μL混合，在Ex＝355nm、Em＝460nm下测定37℃下反应时确认的荧光强度的增加。
结果确认通式(I)表示的本发明化合物在10μM显示50％以上的抑制活性。例如，实施例1(7)的化合物的IC50值为79nM。
(v)钙激活蛋白酶抑制活性的测定
采用钙依存性蛋白酶，生物化学实验法  蛋白分解酶I， 57(1993)所示的方法测定活性。
(vi)カスパ一ゼ-1抑制活性的测定
在Ex＝355nm、Em＝460nm下测定カスパ一ゼ-1酶反应液(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸·氢氧化钠缓冲液(pH7.4，20mmol/L)、氯化钾(10mmol/L)、氯化镁(1.5mmol/L)、EDTA(0.1mmol/L)、10％甘油)50μL、各种浓度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂溶液50μL、カスパ一ゼ-1酶液50μL和各种浓度合成基质(乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-L-丙氨酰-L-天冬氨酸-4-甲基-色满基(クロマリル)-7-酰胺)溶液100μL在37℃下反应时反应液中的荧光强度。
(vii)使用小鼠头顶骨器官培养系统的骨吸收抑制作用的研究
用含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂的培养液(在极限必需培养基(D-Minimal essential medium)中混合青霉素G钾(终浓度100U/ml)、硫酸链霉素(终浓度0.1mg/ml)、牛血清白蛋白(终浓度0.1％)、谷氨酸(终浓度0.3mg/ml))，将新生小鼠的头盖骨片与刺激剂(甲状旁腺激素(PTH)或アロチノイド)一同在37℃下培养，测定培养基的钙浓度。
(viii)使用兔破骨细胞的骨吸收窝形成试验
将由兔的骨采集的破骨细胞接种在牛皮质骨、象牙或齿鲸的牙的切片上，在含有各种浓度半胱氨酸蛋白酶抑制剂的培养液(在α-Minimal essential medium中以终浓度5％混合胎牛血清)中在37℃下培养后，观察由于破骨细胞在切片上形成的吸收窝，同时测定培养液中I型胶原C末端端肽(テロ肽)(CTx)浓度。
(ix)使用抗原致敏小鼠脾细胞的免疫反应抑制效果的研究
由用卵白蛋白(OVA)多次致敏的小鼠采集脾脏细胞，以培养液的各种细胞因子浓度或免疫球蛋白浓度作为指标，研究半胱氨酸蛋白酶抑制剂对于用OVA刺激该脾脏细胞时引起的免疫反应的抑制效果。
(x)使用大鼠PTH高钙血模型的骨吸收抑制效果的研究
通过对大鼠静脉内给予30μg/ml的甲状旁腺激素(PTH)溶液促进骨吸收，以血中钙浓度为指标，研究半胱氨酸蛋白酶抑制剂(强制口服给药，腹腔内给药)对其的效果。
(xi)使用TPTx大鼠PTHrP诱发高钙血模型的骨吸收抑制效果的研究
对断食后的甲状腺甲状旁腺摘除(TPTx)大鼠，皮下给予甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)，促进骨吸收，以血中钙浓度为指标测定半胱氨酸蛋白酶抑制剂(强制口服给药、腹腔内给药)对其的效果。
(xii)对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用
将HEPS缓冲液(0.2M，pH8.0，0.5ml)、氯化钠水溶液(2.5M，0.2ml)、聚乙二醇6000(1％，0.1ml)、蒸馏水(0.04ml)、试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液(0.05ml)、和MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(10、20和40mM，各0.01ml)的混合溶液在37℃下预培养5分钟。将人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)(2U/ml，0.1ml)加入上述混合溶液中，开始反应，在37℃下，每隔30秒测定405nm处的吸光度，测定10分钟。弹性蛋白酶活性用游离的对硝基苯胺(pNA)的生成速度(V)表示，计算出每1分钟的吸光度的变化率(Δm O.D./min)。抑制常数(Ki值)由得到的变化率的迪克松(Dixon)图计算出。
(xiii)人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶引起仓鼠肺出血模型中的弹性蛋白酶抑制作用
对雄性叙利亚(Syrian)仓鼠，口服给予悬浊于聚乙二醇400∶乙醇∶蒸馏水＝51∶16∶33中的试验化合物。给药60分钟后，在戊巴比妥钠(60mg/kg、i.p.)麻醉下剥离的气管内给予人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)(10U/100μl/Lung)，引起肺出血。引起肺出血60分钟后，放血致死，用生理盐水(2.5ml)洗涤支气管肺泡，回收洗涤液(BALF)。将回收的BALF(0.2ml)用蒸馏水(1.8ml)稀释10倍，使之溶血，在3000rpm、4℃的条件下将该液体离心分离10分钟，通过412nm处的吸光度测定得到的上清液，由标准曲线计算出BALF中的血液量。
(xiv)对调理素化酵母多糖刺激引起的仓鼠全血中弹性蛋白酶活性上升的抑制作用
对雄性叙利亚(Syrian)仓鼠，口服给予悬浊或溶解于聚乙二醇400∶乙醇∶蒸馏水＝51∶16∶33或其他适当溶剂的试验化合物。给药60分钟后，在乙醚麻醉下，由动物的腹部大动脉采血。采血时使用3.8％枸橼酸钠溶液(0.1ml)，采集0.9ml的血液。
分别取得到的血液540μl，在37℃下进行温育。温育开始5分钟后，添加调理素化酵母多糖60μl作为刺激剂，然后在37℃下继续温育30分钟。通过用冰冷却使反应停止。反应停止后，在3000rpm、4℃的条件下离心分离10分钟，分别收集得到的上清液，用于弹性蛋白酶活性的测定。
弹性蛋白酶活性的测定如下，在将TrIs-HCl缓冲溶液(pH8.0，0.2M，100μl)、氯化钠水溶液(2.5M，40μl)、蒸馏水(36μl)和MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(50mM，4μl)混合得到的溶液中，添加上述得到的上清液(20μl)，在37℃下温育24小时。通过405nm处的吸光度测定游离的对硝基苯胺(pNA)，根据下式求出抑制率。
通过上述实验，确认本发明化合物是具有丝氨酸蛋白酶抑制作用，特别是通过口服给药具有弹性蛋白酶抑制作用的化合物。
(xv)组织蛋白酶H抑制活性的测定
按照FEBS Lett.280(2)307-310/1991，Methods Enzymol.80，535-561/1981所示的方法测定活性。
(xvi)组织蛋白酶C抑制活性的测定
按照J.Immnol.150，4733-4742，1993所示的方法测定活性。
[毒性]
确认本发明化合物的毒性十分低，作为药品使用十分安全。
工业实用性
[在药品中的应用]
通式(I)表示的本发明化合物具有半胱氨酸蛋白酶(K、L、S、B、F、C、H等组织蛋白酶类、カスパ一ゼ、钙激活蛋白酶等)抑制作用，因此作为炎症性疾病(牙周病、关节炎、炎症性肠疾病、感染症、胰炎、肝炎、肾小球肾炎、心内膜炎、心肌炎、溃疡性大肠炎等)、免疫疾病(免疫应答异常引起的疾病(移植片对宿主病、脏器移植引起的排斥反应、过敏性疾病(支气管哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、花粉病、室尘引起的疾病、过敏性肺炎、食物过敏等)、牛皮癣、慢性关节风湿等)、自身免疫性疾病(胰岛素依赖性(I型)糖尿病、全身性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化等)、后天性免疫缺乏综合症(AIDS或AIDS相关疾病(ARC))等)、缺血性疾病(脑缺血、缺血再灌流引起的脑障碍、心肌梗塞、缺血性肝脏障碍等)、呼吸系统疾病(成人呼吸急迫综合症、肺障碍、肺纤维症、肺泡弹性纤维的分解(肺气肿等)等)、循环系统疾病(动脉硬化、经皮经血管冠状动脉形成术(PTCA)后再狭窄、高脂血等)、血液疾病(血小板减少性紫斑病、溶血性尿毒症综合症、骨髓异形成综合症、周期性血小板减少症、再生不良性贫血、突发性血小板减少症、全身性血管内凝固症(DIC)、突发性血小板减少性紫斑病、自身免疫性溶血性贫血、高脂血等)、神经疾病(阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默性老年痴呆症等の痴呆症、脑血管损伤、末梢神经损伤、神经变性疾病(亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤等)等)、肝·胆道疾病(原发性肝汁性肝硬变、A型、B型、C型、F型等的病毒性或药物性的肝炎和肝硬变等肝疾病等)、骨·关节疾病(骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移、骨折等)、代谢性疾病(骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移、内分泌亢进性疾病(甲状腺机能亢进等)等)、细胞程序死亡引起的疾病(移植片对宿主病、脏器移植引起的排斥反应、后天性免疫缺乏综合症(AIDS)、AIDS相关疾病(ARC)、成人T细胞白血病、毛样细胞白血病、脊髓病、呼吸器障碍、关节病、HIV或HTLV-1相关疾病(葡萄膜炎等)、病毒相关疾病(C型肝炎等)、癌、胶原病(全身性红斑狼疮、慢性关节风湿等)、斯耶格伦(Sjogren)综合症、重症肌无力、自身免疫疾病(胰岛素依赖型(I型)糖尿病等)、感染症、前列腺肥大、子宫肌瘤、支气管哮喘、肾炎、老年性白内障、慢性疲劳综合症、肌营养不良等)、机体构成蛋白质的分解引起的疾病(肌营养不良、白内障、牙周病、胆汁酸引起的肝细胞损伤(胆汁郁积性肝硬变等)等、休克(败血性休克、全身性炎症反应综合症、内毒素休克、酸中毒等)、恶性肿瘤、AIDS相关疾病、寄生虫引起的疾病(疟疾等)等疾病的预防和/或治疗剂有用。
作为本发明化合物抑制的半胱氨酸蛋白酶，均优选，可以例举组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、组织蛋白酶S、组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶F、组织蛋白酶C、钙激活蛋白酶、カスパ一ゼ-1等。不言而喻，这些酶以外的半胱氨酸蛋白酶也可以成为本发明化合物的对象，当然今后发现的半胱氨酸蛋白酶也包括在内。
另外，通式(I)表示的本发明化合物、其可药用盐及酸加成盐是具有弹性蛋白酶抑制作用的化合物，对于哺乳动物，特别是人的弹性蛋白酶引起的弹性蛋白分解、胶原纤维分解和/或蛋白聚糖分解的异常亢进造成的疾病，例如，肺气肿等慢性闭塞性肺疾病(COPD)、慢性关节风湿、粥样动脉硬化、成人呼吸窘迫症(ARDS)、肾小球肾炎、心肌梗塞、溃疡性大肠炎、牙根膜病等的治疗和/或预防有用。
以上述目的使用通式(I)表示的本发明化合物、其可药用盐、酸加成盐、或其水合物时，通常以口服或非口服的形式全身或局部给药。
通式(I)表示的化合物或其可药用盐可以与下述药物组合，作为联用药给药。
1)用于补全和/或增强其化合物的预防和/或治疗效果、
2)用于改善其化合物的动态·吸收、降低给药量、
和/或
3)用于减轻其化合物的副作用的其他药物。
通式(I)表示的化合物与其他药物的联用药能够以在1种制剂中配合两种成分的配合剂的形态给药，也能够采取分别制剂给药的形态。分别制剂给药的场合，包括同时给药以及利用时间差给药。另外，利用时间差给药可以先给予通式(I)表示的化合物，后给予其他药物，也可以先给予其他药物，后给予通式(I)表示的化合物，其给药方法可以相同，也可以不同。
利用上述联用药发挥预防和/或治疗效果的疾病，没有特别的限定，只要是补全和/或增强通式(I)表示的化合物的预防和/或治疗效果的疾病即可。
例如，作为用于补全和/或增强通式(I)表示的化合物对骨疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，可以例举二磷酸盐、甾类药物、维生素K衍生物、维生素D衍生物、カスパ一ゼ-1抑制剂、PTHrP衍生物、PG配体、金属蛋白酶抑制剂、フアルネソイド X受体激动剂、雌激素激动剂、孕酮激动剂等。
作为二磷酸盐，可以例举ォルパドロン酸、阿伦特罗钠水合物、イバンドロン酸、羟乙二磷酸二钠、ゾレドロン酸、KCO-692(氯甲双磷酸钠水合物)、インカドロン酸二钠、氨羟二磷酸二钠、YM175、YM529(ONO-5920)、チルドロン酸二钠(ME3737、SR41319B)、リセドロン酸钠水合物(NE-58095)等。
作为甾类，可以例举KB-889(OD14，替勃龙)、ハイアロス(TZP-4238)等。
作为维生素K衍生物，可以例举维生素K2等。
作为维生素D衍生物，可以例举阿发骨化醇、フアレカルシトリォ一ル、骨化三醇、1α，25-二羟基胆骨化醇、双氢速甾醇、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、罗钙全(Ro44-7190)等。
作为降钙素制剂，可以例举鲑降钙素(STH-32、SMC20-51)、鸡降钙素(MCI-536)、セカルシフェロ一ル、依降钙素、TJN-135等。
作为カスパ一ゼ-1抑制剂，可以例举プラルナカサン、ニトロフルビプロフェン等。
作为PTHrP衍生物，可以例举RS-66271、hPTHrP等。
作为骨形成蛋白，可以例举YM484(BMP-2)等。
作为PG配体，可以例举ONO-4819、ニトロフルビプロフェン等。
作为フアルネソイド X受体激动剂，可以例举SR-45023A等。
作为雌激素激动剂，可以例举TSE-424、WJ-713/MPA、酒石酸ラソフォキシフェン、雌二醇、乙酸特立帕肽、乙酸ォサテロン等。
作为孕酮激动剂，可以例举トリメグストン等。
通式(I)表示的化合物与其他药物的重量比没有特别的限定。
其他药物可以将任意2种以上组合给药。
另外，补全和/或增强通式(I)表示的化合物的预防和/或治疗效果的其他药物中，不仅包括根据上述机理现在已经发现的药物，也包括今后发现的药物。
以上述目的使用本发明中使用的通式(I)所示化合物或其可药用盐、或通式(I)所示化合物与其他药物的联用药时，通常能够以口服或非口服的形式全身或局部地给药。
给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等有所不同，通常成人每人以1次1mg至1000mg的范围，1日1次至数次口服给药，或者成人每人以1次0.1mg至100mg的范围，1日1次至数次非口服给药(优选静脉内给药)，或者以1日1小时至24小时的范围静脉内连续给药。
当然如上所述，给药量根据各种条件而变化，有时少于上述给药量就足够，也有时需要超出范围。
给予本发明化合物时，作为用于口服给药的内服用固体制剂、内服用液体制剂，以及用于非口服给药的注射剂、外用剂、栓剂等使用。
