WO2003091202A1 - Composes derives de dicetohydrazine et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif - Google Patents

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WO2003091202A1
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Akira Hatayama
Hiroshi Tsuruta
Yasuo Ochi
Haruo Imawaka
Kazuyuki Ohmoto
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • Diketohydrazine derivative compound containing the compound as an active ingredient
  • the present invention relates to diketohydrazine-derived light bodies. More specifically,
  • Cysteine protease is a generic term for a group of enzymes that have a cysteine residue in the active center and catalyze protein degradation centered on this residue.
  • Very many types of animal cells, such as cathepsin family, calpain, and caspase, are known. Cysteine proteases are widely found in various cells and play a fundamental and indispensable role in the maintenance of living organisms, such as converting precursor proteins into active forms (processing) and degrading unnecessary proteins. To date, there has been much research on its physiological effects, but as the research progresses and the characteristics of the enzymes become clear, cysteine proteases have come to be regarded as a cause of various diseases. Cathepsin S [J.
  • caspases or similar cysteine proteases play an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis. Therefore, it is expected to be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases related to apoptosis, for example, infectious diseases, reduction or enhancement of immune function and brain function, or tumors.
  • diseases related to apoptosis include acquired immune deficiency syndrome (AIDS), AIDS-related diseases (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, and HIV such as podomenitis.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • ARC AIDS-related diseases
  • adult T-cell leukemia hairy cell leukemia
  • myelopathy myelopathy
  • respiratory disorders arthropathy
  • HIV HIV
  • HTLV-1 related diseases virus related diseases such as hepatitis C, cancer, collagen diseases such as systemic erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, siedare Syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, autoimmune diseases such as insulin-dependent (type I) diabetes, myelodysplastic syndrome, Various diseases associated with thrombocytopenia, such as periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia, and diffuse intravascular coagulation (DIC), and viral diseases such as C, A, B, and F types And drug-induced liver diseases such as hepatitis and cirrhosis, Alzheimer's disease, senile dementia such as Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injuries, neurodegenerative diseases, adult respiratory distress syndrome, infections, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids,
  • caspase-11 has been implicated in various inflammatory or immunological disorders due to the production of interleukin-1] 3 (IL-1; 3).
  • IL-1 interleukin-1
  • Many diseases have been implicated, including inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis, insulin-dependent (type I) diabetes, autoimmune thyroid disease, infectious disease, organ transplant rejection, and transplantation.
  • cysteine protease causes pathological conditions by decomposing various proteins constituting the living body.
  • Cathepsin B is responsible for the degradation of muscle protein during chronic sepsis [J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)] and the degradation of muscle protein in a muscle dystrophy model [Biochem. I, 288, 643 (1992)]. At the same time, there is a report that calpain degrades muscle cell proteins in patients with muscular dystrophy. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)].
  • cystine protease The involvement of cystine protease has also become apparent in systemic organ and tissue abnormalities due to shock.
  • Calpain activity was increased in the serum of patients with purpura (thrombocytopenia) caused by bone marrow transplantation, and it is considered that calpain is involved in the actual disease state [Bone Marrow Transplant., 24] , 641 (1999)].
  • caspase-11 inhibitor suppressed the apoptosis of vascular endothelial cells, which is seen in the early stage of purpura (thrombocytopenia) and is considered to be important for the subsequent progression of the disease [Am. J. Hematol.,, 2 full 9 (1 9 9 8)], cis Ting protease inhibitors to blood diseases such as purpura and hemolytic uremic syndrome effect PC so-called fine 52
  • cysteine proteases and their inhibitors are also being investigated in the field of cancer metastasis.
  • Hizagan cells [Cancer Res.,, 45 5 1 (1999)] and acute myeloid leukemia cells [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)] inhibitors or receptor antagonists proliferation of caspase-1 in Therefore, caspase-11 activity is required for the growth process of tumor cells, and the inhibitor is expected to be effective against these cancers.
  • the fact that the Katebushin B activity in cancer cells of colon cancer cell metastasis model was elevated and [Clin. Exp.
  • Cysteine protease in the phagosome of the malaria parasite is an essential enzyme for replenishing the parasite's nutrient sources, and its inhibitors have been used to suppress the growth of the protozoa [Blood, , 4 448 (1996)], its application to Mararia diseases cis Tin protease inhibitors are also contemplated.
  • the deposition of a non-physiological protein called amyloid in the brain is thought to be closely related to abnormalities in neurological function.Cystin protease degrades amyloid by decomposing amyloid precursor protein. It has the activity to generate.
  • cathepsin S and cathepsin K are not present in the human arterial wall, but were confirmed to be expressed in atherosclerotic foci, indicating that they had the activity of degrading elastic fibers and [J. Clin. Invest. ., 102, 576 (1998)], a calpain inhibitor and antisense of m-calpain inhibit the proliferation of human vascular smooth muscle cells, indicating the involvement of m-force / repain in smooth muscle proliferation. [Arteioscler. Thromb. Vssc.
  • cystine protease inhibitors are promising for vascular lesions such as atherosclerosis and restenosis after percutaneous transvascular coronary angioplasty (PTCA) it is conceivable that.
  • PTCA percutaneous transvascular coronary angioplasty
  • LDL induces cathepsin H expression in human monocytes, and it has been reported that cathepsin H is involved in LDL transformation, and that it is also involved in cardiovascular disorders (arteriosclerosis). Suggested [Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 27 (2003)].
  • cathepsin S has been shown to be the enzyme responsible for elastin degradation by alveolar macrophages [J. Biol. Chem., 269, 11530]. (1994)], cysteine proteases may be responsible for the pathogenesis of emphysema.
  • cysteine proteases may be responsible for the pathogenesis of emphysema.
  • IL-13 transgenic mice with COPD-like lesions increased expression of cathepsin B, S, L, H, and K was observed in the lungs, and administration of a cystine proteinase inhibitor suppressed lung inflammation and emphysema There is a report that it can be done. Clin. Invest, 106, 1081 (2000)].
  • pulmonary injury through the production of IL-1 ⁇ by caspase-1 [J.
  • cysteine protease is involved in diseases related to bones and joints.
  • Cathepsin K is specifically detected in osteoclasts and has a bone matrix degrading activity [J. Biol. Chem, 271, 12517 (1996)]. Therefore, this inhibitor has pathological bone resorption. It is expected to be effective against bone metastasis of osteoporosis, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, high-strength lucidemia, and carcinoma.
  • IL-1 / 3 has been implicated in bone resorption and cartilage degradation, and caspase-1 inhibitors and IL-11; 8 receptor antagonists suppress bone resorption and arthritis pathology Therefore, effects on arthritis [Cytokine, 8, 377 (1996)] and osteoporosis [J. Clin. Invest, 93, 1959 (1994)] are expected, respectively.
  • the involvement of IL-1] 3 in osteoarthritis has also been reported [Life Sci., 41, 1187 (1987)].
  • Cysteine proteases are involved in the production of various hormones. Thyroid-stimulating hormone stimulation of the thyroid epithelial cell line resulted in an increase in cathepsin S messenger RNA [J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)], indicating that cysteine protease inhibition was associated with hyperthyroidism. It is believed that the agent is effective. Increased catabsin B protein level and activity in gingival crevicular fluid in patients with periodontitis [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)] suggest that cystinp-oralase is involved in periodontal disease. ing.
  • serine proteases include thrombin, chymase, trypsin, chymotrypsin, perokinase, plasmin, elastase and the like.
  • Thrombin is produced during the blood clotting cascade and breaks down fibrinogen to form bipurine and activates factor ⁇ .
  • Thrombin has been implicated in thrombophlebitis, thrombosis and asthma.
  • Knee elastase has been implicated in gonitis.
  • Chymase is a key enzyme in angiotensin synthesis and has been implicated in hypertension, myocardial infarction, and coronary heart disease.
  • Cathepsin G is involved in abnormal connective tissue degradation.
  • cysteine protease inhibitory activity include inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, knee inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, ulcerative colitis, etc.) ), Immune disease (Illness due to abnormal immune response (Transplant-versus-host disease, Rejection due to organ transplantation, Allergic disease (Bronchial asthma, Atopic dermatitis, Allergic rhinitis, Pollinosis, House dust disease, Irritability) Pneumonia, food allergy, etc.), psoriasis, rheumatoid arthritis, etc.), autoimmune diseases (insulin dependent (type I) diabetes, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, etc.), acquired immunodeficiency syndrome (AIDS or AIDS-related disease (ARC))), ischemic disease (cerebral ischemia, cerebral injury
  • Compounds having an elastase inhibitory effect include diseases caused by abnormal elastin degradation by collagen elastase, degradation of collagen fibers and / or abnormal proteodalican degradation in mammals, particularly humans, for example, alveoli.
  • Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) such as degradation of elastic fibers (emphysema etc.), rheumatoid arthritis, atherosclerosis, adult respiratory distress (ARDS), glomerulonephritis, heart PC hiring 52
  • P1 site for calpain I and II (norvazine, pheueralanin, etc.), P1 site for calpain I (arginine, lysine, tyrosine, palin, etc.), P1 site for papain (homopheniralanine, argien, etc.), 1 site (Homophenylalanine, Phenylalaen, Tyrosine, etc.),
  • a P1 site for cathepsin L (homopheni / realanine, lysine, etc.), a P1 site for cathepsin K (arginine, homophen-alanine, leucine, etc.)
  • the P1 site for caspase (aspartic acid) and the like are described.
  • the following compounds are known as compounds having a diketohydrazine skeleton derived from an ⁇ -amino acid.
  • EP1008592 has the general formula ( ⁇ )
  • cathepsin K inhibitors are disclosed as cathepsin K inhibitors. Among them, the following compounds (CAS Reg. No. 274684-59-2)
  • cysteine protease and serine protease inhibitors are disclosed as cysteine protease and serine protease inhibitors. Among them, the following compounds (CAS Reg. No. 222959-79-7)
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having cysteine protease inhibitory activity. As a result, they have found that the diketohydrazine derivative represented by the general formula (I) achieves the object and completed the present invention. did.
  • R is (T) hydrogen atom, (2) Cy cA, (3) halogen atom, Cy c A, nitro C 1-8 alkyl optionally substituted by 1-5 groups selected from mouth, trifluoromethyl and cyano,
  • Cy cA is a C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic, or 1-4 nitrogen atom, 1-2 oxygen atom and Z or 1-2 Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing a sulfur atom,
  • R 16 is (1) C 1-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkyl, (4) Cyc A, or (5) halogen atom, nitro, trifluoromethyl , Cyano, Cy cA, one NR 18 R 19 , -OR 18 , — SR 18 , one NHC (O) one Cy cA and one NHC (O) O — (Cl-8 alkyl) 1-5 C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, or C2-8 alkyl substituted by a group of
  • R 17 , R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, Cy cA, or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A. ),
  • AA 1 is (1) a single bond, or
  • ⁇ ⁇ !! are each independently: (i) a hydrogen atom, (ii) C1-8 alkyl, (iiDCy c A, or (iv) the following (a) to 1: (a) —NR 21 R 22 , (b) -OR 23 , (c) SR 23 , (d) — COR 24 , (e) -NR 25 C (O) NR 21 R 22 , guanidino, ( g) amidino, (h) Cy cA, or represents C 1 to 8 alkyl Le substituted by 1-5 groups selected from (j) -NR 25 S0 2 R 21, or
  • R 1 and R 2 are joined together to form a C 2-8 anoalkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or one NR 2 ° — NR 21 R 22 , -OR 23 , or oxo.).
  • R 20 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1 (O) O (. 1-4 alkyl), Cy cA, or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A. ,
  • R 21 , R 22 , R 23 and R 25 each independently represent a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, Cy cA or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A;
  • R 24 represents Cl-4 alkyl, Cy cA, one NR 21 R 22 , one OR 23 , one SR 23 , or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A. ),
  • R 3 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, Cy cA, or C 1-8 alkyl substituted by Cy cA, or
  • R 3 together with R 1 , may be a C 2-6 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced with an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 2Q —, and the alkylene is one NR 21 R 22 , -OR 23 , or one SR 23 , or oxo.). ), Or
  • R 4 and R 5 are each independently: (I) a hydrogen atom, (ii) C 1-8 alkyl, (iii) Cy cA, or (iv) the following (a) to (j) ):
  • R 4 and R 5 are taken together to form a C 2-8 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or one NR 3G —, wherein the alkylene is one NR 31 R 32 , one OR 33 , one SR 33 , or oxo.)
  • R 3 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 (alkyl), C cA, or C 1-4 alkyl substituted by C yc A.
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 35 each independently represent a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, Cy cA or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A.
  • R 34 represents C 1-4 alkyl, Cy cA, —NR 31 R 32 , —OR 33 , —SR 33 , or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A. ),
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, Cy cA, or C 1-8 alkyl substituted by Cy cA, or
  • R 6 is taken together with R 4 or R to form a C 2-6 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 3G —
  • the alkylene may be substituted by NR 31 R 32 , OR 33 , SR 33 , or oxo.
  • R 38 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, Cy cA, or C 1-4 alkyl substituted by Cy cA, or when AA 1 is a single bond, R 38 is represented by R Together form a C 2-6 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain is an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NR 37 — (in the group, R 37 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl) )) May be replaced by.
  • Cy c C represents a 3 to 17 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • Cy cD represents a C 3-14 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 34-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • AA 2 is connected with AA 1 ,
  • Cy cE represents a 4- to 18-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • Cy c F represents a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring
  • other symbols have the same meanings as described above. Represents
  • R 7 and R 8 are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) C 1-8 alkyl, (3) Cyc A, or (4) the following (i) to (x):
  • R 7 and R 8 are taken together to form a C 2-8 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or one NR 4Q — 41 R 42 , -OR 43 , — SR 43 , or may be substituted with oxo.
