KR20050016367A - 디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을유효성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을유효성분으로서 함유하는 약제

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KR20050016367A
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하타야마아키라
후루타히로시
오치야수오
이마와카하루오
오모토카주유키
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디케토히드라진 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. (식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 같다)
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 시스테인 프로테아제 저해활성을 가지고 있어, 염증성 질환, 면역질환, 허혈성 질환, 호흡기계 질환, 순환기계 질환, 혈액질환, 신경질환, 간·담도 질환, 골·관절 질환, 대사성 질환 등의 치료제로서 유용하다. 또 엘라스타제 저해활성을 가지고 있으므로 COPD(만성 폐색선 폐질환)등의 치료제로서도 유용하다.

Description

디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제{DIKETOHYDRAZINE DERIVATIVE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 디케토히드라진(diketohydrazine) 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는
1) 일반식 (Ⅰ)
(상기에서, 모든 기호는 후기(後記)와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 디케토히드라진 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염,
2) 이들의 제조방법 및
3) 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
시스테인 프로테아제는 활성중심으로 시스테인 잔기(殘基)를 가지며, 이것을 중심으로 하여 단백질분해를 촉매하는 효소군의 총칭이다. 동물세포중에는 카텝신 패밀리나 카르파인, 카스파제(caspase)등 매우 많은 종류의 존재가 알려져 있다. 시스테인 프로테아제는 각종 세포중에 널리 존재하며, 전구(前驅) 단백질의 활성형에의 변환(프로세싱)이나 불필요하게 된 단백질의 분해처리 등, 생체유지에 있어서 기본적이고 불가결한 작용을 담당하고 있다. 현재에 이르러서도 그 생리작용에 관하여 활발히 연구되고 있으나, 그 연구가 진전되어 효소의 특징이 밝혀짐에 따라 시스테인 프로테아제는 실로 여러가지 질병의 원인으로도 파악하게 되었다.
면역응답의 초기단계에서 중요한 역할을 수행하는 항원제시세포에 있어서, 카텝신S〔J.Immunol.,161,2731(1998)〕이나 카텝신L〔J.Exp.Med,183,1331(1996)〕,카텝신F〔J.Exp.Med.,191,1177(2000)〕가 주요 조직적합항원 클래스-Ⅱ의 프로세싱을 담당하고 있다는 것이 명백해졌다. 항원에서 야기된 실험적인 염증반응모델에 대하여 카텝신S 특이적(特異的) 저해제가 억제작용을 나타냈다〔J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)〕. 또 리슈마니아(Leishmania) 감염면역반응모델에 있어서 카텝신B 저해제가 면역반응을 제어하고, 이 작용을 통해 원충(原蟲)의 증식을 억제한 성적이 보고되어 있다〔J. Immunol.,161, 2120(1998)〕. 인 비트로(in vitro)에서는 T세포수용체 자극에 의해 유도되는 아팝토시스(apoptosis)를 카르파인 저해제나 시스테인 프로테아제 저해제 E―64가 억제하는 성적이 얻어져 있다〔J. Exp.Med., 178. 1693(1993)〕. 또 CD8 양성 T세포 및 NK세포에 특이적으로 발현되고 있는 카텝신W는 그 발현이 IL―2 자극에 의해 7배 상승한다는 것이 알려져 있으며, 면역응답에 관여하고 있는 것으로 생각된다〔J. Immunol., 167, 2172(2001)〕. 백혈병환자에서는 카텝신C 및 카텝신W의 유전자 발현이 상승하고, 세포손상성 T세포를 활성화하고 있다는 보고도 있다〔Int. J. Oncol., 22, 33(2003)〕. 면역반응의 진행에 시스테인 프로테아제의 관여는 매우 큰 것이라고 생각된다.
카스파제 또는 그것에 유사한 시스테인 프로테아제가 아팝토시스를 포함한 아팝토시스의 기구에 있어서 중요한 위치를 점한다는 것이 추측되고 있다. 그래서 아팝토시스에 관여하는 질환, 예를 들면 감염증, 면역기능 및 뇌기능의 저하 또는 항진(亢進) 또는 종양 등의 예방 및／또는 치료제로서 사용하는 것이 기대된다. 아팝토시스에 관여하는 질환으로서는 후천성 면역결핍증후군(AIDS), AIDS관련질환(ARC), 성인T세포백혈병, 모양(毛樣)세포성 백혈병, 척수증, 호흡기장애, 관절증, 포도막염 등의 HIV 또는 HTLV―1 관련질환이나 C형간염 등의 바이러스관련 질환, 암, 전신성 홍반낭창(紅斑狼瘡)이나 만성관절 류마티스 등의 교원병, 괴양성 대장염, 피부건조증후군, 원발성(原發性) 간즙성 간경변, 돌발성 혈소판감소성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 인슐린의존형(I형) 당뇨병 등의 자기면역질환, 골수이형성(骨髓異形成)증후군, 주기성 혈소판감소증, 재생불량빈혈, 돌발성 혈소판감소증, 범발성 혈관내 응고증(DIC) 등의 혈소판감소를 수반하는 각종 질환, C형, A형, B형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간질환, 알쯔하이머병, 알쯔하이머성 노년치매 등의 치매증, 뇌혈관손상, 신경변성질환, 성인호흡급박증후군, 감염증, 전립선비대증, 자궁근종, 기관지천식, 동맥경화증, 각종 선천성기형증, 신염, 노인성 백내장, 만성피로증후군, 근(筋)디스트로피 및 말초신경손상 등을 들 수 있다.
또한 카스파제―1은 인터류킨(interleukin)―β(IL―1β)의 생성을 통해 여러가지 염증성 또는 면역이상에 기인하는 질환에 관여하고 있다. 그 관여가 보이는 질환은 많고 괴양성 대장염 등의 염증성 장질환, 인슐린의존성(I형)당뇨병, 자기면역성 갑상선질환, 감염증, 장기이식에 의한 거절반응, 이식편 대 숙주병(移植片對宿主病), 건선, 치주병〔이상, N. Eng. J. Med, 328, 106(1993)〕, 췌염〔J. Interferon Cytokine Res., 17,113(1997)〕, 간염〔J.Leuko. Biol., 58,90(1995)〕, 사구체 신염〔Kidney Int., 47, 1303(1995)〕, 심내막염〔Infect. Immun., 64,1638(1996)〕, 심근염〔Br.HearatJ.,72,561(1995)〕, 전신성 홍반낭창〔Br.J.
Rheumatol.,34. 107(1995)〕이나, 하시모토병(橋本病)〔Autoimmunity,16,141(1993)〕등의 염증성 질환, 자기면역성 질환을 들고 있다. 실험적으로도 리포폴리사카라이드와 D―갈락토사민으로 야기한 간 장해모델에 있어서 카스파제―1의 저해제가 병태를 억제한 성적이 보고되어 있으며, 패혈증이나 허혈 재관류(再灌流) 후 또는 중증의 간염에 있어서 카스파제 저해제가 효과를 보인다고 기대되고 있다.〔Am.J. Respir. Crit. Care Med.,159,1308(1999)〕.
만성관절류마티스에 관해서도 시스테인 프로테아제의 관여가 보이며, 이 질환에 대한 IL―1β의 관여가 기재되어 있는〔Arthritis Rheum, 39, 1092(1996)〕동시에, 환자의 혈청중에 카르파스타틴(생체내 카르파인 저해제)에 대한 자기항체가 인지되고〔Proc.Natl,Acad.Sci.USA,92,7267(1995)〕, 카르파인활성의 상승이 병인(病因)에 유관하다고도 생각되고 있다. 또 만성관절류마티스 환자의 백혈구에서는 카텝신B 및 카텝신C 활성의 상승이 인지된다는 보고도 있다〔Biol. Chem.,383, 865 (2002)〕. 카텝신C결손 마우스는 실험적 관절염모델에 있어서 염증성 사이토카인(cytokine)의 생성억제 및 관절염의 발증이 완전히 억제된다는 것이 보고되어 있으며, 카텝신C 저해는 만성관절류마티스의 치료에 관계되는 것이 기대된다〔J. Clin. Invest., 109,357(2002)〕.
시스테인 프로테아제는 생체를 구성하는 여러가지 단백질을 분해함으로써 병태를 초래한다고도 알려져 있다.
패혈증만성기에 있어서의 근단백질의 분해〔J.Clin.Invest.,97,1610(1996)〕 나 근디스트로피 모델에 있어서의 근단백질의 분해〔Biochem.J.,288,643(1992)〕를 카텝신B가 담당하고 있다는 보고가 있는 동시에, 카르파인이 근디스트로피 환자의 근세포단백을 분해한다는 보고도 있다〔J.Biol.CHem., 270,10909(1995)〕.
또 허혈재관류 모델에 있어서 프로테인 키나제 C―β의 분해를 통해 뇌조직의 변성을 초래한다거나〔J.Neurochem., 72,2556(1999)〕, 카텝신B 저해제가 신경손상을 억제한 성적을 얻고 있다〔Eur.J.Neurosci.,10,1723(1998)〕.
뇌허혈모델에 있어서도 카르파인에 의한 스펙트린의 분해가 신경세포의 손상과 기능장해를 초래한다는 지견(知見)〔Brain Res.,790,1(1998)〕이나, IL―1β의 수용체 길항약(拮抗藥)이 병태를 경감하였다는 보고가 있다〔Brain Res. Bull., 29,243(1992)〕.
심근경색모델에 있어서도 병변국소(病變局所)에 있어서의 카텝신B 활성의 상승이 확인되어 있다〔Biochem. Med. Metab. Biol., 45,6(1991)〕.
허혈성 간장손상 모델을 이용한 실험에서는 카르파인의 단백질분해활성을 통해 간세포의 괴사 및 아팝토시스가 초래된다는 것이 판명되었다〔Gstroenterology, 116,168(1999)〕.
그밖에도 카르파인이 크리스탈린의 분해를 통해 백내장에 있어서의 각막 혼탁을 초래한다는 지견〔Biol,Chem.,268,137(1993)〕이나, 소화관 점막 위축모델의 병변국소에 있어서 카텝신 B, H 및 L의 활성 상승을 확인한 지견이 있고〔JPEN.J.Parenter. Enteral.Nutr.,19,187(1995)〕, 시스테인 프로테아제가 이들 단백질 분해에 기인하는 질환의 원인이라는 것이 기재되어 있다.
쇼크에 의한 전신적인 장기, 조직이상에도 시스테인 프로테아제의 관여가 명백해졌다.
패혈성 쇼크나 전신성 염증반응증후군에 있어서의 IL―1β의 관여가 기재되어 있는 외에〔의학의 발걸음, 169,850(1994)〕, 리포폴리사카라이드로 야기한 엔도톡신 쇼크 모델에 있어서 카르파인 저해제가 뉴클리어팩터κB의 활성화억제작용을 통해 순환계의 이상, 간장 및 췌장장해, 산증(acidosis)을 억제한 성적이 보고되어 있다〔Br, J. Pharmacol.,121, 695(1997)〕
혈소판 응집과정에 있어서의 카르파인의 관여와 카르파인 저해제에 의한 혈소판의 응집억제가 보고 되어 있으므로〔Am. J. Physiol.,259,C862(1990)〕, 혈액응고의 이상에도 시스테인 프로테아제 저해제가 유용하다고 생각할 수 있다. 골수이식에 기인하는 자반병(혈소판 감소증)환자의 혈청 중에서 카르파인활성이 상승하고 있었으므로 실제의 병태에 있어서도 카르파인이 관여하고 있다고 생각된다〔Bone Marrow Transplant.,24,641(1999)〕.
또 자반병(혈소판 감소증)의 병태 초기에 볼 수 있고, 그 후의 병태진행에 중요하다고 생각되고 있는 혈관내피세포의 아팝토시스를 카스파제―1 저해제가 억제하였기 때문에〔Am. J. Hematol.,59,279(1998)〕, 자반병이나 용혈성 뇨독증 증후군 등의 혈액질환에 대하여 시스테인 프로테아제 저해제가 효과를 보이는 것으로 기대되고 있다.
암 및 암전이의 분야에서도 시스테인 프로테아제와 그 저해제의 작용이 검토되고 있다. 췌장암세포〔Cancer Res., 59,4551(1999)〕나 급성골수성 백혈병세포〔Clin. Lab. Haematol., 21, 173(1999)〕의 증식이 카스파제―1의 저해제 또는 수용체 길항제로 억제되었으므로, 종양세포의 증식과정에 카스파제―1 활성이 필요하며, 이들 암에 대하여 그 저해제가 유효하다고 기대되고 있다. 또 대장암세포전이모델의 암세포에 있어서 카텝신B 활성이 상승하고 있었다〔Clin. Exp. Metastasis.,16,159(1998)〕, 방광암환자의 뇨(尿)에서는 카텝신L 활성의 상승이 인지된다는 것〔Urology, 59,308(2002)〕, 널리 종양세포에 발현이 인지되는 카텝신Z의 발견〔J. Biol. Chem.,273, 16816(1998)〕, 사람의 유방암세포에 카텝신K 단백의 발현이 인지되고, 골 전이와의 관련성이 기재되어 있고〔Cancer Res.,57, 5386 (1997)〕카르파인 저해제가 세포의 유주(遊走)를 억제하고, 카르파인 저해에 의한 암전이 억제 가능성을 보이고 있으므로〔J.Biochem., 272,32719(1997)〕시스테인 프로테아제 저해제는 각종 악성 종양의 전이에 대해서도 억제적으로 작용하는 것으로 생각된다.
AIDS〔AIDS, 10,1349(1996)〕나 AIDS 관련질환(AIDS Related Complex : ARC)〔Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 41, 147(1993)〕에 관해서는 병태의 진행에 IL―1의 관여가 기재되어 있고, AIDS의 원병태 및 그 합병증에 관해서도 시스테인 프로테아제의 저해는 유효한 치료법에 관련한다고 생각된다.
일부 기생충에는 체내에 시스테인 프로테아제 활성을 가진 것이 있다. 말라리아 원충의 식포체 중의 시스테인 프로테아제는 충체의 영양원 보급을 위해 필수 효소이며, 그 저해제에 의해 원충의 증식을 억제한 성적을 얻고 있으므로〔BLood, 87,4448(1990)〕, 시스테인 프로테아제 저해제의 말라리아증에의 응용도 고려할 수 있다.
알츠하이머형 치매증에서는 아밀로이드라고 하는 비생리적인 단백질이 침착(沈着)하는 것이 신경기능의 이상에 깊이 관여되어 있다고 하는데, 시스테인 프로테아제는 아밀로이드의 전구체 단백을 분해하여 아밀로이드를 생성하는 활성을 가지고 있다. 임상적으로도 알쯔하이머형 치매환자의 뇌에 있어서의 아밀로이드 단백의 프로세싱활성을 가진 산소가 카텝신B었다는 것이 기재되어 있는 동시에〔Biochem. Biophys. Res. Commun., 177,377(1991)〕, 뇌병변부(腦病變部)에서의 카텝신B 단백〔Virchows Arch.A.Pathol. Anat. Histpathol., 423,185(1993)〕, 카텝신S 단백〔Am.J.Pathol.,146,848(1995)〕, 카르파인단백〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90,2628(1993)〕의 발현, 카스파제―1활성의 증가가 확인되어 있다〔J, Neuropathol. Exp.Neurol.,58,582(1999)〕. 또 알쯔하이머형 치매환자의 뇌에 축적하는 2중 나선필라먼트(Paired helical filaments)의 형성과, 이 단백을 인산화하여 안정화하는 프로테인키나제C의 생성에 카르파인이 관여하고 있다는〔J. Neurochem., 66,1539(1996)〕것과, β아밀로이드단백 침착에 의한 신경세포사에 카스파제가 관여한다는 지견〔Exp.Cell Res.,234,507(1997)〕에서도 병태에 있어서의 시스테인 프로테아제의 관여가 기재되어 있다.
헌팅톤 무도병에 대해서도 환자의 뇌에서 카텝신H 활성의 상승〔J. Neurol.Sci.,131,65(1995)〕이나, 카르파인활성체 비율의 상승이 인지되어 있고〔J.Neurosci.,48,181(1997)〕, 파킨슨병에 대해서도 환자의 중뇌에 있어서의 m―카르파인의 발현증가〔Neuroscience, 73,979(1996)〕와 뇌에 있어서의 IL―1β단백의 발현에서 〔Neurosci. Let., 202,17(1995)〕, 시스테인 프로테아제의 이들 신경질환의 발생 및 진행과의 관련성이 추정되어 있다.
기타 중추신경계에서는 외상형 뇌손상모델에서 관찰된 신경세포의 손상과정에서 카르파인에 의한 스펙트린 분해가 보이고 있다〔J.Neuropathol.Exp. Neurol., 58,365(1999)〕.
또 척수손상모델에서 신경교세포에 있어서의 카르파인 메신저―RNA의 증가와 병변부에서의 활성증가가 인지되고, 손상 후의 마이엘린 및 아크손의 변성에 카르파인이 관여하고 있을 가능성이 기재되어 있다〔Brain Res.,816, 375(1999)〕. 나아가서는 다발성 경화증의 성인(成因)에 IL―1β의 관여가 기재되어 있고〔Immunol. Today, 14,260(1993)〕, 이들 신경손상성 질환 치료약으로서 시스테인 프로테아제 저해제가 유망하다고 생각된다.
통상 카텝신 S나 카텝신 K는 사람의 동맥벽에는 존재하지 않으나, 동맥경화소(巢)에 발현하고 있다는 것이 확인되고, 이들이 탄성섬유의 분해활성을 가지고 있다는 것과〔J. Clin. Invest.,102,576(1998)〕, 카르파인 저해제와 m―카르파인의 안티센스가 사람 혈관평활근세포의 증식을 억제하고, 평활근 증식에의 m―카르파인의 관여가 기재되어 있으므로〔Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)〕, 동맥경화, 경피경혈관 동맥형성술(PTCA)후 재협착 등의 혈관병변에 시스테인 프로테아제 저해제가 유망하다고 생각된다. 또 LDL이 사람 단구(單球)에 있어서의 카텝신H 발현을 유도하고, 카텝신H는 LDL의 트랜스포메이션에 관련되어 있다고 보고되어 있으며, 순환기장해(동맥경화증)에도 관여하고 있다는 것이 시사된다.〔Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,27(2003)〕.
간장에 있어서는 담즙산이 간세포를 손상하는 과정에서 카텝신B의 활성화를 볼 수 있다고 보고되어 있으며〔J. Clin. Invest.,103,137(1999)〕, 담즙울체성 간경변에 대한 시스테인 프로테아제 저해제의 효과가 기대된다.
비장(脾臟)에 있어서는 담즙산이 카텝신 Y가 키닌(kinin)에서 브라디키닌으로의 변환에 관여하는 브라디키닌 증강 펩티드(BPP) 생성에 관여하고 있다는 것이 보고되어 있다〔Immunopharmacology,45,207(1990)〕. 따라서 카텝신 Y 저해물질에는 항알레르기작용을 가지고 있음이 기대된다.
폐, 호흡기계에 있어서는 카텝신 S가 폐포(肺胞) 마크로파지에 의한 엘라스틴 분해를 담당하고 있는 효소라는 것이 기재되어 있고〔J. Biol. Chem., 269, 11530(1994)〕, 시스테인 프로테아제가 폐기종의 병인으로 되어 있을 가능성이 있다. COPD양 병변을 인지하는 IL―13 트랜스제닉마우스에서는 폐중에서 카텝신 B, S, L, H 및 K 발현의 상승이 인지되고, 시스테인 프로테아제 저해제 투여에 의해 폐의 염증 및 폐기종을 억제할 수 있다는 보고도 있다〔J. Clin. Invest., 106,1081(2000)〕. 또 카스파제―1에 의한 IL―1β의 생성을 통하여 폐장해〔J. Clin.Invest., 97,963(1996)〕, 폐섬유증〔Cytokine, 5,57(1993)〕, 기관지천식〔J. Immunol., 149,3078(19920〕이 야기된다는 것도 기재되어 있다. 천식환자의 혈중 카텝신H 농도가 상승하고 있다는 것도 보이며, 저해제에 의한 항천식효과가 기대된다〔Clin. Chim. Acta, 310,113(2001)〕. 또 2형 폐렴세포에 의해 합성되는 표면활성제(surfactant) 단백 C의 절제에 카텝신 H가 작용한다는 것이 알려져 있다〔Am. J. Respir. CellMol. Biol.,26,659(2002)〕.
골, 관절에 관한 질환에 대해서도 시스테인 프로테아제의 관여가 지적되어 있다. 카텝신 K는 파골세포에 특이적으로 보이고, 골기질의 분해활성을 가지므로 〔J.Biol.Chem., 271,12517(1996)〕, 이 저해제는 병적인 골흡수를 볼 수 있는 골다공증, 관절염, 만성관절류마티스, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골전이에 대하여 효과를 나타내는 것이 기대된다. 또 골흡수 및 연골분해에 있어서 IL―1β의 관여가 보이고 있으며, 카스파제―1의 저해제나 IL―1β의 수용체 길항약이 골흡수나 관절염의 병태를 억제하고 있으므로 각각 관절염〔Cytokine,8,377(1996)〕, 골다공증〔J.Clin.Invest,93,1959(1994)〕에 대한 효과가 기대된다. 또 변형성 관절증에 있어서의 IL―1β의 관여도 보고되어 있다〔Life Sci., 41,1187(1987)〕.
시스테인 프로테아제는 각종 호르몬의 생성에 관여한다. 갑상선 상피세포주의 갑상선 자극호르몬 자극에 의해 카텝신S의 전령―RNA의 상승을 보였으므로〔J. Biol.Chem.,267,26038(1992)〕, 갑상선기능항진증에 대하여 시스테인 프로테아제 저해제가 효과를 나타내는 것으로 생각된다.
치주염환자에 있어서 치육구액(齒肉溝液)의 카텝신B 단백량과 활성이 증가하고 있으므로 〔J. Clin. Periodontol.,25,34(1998)〕, 치주병에 있어서의 시스테인 프로테아제의 관여도 지적되고 있다.
한편, 세린 프로테아제로서는 트롬빈, 키마제, 트립신, 키이모트립신, 우로키나제, 플라스민, 엘라스타제등을 들 수 있다. 트롬빈은 혈핵응고 캐스케이드중에 생성되고, 피브리노겐을 분해하여 피브린을 형성하고 제Ⅷ인자를 활성화한다. 트롬빈은 혈전성 정맥염, 혈전증 및 천식에 관계하고 있다. 췌장엘라스타제는 췌장염에 관계하고 있다. 키마제는 안지오텐신 합성에 있어서 중요한 효소이며, 고혈압, 심근경색 및 관상심장질환에 관계하고 있다. 카텝신 G는 이상결합조직분해에 관계하고 있다.