用于口服给药的内服用固体制剂，包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。胶囊剂包括硬胶囊和软胶囊。
这种内服用固体制剂，可以将一种或一种以上活性物质直接按照常规方法制成制剂，或者与赋型剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等)、崩解剂(纤维素乙醇酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合，按照常规方法制成制剂后使用。另外，可以根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)包覆，也可以用2层以上的层包覆。而且，也包括明胶等可以被吸收的物质的胶囊。
用于口服给药的内服用液体制剂，包括可药用的水剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。这种液体制剂，可以将1种或1种以上活性物质溶解、悬浊或乳化于一般使用的稀释剂(蒸馏水、乙醇或其混合液等)中。而且，该液体制剂也可以含有润湿剂、悬浊化剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、保存剂、缓冲剂等。
作为用于非口服给药的注射剂，包括溶液、悬浊液、乳浊液以及使用时溶解或悬浊于溶剂后使用的固形注射剂。注射剂将1种或1种以上活性物质溶解、悬浊或乳化于溶剂中后使用。作为溶剂，可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇类等及其组合。而且，该注射剂也可以含有稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸、吐温80(注册商标)等)、悬浊化剂、乳化剂、止痛剂、缓冲剂、保存剂等。这些制剂在最终工艺中灭菌或通过无菌操作法配制。另外，也可以制成无菌的固体制剂，例如冷冻干燥品，在其使用前溶解于无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂后使用。
作为用于非口服给药的其他制剂，包括含有1种或1种以上活性物质，按照常规方法配制的外用液体制剂、软膏剂、涂擦剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂以及用于阴道内给药的阴道栓等。
喷雾剂中除一般使用的稀释剂以外，也可以含有亚硫酸氢钠等稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂，例如氯化钠、枸橼酸钠或枸橼酸等等渗剂。喷雾剂的制备方法详细记载于例如美国专利第2,868,691号和美国专利第3,095,355号中。
发明的最佳实施方式
以下，结合实施例详细说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限定。
利用柱色谱法进行分离处以及TLC处括号内的溶剂，表示使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
关于NMR的测定，只要没有特别的记载，均使用DMSO-d6。关于NMR的测定温度，只要没有特别的记载，均在常温下进行。实施例化合物只要没有特别的记载，均表示游离体。
式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Boc表示叔丁氧基羰基，Ph表示苯基，Bn表示苯甲基，Ac表示乙酰基，tBu表示叔丁基。
实施例1
N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰肼〕·盐酸盐的制备
Figure A0380919101231
步骤1：向4-甲酰基四氢吡喃(16.5g)的甲苯(150ml)溶液中，加入苯甲胺(15.5g)，将混合物在室温下搅拌20分钟。过滤收集析出的固体，浓缩滤液，再用甲苯共沸2次。将残渣溶解于甲苯(150ml)中，加入1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烯(Tetrahedron Lett.，2001，42，4025-4028(48.0g))以及三氟甲磺酸钪(III)盐(1.43g)，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸(30ml)，搅拌2小时，浓缩。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到3-苯甲氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(64.6g)。
TLC：Rf 0.43及0.21(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
步骤2：在步骤1得到的化合物(64.0g)中加入5％钯碳和甲醇(150ml)，将混合物在氢气环境中在40℃下剧烈搅拌4小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。将残渣用乙腈共沸，得到3-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(49.0g)。
TLC：Rf 0.12(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤3：在步骤2得到的化合物(49.0g)的乙腈(150ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(19.1ml)，冷却至0℃，加入环己烷羰酰氯(19.4ml)，在同温度下将混合物搅拌30分钟。在反应混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(2.55g)，用水和乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的粗精制物(60.3g)。
TLC：Rf 0.74及0.75(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4：在步骤3得到的化合物(60g)的甲醇(80ml)溶液中，在室温下加入10％盐酸-甲醇(70ml)，将混合物搅拌40分钟。浓缩反应混合物，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用叔丁基甲基醚洗涤残渣后，干燥，得到3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酸甲酯(28.2g)。
TLC：Rf 0.31(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤5：在步骤4得到的化合物(12.2g)的甲醇(40ml)溶液中，加入肼1水合物(9.7g)，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入甲醇(20ml)，再搅拌20小时。将反应混合物浓缩，在残渣中加入二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤后干燥，得到3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酰肼(11.4g)。
TLC：Rf0.30(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤6：在步骤5制备的化合物(626mg)的DMSO(8ml)悬浊液中，加入N-甲基吗啉(0.22ml)和2-甲硫基-3-叔丁基噻唑鎓碘化物(1.14g)，将混合物在室温下搅拌20小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用元水硫酸钠干燥后浓缩，得到N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-羟基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰肼〕(885mg)。
TLC：Rf0.71及0.70(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤7：在步骤6制备的化合物(620mg)的二甲基亚砜(5ml)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.95ml)和三氧化硫·吡啶络合物(869mg)，将混合物搅拌30分钟。在反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，用叔丁基甲基醚洗涤后干燥，得到N’-(3-叔丁基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰肼〕的游离体。在本化合物中加入4N盐酸-乙酸乙酯，浓缩，将残渣用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到盐酸盐(303mg)。
游离体NMR：δ1.00-1.76(m，23H)，2.14(m，1H)，2.28(m，1H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(m，2H)，5.02(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，10.64(s，1H)。
盐酸盐TLC：Rf 0.69(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ0.96-1.83(m，23H)，2.12(m，1H)，2.29(m，1H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，3.24(m，2H)，3.73-3.91(m，4H)，4.98(m，1H)，6.95-7.68(broad，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，10.94(s，1H)。
实施例1(1)～实施例1(8)
使用相应的化合物，与实施例1所示方法同样(根据需要，接着按照公知方法进行脱保护反应)，得到以下化合物。
实施例     R     R3     RX
1  (1)     环己基   (S)-异丁基     苯基
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷∶异丙醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ10.16(br-m，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.36-7.31(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，4.99(br-m，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23-2.14(m，1H)，1.71-1.20(m，13H)，0.89(d，J＝6.0Hz，3H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H)
1(2)盐酸盐     环己基 苯甲酰基哌啶-4-基     甲基
TLC：Rf 0.71(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ1.00-1.45(m，7H)，1.45-1.80(m，7H)，2.05-2.35(m，2H)，3.09(s，3H)，3.17(m，1H)，3.38(t，J＝7.69Hz，2H)，3.59(m，1H)，3.90-4.20(m，3H)，4.47(m，1H)，4.88(d，J＝6.32Hz，2H)，7.41(m，5H)，8.22(d，J＝5.77Hz，1H)，11.48(s，1H)
1(3)盐酸盐 环己基 N-新戊酰基哌啶-4-基 甲基
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ1.00-1.40(m，16H)，1.40-1.70(m，7H)，2.00-2.40(m，2H)，2.51-2.80(m，2H)，3.06(s，3H)，3.36(t，J＝7.28Hz，2H)，3.70-4.20(m，3H)，4.27(m，2H)，4.89(m，1H)，8.17(d，J＝6.59Hz，1H)，11.38(s，1H)
1(4)盐酸盐 环己基 N-甲苯磺酰基哌啶-4-基 甲基
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ0.93-1.82(m，15H)，1.93-2.31(m，3H)，2.39(s，3H)，2.97-3.06(m，3H)，3.23-3.38(m，2H)，3.61(m，2H)，3.88(m，2H)，4.00-4.80(broad，1H)，4.82(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(m，1H)，11.25(brs，1H)
实施例1(5)
N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔N-(3-环己基羰基)-N-甲氨基-4-甲基-2-氧代戊酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.39(br-s，1H)，4.12(d，J＝6.6Hz，1H)，4.04(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.11(s，3H)，2.63-2.44(m，1H)，2.41-2.26(m，1H)，1.80-1.52(m，5H)，1.41-1.10(m，5H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例1(6)
N’-(1，3-二甲基咪唑烷-2-亚基)-3-环己基-3-环己基羰基氨基-2-氧代丙酰肼〕·二盐酸盐
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ0.90-1.82(m，21H)，2.25(m，1H)，2.97(s，6H)，3.65(s，4H)，4.64(m，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，10.14(s，1H)，11.33(s，1H)。
实施例1(7)～实施例1(8)
Figure A0380919101281