  • R 40 represents a hydrogen atom, C 1-4 anoalkyl, —C (O) O (C 1-4 alkyl), Cy c A, or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A;
  • R 41 , R 42 , R 43 and R 45 each independently represent a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, CyC A, or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A,
  • R 44 represents C 1-4 alkyl, CycA, one NR 41 R 42 , —OR 43 , —SR 43 , or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A,
  • R 46 and R 47 each independently represent a hydrogen atom or C 1-8 alkyl
  • R 9 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, Cy cA, or C 1-8 alkyl substituted by Cy cA, or
  • R 9 is taken together with R 7 or R to form a C 2-6 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 4Q —, Alkylene may be substituted by one NR 41 R 42 , one OR 43 , one SR 43 , or oxo.) (Wherein all symbols have the same meanings as described above).
  • R Y. Represents a group represented by the following (1), (2) or (3): ⁇
  • R A1 and R A2 each independently represent (i) a hydrogen atom, (ii) Cl-87 "noralkyl, (iii) C 2-8 alkyl, (iv) —NR Z1 R Z2 , (v) —OR Z3 , (vi) —SR Z3 , (vii) —COR Z4 , (viii) Cy c P, or (ix) Cy c P, one NR Z1 R Z2 , one OR Z3 , one SR 1 to 5 selected from Z3 , one COR Z4 , — S0 2 R Z4 , one COOR Z3 , — CONR zl R Z2 , — S0 2 NR Z1 R Z2 and one P (O) (OR 25 ) (OR 26 ) Represents 1-8 alkyl or C2-8 alkenyl substituted by
  • R Z1 and R Z2 each independently represent a hydrogen atom, a Cl-8 alkynole, a C2-8 alkel, a CycP, a C2-8 acyle, or a CycP, a C2-8 C1-8 alkyl substituted by 8acyl, C1-8 alkoxy, C1-8 alkylthio, C1-8 monoalkylamino or di (C1-8 alkyl) amino,
  • R Z3 represents a hydrogen atom, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, CycP, or CycP, C1-8 alkoxy, C1-8 alkylthio, amino, C1-8 monoalkylamino Represents a C 1-8 alkyl substituted by 1 to 5 groups selected from di (C 1-8 alkyl) amino and C 2-8 acyl;
  • R Z4 is C 1-8 anoalkyl, Cy c P, or Cy c P, C 1-8 alkoxy, C 8 alkylthio, mono (C 1-8 alkyl) amino, di (C 1 -8 alkyl) represents a C 1-8 alkyl substituted by 1 to 5 groups selected from amino and C 2-8 acyl,
  • R Z5 and R Z6 each independently represent a hydrogen atom or C 1-8 alkyl
  • Cy c P represents a C4-10 carbocycle, or a 5-10 membered heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms, R 1Q has the same meaning as described above. ), Or
  • R A1 and R A2 are joined together with adjacent carbon atoms to form Cy cH
  • Cy cH represents a C4-l0 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or: a 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and R 1 () has the same meaning as described above. ) ) May be formed,
  • R A3 represents (i) C 1-8 alkyl, (ii) C 2-8 alkane-norre, (iii) —NR Z1 R Z2 , (ix) —OR z3 , (v) —SR z3 , (Vi) — COR Z4 , (vii) Cyc P, or (viii) — NR Z1 R Z2 , one OR z3 , — SR Z3 , one COR Z4 , — S0 2 R Z4 , Cy c P and one P (O) (OR 25 ) (OR 6 ) 1-5 selected from the power Represents a C 1-8 alkyl or C 2-8 alkyl substituted with a group of the formula (wherein all symbols have the same meanings as described above);
  • R A4 represents (i) a hydrogen atom, (ii) C 1-8 alkyl, (iii) C 2-8 alkenyl, (iv) — COR Z4 , (v) Cy c P, or (vi) Cy c P, One NR Z1 R Z2 , -OR 23 , one SR Z3 , one COR z4 , one SOR 2 R Z4 , one COOR Z3 , one CONR zl R Z2 , one SO 2 NR zl R z2 and one P (O) (OR 25 ) (C 1 to 8 alkyl substituted with 1-5 groups selected from oR 26) or represents a C 2 to 8 alkenyl, (wherein all symbols are as defined above.) ,
  • R 1Q represents the same meaning as described above, or
  • RA 3 and RA 4 are linked together with adjacent carbon and nitrogen atoms.
  • Cy cK represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle, and R 10 represents the same meaning as Fujimi.
  • n represents an integer of 1 or 2, other symbols have the same meanings as described above, and R A3 and R A4 are taken together with adjacent nitrogen and sulfur atoms.
  • CycM represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described above.
  • CyN represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • Cy cA each independently, further Cy cA, Cy cB, Cy cC , Cy cD, Cy c E, Cy c F, C yc H, C yc J N C yc K N C yc L, Cy cM , C yc N and C yc P may be substituted by independently 1-5 amino R 27,
  • R 27 is (1) C 1-8 alkyl, (2) halogen atom, (3) —NR “R 12 , (4) one OR 13 , (5) —SR 13 , (6) Cy cG, (7 ) nitro, (8) Shiano, (9) Okiso, (10) -COR 14, (11) one S0 2 R 14, (12) - P (O) (OR 15) (OR 15), (13) guaiacolsulfonate -Dino, (1 amidino, or 5 ) following (i) to di): (1) Halogen atom, (ii) —NRnR 12 , (iii) —OR 13 , (iv) —SR 13 , (v) Cy c G, (vi) double mouth, (vii) cyano, (viii) — COR 14 , (ix) —SO 2 R 14 , (x) -P (O) (OR 15 ) (OR 15 ), (xi) guadino, (xii) substituted by 1 to
  • R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, —C (O) O— (C 1-4 alkyl), Cy cG, Or C 1-4 alkyl substituted by a Cy c G group,
  • R 13 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, Cy cG, or C 1-4 alkyl substituted by a Cy c G group,
  • a plurality of Cy cGs are each independently: ⁇ 10 membered monocyclic or bicyclic carbocycle, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 Represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a sulfur atom,
  • R 14 is Cl-8 alkyl, Cy cG, -NR X1 R 12 , —OR 13 , one SR 13 , or C 1-8 substituted by Cy cG, one NRHR 12 , one OR 13 or one SR 13 Represents alkyl,
  • a plurality of R 15 each independently represent a hydrogen atom or C 1-8 alkyl.
  • Cy c Q is a saturated or partially unsaturated monocyclic carbon ring, or one single NR Q - (the radical, R Q is, C 1 to 8 alkyl, C 2 to 8 Ashinore, - S0 2 - (C 1 ⁇ 8 alkyl), Represents a benzoinole, a benzenesnolehoninole, or a tonorensenolehoninole.), One oxygen atom and / or one oxidized, 5 to 8 membered saturated or partially unsulfur containing sulfur atom. Represents a saturated monocyclic heterocycle.) And may form a spiro bond. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I-i) ('"°
  • CycB contains one nitrogen atom and one oxo group, and optionally further contains one to two nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or Represents a 5- to 12-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom.
  • J 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a NR 29 — group
  • R 29 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 substituted by C yc A, or C yc A. Represents alkyl), C 1-3 alkylene, or C 2-3 alkenylene;
  • J 2 represents a single bond or C 1-2 alkylene
  • Y 3 represents a C 1-3 alkylene, an oxygen atom, or one NR 29 — group (wherein, R 29 represents the same meaning as described above);
  • R 28 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, Cy cA, or C 1-4 alkyl substituted by Cy c A, or
  • R 28 is taken together with R 1 to represent C 2-4 alkylene, the other symbols have the same meanings as described above, and each ring may be substituted with 1 to 5 R 27 . ).
  • Cy c C represents a 3 to 17-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 or 1 sulfur atom. 252
  • the group represented by is specifically,
  • J 4 , Y 4 and L 4 each independently represent a single bond or C 1-3 alkylene (provided that J 4 and YL 4 do not simultaneously represent a single bond.)
  • J 5 represents C 1-6 alkylene
  • Y 5 is a single bond, C 1-3 alkylene, or 1 NR 67 — (wherein, R 67 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl, or C 1-4 alkyl substituted by phenyl). Represents
  • J 8 represents C 1-5 alkylene (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom);
  • Y 8 represents a single bond or C 1-4 alkylene
  • L 8 represents 1 N— or 1 CH—, and the other symbols have the same meanings as described above. ).
  • Cy c D is a C 3-14 monocyclic or bicyclic carbocycle, or 3-14% containing 1-2 nitrogen, 1 oxygen and Z or 1 sulfur atom. Represents a heterocyclic ring. 0305252 The group represented by is specifically,
  • J 6 and Y 6 each independently represent a single bond or a C. 1 to 3 alkylene down group (provided that, J 6 and Y 6 are not represent a single bond simultaneously.)] 7 ⁇ 1-6 alkylene group (where one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or a NR 67 — group, wherein R 67 has the same meaning as described above.) )),
  • J 9 represents a C 1-3 alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a NR 67 — group (wherein, R 67 has the same meaning as described above), and other symbols have the same meanings as above. Express. ).
  • C yc E contains one nitrogen atom and one oxo group, and optionally one more nitrogen atom, one oxygen atom and one Z or one —S (O) p — group (wherein And p represents 0 or an integer of 1 to 2.) and represents a 4- to 18-membered heterocyclic ring.
  • the group represented by is specifically,
  • J 10 and Y 10 each independently represent a single bond or a C 1-3 alkylene group
  • J 12 and Y 12 each independently represent a single bond or C 1-3 alkylene
  • Cy c F contains 2 nitrogen atoms and 1 oxo and optionally 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom 5252
  • a 5- to 8-membered monocyclic heterocycle A 5- to 8-membered monocyclic heterocycle.
  • J 11 represents carbonyl or C 2-4 alkylene, and other symbols have the same meanings as described above.
  • C y. 11 represents a surface of 4 to 10 monocyclic or bicyclic carbocycle, C 4 to 10 represents a monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl or a partially or wholly saturated one thereof;
  • the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by ycH is a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It represents a cyclic or bicyclic heterocyclic aryl or a partially or fully saturated one.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by CycJ contains two nitrogen atoms and one double bond, and further optionally contains a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by CycK is one containing one nitrogen atom and one carbonyl, and further optionally containing a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by Cyc L is a group containing two nitrogen atoms and one carbonyl, and further optionally containing a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 3 atoms selected from atoms, or a partially or wholly saturated one.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by CycM contains one nitrogen atom and one sulfur atom which may be oxidized, and further optionally contains a nitrogen atom, It represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 3 atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom, or a partially or wholly saturated one.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by CycN contains two nitrogen atoms and one oxidizable sulfur atom, and further optionally contains a nitrogen atom, It represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 3 atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom, or a partially or wholly saturated one.
  • C y c B represents
  • the ring represented by is 2-oxo-1,3,4-triazoline, 5-oxo-1,2,4-oxdiazazoline, 5-oxo-1,2,4-thiasiazoline and 4-oxo-1 Xoimidazoline, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidine, 3,4,5,6-tetrahydro-4-oxopyrimidine, 2-o Xoindolin, 2-oxotetrahydroquinoline, 1,2-dihydro-2-oxoquinazoline, 1,2-dihydro-1-oxoquinoxaline, 3-oxovillazolidine, perhydro-3-oxopyridazine, 2-oxo1-1 , 3,4-oxaziazolidine, perhydro-2-oxo-1,3,4-oxaziazine and the like.
  • 3- to 17-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring represented by the formula: pyridine, imidazolidine, birazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, thiazolidine, And indoline, disoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and the like.
  • C yc D represents Specific examples of the ring represented by are cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene, indane, tetrahydronaphthalene, thixolan, oxane, thiolan, thiane, pyrrolidine, piperidine, bicyclo [2.2.2. 1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, 7-oxobicyclo [2.2.1] heptane, 7-thiabicyclo [2.2.1] heptane And the like.
  • C yc E represents
  • ring represented by are 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxoperi-droazepine, 2-oxopiperazine, 3-oxomorpholine, 1,1, dioxo-3-isothiazolidine, 1,1 Dioxo 3- ⁇ f sothiazine, 4-oxo diazepine, 2-oxo indoline, 2-oxo tetrahydroquinoline, 1,1 dioxo 3 -benz isothiazolidine, 1,1 dioxo 3 -benz isothiazine and the like.
  • Cy c F represents
  • Cy cH is a C4-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic or 4- to 10-membered 1-3 nitrogen atom, 1-2 oxygen atom and Z or 1-2 oxidized Represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a good sulfur atom.
  • C: to 10 monocyclic or bicyclic carbocycles represented by Cy c H include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, and cyclohexene.
  • Sen cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, bicyclo [4.4.0] decane, bicyclo [4.3.0] nonane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [3.3.0] octane , Bicyclo [2.2.2] octane, bisic N [3.2.1] octane, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene and the like.
  • C yc G C 2-8 acyl, carboxy, — C (O) O (C 1-8 alkyl), cyano, amino, mono (Cl-8 alkyl) amino, di (Cl-8 alkyl) amino or Represents a C 1-8 alkyl substituted by a hydroxyl group.
  • CycJ represents a 5- to 8-membered unit containing two nitrogen atoms and optionally further containing one nitrogen atom, one oxygen atom and Z or one optionally oxidizable sulfur atom.
  • Specific examples of the cyclic heterocycle include: JP03 / 05252 And the ring represented by
  • R B represents. As defined above, include the rings represented by.
  • Specific examples of a monocyclic or bicyclic heterocycle include
  • Specific examples of the 0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring include:
  • Cyc Q includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, tetrahydroazocine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiin, tetrahydrothione Thiin-S-dioxide and the like.
  • C 1-4 alkyl means methyl, ethyl, propyl, butyl and isomers thereof.
  • C1-8 alkyl means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • C 1-4 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • C 1-8 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, or ethoxy. It means octyloxy and these isomers.
  • C2-8 alkenyl means ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octynole and other isomers having 1 to 3 double bonds.
  • vinyl, propenyl, putul, hexel, hexagel, octagenil and the like can be mentioned.
  • C2-8 alkiel means ethinole, propizole, butynole, pentinole, hexinole, heptinole, octinole, and isomers thereof having 1 to 3 triple bonds.