따라서 시스테인 프로테아제 저해활성을 가진 화합물은 염증성 질환(치주병, 관절염, 염증성 장질환, 감염증, 췌염, 간염, 사구체신염, 심내막염, 심근염, 괴양성 대장염 등), 면역질환(면역응답의 이상에 의한 질환(이식편 대 숙주병, 장기이식에 의한 거절반응, 알레르기성 질환(기관지천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 화분증, 하우스 더스트(dust)에 의한 질환, 과민성 폐염, 식물알레르기 등), 건선, 만성관절류마티스 등), 자기면역성 질환(인슐린의존성(I형) 당뇨병, 전신성 홍반낭창, 하시모토병(橋本病), 다발성 경화증 등), 후천성 면역결핍증후군(AIDS 또는 AIDS관련질환(ARC))등), 허혈성 질환(뇌허혈, 허혈 재관류에 의한 뇌장해, 심근경색, 허혈성 간장장해 등), 호흡기계 질환(성인호흡급박증후군, 폐장해, 폐섬유증, 폐포 탄성섬유의 분해(폐기종 등), 순환기계 질환(동맥경화증, 경피경혈관관 동맥형성술(PTCA)후 재협착, 고지혈증 등), 혈액질환(혈소판감소성 자반병, 용혈성 뇨독증 증후군, 골수이형성증 증후군, 주기성 혈소판감소증, 재생불량빈혈, 돌발성 혈소판감소증, 범발성 혈관내응고증(DIC), 돌발성 혈소판감소성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 고지혈증 등), 신경질환(알쯔하이머병, 알쯔하이머성 노년치매증 등의 치매증, 뇌혈관손상, 말초신경손상, 신경변성질환(헌팅톤무도병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 외상성 척수손상 등) 등), 간·단도질환(원발성 간즙성 간경변, A형, B형, C형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간질환 등), 골·관절질환(골다공증, 만성관절류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골전이, 골절 등), 대사성 질환(골다공증, 만성관절 류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골전이, 내분비항진성 질환(갑상선 기능항진증 등) 등), 아팝토시스에 의한 질환(이식편 대 숙주병, 장기이식에 의한 거절반응, 후천성 면역결핍증후군(AIDS), AIDS관련질환(ARC), 성인T세포백혈병, 척수증, 호흡기장해, 관절증, HIV 또는 HTLV―1 관련질환(포도막염 등), 바이러스관련질환(C형 간염 등), 암, 교원병(전신성 홍반낭창, 만성관절 류마티스 등), 피부건조증후군, 중증 근무력증, 자기면역질환(인슐린의존형(I형) 당뇨병 등), 감염증, 전립선비대증, 자궁근종, 기관지천식, 신염, 노인성 백내장, 만성피로증후군, 근디스트로피 등), 생체구성 단백질의 분해에 의한 질환(근디스트로피, 백내장, 치주병, 단즙산에 의한 간세포손상(단즙울체성 간경변 등) 등, 쇼크(패혈성 쇼크, 전신성 염증반응 증후군, 엔도톡신쇼크, 아시도시스 등), 악성종양, AIDS관련질환, 기생충에 의한 질환(말라리아증 등) 등의 질환예방 및／또는 치료제로서 유용하다는 것이 기대된다.
또한 엘라스타제 저해작용을 가진 화합물은 포유동물 특히 사람에 있어서의 엘라스타제에 의한 엘라스틴분해, 콜라겐 섬유의 분해 및／또는 프로테오글리칸 분해의 이상항진에 기인하는 질환, 예를 들면 폐포 탄성섬유의 분해(폐기종 등) 등의 만성폐색성 폐질환(COPD), 만성관절류마티스, 아테롬성 동맥경화, 성인호흡궁박증(ARDS), 사구체신염, 심근경색, 괴양성대장염, 치근막병 등의 치료 및／또는 예방에 유용하다.
한편, 저해제가 프로테아제의 활성을 저해할 때에 가장 중요한 것은 프로테아제 활성중심의 아미노산 잔기와 직접 상호작용하는 특별한 반응부위이다. 반응부위주변의 구조는 반응부위의 펩티드결합(P1―P1')을 중심으로,…P3 P2 P1―P1' P2' P3'…로 나타나고, P1부위에는 저해제가 목적으로 하는 프로테아제의 기질특이성에 맞는 아미노산 잔기가 존재한다. 시스테인 프로테아제에 대한 반응부위는 몇개 인지되고 있으며, 예를 들면 WO99／54317호 명세서에는
카르파인Ⅰ,Ⅱ에 대한 P1부위(노르발린, 페닐알라닌 등)
카르파인 Ⅰ에 대한 P1 부위(아르기닌, 리진, 티로신, 발린 등)
파파인에 대한 P1부위(호모페닐알라닌, 아르기닌 등)
카텝신B에 대한 P1부위(호모페닐알라닌, 페닐알라닌, 티로신 등)
카텝신S에 대한 P1부위(발린, 노르로이신, 페닐알라닌 등)
카텝신L에 대한 P1부위(호모페닐알라닌, 리진 등)
카텝신K에 대한 P1부위(아르기닌, 호모페닐알라닌, 로이신 등)
카스파제에 대한 P1부위(아스파라긴산) 등이 기재되어 있다.
α아미노산 유래의 디케토히드라진골격을 가진 화합물로서는 다음의 것이 알려져 있다.
EP1008592호에는 일반식(A)
로 표시되는 화합물이 카텝신K 저해제로서 개시되어 있다. 그 중에는 이하의 화합물(CAS Reg. No.27468-50-2)
이 구체적으로 개시되어 있다.
WO99／17775호에는 일반식 (B)
로 표시되는 퀴놀린유도체가 시스테인 프로테아제 및 세린프로테아제 저해제로서 개시되어 있다. 그중에는 이하의 화합물(CAS Reg.No.222959-79-7)
이 개시되어 있다.
US6242494호 명세서에는 일반식 (C)
로 표시되는 화합물이 메티오닌 아미노펩티타제―2의 저해제로서 개시되어 있다.
Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92에는 이하에 나타낸 화합물이 항염증작용을 가지고 있다는 것이 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 시스테인 프로테아제 저해활성을 가진 화합물을 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 디케토히드라진 유도체가 목적을 달성한다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 또한 엘라스타제로 대표되는 세린프로테아제의 저해활성을 가지고 있다는 것도 확인되었다.
(1) 일반식(Ⅰ)
〔상기에서, R은,(1)수소원자, (2)CycA, (3)할로겐원자, CycA, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환되어도 되는 C1∼8 알킬,
(기(基) 중, CycA는 C3∼15의 단환(單環), 2환 또는 3환식 탄소환, 또는 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 황원자를 함유하는 3∼15 멤버의 단환, 2환 또는 3환식의 복소환을 나타내고,
R16은 (1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3) C2∼8 알키닐, (4) CycA 또는 (5) 할로겐원자, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, CycA, ―NR18R19, ―OR 18, ―SR18, ―NHC(O)―CycA 및 ―NHC (O) O―(C1∼8알킬)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R17, R18 및 R19는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4 알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4를 표시)을 나타내며,
AA1은 (1)단결합 또는
(상기에서, R1 및 R2는 각각 독립하여 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8알킬, (ⅲ) CycA 또는 (ⅳ) 이하의 (a)∼(j):
(a) ―NR21R22, (b) ―OR23, (c) ―SR23, (d) ―COR24 , (e) ―NR25C(O)NR21R22, (f) 구아니디노, (g) 아미디노 (h) CycA, (j) ―NR25SO2R21 에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R1과 R2는 함께 C2∼8 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR20―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR21R22, ―OR 23 또는 옥소(oxo)에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며,
(상기에서, R20은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
R21, R22, R23 및 R25는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
R24 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR21R22, ―OR23 , ―SR23 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타낸다),
R3은 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R3은 R1과 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR20―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR21R22, ―OR 23 또는 ―SR23 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타냄)을 나타내며, 또는
R와 AA1는 함께
(상기에서, CycB는 5∼12 멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내며, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내며,
AA2는 (1) 단결합
(상기에서, R4 및 R5는 각각 독립하여 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8알킬, (ⅲ) CycA 또는 (ⅳ) 이하의 (a)∼(j):
(a) ―NR31R32, (b) ―OR33, (c) ―SR33, (d) ―COR34 , (e) ―NR35C(O)NR31R32, (f) 구아니디노, (g) 아미디노 (h) CycA, (j) ―NR35SO2R31 에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R4과 R5는 함께 C2∼8 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR30―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR31R32, ―OR 33 , -SR33, 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며,
(상기에서, R30은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
R31, R32, R33 및 R35는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
R34 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR31R32, ―OR33 , ―SR33 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타낸다),
R6은 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R6은 R4 또는 R와 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR30―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 NR31R32 , OR33 SR33 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며,
R38은 수소원자, C1∼4알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치횐된 C1∼4알킬DMF 나타내거나, 또는 AA1이 단결합일때, R38은 R와 함께 C2∼6알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자 또는 ―NR37― (상기에서, R37은 수소원자 또는 C1∼4알킬을 나타냄)으로 치환되어도 됨)을 나타내며,
CycC는 3∼17 멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내며,
CycD는 C3∼14의 단환 또는 2환식 탄소환 또는 3∼14멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타냄)을 내타내거나, 또는
AA2는 AA1과 함께
(상기에서, CycE는 4∼18맴버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내고, CycF는 5∼8멤버의 단환식 복소환을 나타내며, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)를 나타내며,
R7 및 R8은 각각 독립하여 (1) 수소원자, (2)C1∼8알킬, (3) CycA 또는 (4) 이하의 (ⅰ)∼(ⅹ) :
(ⅰ)―NR41R42, (ⅱ) ―OR43, (ⅲ) ―SR43, (ⅳ)―COR 44, (ⅴ)―NR45C(O)NR41R42 , (ⅵ)구아니디노, (ⅶ)아미디노, (ⅷ) CycA, (ⅸ)―NR45SO2R41, (ⅹ)―P(O)(OR 46)(OR47)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R7과 R8은 함께 C2∼8알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자 또는 ―NR40― 으로 치환되어도 되고, 그 알킬렌기는 ―NR41R42, ―OR 43, ―SR43, 또는 옥소에 이해 치환되어도 된다)을 나타내며,
R40은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
R41, R42, R43 및 R45는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
R44 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR41R42, ―OR43 , ―SR43 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
R46 및 R47은 각각 독립하여 수소원자, 또는 C1∼8알킬을 나타내며,
R9는 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
R9은 R7 또는 R와 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR40―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 -NR41R42 , -OR43-SR43 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다),
은 이하의 (1), (2) 또는 (3)으로 표시된 기를 나타낸다 :
〔상기에서, RA1 및 RA2는 각각 독립하여 (ⅰ)수소원자, (ⅱ)C1∼8알킬, (ⅲ)C2∼8 알케닐, (ⅳ) ―NRZ1RZ2, (ⅴ)―ORZ3, (ⅵ)―SRZ3 , (ⅶ)―CORZ4, (ⅷ) CycP, 또는 (ⅸ) CycP, ―NRZ1RZ2, ―ORZ3, ―SRZ3, ―CORZ4 , ―SO2RZ4, ―COORZ3, ―CONRZ1RZ2, ―SO2NRZ1RZ2 및 ―P (O) (ORZ5) (ORZ6)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬 또는 C2∼8알케닐을 나타내고,
(상기에서, RZ1및 RZ2는 각각 독립하여 수소원자, C1∼8알킬, C2∼8알케닐, CycP, C2∼8아실, 또는 CycP, C2∼8아실, C1∼8알콕시, C1∼8알킬티오, C1∼8모노알킬아미노 또는 디(C1∼8알킬)아미노에 의해 치환된 C1∼8알킬기를 나타내고,
RZ3은 수소원자, C1∼8알킬, C2∼8알케닐, CYcP, 또는 CycP, C1∼8알콕시, C1∼8 알킬티오, 아미노, C1∼8모노알킬아미노, 디(C1∼8알킬)아미노 및 C2∼8아실에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
RZ4는 C1∼8알킬, CycP 또는 CycP, C1∼8알콕시, C1∼8알킬티오, 모노(C1∼8알킬)아미노, 디(C1∼8알킬)아미노 및 C2∼8아실에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
RZ5및 RZ6은 각각 독립해서 수소원자 또는 C1∼8알킬을 나타내며,
CycP는 C4∼10탄소환, 또는 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 황원자를 함유하는 5∼10멤버의 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타냄), 또는
RA1과 RA2는 인접하는 탄소원자와 함께 CycH
(상기에서, CycH는 C4∼10의 단환식 또는 2환식 탄소환 또는 4∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고, 또는
RA1과 R10은 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
(상기에서, CycJ는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, RA2는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕
(상기에서, RA3은 (ⅰ)C1∼8알킬, (ⅱ) C2∼8알케닐, (ⅲ)―NRZ1RZ2 , (ⅸ)―ORZ3, (ⅴ)―SRZ3, (ⅵ)―CORZ4, (ⅶ)CycP, 또는 (ⅷ)―NRZ1 RZ2, ―ORZ3, ―SRZ3, ―CORZ4, ―SO2RZ4, CycP 및 ―P (O) (ORZ5) (ORZ6 )에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬 또는 C2∼8알케닐(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 나타내며,
RA4는 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8 알킬, (ⅲ) C2∼8 알케닐, (ⅳ)―CORZ4, (ⅴ) CycP, 또는 (ⅵ)CycP, -NRZ1RZ2, -ORZ3, -SRZ3, -COR Z4, -SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2, -SO2NRZ1RZ2 및 ―P (O) (OR Z5) (ORZ6)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬, 또는 C2∼8알케닐을 나타내고, (상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)
R10은 상기와 같은 의미를 나타내거나, 또는
RA3과 RA4는 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
(상기에서, CycK는 5∼10멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고, 또는
RA3과 R10은 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
(상기에서, CycL은 5∼10멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, RA4는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕,
〔상기에서, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타내며, RA3과 RA4는 인접하는 질소원자 및 황원자와 함께
(상기에서, CycM은 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 표시하고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고, 또는
RA3과 R10은 인접하는 질소원자 및 황원자와 함께
(상기에서, CycN은 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 표시하고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕,
복수의 CycA는 각각 독립해서, 또한 CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CYcN 및 CYcP는 각각 독립해서 1∼5개의 R27에 의해 치환되어도 되며,
R27은 (1) C1∼8알킬, (2) 할로겐원자, (3) ―NR11R12, (4)―OR13 , (5)―SR13, (6)CycG, (7)니트로, (8)시아노, (9)옥소, (10) ―COR14, (11)―SO2R14 , (12)―P (O) (OR15) (OR15), (13)구아니디노, (14)아미디노, 또는 (15) 이하의 (ⅰ)∼(ⅹⅱ):
(ⅰ) 할로겐원자, (ⅱ)―NR11R12, (ⅲ) ―OR13, (ⅳ)―SR13 , (ⅴ) CycG, (ⅵ)니트로, (ⅶ) 시아노, (ⅷ) ―COR14, (ⅸ) ―SO2R14, (ⅹ)―P (O) (OR15 ) (OR15), (ⅹⅰ)구아니디노, (ⅹⅱ)아미디노에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬
(상기에서, R11과 R12는 각각 독립해서 수소원자, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, ―C(O)O―(C1∼4알킬), CycG, 또는 CycG기에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
R13은 수소원자, C1∼4알킬, 트리플루오로메틸, CycG, 또는 CycG기에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
복수의 CycG는 각각 독립해서 4∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 탄소환, 또는 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고,
R14는 C1∼8알킬, CycG, ― NR11R12, ―OR13, ―SR13 , 또는 CycG,― NR11R12, ―OR13, 또는 ―SR13 에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
복수의 R15는 각각 독립해서 수소원자 또는 C1∼8알킬을 나타냄)을 나타내며,
CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM 및 CycN 중에 포화탄소원자가 있는 경우, 그의 포화탄소원자는 CycQ (CycQ는 C3∼10의 포화 또는 일부 불포화의 단환식 탄소환 또는 1개의 ―NRQ―(상기에서, RQ는 C1∼8알킬, C2∼8아실, ―SO2―(C1∼8알킬), 벤조일, 벤젠설포닐, 또는 톨루엔설포닐을 나타냄), 1개의 산소원자 및／또는 1개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하는 5∼8맴버의 포화 또는 일부 불포화의 단환식 복소환을 나타냄)와 스피로결합을 형성해도 된다〕
로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염,
(2) 이들을 유효성분으로 하는 약제, 및
(3) 이들의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 일반식 (Ⅰ-ⅰ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 일반식(Ⅰ-ⅱ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 일반식(Ⅰ-ⅲ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 중, CycB는 1개의 질소원자 및 1개의 옥소기를 함유하고, 임의로 다시 1∼2개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼12 멤버의 복소환을 나타낸다.
R와 AA1이 함께 나타내는
로 표시되는 기는 구체적으로는
(상기에서, J1은 산소원자, 황원자, ―NR29―기(상기에서, R29는 수소원자, C1∼4알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타냄), C1∼3알킬렌, 또는 C2∼3 알케닐렌을 나타내고,
J2는 단결합 또는 C1∼2알킬렌을 나타내고,
Y2는 ―N=CH―, ―CH=N―, 또는 C1∼2 알킬을 나타내고,
J3은 카르보닐 또는 C1∼3 알킬렌을 나타내고,
Y3은 C1∼3알킬렌, 산소원자 또는 ―NR29―기(상기에서, R29는 상기와 같은 의미를 표시함)를 나타내고,
R28은 수소원자, C1∼4알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내거나, 또는
R28는 R1과 함께 C2∼4 알킬렌을 나타내고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타내며, 각각의 환은 1∼5개의 R27에 의해 치환되어도 됨)이다.
CycC는 1∼2개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 3∼17 멤버의 복소환을 나타낸다.
로 표시되는 기는 구체적으로는
(상기에서, J4, Y4, L4는 각각 독립하여 단결합 또는 C1∼3알킬렌을 표시하고
(단, J4, Y4, L4이 동시에 단결합을 나타내지는 않는것으로 한다)
J5는 C1∼6알킬렌을 표시하고
Y5는 단결합, C1∼3알킬렌 또는 또는 ―NR67―(상기에서, R67은 수소원자, C1∼4알킬, 페닐 또는 페닐에 의해 치환된 C1∼4알킬를 표시함)을 나타내고,
J8은 C1∼5알킬렌(기 중의 탄소원자의 하나는 산소원자로 치환해도 됨)을 나타내며,
Y8은 단결합 또는 C1∼4알킬렌을 나타내고,
L8은 ―N― 또는 ―CH―를 나타내고, 기타의 기호는 상기외 같은 의미를 나타냄)이다.
CycD는 C3∼14의 단환식 또는 2환식 탄소환, 또는 1∼2개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 3∼14멤버의 복소환을 나타낸다.
로 표시되는 기는 구체적으로는
(상기에서, J6 및 Y6 은 각각 독립하여 단결합 또는 C1∼3알킬렌기를 표시하고
(단, J6 및 Y6 은 동시에 단결합을 나타내지는 않는다), J7은 C1∼6알킬렌기(기 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR67―기(상기에서, R67은 상기와 같은 의미를 나타냄)로 치환해도 됨)를 나타내며,
J9는 C1∼3알킬렌기, 산소원자, 황원자, 또는 ―NR67―기(상기에서, R67 은 상기와 같은 의미를 나타냄)를 나타내며, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)이다.
CycE는 1개의 질소원자 및 1개의 옥소기를 함유하고, 임의로 다시 1개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 ―S (O)P―기(상기에서, p는 0 또는 1∼2의 정수를 나타냄)를 함유하는 4∼18멤버의 복소환을 나타낸다.
로 표시되는 기는 구체적으로는
(상기에서, 은 단결합 또는 2중결합을 나타내고,
J10 및 Y10은 각각 독립하여 단결합 또는 C1∼3알킬렌기를 나타내며,
L10은 단결합, C1∼3알킬렌기, ―NR57―기(상기에서, R57은 수소원자, C1∼4알킬, 페닐, 또는 페닐에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타냄), ―N＝, 산소원자 또는 ―S (O)P―(상기에서, p는 0 또는 1∼2의 정수를 나타냄)를 나타내며,
J12 및 Y12는 각각 독립하여 단결합 또는 C1∼3알킬렌기를 나타내며,
L12은 C1∼3알킬렌, ―NR57―(상기에서, R57은 상기와 같은 의미를 나타냄), ―N＝, ＝N―, 산소원자, 또는 ―S (O)P―(상기에서, p는 상기와 같은 의미를 나타냄)를 나타내며,
기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)이다.
CycF는 2개의 질소원자 및 1개의 옥소를 함유하고, 임의로 다시 1∼2개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및 1개의 황원자를 함유하는 5∼8멤버의 단환식 복소환을 나타낸다.
로 표시되는 기는 구체적으로는
(상기에서, J11는 카르보닐 또는 C2∼4 알킬렌을 나타내고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)이다.
CycH가 나타내는 C4∼10 단환식 또는 2환식 탄소환으로서는 C4∼10 단환식 또는 2환식 탄소환 아릴(aryl) 또는 그 일부 또는전부가 포화한 것을 나타내며, CycH가 나타내는 4∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환으로서는 4∼10 멤버의 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것을 나타낸다.
CycJ가 나타내는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환이라는 것은 2개의 질소원자 및 1개의 2중결합을 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환은 나타낸다.
CycK가 나타내는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환이라는 것은 1개의 질소원자 및 1개의 카르보닐을 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환 아릴 또는 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것을 나타낸다.
CycL이 나타내는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환이라는 것은 2개의 질소원자 및 1개의 카르보닐을 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환 아릴 또는 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것을 나타낸다.
CycM이 나타내는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환이라는 것은 1개의 질소원자 및 1개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것을 나타낸다.
CycN이 나타내는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환이라는 것은 2개의 질소원자 및 1개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것을 나타낸다.
본 명세서 중, CycB가 나타내는
로 표시되는 환의 구체예로서는, 2―옥소―1, 3, 4―트리아졸린, 5―옥소― 1, 2, 4―옥사디아졸린, 5―옥소―1, 2, 4―티아디아졸린, 4―옥소이미다졸린, 3, 4―디히드로―4―옥소피리미딘, 3, 4, 5, 6―테트라히드로―4―옥소피리미딘, 2―옥소인돌린, 2―옥소―테트라히드로퀴놀린, 1, 2―디히드로―2―옥소키나졸린, 1, 2―디히드로―2―옥소퀴녹사린, 3―옥소피라졸리딘, 파히드로―3―옥소피리다딘, 2―옥소―1, 3, 4―옥소디아졸리딘, 파히드로―2―옥소―1,3, 4―옥소디아딘 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, CycC가 나타내는
로 표시되는 3∼17멤버의 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라딘, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다딘, 티아졸리딘, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, CycD가 나타내는
로 표시되는 환의 구체예로서는, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 인단, 테트라히드로나프탈렌, 옥소란, 옥산, 티오란, 티안, 필로리딘, 피페리딘, 비시클로 〔2, 2, 1〕헵탄, 비시클로〔2, 2, 2〕옥탄, 7-아자비시클로〔2, 2, 1〕헵탄, 7―옥소비시클로〔2, 2, 1〕헵탄, 7―티아비시클로〔2, 2, 1〕헵탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, CycE가 나타내는
로 표시되는 환의 구체예로서는, 2―옥소피롤리딘, 2―옥소피페리딘, 2―옥소퍼히드로아제핀, 2―옥소피페라딘, 3―옥소모르폴린, 1, 1―디옥소―3―이소티아졸리딘, 1, 1―디옥소―3―이소티아딘, 4―옥소디아제핀, 2―옥소인도린, 2―옥소―테트라히드로퀴놀린, 1, 1―디옥소―3―벤즈이소티아졸리딘, 1, 1―디옥소―3―벤즈이소티아진 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, CycF가 나타내는
의 구체예로서는, R1 및 R2 로 치환되어 있는 2, 4―디옥소이미다졸리딘, 2―옥소피페라딘, 2―옥소퍼히드로디아제핀 등을 들 수 있다.