实施例1(7) p＝1 TLC：Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.06(s，1H，)，8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，4.77(t，J＝6.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.95-3.70(m，2H)，3.34-3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.33-2.17(m，1H)，2.15-1.00(m，23H)
实施例1(8) p＝2 TLC：Rf 0.62(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.06(s，1H)，8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，4.78(t，J＝6.3Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.90-3.75(m，2H)，3.35-3.12(m，2H)，2.98(s，3H)，2.33-2.18(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.00(m，24H)
实施例2
2-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰腙〕-1-甲基吡咯烷·盐酸盐的制备
Figure A0380919101291
步骤1：在(2S)-2-氨基-4-甲基戊醇((L)-亮氨醇)(20g)的THF(1000ml)溶液中，在0℃下滴加二碳酸二叔丁酯(43ml)，在室温下搅拌90分钟。将反应混合物浓缩，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊醇的粗精制物。
TLC：Rf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物的DMSO(344ml)溶液中，在10℃下加入三乙胺(72ml)和三氧化硫·吡啶络合物(82g)的DMSO(280ml)溶液，将混合物搅拌1时间。将反应混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用10％枸橼酸水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊醇的粗精制物。
TLC：Rf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
步骤3：在步骤2制备的化合物的甲醇(180ml)溶液中，在0℃下加入丙酮合氰化氢(19ml)和碳酸钾(4.7g)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯和水萃取残渣。依次用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-甲基己腈(33.6g)。
TLC：Rf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
步骤4：在步骤3制备的化合物(33.6g)中，加入浓盐酸(300ml)，在80℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸·盐酸盐的粗精制物。
TLC：Rf 0.30(氯仿∶甲醇∶水＝6∶4∶1)。
步骤5：在-40℃下将亚硫酰氯(92ml)滴加到甲醇(1000ml)中，搅拌10分钟。在-10℃下将该溶液滴加到步骤4制备的化合物的甲醇(250ml)溶液中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸甲酯·盐酸盐的粗精制物。
TLC：Rf 0.50(氯仿∶甲醇∶水＝6∶4∶1)。
步骤6：在步骤5制备的化合物的粗精制物(32g)的二氯甲烷(300ml)溶液中，在0℃下加入三乙胺(20ml)和二碳酸二叔丁酯(34ml)，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用10％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-甲基己酸甲酯(28g)。
TLC：Rf 0.40及0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
步骤7：在步骤6制备的化合物(825mg)的乙酸乙酯(6ml)溶液中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(9ml)，将混合物在室温下搅拌40分钟。浓缩反应混合物，得到(3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸甲酯·盐酸盐。
TLC：Rf0.26(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。
步骤8：在步骤7制备的化合物的乙腈(15ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(0.49ml)和环己烷羰酰氯(484mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酸甲酯(682mg)。
TLC：Rf 0.53及0.39(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤9：在步骤8制备的化合物(670mg)的甲醇(2.4ml)溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.4ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酸(676mg)。
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。
步骤10：在步骤9制备的化合物(271mg)和N-甲基吡咯烷-2-亚基肼(186mg)的DMF(2ml)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(150mg)、三乙胺(0.34ml)和1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亚胺·盐酸盐(230mg)，将混合物搅拌17小时。在反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩。用二异丙基醚洗涤残渣后，干燥，得到2-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰腙〕-1-甲基吡咯烷·盐酸盐(243mg)。
TLC：Rf 0.78(二氯甲烷∶甲醇＝8∶2)。
步骤11：在步骤10制备的化合物(219mg)的DMSO(0.42ml)悬浊液中，加入乙酸乙酯(0.5ml)、三乙胺(0.42ml)和三氧化硫·吡啶络合物(286mg)，将混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～1∶1)精制残渣。将其溶解于乙酸乙酯，加入盐酸-乙酸乙酯(0.1ml)后浓缩，得到N’-(1-甲基吡咯烷-2-亚基)-(3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼)·盐酸盐(107mg)。
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.8-11.4(broad，1H)，11.6(brs，1H)，8.35(m，1H)，4.78(m，1H)，3.80(m，2H)，3.14(s，3R)，2.83(m，2H)，2.18(m，1H)，2.04(m，2H)，1.80-1.00(m，13H)，1.00-0.70(m，6H)。
实施例2(1)～实施例2(17)
使用相应的化合物，与实施例2所示的方法同样进行操作，得到以下化合物。没有特别记载的场合，为游离体。
Figure A0380919101331
Figure A0380919101341
Figure A0380919101371
实施例3
N’-苯亚甲基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕的制备
Figure A0380919101372
步骤1：在实施例2步骤8制备的化合物(11.4g)的甲醇(40ml)溶液中，加入肼1水合物(10.2g)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集析出的固体，用少量甲醇洗涤后干燥，得到(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼(11.0g)。
TLC：Rf0.39(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(300mg)的乙醇(3ml)悬浊液中，加入苯甲醛(0.66ml)，将混合物回流6小时。浓缩反应混合物，用叔丁基甲基醚洗涤残渣后干燥，得到N’-苯亚甲基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼〕(340mg)。
TLC：Rf 0.77(乙酸乙酯)。
步骤3：在步骤2制备的化合物(233mg)的DMSO(2ml)溶液中，在0℃下加入三乙胺(0.2ml)和三氧化硫·吡啶络合物(2.96mg)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用氯仿再次萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用二异丙基醚洗涤残渣后干燥，得到N’-苯亚甲基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕(182mg)。
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)；
NMR：δ12.18 and 12.09(each brs，totally 1H)，8.49 and 7.99(eachs，totally 1H)，8.17 and 8.07(each brd，J＝6.3Hz，totally 1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，5.00 and 4.89(each m，totally 1H)，2.30-2.10(m，1H)，1.81-1.02(m，13H)，1.00-0.80(m，6H)。
实施例3(1)～实施例3(12)
使用实施例2步骤9制备的化合物或相应的化合物，与实施例3所示的方法同样，得到以下化合物。没有特别的记载时，表示游离体。
3(2)     环己基   (S)-异丁基   1-苯基亚乙基
TLC：Rf 0.80(乙酸乙酯)NMR：δ11.40 and 10.50(each br，totally 1H)，8.13 and8.02(each brd，J＝7.5Hz，and J＝9.0Hz，totally 1H)，7.81and 7.69(each m，totally 2H)，7.48-7.37(m，3H)，5.03-4.80(m，1H)，2.30-2.10(m，4H)，1.80-1.00(m，13H)，1.00-0.78(m，6H)
3(3)     环己基   (S)-异丁基     亚环戊基
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)NMR：δ10.92 and 10.43(each brs，totally 1H)，8.06 and7.89(each brd，J＝7.2Hz，and J＝9.0Hz，totally 1H)，4.96and 4.73(each m，totally 1H)，2.40-2.10(m，5H)，1.80-1.00(m，17H)，1.00-0.78(m，6H)
3(4)盐酸盐     环己基     异丁基 吡啶-2-基亚甲基
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯)NMR：δ12.60 and 12.40(each brs，totally 1H)，8.66 and8.25(each brd，J＝5.1Hz，and J＝6.6Hz，totally 1H)，8.57and 8.11(each brs，totally 1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.70-7.50(m，2H)，6.90-6.30(m，1H)，5.00-4.80(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，1.00-0.78(m，6H)
3(5)     环己基     (S)-异丁基 呋喃-3-基亚甲基
TLC：Rf 0.78(乙酸乙酯)NMR：δ12.03 and 11.98(each brs，totally 1H)，8.41 and7.98(each s，totally 1H)，8.20-7.70(m，3H)，6.75(m，1H)，5.01-4.83(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，1.00-0.78(m，6H)
3(6)     环己基   (S)-异丁基 3-甲基-1-亚丁基
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯)NMR：δ11.70 and 10.60(each brs，totally 1H)，8.20 and7.90(each brd，J＝7.2Hz，and J＝9.0Hz，totally 1H)，7.77and 7.31(each t，J＝5.1Hz，1H)，4.98-4.80(each m，totally1H)，2.30-1.95(m，3H)，1.90-1.00(m，14H)，1.00-0.80(m，12H)
3(7) 环己基 (S)-异丁基 四氢吡喃-4-基亚甲基
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯)NMR：δ11.73 and 11.60(each brs，totally 1H)，8.13 and7.93(each brd，J＝7.2Hz，and J＝9.0Hz，totally 1H)，7.71and 7.30(each brd，J＝5.1Hz，totally 1H)，4.92-4.70(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.43-3.20(m，2H)，2.60-2.05(m，2H)，1.80-1.00(m，17H)，1.00-0.80(m，6H)