  • echul, provyl,communicyl, penthur, hexur, heptul, octyl and the like can be mentioned.
  • C1-4 alkyl substituted by furn means pheninolemethinole, fu-norethinole, phenylpropyl, phenolebutinole and isomers thereof.
  • C 1-2 alkylene means methylene, ethylene and isomers thereof.
  • C 1-3 alkylene means methylene, ethylene, trimethylene and isomers thereof.
  • C 1-4 alkylene means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C1-5 alkylene means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and isomers thereof.
  • C 1-6 alkylene means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and isomers thereof.
  • C2-4 alkylene means ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C 2-6 alkylene means ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and isomers thereof.
  • C2-8 alkylene means ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene and isomers thereof.
  • C 1-8 monoalkylamino refers to one in which one C 1-8 alkyl is bonded to an amino group, and includes, for example, methinoleamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, Heptylamino, octylamino and its isomers are meant.
  • di (C1-8 alkyl) amino refers to a group in which two identical or different C1-8 alkyls are bonded to an amino group, for example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, dibutylamino. It means pentylamino, dihexylamino, diheptylamino, octylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, hexylmethylamino and the like and isomers thereof.
  • one of the carbon atoms is an oxygen atom, a sulfur atom, one NR 2Q — group, one NR 40 — group or one NR 6 .
  • C 2-6 alkylene which may be replaced by one group includes ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and one carbon atom in these isomers is an oxygen atom, a sulfur atom, NR 2 ° —, NR 4 ° — or NR 6 ° —replaced group, for example, CH 2 — O— CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — O— CH 2 _, — CH 2 — CH 2 — S—CH 2 —, CH 2 — CH 2 — NH—CH 2 —, -CH 2 -CH 2 -O— CH 2 — CH 2 —, CH 2 — CH 2 _S— CH 2 — CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — NH— CH 2 —,
  • one of the carbon atoms is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 2Q —group , and one NR 4 .
  • the C 2-8 alkylene group which may be replaced by one or one NR 60 — group includes an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group, and one of these isomers.
  • One carbon atom is an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 2G — group, — NR 4 ° one group or one NR 6 .
  • Groups replaced with _ for example, one CH 2 — O— CH 2 _, one CH 2 — CH 2 — O— CH 2 —, _CH 2 — CH 2 — S—CH 2 —, one CH 2 — CH 2 — NH-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 - s one CH 2 - CH 2 _S- CH 2 - CH 2 -, one CH 2 - CH 2 - NH- CH 2 - CH 2 —, one CH 2 —CH 2 —N (CH 3 ) one CH 2 —CH 2 — and the like.
  • C2-3 alkenylene means vinylene and arylene groups and isomers thereof.
  • a halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic C 3-15 carbocyclic ring represented by Cy c A includes a monocyclic, bicyclic or tricyclic C 3-15 carbocyclic aryl, or a part thereof. Alternatively, those that are completely saturated are included.
  • Monocyclic, bicyclic or tricyclic 1 to 4 nitrogen atoms represented by Cy c A, 3- to 5-membered heterocycles containing 1-2 oxygen atoms and _ or one sulfur atom include monocyclic, bicyclic or tricyclic 1-4 nitrogen atoms, 1 Included are 3- to 15-membered heterocyclic aryls containing 22 oxygen atoms and Z or one sulfur atom, or partially or fully saturated ones.
  • the aforementioned 3- to 5-membered heterocyclic aryl containing monocyclic, bicyclic or tricyclic 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom Include pyrrole, imidazole ⁇ ", triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiosain, zosore, zozole , Thiazole, isothiazole, oxaziazole, oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazinedipine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indonele, is
  • 5- to 5-membered heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom of the above-mentioned monocyclic, bicyclic or tricyclic Partially or wholly saturated is aziridine, oxylane, azetidine, oxetane, thiirane, chetan, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazolin, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, pyrazolidine.
  • the C 4-10 carbocycle represented by CycG and CycP represents a monocyclic or bicyclic C4-10 carbocyclic ring, and a monocyclic or bicyclic C5-1 Includes carbocyclic aryls of 0, or those in which some or all of them are saturated.
  • cyclobutane cyclopentene, cyclohexane, cycloheptane, heptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, perhydropentalene,, "-Hydroindene, perhydronaphthalene, perhydroazulene, adamantine ring and the like.
  • the heterocyclic ring containing 5 to 10 membered 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom represented by CycG and CycP may be monocyclic or Represents a 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, and represents a monocyclic or bicyclic 1-4 And a 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing one nitrogen atom, one oxygen atom and Z or one sulfur atom, or a partially or fully saturated heterocyclic aryl.
  • the monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, and one or one sulfur atom ,
  • C3-8 carbocycle represented by CycQ includes cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclohexene, cyclohexene Examples include hebutadiene and cyclooctadiene.
  • Examples of the 5- to 8-membered heterocycle represented by CycQ include pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, perhydrozoazosin, tetrahydrofuran, tetrahydridopyran, oxepane, oxocan, thiolan, tetrahydrothiophene, thiane, chepan, thiocan, and dihydropyrroone. Nore, dihydropyridine, dihydroazepine, dihydroazocine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrothiophene and the like.
  • R all groups represented by R are preferable, but more preferably (i) a hydrogen atom, (ii) C1-8 alkyl, (iii) CycA, (iv) CycA and C1-8 alkyl substituted by a group selected from
  • Cy c A in the group may be substituted by 1-5 R 27a groups, R 27a is (1) C 1-8 alkyl, (2) halogen atom, (3) —NR “R 12 , (4) one OR 13 , (5) phenyl, (6) nitro, (7) cyano , (8) tetrazole, (9) —SR 13 , (10) —COR 14 , (11) oxo, or (12) the following (a) to (k):
  • Cy c A (5) Cy c A and one NHC (O) C 1-8 alkyl substituted by a group selected from one Cy c A, (6) C 2 substituted by Cy c A ⁇ 8 alkel, or (7) C 2.-8 aryl substituted by Cy c A, wherein Cy c A in the group is monocyclic or bicyclic optionally substituted by 1-5 R 27a C 5-10 carbocyclic aryl of the formula or a partially or completely saturated ring, or monocyclic or bicyclic 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1 A 5- to 10-membered heterocycle containing a sulfur atom, or a partially or entirely saturated ring, or
  • C yc a is 1-5 amino R 27a Shikurobe optionally substituted by lanthanum in groups, cycloalkyl Hexane, benzene, naphthalene, pyrrolidine, piperidine, piperazine, monorephorin, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrazine, pyridazine, indone isoindolinone, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, benzothiphene Benzofuran, benzoxadiazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinazoline
  • Cyc A includes cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, benzene, naphthalene, indane, indene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, pyrrolidine, piperidine, Piperazine, mo ⁇ / holin, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indole, isoindole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, benzothiophene, benzofuran, benzoxazodizazo Tetrahydroquinoline, tetrahydroquinazoline and tetrahydroquinoxaline are particularly preferred rings.
  • All groups represented by R 1 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, Cl to 87 alkyl, phenyl, or NH 2 , Cl to 4 alkoxy, SH, SCH 3 , phenyl, hydroxyphenyl, COOH, CONH 2 C1-8 alkyl substituted with guanidino, amidino, imidazole or indole.
  • Particularly preferred R 1 is a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, fuel, or C 1-8 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy or phenyl.
  • all the groups represented by R 2 are preferable, but a particularly preferable group is a hydrogen atom.
  • C 3-6 alkylene represented by R 1 and R 2 together is also preferable. All groups represented by R 3 are preferred, and particularly preferred groups are a hydrogen atom or C 1
  • C 2-4 alkylene represented by R 3 and R 1 together is also preferred.
  • all groups represented by AA 2 are preferred, but more preferably a single bond,
  • R 4 represents a preferred, more preferably a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl, Fueeru or NH 2, C l ⁇ 4 alkoxy, SH, SCH 3,, Hue - Le, human Dorokishifueniru, Karubokishinore, C1-8 alkynole substituted with carbamoyl, guadino, amidino, imidazole or indole.
  • R 4 is a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl, phenyl or C 1 to 4 alkoxy or Hue is - C. 1 to 8 alkyl substituted with Le.
  • all radicals which R 5 represents a preferred, particularly preferred groups are hydrogen atoms.
  • C 3-6 alkylene represented by R 4 and R 5 together is also preferred. All groups represented by R 6 are preferred, and particularly preferred groups are hydrogen atom or C 1 030S252
  • Particularly preferred groups are [I] hydrogen atom or C 1-4 alkyl, or
  • R 7 represents a preferred, more preferably a hydrogen atom, C. 1 to 8 ⁇ alkyl, phenyl optionally substituted, pyridyl, tetrahydronaphthyl Villa - Le, peak Perijin one 4-I le, the consequent opening Puchinore, hexyl consequent opening, cyclopentyl Honoré, cyclobutyl or Amino, C L ⁇ 4 alkoxy, mercapto, Mechiruchi O, phenyl, human Dorokishifue two Honoré, COOH, CO NH 2, Guanijino, ⁇ Mijino, imidazo - substituted Le or indole C 1-8 alkyl.
  • R 7 is a hydrogen atom, Cl-8 alkyl, phenyl which may be substituted, tetrahydrovinylamine, piperidine-4-yl, cycloheptyl, cyclohexyl, cyclopentyl Or C 1-8 alkyl substituted by C 1-4 alkoxy or phenol.
  • the group represented by R 8 is all preferred, but a particularly preferred group is a hydrogen atom.
  • C 3-6 alkylene represented by R 7 and R 8 in a chain is also preferable.
  • All groups represented by R 9 are preferred, and particularly preferred groups are a hydrogen atom or C 1 ⁇ 4 alkyl.
  • C 2-4 alkylene represented by R 9 and R 7 together is also preferable.
  • R Y R 10 The group represented by R Y R 10 is) Both are preferred.
  • R A1 and R A2 are both preferred, but in particular, one or two selected from one OR zl , one SR Z1 , one CO, ⁇ : two NR Z3 R Z4 , fuel or nitrogen, and oxygen and sulfur number of atoms optionally C 1 to 4 alkyl optionally substituted by heterocycle containing one o R Z1, one SR Z1, one CO Z2, one NR Z3 R Z4, Hue - Le is preferred, and the R A1 RA2 to form a c y C H becomes gar ⁇ also preferred.
  • CyCH is preferably a C4-I0 carbocycle and a 5- to 10-membered heterocycle containing 1 to 2 atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • R A3 is preferably any one, but especially contains one or two atoms selected from one OR zl , one SR Z1 , one CO Z2 , one NR Z3 R Z4 , phenyl or nitrogen, oxygen and sulfur 5
  • R A4 is preferably any one, particularly a hydrogen atom, —COR z4 , a heterocyclic ring containing 1 to 2 atoms selected from phenol, nitrogen, oxygen and sulfur, —OR z 1 , one SR Z1 , C 1 -4 alkyl which may be substituted by a heterocycle containing 1 to 2 atoms selected from CO Z2 , NR Z3 R Z4 , phenol or nitrogen, oxygen and sulfur preferable.
  • R A3 and R A4 together form CycK.
  • C is a ring represented by
  • R A3 are both preferably substituted by one particularly OR zl SR Z1 CO Z2 NR Z3 R Z4, Fueyuru or nitrogen, 5-8 membered heterocyclic ring containing 1 2 atoms selected from oxygen and sulfur Preference is given to C 14 alkyl, or a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 12 atoms selected from phenyl, nitrogen, oxygen and sulfur.
  • R A4 is preferably any one, but in particular, a hydrogen atom, —COR Z4 , a heterocycle containing 1 to 2 atoms selected from phenyl, nitrogen, oxygen and sulfur, one OR zl , one SR Z1 , one CO Z2 one NR Z3 R Z4, phenyl or nitrogen, oxygen and good have 1-4 Anoreki / Les be substituted by heterocycle containing 1-2 atoms selected from sulfur are preferred.
  • R A3 and R A4 are combined to form CyM.
  • R 1 All groups represented by R 1 (5 are preferred, but more preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • preferred compounds include the compounds shown in Examples and general formula (Ia-1)
  • alkyl, anoreoxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl and alkylene, and alkenylene include those having a straight or branched chain.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ , isomer, enantiomer, diastereomer
  • optical rotation Optical isomers D, L, d, one, +, one), polar (high-polar, low-polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportion of these, racemic mixtures are all included in the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an amine salt, an acid adduct salt, and the like, and when the general formula (I) contains an amino acid residue. Is the corresponding quaternary ammonium salt.
  • the pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable pharmaceutically acceptable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramers). Methylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, lysine, argien, N-methyl-D- And the like, and preferably a salt of an alkali metal.
  • the acid adduct salt is preferably a water-soluble salt which does not cause poisoning.
  • Suitable acid adduct salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and the like. 5252
  • organic acid salts such as toluenesulfonate, isethionate, dalcinate, and dalconate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a salt thereof can also be converted to a solvate such as water or ethanol by a known method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted into an N-oxide form ⁇ S-oxide form by a known method.
  • R A ⁇ AA 1A , AA 2A , R 7A , R 8A , R 9A , R 10A , R XA , R YA are R, AA ⁇ AA 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10, respectively.
  • R x , and R Y have the same meanings, but these groups do not contain a propyloxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a mercapto group, a gua-dino group, an amidino group, or a phosphono group. It can be produced according to the following method (A), (B) or (C).
  • This oxidation reaction is known, for example,
  • the method using swan oxidation is, for example, a reaction between oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in an inert organic solvent (such as chloroform and methylene chloride) at 178 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the compound and further reacting with a tertiary amine (such as triethylamine) at 178 to 20 ° C.
  • the method using the Dess-Martin reagent can be performed, for example, in an inert organic solvent (chloroform, dichloromethane, etc.) in a des-Martin reagent (1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1,2—
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C. in the presence of benzodoxodiol (3- (1H) one).
  • the method using the tempo reagent is, for example, in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride) in a tempo reagent (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free).