CycH는 C4∼10 단환식 또는 2환식 탄소환 또는 4∼10 멤버의 1∼3개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 복소환을 나타낸다.
CycH가 나타내는 C4∼10 단환식 또는 2환식 탄소환의 구체예로서는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로노넨, 시클로데센, 비시클로〔4.4.0〕데칸, 비시클로〔4.3.0〕노난, 비시클로〔3.3.1〕노난, 비시클로 3.3.0〕옥탄, 비시클로〔2.2.2〕옥탄, 비시클로〔3.2.1〕옥탄, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
CycH를 나타내는 4∼10 멤버의 1∼3개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는 이하의 것을 들 수 있다.
(상기에서, RB는 C1∼8알킬, C2∼8알케닐, C2∼8아실, ―SO2(C1∼8알킬), ―(C1∼8알킬)―O―(C1∼8알킬), 또는
CycG, C2∼8아실, 카르복시, ―C (O) O (C1∼8알킬), 시아노, 아미노, 모노(C1∼8알킬)아미노, 디((C1∼8알킬)아미노 또는 수산기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타냄)으로 표시되는 환이다.
CycJ가 나타내는 2개의 질소원자를 함유하고, 임의로 다시 1개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하는 5∼8 멤버의 단환식 복소환의 구체예로서는
로 표시되는 환을 들 수 있다.
CycK가 나타내는 1개의 질소원자 및 1개의 옥소기를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는
(상기에서, RB는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 환을 들 수 있다.
CycL이 나타내는 2개의 질소원자 및 1개의 옥소기를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는
(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 환을 들 수 있다.
CycM이 나타내는 1개의 질소원자 및 1개의 산화된 황원자를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는
(기중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 환을 들 수 있다.
CycN이 나타내는 2개의 질소원자 및 1개의 산화된 황원자를 함유하고, 다시 임의로 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1∼3개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환의 구체예로서는
(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 환을 들 수 있다.
CycQ로서는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 피롤리딘, 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로아조신, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티인, 테트라히드로티인―S―디옥시드 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 C1∼4알킬이라는 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체(異性體)를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼8알킬이라는 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼4알콕시라는 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼8알콕시라는 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C2∼8알케닐이라는 것은 1∼3개의 2중결합을 가진 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체를 의미한다. 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 옥타디에닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 C2∼8알키닐이라는 것은 1∼3개의 3중결합을 가진 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체를 의미한다. 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 벤티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 페닐에 의해 치환된 C1∼4 알킬이라는 것은 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 및 그 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼2 알킬렌이라는 것은 메틸렌, 에틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼3 알킬렌이라는 것은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼4 알킬렌이라는 것은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼5 알킬렌이라는 것은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼6 알킬렌이라는 것은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C2∼4 알킬렌이라는 것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C2∼6 알킬렌이라는 것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C2∼8 알킬렌이라는 것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 C1∼8 모노알킬아미노라는 것은 아미노기에 1개의 C1∼8 알킬이 결합한 것을 나타내며, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노, 옥틸아미노 및 그 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 디(C1∼8 알킬)아미노라는 것은 아미노기에 2개의 동일 또는 다른 C1∼8 알킬이 결합한 것을 나타내며, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 디헵틸아미노, 디옥틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 헥실메틸아미노 및 그 이성체를 의미한다.
본 발명에 있어서 탄소원자의 하나가 산소원자, 황원자, ―NR20―기, ―NR40―기, 또는 ―NR60―기로 치환해도 되는 C2∼6 알킬렌으로서는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체 중의 1개의 탄소원자가 산소원자, 황원자, ―NR20―기, ―NR40―기, ―NR60―기로 치환된 기, 예를 들면 ―CH2―O―CH2―, ―CH2―CH2―O―CH2― , ―CH2―CH2―S―CH2―, ―CH2―CH2―NH―CH 2―, ―CH2―CH2―O―CH2― CH2―, ―CH2 ―CH2―S―CH2―CH2―, ―CH2―CH2―NH―CH 2―CH2―,―CH2―CH2―N(CH3)―CH2―CH2― 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 탄소원자의 하나가 산소원자, 황원자, ―NR20―기, ―NR40―기, 또는 ―NR60―기로 치환해도 되는 C2∼8 알킬렌으로서는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체 중의 1개의 탄소원자가 산소원자, 황원자 또는 ―NR20―기, ―NR40―기, 또는 ―NR60―기로 치환된 기, 예를 들면 ―CH2―O―CH2―, ―CH2 ―CH2―O―CH2― , ―CH2―CH2―S―CH2―, ―CH2―CH2―NH―CH2―, ―CH2―CH2―O―CH2― CH2―, ―CH2 ―CH2―S―CH2―CH2―, ―CH2―CH2―NH―CH2―CH2 ―,―CH2―CH2―N(CH3)―CH2―CH2― 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 C2∼3 알케닐렌이라는 것은 비닐렌 및 아릴렌기 및 그 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 할로겐원자라는 것은 염소원자, 플루오르원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.
CycA가 나타내는 단환식, 2환식 또는 3환식의 C3∼15 탄소환에는 단환식, 2환식 또는 3환식의 C3∼15 탄소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것이 포함된다. 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌 (pentalene), 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프틸렌, 비페닐렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로플루오렌, 퍼히드로페난트렌, 퍼히드로안트라센, 퍼히드로아세나프틸렌, 퍼히드로페닐렌, 아다만탄 환(環) 등을 들 수 있다.
CycA가 나타내는 단환식, 2환식 또는 3환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 3∼15 멤버의 복소환에는 단환식, 2환식 또는 3환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및 ／또는 1개의 황원자를 함유하는 3∼15 멤버의 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부를 포화한 것이 포함된다.
상기한 단환식, 2환식 또는 3환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 3∼15 멤버의 복소환 아릴로서는, 피롤,이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 플란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 체핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사아제핀 , 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조플란, 이소벤조플란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리진, 퀴녹사린, 퀴나졸린, 신노린, 벤조옥사졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 카르바졸, 아크리딘 환(環) 등을 들 수 있다.
상기한 단환식, 2환식 또는 3환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼15 멤버의 복소환 아릴의 일부 또는 전부를 포화한 것으로서는, 아지리딘,옥시란, 아세티딘, 옥세탄, 티이란, 티에탄, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트러히드로피리다딘, 디히드로프란, 테트라히드로프란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로 티오피란), 옥사졸린(디히드로옥사졸), 옥사졸리딘(테트라히드로옥사졸), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 옥사디아졸린(디히드로옥사디아졸), 옥사디아졸리딘(테트라히드로옥사디아졸), 티아졸린(디히드로티아졸),티아졸리딘(테트라히드로티아졸), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조프란, 퍼히드로벤조프란, 디히드로이소벤조프란, 퍼히드로벤조프란, 디히드로벤조프란, 퍼히드로이소벤조프란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조프란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리진, 테트라히드로프틸리진, 테트라히드로나프틸리진, 퍼히드로나프틸리진, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신노린, 테트라히드로신노린. 퍼히드로신노린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 인돌로옥소아제핀, 인돌로테트라히드로옥사제핀, 인돌로옥사디아제핀, 인돌로테트라히드로옥사디아제핀, 인돌로티아제핀, 인돌로테트라히드로티아제핀, 인돌로티아디아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로아제핀, 인돌로테트라히드로아제핀, 인돌로디아제핀, 인돌로테트라히드로디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 캄파, 이미다조티아졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디옥소란, 디옥산, 디옥사진 환(環) 등을 들 수 있다.
CycG 및 CycP가 나타내는 C4∼10 탄소환에는 단환식 또는 2환식의 C4∼10 탄소환을 나타내고, 단환식 또는 2환식의 C5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것이 포함된다. 예를 들면, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 아다만틸 환(環)등을 들 수있다.
CycG 및 CycP가 나타내는 5∼10 멤버의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 복소환에는 단환식 또는 2환식의 1∼4개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환을 나타내고, 단환식 또는 2환식의 1∼4개의 질소원자, 1개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 것이 포함된다.
상기한 단환식 또는 2환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환 아릴로서는 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 프란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조프란, 이소벤조프란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리진, 퀴녹살린, 키나졸린, 신노린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸 환(環) 등을 들 수 있다.
상기한 단환식 또는 2환식의 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환 아릴의 일부 또는 전부가 포화한 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로프란, 테트라히드로프란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 옥사졸린(디히드로옥사졸), 옥사졸리딘(테트라히드로옥사졸), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 옥사디아졸린(디히드로옥사디아졸), 옥사디아졸리딘(테트라히드로옥사디아졸), 티아졸린(디히드로티아졸), 티아졸리딘(테트라히드로티아졸), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조프란, 퍼히드로벤조프란, 디히드로이소벤조프란, 퍼히드로이소벤조프란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리진, 테트라히드로나프틸리진, 퍼히드로나프틸리진, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로키나졸린, 테트라히드로키나졸린, 퍼히드로키나졸린, 디히드로신노린, 테트라히드로신노린, 퍼히드로신노린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸 등을 들 수 있다.
CycQ가 나타내는 C3∼8탄소환으로서는 시클로프로필, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔 등을 들 수 있다.
CycQ가 나타내는 5∼8멤버 복소환으로서는 피롤리딘, 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로아조신, 테트라히드로프란, 테트라히드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티오란, 테트라히드로티오펜, 티안, 티에판, 티오칸, 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 디히드로아제핀, 디히드로아조신, 디히드로프란, 디히드로피란, 디히드로티오펜 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 기호 는 당업자에게는 명백한 바와 같이 특히 예고하지 않는 한 지면(紙面)의 바로앞(β위)에 결합하고 있음을 나타내고, 기호 는 특히 예고하지 않는 한 지면의 저쪽(α위)에 결합하고 있다는 것을 나타내고, 기호 는 β위 및 α위에 결합하고 있는 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
일반식 (Ⅰ) 중, R이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 더 바람직하기로는 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8 알킬, (ⅲ) CycA, (ⅳ) CycA 및 니트로기에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬,
이고, 더욱 바람직하기로는 수소원자, C1∼8 알킬, CycA, CycA 또는 니트로기에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬
이다.
R16이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하기로는
〔Ⅰ〕(1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3) C2∼8 알키닐, (4) CycA, (5) 할로겐원자, CycA기, ―NHC(O)―CycA기 및 ―NHC(O)―(C1∼8 알콕시)기에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬, (6) CycA에 의해 치환된 C2∼8알케닐, 또는 (7) CycA에 의해 치환된 C2∼8알키닐이고,
상기에서, CycA는 1∼5개의 R27a기에 의해 치환되어도 되고, R27a는 (1)C1∼8 알킬, (2) 할로겐원자, (3) ―NR11R12, (4) ―OR13, (5) 페닐, (6) 니트로, (7) 시아노, (8)테트라졸, (9) ―SR13, (10) ―COR14, (11) 옥소, 또는 (12) 이하의 (a)∼(k) :
(a) 할로겐원자, (b) ―NR11R12, (c)―OR13, (d) 페닐, (e) 니트로, (f)트리플루오로메틸, (g)시아노, (h)테트라졸, (j)―SR13, (k)―COR14에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬이거나, 또는
〔Ⅱ〕(a) 할로겐원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 및 ―NR18R19에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8알케닐 또는 C2∼8알키닐, 또는
(b) (1) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA, 또는
(2) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8알케닐 또는 C2∼8알키닐
(단, (1), (2) 중의 R27기 중의 최소한 1개는,
(ⅰ) C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (ⅱ) C5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (ⅲ) ―SO2R15, (ⅳ)트리플루오로메톡시 및 (ⅴ)(a)할로겐원자, (b)―NR 11R12, (c)―OR13, (d)C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (e)니트로, (f)트리플루오로메틸, (g) 시아노, (h) 5∼10멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (j)―SR13, (k)―COR14, (l)―SO2R14 및 (m) 트리플루오로메톡시에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬(단, 최소한 1개는 C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, 5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, ―SO2R14 및 트리플루오로메톡시에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이다.
더욱 바람직하기로는
〔Ⅰ〕(1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3)C2∼8 알키닐, (4) CycA, (5) CycA 및 ―NHC (O)―CycA에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬, (6) CycA에 의해서 치환된 C2∼8 알케닐 또는 (7) CycA에 의해서 치환된 C2∼8 알키닐이며, 기 중의 CycA는 1∼5개의 R27a에 의해서 치환되어 있어도 되는 단환 또는 2환식의 C5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 환, 또는 단환 혹은 2환식의 1∼2개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1개의 황원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환 아릴 또는 그 일부 혹은 전부가 포화한 환이거나, 또는
〔Ⅱ〕(a) 할로겐원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 및 ―NR18R19에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐, 또는
(b) (1) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA, 또는
(2) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐
(단, (1), (2) 중의 R27기 중의 최소한 1개는,
(ⅰ) C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (ⅱ) C5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (ⅲ) ―SO2R14, (ⅳ)트리플루오로메톡시 및 (ⅴ)(a)할로겐원자, (b)―NR 11R12, (c)―OR13, (d)C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (e)니트로, (f)트리플루오로메틸, (g) 시아노, (h) 5∼10멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (j)―SR13, (k)―COR14, (l)―SO2R14 및 (m) 트리플루오로메톡시에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬(단, 최소한 1개는 C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, 5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, ―SO2R14 및 트리플루오로메톡시에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이며, 기 중의 CycA는 단환 혹은 2환식의 5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 환, 또는 단환 혹은 2환식의 질소, 산소 및／또는 황에서 선택되는 1∼4개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화(飽和)한 환이다.
특히 바람직하기로는, 〔Ⅰ〕(1) C1∼8 알킬, (2) C2∼4 알케닐, (3)C2∼4 알키닐, (4) CycA, 또는 (5) CycA에 의해서 치환된 C1∼4 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐이며, 기 중의 CycA는 1∼5개의 R27a에 의해서 치환되어 있어도 되는 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 프란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 키나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤조티오펜, 벤조프란, 벤조옥사디아졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린이특히 바람직한 환이며, 또는
〔Ⅱ〕(a) 할로겐원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 및 ―NR18R19에서 선택되는 기에 의해서 치환된 C1∼8알킬, C2∼8알케닐 또는 C2∼8알키닐, 또는
(b)(1) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA, 또는
(2) 1∼5개의 치환기 R27을 가진 CycA로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐
(단, (1), (2) 중의 R27기 중의 최소한 1개는,
(ⅰ) C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (ⅱ) C5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (ⅲ) ―SO2R14, (ⅳ)트리플루오로메톡시 및 (ⅴ)(a)할로겐원자, (b)―NR 11R12, (c)―OR13, (d)C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, (e)니트로, (f)트리플루오로메틸, (g) 시아노, (h) 5∼10멤버의 단환 또는 2환식 복소환, (j)―SR13, (k)―COR14, (l)―SO2R14 기 및 (m) 트리플루오로메톡시에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬(단, 최소한 1개는 C5∼10의 단환 또는 2환식 탄소환, 5∼10 멤버의 단환 또는 2환식 복소환, ―SO2R14 및 트리플루오로메톡시에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이며,
CycA로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 인덴, 디히드로 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 프란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 키나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤조티오펜, 벤조프란, 벤조옥사디아졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로키나졸린, 테트라히드로퀴녹살린이 특히 바람직한 환이다.
일반식 (Ⅰ)중, AA1로서는 단결합 또는
또는 R과 함께 나타내는
는 모두 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 단결합 또는
이다.
R1이 나타내는 기는 모두 바람지하지만, 보다 바람직하기로는 수소원자, C1∼8 알킬, 페닐, 또는 NH2, C1∼4 알콕시, SH, SCH3, 페닐, 히드로페닐, COOH, CONH2, 구아니디노, 아미디노, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬이다.
특히 바람직한 R1은 수소원자, C1∼8 알킬, 페닐, 또는 C1∼4 알콕시 혹은 페닐로 치환되어 있는 C1∼8 알킬이다. 이때 R2가 내타내는 기는 모두 바람직하지 만, 특히 바람직한 기는 수소원자이다.
또는 R1과 R2가 함께 나타내는 C3∼6 알킬렌도 바람직하다.
R3이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소원자 또는 C1∼4 알킬이다.
또는 R3과 R1이 함께 나타내는 C2∼4 알킬렌도 바람직하다.
일반식(Ⅰ)중, AA2가 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 특히 바람직하기로는 단결합
이고, 특히 바람직하기로는 단결합
이다.
R4가 나타내는 기는 모두 바람직하나, 보다 바람직하기로는 수소원자, C1∼8알킬, 페닐, 또는 NH2, C1∼4 알콕시, SH, SCH3, 페닐, 히드록시페닐, 카르복실, 카르바모일, 구아니디노, 아미디노, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8알킬이다.
특히 바람직한 R4는 수소원자, C1∼8알킬, 페닐, 또는 C1∼4알콕시 혹은 페닐로 치환되어 있는 C1∼8알킬이다. 이때, R5가 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소원자이다.
또는 R4와 R5가 함께 나타내는 C3∼6알킬렌도 바람직하다.
R6이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소원자 또는 C1∼4알킬이다.
또는 R6과 R4가 함께 나타내는 C2∼4알킬렌도 바람직하다.
R38이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하기로는
〔Ⅰ〕수소원자, C1∼4알킬, 페닐 또는 페닐에 의해 치환된 C1∼4알킬, 또는
〔Ⅱ〕AA1이 단결합일 때, R와 함께 나타내는 C2∼6알킬렌(기 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자 또는 ―NR37―(기 중, R37은 수소원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)에 치환되어도 됨)이다.
특히 바람직한 기는〔Ⅰ〕수소원자 또는 C1∼4알킬, 또는
〔Ⅱ〕AA1이 단결합일 때, R와 함께 나타내는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, ―CH2-―CH2―O―CH2―CH2―, ―CH2―CH2―NH―CH 2―CH2― 또는 ―CH2―CH2―N(CH3)―CH2 ―CH2―이다.
일반식 (Ⅰ)중, AA1과 AA2가 함께 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하기로는
이고, 특히 바람직하기로는
이다.
R7이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하기로는 수소원자, C1∼8 알킬, 치환되어도 되는 페닐, 피리딜, 테트라히드로피라닐, 피페리딘―4―일, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 또는 아미노, C1∼4 알콕시, 메르캅토, 메틸티오, 페닐, 히드록시페닐, COOH, CONH2, 구아니디노, 아미디노, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬이다.
특히 바람직한 R7은 수소원자, C1∼8 알킬, 치환되어도 되는 페닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘―4―일, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 C1∼4 알콕시 또는 페닐에 의해 치환된 C1∼8 알킬이다. 이때, R8이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소원자이다.
또는 R7과 R8이 함께 나타내는 C3∼6알킬렌도 바람직하다.
R9가 나타내는 기는 모두 바람직하지만 특히 바람직한 기는 수소원자 또는 C1∼4 알킬이다.
또는 R9과 R7이 함께 나타내는 C2∼4 알킬렌도 바람직하다
가 나타내는 기는
의 어느 것이건 바람직하다.
이 중, RA1과 RA2는 모두 바람직하지만, 특히 ―ORZ1, ―SRZ1 , ―COZ2, ―NRZ3RZ4, 페닐 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 복소환에 의해 치환되어도 되는 C1∼4 알킬, ―ORZ1, ―SRZ1, ―COZ2, ―NRZ3 RZ4, 페닐이 바람직하며, 또 RA1과 RA2가 함께 CycH를 형성하는 것이 바람직하다. CycH로서는 C4∼10탄소환 및 질소, 황, 산소에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 5∼10 멤버의 복소환이 바람직하다.
CycH가 형성하는 환으로서는
로 표시되는 환이 바람직하다.
이 중, RA3은 모두 바람직하지만, 특히 ―ORZ1, ―SRZ1, ―COZ2 , ―NRZ3RZ4, 페닐 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 5∼8멤버의 복소환에 의해 치환되어도 되는 C1∼4 알킬, 또는 페닐, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 5∼8 멤버의 복소환이 바람직하다.
RA4는 모두 바람직하지만, 특히 수소원자,―CORZ4, 페닐, 질소,산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 복소환, ―ORZ1, ―SRZ1, ―COZ2 , ―NRZ3RZ4, 페닐또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 복소환에 의해 치환되어도 되는 C1∼4알킬이 바람직하다.
또 RA1과 RA2가 함께 CycK를 형성하는 것이 바람직하다.
CycK로서 바람직하기로는
로 표시되는 환이다. 또
이 중, RA3은 모두 바람직하지만, 특히 ―ORZ1, ―SRZ1, ―COZ2 , ―NRZ3RZ4, 페닐 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 5∼8멤버의 복소환에 의해 치환되어도 되는 C1∼4 알킬, 또는 페닐, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 5∼8 멤버의 복소환이 바람직하다.
RA4는 모두 바람직하지만, 특히 수소원자,―CORZ4, 페닐, 질소,산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 복소환, ―ORZ1, ―SRZ1, ―COZ2 , ―NRZ3RZ4, 페닐또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1∼2개의 원자를 함유하는 복소환에 의해 치환되어도 되는 C1∼4알킬이 바람직하다.
또 RA3과 RA4가 함께 CycM를 형성하는 것도 바람직하다
R10이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하기로는 수소원자 또는 C1∼4알킬이다.
본 발명 중, 바람직한 화합물로서는 실시예에서 표시되는 화합물 이외에, 일반식(Ia-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (Ib-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (Ic-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Id-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식(Ie-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(If-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (Ig-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ih-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ij-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ik-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Im-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (In-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ip-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ia-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ib-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ic-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Id-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ie-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(If-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ig-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ih-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ij-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ik-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Im-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(In-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ip-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ia-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ib-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ic-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Id-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ie-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(If-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ig-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ih-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ij-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ik-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Im-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(In-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ip-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ia-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (Ib-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식 (Ic-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Id-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ie-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(If-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ig-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ih-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ij-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ik-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Im-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(In-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 일반식
(Ip-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
구체적으로는 후술할 실시예에서 기술할 화합물 및 이하의 표 1 내지 표 16에 표시하는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 표에서 Ph는 페닐, tBu는 t―부틸을 나타낸다. (Rq)r는 단독으로 R27기를 나타내거나, 2개 이상의 Rq가 함께 축합환을 표시하거나, 스피로환인 CycQ를 나타낸다.