3(8)     环己基   (S)-异丁基 四氢吡喃-4-亚基
TLC：Rf0.44(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)NMR：δ11.73 and 11.60(each brs，totally 1H)，8.13 and7.93(each brd，J＝7.2Hz，and J＝9.0Hz，totally 1H)，7.71and 7.30(each brd，J＝5.1Hz，totally 1H)，4.92-4.70(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.43-3.20(m，2H)，2.60-2.05(m，2H)，1.80-1.00(m，17H)，1.00-0.80(m，6H)
3(9) 环己基 新戊基 1-(吡啶-2-基)亚乙基
游离体NMR(100℃)：δ8.59(brd，J＝3.9Hz，1H)，7.98(br，2H)，7.80(m，1H)，7.40(m，1H)，4.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.19(m，1H)，1.90-1.50(m，7H)，1.40-1.03(m，5H)，1.00-0.78(m，9H)盐酸盐TLC：Rf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.71 and 11.02(each brs，totally 1H)，8.60(m，1H)，8.30-7.81(m，3H)，7.60-7.40(m，1H)，5.10 and4.87(each m，totally 1H)，2.40 and 2.31(each s，totally3H)，2.21-2.03(m，1H)，1.80-1.00(m，12H)，0.91 and0.82(each s，totally 9H)
3(10)盐酸盐 环己基 新戊基 1-(吡啶-4-基)亚乙基
TLC：Rf 0.70(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ12.10 and 11.37(each brs，totally 1H)，8.92-8.82(m，2H)，8.30-7.90(m，3H)，5.03-4.78(m，totally1H)，2.60-2.21(m，3H)，2.30-2.00(m，1H)，1.80-1.40(m，6H)，1.40-1.00(m，6H)，1.00-0.70(m，9H)
3(11) 环己基 新戊基 1-(3-三氟甲基苯基)亚乙基
TLC：Rf0.66(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR：δ11.60 and 11.02(each brs，each 1H)，8.20-8.10(m，2H)，8.02-7.90(brs，1H)，7.83-7.60(m，2H)，5.04 and 4.82(each t，J＝9.0Hz，totally 1H)，2.38 and 2.27(each s，totally 3H)，2.20-2.00(m，1H)，1.80-1.00(m，12H)，0.91 and 0.82(each s，totally 9H)
3(12) 环己基 新戊基 1-(4-三氟苯基)亚乙基
TLC：Rf 0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR：δ11.61 and 11.20(each m，totally 1H)，8.20-7.90(m，5H)，5.05 and 4.85(each t，J＝9.0Hz，totally 1H)，2.37 and 2.26(each s，totally 3H)，2.20-2.00(m，1H)，1.90-1.00(m，12H)，0.91 and 0.82(each s，totally 9H)
实施例4
N’-乙酰基-N’-苯基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕的制备
步骤1：在实施例2步骤9制备的化合物(620mg)和苯肼(246mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(342mg)和1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亚胺·盐酸盐(524mg)，将混合物在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，过滤析出的固体。萃取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后浓缩。与前面得到的析出物合并，用二异丙基醚洗涤后，干燥，得到N’-苯基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼〕(635mg)。
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(510mg)的吡啶(5ml)溶液中，在室温下加入乙酸酐(0.40ml)，将混合物搅拌15小时。在反应混合物中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将残渣溶解于甲醇(5ml)，加入碳酸钾(195mg)，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将残渣用乙酸乙酯洗涤后，过滤收集，得到晶体。浓缩滤液，将残渣用叔丁基甲基醚洗涤后，过滤收集。与前面的晶体合并，干燥，得到N’-乙酰基-N’-苯基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼〕(335mg)。
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯)。
步骤3：在步骤2制备的化合物(202mg)的乙腈(5ml)溶液中，在室温下加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘呋喃-3-(1H)-酮(デス-マ一ティン试剂)(254mg)，将混合物搅拌15分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯以及饱和硫代硫酸钠水溶液，剧烈搅拌5分钟。将萃取的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用乙酸乙酯(2ml)悬浊残渣，过滤收集后，干燥，得到N’-乙酰基-N’-苯基-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕(89mg)。
TLC：Rf 0.65(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)；
NMR(100℃)：δ11.2(brs，1H)，7.81(brd，J＝5.8Hz，1H)，7.54-7.14(m，5H)，4.75(m，1H)，2.15(m，1H)，2.04(s，3H)，1.70-1.00(m，13H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例4(1)
N’-乙酰基-N’-环己基-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕
使用相应的化合物，与实施例4的方法同样进行操作，得到以下化合物。
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ1.00-1.40(m，12H)，1.40-1.75(m，12H)，1.78 and1.81(each s，total 3H)，2.00-2.35(m，2H)，3.22(m，2H)，3.83(m，2H)，4.09(m，1H)，4.55(m，1H)，8.30(d，J＝6.04Hz，1H)，10.82 and 10.89(each brs，total 1H)。
实施例5
1-(3-环己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-氧代己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷的制备
步骤1：在3，3-二甲基丁醛(4.1g)和氯乙酸甲酯(4.44g)的乙腈(60ml)溶液中，在60℃下用75分钟加入氢化钠(1.57g)，在回流下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用叔丁基甲基醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)精制残渣，得到5，5-二甲基-2，3-环氧己酸甲酯(3.68g)。
TLC：Rf 0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(2.75g)和环己烷甲腈(3.8ml)的混合液中，在0℃下加入三氟化硼乙醚络合物(2.1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、甲醇和盐酸，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣用己烷洗涤后干燥。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制母液，与前面的残渣合并，得到3-环己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羟基己酸甲酯(2.76g)。
TLC：Rf 0.34及0.23(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
步骤3：在步骤2制备的化合物(2.73g)的甲醇(10ml)溶液中，加入肼1水合物(2.33g)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集析出的固体，用饱和食盐水洗涤母液，合并得到的固体，用叔丁基甲基醚洗涤后干燥，得到3-环己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羟基己酰肼(2.73g)。
TLC：Rf 0.32(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
步骤4：在步骤3制备的化合物(299mg)的乙酸(2ml)溶液中，加入琥珀酸酐(110mmg)，将混合物回流1小时。浓缩反应混合物，得到1-(3-环己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-羟基己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷(433mg)。
TLC：Rf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤5：在步骤4制备的化合物(420mg)的DMSO(2ml)溶液中，加入三乙胺(0.42ml)和三氧化硫·吡啶络合物(477mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，得到1-(3-环己基羰基氨基-5，5-二甲基-2-氧代己酰氨基)-2，5-二氧代吡咯烷(160mg)。
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ0.89(s，9H)，1.40(m，12H)，2.17(m，1H)，2.82(s，4H)，4.95(m，1H)，8.12(d，J＝7.14Hz，1H)，11.37(s，1H)。
实施例5(1)～实施例5(21)
使用相应的化合物，与实施例5的方法同样进行操作，得到以下化合物。
Figure A0380919101461
Figure A0380919101491
Figure A0380919101501
Figure A0380919101511
实施例5(21)
3-(3-环庚基羰基氨基-3-环己基-2-氧代丙酰基)-1，2，3，4-四氢酞嗪-1，4-二酮
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯)；
NMR：δ1.39(m，22H)，1.90(m，1H)，2.43(m，1H)，2.78(t，J＝6.96Hz，2H)，3.14(t，J＝6.77Hz，2H)，4.88(t，J＝6.32Hz，1H)，8.26(d，J＝5.68Hz，1H)，12.36(br.s.，1H)。
实施例6
N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕·盐酸盐的制备
Figure A0380919101521
步骤1：使用2-氨基-4-甲基戊醇，按照与实施例1的步骤1→步骤2→步骤3→步骤4→步骤5→步骤6同样的方法，得到N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼〕。
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(600mg)的DMF(5ml)溶液中，在0℃下加入碳酸钾(258mg)和碘代甲烷(0.116ml)，将混合物在相同温度下搅拌2小时，在室温下搅拌6小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-羟基-5-甲基己酰肼〕(400mg)。
游离体
NMR：δ8.20 and 7.78(each d，J＝9.0Hz，total 1H)，4.82 and4.52(each m，total 1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，2.95 and 2.94(each s，total 3H)，2.85 and 2.80(each s，total 3H)，2.28-2.12(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，0.92-0.77(m，6H)。
盐酸盐
TLC：Rf 0.19(乙酸乙酯)；
NMR：δ7.27 and 6.94(each brd，J＝9.3Hz，total 1H)，4.42-3.96(m，3H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(s，6H)，2.10-1.98(m，1H)，1.70-1.00(m，13H)，0.90-0.75(m，6H).