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride
  • a tempo reagent 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free.
  • the reaction is carried out at 20 to 60 ° C. in the presence of benzene and benzene diacetate or trichloromethyl isocyanurate and sodium acetate ethylate.
  • the oxidation reaction is not particularly limited, as long as it can easily and selectively oxidize alcohol to ketone.
  • oxidation of diones, oxidation with black pigment chromate (PCC), and trioxide Oxidation using a pyridine complex or those described in "Comprehensive Organic Transformations J (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614)" are used.
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thioyurchlora) in an organic solvent (chlorofonorem, dichloromethane, ethinoleetezole, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent. And the resulting acid halide is reacted with the amine in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylealin, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylealin, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine.
  • reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chlorophore / REM, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethyla).
  • an organic solvent chlorophore / REM, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethyla
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with a base (pyridine, pyridine, or the like) in an organic solvent (chloropho / rem, dichloromethane, dimethinoleformamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • a base pyridine, pyridine, or the like
  • an organic solvent chloropho / rem, dichloromethane, dimethinoleformamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • X represents a leaving group (halogen atom, methylthio, ethylthio, methanesulfoninoleoxy, tonorenence / lephonyloxy, trifluoromethyl)
  • R p represents an ester protecting group.
  • R, AA AA 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R x , and R Y is a carboxyl group, a hydroxyl group, A compound containing an amino group, a mercapto group, a guanidino group, an amidino group, or a phosphono group, that is, a compound represented by the general formula (IB) 0305252
  • R B , AA 1B , AA 2B , R 7B , R 8B , R 9B , R 10B , R XB , R YB are
  • R, AA 1 , AA 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R x the same meaning as R Y , but at least one of these groups is a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, Contains mercapto, guanidino, amidino, and phosphono groups.
  • the compound represented by the general formula (IA) is represented by R, AA ⁇ AA
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R x , and R Y is a protecting group for a carboxy, hydroxyl, amino, mercapto, guaezino, amidino, or phosphono group
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R x , and R Y is a protecting group for a carboxy, hydroxyl, amino, mercapto, guaezino, amidino, or phosphono group
  • IA-1 is a protecting group for a carboxy, hydroxyl, amino, mercapto, guaezino, amidino, or phosphono group
  • R YA have the same meaning, but at least one of these groups is a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a mercapto group, a guanidino group, It contains an amidino group or a phosphono group-protecting group.
  • carboxyl-protecting group examples include methyl, ethyl, t-butyl, benzyl and the like.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include methoxymethyl, 2-tetrahydrovinyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • Examples of the protecting group for an amino group include benzyloxycarbel, t-butoxycarbol, trifluoroacetyl, and 9-fluorenylmethoxycarbyl.
  • Examples of the mercapto-protecting group include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl, 2-tetrahydropyrael, diphenylmethyl, acetyl and the like.
  • Examples of the protecting group for the guanidino group and the amidino group include benzyloxy canolepo-nore, t-butoxy canola repo-ninole, and 9-fuesolenin reno-methoxy canoleponol.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, mercapto group, guanidino group or amidino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated in addition to the groups described above.
  • the phosphono-protecting group include Cl-2 alkyl, phenol, benzyl, 2,2,2-trichloroethyl, and cyanoethyl.
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.) in a hydroxide of an alkali metal (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.).
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.
  • a hydroxide of an alkali metal sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • Hydroxides of alkaline earth metals barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • organic amines triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethyl
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using a quaternary ammonium salt (eg, tetraamine ammonium fluoride) or a quaternary ammonium salt (eg, tetrabutylammonium fluoride) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • a quaternary ammonium salt eg, tetraamine ammonium fluoride
  • a quaternary ammonium salt eg, tetrabutylammonium fluoride
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, vasole, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or In inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the reaction is carried out at a temperature of 0 to L 0 ° C.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethenoleatenole, etc.), phenols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.). ), Ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), utrils (acetoethryl, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more thereof.
  • solvents ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethenoleatenole, etc.), phenols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.).
  • Ketones acetone, methyle
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate. It is.
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • Deprotection of silino ⁇ "group is carried out by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. It is done in.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the desorption of the fuel is carried out in a hydrogen atmosphere, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, using a catalyst (white oxide, gold, etc.) and an organic acid (acetic acid, etc.) or inorganic acid.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of an acid (such as hydrochloric acid) at a temperature of 0 to 50 ° C for 24 hours to 3 days.
  • Cyanoethyl is eliminated in a solvent (water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, pyridine, etc.) or without a solvent in the presence of a base (trimethylamine, dimethinoleamine, t-butylamine, etc.). It is performed at a temperature of 100 ° C.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • a compound having a structure similar to the compound represented by the general formula ( ⁇ -ia), for example, a compound having a tetrahydrothiazine or thiazetidin skeleton may also be used in step A, B or C. It can be manufactured according to the method of (1).
  • R A1 and R A2 together with an adjacent carbon atom represent a thiazolidine ring.
  • the compound represented by the general formula (XXV) is replaced with the compound represented by the general formula (XXV) (XXIX)
  • the compound represented by the general formula (VI) used as a raw material in the reaction schemes 5 and 6 can be produced according to the method shown in the following reaction scheme 7.
  • R Q represents a protecting group for an amino group, for example, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • TBS represents t-butyldimethylsilyl
  • TMS represents trimethylsilyl
  • R B represents a group in which one CO— group at the right end of the group R A — AA 1A — AA 2A — does not exist. Other symbols have the same meaning as described above.
  • R- AA 1A - AA 2A - be a compound having a force Ruponiru the right end, can also be prepared according to the method shown in Step C of Scheme 7.
  • R B represents a group in which the —CO— group at the right end of the R A —AA 1A —AA 2A — group does not exist.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the compounds represented by the general formulas ( ⁇ ) to (XLVI) are known per se or can be produced according to known methods. All the reactions in each reaction scheme can be carried out according to known methods. The other starting materials and each reagent in the present invention are known per se or can be produced according to a known method.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or color chromatography. It can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or color chromatography. It can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • Cathepsin K enzyme reaction buffer (2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (5 Ommo 1 / L), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) (2mmo 1 / L), dithiothreitol (DTT) (4mmo 1 / L) ) And adjust to ⁇ 5.5) 65 ⁇ L, various concentrations of cysteine protease inhibitor solution 5 / z L, various concentrations of synthetic substrate (t-ptyloxycarbol-Lu L_ara-Luglycyl — L-prolinole L -Argyun-1-4-methyl-chromalyl-17-amide) solution and 20 ⁇ L of cathepsin ⁇ enzyme solution were mixed and reacted at 37 ° C.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more in ⁇ .
  • the compound of Example 1 (1) has a Ki value of 2.5 ⁇ for the harmful activity
  • the compound of Example 2 (6) has a Ki value of 14 nM for the inhibitory activity
  • the compound of Example 5 has a Ki value of 14 nM.
  • the Ki value was 4 nM
  • the inhibitory activity of the compound of Example 1 (7) was 4.9 n.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10 / M.
  • the compound of Example 1 (7) had an IC 50 value of 6 OnM.
  • Synthetic substrate at various concentrations (carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L-arginine-14-methyl-chromalyl-17-amide) solution 10 iL, cysteine protease inhibitor solution 5 ⁇ L at various concentrations, cathepsin S Enzyme reaction buffer (mixed with sodium phosphate (10 Ommo 1 / L), EDTA (2 mmo 1 / L), DTT (2 mmo 1 / L) and adjusted to pH 6.5) 75 L and cathepsin Appears when 10 ⁇ L of S enzyme solution is mixed and reacted at 37 ° C JP03 / 05252
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10] ⁇ .
  • the compound of Example 1 (7) had an IC 50 value of 30 nM.
  • Newborn mouse skull fragments were cultured in a culture solution containing cysteine protease inhibitors (D-Minimal essential medium, penicillin G potassium (final concentration 100 U / m1), streptomycin sulfate (final concentration O.lmgZm l), and serum albumin. And a stimulant (parathyroid hormone (PTH) or arlotinoid) at 37 ° C, and the calcium concentration in the medium was measured.
  • cysteine protease inhibitors D-Minimal essential medium, penicillin G potassium (final concentration 100 U / m1), streptomycin sulfate (final concentration O.lmgZm l), and serum albumin.
  • a stimulant parathyroid hormone (PTH) or arlotinoid
  • ⁇ Osteoclasts collected from heron bones are seeded on tooth slices of ⁇ cortical bone, ivory or tooth whale.
  • ⁇ Culture solution containing various concentrations of cysteine protease inhibitors (5% final concentration in a-Minimal essential medium) After culturing at 37 ° C, observe the resorption pits formed on the slices by osteoclasts and observe the concentration of type I collagen C-terminal telopeptide (CTx) in the culture medium. was measured.
  • Spleen cells were collected from mice sensitized several times with ovalbumin (OVA), and the inhibitory effect of cysteine proteinase inhibitor on the immune response elicited when stimulated with OVA was determined by measuring the concentration of various cytokines in the culture solution. Alternatively, examination was performed using immunoglobulin concentration as an index.
  • OVA ovalbumin
  • a cysteine protease inhibitor for bone resorption promoted by subcutaneous administration of parathyroid honolemon-related peptide (PTHrP) to fasted thyroid parathyroidectomy (TP T x) rats (gavage, intraperitoneal administration) ) was measured using blood calcium concentration as an index.
  • PTHrP parathyroid honolemon-related peptide
  • HEPS buffer (0.2M, pH 8.0, 0.5m1), sodium chloride aqueous solution (2.5M, 0.2m1), polyethylene glycol 6000 (1%, 0.1m1), distilled water (0.04'ml), test Compounds in dimethylsulfoxide (DMSO) (0.05 ml) and Me O—S uc -A 1 a—A 1 a -Pro-V a 1 —pNA (10, 20, and 40 mM, each) 3) The mixed solution of 0.01m1). Pre-cube at C for 5 minutes.
  • the reaction was started by adding human neutrophil elastase (HNE) (2 U / m 1, 0.1 m 1) to the above mixed solution, and the absorbance at 405 nm at 37 ° C was measured at 30-second intervals. It was measured for 0 minutes. Elastase activity ⁇ students, the production rate of the liberated p- Yutoroayurin (P NA) (V), was calculated absorbance change rate per minute (AmO.D.Zm in). Inhibition constants (K i values) were calculated from Dixon plots of the obtained rates of change.
  • HNE human neutrophil elastase
  • the recovered BALF (0.2 ml) was diluted 10-fold with distilled water (1.8 ml), and the hemolyzed solution was centrifuged at 3000 rpm and 4 ° C for 10 minutes. Measurement was performed at an absorbance of 412 nm, and the blood volume in BALF was calculated from the calibration curve.
  • Elastase activity was measured using a Tris-HC1 buffer solution (pH 8.0, 0.2M, 100 ⁇ l), aqueous sodium chloride solution (2.5 ⁇ , 40 ⁇ l), distilled water (36 ⁇ l) and Me OS uc-1
  • a la—A la—Pro—Val-p NA (5 OmM, 4 ⁇ 1) was mixed with the mixed solution, and the supernatant (20 ⁇ 1) obtained above was added to the solution. Incubated for 24 hours at ° C.
  • the released p-nitroin (pNA) was measured at an absorbance of 405 nm, and the inhibition rate was determined by the following equation.
  • the compound of the present invention is a compound having a serine protease inhibitory action, particularly an elastase inhibitory action by oral administration.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an inhibitory action on cysteine proteases (such as cathepsins such as K, L, S, B, F, C, and H, caspase, and calpain).
  • cysteine proteases such as cathepsins such as K, L, S, B, F, C, and H, caspase, and calpain.
  • Periodontal disease arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, knee inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, ulcerative colitis, etc.
  • immune diseases disease due to abnormal immune response (graft versus graft) Host disease, rejection reaction due to organ transplantation, allergic disease (bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hay fever, house dust disease, irritable pneumonia, food allergy, etc.), psoriasis, chronic joint Rheumatism, etc.), autoimmune diseases
  • Insulin-dependent diabetes, etc. infectious disease, prostatic hypertrophy, uterine fibroids, bronchial asthma, nephritis, senile cataract, chronic fatigue syndrome, muscular dystrophy, etc., Diseases caused by degradation of constituent proteins (muscular dystrophy, cataract) , Periodontal disease, hepatocellular injury due to bile acids (biliary cirrhosis, etc.), shock (septic shock, systemic inflammatory response syndrome, endotoxin shock, acidosis, etc.), It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases such as malignant tumors, AIDS-related diseases, and diseases caused by parasites (such as malaria disease).
  • diseases such as malignant tumors, AIDS-related diseases, and diseases caused by parasites (such as malaria disease).
  • cysteine proteases inhibited by the compound of the present invention are all preferred, and include, for example, cathepsin K, cathepsin L, cathepsin S, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin F, cathepsin C, calpain, caspase-11 and the like.
  • cysteine proteases are also subject to the present invention, and naturally include cysteine proteases that will be discovered in the future.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts and oxalic acid addition salts are also compounds having an elastase inhibitory action, and may be used in mammals, particularly in humans, in elastase by elastase.
  • Degradation, Collagen Fiber Degradation and / or Proteodalican Degradation Caused by Abnormal Increase in Degradation such as Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) such as Emphysema, Rheumatoid Arthritis, Atherosclerosis, Adult Respiratory Distress ( ARDS), glomerulonephritis, myocardial infarction, ulcerative colitis, periodontal disease, etc. and is useful for Z or prevention.
  • COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
  • ARDS Adult Respiratory Distress
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is usually administered orally or systemically. Or it is administered in parenteral form.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows: 1) Complementation and / or enhancement of the prophylactic or therapeutic effect of the compound;
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are combined in one formulation, or may be administered in separate formulations.
  • the compound of the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the general formula (I) administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • bisphosphonates, steroids, vitamin K may be used as a compound for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) on bone diseases.