본 발명에 있어서 특히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 모두 포함한다. 예를 들면 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌, 알케닐렌에는 직쇄의 것 및 분기쇄의 것이 포함된다. 또한 2중결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체 (E, Z, cis, 트랜스체), 부제(不齊 : asymmetrical)탄소의 존재 등에 의한 이성체 (R, S체, α, β체, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머), 선광성을 가진 광학이성체 (D, L, d, l체, +, -체), 크로마토그래피분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체) , 평형화합물, 이들의 임의 비율의 화합물, 라세미(racemic)혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
〔염〕
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 상당하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환된다. 본 명세서에서 약학적으로 허용되는 염으로서는 알칼리금속염, 알칼리토류 금속염, 아민염, 산부가물 염 등 및 일반식 (Ⅰ)중에 아미노산 잔기를 함유하는 경우에는 그것에 대응하는 제4급 암모늄염을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 약학적으로 허용되는 염으로서는 알칼리금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에타놀아민, 디에타놀아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리진, 아르기닌, N―메틸―D―글루카민 등)의 염을 들 수 있고, 바람직하기로는 알칼리금속의 염이다.
산부가물 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 산부가물 염으로서는 염산염, 브롬화 수소염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염 또는 초산염, 트리플루오로초산염, 유산염, 주석산염, 수산염, 프마르산염, 말레인산염, 구연산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또, 일반식 (Ⅰ)로 표현되는 본 발명 화합물 및 그 염은 공지의 방법에 의해 물, 에탄올 등의 솔베이트(solvate)로 변환할 수도 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ)로 표현되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 N―옥시드체나 S―옥시드체로 변환할 수도 있다.
〔본 발명 화합물의 제조방법〕
〔1〕일반식 (Ⅰ)로 표현되는 화합물 중, R, AA1, AA2, R7, R8 , R9, R10, Rx, RY 중 모두 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 포스포노기를 함유하지 않은 화합물, 즉 일반식(ⅠA)
(식 중, RA, AA1A, AA2A, R7A, R8A, R9A , R10A, RXA, RYA는 각각 R, AA1, AA2, R 7, R8, R9, R10, Rx, RY 와 같은 의미를 나타내지만, 이들 기는 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기,아미디노기, 포스포노기를 함유하지 않음)로 표현되는 화합물은 이하의 (A), (B) 또는 (C)에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
(A) 일반식(ⅠA)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅱ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표현되는 화합물을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 산화반응은 공지이며, 예를 들면,
(1) 스원산화(Swern Oxidation)를 이용하는 방법,
(2) 데스마르틴 시약(Dess-Martin Reagent)를 사용하는 방법,
(3) 템포 시약(TEMPO Reagent)을 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 스원산화를 이용하는 방법은 예를 들면, 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌 등) 중에서, 옥살릴클로라이드와 디메틸설폭시드를 ―78℃에서 반응시켜, 얻어진 용액에 알코올화합물을 반응시키고, 다시 3급 아민(트리에틸아민 등)과 ―78∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(2) 데스마르틴시약을 사용하는 방법은 예를 들면, 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄 등)중에서, 데스마르틴시약(1, 1, 1―트리아세톡시―1, 1―디히드로―1, 2―벤조요오드키솔―3―(1H)―온)의 존재하에, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 템포시약을 사용하는 방법은 예를 들면, 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌 등)중에서, 템포시약(2, 2, 6, 6―테트라메틸―1―피페리디닐옥시, 프리 래디컬) 및 요오드벤젠디아세테이트 또는 트리클로로이소시아눌산 및 아세트산에틸산나트륨의 존재 하에, 20∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수조건에서 행하는 것이 바람직하다.
이 산화반응으로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 알코올을 케톤에 산화할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 죤스(Jones)산화, 클로로크롬산 피리디늄(PCC)에 의한 산화, 3산화황·피리딘콤플렉스를 사용하는 산화 또는「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,(1989) 604-614)에 기재된 것이 사용된다.
(B) 일반식(ⅠA)로 표현되는 화합물은 일반식(Ⅲ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과.
일반식 (Ⅳ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 아미드화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지이며, 예를 들면
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합산무수물을 사용하는 방법,
(3) 축합제를 사용하는 방법
등을 들 수 있다. 이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은 예를 들면 카르본산을 유기용매(클로로 포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로프란 등)중 또는 무용매로 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)과 ―20℃∼환류온도에서 반응시켜 , 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘,디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 아민과 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로프란 등)중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또, 유기용매(디옥산, 테트라히드로프란 등) 중, 알칼리수용액 (베이킹소다수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하여 산할라이드와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합산무수물을 사용하는 방법은 예를 들면, 카르본산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로프란 등)중 또는 무용매로, 염기
(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로개미산에틸, 클로로개미산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합산무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로프란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴우로써 행해진다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은 예를 들면, 카르본산과 아민을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로프란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제(1, 3―디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1―에틸―3―〔3-디메틸아미노)프로필〕카르보디이미드(EDC), 1,1'―카르보닐디이미다졸(CDI), 2―클로로―1―메틸피리디늄이오딘, 1―프로필포스폰산 환상(環狀)무수물 (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA)등)을 사용하여, 1―히드록시벤즈트리아졸(HOBt)를 사용하거나 사용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반은은 어느 것이건 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에서 무수조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(C) 일반식(ⅠA)로 표시되는 화합물 중, 일반식(ⅠA-ⅰ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물은 이하의 반응공정식1에 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응공정식1
반응공정식 1중, X는 탈리기(脫離基)(할로겐원자, 메틸티오, 에틸티오, 메탄설퍼닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐 등)를 나타내고, RP는 에스테르보호기를 나타낸다.
일반식 (ⅠA-ⅱ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 및
일반식(ⅠA-ⅲ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물은 반응공정식 2에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응공정식 2
반응공정식 2 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
〔2〕일반식(Ⅰ)에서 표시되는 하합물 중, R, AA1, AA2, R7, R8 , R9, R10, Rx, RY 중 최소한 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 아미디노기, 포스포노기를 함유하는 화합물, 즉 일반식(IB)
(식 중, RB, AA1B, AA2B, R7B, R8B, R9B , R10B, RxB, RYB는 R, AA1, AA2, R 7, R8, R9, R10, Rx, RY 와 같은 의미를 나타내는데, 이들 기 중 최소한 하나의 기는 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 아미디노기, 포스포노기를 함유한다)로 표시되는 화합물은 일반식(IA)에서 표시되는 화합물 중, R, AA1, AA2, R7 , R8, R9, R10, Rx, RY 중, 최소한 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 아미디노기, 포스포노기의 보호기를 함유하는 화합물, 즉 일반식(IA-1)
(식 중, RA-1, AA1A-1, AA2A-1, R7A-1, R8A-1, R 9A-1, R10A-1, RXA-1, RYA-1는 RA, AA1A , AA2A, R7A, R8A, R9A, R10A, RXA, RYA와 같은 의미를 나타내는데, 이들 기 중 최소한 하나의 기는 카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 아미디노기,포스포노기를 함유한다)로 표시되는 화합물을 탈보호반응시킴으로써 제조할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예를 들면 메틸, 에틸, t―부틸, 벤질 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는 예를 들면 메톡시메틸, 2―테트라히드로피라닐, t―부틸디페닐실릴, t―부틸디페닐실릴, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예를 들면 벤질옥시카르보닐, t―부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 9―플루오레닐메톡시카르보닐 등을 들수 있다.
메르캅토기의 보호기로서는 예를 들면 벤질, 메톡시벤질, 메톡시메틸, 2―테트라히드로피라닐, 디페닐메틸, 아세틸 등을 들 수 있다.
구아니디노기 및 아미디노기의 보호기로서는 예를 들면 벤질옥시카르보닐, t―부톡시카르보닐, 9―플루오레닐메톡시카르보닐을 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기 또는 아미디노기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리(脫離)할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York,1991에 기재된 것이 사용된다.
포스포노기의 보호기로서는 예를 들면 C1∼2알킬, 페닐, 벤질, 2, 2, 2―트리클로로에틸, 시아노에틸을 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기, 메르캅토기, 구아니디노기, 아미디노기, 포스포노기의 보호기의 각 탈(脫)보호반응은 잘 알려져 있으며, 예를 들면
1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호반응,
2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호반응,
3) 가수소분해에 의한 탈보호반응
4) 실릴(silyl)함유기의 탈보호반응 등을 들 수 있다.
1) 알칼리 조건하에 있어서의 탈보호반응은 예를 들면 유기용매(메탄올, 테트라히드로프란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등)중에서, 알칼리금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리토류금속의 수산화물(수산화발륨, 수산화칼슘 등), 유기아민(트리에틸아민, N―메틸모르폴린, 디이소프로필에틸렌아민, 피펠리딘 등) 또는 4급 암모늄염(테트라부틸암모늄플루오라이드 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
2) 산성조건하에서의 탈보호반응은 예를 들면 유기용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등)중에서, 유기산(아세트산, 트리플루오로 아세트산, 메탄설폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소／아세트산 등)중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
3) 가수소분해에 의한 탈보호반응은 예를 들면 용매(에테르계(테트라히드로프란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 그들의 2이상의 혼합용매 등) 중에서, 촉매(팔라듐―탄소, 팔라듐 흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소분위기하 또는 개미 산암모늄 존재하에, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
4) 실릴(silyl)함유기의 탈보호반응은 예를 들면 물과 혼화(intimate mixing)할 수 있는 유기용매(테트라히드로프란, 아세토니트릴 등) 중에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
포스포노기의 보호기의 탈보호반은은 공지이며, 예를 들면,
(a) C1∼2알킬의 탈리는 유기용매(클로로포름 등) 중에서, 할로겐화트리메틸실릴(예를 들면 염화트리메틸실릴, 브롬화트리메틸실릴, 요오드화트리메틸실릴 등)을 시약으로 사용하여, 알칼리금속요오드화물(예를 들면 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재하에 또는 비존재하에 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(b) 페닐의 탈리는 수소 분위기하, 유기용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로프란 등) 중에서, 또는 용매를 사용하지 않고, 촉매(산화백금 등) 및 유기산(아세트산 등) 또는 무기산(염산 등)의 존재하에 또는 비존재하에서 0∼50℃의 온도에서 24시간 ∼3일간 반응시킴으로써 행해진다.
(c) 벤질의 탈리는 수소 분위기하, 유기용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로프란, 피리딘, 아세트산 등)중에서, 촉매(팔라듐―탄소, 팔라듐 흑, 수산화팔라듐 등)의 존재하에 0∼50℃의 온도에서 행해진다.
(d) 2, 2, 2―트리클로로에틸의 탈리는 유기용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로프란 등) 중에서, 또는 용매를 사용하지 않고, 아연 등의 미세분말 및 유기산(아세트산 등) 또는 무기산(염산 등)을 사용하여 0∼50℃의 온도에서 행해진다.
(e) 시아노에틸의 탈리는 용매(물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로프란, 피리딘 등) 중에서, 또는 용매를 사용하지 않고, 염기(트리메틸아민, 디메틸아민, t―부틸아민 등)의 존재하에 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이지만, 이들 반응을 구분사용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물이 용이하게 제조된다.
본 발명 화합물의 중간체인 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물은 반응공정식 3에 표시되는 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응공정식 3
반응공정식 3중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
일반식 (ⅡA)에서 표시되는 화합물 중, 일반식 (ⅡA-ⅰ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물은 반응공정식 4에 표시하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응공정식 4
반응공정식 4 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
일반식(ⅩⅩⅡ)로 표시되는 화합물에서 일반식(ⅡA-ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서, 예를 들면 일반식(ⅡA-ⅰ)로 표시되는 화합물 중, RA1과 RA2 가
인접하는 탄소원자와 함께 티아졸리딘환을 나타내는 환은 반응공정식 5에 표시하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응공정식 5
반응공정식 5 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이지만, 일반식(ⅡA-ia)로 표시되는 화합물에 구조가 유사한 화합물, 예를 들면 테트라히드로티아진, 티아제티진 골격을 가진 화합물도 공정 A, B 또는 C의 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한 역시, 당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이지만, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 중, RA1과 RA2가 인접하는 탄소원자와 함께 티아졸리딘환을 나타내는 화합물, 즉 일반식(ⅠA-ⅰa)
로 표시되는 화합물도 일반식(XXV)로 표시되는 화합물 대신에 일반식
(XXIX)
로 표시되는 화합물을 사용하여, 공정 A, B 또는 C에 나타낸 방법과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
일반식(ⅡA)로 표시되는 화합물 중, 일반식(ⅡA-ⅱ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 및 일반식
(ⅡA-ⅲ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물은 반응공정 6에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응공정식 6
반응공정식 6 중, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
반응공정식 5 및 6 중에서 원료로서 사용되는 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 이하의 반응공정식 7에 표시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응공정식 7
반응공정식 7 중, RQ는 아미노기의 보호기, 예를 들면 t―부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 나타낸다. TBS는 t―부틸디메틸실릴을 나타내고, TMS는 트리메틸실릴을 나타내며, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다. RB는 RA―AA1A―AA2A―기 중의 우단의 ―CO―기가 존재하지 않는 기를 나타낸다. 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물 중, R―AA1A―AA2A―가 우단에 카르보닐을 가진 화합물인 경우, 반응공정식 7의 공정 C에 표시되는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
일반식 (Ⅲ) 및 (XXIX)로 표시되는 화합물은 이하의 반응공정식 8에 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응공정식 8
반응공정식 8 중, RB는 RA―AA1A―AA2A―기 중의 우단의 ―CO―기가 존재하지 않는 기를 나타낸다. 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
일반식 (Ⅲ)∼(ⅩLⅤI)로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나, 또는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
각 반응공정식 중의 반응은 모두 공지의 방법에 따라 행할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서의 다른 출발물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면 반응공정식 5 중, 일반식(ⅩⅩⅤ),(ⅩⅩⅦ) 및 (ⅩⅩⅧ)로 표시되는 화합물이나 일반식(ⅩⅩⅨ)로 표시되는 화합물은 공지이며, 예를 들면 WO02／96892호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응생성물은 통상의 정제수단 예를 들면 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층(薄層) 크로마토그래피, 또는 칼럼(column) 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 되고, 몇가지 반응 종료 후에 행하여도 된다.
〔본 발명 화합물의 약리활성〕
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물의 약리활성은 이하의 실험으로 확인되었다.
(ⅰ) 카텝신 K 저해활성의 측정
카텝신K 효소반응완충액(2―(N―모르홀리노)에탄설폰산(50mmol/L), 에틸렌디아민4아세트산(EDTA)(2mmol/L). 디티오슬레이톨(DTT) (4mmol/L)을 혼합하고, pH 5.5로 조정) 65μL, 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제 용액 5μL, 각종 농도의 합성기질(t-부틸옥시카르보닐―L―알라닐―글리실―L―프롤릴―L―아르기닌 ―4―메틸―크로마릴―7―아미드) 용액 20μL와 카텝신K 효소액 10μL를 혼합하여, 37℃에서 반응시켰을 때 인지되는 형광강도의 증가를 여기파장(Ex) 355nm, 형광파장(Em) 460nm로 측정하였다. 기질 및 본 발명 화합물에 대하여 복수의 적당한 농도의 조합으로 효소반응을 행하여, 딕손(Dixon)플롯을 제작하고, 그래프의 교점의 X좌표의 절대치를 Ki로 하였다.
그 결과, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 10μM에서 50% 이상의 저해활성을 보인다는 것이 확인되었다. 예를 들면 실시예 1 (1)의 화합물의 저해활성 Ki치는 25nM, 실시예 2 (6)의 화합물의 저해활성 Ki치는 14nM, 실시예 5의 화합물의 저해활성 Ki치는 4nM, 실시예 1 (7)의 화합물의 저해활성 Ki치는 4.9nM였다.
(ⅱ) 카텝신B 저해활성의 측정
각종 농도 합성기질(카르보벤즈옥시―L―알기닐―L―알기닌―4―메틸―크로마릴―7―아미드 또는 카르보벤즈옥시―L―페닐알라닐―L―알기닌―4―메틸―크로마릴―7―아미드)용액 10μL, 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제 용액 10μL, 카텝신B 효소반응완충액(아세트산(400mmol/L), EDTA(4mmol/L), DTT(8mmol/L)를 혼합하여 pH5.5로 조정)70μL 및 캅테신B 효소액 10μL를 혼합하여 37℃에서 반응시켰을 때 인지되는 형광강도의 증가를 Ex=355nm, Em=460nm로 측정하였다.
그 결과, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 10μM에서 50% 이상의 저해활성을 보이는 것이 확인되었다. 예를 들면 실시예 1 (7)의 화합물의 IC50치는 60nM였다.
(ⅲ) 카텝신S 저해활성의 측정
각종 농도의 합성기질(카르보벤즈옥시―L―로이실―L―알기닌―4―메틸―크로마릴―7―아미드)용액 10μL, 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제 용액 5μL, 카텝신S 효소반응완충액(인산나트륨(100mmol/L), EDTA(2mmol/L), DTT(2mmol/L)를 혼합하고 pH6.5로 조정) 75μL 및 카텝신S 효소액 10μL를 혼합하여 37℃에서 반응시켰을 때에 인지되는 형광강도의 증가를 Ex=355nm, Em=460nm로 측정하였다.
그 결과, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 10μM에서 50% 이상의 저해활성을 보이는 것이 확인되었다. 예를 들면 실시예 1 (7)의 화합물의 IC50치는 30nM였다.
(ⅳ) 카텝신 L 저해활성의 측정
각종 농도의 합성기질(카르보벤즈옥시―L―페닐알라닐―L―알기닌―4―메틸―크로마릴―7―아미드 또는 L ―프롤릴―L―페닐알라닐―L―알기닌―4―메틸―크로마릴―7―아미드)용액 5μL, 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제 용액 5μL, 카텝신L 효소반응완충액(아세트산(400mmol/L), EDTA(4mmol/L), DTT(8mmol/L)를 혼합하고 pH 5.5로 조정) 80μL 및 카텝신L 효소액 10μL를 혼합하여 37℃에서 반응시켰을 때에 인지되는 형광강도의 증가를 Ex=355nm, Em=460nm로 측정하였다.
그 결과, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 10μM에서 50% 이상의 저해활성을 보이는 것이 확인되었다. 예를 들면 실시예 1 (7)의 화합물의 IC50치는 79nM였다.
(ⅴ) 카르파인 저해활성의 측정
칼슘의존성 프로테아제, 생물화학실험법, 단백분해효소 Ⅰ,57(1993)에 기재된 방법을 이용하여 활성을 측정하였다.
(ⅵ) 카스파제―1 저해활성의 측정
카스파제―1 효소반응액(4―(2―히드록시에틸)―1―피페라진에탄설폰산·수산화나트륨 완충액(pH7.4, 20mmol/L), 염화칼륨(10mmol/L),염화마그네슘(1.5mmol /L), EDTA(0.1mmol/L), 10%글리세롤) 50μL와 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제 용액 50μL, 카스파제―1 효소액 50μL 및 각종 농도의 합성기질(아세틸―L―티로시닐―L―바리닐―L―알라닐―L―아스파라긴산―4―메틸―크로마릴―7―
아미드) 용액 100μL 를 37℃에서 반응시켰을 때의 반응액중의 형광강도를 Ex= 355nm, Em=460nm로 측정하였다.
(ⅶ) 마우스 두정골기관 배양계를 사용한 골흡수억제작용의 검토
마우스 신생아의 두개골편을 시스테인 프로테아제 저해제를 함유하는 배양액 (D-Minimal essential medium에 페니실링G칼륨(종농도 100U/m1), 황산스트렙트마이신(종농도 0.1mg/ml), 소혈청 알부민(종농도 0.1%), 글루타민(종농도 0.3mg/ml)을 혼합)에서, 자극제(부갑상선호르몬(PTH) 또는 아로티노이드)와 함께 37℃에서 배양하고 배지(培地)의 칼슘농도를 측정하였다.
(ⅷ) 토끼 파골세포를 사용한 골 흡수와(吸收窩) 형성시험
토끼의 골에서 채취한 파골세포를 소 피질골, 상아 또는 치경(齒鯨)의 치아의 슬라이스 상에 파종하고, 각종 농도의 시스테인 프로테아제 저해제를 함유하는 배양액(α-Minimal essential medium에 종농도 5%로 소의 태아 혈청을 혼합) 중에서 37℃에서 배양 후, 파골세포에 의해 슬라이스 상에 형성되는 흡수와를 관찰하는 동시에 배양액 중의 I형 콜라겐C 말단 텔로펩티드(CTx)농도를 측정하였다.
(ⅸ) 항원감작 마우스 비장세포를 사용한 면역반응억제효과의 검토
난백 알부민(OVA)으로 복수회 감작(感作)한 마우스에서 비장세포를 채취하고, 이것을 OVA로 자극했을 때에 야기되는 면역반응에 대한 시스테인 프로테아제 저해제의 억제효과를 배양액의 각종 사이토카인 농도 또는 면역글로블린 농도를 지표로 검토하였다.
(ⅹ) 랫(rat)PTH 고칼슘혈증 모델을 사용한 골흡수억제효과의 검토
랫에 30μg/ml의 부갑상선 호르몬(PTH)용액을 정맥내 투여함으로써 촉진되는 골흡수에 대한 시스테인 프로테아제 저해제(강제 경구투여, 복강내 투여)의 효과를 혈중 칼슘농도를 지표로 검토하였다.
(ⅹⅰ) TPTx 랫 PTHrP유발 고칼슘혈증 모델을 시용한 골흡수억제효과의 검토.
절식한 갑상선 부갑상선 적출(TPTx) 랫(rat)에 부갑상선호르몬관련 펩티드 (PTHrP)를 피하투여함으로써 촉진되는 골흡수에 대한 시스테인 프로테아제 저해제 (강제 경구투여, 복강내투여)의 효과를 혈중칼슘농도를 지표로 측정하였다.
(ⅹⅱ) 사람 호중구(neutrophil) 엘라스타제에 대한 저해작용
HEPS버퍼(0.2M, pH8.0, 0.5ml), 염화나트륨 수용액(2.5M, 0.2ml), 폴리에틸렌글리콜 6000(1%, 0.1ml), 증류수(0.04ml), 시험화합물의 디메틸설폭시드(DMSO) 용액(0.05ml) 및 MeO―Suc―Ala―Ala―Pro―Val―pNA(10, 20 및 40mM, 각 0.01ml)의 혼합용액을 37℃에서 5분간 프리인큐베이션하였다. 사람 호중구 엘라스타제 (HNE)(2U/ml, 0.1ml)를 상기 혼합용액에 가하여 반응을 개시하고 37℃에서 405nm에 있어서의 흡광도를 30초 간격으로 10분간 측정하였다. 엘라스타제 활성은 유리(遊離)한 p―니트로아닐린(pNA)의 생성속도(V)로 하고, 1분간 당 흡광도의 변화율(△mO.D./ min) 을 산출하였다. 저해상수(Ki치)는 얻어진 변화율의 딕손(Dixon) 플롯에서 산출하였다.