步骤3：使用步骤2制备的化合物的盐酸盐，与实施例1的方法同样进行操作，得到N-甲基-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-5-甲基-2-氧代己酰肼〕·盐酸盐。
TLC：Rf 0.70(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ8.36 and 7.92(each m，total 1H)，7.40-6.00(broad，1H)，4.80 and 4.87(each m，total 1H)，3.88 and 3.78(each m，total2H)，3.40-3.26(m，2H)，3.09 and 3.03(each s，total 3H)，3.05 and2.91(each s，total 3H)，2.28-2.12(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，0.93-0.78(m，total 6H)。
实施例7
N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕的制备
Figure A0380919101531
步骤1：在1-羟基苯并三唑(77mg)的DMF(2ml)溶液中，加入3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酸(使用实施例1步骤4得到的化合物，按照与实施例2步骤9同样的方法得到；125mg)和氨基硫脲(48mg)，在0℃下加入1-乙基-3-〔3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亚胺·盐酸盐(96mg)，在室温下搅拌反应混合物。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后干燥，用乙酸乙酯洗涤残渣后干燥，得到N’-甲氨基硫代羰基-3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酰叠氮化物(69mg)。
TLC：Rf 0.28(CHCl3∶甲醇＝9∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(65mg)和乙酸钠(21mg)的乙醇(1.2ml)溶液中，加入溴代乙酸乙酯(31mg)，在回流条件下搅拌混合物。在反应混合物中加入2N盐酸(0.15ml)，浓缩混合物。将残渣用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-羟基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰肼〕(76mg)。
TLC：Rf 0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
步骤3：使用步骤2制备的化合物，与实施例1同样，得到N’-(3-甲基-4-氧代-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕。
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.14(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99(t，J＝6.6Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.10(s，3H)，2.38-2.22(m，1H)，2.20-2.04(m，1H)，1.80-1.06(m，14H)。
实施例7(1)～实施例7(3)
使用相应的化合物，与实施例7所示的方法同样进行操作，得到具有以下物性值的本发明化合物。
Figure A0380919101541
Figure A0380919101551
实施例8
N’-(3-丙基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-(3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼)·盐酸盐的制备
Figure A0380919101561
步骤1：将3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酰肼(实施例1步骤5制备的化合物；2.0g)悬浊于1.0M氢氧化钾的甲醇溶液(8.0ml)中，再依次加入甲醇(16ml)和二硫化碳(0.46ml)，在室温下搅拌3小时，接着回流24小时。将反应混合物倒入用冰冷却的枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用水以及饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后浓缩，得到5-(1-羟基-2-环己基羰基氨基-2-四氢吡喃-4-基乙基)-2-硫代-1，3，4-噁二唑啉(2.41g)。
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
步骤2：在步骤1制备的化合物(650mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯乙基)-N-丙胺(763mg)、碘化钠(518mg)和碳酸钾(477mg)，在60℃下将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水以及饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到1-〔5-(N-叔丁氧基羰基-N-丙氨基乙硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕-2-(四氢吡喃-4-基)-2-环己基羰基氨基乙醇(572mg)。
TLC：Rf 0.44及0.35(乙酸乙酯)。
步骤3：使用步骤2制备的化合物，与实施例4步骤3同样进行操作，得到氧化体(355mg)(TLC：Rf 0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。将得到的氧化体(350mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)，向其中加入4N盐酸/乙酸乙酯(4ml)溶液，在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到1-〔5-(N-叔丁氧基羰基-N-丙氨基乙硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕-2-(四氢吡喃-4-基)-2-环己基羰基氨基-1-氧代乙烷(315mg)。
NMR：δ0.90(t，J＝7.42Hz，3H)，1.47(m，16H)，2.20(m，2H)，2.89(m，2H)，3.23(m，4H)，3.65(t，J＝7.14Hz，2H)，3.82(m，2H)，4.90(t，J＝6.46Hz，1H)，8.43(d，J＝6.32Hz，1H)，9.07(m，2H)。
步骤4：将步骤3得到的化合物(315mg)的乙腈悬浊液在80℃下搅拌1小时。过滤收集析出的粉末，得到N’-(3-丙基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-(3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼)·盐酸盐(240mg)。
TLC：Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.47(br-s，1H)，8.21(d，J＝6.6 Hz，1H)，4.83(t-like，J＝6.0Hz，1H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(t-like，J＝6.3Hz，2H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(t，J＝9.9Hz，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.69-1.57(m，7H)，1.50-1.04(m，9H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例8(1)～实施例8(75)
使用相应的化合物，与实施例8所示的方法同样进行操作，得到以下化合物。
Figure A0380919101571
实施例     RL     R7     R27
8(1)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.1)NMR：δ11.6(brs，1H)，8.20(brd，J＝5.7Hz，1H)，6.40-5.20(broad，1H)，4.89(m，1H)，4.01(brt，J＝7.8Hz，2H)，3.41(brt，J＝7.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.19(m，1H)，1.80-1.00(m，13H)，0.89 and 0.86(eachd，J＝6.6Hz，total 6H)
8(2)盐酸盐     4-溴苯基   (S)-异丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.1)NMR：δ 11.7(brs，1H)，9.04(brd，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.00-5.20(broad，1H)，5.10(m，1H)，4.03(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.41(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.80-1.50(m，3H)，0.93 and 0.91(each d，J＝6.0Hz，total 6H)
8(3)盐酸盐     环己基   (S)-异丙基     3-甲基
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.5(brs，1H)，8.11(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.20-6.00(broad，1H)，4.83(t，J＝6.6Hz，1H)，3.99(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.39(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H)，1.80-1.55(m，5H)，1.40-1.00(m，5H)，0.88 and 0.86(each d，J＝6.3Hz，total 6H)
8(4)盐酸盐     环庚基   (S)-新戊基     3-甲基
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)NMR：δ11.46(s，1H)，8.12(d，J＝6.9Hz，1H)，5.00-4.92(m，1H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.39(t，J＝6.9Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.40-2.24(m，1H)，1.78-1.33(m，14H)，0.90(s，9H)
8(5)   1-苯甲酰氨基环己基 异丁基 3-甲基
游离体NMR：δ10.62(s，1H)，8.00-7.40(m，7H)，5.17-5.02(m，1H)，3.58(t，J＝6.9Hz，2H)，3.17(t，J＝6.9Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.8-1.20(m，13H)，0.95-0.75(m，6H)盐酸盐TLC：Rf 0.63(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ11.42(s，1H)，7.80-7.38(m，7H)，5.00-4.88(m，1H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝6.9 Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.82-1.15(m，11H)，0.95-0.70(m，6H)
8(6)盐酸盐     环己基   (S，S)-仲丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.77(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.5(brs，1H)，8.09(brd，J＝6.0Hz，1H)，6.00-5.20(broad，1H)，4.89(m，1H)，3.97(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.39(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.28(m，1H)，1.90(m，1H)，1.80-1.00(m，12H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)
8(7)盐酸盐     环己基   (S)-苯甲基     3-甲基
TLC：Rf 0.48(二氨甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.46(s，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，7.30-7.17(m，5H)，5.03(br-m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22-3.00(m，1H)，3.09(s，3H)，2.89-2.71(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.64-1.56(m，5H)，1.25-1.01(m，5H)
8(8)盐酸盐     环己基   (S)-叔丁基     3-甲基
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.49(s，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)，4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，3.40(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.42-2.30(m，1H)，1.67-1.58(m，5H)，1.34-1.06(m，5H)，0.94(s，9H)
8(9)盐酸盐     环己基     (S)-丁基     3-甲基
TLC：Rf0.58(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.42(s，1H)，8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，4.86-4.77(m，1H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.27-2.13(m，1H)，1.80-1.45(m，7H)，1.29-1.02(m，9H)，0.85(t，J＝6.3Hz，3H)
8(10)盐酸盐     环己基     新戊基     3-甲基
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.57(brs，1H)，8.16(d，J＝6.3Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.01(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.22-2.08(m，1H)，1.85-1.00(m，12H)，0.90(s，9H)
8(11)盐酸盐 环己基 2-甲基-2-甲氧基丙基 3-甲基
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.28(brs，1H)，8.16(d，J＝3.6Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.92(s，3H)，2.22-2.07(m，1H)，2.05-1.02(m，12H)，1.19 and 1.08(each s，total 6H)
Figure A0380919101611