  • Bisphosphonates include orpadronic acid, alendronate sodium hydrate, ibandronic acid, etidronate disodium, zoledronic acid, KCO-692 (clodronate sodium hydrate), incadronate sodium, pamidron Acid sodium, YM175, YM529 (ONO-5920), tiludronate ninadium (ME 3737, SR41319B), risedronate sodium hydrate (NE-58095) and the like.
  • Steroids include KB-889 (OD14, Tibolone) and Hybros (TZP-4238).
  • Vitamin K derivatives include menatetrenone and the like.
  • Vitamin D derivatives include alfacalcidol, farecalcitrio monol, canolecitrio monol, 1,25-dihydroxycholecanolecipherone, dihydrotaxero monol, ST-630, KDR, ST-630, ED-7 1, Locan Retronole (Ro 44-7190).
  • calcitoyun preparations examples include salmon calcitonin (STH-32, SMC20-51), trichonolecitone (MCI-536), secarciferol, L-pottonin, and TJN-135.
  • Caspase-1 inhibitors include pralnakasan, nitroflubiprofen and the like.
  • PTH rP derivatives examples include RS-66271, hPTHr P and the like.
  • bone morphogenetic protein examples include YM484 (BMP-2).
  • PG ligands include ONO-4819, nitroflubiprofen and the like.
  • Examples of pharmacologic X receptor agonists include SR-45023A.
  • Estrogen agonists include TSE-424, WJ-713 / MPA, lasofoxifate tartrate, estradiol, teriparatide acetate, osaterone acetate, and the like.
  • Progesterone agonists include trimegestone and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs that capture and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds represented by the general formula (I) include, based on the above-mentioned mechanism, only those that have been found so far. And those found in the future.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the combination of the compound of the formula (I) and another drug used in the present invention is used for the above purpose. Is usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form. The dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 100mg, once orally several times a day. Parenteral administration (preferably intravenous), once or several times daily, in the range of 0.1 mg to 100 mg per adult per day It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules / rays and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be used as such or as excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (calcium fiber dalycholate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, melting angle scavengers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) And used in the form of a formulation according to the usual method.
  • excipients ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants calcium fiber dalycholate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • stabilizers melting angle scavengers (glutamic acid
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropyl senorellose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, Two
  • syrups elixirs, etc.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. May be. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, as well as commonly used diluents, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium taunate or citric acid. It may be contained.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium taunate or citric acid.
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation point and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • TBS represents t-butyldimethylsilyl
  • Re represents 1-butoxycarponyl
  • Ph represents phenyl
  • Bn represents benzyl
  • Ac represents acetyl / re
  • tBu represents t-butyl
  • Step 1 To a solution of 4-formyltetrahydropyran (16.5 g) in toluene (150 ml) was added benzylamine (15.5 g) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, the filtrate was concentrated to further azeotroped twice with toluene.
  • Step 2 To the compound (64.0 g) obtained in Step 1, 5% palladium carbon and methanol (150 ml) were added, and the mixture was added. The mixture was vigorously stirred at 40 ° C for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was azeotropically distilled with acetate to give a crude product (49.0 g) of 3-amino-3- (tetrahydropyran-14T) -2- (t-butyldimethylsilyloxy) propanoic acid methyl ester.
  • Step 3 N-methylmorpholine (19.1 ml) was added to a solution of the compound (49.0 g) obtained in step 2 in acetutrile (150 ml), and the mixture was cooled to 0 ° C, and the mixture was cooled to 0 ° C. ) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Step 4 To a solution of the compound (60 g) obtained in Step 3 in methanol (80 ml) was added 10% hydrochloric acid-methanol (70 ml) at room temperature. The mixture was stirred for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 5 To a solution of the compound obtained in Step 4 (12.2 g) in methanol (40 ml) was added hydrazine monohydrate (9.7 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, diisopropyl ether was added to the residue, and the mixture was filtered, washed with diisopropyl ether, and dried. 3-hexylcarbylcarberamine 3- (tetrahydropyran-14-inole) -12-hydroxy Propanohydrazide (11.4 g) was obtained.
  • Step 6 To a suspension of the compound prepared in Step 5 (626 mg) in DMSO (8 ml) was added N-methylmorpholine (0.22 ml) and 2-methylthio-3-tert-butylthiazolyl ammonium chloride (1.14). g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted three times with ethyl acetate.
  • Step 7 To a solution of the compound prepared in Step 6 (620 mg) in dimethyl sulfoxide (5 ml) at room temperature, add triethylamine (0.95 ml) and sulfur trioxide'pyridin complex (869 mg), and stir the mixture for 30 minutes. did. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, washed with t-butyl methyl ether and dried, and dried to give N '-(3-t-butyl-l, 3-thiazolidine-l-).
  • Example RR 3 R x cyclohexinole (S) -isobutyl phenol
  • Step 1 To a solution of (2 S) —2-amino-4-methylpentanol ((L) bite isinol) (20 g) in THF (1000 ml) was added di-t-butyl dicarbonate (43 ml) at 0 °. C, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated to obtain a crude product of (2S) -2- (t-butoxycarbonylamino) -1-methylpentanol.
  • Step 2 To a solution of the compound prepared in Step 1 in DMSO (344 ml) is added a solution of triethylamine (72 ml) and a solution of sulfur trioxide / pyridine complex (82 g) in DMSO (280 ml) at 10 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. By condensing, a crude product of (2S) -2- (t-butoxycarboelumino) -14-methylpentanal was obtained.
  • Step 4 Concentrated hydrochloric acid (300 ml) was added to the compound prepared in step 3 (33.6 g),
  • Step 5 Thiol chloride (92 ml) was added dropwise to methanol (1000 ml) at 140 and stirred for 10 minutes. The solution was added dropwise to a solution of the compound prepared in step 4 in methanol (250 ml) at 110 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain a crude product of (3S) -3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate ⁇ hydrochloride.
  • Step 6 To a solution of the crude product of the compound prepared in Step 5 (32 g) in methylene chloride (300 ml) was added triethylamine (20 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (34 ml) at 0 ° C. Stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. Organic layer 10% aqueous citric acid, saturated bicarbonate PC Ranko 52
  • the extract was washed successively with a sodium aqueous solution, water and a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 7 To a solution of the compound prepared in Step 6 (825 mg) in ethyl acetate (6 ml) was added 4 N hydrochloric acid-ethyl acetate (9 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated to obtain (3S) -3-amino-1-hydroxy-5-methylhexanoic acid methyl ester dihydrochloride.
  • Step 8 To a solution of the compound prepared in step 7 in acetonitrile (15 ml) was added N-methylmorpholine (0.49 ml) and cyclohexanecarburyl chloride (484 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into IN hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and then concentrated to give (3S) -3-cyclohexylcarbo-luminamine 2-hydroxy-5-methylhexane. The acid methinole ester (682 mg) was obtained.
  • Step 9 To a solution of the compound (670 mg) produced in Step 8 in methanol (2.4 ml) was added a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (2.4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain (3S) -13-cyclohexylcarboninoleamino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid (676 mg). Was.
  • Step 10 A solution of the compound prepared in Step 9 (271 mg) and N-methylpyrrolidine-12-ylidenehydrazine (186 mg) in DMF (2 ml) was mixed with 1-hydroxybenzotriazole (15 Omg) and triethylamine (0.34 mg). ml) and 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide.hydrochloride (23 Omg) were added, and the mixture was stirred for 17 hours. A saturated saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 2 (1) to Example 2 (1 7)
  • Step 2 To a suspension of the compound prepared in Step 1 (300 mg) in ethanol (3 ml) was added benzaldehyde (0.66 ml), and the mixture was refluxed for 6 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue is washed with t-butyl methyl ether and dried, and N'-benzylidene [(3S)-3-cyclohexylcarbonylamino-2-hydroxy-1-5-methylhexanohydrazide] (340 mg) was obtained.
  • Step 3 To a solution of the compound prepared in Step 2 (233 mg) in DMSO (2 ml) was added triethylamine (0.2 ml) and sulfur trioxide / pyridine complex (2.96 mg) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was re-extracted with black form. The organic layers were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 3 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 3 using the compound produced in Step 9 of Example 2 or the corresponding compound. Unless otherwise specified, the free form is shown.
  • Step 1 A solution of the compound (620 mg) prepared in Step 9 of Example 2 and fuunyl hydrazine (246 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was mixed with 1-hydroxybenzotriazole (342 mg) and 1-ethylenolate 3 — [3- (Dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (524 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was filtered. The filtrate was extracted, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 2 To a solution of the compound (510 mg) prepared in Step 1 in pyridine (5 ml) was added acetic anhydride (0.40 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was dissolved in methanol (5 ml), potassium carbonate (195 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 3 To a solution of the compound prepared in Step 2 (202 mg) in acetonitrile (5 ml) at room temperature is 1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1,2-beta. Ndodoxol-1- (1H) -one (Dess-Martin reagent) (254 mg) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl acetate and an aqueous solution of saturated sodium thiosulfate were added to the reaction mixture, and the mixture was vigorously stirred for 5 minutes. The extracted organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and once with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • N'-Acetinolay N 1-cyclohexinole [3-cyclohexinolecanoleponinole amino-3- (tetrahydropyran-1-4-inole) 12-oxopropanohydr razide]
  • Step 1 To a solution of 3,3-dimethylbutyraldehyde (4.1 g) and methyl acetate (4.44 g) in acetonitrile (60 ml) at 60 ° C was added sodium hydride (1.57 g) over 75 minutes, and the mixture was refluxed. For 0.5 hour. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with t-butylmethyl ether, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Step 2 To a mixture of the compound prepared in Step 1 (2.75 g) and cyclohexanecarbonitrile (3.8 ml) was added boron trifluoride etherate salt (2.1 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water, methanol and hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with hexane and dried.
  • Step 4 To a solution of the compound (299 mg) prepared in Step 3 in acetic acid (2 ml) was added anhydrous succinic acid (1 l Omg), and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give 1- (3-cyclohexylcarbo-luminamine 5,5-dimethyl-12-hydroxyhexanoylamino) 1,2,5-dioxopyrrolidine (433 mg).
  • Step 5 To a solution of the compound prepared in Step 4 (42 Omg) in DMSO (2 ml) was added triethylamine (o.42 ml) and sulfur trioxide / pyridine complex (477 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. did. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Residue Purified by force gel column chromatography (ethyl acetate) and purified with 1,1- (3-cyclohexylcarboeramino-5,5-dimethyl-12-oxohexanoylamino) 1,5-dioxopyrrolidine (160 mg ).
  • Step 1 Using 2-amino-4-methylpentanol, in the same manner as in Step 1 ⁇ Step 2 ⁇ Step 3 ⁇ Step 4 ⁇ Step 5 ⁇ Step 6 of Example 1, N ′ — (3-methyl-1 1,3-Thiazolidine-l-ylidene) -l- [3-cyclohexylcarbonylamine 2-hydroxy-l-methylhexanohydrazide] was obtained.
  • Step 2 To a solution of the compound prepared in Step 1 (600 mg) in DMF (5 ml) at 0 ° C was added lithium carbonate (258 mg) and methyl iodide (0.116 ml), and the mixture was mixed. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively twice with water and once with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography.
  • Step 3 N-methyl-N, 1- (3-methyl-1,3-thiazolidine-12-ylidene) -1- [3] —Cyclohexylcarbonamino-5-methyl-2-oxohexanohydrazide] 1) A hydrochloride was obtained.
  • Step 1 A solution of 1-hydroxybenzotriazole (77 mg) in DMF (2 ml) was added to a solution of 3-cyclohexylcarbo-luminamine 3- (tetrahydropyran-141-yl) -1-2-hydroxypropanoic acid (step 4 of Example 1). in using the obtained compound was made using the same method as in step 9 of example 2; 1 25 m g) and Chio semicarbazide a (48 mg) was added, 1 one Echiru one 3- [3- (Jimechirua amino) propyl] Carposimid, hydrochloride (96 mg) was added at 0 ° and the reaction mixture was stirred at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated saline solution and dried, and the residue is washed with ethyl acetate and dried, and N, -methylaminoaminocapoeru-3-cyclohexylcarpo-laminomin 3- (tetrahydropyran-141-yl) 1-2-Hydroxypropanoazide (69 mg) was obtained.
  • Step 2 To a solution of the compound (65 mg) produced in Step 1 and sodium acetate (21 mg) in ethanol (1.2 ml) was added ethyl bromoacetate (3 mg), and the mixture was stirred under reflux. To the reaction mixture was added 2 N hydrochloric acid (0.15 ml), and the mixture was concentrated. The residue was washed with ethyl acetate and dried, and N '-(3-methyl-4-oxo-l, 3-thiazolidine-l-ylidene) -l [3-cyclohexylca Rupo-Laminonow 2-hydroxy-13- (tetrahydropyran-141-yl) propanohydrazide] (76 mg) was obtained.
  • Step 3 Using the compound prepared in Step 2, N ′ — (3
  • Step 1 3-cyclohexylcarbonylamino-3- (tetrahydropyran-14-inole) -12-hydroxypropanohydrazide (compound prepared in Step 5 of Example 1; 2.0 g) was added to 1.0 M potassium hydroxide Was suspended in a methanol solution (8.0 m 1), and methanol (16 m 1) and carbon disulfide (0.46 m 1) were sequentially added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then refluxed for 24 hours. The reaction mixture was poured into an ice-cooled aqueous solution of citric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 N- (t-butoxycarbonyl) -1-N- (2-chloroethyl) -1-N-propylamine (763 mg) in a solution of the compound prepared in Step 1 (650 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) , Sodium iodide (518 mg) and potassium carbonate (477 mg) were added and the mixture was kept at 60 ° C overnight.
  • Step 2 N- (t-butoxycarbonyl) -1-N- (2-chloroethyl) -1-N-propylamine (763 mg) in a solution of the compound prepared in Step 1 (650 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) , Sodium iodide (518 mg) and potassium carbonate (477 mg) were added and the mixture was kept at 60 ° C overnight.
  • Step 2 N- (t-butoxycarbonyl) -1-N- (2-chloroethyl) -1-N-propylamine (7
  • TLC R f 0.44 and 0.35 (ethyl acetate).