(ⅹⅲ) 사람 호중구 엘라스트제 야기 햄스터 폐출혈 모델에 있어서의 엘라스타제 저해작용
웅성(雄性) 시리안(syrian) 햄스터에 폴리에틸렌글리콜 400 : 에탄올 : 증류수 = 51 : 16 : 33으로 현탁한 시험화합물을 경구투여하였다. 투여 60분후, 펜토바르비탈 나트륨(60mg/kg,i.p.) 마취 하에 박리한 기관 내에 사람 호중구 엘라스타제 (HNE)(10U/100μl/Lung)를 투여하여 폐출혈을 야기하였다. 야기 60분 후, 방혈치사시켜, 생리식염수(2.5ml)로 기관지폐포를 세정하고, 세정액(BALF)을 회수하였다. 회수한 BALF(0.2ml)를 증류수(1.8ml)로 10배 희석하여 용혈시킨 액을 3000rpm, 4℃의 조건하에서 10분간 원심분리하고, 얻어진 상청액을 412nm의 흡광도로 측정하고, 검량선에 의해 BALF중의 혈액량을 산출하였다.
(ⅹⅳ) 옵소닌화 자이모잔(zymosan)자극에 의한 햄스터 전혈중(全血中) 엘라스타제 활성 상승에 대한 저해작용
웅성 시리안(Syrian) 햄스터에 폴리에틸렌글리콜400 : 에탄올 : 증류수 = 51 : 16 : 33 또는 기타 적당한 용매에 현탁 또는 용해한 시험화합물을 경구투여하였다. 투여 60분후, 에테르마취하에서 동물의 복부대동맥에서 채혈하였다. 채혈에 있어서 3.8% 구연산나트륨용액(0.1ml)를 사용하여 0.9ml의 혈액을 채혈하였다,
얻어진 혈액 540㎕를 분취(分取)하고 37℃에서 인큐베이션을 행하였다. 인큐베이션 개시 5분후에 자극제로서 옵소닌화 자이모잔을 60㎕ 첨가하고 그후 30분간 37℃에서 인큐베이션을 계속하였다. 반응을 빙냉함으로써 정지시켰다. 반응정지후, 3000rpm, 4℃의 조건으로 10분간 원심분리하고 얻어진 상청액을 분취하여 엘라스타제 활성의 측정에 제공하였다.
엘라스타제 활성 측정은 Tris―HCl버퍼용액(pH8.0, 0.2M, 100㎕), 염화나트륨수용액(2.5M, 40㎕), 증류수(36㎕) 및 MeO―Suc―Ala―Ala―Pro―Val―pNA (50mM, 4㎕)를 혼합한 용액에, 상기에서 얻어진 상청액(20㎕)을 첨가하고 37℃에서 24시간 인큐베이션하였다. 유리한 p―니트로아닐린(pNA)을 405nm의 흡광도로 측정하고, 하기 식에 의해 저해율을 구하였다.
상기 실험에 의해 본 발명 화합물은 세린프로테아제 저해작용 특히 경구투여에 의한 엘라스타제 저해작용을 가진 화합물이라는 것이 확인되었다.
(ⅹⅴ) 캅테신H 저해활성의 측정
FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol. 80,535-561/1981에 기재된 방법에 따라 활성을 측정하였다.
(ⅹⅵ) 카텝신C 저해활성의 측정
J.Immnol.150,4733-4742,1993에 기재된 방법에 따라 활성을 측정하였다.
〔독성〕
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 사용하기 위하여 충분히 안전하다는 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
〔의약품에의 적용〕
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물은 시스테인 프로테아제 (K, L, S, B, F, C, H등의 카텝신류, 카스파제, 카르파인 등) 저해작용을 가지고 있으므로, 염증성질환 (치주병, 관절염, 염증성 장질환, 감염증, 췌염, 간염, 사구체신염, 심내막염, 심근염, 괴양성대장염 등), 면역질환 (면역응답의 이상에 의한 질환(이식편 대 숙주병, 장기이식에 의한 거절반응, 알레르기성 질환(기관지천식, 아토피성피부염, 알레르기성 비염, 화분증, 하우스더스트에 의한 질환, 과민성폐염, 식물(食物)알레르기 등), 건선, 만성관절류마티스 등), 자기면역성질환(인슐린의존성(I형)당뇨병, 전신성 홍반낭창, 하시모토병, 다발성 경화증 등), 후천성 면역결핍증후군(AIDS 또는 AIDS관련질환(ARC))등), 허혈성질환(뇌허혈, 허혈재관류에 의한 뇌장해, 심근경색, 허혈성간장장해 등), 호흡기계 질환(성인호흡급박증후군, 폐장해, 폐선유증, 폐포탄성선유의 분해(폐기종 등), 순환기계 질환(동맥경화증, 경피경혈관관동맥형성술(PTCA)후 제협착, 고지혈증 등), 혈액질환(혈소판감소성 자반병, 용혈성뇨독증 증후군, 골수이형성증후군, 주기성 혈소판감소증, 재생불량빈혈, 돌발성 혈소판감소증, 범발성 혈관내응고증(DIC), 돌발성 혈소판감소성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 고지혈증 등), 신경질환(알츠하이머병, 알츠하이머성 노년치매증 등의 치매증, 뇌혈관손상, 말초신경손상, 신경변성질한(헌팅톤무도병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 외상성 척수손상 등) 등), 간·담도질환(원발성 담즙성 간경변, A형, B형, C형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간질환 등), 골·관절질환(골다공증, 만성관절류마티스, 관절염, 변형성 관정증, 고칼슘혈증, 암종의 골전이, 골절 등), 대사성질환(골다공증, 만성관절류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골전이, 내분비항진성 질환(갑상선기능항진증 등) 등), 아팝토시스에 의한 질환(이식편 대 숙주병, 장기이식에 의한 거절반응, 후천성 면역결핍증후군(AIDS), AIDS관련질환(ARC), 성인T세포백혈병, 모양세포백혈병, 척수증, 호흡기장해, 관절증, HIV 또는 HTLV―1관련질환(포도막염 등), 바이러스관련질환(C형간염 등), 암, 교원병(전신성 홍반낭창, 만성관절류마티스 등), 피부건조증후군, 중증근무력증, 자기면역질환(인슐린의존성(I형)당뇨병 등), 감염증, 전립선비대증, 자궁근종, 기관지천식, 신염, 노인성백내장, 만성피로증후군, 근디스트로피 등), 생체구성 단백질의 분해에 의한 질환(근디스트로피, 백내장, 치주병, 담즙산에 의한 간세포손상(담즙울체성 간경변 등) 등, 쇼크(패혈성 쇼크, 전신성 염증반응증후군, 엔드톡신쇼크, 아시도시스 등), 악성종양, AIDS관련질환, 기생충에 의한 질환(말라리아증 등) 등의 질환의 예방 및／또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물이 저해하는 시스테인 프로테아제로서는 모두 바람직하지만, 예를 들면 카텝신K, 카텝신L, 카텝신S, 카텝신B, 카텝신H, 카텝신F, 카텝신C, 카르파인, 카스파제―1 등을 들 수 있다. 물론 이들 이외의 시스테인 프로테아제도 본 발명 화합물의 대상이 되며, 당연히 금후 발견될 시스테인 프로테아제도 포함된다.
또한, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 산부가염은 엘라스타제 저해작용을 가진 화합물이기도 하며, 포유동물 특히 사람에 있어서의 엘라스타제에 의한 엘라스틴분해, 콜라겐섬유의 분해 및／또는 프로테오글리칸분해의 이상항진에 기인하는 질환, 예를 들면 폐기종 등의 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 만성관절류마티스, 아테롬성 동맥경화, 성인호흡궁박증(ARDS), 사구체신염, 심근경색, 괴양성 대장염, 치근막병 등의 치료 및／또는 예방에 유용하다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 및 산부가염, 또는 그 수화물을 상기의 목적으로 사용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은
1) 그 화합물의 예방 및／또는 치료효과의 보완 및／또는 증강,
2) 그 화합물의 동태(動態)·흡수개선, 투여량의 저감, 및／또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여해도 된다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또한 따로따로 제제하여 투여하는 형태를 취해도 된다. 이 따로따로 제제하여 투여하는 경우에는 동시투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또, 시간차에 의한 투여는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여해도 되며, 다른 약제를 먼저 투여하고 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 나중에 투여해도 상관없으며, 각기 투여방법은 같아도 달라도 된다.
상기 병용제에 의해 예방 및／또는 치료효과를 거두는 질환은 특별히 한정되지 않으며, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 예방 및／또는 치료효과를 보완 및／또는 증강하는 질환이면 된다.
예를 들면, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 골질환에 대한 예방 및／또는 치료효과의 보완 및／또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예를 들면 비스포스포네이트, 스테로이드제, 비타민K유도체, 비타민D유도체, 카스파제―1저해제, PTHrP유도체, PG리간드(ligand), 메탈로프로테아제저해제, 파르네소이드X 수용체 작동제, 에스트로겐작동제, 프로게스테론작동제 등을 들 수 있다.
비스포스포네이트로서는 올파드론산, 알렌드론산나트륨수화물, 이반드론산, 에티드론산2, 나트륨, 졸레드론산, KCO―692(크로드론산나트륨 수화물), 인카드론산나트륨, 퍼미드론산2나트륨, 파미드론산2나트륨, YM175, YM529(ONO―5920), 칠드론산2나트륨 (ME3737, SR41319B), 리세드론산나트륨수화물(NE―58095) 등을 들 수 있다.
스테로이드로서는 KB―889(OD14, 티보론), 하이브로스(TZP―4238) 등을 들 수 있다.
비타민K유도체로서는 메나테트렌논 등을 들 수 있다.
비타민D유도체로서는 알파칼시돌, 파레칼시트리올, 칼시트리올, 1α, 25―디히드록시콜레칼시페롤, 디히드로타키스테롤, ST―630, KDR, ED―71, 로칼트롤 (RO44―7190) 등을 들 수 있다.
칼시토닌제제로서는 살몬칼시토닌(salmon calcitonin)(STH―32, SMC20―51), 닭칼시토닌(MCI―536), 세칼시페롤, 엘카토닌, TJN―135 등을 들 수 있다.
카스파제―1 저해제로서는 푸랄나카산, 니트로풀비프로펜 등을 들 수 있다.
PTHrP유도체로서는 RS―66271, hPTHrP 등을 들수 있다.
골형성단백으로서는 YM484(BMP―2)등을 들 수 있다.
PG리간드로서는 ONO―4819, 니트로풀비프로펜 등을 들 수 있다.
파르네소이드X 수용체작동제로서는 SR―45023A 등을 들 수 있다.
에스트로겐 작동제로서는 TSE―424, WJ―713/MPA, 주석산 라소폭시펜, 에스트라디올, 아세트산 테리파라티드, 아세트산 오사테론 등을 들 수 있다.
프로게스테론 작동제로서는 트리메게스톤 등을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별하게 한정되지 않는다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조제하여 투여해도 된다.
또 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 예방 및／또는 치료효과를 보완 및／또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 의거하여 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명에서 사용하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 사용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처리시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회에 1mg∼1000mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구투여되거나, 또는 성인 1인당 1회에 0.1mg∼100mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여 (바람직하기로는 정맥내 투여)되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러가지 조건에 따라 변동하므로 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용된다.
경구투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슬이 포함된다.
이와 같은 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질은 그대로이거나 또는 부형제(락토스, 만니톨, 글루코스, 미결정(微結晶)셀룰로스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상의 방법에 따라 제제화하여 사용된다. 또 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 되고, 또 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 된다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함한다. 이와 같은 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 된다.
비경구투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시(用時)용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜서 사용된다. 용제로서는 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 그것들을 조합한 것이 사용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴레솔루베이트80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 함유하고 있어도 된다. 이것들은 최종공정에 있어서 멸균하거나 무균조작법에 의해 조제된다. 또 무균의 고형제, 예를 들면 동결건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구투여를 위한 기타의 제제로서는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 함유하고 통상의 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내투여를 위한 페사리 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성(等張性)을 부여하는 완충제, 예를 들면 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 된다. 스프레이제의 제조방법은 예를 들면 미국특허제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
이하, 실시예에 따라 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 개소 및 TLC에 표시되는 괄호 내의 용매는 사용한 용출용매 또는 전개용매를 나타내고, 비율은 체적화를 나타낸다.
NMR의 측정에는 특별히 기재가 없는 한 DMSO-d6을 사용하였다. NMR의 측정온도는 특별히 기재가 없는 한 상온에서 행하였다. 실시예의 화합물은 특별히 기재가 없는 한 프리체를 나타낸다.
식 중, TBS는 t―부틸디메틸실릴을 나타내고, Boc는 t―부톡시카르보닐을 나타내고, Ph는 페닐을 나타내고, Bn은 벤질을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내며, tBu는 t―부틸을 나타낸다.
실시예 1.
N'―(3―t―부틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―3―(테트라히드로피란―4―일)프로피오노히드라지드〕·염산염의 제조
공정1 : 4―포르밀테트라히드로피란(16.5g)의 톨루엔(150ml) 용액에 벤질아민(15.5g)을 넣고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 여과액을 농축하고, 다시 톨루엔으로 2회 공비(共沸 : azeotropy)하였다. 잔사를 톨루엔(150ml)에 용해하고, 1―메톡시―1―트리메틸실록시―2―t-부틸디메틸실록시에텐(Tetrahedron Lett.,2001, 42, 4025-4028(48.0g)) 및 트리플루오로메탄설폰산스칸듐(Ⅲ)염(1.43g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산(30ml)을 넣고 2시간 교반하여 농축하였다. 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조후 농축하여, 3―벤질아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판산메틸에스테르의 조정제물(64.6g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.43 and 0.21 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3).
공정2 : 공정1에서 얻은 화합물(64.0g)에 5% 파라듐탄소 및 메탄올(150ml)을 가하여, 혼합물을 수소분위기하 40℃에서 4시간 심하게 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 여액을 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴로 공비(共沸)하여 3―아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판산메틸에스테르의 조정제물(49.0g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.12 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1).
공정3 : 공정2에서 얻은 화합물(49.0g)의 아세트니트릴(150ml)용액에 N―메틸모르폴린(19.1ml)을 가하여 0℃로 냉각하고, 같은 온도에서 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 N―디메틸에틸렌디아민(2.55g)을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후 농축하여, 3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판산메틸에스테르의 조정제물(60.3g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.74 and 0.75 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1).
공정4 : 공정3에서 얻은 화합물(60g)의 메탄올(80ml)용액에 실온에서 10%염산―메탄올(70ml)을 가하고 혼합물을 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 t-부틸메틸에테르로 세정 후, 건조하여 3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―히드록시프로판산메틸에스테르(28.2g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.31 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1).
공정5 : 공정4에서 얻은 화합물(12.2g)의 메탄올(40ml)용액에 히드라진―수화물(9.7g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올 (20ml)을 넣고 다시 20시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정 후 건조하여, 3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―히드록시프로파노히드라지드(11.4g)를 얻었다.
TLC : Rf 0.30 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1).
공정6 : 공정5에서 제조한 화합물(626mg)의 DMSO(8ml) 현탁액에 N―메틸모르폴린(0.22ml) 및 2―메틸티오―3―t-부틸티아졸리늄요오드화물(1.14g)을 가하여 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하여 N'―(3―t-부틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―3―(테트라히드로피란―4―일)프로파노히드라진〕 (885mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.71 and 0.70 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1).
공정7 : 공정6에서 제조한 화합물(620mg)의 디메틸설폭시드(5ml)용액에 실온에서 트리에틸아민(0.95ml) 및 3산화황·피리딘착체(869mg)를 가하여 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정 후 건조하여 N'―(3―t-부틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―3―(테트라히드로피란―4―일)프로파노히드라지드〕의 프리체를 얻었다. 이 화합물에 4N 염산―아세트산에틸을 가하여 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정 후 건조하여 염산염(303mg)을 얻었다.
프리체 NMR : δ 1.00-1.76(m, 23H), 2.14(m,1H), 2.28(m,1H), 3.01(t,J=6.6Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 3.67(t-J=6.6Hz, 2H), 3.82(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.96(d,J=8.0 Hz, 1H), 10.64(s, 1H).
염산염 TLC : Rf 0.69 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR : δ 0.96-1.83(m, 23H), 2.12(m, 1H), 2.29(m, 1H), 3.08(t,J=7.0Hz, 2H), 3.24(m, 2H), 3.73-3.91(m, 4H), 4.98(m, 1H), 6.95-7.68(broad, 1H), 8.04(d,J=
7.4Hz, 1H), 10.94(s, 1H).
실시예 1 (1) ∼ 실시예 1 (8)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예1에서 표시되는 방법과 동일하게 하여(필요에 따라 계속해서 공지의 방법으로 탈보호반응에 붙여)이하의 화합물을 얻었다.
실시예 R R3 Rx
1(1) 시클로헥실 (S)―이소부틸 페닐
TLC : Rf 0.64 (염화메틸렌 : 이소프로파놀 = 9 : 1)NMR(100℃) : δ10.16(br-m,1H),7.55-7.50(m,3H), 7.36-7.31(m,2H),7.13-7.08(m,1H), 4.99(br-m,1H), 4.13(t,J=6.0Hz,2H), 3.31(t,J=6.0Hz,2H),2.23-2.14(m,1H), 1.71-1.20(m,13H), 0.89(d,J=6.0Hz,3H),0.87(d,J=6.0Hz,2H)
1(2)염산염 시클로헥실 벤조일피페리딘―4―일 메틸
TLC : Rf 0.71 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 :1)NMR : δ1.00-1.45(m,7H), 1.45-1.80(m,7H), 2.05-2.35(m,2H),3.09(s,3H), 3.17(m,1H), 3.38(t,J=7.69Hz,2H), 3.59(m,1H),3.90-4.20(m,3H), 4.47(m, 1H), 4.88(d,J=6.32Hz,2H),7.41(m,5H), 8.22(d,J=5.77Hz, 1H), 11.48(s, 1H)
1 (3)염산염 시클로헥실 N―피바로일피페리딘―4―일 메틸
TLC : Rf 0.37 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 :1)NMR : δ1.00-1.40(m,16H), 1.40-1.70(m, 7H), 2.00-2.40(m, 2H),2.51-2.80(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.36(t, J=7.28Hz, 2H),3.70-4.20(m, 3H), 4.27(m, 2H), 4.89(m, 1H), 8.17(d, J=6.59Hz, 1H),11.38(s, 1H)
1 (4)염산염 시클로헥실 N―톨루엔설포닐피페리딘―4―일 메틸
TLC : Rf 0.56 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 :1)NMR : δ0.93-1.82(m,15H), 1.93-2.31(m, 3H), 2.39(s, 3H),2.97-3.06(m,3H), 3.23-3.38(m,2H), 3.61(m, 2H), 3.88(m, 2H),4.00-4.80(broad, 1H), 4.82(m, 1H), 7.43(d,J=8.0Hz, 2H),7.59(d,J=8.0Hz, 2H), 8.14(m,1H), 11.25(brs, 1H)
실시예 1 (5)
N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔N―(3―시클로헥실카르보닐) ―N―메틸아미노―4―메틸―2―옥소펜타노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.39 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 11.39(br-s,1H), 4.12(d,J=6.6Hz,1H), 4.04(t,J=7.5Hz,2H), 3.40(t,J= 7.5Hz,2H), 3.13(s,3H), 3.11(s,3H), 2.63-2.44(m,1H), 2.41-2.26(m,1H),
1.80-1.52(m, 5H), 1.41-1.10(m, 5H), 0.97(d,J=6.9Hz,3H), 0.81(d,J=6.9Hz,3H)
실시예 1 (6)
N'―(1,3―디메틸이미다졸리딘―2―이리덴)―3―시클로헥실―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소프로파노히드라지드〕·2염산염
TLC : Rf 0.56 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 0.90-1.82(m, 21H), 2.25(m, 1H), 2.97(s, 6H), 3.65(s, 4H), 4.64(m, 1H), 8.27(d,J=5.5Hz, 1H), 10.14(s, 1H), 11.33(s, 1H).
실시예 1 (7) ∼ 실시예 1 (8)
실시예1 (7) p=1 TLC : Rf 0.60 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ11.06(s, 1H), 8.23(d,J=6.3Hz, 1H),4.77(t,J=6.3Hz,1H),4.59(s, 2H), 3.95-3.70(m, 2H), 3.34-3.10(m, 2H),3.00(s, 3H), 2.33-2.17(m, 1H), 2.15-1.00(m, 23H)
실시예1 (7) p=2 TLC : Rf 0.62 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ11.06(s, 1H), 8.23(d,J=6.3Hz, 1H), 4.78(t,J=6.3Hz,1H),4.61(s, 2H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.35-3.12(m, 2H),2.98(s, 3H),2.33-2.18(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.90-1.00(m,24H)
실시예 2.
2―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노히드라조노〕―1―메틸피롤리딘·염산염의 제조
공정1 : (2S)―2―아미노―4―메틸펜타놀((L)―로이시놀)(20g)의 THF(1000ml)용액에 2탄산디―t―부틸(43ml)을 0℃에서 적하(摘下)하고, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여, (2S)―2―(t―부톡시카르보닐아미노)―4―메틸펜타놀의 조정제물을 얻었다.
TLC : Rf 0.50(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물인 DMSO(344ml)용액에 트리에틸아민(72ml) 및 3산화황·피리딘착체(82g)의 DMSO(280ml)용액을 10℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10%구연산수용액, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후 농축하여 (2S)―2―(t―부톡시카르보닐아미노)―4―메틸펜타놀의 조정제물을 얻었다.
TLC : Rf 0.45(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물인 메탄올(180ml)용액에 아세톤시아노히드린(19ml) 및 탄산칼륨(4.7g)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 아세트산에틸과 물로 추출하였다. 유기산을 물과 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하였다, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n―헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1)로 정제하여, (3S)―3―(t―부톡시카르보닐아미노)―2―히드록시―5―메틸헥산니트릴(33.6g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.40(n―헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1)
공정4 : 공정3에서 제조한 화합물(33.6g)에 농염산(300ml)을 가하여 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 (3S)―3―아미노―2―히드록시―5―메틸헥산산·염산염의 조정제물을 얻었다.
TLC : Rf 0.30(클로로포름 : 메탄올 : 물 = 6 : 4 : 1)
공정5 : 염화티오닐(92ml)을 메탄올(1000ml)에 ―40℃에서 적하하고, 10분간 교반하여다. 그 용액을 공정4에서 제조한 화합물의 메탄올(250ml)용액에 ―10℃에서 적하하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 (3S)―3―아미노―2―히드록시―5―메틸헥산산메틸·염산염의 조정제물을 얻었다.
TLC : Rf 0.50(클로로포름 : 메탄올 : 물 = 6 : 4 : 1)
공정6 : 공정5에서 제조한 화합물의 조정제물(32g)의 염화메틸렌(300ml)용액에 트리에틸아민(20ml) 및 2탄산디―t―부틸(34ml)을 0℃에서 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기산을 10% 구연산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n―헥산 : 아세트산에틸= 3 : 1)로 정제하여, (3S)―3―(t―부톡시카르보닐아미노)―2―히드록시―5―메틸헥산메틸에스테르(28g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.40 and 0.35(n―헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1).