8(16)盐酸盐     环庚基   (S)-异丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ11.52(s，1H)，8.19(d，J＝6.0Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.00(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，1.90-1.30(m，15H)，0.98-0.78(m，6H)
8(17)盐酸盐     环己基     异丁基     3-乙基
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ7.67(br，1H)，5.02-4.91(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.61-3.48(m，2H)，3.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.73-1.16(m，13H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)
8(18)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基     3-丙基
TLC：Rf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ7.64(br，1H)，5.02-4.91(m，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.48(t，J＝6.9Hz，2H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.18(m，1H)，1.73-1.12(m，15H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝5.4Hz，3H)，0.90(d，J＝5.4Hz，3H)
8(19)盐酸盐     环庚基     新戊基     3-甲基
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.5(brs，1H)，8.13(brd，J＝6.3Hz，1H)，6.00-5.00(broad，1H)，4.95(m，1H)，4.00(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.41(brt，J＝7.5Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.33(m，1H)，1.90-1.30(m，14H)，0.90(s，9H)
8(20)盐酸盐     苯甲基   (S)-异丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ11.63(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.15(m，5H)，5.00-4.86(m，1H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.40(t，J＝7.8Hz，2H)，3.14(s，3H)，1.78-1.60(m，1H)，1.58-1.42(m，2H)，0.95-0.75(m，6H)
8(21)盐酸盐   苯氧基甲基   (S)-异丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ11.63(s，1H)，8.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.38-6.85(m，5H)，5.18-4.98(m，1H)，4.56(s，2H)，4.00(t，J＝7.5Hz，2H)，3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.70-1.40(m，3H)，0.95-0.78(m，6H)
8(22)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基     3-苯甲基
TLC：Rf 0.69(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.30(br-s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.39(m，5H)，5.02-4.90(m，1H)，4.76(s，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.16(m，1H)，1.69-1.18(m，13H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)
8(23)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基     3-异丙基
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ7.60(br-m，1H)，5.00(br-m，1H)，4.43-4.27(m，1H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.73-1.15(m，19H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)
8(27)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基 3-(2-羟基乙基)
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝40∶10∶1)NMR(100℃)：δ7.60(br-m，1H)，4.97(br-m，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25-2.16(m，1H)，1.77-1.16(m，13H)，0.90(d，J＝6.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.0Hz，3H)
8(28)盐酸盐     环己基     环丙基     3-甲基
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.55(brs，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15 and 3.14(each s，total 3H)，2.30-2.13(m，1H)，1.78-1.02(m，10H)，1.02-0.87(m，1H)，0.60-0.20(m，4H)
8(29)盐酸盐     环己基     环戊基     3-甲基
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.4(brs，1H)，8.20(brd，J＝5.7 Hz，1H)，7.00-6.00(broad，1H)，4.83(m，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，2H)，3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.80-1.00(m，18H)
8(30)盐酸盐     环己基   2-丙基丁基     3-甲基
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷∶异丙醇＝19∶1)NMR：δ11.49(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.21-5.18(m，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.40-2.37(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.77-1.55(m，5H)，1.43-1.02(m，13H)，0.86-0.79(m，6H)
Figure A0380919101661
8(36)盐酸盐   (1R，2S)-2-苯甲酰基氨基环己基 (S)-异丁基 3-甲基
TLC：Rf 0.74(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ0.64(d，J＝6.32Hz，3H)，0.72(d，J＝6.32Hz，3H)，1.26-2.05(m，11H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.25-4.60(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，7.37-7.56(m，3H)，7.73-7.80(m，3H)，8.20(d，J＝7.14Hz，1H)，11.22(s，1H)
8(37)盐酸盐 3，4-二氢-5-甲氧基羰基氨基-4-氧代-2-苯基嘧啶-3-基甲基 (S)-异丙基 3-甲基
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，2.14(m，1H)，3.09(s，3H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，5.01(m，1H)，6.00-5.30(broad，1H)，7.32-7.70(m，5H)，8.42(s，1H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，8.79(s，1H)，11.57(brs，1H)
8(38)盐酸盐     环己基   2-乙基丙基     3-甲基
TLC：Rf 0.73(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ0.75-0.90(m，6H)，1.05-1.85(m，15H)，2.23-2.40(m，1H)，3.10(s，3H)，3.32-3.45(m，2H)，3.90-4.05(m，2H)，5.12-5.24(m，1H)，7.92(d，J＝7.42Hz，1H)，11.53(s，1H)
Figure A0380919101691
Figure A0380919101701
8(43)盐酸盐     环己基     2-甲基苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ1.05-1.41(m，5H)，1.59-1.72(m，5H)，2.26-2.32(m，1H)，2.39(s，3H)，3.02(m，3H)，3.32(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(t，J＝7.5Hz，2H)，6.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.26(m，3H)，8.43(d，J＝6.6Hz，1H)，11.56(br-s，1H)
8(44)盐酸盐   2-甲基丙氧基     2-甲基苯基      3-甲基
TLC：Rf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，1.79-1.92(m，1H)，2.43(s，3H)，2.91(s，3H)，3.19(t，J＝7.1Hz，2H)，3.66(t，J＝7.1Hz，2H)，3.78(d，J＝6.4Hz，2H)，6.26-6.32(m，1H)，7.03-7.29(m，5H)
8(45)盐酸盐     甲氧基     2-甲基苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR(100℃)：δ2.43(s，3H)，2.91(s，3H)，3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.68(t，J＝7.3Hz，2H)，6.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.03-7.24(m，4H)，7.30-7.41(m，1H)
8(46)盐酸盐   2-甲基丙氧基 2，6-二甲基苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ0.85(d，J＝6.6Hz，6H)，1.74-1.89(m，1H)，2.27(s，6H)，2.96(s，3H)，3.17-3.30(m，2H)，3.75(d，J＝6.6Hz，2H)，3.85(t，J＝7.4Hz，2H)，6.27(d，J＝7.1Hz，1H)，6.99-7.11(m，3H)，7.75(br-s，1H)，11.58(br-s，1H)
8(47)盐酸盐     环己基     2-氯苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.62(s，1H)，8.69(d，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.14(m，4H)，6.38(d，J＝6.3Hz.1H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.32-2.17(m，1H)，1.83-1.02(m，10H)
8(48)盐酸盐     环己基   2-甲氧基苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.69(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ1.05-1.85(m，10H)，2.20-2.35(m，1H)，3.03(s，3H)，3.34(t，J＝7.55Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.92(t，J＝7.28Hz，2H)，6.29(d，J＝6.59Hz，1H)，6.90-7.40(m，4H)，8.31(d，J＝7.14Hz，1H)，11.42(s，1H)
8(49)盐酸盐   2-甲基丙氧基   2-甲氧基苯基     3-甲基
TLC：Rf 0.61(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ0.87(d，J＝6.32Hz，6H)，1.73-1.90(m，1H)，3.04(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.60-3.83(m，5H)，3.85-4.00(m，2H)，6.18(d，J＝7.97Hz，1H)，6.82-7.40(m，4H)，7.76(d，J＝7.69Hz，1H)，11.53(s，1H)
8(50)盐酸盐     环己基   (S)-异丁基 3，5，5-三甲基
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ11.45(brs，1H)，8.21(d，J＝6.0Hz，1H)，4.93-4.78(m，1H)，3.84(s，2H)，3.16(brs，3H)，2.27-2.10(m，1H)，1.83-1.02(m，13H)，1.51(s，6H)，0.89 and 0.86(each d，J＝6.6Hz，total 6H)
Figure A0380919101751
Figure A0380919101761
Figure A0380919101771
8(70)盐酸盐     环己基   (R)-环丙基     3-甲基
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)NMR：δ0.41(m，4H)，1.11(m，6H)，1.63(m，5H)，2.22(m，1H)，3.08(s，3H)，3.38(t，J＝7.55Hz，2H)，3.62(m，1H)，3.96(t，J＝7.55Hz，2H)，4.20(dd，J＝8.79，5.49Hz，1H)，8.40(d，J＝4.67Hz，1H)，11.40(s，1H)
实施例8(71)
N’-〔3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基〕-〔3-(N-苯基磺酰基-N-甲基氨基)-2-氧代-4-甲基戊酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.28(br-s，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66-7.55(m，3H)，5.04(d，J＝9.9Hz，1H)，3.86(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(t，J＝7.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.84(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例8(72)