  • Step 4 A suspension of the compound obtained in Step 3 (315 mg) in acetonitrile was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The precipitated powder is collected by filtration, and N, 1- (3-propyl-11,3-thiazolidine-12-ylidene) -1- (3-cyclohexylcarbo-l-amino-13- (tetrahydropyran-14-yl) —2— Oxopropanohydrazide) ⁇ hydrochloride (24 Omg).

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Description

ジケトヒドラジン誘導体化合物おょぴその化合物を有効成分として含有する
技術分野
本発明はジケトヒドラジン誘導明体に関する。 さらに詳しく言えば、
1 ) 一般式 （I ) 田
(I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるジケトヒド ラジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、
2 ) それらの製造方法、 および
3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 冃景技術
システィンプロテアーゼは活性中心にシスティン残基を持ち、 これを中心 にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。 動物細胞中にはカテブシ ンフアミリーやカルパイン、 カスパーゼなど非常に多種類の存在が知られて いる。 システィンプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、 前駆蛋白質の 活性型への変換 （プロセッシング） や不要となった蛋白質の分解処理など、 生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。 現在に至ってもその 生理作用に関して盛んに研究されているが、 その研究が進展し酵素の特徴が 明らかになるにつれ、 システィンプロテアーゼは実に様々な疾病の原因とし てもとらえられるようになつてきた。 免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、 カテブ シン S [J. Immunol, 161, 2731 (1998)]やカテブシン L [J. Exp. Med, 183, 1331 (1996)] 、 カテブシン F [J. Exp. Med, 191, 1177 (2000)] が主要組織適合抗原 クラス一 Πのプロセッシングを担っていることが明らかとなっている。 抗原 で惹起した実験的な炎症反応モデルに対してカテブシン Sの特異的阻害剤が 抑制作用を示した [J. Clin. Invest.，皿, 2351 (1998)] 。 また、 リーシュマニア 感染免疫反応モデルにおいてカテブシン B阻害剤が免疫反応を制御し、 この 作用を介して原虫の増殖を抑制した成績が報告されている [J. Immunol., 161, 2120 (1998)] 。 インビトロでは T細胞受容体刺激により誘導されるアポトー シスを力ノレパイン阻害剤やシスティンプロテアーゼ阻害剤 E— 6 4が抑制す る成績が得られている [J. Exp. Med., I693ひ"3)] 。 また、 C D 8陽性 T 細胞および N K細胞に特異的に発現しているカテブシン Wは、 その発現が I L一 2刺激により 7倍上昇することが知られており、 免疫応答に関与してい るものと考えられる [J. Immunol., 167, 2172 (2001)] 。 白血病患者では、 力テ プシン Cおよびカテブシン Wの遺伝子発現が上昇し、 細胞傷害性 T細胞を活 性化しているとの報告もある [Int, J. Oncol., 22， 33 (2003)]。免疫反応の進行 にシスティンプロテアーゼの関与は非常に大きいものと考えられる。
カスパーゼまたはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポトーシ スを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されている。 そこで、 アポトーシスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫機能および脳 機能の低下または亢進あるいは腫瘍等の予防および/または治療剤として用 いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患としては後天性免疫不 全症候群 （A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （A R C) 、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 プドウ膜炎等の H I Vまた は HT L V— 1関連疾患や C型肝炎等のウィルス関連疾患、 ガン、 全身性ェ リテマトーデスや慢性関節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレ ン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶 血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 ( I型） 糖尿病等の自己免疫疾 患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板 減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 等の血小板減少を伴う各種疾患、 C 型、 A型、 B型、 F型等のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気 管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労 症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害等が挙げられる。
さらに、 カスパーゼ一 1はインターロイキン一 1 ]3 ( I L - 1 ;3 ) の産生 を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。 そ の関与が示されている疾患は多く、 潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、 イン スリン依存性 （I型） 糖尿病、 自己免疫性甲状腺疾患、 感染症、 臓器移植に よる拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、歯周病 [以上、 Eng. J. Med., 328, 106 (1993)]、膝炎 [J. Interferon Cytokine Res., 17, 113 (1997)]、肝炎 [I Leuko. Biol., 58, 90 (1995)] 、 糸球体腎炎 [Kidney Int., 42, 1303 (1995)] 、 心内膜炎 [Infect. Immun., 64, 1638 (1996)] 、 心筋炎 [Br. Hearat I, 72, 561 (1995)] 、 全身性エリ テマトーデス [Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995)] や橋本病 [Autoimmunity, 16, 141 (1993)] などの炎症性疾患、 自己免疫 '14疾患が挙げられている。 実験的に もリポポリサッカライドと D—ガラクトサミンで惹起した肝傷害モデルにお いてカスパーゼ一 1の阻害剤が病態を抑制した成績が報告されており、 敗血 症ゃ虚血再灌流後、 あるいは重度の肝炎においてカスパーゼ阻害剤が効果を 示すものと期待されている [Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159, 1308 (1999)] 。 慢性関節リゥマチに関してもシスティンプロテアーゼの関与が示され、 こ の疾患への I L一 1 ]3の関与が示されている [Arthritis Rheum., 39, 1092 (1996)]とともに、患者の血清中にカルパスタチン（生体内カルパイン阻害剤） PC翻腕 52
に対する自己抗体が認められ [Prcc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)]、 カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。 また、 慢性関 節リゥマチ患者の白血球では、 カテブシン Bおよびカテブシン C活性の上昇 が認められるとの報告もある [Biol. Chem., 383, 865 (2002)] 。 カテブシン C 欠損マウスは、 実験的関節炎モデルにおいて炎症性サイトカインの産生抑制 および関節炎の発症が完全に抑制されることが報告されており、 カテブシン C阻害は慢性関節リウマチの治療につながることが期待される [J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)]。
システィンプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することに より病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解 [J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)]や筋 ジストロフィ一モデルにおける筋蛋白質の分解 [Biochem. I, 288, 643 (1992)] をカテブシン Bが担っているとの報告があると同時に、 カルパインが筋ジス トロフィ一患者の筋細胞蛋白を分解するとの報告もある . Biol. Chem., 270, 10909 (1995)]。
また、 虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロティンキナーゼ C一 β の分解を介して脳組織の変性をもたらすことや [J. Neurochem., 72, 2556 (1999)]、カテブシン B阻害剤が神経傷害を抑制した成績が得られている [Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998)]。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスぺクトリンの分解が神経細胞 の損傷と機能障害をもたらすとの知見や [Brain Res., 790, 1(1998)]、 I L一 1 βの受容体拮抗薬が病態を軽減したとの報告がある [Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)]。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテブシン B活性の上昇が確 認されている [Biochem. Med. Metab. Biol.， 4 , 6 (1991)]。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、 カルパインのタンパク質分解活 PC蘭應 52
性を介して肝細胞の壌死おょぴアポトーシスがもたらされることが判明した [Gstroenterology, U6, 168 (1999)] 。
その他にも、 カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角 膜混濁をもたらすとの知見や 「Biol. Chem.. 268. 137 (1993)] 、 消化管粘膜萎 縮モデルの病変局所においてカテブシン B、 Hおよび Lの活性の上昇を確認 した知見があり [JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr.， 19, 187 (1995)] 、 システィン プロテアーゼがこれら蛋白質分解に基く疾患の原因であることが示されてい る。
ショックによる全身的な臓器、 組織異常にもシスティンプロテア一ゼの関 与が明らかになつてきた。
敗血性ショックゃ全身性炎症反応症候群における I L— 1 /3の関与が示さ れているほか [医学のあゆみ，皿 850 (1994)] 、 リポポリサッカライドで惹 起したェンドトキシンショックモデルにおいて、 カルパイン阻害剤がュユー クリアファクター κ Βの活性化抑制作用を介して循環系の異常、 肝臓およぴ 膝臓障害、 アシドーシスを抑制した成績が報告されている [Br. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)] 。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小 板の凝集抑制が報告されていることから [Am. J. Physiol.. 259. C862 (1990)] 、 血液凝固の異常にもシスティンプロテアーゼ阻害剤が有用であると考えられ る。 骨髄移植に起因する紫斑病 （血小板減少症） 患者の血清中においてカル パイン活性が上昇していたことから、 実際の病態においてもカルパインが関 与していると考えられる [Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)] 。
また、 紫斑病 （血小板減少症） の病態初期にみられ、 その後の病態進行に 重要であると考えられている血管内皮細胞のァポトーシスをカスパーゼ一 1 阻害剤が抑制したことから [Am. J. Hematol., ， 2フ9 (1998)] 、 紫斑病や溶血 性尿毒症症候群などの血液疾患に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効 PC謂細 52
果を示すものと期待されている。
癌おょぴ癌転移の分野でもシスティンプロテアーゼとその阻害剤の作用が 検討されている。膝癌細胞 [Cancer Res., , 4551 (1999)]や急性骨髄性白血病 細胞 [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)] の増殖がカスパーゼー 1の阻害剤 あるいは受容体拮抗剤で抑制されたことから、 腫瘍細胞の増殖過程にカスパ ーゼ一 1活性が必要であり、 これらの癌に対してその阻害剤が有効であると 期待されている。 また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテブシン B 活性が上昇していたことや [Clin. Exp. Metastasis, 1 159ひ998)]、膀胱癌患 者の尿ではカテブシン L活性の上昇が認められること [Urology, 59, 308 (2002)]、広く腫瘍細胞に発現が認められるカテブシン Zの発見 [J. BioL Chem., 273, 16816 (1998)] 、 ヒト乳癌細胞にカテブシン K蛋白の発現が認められ、 骨 転移との関連性が示されていること [Cancer Res., 57, 5386 (1997)]、 ならびに カルパイン阻害剤が細胞の遊走を抑制し、 カルパイン阻害による癌転移抑制 の可能性が示されていることから ΓΙ Biochem.. 272. 32719 (1997)] 、 システィ ンプロテアーゼ阻害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対しても抑制的に作用する ものと考えられる。
A I D S [AIDS, 10, 1349 (1996)] や A I D S関連疾患 （AIDS Related Complex; A R C ) [Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993)] に関し ては病態の進行に I L一 1の関与が示されており、 A I D Sの原病態ならぴ にその合併症に関してもシスティンプロテアーゼの阻害は有効な治療法につ ながると考えられる。
一部の寄生虫には体内にシスティンプロテアーゼ活性を有するものがある。 マラリァ原虫の食胞体中のシスティンプロテア一ゼは虫体の栄養源補給のた めに必須の酵素であり、 その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得ら れていることから [Blood, ， 4448 (1996)] 、 システィンプロテアーゼ阻害剤 のマラリァ症への応用も考えられる。 アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質 が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、 シス ティンプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成 する活性をもつ。 臨床的にも、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるァ ミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテブシン Bであったこと が示されているとともに [Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991)]、 脳病変部でのカテブシン B蛋白 [Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 423. 185 (1993)] 、 カテブシン S蛋白 [Am. J. Pathol., 14 8 （1"5)] 、 カル パイン蛋白 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)] の発現、 カスパーゼ 一 1活性の増加が確認されている [J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 582 (1999)]。 また、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳に蓄積する二重らせんブイラメント (Paired helical filaments) の形成と、 この蛋白をリン酸化して安定化するプロ ティンキナーゼ Cの生成にカルパインが関与していることや [J. Neurochem., 66, 1539 (1996)]、 /3アミロイド蛋白沈着による神経細胞死にカスパーゼが関 与するという知見 [Exp. Cell Res., 234, 507 (1997)]からも病態におけるシステ ィンプロテアーゼの関与が示されている。
ハンチントン舞踏病についても、 患者の脳でカテブシン H活性の上昇 [J. Neurol. ScL, 131, 65 (1995)] や、 カルパイン活性体の比率の上昇が認められて おり [J. Neurosci., 48, 181 (1997)] 、 パーキンソン病についても患者の中脳に おける m—カルパインの発現増加 [Neuroscience, 21, 979 (1996)] と、 脳にお ける I L— l j3蛋白の発現から [Neurosci. Let, 202, 17 (1995)] 、 システィン プロテアーゼのこれら神経疾患の発生ならぴに進行との関連性が推察されて いる。
その他中枢神経系では、 外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害 過程でカルパインによるスぺクトリン分解が見られている [J. Neuropathol. Exp. Neurol, 58, 365 (1999)] 。 また、 脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャー R N Aの増加と病変部での活性増加が認められ、 損傷後のミエリンならびにァ クソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている [Brain Res.， 81 , 375 (1999)]。 さらには多発性硬化症の成因に I L一 1 の関与が示され ており [Immunol. Today, 14, 200ひ 3)] 、 これらの神経傷害性疾患治療薬と してシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。
通常、 カテブシン Sやカテブシン Kはヒト動脈壁には存在しないが、 動脈 硬化巣に発現していることが確認され、 これらが弾性線維の分解活性を有し ていたことや [J. Clin. Invest., 102, 576 (1998)]、 カルパイン阻害剤と m—カル パインのアンチセンスがヒ ト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、 平滑筋増殖へ の m—力/レパインの関与が示されていることから [Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)] 、 動脈硬化、 経皮経血管冠動脈形成術 （P T C A) 後再 狭窄などの血管病変にシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えら れる。 また、 L D Lがヒト単球におけるカテブシン H発現を誘導し、 カテブ シン Hは L D Lのトランスフォーメーションに関わっていると報告されてお り、循環器障害（動脈硬化症）にも関与していることが示唆される [Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.,27 (2003)] 。
肝臓においては、 fl旦汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテブシン Bの活性化 が見られることが報告されており [J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)]、胆汁鬱滞 性肝硬変に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。
脾臓においては、 カテブシン Yがキエンからブラジキュンへの変換に関与 するブラジキ ン増強ペプチド （B P P ) 産生に関与していることが報告さ れている [Immunophannacobgy, 45， 207 (1"9)]。 よって、 カテブシン Y阻害 物質には抗ァレルギ一作用を有することが期待される。