공정7 : 공정6에서 제조한 화합물(825mg)의 아세트산에틸(6ml)용액에 4N염산―아세트산에틸(9ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 (3S)―3―아미노―2―히드록시―5―메틸헥산산메틸에스테르·염산염을 얻었다.
TLC : Rf 0.26(아세트산에틸 : 메탄올 = 4 : 1)
공정8 : 공정7에서 제조한 화합물의 아세토니트릴(15ml)용액에 N―메틸모르폴린(0.49ml) 및 시클로헥산카르보닐클로리드(48mg)를 가하여 ,이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 1N염산에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 (3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥산산메틸에스테르(682mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.53 and 0.39(n―헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1).
공정9 : 공정8에서 제조한 화합물(670mg)의 메탄올(2.4ml)용액에 1N수산화나트륨수용액(2.4ml)을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 1N염산에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, (3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥산산(676mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.56 (아세트산에틸 : 메탄올 = 4 : 1).
공정10 : 공정9에서 제조한 화합물(271mg) 및 N―메틸피롤리딘―2―이리덴히드라진(186mg)의 DMF(2ml)용액에 1―히드록시벤조트리아졸(150mg), 트리에틸아민 (0.34ml) 및 1―에틸―3―〔3―(디메틸아미노)프로필〕카르보디이미드·염산염 (230 mg)을 가하고, 이 혼합물을 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화식염수를 더하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정한 후 건조하여 2―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노히드라조노〕―1―메틸피롤리딘·염산염 (243mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.78 (염화메틸렌 : 메탄올 = 8 : 2)
공정11 : 공정10에서 제조한 화합물(219mg)의 DMSO(0.42ml)현탁액에 아세트산에틸(0.5ml), 트리에틸아민(0.42ml) 및 3산화황·피리딘착체(286mg)를 더하고, 이 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화식염수를 더하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1∼1 : 1)로 정제하였다. 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 염산―아세트산에틸(0.1ml)을 더한 후 농축하여, N'―(1―메틸필로리딘―2―이리덴) ― (3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드)·염산염(107mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.51 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 11.8-11.4(broad, 1H), 11.6(brs, 1H), 8.35(m, 1H), 4.78(m, 1H), 3.80(m,2H), 3.14(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.80-1.00 (m,13H), 1.00-0.70(m, 6H).
실시예2 (1) ∼ 실시예2 (17)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예2에서 나타낸 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다. 특별히 기재가 없는 경우, 프리체이다.
실시예 3.
N'―벤질덴―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드〕의 제조
공정1 : 실시예2의 공정8에서 제조한 화합물(11.4g)의 메탄올(40ml) 용액에 히드라진 1수화물(10.2g)을 더하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고 소량의 메탄올로 세정 후 건조하여, (3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노히드라지드(11.0g)를 얻었다.
TLC : Rf 0.39 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(300mg)의 에탄올(3ml)현탁액에 벤즈알데히드(0.66ml)를 가하고, 이 혼합물을 6시간 환류하였다. 반응혼합물을 농축하고, 잔사를 t―부틸메틸에테르로 세정후 건조하여 N'―벤질덴―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노 히드라지드〕(340mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.77(아세트산에틸)
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물(233mg)의 DMSO(2ml) 용액에 트리에틸아민 (0.2ml) 및 3산화황·피리딘착체(2.96mg)를 0℃에서 가하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수충(水層)을 클로로포름으로 재추출하였다. 유기층을 아울러합해서 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조후 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정후 건조하여, N'―벤질덴―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드〕 (182mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.56 (아세트산 에틸 : n―헥산 = 1 : 1)
NMR : δ 12.18 and 12.09(each brs, totally 1H), 8.49 and 7.99(each s, totally 1H), 8.17 and 8.07(each brd, J=6.3Hz,totally 1H), 7.70-7.60 (m,2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.00 and 4.89(each m, totally 1H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.81-1.02(m, 13H), 1.00-0.80(m, 6H).
실시예3 (1) ∼ 실시예3 (12)
실시예2의 공정9에서 제조한 화합물 또는 상당하는 화합물을 사용하여 실시예3에서 표시되는 방법과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다. 특별히 기재가 없는 것은 프리체를 나타낸다.
실시예 4
N'―아세틸―N'―페닐―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드〕의 제조
공정1 : 실시예2의 공정9에서 제조한 화합물(620mg) 및 페닐히드라진(246mg)의 N, N'―디메틸포름아미드(5ml)용액에 1―히드록시벤조트리아졸(342mg) 및 1―에틸―3―〔3―(디메틸아미노)프로필〕카르보디이미드·염산염(524mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하여 석출고체를 여과하였다. 여액을 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조후 농축하였다, 앞서 얻어진 석출물과 합하여 디이소프로필에테르로 세정 후 건조하여 N'―페닐―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노히드라지드〕(635mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.51 (아세트산에틸)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(510mg)의 피리딘(5ml)용액에 실온에서 무수아세트산(0.40ml)을 가하고, 이 혼합물을 15시간 교반하였다. 반응혼합물에 2N염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다, 잔사를 메탄올(5ml)에 용해하여 탄산칼륨(195mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정 후 여취(濾取)하여 결정(結晶)으로 하였다. 여액(濾液)을 농축하고, 잔사를 t―부틸메틸에테르로 세정 후, 여취하였다. 앞서의 결정과 합해서 건조하여 N'―아세틸―N'―페닐―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―5―메틸헥사노히드라지드〕(335mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.60 (아세트산에틸)
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물(202mg)의 아세토니트릴(5ml)용액에 실온에서 1, 1, 1―트리아세톡시―1, 1―디히드로―1, 2―벤조요오독솔―3―(1H)―온(데스마틴시약)(254mg)을 가하여 이 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 포화티오황산나트륨수용액을 가하여 5분간 격렬히 교반하였다. 추출한 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액으로 2회, 포화식염수로 1회 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(2ml)로 현탁하고, 여과 후 건조하여 N'―아세틸―N'―페닐―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―옥소헥사노히드라지드〕(89mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.65 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 8)
NMR(100℃) : δ 11.2(brs, 1H), 7.81(brd, J=5.8Hz, 1H), 7.54-7.14(m, 5H), 4.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.70-1.00(m, 13H), 0.90(d, J=6.3Hz, 3H), 0.88(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예4 (1)
N'―아세틸―N'―시클로헥실―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕
상당하는 화합물을 사용하여 실시예4의 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.63 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR : δ 1.00-1.40(m, 12H), 1,40-1.75(m, 12H), 1.78 and 1.81(each s, total 3H), 2.00-2.35(m, 2H), 3,22(m, 2H), 3.83(m, 2H), 4.09(m, 1H), 4.55(m, 1H), 8.30(d, J=6.04 HZ, 1H), 10.82 and 10.89(each brs, total 1H).
실시예 5
1―(3―시클로헥실카르보닐아미노―5, 5―디메틸―2―옥소헥사노일아미노)―2, 5―디옥소피롤리딘의 제조
공정1 : 3, 3―디메틸부틸알데히드(4.1g) 및 클로로아세트산메틸(4.44g)의 아세트니트릴(60ml)용액에 60℃에서 수소화나트륨(1.57g)을 75분간에 걸쳐 가하고 환류(還流)에서 0.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 쏟아넣고 t―부틸메틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n―헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 5, 5―디메틸―2, 3―에폭시헥산산메틸에스테르(3.68g)를 얻었다.
TLC : Rf 0.53 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(2.75g) 및 시클로헥산카르보니트릴(3.8ml)의 혼합액에 3플루오르화보론 에테르착염(2.1ml)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물, 메탄올 및 염산을 더하여 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다, 반응혼합물을 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정후 건조하였다. 모액(母液)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n―헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1)로 정제하고, 앞서의 잔사와 합쳐서 3―시클로헥실 카르보닐아미노―5, 5―디메틸―2―히드록시헥산산메틸에스테르(2.76g)를 얻었다.
TLC :Rf 0.34 and 0.23 (n―헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1).
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물(2.73g)의 메탄올(10ml)용액에 히드라진수화물(2.33g)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 모액을 포화식염수로 세정하고, 얻어진 고체를 합쳐서 t―부틸메틸에테르로 세정 후 건조하여, 3―시클로헥실카르보닐아미노―5, 5―디메틸―2―히드록시헥사노히드라지드(2.73g)를 얻었다.
TLC : Rf 0.32 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1).
공정4 : 공정3에서 제조한 화합물(299mg)의 아세트산(2ml)용액에 무수호박산(110mg)을 가하여 혼합물을 1시간 환류하였다. 반응혼합물을 농축하여 1―(3―시클로헥실카르보닐아미노―5, 5―디메틸―2―히드록시 헥사노일아미노)―2, 5―디옥소피롤리딘(433mg)을 얻었다.
TLC : Rf (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1).
공정5 : 공정4에서 제조한 화합물(420mg)의 DMSO(2ml)용액에 트리에틸아민 (0.42ml) 및 3산화황·피리딘착체(477mg)를 가하여 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 1N염산에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 1―(3―시클로헥실카르보닐아미노―5, 5―디메틸―2―옥소헥사노일아미노)―2, 5―디옥소피롤리딘(160mg)을 얻었다.
TLC : Rf (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1).
NMR : δ 0.89(s,9H), 1.40(m,12H), 2.17(m,1H), 2.82(s,4H), 4.95(m,1H), 8.12(d,J=7.14Hz,1H), 11.37(s, 1H).
실시예5 (1) ∼ 실시예5 (21)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예5의 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 5 (21)
3―(3―시클로헵틸카르보닐아미노―3―시클로헥실―2―옥소프로파노일)―1, 2, 3, 4―테트라히드로프탈라진―1, 4―디온
TLC : Rf 0.29 (아세트산에틸).
NMR : δ 1.39(m, 22H), 1.90(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.78(t, J=6.96Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.77Hz, 2H), 4.88(t, J=6.32Hz, 1H), 8.26(d, J=5.68Hz, 1H), 12.36(br,s, 1H).
실시예 6
N―메틸―N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드〕·염산염의 제조
공정1 : 2―아미노―4―메틸펜타놀을 사용하여 실시예1의 공정1→공정2→공정3→공정4→공정5→공정6과 동일한 방법으로, N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노-2-히도륵시―5―메틸헥사노히드라지드를 얻었다.
TLC : Rf 0,55 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1).
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(600mg)의 DMF(5ml)용액에 0℃에서 탄산칼륨(258mg) 및 요오드화메틸(0.116ml)를 가하여 혼합물을 같은 온도에서 2시간, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하고, N―메틸―N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시 ―5―메틸헥사노히드라지드(400mg)를 얻었다.
프리체.
NMR : δ 8.20 and 7.78(each d, J=9.0Hz, total 1H), 4.82 and 4.52(each m, total 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.28-3.18(m, 2H), 2.95 and 2.94(each s, total 3H), 2.85 and 2.80(each s, total 3H), 2.28-2.12(m, 1H), 1.80-1.00(m, 13H), 0.92-0.77(m, 6H).
염산염
TLC : RF 0.19 (아세트산에틸)
NMR : δ 7.27 and 6.94(each brd, J= 9.3Hz, total 1H), 4.42-3.96(m, 3H), 3.19(t, J=6.9Hz, 2H), 2.88(s, 6H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.70-1.00(m, 13H), 0.90-0.75(m, 6H).
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물의 염산염을 사용하여 실시예1의 방법과 동일하게 조작하여 N―메틸―N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―5―메틸―2―옥소헥사노히드라지드〕·염산염을 얻었다.
TLC : Rf 0.70(아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 8.36 and 7.92(each m, total 1H), 7.40-600(broad, 1H), 4.80 and 4.87(each m, total 1H), 3.88 and 3.78(each m, total 2H), 3.40-3.26(m, 2H), 3.09 and 3.03(each s, total 3H), 3.05 and 2.91(each s, total 3H),2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.80-1.00(m, 13H), 0.93-0.78(m, total 6H).
실시예7
N―(3―메틸―4―옥소―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕의 제조.
공정1 : 1―히드록시벤조트리아졸(77mg)의 DMF(2ml)용액에 3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―히드록시프로판산(실시예1의 공정4에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예2의 공정9와 동일한 방법으로 하여 얻은 : 125mg) 및 티오세미카르바지드(48mg)를 가하고, 1―에틸―3―〔3―(디메틸아미노)프로필〕카르보디이미드·염산염(96mg)을 0℃에서 더하고, 반응혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액에 쏟아넣어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후 건조하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정 후 건조하여 N'―메틸아미노 티오카르보닐―3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―히드록시프로파노아지드(69mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.28 (CHCl3 : 메탄올 = 9 : 1)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(65mg) 및 아세트산나트륨(21mg)의 에탄올 (1.2ml)용액에 브로모아세트산에틸(31mg)을 가하고 혼합물을 환류하에 교반하였다. 반응혼합물에 2N염산(0.15ml)을 넣고 혼합물을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정 후 건조하여, N'―(3―메틸―4―옥소―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔 3 ―시클로헥실카르보닐아미노―2―히드록시―3―(테트라히드로피란―4―일)프로파노히드라지드〕(76mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.38 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1).
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예1과 동일하게 하여 N'―(3―메틸―4―옥소―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔 3 ―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕를 얻었다.
TLC : Rf 0.41 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 11.14(s, 1H), 8.06(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.99(t, J=6.6 Hz, 1H), 3.89- 3.77(m, 2H), 3.29-3.13(m, 2H), 3.10(s, 3H), 2.38-2.22(m, 1H), 2.20-2.04(m, 1H), 1.80-1.06(m, 14H).
실시예7 (1) ∼ 실시예7 (3)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예7에서 개시되는 방법과 같이 조작하여 이하의 물성치를 가진 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예8
N'―(3―프로필―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노 ―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드)·염산염의 제조
공정1 : 3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―히드록시프로파노히드라지드(실시예1의 공정5에서 제조한 화합물;2.0g)을 1.0M수산화칼륨의 메탄올용액(8.0ml)에 현탁하고, 다시 메탄올(16ml) 및 2황화탄소(0.46ml)를 순차 가하여 3시간 실온에서 교반하고, 계속해서 24시간 환류하였다. 반응혼합물을 빙냉한 구연산수용액중에 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 5―(1―히드록시―2―시클로헥실카르보닐아미노―2―테트라히드로피란―4―일에틸) ―2―티옥소―1, 3, 4―옥사디아졸린(2.41g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.61 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)
공정2 : 공정1에서 제조한 화합물(650mg)의 N, N―디메틸포름아미드(10ml)용액에 N―(t―부톡시카르보닐)―N―(2―클로로에틸)―N―프로필아민(763mg), 요오드화나트륨(518mg) 및 탄산칼륨(477mg)을 가하여, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 쏟아넣어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n―헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 1―〔5―(N―t―부톡시카르보닐―N―프로필아미노에틸티오)―1, 3, 4―옥사디아졸―2―일〕― 2―(테트라히드로피란―4―일)―2―시클로헥실카르보닐아미노에탄올(572mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.44 and 0.35 (아세트산에틸)
공정3 : 공정2에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예4의 공정3과 동일하게 조작하여, 산화체(355mg)(TLC:Rf 0.37 (n―헥산: 아세트산에틸=1:1)를 얻었다. 얻어진 산화체(350mg)를 아세트산에틸(2ml)에 용해하고 여기에 4N염산／아세트산에틸 (4ml)용액을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여, 1―〔5― (N―t―부톡시카르보닐―N―프로필아미노에틸티오)―1, 3, 4―옥사디아졸―2―일〕 ―2―(테트라히드로피란―4―일)―2―시클로헥실카르보닐아미노―1―옥소에탄(315mg)을 얻었다.
NMR : δ 0.90(t, J=7.42Hz,3H), 1.47(m,16H), 2.20(m,2H), 2.89(m,2H), 3.23 (m, 4H), 3.65(t,J=7.14Hz,2H), 3.82(m,2H), 4.90(t,J=6.46Hz,1H), 8.43(d,J=6.32Hz, 1H), 9.07(m,2H).
공정4 : 공정3에서 얻은 화합물(315mg)의 아세토니트릴 현탁액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 석출한 분말을 여과 채취하여, N'―(3―프로필―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―(3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일) ―2―옥소프로파노히드라지드)·염산염(240mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.54 (염화메틸렌 : 에탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 11.47(br-s, 1H), 8.21(d,J=6.6Hz,1H), 4.83(t-like,J=6.0Hz,1H), 4.01 (t,J=7.2Hz,2H), 3.83(t-like,J=6.3Hz,2H), 3.49(t,J=7.2Hz, 2H), 3.42(t,J=7.2Hz, 2H), 3.24(t,J=9.9Hz,2H), 2.33-2.21(m, 1H), 2.16-2.02(m,1H), 1.69-1.57(m,7H), 1.50-1.04(m,9H), 0.89(t,J=7.5Hz,3H).
실시예8 (1) ∼ 실시예8 (75)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예8에서 개시되는 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예8 (71)
N'―〔3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴〕―〔3―(N―페닐설포닐―N―메틸아미노)―2―옥소―4―메틸펜타노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.45 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)
NMR : δ 11.28(br-s, 1H), 7.73(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.66-755(m, 3H), 5.04(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.86(t, J=7.5 Hz, 2H), 3.32(t, J=7.5 Hz, 2H), 3.04(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.20-2.02(m, 1H), 0.83(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예8 (72)
N'―(3―메틸―1, 3―퍼히드로티아진―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―3―(테트라히드로피란―4―일)헥사노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.36 (아세트산에틸 : 아세트산 : 물 : 3 : 1 : 1)
NMR : δ 1.00-1.80(m, 15H), 2.09(m, 2H), 2.27(m, 1H), 3.20-3.40(m, 7H), 3.59(t, J=5.22 Hz, 2H), 3.84(m, 2H), 4.80(t, J=6.18 Hz, 1H), 8.27(d, J=6.04 Hz, 1H), 11.37(s, 1H).
실시예8 (73)
N'―(3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―메틸―2―옥소부타노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.52 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR : δ 11.10(br, 1H), 8.52(s, 1H), 4.03(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.40(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.68-1.57(m, 5H), 1.36(s, 6H), 1.29-1.03(m, 5H).
실시예8 (74)
N'―(3―메틸―1, 3―퍼히드로티아진―2―이리덴)―(3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―5―메틸헥사노히드라지드)
프리체 :
NMR : δ 10.20(brs, 1H), 7.90-7.78(m, 3H), 7.60-7.40(m, 3H), 5.11(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.31-2.10(m, 2H), 2.10-1.90(m, 1H).
1.90-1.20(m, 13H). 1.00-0.70(m, 6H).
염산염 :
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR : δ 11.45(brs, 1H), 8.20-7.20(m, 7H), 4.89(q, J=6.0 Hz, 1H), 3.69(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.40-2.00(m, 4H), 1.97-1.05(m, 11H), 1.00-0.70 (m, 6H).
실시예8 (75)
N'―(3―메틸―1, 3―퍼히드로티아진―2―이리덴)―〔3―(1―벤조일아미노시클로헥실카르보닐아미노)―5―메틸―옥소프로파노히드라지드〕
프리체 :
NMR : δ 10.62(s, 1H), 8.00-7.40(m, 7H), 5.17-5.02(m, 1H), 3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.17(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 1.80-1.20(m, 13H), 0.95-0.75(m, 6H),
염산염 :
TLC : Rf 0.63 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) ;
NMR : δ 11.42(s, 1H), 7.80-7.38(m, 7H), 5.00-4.88(m, 1H), 3.94(t J=6.9 Hz, 2H), 3.37(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08(s, 3H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.82-1.15(m, 11H), 0.95-0.70 (m, 6H).
실시예 9
N'―(3, 4, 4―트리메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕·염산염의 제조.
공정1 : 5―(1―히드록시―2―시클로헥실카르보닐아미노―2―테트라히드로피란―4―일에틸)―2―티옥소―1, 3, 4―옥사디아졸리딘(실시예8의 공정1에서 제조한 화합물;281mg)의 N,N―디메틸포름아미드(2ml) 용액에 N―(1, 1―디메틸―2―클로로에틸)아민(125mg) 및 탄산칼륨(328mg)을 가하여 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화식염수에 쏟아 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여, N'―(3, 4, 4―트리메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕(279mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.51 and 0.44 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)
공정2 : 공정1에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예1의 공정7과 동일하게 조작하여, N'―(3, 4, 4―트리메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체에 4N염산 - 아세트산 용액을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 농축 후 아세트산에틸로 세정하여, N'―(3, 4, 4―트리메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕·염산염(140mg)을 얻었다.
프리체
NMR : δ 1.25(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.29(m, 14H), 2.10(d, J=6.59 Hz, 1H), 2.29(m, 1H), 2.74(s, 3H), 3.04(s, 2H), 3.26(m, J=29.67 Hz,2H), 3.82(m, 2H), 5.06(dd, J=8.10, 5.91 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.69 Hz, 1H), 10.55(s, 1H).
염산염 :
TLC : Rf 0.46 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR (CDCl3) : δ 1.35(s, 6H), 1.56(m, 14H), 2.16(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.90
(s, 3H), 3.07(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.94(m, 2H), 5.15 (dd, J=9.20, 6.46 Hz, 1H). 6.57(d, J=9.07 Hz, 1H), 8.76(s, 1H).
실시예9 (1) ∼ 실시예9 (9)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예9에서 개시되는 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예9 (8)
N'―(4, 4―디메틸―3―에틸―1, 3―에틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헥실카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로파노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.51 (아세트산에틸 : 메탄올 = 15 : 1) ;
NMR : δ 1.35(m, 23H), 2.09(m, 1H), 2.28(m, 1H), 3.25(s, 2H), 3.44(m, 4H), 3.84(m, 2H), 4.87(m, 1H), 8.17(m, 1H), 11.27(s, 1H).
실시예9 (9)
N'―〔1―아자―1―메틸―3―티아스피로〔4.4〕논―2―이리덴)―〔3―시클로헥실―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소프로피오노히드라지드〕·염산염
TLC : Rf 0.67 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMr : δ 1.45(m, 22H), 2.08(m, 1H), 2.27(m, 1H), 3.00(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.34(s, 2H), 3.81(m, 2H), 4.84(t, J=6.32 Hz, 1H), 8.20(d, J=6.32 Hz, 1H), 11.39(s, 1H).
실시예10
공정1 : 4―포르밀테트라히드로피란(1.14g), 시클로헵틸카르복시아미드 (1.41g)의 N―메틸필로리돈(8ml)용액에 브롬화리튬(304mg), 농황산(10mg) 및 디브로모비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (20mg)을 가하여, 혼합물을 오토클레이브 내에서 일산화탄소 (57kg/㎠)압력 하에 120℃에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 포화소다수로 추출하였다. 수층(水層)을 농염산으로 중화하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다, 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 2―시클로헵틸카르보닐아미노―2―(테트라히드로피란―4―일)아세트산(2.33g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.60 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)
공정2 : 공정1에서 얻어진 화합물(1,13g), 피리딘(0.97ml) 및 디메틸아미노피리딘(24.4,mg)의 테트라히드로프란(4ml)에 용해하고, 2―시클로헵틸카르보닐아미노―2―(테트라히드로피란―4―일) 아세트산(공정1에서 제조한 화합물 ; 0.89 ml) 을 가하여 6시간 환류하였다. 또 다시, 2―시클로헵틸카르보닐아미노―2― (테트라히드로피란―4―일) 아세트산을 0.089 ml 가하여, 1시간 교반 후 반응액을 아세트산에틸과 빙수로 추출하였다. 유기층을 구연산수용액, 포화탄산나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 메탄올(4ml)에 용해하고, 탄산수소나트륨(136mg)을 가하여 혼합물을 150분간 환류하였다. 석출한 고체를 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 3―시클로헵틸카르보닐아미노―3―(테트라히드로피란―4―일)―2―옥소프로판산메틸에스테르(542mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.36 (n―헥산 : 아세트산 = 1 : 1).