N’-(3-甲基-1，3-全氢噻嗪-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-2-氧代-3-(四氢吡喃-4-基)己酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
NMR：δ1.00-1.80(m，15H)，2.09(m，2H)，2.27(m，1H)，3.20-3.40(m，7H)，3.59(t，J＝5.22Hz，2H)，3.84(m，2H)，4.80(t，J＝6.18Hz，1H)，8.27(d，J＝6.04Hz，1H)，11.37(s，1H)。
实施例8(73)
N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-甲基-2-氧代丁酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.10(br，1H)，8.52(s，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，1H)，1.68-1.57(m，5H)，1.36(s，6H)，1.29-1.03(m，5H)。
实施例8(74)
N’-(3-甲基-1，3-全氢噻嗪-2-亚基)-(3-环己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼)
游离体：
NMR：δ10.20(brs，1H)，7.90-7.78(m，3H)，7.60-7.40(m，3H)，5.11(m，1H)，3.31(m，2H)，2.98(s，3H)，2.92(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.90-1.20(m，13H)，1.00-0.70(m，6H)。
盐酸盐：
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ11.45(brs，1H)，8.20-7.20(m，7H)，4.89(q，J＝6.0Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.25(s，3H)，3.23(m，2H)，2.40-2.00(m，4H)，1.97-1.05(m，11H)，1.00-0.70(m，6H)。
实施例8(75)
N’-(3-甲基-1，3-全氢噻嗪-2-亚基)-〔3-(1-苯甲酰基氨基环己基羰基氨基)-5-甲基-2-氧代己酰肼〕
游离体：
NMR：δ10.62(s，1H)，8.00-7.40(m，7H)，5.17-5.02(m，1H)，3.58(t，J＝6.9Hz，2H)，3.17(t，J＝6.9Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.80-1.20(m，13H)，0.95-0.75(m，6H)。
盐酸盐：
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR：δ11.42(s，1H)，7.80-7.38(m，7H)，5.00-4.88(m，1H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝6.9Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.82-1.15(m，11H)，0.95-0.70(m，6H)。
实施例9
N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·盐酸盐的制备
步骤1：在5-(1-羟基-2-环己基羰基氨基-2-四氢吡喃-4-基乙基)-2-硫代-1，3，4-噁二唑啉(实施例8步骤1制备的化合物；281mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-氯乙基)胺(125mg)和碳酸钾(328mg)，将混合物在70℃下搅拌3小时。将反应液倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-羟基丙酰肼〕(279mg)。
TLC：Rf 0.51及0.44(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
步骤2：使用步骤1得到的化合物，与实施例1步骤7同样进行操作，得到N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕的游离体。在得到的游离体中加入4N盐酸-乙酸溶液，将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩后用乙酸乙酯洗涤，得到N’-(3，4，4-三甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·盐酸盐(140mg)。
游离体
NMR：δ1.25(s，3H)，1.26(s，3H)，1.29(m，14H)，2.10(d，J＝6.59Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.74(s，3H)，3.04(s，2H)，3.26(m，J＝29.67Hz，2H)，3.82(m，2H)，5.06(dd，J＝8.10，5.91Hz，1H)，7.95(d，J＝7.69Hz，1H)，10.55(s，1H)。
盐酸盐
TLC：Rf 0.46(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.35(s，6H)，1.56(m，14H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，2.90(s，3H)，3.07(s，2H)，3.34(m，2H)，3.94(m，2H)，5.15(dd，J＝9.20，6.46Hz，1H)，6.57(d，J＝9.07Hz，1H)，8.76(s，1H)。
实施例9(1)～实施例9(9)
使用相应的化合物，与实施例9所示的方法同样进行操作，得到以下化合物。
9(7)盐酸盐     环己基     (S)-异丙基
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)NMR：δ0.87(m，6H)，1.41(m，16H)，2.15(m，1H)，2.30(m，1H)，2.99(s，3H)，3.28(s，2H)，4.83(m，1H)，8.08(d，J＝6.59Hz，1H)，11.41(s，1H)
实施例9(8)
N’-(4，4-二甲基-3-乙基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环己基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)；
NMR：δ1.35(m，23H)，2.09(m，1H)，2.28(m，1H)，3.25(s，2H)，3.44(m，4H)，3.84(m，2H)，4.87(m，1H)，8.17(m，1H)，11.27(s，1H)。
实施例9(9)
N’-〔1-氮杂-1-甲基-3-硫代螺〔4.4〕壬烷-2-亚基)-〔3-环己基-3-环己基羰基氨基-2-氧代丙酰肼〕·盐酸盐
TLC：Rf 0.67(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR：δ1.45(m，22H)，2.08(m，1H)，2.27(m，1H)，3.00(s，3H)，3.23(m，2H)，3.34(s，2H)，3.81(m，2H)，4.84(t，J＝6.32Hz，1H)，8.20(d，J＝6.32Hz，1H)，11.39(s，1H)。
实施例10
步骤1：在4-甲酰基四氢吡喃(1.14g)、环庚酰胺(1.41g)的N-甲基吡咯烷酮(8ml)溶液中，加入溴化锂(304mg)、浓硫酸(10mg)和二溴二(三苯基膦)钯(II)(20mg)，将混合物在高压釜中一氧化碳(57kg/cm2)压力下120℃下搅拌10小时。用乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物。用浓盐酸中和水层，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用二异丙基醚洗涤残渣，得到2-环庚基羰基氨基-2-(四氢吡喃-4-基)乙酸(2.33g)。
TLC：Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
步骤2：将步骤1得到的化合物(1.13g)溶解于吡啶(0.97ml)和二甲氨基吡啶(24.4mg)的四氢呋喃(4ml)中，加入2-环庚基羰基氨基-2-(四氢吡喃-4-基)乙酸(步骤1制备的化合物；0.89ml)，回流6小时。再加入2-环庚基羰基氨基-2-(四氢吡喃-4-基)乙酸0.089ml，搅拌1小时后，用乙酸乙酯和冰水萃取反应液。依次用枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将残渣溶解于甲醇(4ml)，加入碳酸氢钠(136mg)，将混合物回流150分钟。过滤收集析出的固体，浓缩滤液。用二异丙基醚洗涤残渣，得到3-环庚基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代丙酸甲酯(542mg)。
TLC：Rf 0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤3：在步骤2得到的化合物(325mg)的甲醇(1ml)悬浊液中加入肼1水合物(60mg)，搅拌3小时。再加入肼1水合物(6mg)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入甲醇(4ml)，过滤收集析出的晶体，用甲醇洗涤，得到3-环庚基羰基氨基-2-氧代-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰肼(142mg)。
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
步骤4：使用步骤3制备的化合物和相应的化合物，与实施例1步骤6所示的方法同样进行操作后，用异丙醇重结晶，得到N’-(3-乙基-4-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔3-环庚基羰基氨基-3-〔(3S)-四氢吡喃-4-基〕-2-氧代丙酰肼〕。
TLC：Rf 0.54(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19(t，J＝7.14Hz，3H)，1.33(d，J＝6.22Hz，3H)，1.67(m，16H)，2.30(m，1H)，2.40(m，1H)，2.86(dd，J＝10.80，6.41Hz，1H)，3.22(td，J＝14.10，6.96Hz，1H)，3.35(m，3H)，3.79(td，J＝14.46，7.32Hz，1H)，3.98(m，3H)，5.14(dd，J＝9.15，6.22Hz，1H)，6.46(d，J＝9.15Hz，1H)，8.73(s，1H)。
实施例10(1)～实施例10(66)
使用相应的化合物，与实施例10所示的方法同样进行操作，得到以下化合物。
Figure A0380919101861
Figure A0380919101901
Figure A0380919101921
Figure A0380919101931
Figure A0380919101951
Figure A0380919101961
Figure A0380919101971
Figure A0380919101981
Figure A0380919101991
Figure A0380919102011
Figure A0380919102021
Figure A0380919102031
Figure A0380919102081
Figure A0380919102091
制剂例1
按照常规方法将以下各成分混合后打片，得到一片中含有50mg活性成分的片剂100片。
-N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼〕·盐酸盐
                                               ……5.0g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)                       ……0.2g
·硬脂酸镁(润滑剂)                             ……0.1g
·微晶纤维素                                   ……4.7g
制剂例2
按照常规方法将以下各成分混合后，按照常规方法对溶液进行灭菌，在每个安瓿中填充5ml，按照常规方法冷冻干燥，得到每1个安瓿中含有20mg活性成分的安瓿100支。
·N’-(3-甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基)-〔(3S)-3-环己基羰基氨基-2-氧代-5-甲基己酰肼〕·盐酸盐
                                               ……2.0g
·甘露醇                                       ……20g
·蒸馏水                                       ……500ml

Claims (23)

1.通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
[式中，R表示(1)氢原子、(2)CycA、(3)可以被选自卤素原子、CycA、硝基、三氟甲基和氰基的1～5个基团取代的C1～8烷基、
Figure A038091910002C2
Figure A038091910002C3
或
Figure A038091910002C4
(基团中，CycA表示C3～15的单环、二环或三环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的3～15元单环、二环或三环式杂环，
R16表示(1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、或者(5)被选自卤素原子、硝基、三氟甲基、氰基、CycA、-NR18R19、-OR18、-SR18、-NHC(O)-CycA和-NHC(O)O-(C1～8烷基)的1～5个基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基、或C2～8炔基，
R17、R18和R19分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基。)，
AA1表示(1)单键、或者
(基团中，R1和R2分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(a)-NR21R22、(b)-OR23、(c)-SR23、(d)-COR24、(e)-NR25C(O)NR21R22、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR25SO2R21
或者R1和R2连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR20-取代，该亚烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或酮基取代。)，
(基团中，R20表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R21、R22、R23和R25分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R24表示C1～4烷基、CycA、-NR21R22、-OR23、-SR23、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R3表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R3与R1连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR20-取代，该亚烷基也可以被-NR21R22、-OR23、或-SR23、或酮基取代。))，
或者R和AA1连在一起，表示下式所示的基团，
(基团中，CycB表示5～12元单环或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
AA2表示(1)单键、