肺、 呼吸器系においては、 カテブシン Sが肺胞マクロファージによるエラ スチン分解を担っている酵素であることが示され [J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)]、システィンプロテアーゼが肺気腫の病因となっている可能性がある。 C O P D様病変を認める I L— 1 3 トランスジェエックマウスでは、 肺中で カテブシン B、 S、 L、 Hおよび K発現の上昇が認められ、 システィンプロ テアーゼ阻害剤投与により、 肺の炎症および肺気腫が抑制出来るとの報告も ある . Clin. Invest, 106, 1081 (2000)] 。 また、 カスパーゼー 1による I L— 1 βの産生を介して肺障害 [J. Clin. Invest., 97, 963 (1"6)]、肺線維症 [Cytokine, 5, 57 (193)] 、気管支喘息 [J. Immunol.,崖, 3078 2)] が引き起こされるこ とも示されている。 喘息患者の血中カテブシン H濃度が上昇していることも 示され、 阻害剤による抗喘息効果が期待される [Clin. Chim. Acta, 310, 113 (2001)]。 また、 2型肺炎細胞によって合成されるサーファクタントタンパク Cの切りだしにカテブシン Hが働くことが知られている [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,26, 659 (2002)] 。
骨、 関節に関する疾患に関してもシスティンプロテアーゼの関与が指摘さ れている。 カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、 骨基質の分解活性 をもつことから [J. Biol. Chem, 271, 12517 (1996)]、 この阻害剤は病的な骨吸 収の認められる骨粗鬆症、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 高力 ルシゥム血症、 癌腫の骨転移に対して効果を示すことが期待される。 また、 骨吸収および軟骨分解において I L一 1 /3の関与が示されており、 カスパー ゼー 1の阻害剤や I L一 1 ;8の受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を抑制 していることから、それぞれ関節炎 [Cytokine, 8, 377 (1996)]、骨粗鬆症 [J. Clin. Invest, 93, 1959 (1994)]に対する効果が期待される。また変形性関節症におけ る I L一 1 ]3の関与も報告されている [Life Sci., 41, 1187 (1987)] 。
システィンプロテアーゼは各種ホルモンの産生に関与する。 甲状腺上皮細 胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテブシン Sのメッセンジャー R NA の上昇を認めたことから [J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)]、 甲状腺機能亢進 症に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考えられる。 歯周炎患者において歯肉溝液のカテブシン B蛋白量と活性が増加している ことから [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)] 、 歯周病におけるシスティンプ 口テアーゼの関与も指摘されている。
一方、 セリンプロテアーゼとしてはトロンビン、 キマーゼ、 トリプシン、 キモトリブシン、 ゥロキナーゼ、 プラスミン、 エラスターゼなどが挙げられ る。 トロンビンは血液凝固カスケード中に産生され、 フイブリノ一ゲンを分 解してブイプリンを形成し、 第 νπι因子を活性化する。 トロンビンは血栓性 静脈炎、 血栓症および喘息に関係している。 膝臓エラスターゼは膝臓炎に関 係している。 キマーゼはァンギオテンシン合成において重要な酵素であり、 高血圧、 心筋梗塞、 および冠状心臓疾患に関係している。 カテブシン Gは異 常結合組織分解に関係している。
従って、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物は、 炎症 疾患 (歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 膝炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内 膜炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎等） 、免疫疾患（免疫応答の異常による疾患 （移 植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物アレルギー等） 、 乾癬、 慢性関節リウマチ等） 、 自己免疫 性疾患 （インスリン依存性 （I型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本 病、 多発性硬化症等） 、 後天性免疫不全症候群 （A I D Sまたは A I D S関 連疾患 （A R C ) ) 等） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害等） 、 呼吸器系疾患 （成人呼吸急迫症候群、 肺障 害、 肺線維症、 肺胞弹性線維の分解 （肺気腫等） 等） 、 循環器系疾患 （動脈 硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 （P T C A) 後再狭窄、 高脂血症等） 、 血 液疾患 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群、 骨髄異形成症候群、 周 期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固 症 （D I C) 、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 高脂血 症等） 、 神経疾患 （アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症等の痴 呆症、 脳血管傷害、 末梢神経傷害、 神経変性疾患 （ハンチントン舞踏病、 パ 一キンソン病、 多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害等） 等） 、 肝- fl旦道疾患 （原発性肝汁性肝硬変、 A型、 B型、 C型、 F型等のウィルス性や 薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患等） 、 骨 ·関節疾患 （骨粗鬆症、 慢性関 節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 骨 折等） 、代謝性疾患 （骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、 関節炎、変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） 等）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、 後天 '14免疫不全症侯群 （A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （A R C ) 、 成人 T 細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 Η I Vまたは H T L V—1関連疾患（プドウ膜炎等）、ウィルス関連疾患（C型肝炎等） 、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等） 、 シエーグ レン症候群、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿 病等） 、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 腎炎、 老人性白内 障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー等） 、 生体構成蛋白質の分解による 疾患 （筋ジス トロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （fl旦汁 鬱帯性肝硬変等） 等、 ショ ック （敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 ェンドトキシンショック、ァシドーシス等）、悪性 fl重瘍、 A I D S関連疾患、 寄生虫による疾患 （マラリア症等） 等の疾患の予防および Zまたは治療剤と して有用であることが期待される。
なお、 エラスターゼ阻害作用を有する化合物は、 哺乳動物、 特にヒトにお けるエラスターゼによるエラスチン分解、 コラーゲン繊維の分解およぴ/ま たはプロテオダリカン分解の異常亢進に起因する疾患、 例えば、 肺胞弾性線 維の分解 （肺気腫等） 等の慢性閉塞性肺疾患 （C O P D) 、 慢性関節リウマ チ、 ァテローム性動脈硬化、 成人呼吸窮迫症 （A R D S ) 、 糸球体腎炎、 心 PC翻雇 52
筋梗塞、潰瘍性大腸炎、歯根膜病等の治療および Zまたは予防に有用である。 一方、 P且害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、 プロ テアーゼの活性中心のァミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位であ る。 反応部位周辺の構造は、 反応部位のペプチド結合 (P 1-P 1' ) を中 心に、 ·'·Ρ 3 Ρ 2 Ρ 1— P l， P 2， P 3 ' ···と表され、 P 1部位には、 阻害剤が目的とするプロテア一ゼの基質特異†生にあったァミノ酸残基が存在 する。 システィンプロテアーゼに対する反応部位は、 いくつ力認められてお り、 例えば、 W099/54317号明細書には、
カルパイン I、 IIに対する P 1部位 (ノルバジン、 フエエルァラニン等) 、 カルパイン Iに対する P 1部位（アルギニン、リジン、チロシン、パリン等）、 パパインに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 アルギェン等） 、 カテブシン Bに対する P 1部位（ホモフエ二ルァラニン、フエニルァラエン、 チロシン等） 、
カテブシン Sに対する P 1部位 （バリン、 ノルロイシン、 フエ-ルァラニン 等） 、
カテブシン Lに対する P 1部位 (ホモフエ二/レアラニン、 リジン等) 、 カテブシン Kに対する P 1部位 （アルギニン、 ホモフエ-ルァラニン、 ロイ シン等） 、
カスパーゼに対する P 1部位 （ァスパラギン酸） 等が記載されている。
αアミノ酸由来のジケトヒドラジン骨格を有する化合物としては、 以下の ものが知られている。
EP1008592号には、 一般式 （Α)
Figure imgf000014_0001
で示される化合物がカテブシン K阻害剤として開示されている。その中には、 以下の化合物 （CAS Reg. No. 274684-59-2)
Figure imgf000015_0001
が具体的に開示されている。
W099/17775号には、 一般式 （Β )
Figure imgf000015_0002
で示されるキノリン誘導体がシスティンプロテアーゼおよぴセリンプロテア ーゼ阻害剤として開示されている。その中には、以下の化合物（CAS Reg. No. 222959-79-7)
Figure imgf000015_0003
が開示されている。
US6242494号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000016_0001
で示される化合物がメチォユンアミノぺプチダーゼ一 2の阻害剤として開示 されている。
Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92には、 以下に示す化合物が抗炎症作 用を有することが開示されている。
Figure imgf000016_0002
発明の開示
本発明者らは、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を見出す ベく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示されるジケトヒドラジン誘 導体が目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
なお、 一般式 （I) で示される化合物は、 またエラスターゼに代表される セリンプロテアーゼの阻害活性を有することも確認された。
すなわち、 本発明は、
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000016_0003
[式中、 Rは、 （T)水素原子、 （2)Cy cA、 （3)ハロゲン原子、 C y c A、 ニト 口、 トリフルォロメチルおよびシァノから選択される 1〜5個の基によって 置換されてもよい C 1〜8アルキル、
(4)
(8)
Figure imgf000017_0001
(基中、 Cy cAは、 C 3〜15の単環、 二環もしくは三環式炭素環、 また は 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄 原子を含有する 3〜15員の単環、 二環もしくは三環式の複素環を表わし、
R16は、（1)C 1〜8アルキル、（2)C 2〜8アルケニル、（3)C 2〜8アルキ エル、 （4)C y c A、 または (5)ハロゲン原子、 ニトロ、 ト フルォロメチル、 シァノ、 Cy cA、 一 NR18R19、 -OR18, — SR18、 一 NHC (O) 一 Cy cAおよび一 NHC (O) O— (C l〜8アルキル） から選択される 1 〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニル、 ま たは C 2〜8アルキ-ルを表わし、
R17、 R 18および R 19は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキ ル、 Cy cA, または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わ す。 ） を表わし、
AA1は、 （1)単結合、 または
Figure imgf000017_0002
(基中、 ぉょび！^は、 それぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)C l〜8アル キル、 （iiDCy c A、 または (iv)以下の (a)〜①： (a)— NR21R22、 (b)-OR23, (c)一 SR23、 （d)— COR24、 (e)-NR25 C (O) NR21R22、 グァ二ジノ、 （g)アミジノ、 （h)Cy cA、 (j)-NR25 S02R21から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキ ルを表わすか、 あるいは
R1と R2は、 一緒になつて、 C 2〜8ァノレキレン (アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR2°—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一 NR21R22、 -OR23, またはォキソによって置換され ていてもよい。 ） を表わし
(基中、 R20は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 一 C (O) O (。 1〜4ァ ルキル） 、 Cy cA、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R21、 R22、 R23および R25は、 それぞれ独立して、水素原子、 C l〜4 アルキル、 Cy cA、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R24は、 Cl〜4アルキル、 Cy cA、 一 NR21R22、 一 OR23、 一 SR23、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
R3は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R3は、 R1と一緒になつて、 C 2〜6アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR2Q—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一 NR21R22、 -OR23, または一 SR23、 またはォキソ によって置換されていてもよい。 ) を表わす。 ） を表わすか、 あるいは
Rと AA1は、 一緒になつて、
0 R1 R2 (基中、 Cy c Bは、 5〜12員の単環または二環式複素環を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、
AA2は、
、 または
Figure imgf000019_0001
(基中、 R4および R5は、 それぞれ独立して、 （I)水素原子、 （ii)C l〜8アル キル、 （iii)Cy cA、 または (iv)以下の (a)〜(j)：
(a)— NR31R32、 （b)—OR33、 （c)一 SR33、 （d)— COR34、 (e)-NR3 C (O) NR31R32、 （f)グァニジノ、 （g)アミジノ、 （h)Cy cA、 (j)-NR35 S02R31から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキ ノレを表わすか、 あるいは
R4と R5は、 一緒になつて、 C 2〜8アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR3G—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一 NR31R32、 一 OR33、 一 SR33、 またはォキソによつ て置換されていてもよい。 ） を表わし
(基中、 R3。は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 一 C (O) O (〇 1〜4ァ ルキル) 、 Cy cA、 または C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R31、 R32、 R 33および R 35は、 それぞれ独立して、水素原子、 C l〜4 アルキル、 Cy cA、 または Cy c A.によって置換された C 1〜4アルキル を表わし、 PC漏應 52
R34は、 C l〜4アルキル、 Cy cA、 —NR31R32、 -OR33, — SR33、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わす。 ) 、
R6は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R6は、 R4または Rと一緒になつて、 C 2〜6アルキレン （アルキレン鎖 中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子、 または— NR3G—に置き換わつ てもよく、 そのアルキレンは NR31R32、 OR33、 SR33、 またはォキソに よって置換されていてもよい。 ） を表わし、
R38は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによつ て置換された C 1〜 4アルキルを表わすか、 あるいは AA1が単結合のとき、 R38は、 Rと一緒になつて C 2〜 6アルキレン （アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR37— （基中、 R37は、 水素原子ま たは C 1〜4アルキルを表わす。 ） に置き換わってもよい。 ） を表わし、
Cy c Cは、 3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
Cy cDは、 C 3〜14の単環もしくは二環式炭素環、 または 3 4員 の単環もしくは二環式複素環を表わす。 ) を表わすか、 あるいは
AA2は、 AA1と一緒になつて、
Figure imgf000020_0001
(基中、 Cy cEは、 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy c Fは、 5〜 8員の単環式複素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル、 (3)C y c A、 または (4)以下の (i)〜(x)：
(i)— NR41R42、 （ii)一 OR43、 （iii)— SR43、 (iv — COR44、 (v)-NR45 C (O) NR41R42、 （vi)グァ-ジノ、 （vii)アミジノ、 （viii)Cy cA、 (ix)- NR45S02R41、 (x)-P (O) (OR46) (OR47) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R7と R8は、 一緒になつて、 C 2〜8アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR4Q—に置き換わってもよく、 そのァノレキレンは一 NR41R42、 -OR43, — SR43、 またはォキソによつ て置換されていてもよい。 ） を表わし、
R40は、水素原子、 C 1〜4ァノレキル、 -C (O) O (C 1〜4アルキル） 、 Cy c A、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
R41、 R42、 R43および R45は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4 アルキル、 Cy cA、 または C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R44は、 C l〜4アルキル、 CycA、 一 NR41R42、 -OR43, — SR43、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