공정3 : 공정2에서 얻어진 화합물(325mg)의 메탄올(1ml) 현탁액에 히드라진일수화물(60mg)을 가하고 3시간 교반하였다. 또다시 히드라진일수화물(6mg)을 더하여 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올(4ml)을 더하여 석출한 결정을 여과하고 메탄올로 세정하여, 3―시클로헵틸카르보닐아미노―2―옥소―3―(테트라히드로피란―4―일)프로파노히드라지드(142mg)를 얻었다.
TLC : Rf 0.44 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)
공정4 : 공정3에서 제조한 화합물 및 상당하는 화합물을 사용하여 실시예1의 공정6에서 나타낸 방법과 동일하게 조작한 후, 이소프로파놀에서 재결정하여, N' ―(3―에틸―4―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴)―〔3―시클로헵틸카르보닐아미노―3―〔(3S)―테트라히드로피란―4―일〕―2―옥소프로파노히드라지드〕를 얻었다.
TLC : Rf 0.54 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1) ;
NMR (CDCl3) : δ 1.19(t, J=7.14 Hz, 3H), 1.33(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.67(m, 16H), 2.30(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.86(dd, J=10.80, 6.41 Hz, 1H), 3.22(td, J=14.10, 6.96 Hz, 1H), 3.35(m, 3H), 3.79(td, J=14.46, 7.32 Hz, 1H), 3.98(m, 3H), 5.14(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.46(d, J=9.15 Hz, 1H), 8.73(s, 1H).
실시예10 (1) ∼ 실시예10 (66)
상당하는 화합물을 사용하여 실시예 10에서 나타낸 방법과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 RL R7 R27
10(1) 시클로헥실 3―(4―메톡시벤질)
TLC : Rf 0.55 (아세트산에틸)NMR(CDCl3) : δ 1.59(m,14H), 2.17(m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.18(t,J=6.87 Hz, 2H),3.35(m, 2H), 3.51(t,J=7.00 HZ, 2H), 3.80(s, 3H), 3.95(m, 2H), 4.56(d,J=14.56 Hz, 1H), 4.62(d,J=14.50 Hz, 1H), 5.19(dd,J=9.07, 6.04 Hz, 1H), 6.50(d, J=9.07 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.79 Hz, 2H), 7.26(d,J=8.79 Hz, 2H), 8.79(s, 1H).
10(2) 시클로부틸 (4S)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.53 (아세트산에틸 : 메탄올 : 물 = 40 : 10 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.33(d,J=6.32 Hz, 3H), 1.66(m, 16H), 2.30(m, 2H), 2.88(dd, J= 10.71, 6.04 Hz, 1H), 2.98(s,3H), 3.35(m, 3H), 3.90(m, 3H), 5.15(dd,J=9.07, 6.04 Hz, 1H), 6.45(d,J=9.89 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(3) 시클로부틸 3―메틸
TLC : Rf 0.52 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.55(m, 23H), 2.29(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.24(t, J=6.87 Hz, 2H), 3.64(t, J=7.00 Hz, 2H), 5.04(dd, J=8.93, 6.73 Hz, 1H), 6.38(d, J=8.52 Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
10(4) (1S)―1―(t―부톡시카르보닐아미노)―3―메틸부틸 3―메틸
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ 0.84(m, 6H), 1.34(m, 15H), 1.61(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.87(s, 3H),3.24(m, 4H), 3.57(m, 2H), 3.81(m, 2H), 4.07(m, 1H), 5.16(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.91(m, 1H), 10.70(s, 1H)
10(5) 시클로헵틸 (4S)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.43 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.33(d, J=6.32 Hz, 3H), 1.66(m, 16H), 2.33(m, 2H), 2.88(dd, J=10.71, 6.32 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 3.35(m, 3H), 3.91(m, 3H), 5.15(dd, J= 9.07, 6.32 Hz, 1H), 6.46(d, J=9.07 Hz, 1H), 8.74(s, 1H)
10(6) 시클로헵틸 (4R)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.43 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.33(d, J=6.32 Hz, 3H), 1.66(m, 16H), 2.33(m, 2H), 2.88(dd, J=10.71, 6.04 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 3.35(m, 3H), 3.91(m, 3H), 5.15(dd, J= 9.07, 6.04 Hz, 1H), 6.45(d, J=9.07 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(7) 시클로헵틸 (4R)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.43 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.33(d, J=6.32 Hz, 3H), 1.65(m, 16H), 2.34(m, 2H), 2.88(dd, J=10.85, 6.18 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 3.35(m, 3H), 3.91(m, 3H), 5.15(dd, J= 9.07, 6.32 Hz, 1H), 6.45(d, J=9.07 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(8) (1S)―1―메톡시카르보닐아미노―3―메틸부틸 3―메틸
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ 0.87(m, 6H), 1.35(m, 6H), 1.61(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.87(s, 3H),3.23(m, 4H), 3.51(m, 3H), 3.58(t,J=6.87 Hz, 2H), 3.80(m, 2H), 4.21(m, 1H),5.12(m, 1H), 7.24(m, 1H), 8.10(m, 1H), 10.67(s, 1H)
10(9) (1S)―1―메톡시카르보닐아미노―3―메틸부틸 3―메틸
TLC : Rf 0.51 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.31(m, 28H), 2.13(m, 1H), 3.10(s, 3H), 3.22(t, J=6.73 Hz, 2H), 3.61(t, J=6.87 Hz, 2H), 4.11(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.21(m, 1H), 6.89(m, 1H), 8.71(s, 1H)
10(10) 시클로헥실 (4R)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.43 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.33(d, J=6.04 Hz, 3H), 1.55(m, 14H), 2.15(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.88(dd, J=10.85, 6.18 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 3.36(m, 3H), 3.90(m, 3H), 5.15(dd, J= 9.07, 6.32 Hz, 1H), 6.54(d, J=9.07 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(11) (1S)―1―메톡시카르보닐 아미노―3―메틸부틸 3―메틸
TLC : Rf 0.48 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.28(m, 19H), 2.13(m, 1H), 3.02(s, 3H), 3.23(t, J=6.87 Hz, 2H), 3.62(t, J=6.87 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.21(m, 1H), 5.11(m, 2H), 6.79(m, 1H), 8.70(s, 1H)
10(12) 시클로헵틸 (4R)―4―이소프로필―3― 메틸
TLC : Rf 0.60 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ 0.86(m, 6H), 1.51(m, 16H), 2.17(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.86(s, 3H),2.97(m, 1H), 3.26(m, 3H), 3.77(m, 3H), 5.02(m, 1H), 7.93(d, J=7.69 Hz, 1H),10.55(s, 1H).
10 (13) 시클로헵틸 (4R)―4―이소프로필―3― 메틸
TLC : Rf 0.69 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR : δ 0.91(m, 6H), 1.52(m, 19H), 2.09(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.84(s, 3H),2.91(m, 1H), 3.29(m, 3H), 3.80(m, 3H), 5.05(m, 1H), 7.93(d, J=6.96 Hz, 1H),10.56(s, 1H).
10(14) 시클로헥실 (4R)―4―이소프로필―3― 메틸
TLC : Rf 0.56 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR :δ0.86(m, 6H), 1.39(m, 14H), 2.19(m, 3H), 2.85(s, 3H), 2.97(m, 1H),3.29(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.83(m, 2H), 5.06(m, 1H), 7.94(d, J=8.06 Hz, 1H),10.56(s, 1H).
10(15) 시클로헥실 (4R)―4―이소부틸―3―메틸
TLC : Rf 0.65 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR :δ0.90(m, 6H), 1.40(m, 17H), 2.11(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.84(s, 3H),2.91(m, 1H), 3.27(m, 3H), 3.77(m, 3H), 5.06(m,1H), 7.93(d, J=7.32 Hz, 1H),10.56(s, 1H).
10(16) 시클로헵틸 (4R)―4―이소프로필―3―메틸
TLC : Rf 0.50 (아세트산에틸)NMR :δ 0.85(m, 6H), 1.45(m, 23H), 2.20(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.85(s, 3H),2.96(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.70(m, 1H), 5.01(m,1H), 7.81(d, J=6.96 Hz, 1H),10.52(s, 1H).
10(17) 시클로헵틸 (4R)―4―이소부틸―3―메틸
TLC : Rf 0.60 (아세트산에틸)NMR :δ 0.91(m, 6H), 1.48(m, 26H), 2.45(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.91(m, 1H),3.34(m, 1H), 3.77(m, 1H), 5.01(m,1H), 7.81(d, J=7.69 Hz, 1H), 10.53(s, 1H).
10(18) 시클로헵틸 (5R)―3, 5―디메틸
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.47(d, J=6.59 Hz, 3H), 1.47(m,J=6.59 Hz, 16H), 2.30(m, 1H),2.39(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.32(m, 3H), 3.71(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.95(m,2H),5.14(dd, J=8.06, 6.59 Hz, 1H), 6.45(d,J=9.15 Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
10(19) 시클로헥실 (5R)―3, 5―디메틸
TLC : Rf 0.55 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.47(d, J=6.59 Hz, 3H), 1.47(m,J=6.59 Hz, 14H), 2.16(m, 1H),2.37(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.32(m, 3H), 3.72(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.96(m,2H),5.15(dd, J=9.15, 6.59 Hz, 1H), 6.54(d,J=8.79 Hz, 1H), 8.70(s, 1H).
10(20) 시클로헵틸 (5R)―3, 5―디메틸
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3):δ 1.46(d, J=6.59 Hz, 22H), 1.46(d,J=6.59 Hz, 3H), 2.10(m, 1H),2.29(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.27(dd, J=9.34, 6.41 Hz, 1H), 3.71(m, 1H),3.81(m, 1H), 5.04(m,1H), 6.40(d,J=8.79 Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
10(21) 시클로헵틸 (4R)―3, 4―디에틸
TLC : Rf 0.57 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR;(CDCl3):δ0.97(t,J=7.51 Hz, 3H), 1.19(t,J=7.14 Hz, 3H), 1.63(m, 18H),2.30(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.96(dd, J=10.98, 6.22 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.34(m, 3H), 3.81(m,2H), 3.97(m, 2H), 5.16(m,1H), 6.46(m,1H),8.72(s,1H).
10(22) 시클로헵틸 (4R)―3, 4―디에틸
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3):δ0.97(t,J=7.51 Hz, 3H), 1.49(m, 27H), 2.11(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.95(dd, J=10.98, 6.22 Hz, 1H), 3.21(m, 1H), 3.30(dd, J=10.80, 6.77 Hz, 1H), 3.81(m,2H), 5.03(m, 1H), 6.42(m,1H), 8.72(s,1H).
10(23) 시클로헥실 (4R)―3, 4―디에틸
TLC : Rf 0.56 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3):δ0.97(t,J=7.51 Hz, 3H), 1.54(m, 19H), 2.15(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.96(dd, J=10.98, 6.22 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.35(m, 3H), 3.81(m,2H), 3.94(m,2H), 5.14(dd,J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.55(d,J=8.79 Hz,1H), 8.73(s,1H).
10(24) 시클로헵틸 (4R)―3―에틸―4―메틸
TLC : Rf 0.46 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1)NMR :δ 1.07(t,J=7.05 Hz, 3H), 1.22(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.54(m, 17H),2.12(m, 1H), 2.79(dd, J=10.89, 6.87 Hz, 1H), 3.17(m, 4H), 3.55(m, 1H),3.81(m, 2H), 3.93(m,1H), 5.02(dd, J=7.69, 6.04 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.69Hz, 1H), 10.56(s, 1H).
10(25) 시클로헵틸 (4R)―4―에틸―3―메틸
TLC : Rf 0.45 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR :δ 0.87(t,J=7.05 Hz, 3H), 1.42(m, 18H), 2.12(m, 1H), 2.30(m, 1H),2.84(s, 3H), 2.93(m, 1H), 3.26(m, 3H), 3.74(m, 3H), 5.05(m, 1H),7.94(d, J=8.06 Hz, 1H), 10.57(s, 1H).
10(26) 시클로헥실 (4R)―4―에틸―3―메틸
TLC : Rf 0.45 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR :δ 0.87(t,J=6.87 Hz, 3H), 1.52(m, 17H), 2.12(m, 1H), 2.84(s, 3H),2.93(m, 1H), 3.26(m, 3H), 3.67(m, 1H), 3.82(m, 2H), 4.98(m, 1H), 7.94(d,J=8.06 Hz, 1H), 10.56(s, 1H).
10(27) 시클로헵틸 (4R)―4―에틸―3―메틸
TLC : Rf 0.47 (아세트산에틸)NMR :δ 0.87(m, 3H), 1.48(m, 25H), 2.47(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.94(m,1H), 3.29(m, 1H), 3.69(m, 1H), 5.03(m, 1H), 7.82(d, J=7.69 Hz, 1H),10.53(s, 1H).
10(28) 시클로헵틸 3―〔(1R)―1―페닐에틸〕
TLC : Rf 0.57 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.66(m, 19H), 2.37(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.34(m, 3H),3.57(m, 1H), 3.96(m, 2H), 5.18(dd,J=8.97, 6.22 Hz, 1H), 5.70(m, 1H),6.43(d, J=8.97 Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 8.81(s, 1H)
10(29) 시클로헥실 3―〔(1R)―1―페닐에틸〕
TLC : Rf 0.55 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.54(m, 17H), 2.17(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.11(m, 2H),3.34(m, 3H), 3.57(m, 1H), 3.94(m,2H), 5.19(dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H),5.69(m, 1H), 6.52(d, J=9.15 Hz, 1H), 7.34(m, 5H), 8.81(s, 1H).
10(30) 시클로헥실 (4R)―3―에틸―4―메틸
TLC : Rf 0.47 (아세트산에틸)NMR :δ 1.07(t,J=7.14 Hz, 3H), 1.23(d,J=6.22 Hz, 3H), 1.51(m, 14H),2.13(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.80(dd, J=10.98, 6.96 Hz, 1H), 3.24(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.81(m, 2H), 3.93(m,1H), 5.05(dd,J=7.69, 5.86 Hz, 1H), 7.94(d,J=8.06Hz,1H), 10.57(s, 1H).
10(31) 시클로헥실 (4S)―3―에틸―4―메틸
TLC : Rf 0.53 (아세트산메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ1.54(m, 20H), 2.15(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.86(dd, J=10.80, 6.41 Hz, 1H), 3.22(td, J=14.28, 6.96 Hz,1H), 3.35(m, 3H), 3.79(td, J=14.37, 7.14 Hz,1H), 3.99(m, 3H), 5.15(dd, J=8.97, 6.41 Hz, 1H), 6.54(d, J=9.15 Hz, 1H), 8.73(s, 1H).
10(32) 시클로헵틸 (4R)―4―벤질―3―메틸
TLC : Rf 0.53 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ1.65(m, 16H), 2.36(m, 2H), 2.76(dd, J=12.45,9.89 Hz, 1H), 2.97(dd, J=10.98, 3.66 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 3.07(m, 2H), 3.36(m,1H), 3.97(m, 3H), 5.15(m, 1H), 6.45(d, J=9.52 Hz,1H), 7.27(m,5H). 8.74(s, 1H).
10(33) 시클로헥실 (4R)―4―벤질―3―메틸
TLC : Rf 0.39 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3):δ 1.53(m, 14H), 2.16(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.76(dd, J=13.36, 9.70 Hz, 1H), 2.97(dd, J=10.98, 3.66 Hz, 1H), 3.07(s, 2H), 3.16(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.95(m, 3H), 5.15(m,1H), 6.54(d,J=7.69Hz,1H).7.27(m,5H), 8.74(s, 1H).
10(34) 시클로헵틸 (4R)―3―에틸―4―메틸
TLC : Rf 0.53 (염화메틸렌 : 메탄올 = 30 : 1)NMR(CDCl3) :δ1.37(m, 29H), 1.87(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.99(m, 1H), 7.82(d, J=8.06 Hz, 1H), 10.52(m, 1H).
10(35) 시클로헵틸 (4R)―3―벤질―4―메틸
TLC : Rf 0.70 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ1.28(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.67(m, 16H), 2.31(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.87(dd, J=10.80, 5.68 Hz, 1H), 3.35(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.16(d,J=15.38 Hz, 1H), 5.18(m,2H), 6.42(d, J=9.15 Hz, 1H). 7.32(m, 5H),8.79(s, 1H)
10(36) 시클로헥실 (4R)―3―벤질―4―메틸
TLC : Rf 0.69 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.55(m, 17H), 2.16(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.87(dd, J=10.62, 5.49 Hz, 1H), 3.36(m, 3H), 3.84(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.16(d,J=15.38 Hz,1H), 5.19(m,2H), 6.51(d, J=9.15 Hz, 1H). 7.32(m, 5H), 8.79(s, 1H)
10(37) 시클로헵틸 (4R)―4―벤질―3―메틸
TLC : Rf 0.39 (아세트산에틸)NMR(CDCl3):δ 1.42(m, 22H), 2.10(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.75(dd, J=13.36, 10.07 Hz, 1H), 2.96(dd, J=11.17, 3.11 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 3.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 5.03(m, 1H), 6.39(d,J=9.15Hz,1H).7.24(m,5H), 8.74(s, 1H).
10(38) 시클로헵틸 (4R)―3―벤질―4―에틸
TLC : Rf 0.72 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ0.89(t, J=7.51 Hz, 3H), 1.67(m, 18H), 2.31(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.98(dd, J=10.80, 5.31 Hz, 1H), 3.33(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.17(d,J=15.38 Hz, 1H), 5.20(m,2H), 6.43(d, J=9.15 Hz, 1H). 7.33(m, 5H),8.79(s, 1H)
10(39) 시클로헥실 (4R)―3―벤질―4―에틸
TLC : Rf 0.71 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ0.89(t, J=7.51 Hz, 3H), 1.55(m, 16H), 2.16(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.98(dd, J=10.98, 5.13 Hz, 1H), 3.32(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.17(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.20(m, 2H), 6.51(d, J=9.15 Hz, 1H). 7.31(m, 5H),8.79(s, 1H)
10(40) 시클로헵틸 3―〔(1R)―1―페닐에틸〕
TLC : Rf 0.50(클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)NMR(CDCl3) : δ 1.43(m, 25H), 2.12(m, 1H), 2.30(m, 1H), 3.09(m, 2H),3.28(m, 1H), 3.57(m, 1H), 5.07(dd, J=8.79, 6.96 Hz, 1H), 5.71(m, 1H),6.38(d, J=8.79 Hz, 1H), 7.35(m, 5H), 8.81(s, 1H).
10(41) 시클로헥실 3―〔(1S)―1―페닐에틸〕
TLC : Rf 0.28(클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)NMR(CDCl3):δ 1.52(m, 17H), 2.17(m, 1H), 2.41(m, 1H), 3.11(m, 2H), 3.33(m,3H), 3.58(m, 1H), 3.94(m, 2H), 5.19(dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H), 5.69(m, 1H),6.52(d, J=9.15 Hz, 1H), 7.30(m, 5H), 8.81(s, 1H).