或
Figure A038091910004C2
(基团中，R4和R5分别独立地表示(I)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(a)-NR31R32、(b)-OR33、(c)-SR33、(d)-COR34、(e)-NR35C(O)NR31R32、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR35SO2R31，
或者R4和R5连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，该亚烷基也可以被-NR31R32、-OR33、-SR33、或酮基取代。)，
(基团中，R30表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R31、R32、R33和R35分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R34表示C1～4烷基、CycA、-NR31R32、-OR33、-SR33、或被CycA取代的C1～4烷基。)，
R6表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R6与R4或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR30-取代，该亚烷基也可以被NR31R32、OR33、SR33、或酮基取代。)，
R38表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基，或者AA1为单键时，R38与R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子也可以被氧原子、硫原子或-NR37-(基团中，R37表示氢原子或C1～4烷基。)取代。)，
CycC表示3～17元单环或二环式杂环，
CycD表示C3～14的单环或二环式碳环、或者3～14元的单环或二环式杂环。)，
或者AA2与AA1连在一起，表示下述基团，
或
Figure A038091910005C2
(基团中，CycE表示4～18元的单环或二环式杂环，CycF表示5～8元的单环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
R7和R8分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1～8烷基、(3)CycA、或(4)被选自以下(i)～(x)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(i)-NR41R42、(ii)-OR43、(iii)-SR43、(iv-COR44、(v)-NR45C(O)NR41R42、(vi)胍基、(vii)脒基、(viii)CycA、(ix)-NR45SO2R41、(x)-P(O)(OR46)(OR47)，
或者R7和R8连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，该亚烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或酮基取代。)，
R40表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R41、R42、R43和R45分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，
R44表示C1～4烷基、CycA、-NR41R42、-OR43、-SR43、或被CycA取代的C1～4烷基，
R46和R47分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，
R9表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，
或者R9与R7或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR40-取代，该亚烷基也可以被-NR41R42、-OR43、-SR43、或酮基取代。)(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
Figure A038091910006C1
表示下述(1)、(2)或(3)所示的基团：
Figure A038091910006C2
[基团中，RA1和RA2分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-NRZ1RZ2、(v)-ORZ3、(vi)-SRZ3、(vii)-CORZ4、(viii)CycP、或者(ix)被选自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基，
(基团中，RZ1和RZ2分别独立地表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、C2～8酰基、或者被CycP、C2～8酰基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8一烷基氨基或二(C1～8烷基)氨基取代的C1～8烷基，
RZ3表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、氨基、C1～8一烷基氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，
RZ4表示C1～8烷基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，
RZ5和RZ6分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，
CycP表示C4～10碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
或者RA1和RA2可以与相邻的碳原子连在一起，形成CycH，
(基团中，CycH表示C4～10的单环式或二环式碳环，或者4～10元的单环式或二环式杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
RA1和R10可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
(基团中，CycJ表示5～10元的单环式或二环式杂环，RA2表示与上述相同的含义。)]，
[基团中，RA3表示(i)C1～8烷基、(ii)C2～8烯基、(iii)-NRZ1RZ2、(ix)-ORZ3、(v)-SRZ3、(vi)-CORZ4、(vii)CycP、或者(viii)被选自-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、CycP和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
RA4表示(i)氢原子、(ii)C1-8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-CORZ4、(v)CycP、或者(vi)被选自CycP、-NRZ1RZ2、-ORZ3、-SRZ3、-CORZ4、-SO2RZ4、-COORZ3、-CONRZ1RZ2、-SO2NRZ1RZ2和-P(O)(ORZ5)(ORZ6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，
R10表示与上述相同的含义，
或者RA3和RA4可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
Figure A038091910008C1
(基团中，CycK表示5～10元的单环式或二环式杂环，R10表示与上述相同的含义。)，
或者RA3和R10可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，
(基团中，CycL表示5～10元的单环式或二环式杂环，RA4表示与上述相同的含义。)]，
Figure A038091910008C3
[基团中，n表示1或2的整数，其他符号表示与上述相同的含义，RA3和RA4可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，
Figure A038091910008C4
(基团中，CycM表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，
或者RA3和R10可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，
(基团中，CycN表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)]，
多数个CycA分别独立，而且CycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycN和CycP分别独立，也可以被1～5个R27取代，
R27表示(1)C1～8烷基、(2)卤素原子、(3)-NR11R12、(4)-OR13、(5)-SR13、(6)CycG、(7)硝基、(8)氰基、(9)酮基、(10)-COR14、(11)-SO2R14、(12)-P(O)(OR15)(OR15)、(13)胍基、(14)脒基、或者(15)被选自以下(i)～(xii)的1～5个基团取代的C1～8烷基，
(i)卤素原子、(ii)-NR11R12、(iii)-OR13、(iv)-SR13、(v)CycG、(vi)硝基、(vii)氰基、(viii)-COR14、(ix)-SO2R14、(x)-P(O)(OR15)(OR15)、(xi)胍基、(xii)脒基，
(基团中，R11和R12分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-C(O)O-(C1～4烷基)、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
R13表示氢原子、C1～4烷基、三氟甲基、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，
多数个CycG分别独立，表示4～10元的单环式或二环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元单环式或二环式杂环，
R14表示C1～8烷基、CycG、-NR11R12、-OR13、-SR13、或者被CycG、-NR11R12、-OR13或-SR13取代的C1～8烷基，
多数个R15分别独立，表示氢原子或C1～8烷基。)，
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM以及CycN中具有饱和碳原子的场合，该饱和碳原子可以与CycQ(CycQ表示C3～10的饱和或部分不饱和的单环式碳环，或者含有1个-NRQ-(基团中，RQ表示C1～8烷基、C2～8酰基、-SO2-(C1～8烷基)、苯甲酰基、苯磺酰基、或甲苯磺酰基)、1个氧原子和/或1个可以被氧化的硫原子的5～8元饱和或部分不饱和的单环式杂环)形成螺环键。]
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式(I)表示的化合物是式中的
Figure A038091910010C1
为
Figure A038091910010C2
的通式(I-i)表示的化合物。
Figure A038091910010C3
(式中，所有符号表示与权利要求1相同的含义。)
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式(I)表示的化合物是式中的
为
Figure A038091910010C5
的通式(I-ii)表示的化合物。
Figure A038091910010C6
(式中，所有符号表示与权利要求1相同的含义。)
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，通式(I)表示的化合物是式中的
Figure A038091910011C1
为
Figure A038091910011C2
的通式(I-iii)表示的化合物。
(式中，所有符号表示与权利要求1相同的含义。)
5.一种药物组合物，含有权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，是骨吸收抑制剂。
8.一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，含有权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐作为有效成分。
9.如权利要求8所述的抑制剂，半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K、组织蛋白酶S、组织蛋白酶L、组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶F、组织蛋白酶Y、组织蛋白酶C、钙激活蛋白酶或カスパ一ゼ-1。
10.如权利要求5所述的抑制剂，半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶K。
11.一种药物，将权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐，以及选自二磷酸盐、甾类药物、维生素K衍生物、维生素D衍生物、カスパ一ゼ-1抑制剂、PTHrP衍生物、PG配体、金属蛋白酶抑制剂、フアルネソイドX受体激动剂、雌激素激动剂和孕酮激动剂的至少1种以上组合而成。
12.一种炎症性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液疾病、神经疾病、肝·胆道疾病、骨·关节疾病或代谢性疾病的治疗和/或预防剂，以权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐作为有效成分。
13.一种细胞死亡引起的疾病、机体构成蛋白质分解引起的疾病或休克的治疗和/或预防剂，以权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐作为有效成分。
14.如权利要求12所述的治疗和/或预防剂，骨·关节疾病为骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移或骨折。
15.一种哺乳动物的半胱氨酸蛋白酶的抑制方法，其特征在于，将权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐的有效量给予哺乳动物。
16.一种哺乳动物的炎症性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液疾病、神经疾病、肝·胆道疾病、骨·关节疾病或代谢性疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，将权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐的有效量给予哺乳动物。
17.一种哺乳动物的细胞死亡引起的疾病、机体构成蛋白质分解引起的疾病或休克的预防和/或治疗方法，其特征在于，将权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐的有效量给予哺乳动物。
18.如权利要求16所述的治疗和/或预防方法，骨·关节疾病为骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移或骨折。
19.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的用途。
20.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐在制备炎症性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液疾病、神经疾病、肝·胆道疾病、骨·关节疾病或代谢性疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
21.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其可药用盐在制备细胞死亡引起的疾病、机体构成蛋白质分解引起的疾病或休克的预防和/或治疗剂中的用途。
22.如权利要求21所述的用途，骨·关节疾病是骨质疏松、慢性关节风湿、关节炎、变形性关节病、高钙血、肿瘤的骨转移或骨折。
23.实施例1至实施例10(66)中任意一项记载的权利要求1所述的化合物或其可药用盐。
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