10(42) 시클로헵틸 (4R)―3―메틸―4―페닐
TLC : Rf 0.63 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR:δ 1.55(m, 16H), 2.15(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.02(m, 1H),3.31(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.83(m, 2H), 4.88(m, 1H), 5.06(m, 1H),7.38(m, 5H), 7.97(d,J=7.69 Hz,1H).10.73(s, 1H)
10(43) 시클로헥실 (4R)―3―메틸―4―페닐
TLC : Rf 0.60 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR:δ 1.44(m, 14H), 2.14(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.03(m, 1H),3.25(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.83(m, 2H), 4.88(m, 1H), 5.08(m, 1H), 7.34(m,5H), 7.98(d,J=8.06 Hz,1H).10.75(s, 1H)
10(44) 시클로헵틸 (4R)―3―(2―메톡시에틸)―4―메틸
TLC : Rf 0.43 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ1.33(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.67(m, 16H), 2.35(m, 2H), 2.86(dd,J=10.71, 5.77 Hz, 1H), 3.34(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.54(m, 1H), 3.66(m, 1H),3.92(m, 3H), 4.14(m, 1H), 5.16(dd, J=8.88, 6.32 Hz, 1H), 6.43(d, J=8.60 Hz,1H). 8.73(s, 1H)
10(45) 시클로헥실 (4R)―3―(2―메톡시에틸)―4―메틸
TLC : Rf 0.43 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.33(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.33(m, J=6.22 Hz, 14H), 2.15(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.86(dd, J=10.71, 5.77 Hz, 1H), 3.34(m, 4H), 3.34(s,3H),3.54(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.92(m, 3H), 4.15(m, 1H), 5.16(dd, J=8.97, 6.22 Hz, 1H), 6.51(d, J=8.97 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(46) 시클로헵틸 (4R)―4―에틸―3―(2―메톡시에틸)
TLC : Rf 0.64 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 0.95(t, J=7.32 Hz, 3H), 1.66(m, 18H), 2.36(m, 2H), 2.97(dd, J=11.23, 5,86 Hz, 1H), 3.36(m, 7H), 3.53(m,1H), 3.67(m, 1H), 3.97(m, 4H), 5.16(dd, J=8.79, 6.35 Hz, 1H), 6.43(d, J=8.79 Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
10(47) 시클로헥실 (4R)―4―에틸―3―(2―메톡시에틸)
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 0.95(t, J=7.51 Hz, 3H), 1.56(m, 16H), 2.15(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.97(dd, J=10.80, 5,31 Hz, 1H), 3.34(m, 7H), 3.52(m,1H), 3.67(m, 1H), 3.95(m,4H), 5.16(dd,J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.51(d,J=9.15 Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
10(48) 시클로헵틸 (5R)―3―벤질―5―메틸
TLC : Rf 0.62 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.69(m, 19H), 2.31(m, 1H), 2.41(m, 1H), 3.15(dd, J=9.89, 6,22 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 3.58(dd,J=9.89, 6.22 Hz,1H), 3.76(m, 1H), 3.95(m,2H), 4.61(d,J=14.65 Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 5.18(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.42(d, J=9.15 Hz, 1H), 7.32(m, 5H), 8.76(s, 1H)
10(49) 시클로헥실 (5R)―3―벤질―5―메틸
TLC : Rf 0.60 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.55(m, 17H), 2.16(m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.15(dd, J=9.89, 6,41 Hz, 1H), 3.35(m, 2H), 3.58(dd,J=9.79, 6.50 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.96(m,2H), 4.61(d,J=14.83 Hz, 1H), 4.69(m, 1H), 5.18(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.51(d, J=9.15 Hz, 1H), 7.36(m, 5H), 8.76(s, 1H)
10(50) 시클로헵틸 (4R)―3―(4―플루오로벤질)―4―메틸
TLC : Rf 0.62 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.28(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.67(m, 16H), 2.31(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.88(dd,J=10.98, 5.86 Hz,1H), 3.37(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.16(d, J=15.01 Hz, 1H), 5.11(d, J=15.38, Hz, 1H), 5.19(dd, J=9.15, 6.22Hz, 1H), 6.39(d, J=8.79Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 7.31(m, 2H), 8.79(s, 1H)
10(51) 시클로헥실 (4R)―3―(4―플루오로벤질)―4―메틸
TLC : Rf 0.56 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.55(m, 17H), 2.16(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.88(dd, J=10.80, 5,86 Hz, 1H), 3.35(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.16(d,J=15.38 Hz,1H), 5.11(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.19(dd, J=8.97, 6.22 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.97 Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 7.32(m, 2H), 8.79(s, 1H)
10(52) 시클로헵틸 (4S)―3―(2―메톡시에틸)―4―메틸
TLC : Rf 0.43 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.32(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.67(m, 16H), 2.36(m, 2H), 2.86(dd,J=10.62, 5.86 Hz,1H), 3.34(s, 3H), 3.34(m, 4H), 3.53(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.92(m, 3H), 4.16(m, 1H), 5.16(dd, J=9.52, 6.43 Hz, 1H), 6.43(d, J=9.52 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(53) 시클로헥실 (4S)―3―(2―메톡시에틸)―4―메틸
TLC : Rf 0.43 (아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.32(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.32(m, 14H), 2.15(m, 1H),2.39(m, 1H), 2.86(dd,J=10.62, 5.86 Hz,1H), 3.34(s, 3H), 3.34(m, 4H),3.53(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.93(m, 3H), 4.17(m, 1H), 5.16(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.51(d, J=9.15 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10(54) 시클로헵틸 (4S)―3―벤질―4―메틸
TLC : Rf 0.70 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.28(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.65(m, 16H), 2.31(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.87(dd,J=10.80, 5.68 Hz,1H), 3.36(m, 3H), 3.84(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.16(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.19(m, 2H), 6.42(d,J=9.15 Hz,1H), 7.30(m, 5H), 8.79(s, 1H)
10(55) 시클로헥실 (4S)―3―벤질―4―메틸
TLC : Rf 0.68 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.56(m, 17H), 2.16(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.87(dd,J=10.62, 5.49 Hz,1H), 3.34(m, 3H), 3.91(m, 3H), 4.16(d, J=15.74 Hz, 1H), 5.16(m, 2H), 6.51(d,J=9.15 Hz,1H), 7.30(m, 5H), 8.80(s, 1H)
10(56) 시클로헵틸 (4S)―3―(4―플루오로벤질) ―4―메틸
TLC : Rf 0.62 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR:(CDCl3) :δ 1.28(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.66(m, 16H), 2.31(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.88(dd,J=10.98, 5.86 Hz,1H), 3.35(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.16(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.11(d, J=15.38 Hz,1H), 5.19(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.39(d,J=9.15 Hz,1H), 7.04(m, 2H), 7.32(m, 2H), 8.78(s, 1H)
10(57) 시클로헥실 (4S)―3―(4―플루오로벤질―4―메틸
TLC : Rf 0.58 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.55(m, 17H), 2.16(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.88(dd,J=10.62, 5.86 Hz,1H), 3.35(m, 3H), 3.84(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.16(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.11(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.19(dd,J=8.79, 6.22 Hz,1H), 6.47(d, J=8.79 Hz, 1H), 7.03(m, 2H), 7.32(m, 2H), 8.79(s, 1H)
10(58) 시클로헵틸 (4R)―4―에틸―3―(4―플루오로벤질)
TLC : Rf 0.63 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR:(CDCl3) :δ 0.90(t, J=7.51 Hz,3H), 1.65(m,18H), 2.30(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.98(dd,J=10.98, 5.68 Hz,1H), 3.28(dd, J=10.98, 6.96 Hz, 1H), 3.37(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.17(d, J=15.38 Hz, 1H), 5.14(d, J=15.38 Hz,1H), 5.18(dd, J= 8.97, 6.04 Hz,1H), 6.39(d,J=8.97 Hz,1H), 7.02(m, 2H), 7.30(m,2H),8.77(s, 1H)
10(59) 시클로헵틸 (5R)―3―에틸―5―메틸
TLC : Rf 0.14 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)NMR:(CDCl3) :δ 1.20(t, J=7.14 Hz,3H), 1.64(m,19H), 2.36(m,2H), 3.34(m, 1H), 3.53(m,2H), 3.76(m, 2H), 3.95(m, 2H), 5.14(m, 1H), 6.45(d,J=8.79 Hz,1H), 8.69(s, 1H)
10(60) 시클로헥실 (5R)―3―에틸―5―메틸
TLC : Rf 0.17(클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)NMR(CDCl3):δ 1.48(m, 20H), 2.14(m, 1H), 2.39(m, 1H), 3.31(m, 3H), 3.53(m,2H), 3.75(m, 2H), 3.96(m, 2H), 5.15(m, 1H), 6.55(d, J=9.15,Hz, 1H), 8.70(s, 1H).
10(61) 시클로헵틸 (4S)―3―에틸―4―메틸
TLC : Rf 0.57 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.19(t, J=7.14 Hz, 3H), 1.33(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.70(m, 16H), 2.35(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.28(m, 4H), 3.78(m, 1H), 3.99(m, 3H), 5.15(m, 1H), 6.45(d,J=9.70 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
10 (62) 시클로헵틸 (4R)―3, 4―디메틸
TLC : Rf 0.35 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)NMR(CDCl3) :δ 1.33(d, J=6.22 Hz, 3H), 1.68(m, 16H), 2.36(m, 2H), 2.88(dd, J=10.80, 6.04 Hz, 1H), 2.98(m, 3H), 3.35(m, 3H), 3.89(m, 3H), 5.15(dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.46(d, J=9.15 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
실시예 RL R7 ＊의 입체위치
10(63) 시클로헵틸 S
TLC : Rf 0.53 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)H-NMR(CDCl3) :δ 1.89(m, 22H), 3.08(m, 1H), 3.36(m, 4H), 3.57(dt, J=11.19, 7.86 Hz, 1H), 3.94(m, 2H), 4.31(m, 1H), 5.11(dd, J=8.93, 6.46 Hz, 1H), 6.48(d, J=9.34 Hz, 1H), 8.76(s, 1H)
10(64) 시클로헵틸 R
TLC : Rf 0.53 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)H-NMR(CDCl3) :δ 1.90(m, 22H), 3.08(m, 1H), 3.36(m, 4H), 3.56(dt, J=11.26, 7.83 Hz, 1H), 3.95(m, 2H), 4.31(m, 1H), 5.11(dd, J=9.07, 6.59 Hz, 1H), 6.48(d, J=9.34 Hz, 1H), 8.77(s, 1H)
10(65) 시클로헥실 R
TLC :Rf 0.65 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)H-NMR(CDCl3) :δ 1.56(m, 15H), 2.24(m, 5H), 3.08(t, J=10.30 Hz, 1H), 3.36(m, 4H), 3.56(dt, J=11.26, 7.83 Hz, 1H), 3.95(m, 2H), 4.31(m, 1H), 5.11(dd, J=9.07, 6.59 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.79 Hz, 1H), 8.77(s, 1H)
10(66) 시클로헵틸 R
TLC :Rf 0.65 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)H-NMR(CDCl3) :δ 1.42(m, 23H), 2.18(m, 5H), 3.07(m, 1H), 3.37(m, 2H),3.56(m, 1H), 4.31(m, 1H), 5.02(m, 1H), 6.42(m, 1H), 8.77(s, 1H)
제제예 1.
이하의 각 성분을 통상의 방법에 따라 혼합한 후 정제(tablet)로 하여, 1정 중에 50mg의 활성 성분을 함유한 정제 100정을 얻었다.
·N'― (3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―5―메틸헥사노히드라지드〕·염산염 ……5.0g
·카르복시메틸셀룰로스칼슘 (붕괴제) ……0.2g
·스테아린산마그네슘 (윤활제) ……0.1g
·미세(微細) 결정 셀룰로스 ……4.7g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상의 방법에 따라 혼합한 후 용액을 상법에 따라 멸균하여, 5ml씩 앰플에 충전하고, 상법에 따라 동결 건조하여 1앰플 중에 20mg의 활성성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·N'― (3―메틸―1, 3―티아졸리딘―2―이리덴) ―〔(3S)―3―시클로헥실카르보닐아미노―2―옥소―5―메틸헥사노히드라지드〕·염산염 ……2.0g
·만니톨 ……20g
·증류수 ……500ml

Claims (23)

  1. 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;
    상기에서, R은,(1)수소원자, (2)CycA, (3)할로겐원자, CycA, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환될 수 있는 C1∼8 알킬,
    (상기에서, CycA는 C3∼15의 단환(單環), 2환 또는 3환식 탄소환, 또는 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 황원자를 함유하는 3∼15 멤버의 단환, 2환 또는 3환식의 복소환을 나타내고,
    R16은 (1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3) C2∼8 알키닐, (4) CycA 또는 (5) 할로겐원자, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, CycA, ―NR18R19, ―OR 18, ―SR18, ―NHC(O)―CycA 및 ―NHC (O) O―(C1∼8알킬)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R17, R18 및 R19는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4 알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
    AA1은 (1)단결합 또는
    (상기에서, R1 및 R2는 각각 독립하여 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8알킬, (ⅲ) CycA 또는 (ⅳ) 이하의 (a)∼(j):
    (a) ―NR21R22, (b) ―OR23, (c) ―SR23, (d) ―COR24 , (e) ―NR25C(O)NR21R22, (f) 구아니디노, (g) 아미디노, (h) CycA, (j) ―NR25SO2R21 에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R1과 R2는 함께 C2∼8 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR20―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR21R22, ―OR 23 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며,
    (상기에서, R20은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고; R21, R22, R23 및 R25는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며; R24 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR21R22, ―OR23 , ―SR23 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타낸다),
    R3은 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R3은 R1과 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR20―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR21R22, ―OR 23 또는 ―SR23 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타냄)을 나타내며, 또는
    R와 AA1는 함께
    (상기에서, CycB는 5∼12 멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내며, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내며,
    AA2는 (1) 단결합
    (상기에서, R4 및 R5는 각각 독립하여 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8알킬, (ⅲ) CycA 또는 (ⅳ) 이하의 (a)∼(j):
    (a) ―NR31R32, (b) ―OR33, (c) ―SR33, (d) ―COR34 , (e) ―NR35C(O)NR31R32, (f) 구아니디노, (g) 아미디노, (h) CycA, (j) ―NR35SO2R31 에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R4과 R5는 함께 C2∼8 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR30―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 ―NR31R32, ―OR 33 , ―SR33,또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며,
    (상기에서, R30은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
    R31, R32, R33 및 R35는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
    R34 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR31R32, ―OR33 , ―SR33 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타낸다),
    R6은 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R6은 R4 또는 R와 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR30―로 치환될 수 있고, 그 알킬렌은 -NR31R32 , -OR33, -SR33 또는 옥소에 의해 치환될 수 있다)를 나타내며,
    R38은 수소원자, C1∼4알킬, CycA 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내거나, 또는 AA1이 단결합일때, R38은 R와 함께 C2∼6알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자 또는 ―NR37― (R37은 수소원자 또는 C1∼4알킬을 나타냄)으로 치환될 수 있다)을 나타내며,
    CycC는 3∼17 멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내며,
    CycD는 C3∼14의 단환 또는 2환식 탄소환 또는 3∼14멤버의 단환 또는 2환식 복환을 나타냄)을 내타내거나, 또는
    AA2는 AA1과 함께
    (상기에서, CycE는 4∼18멤버의 단환 또는 2환식 복소환을 나타내고, CycF는 5∼8멤버의 단환식 복소환을 나타내고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)를 나타내며,
    R7 및 R8은 각각 독립하여 (1) 수소원자, (2)C1∼8알킬, (3) CycA 또는 (4) 이하의 (ⅰ)∼(ⅹ) :
    (ⅰ)―NR41R42, (ⅱ) ―OR43, (ⅲ) ―SR43, (ⅳ)―COR 44, (ⅴ)―NR45C(O)NR41R42 , (ⅵ)구아니디노, (ⅶ)아미디노, (ⅷ) CycA, (ⅸ)―NR45SO2R41, (ⅹ)―P(O)(OR 46)(OR47)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R7과 R8은 함께 C2∼8알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자 또는 ―NR40― 으로 치환되어도 되고, 그 알킬렌기는 ―NR41R42, ―OR 43, ―SR43, 또는 옥소에 이해 치환되어도 된다)을 나타내며,
    R40은 수소원자, C1∼4알킬, ―C(O)O(C1∼4알킬), CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
    R41, R42, R43 및 R45는 각각 독립하여 수소원자, C1∼4알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
    R44 는 C1∼4알킬, CycA, ―NR41R42, ―OR43 , ―SR43 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내며,
    R46 및 R47은 각각 독립하여 수소원자, C1∼8알킬을 나타내며,
    R9는 수소원자, C1∼8알킬, CycA, 또는 CycA에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내거나, 또는
    R9은 R7 또는 R와 함께, C2∼6 알킬렌(알킬렌쇄 중의 탄소원자의 하나는 산소원자, 황원자, 또는 ―NR40―로 치환되어도 되고, 그 알킬렌은 -NR41R42 , -OR43, -SR43 또는 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다)를 나타내며(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다),
    는 이하의 (1), (2) 또는 (3)으로 표시된 기를 나타낸다 :
    〔상기에서, RA1 및 RA2는 각각 독립하여 (ⅰ)수소원자, (ⅱ)C1∼8알킬, (ⅲ)C2∼8 알케닐, (ⅳ) ―NRZ1RZ2, (ⅴ)―ORZ3, (ⅵ)―SRZ3, (ⅶ)―COR Z4, (ⅷ) CycP, 또는 (ⅸ) CycP, ―NRZ1RZ2, ―ORZ3, ―SRZ3, ―CORZ4, ―SO 2RZ4, ―COORZ3, ―CONRZ1RZ2,―SO2 NRZ1RZ2 및 ―P (O) (ORZ5) (ORZ6)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬 또는 C2∼8알케닐을 나타내고,
    (상기에서, RZ1및 RZ2는 각각 독립하여 수소원자, C1∼8알킬, C2∼8알케닐, CycP, C2∼8아실, 또는 CycP, C2∼8아실, C1∼8알콕시, C1∼8알킬티오, C1∼8모노알킬아미노 또는 디(C1∼8알킬)아미노에 의해 치환된 C1∼8알킬기를 나타내고,
    RZ3은 수소원자, C1∼8알킬, C2∼8알케닐, CycP, 또는 CycP, C1∼8알콕시, C1∼8 알킬티오, 아미노, C1∼8모노알킬아미노, 디(C1∼8알킬)아미노 및 C2∼8아실에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
    RZ4는 C1∼8알킬, CycP 또는 CycP, C1∼8알콕시, C1∼8알킬티오, 모노(C1∼8알킬)아미노, 디(C1∼8알킬)아미노 및 C2∼8아실에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
    RZ5및 RZ6은 각각 독립해서 수소원자 또는 C1∼8알킬을 나타내며,
    CycP는 C4∼10탄소환, 또는 1∼4개의 질소원자, 1∼2개의 산소원자 및／또는 1∼2개의 황원자를 함유하는 5∼10멤버의 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타낸다), 또는
    RA1과 RA2는 인접하는 탄소원자와 함께 CycH
    (상기에서, CycH는 C4∼10의 단환식 또는 2환식 복소환 또는 4∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고,
    RA1과 R10은 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
    (상기에서, CycJ는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, RA2는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕,
    (상기에서, RA3은 (ⅰ)C1∼8알킬, (ⅱ) C2∼8알케닐, (ⅲ)―NRZ1RZ2 , (ⅸ)―OR Z3, (ⅴ)―SRZ3, (ⅵ)―CORZ4, (ⅶ) CycP, 또는 (ⅷ)―NRZ1RZ2, ―OR Z3, ―SRZ3, ―CORZ4, ―SO2RZ4, CycP 및 ―P (O) (ORZ5) (ORZ6)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬 또는 C2∼8알케닐(상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 나타내며,
    RA4는 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) C1∼8 알킬, (ⅲ) C2∼8 알케닐, (ⅳ)―CORZ4, (ⅴ) CycP, 또는 (ⅵ)CycP, -NRZ1RZ2, -ORZ3, -SRZ3, -COR Z4, -SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2, -SO2NRZ1RZ2 및 ―P (O) (OR Z5) (ORZ6)에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬, 또는 C2∼8알케닐을 나타내고, (상기에서, 모든 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)
    R10은 상기와 같은 의미를 나타내거나, 또는
    RA3과 RA4는 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
    (상기에서, CycK는 5∼10멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, R10은 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고, 또는
    RA3과 R10은 인접하는 탄소원자 및 질소원자와 함께
    (상기에서, CycL은 5∼10멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고, RA4는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕,
    〔상기에서, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타내며, RA3과 RA4는 인접하는 질소원자 및 황원자와 함께
    (상기에서, CycM은 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 표시하고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 되고, 또는
    RA3과 R10은 인접하는 질소원자 및 황원자와 함께
    (상기에서, CycN은 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 표시하고, 기타의 기호는 상기와 같은 의미를 나타냄)을 형성해도 된다〕,
    복수의 CycA는 각각 독립해서, 또한 CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN 및 CycP는 각각 독립해서 1∼5개의 R27에 의해 치환되어도 되며,
    R27은 (1) C1∼8알킬, (2) 할로겐원자, (3) ―NR11R12, (4)―OR13 , (5)―SR13, (6)CycG, (7)니트로, (8)시아노, (9)옥소, (10) ―COR14, (11)―SO2R14 , (12)―P (O) (OR15) (OR15), (13)구아니디노, (14)아미디노, 또는 (15) 이하의 (ⅰ)∼(ⅹⅱ):
    (ⅰ) 할로겐원자, (ⅱ)―NR11R12, (ⅲ) ―OR13, (ⅳ)―SR13 , (ⅴ) CycG, (ⅵ)니트로, (ⅶ) 시아노, (ⅷ) ―COR14, (ⅸ) ―SO2R14, (ⅹ)―P (O) (OR15 ) (OR15), (ⅹⅰ)구아니디노, (ⅹⅱ)아미디노에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8알킬
    (상기에서, R11과 R12는 각각 독립해서 수소원자, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, ―C(O)O―(C1∼4알킬), CycG, 또는 CycG기에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
    R13은 수소원자, C1∼4알킬, 트리플루오로메틸, CycG, 또는 CycG기에 의해 치환된 C1∼4알킬을 나타내고,
    복수의 CycG는 각각 독립해서 4∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 탄소환, 또는 1∼4개의 질소원소, 1∼2개의 산소원소 및／또는 1∼2개의 황원소를 함유하는 5∼10 멤버의 단환식 또는 2환식 복소환을 나타내고,
    R14는 C1∼8알킬, CycG, ― NR11R12, ―OR13, ―SR13 , 또는 CycG,― NR11R12, ―OR13, 또는 ―SR13 에 의해 치환된 C1∼8알킬을 나타내고,
    복수의 R15는 각각 독립해서 수소원자 또는 C1∼8알킬을 나타냄)을 나타내며,
    CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM 및 CycN 중에 포화탄소원자가 있는 경우, 기타 포화탄소원자는 CycQ (CycQ는 C3∼10의 포화 또는 일부 불포화의 단환식 탄소환 또는 1개의 ―NRQ―(RQ는 C1∼8알킬, C2∼8아실, ―SO2―(C1∼8알킬), 벤조일, 벤젠설포닐, 또는 톨루엔설포닐을 나타냄), 1개의 산소원자 및／또는 1개의 산화되어도 되는 황원자를 함유하는 5∼8맴버의 포화 또는 일부 불포화의 단환식 복소환을 나타냄)와 스피로결합을 형성해도 된다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 식 중의
    인 일반식 (Ⅰ-ⅰ)
    (상기에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 식 중의
    인 일반식 (Ⅰ-ⅱ)
    (상기에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 식 중의
    인 일반식 (Ⅰ-ⅲ)
    (상기에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 시스테인 프로테아제 저해제인 의약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 골흡수 억제제인 의약 조성물.
  8. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 시스테인 프로테아제 저해제.
  9. 제8항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신K, 카텝신S, 카텝신L, 카텝신B, 카텝 신H, 카텝신F, 카텝신Y, 카텝신C, 카르파인 또는 카스파제―1인 저해제.
  10. 제5항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 캅테인K인 저해제.
  11. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 비스포스포네이트, 스테로이드제, 비타민K 유도체, 비타민D 유도체, 카스파제―1 저해제, PTHrP 유도체, PG리간드,메탈로프로테아제 저해제, 파르네소이드X 수용체작동제, 에스트로겐 작동제 및 프로게스테론 작동제 중에서 선택되는 최소한 1종 이상을 조합(調合)하여 이루어지는 의약.
  12. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 염증성 질환, 면역질환, 허혈성 질환, 호흡기계 질환, 순환기계 질환, 혈액질환, 신경질환, 간·담도질환, 골·관절질환 또는 대사성 질환의 치료 및／또는 예방제.
  13. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 아팝토시스에 의한 질환, 생체구성 단백질의 분해에 의한 질환 또는 쇼크의 치료 및／또는 예방제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 골·관절 질환이 골다공증, 만성관절류마티스. 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이 또는 골절인 치료 및／또는 예방제.
  15. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 시스테인 프로테아제의 저해방법.
  16. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 염증성 질환, 면역질환, 허혈성 질환, 호흡기계 질환, 순환기계 질환, 혈액질환, 신경질환, 간·담도 질환, 골·관절 질환 또는 대사성 질환의 치료 및／또는 예방방법.
  17. 제1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 아팝토시스에 의한 질환, 암종의 골 전이 또는 골절의 치료 및／또는 예방방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 골·관절 질환이 골다공증, 만성관절류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이 또는 골절인 치료 및／또는 예방방법.
  19. 시스테인 프로테아제 저해제의 제조를 위한 제1항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  20. 염증성 질환, 면역질환, 허혈성 질환, 호흡기계 질환, 순환기계 질환, 혈액질환, 신경질환, 간·담도 질환, 골·관절 질환 또는 대사성 질환의 예방 및／또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재한 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  21. 아팝토시스에 의한 질환, 생체구성 단백질의 분해에 의한 질환 또는 쇼크의 예방 및／또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재한 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  22. 제21항에 있어서, 상기 골·관절 질환이 골다공증, 만성 관절류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이 또는 골절인 사용.
  23. 실시예1 내지 실시예10 (66)의 어느 하나에 기재된 제1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
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