R46および R47は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル を表わし、
R9は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R9は、 R7または Rと一緒になつて、 C2〜6アルキレン （アルキレン鎖 中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子、 または— NR4Q—に置き換わつ てもよく、 そのアルキレンは一 NR41R42、 一 OR43、 一 SR43、 またはォ キソによって置換されていてもよい。 ） を表わし （基中、 すべての記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） 、 RY 。 は、 以下の (1)、（2)または (3)で示される基を表わす： \
(1) ヽ^ γゝ
R10 RA1
[基中、 RA1および RA2は、 それぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)Cl〜87"ノレ キル、（iii)C 2〜8ァルケ-ル、（iv)— NRZ1RZ2、（v)— ORZ3、（vi)— SRZ3、 (vii)— CORZ4、（viii)Cy c P、または (ix)Cy c P、一 NRZ1RZ2、一 ORZ3、 一 SRZ3、 一 CORZ4、 — S02RZ4、 一 COORZ3、 — CONRzlRZ2、 — S02NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (OR26) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルもしくは C 2〜8アルケ ニルを表わし
(基中、 RZ1および RZ2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキ ノレ、 C 2〜8アルケエル、 C y c P、 C 2〜8ァシル、 または Cy c P、 C 2〜8ァシル、 C 1〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 C 1〜8モノ アルキルアミノもしくはジ （C l〜8アルキル） ァミノによって置換された C 1〜8アルキルを表わし、
RZ3は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 C 2〜8アルケニル、 Cy c P、 または Cy c P、 C l〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 ァミノ、 C 1~8モノアルキルァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノおよび C 2〜8 ァシルから選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルを 表わし、
RZ4は、 C l〜8ァノレキル、 Cy c P、 または Cy c P、 C l~8アルコ キシ、 C l〜8アルキルチオ、 モノ （C l〜8アルキル） ァミノ、 ジ （C 1 〜 8アルキル） ァミノおよび C 2〜 8ァシルから選択される 1〜5個の基に よって置換された C 1〜8アルキルを表わし、
RZ5および RZ6は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル を表わし、
Cy c Pは、 C4〜10炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含有する 5〜10員の複素環 を表わし、 R1Qは、 前記と同じ意味を表わす。 ) 、 または
RA1と RA2は、 隣接する炭素原子と一緒になつて Cy cH
Figure imgf000023_0001
(基中、 Cy cHは、 C4〜l 0の単環式もしくは二環式炭素環または ：〜 10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 R1()は、 前記と同じ意味を 表わす。 ） を形成してもよく、
R A 1と R 1 °は、 隣接する炭素原子およぴ窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000023_0002
(基中、 Cy c Jは、 5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 RA2は、 前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよい。 ] 、
Figure imgf000023_0003
[基中、 RA3は、 （i)C l~8アルキル、 （ii)C 2~8ァルケ-ノレ、 （iii)— NRZ1 RZ2、（ix)—ORz3、（v)—SRz3、（vi)— CORZ4、 (vii)C y c P、または (viii) — NRZ1RZ2、 一 ORz3、 — SRZ3、 一 CORZ4、 — S02RZ4、 Cy c P および一P (O) (OR25) (OR 6) 力 ら選択される 1〜5個の基によつ て置換された C 1〜8アルキルまたは C 2〜 8アルケ-ル （基中、 すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。 ) を表わし、
RA4は、 （i)水素原子、 （ii)C 1〜8アルキル、 （iii)C 2〜8アルケニル、 （iv) — CORZ4、 （v)Cy c P、 または (vi)Cy c P、 一 NRZ1RZ2、 -OR23, 一 SRZ3、 一 CORz4、 —S02RZ4、 一 COORZ3、 — CONRzlRZ2、 一 SO2NRzlRz2および一 P (O) (OR25) (OR26) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル、 または C 2〜8アルケ ニルを表わし （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、
R1Qは、 前記と同じ意味を表わすか、 または
R A 3と R A 4は、 隣接する炭素原子およぴ窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000024_0001
(基中、 Cy cKは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 R10 は、 藤己と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよく、 または
R A 3と R 1 °は、 隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000024_0002
(基中、 Cy c Lは、 5〜： L 0員の単環式または二環式複素環を表わし、 RA4 は、 前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよい。 ] 、 PC漏脑 52
Figure imgf000025_0001
[基中、 nは 1または 2の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わし、 RA3と RA4は、 隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
Figure imgf000025_0002
(基中、 Cy cMは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよく、 または
R A 3と R 1 °は、 隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
Figure imgf000025_0003
(基中、 Cy cNは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） を形成してもよい。 ] 、
複数の Cy cAは、 それぞれ独立して、 さらに Cy cA、 Cy cB、 Cy cC、 Cy cD、 Cy c E、 Cy c F、 C y c H、 C y c J N C y c KN C y c L、 Cy cM、 C y c Nおよび C y c Pは、 それぞれ独立して 1〜 5個 の R 27によって置換されていてもよく、
R27は、 （1)C 1〜8アルキル、 （2)ハロゲン原子、 （3)— NR"R12、 （4)一 OR13、 （5)— SR13、 （6)Cy cG、 （7)ニトロ、 （8)シァノ、 （9)ォキソ、 （10) -COR14, (11)一 S02R14、 （12)— P (O) (OR15) (OR15) 、 (13) グァ-ジノ、 （1 アミジノ、 またはひ5)以下の (i)〜 di)： ①ハロゲン原子、 （ii)—NRnR12、 （iii)— OR13、 （iv)— SR13、 (v)Cy c G、（vi)二ト口、 （vii)シァノ、 （viii)— COR14, (ix)— S O 2 R 14、 (x)- P (O) (OR15) (OR15) 、 （xi)グァ-ジノ、 （xii)アミジノから選択される 1〜5 個の基によって置換された C 1〜8アルキル
(基中、 R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l~4アルキ ル、 C l〜4アルコキシ、 —C (O) O— （C l〜4アルキル） 、 Cy cG、 または Cy c G基によって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
R13は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 トリフルォロメチル、 Cy cG、 または Cy c G基によって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
複数の Cy cGは、 それぞれ独立して、 ：〜 10員の単環式もしくは二環 式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の単環式もしくは二環式複素環を 表わし、
R14は、 Cl〜8アルキル、 Cy cG、 -NRX1R12, —OR13、一 SR13、 または Cy cG、一 NRHR12、一 O R 13もしくは一 S R 13によって置換さ れた C 1〜 8アルキルを表わし、
複数の R15は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキルを表 わす。 ） を表わし、
Cy cH、 Cy c J、 Cy cK, Cy c L、 C y c Mおよび C y c N中に 飽和炭素原子がある場合、 その飽和炭素原子は C y c Q (Cy c Qは C 3〜 10の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または 1個の一 NRQ— (基中、 RQは、 C 1〜8アルキル、 C 2〜8アシノレ、 - S02- (C 1〜8アルキル）、 ベンゾィノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 またはトノレエンスノレホニノレを表わす。）、 1個の酸素原子および/または 1個の酸化されてもょ 、硫黄原子を含有する 5 ~ 8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。 ) とスピロ結 合を形成してもよい。 ] で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、
( 2 ) それらを有効成分とする薬剤、 および
( 3 ) それらの製造方法に関する。
さらに詳細には、 本発明は一般式 （I-i) ('"°
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物もし くはその薬学的に許容される塩、 一般式 （Ι-ϋ)
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物もし くはその薬学的に許容される塩、 および一般式 （I-iii)
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物もし くはその薬学的に許容される塩に関する。
一般式 （I ) で示される化合物中、 C y c Bは 1個の窒素原子および 1個 のォキソ基を含有し、 任意にさらに 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子お よび Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 2員の複素環を表わす。
Rと AA 1が一緒になつて表わす 030S252
Figure imgf000028_0001
で示される基は、 具体的には、
Figure imgf000028_0002
(基中、 J 1は酸素原子、硫黄原子、 一 NR29—基（基中、 R29は水素原子、 C 1〜 4アルキル、 C y c A、 または C y c Aによって置換された C 1〜4 アルキルを表わす。 ) 、 C 1〜 3アルキレン、 または C 2〜 3アルケニレン を表わし、
J 2は単結合または C 1〜 2アルキレンを表わし、
Y2は一 N=CH—、 一 CH = N—、 または C 1〜2アルキレンを表わし、 J 3はカルボニルまたは C 1〜3アルキレンを表わし、
Y3は C 1〜3アルキレン、 酸素原子、 または一NR29—基 （基中、 R29は 前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
R28は水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy cA、 または Cy c Aによって置 換された C 1〜4アルキルを表わすか、 または
R 28は R1と一緒になつて、 C 2~4アルキレンを表わし、その他の記号は前 記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27によって置換されて いてもよい。 ） である。
Cy c Cは 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子およびノまたは 1個の硫 黄原子を含有する 3〜 17員の複素環を表わす。 252
Figure imgf000029_0001
で示される基は、 具体的には、
Figure imgf000029_0002
(基中、 J4、 Y4、 L4はそれぞれ独立して、単結合または C 1~3アルキレ ンを表わし （ただし、 J4、 Y L 4が同時に単結合を表わすことはないもの とする。 ） 、
J 5は C 1〜6アルキレンを表わし、
Y5は単結合、 C 1〜3アルキレン、 または一 NR67— (基中、 R67は水素 原子、 C l〜4アルキル、 フエニル、 またはフエュルによって置換された C 1〜4アルキルを表わす。 ） を表わし、
J 8は C 1〜 5アルキレン（基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わって もよい。 ) を表わし、
Y 8は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、
L 8は一 N—または一 C H—を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) である。
Cy c Dは C 3〜 14の単環式もしくは二環式炭素環、 または 1〜 2個の 窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 4 ¾の複素環を表わす。 0305252
Figure imgf000030_0001
で示される基は、 具体的には、
、 または
Figure imgf000030_0002
(基中、 J 6および Y6はそれぞれ独立して、 単結合または C 1〜 3アルキレ ン基を表わし（ただし、 J 6および Y6が同時に単結合を表わすことはない。）、 】7は〇 1〜6ァルキレン基 （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子、 または一 NR67—基 （基中、 R 67は前記と同じ意味を表わす。 ) に置き換わ つてもよい。 ) を表わし、
J 9は C 1〜3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、 または一 NR67—基（基 中、 R 67は前記と同じ意味を表わす。 ) を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） である。
C y c Eは 1個の窒素原子および 1個のォキソ基を含有し、 任意にさらに 1個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の— S (O) p—基 （基 中、 pは 0または 1~2の整数を表わす。 ) を含有する 4〜18員の複素環 を表わす。
Figure imgf000031_0001
で示される基は、 具体的には、
(i-i)
Figure imgf000031_0002
(基中、 は単結合または二重結合を表わし、
J 10および Y 10はそれぞれ独立して、 単結合または C 1〜3アルキレン基を 表わし、
L1。は単結合、 C l〜3アルキレン基、 一 NR57—基 （基中、 R57は水素原 子、 C l〜4アルキル、 フエ-ル、 またはフエニルによって置換された C 1 〜 4アルキルを表わす。）、 一 N =、酸素原子、 または一 S (O) p— (基中、 pは 0または 1〜2の整数を表わす。 ） を表わし、
J 12および Y 12はそれぞれ独立して、 単結合または C 1〜3アルキレンを表 わし、
L12は C 1〜3アルキレン、 一NR57— (基中、 R57は前記と同じ意味を表 わす。 ） 、 一 N =、 =N—、 酸素原子、 または一 S (O) p— (基中、 pは前 記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。
Cy c Fは 2個の窒素原子および 1個のォキソを含有し、 任意にさらに 1 〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびまたは 1個の硫黄原子を含有 5252
する 5〜 8員の単環式複素環を表わす。
Figure imgf000032_0001
で示される基は、 具体的には、
Figure imgf000032_0002
(基中、 J 1 1はカルボニルまたは C 2〜4アルキレンを表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。
C y。11が表ゎすじ4 ~ 1 0単環式もしくは二環式炭素環としては、 C 4 〜 1 0単環式もしくは二環式炭素環ァリールまたはその一部もしくは全部が 飽和したものを表わし、 C y c Hが表わす 4〜1 0員の単環式もしくは二環 式複素環としては、 4〜 1 0員の窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択さ れる 1〜 3個の原子を含有する単環式もしくは二環式複素環ァリールまたは その一部または全部が飽和したものを表わす。
C y c Jが表わす 5〜1 0員の単環式または二環式複素環とは、 2個の窒 素原子および 1個の二重結合を含有し、 さらに任意に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜3個の原子を含有する 5〜1 0員の単環式また は二環式複素環を表わす。
C y c Kが表わす 5〜1 0員の単環式または二環式複素環とは、 1個の窒 素原子および 1個のカルボニルを含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜 3個の原子を含有する 5〜 1 0員の単環式また は二環式複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わ す。
C y c Lが表わす 5 ~ 1 0員の単環式または二環式複素環とは、 2個の窒 素原子おょぴ 1個のカルボニルを含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜3個の原子を含有する5〜 1 0員の単環式また は二環式複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わ す。
C y c Mが表わす 5〜1 0員の単環式または二環式複素環とは、 1個の窒 素原子および 1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有し、 さらに任意に窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜 3個の原子を含有する 5〜 1 0員の単環式または二環式複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽 和したものを表わす。
C y c Nが表わす 5〜1 0員の単環式または二環式複素環とは、 2個の窒 素原子および 1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有し、 さらに任意に窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜3個の原子を含有する 5〜1 0員の単環式または二環式複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽 和したものを表わす。
本明細書中、 C y c Bが表わす
Figure imgf000033_0001
で表わされる環の具体例としては、 2—ォキソ一 1， 3， 4—トリァゾリン、 5—ォキソ一 1， 2， 4一ォキサジァゾリン、 5—ォキソ一 1 , 2， 4ーチ アジアゾリン、 4一ォキソイミダゾリン、 3， 4ージヒドロー 4ーォキソピ リミジン、 3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 4一ォキソピリミジン、 2—ォ キソインドリン、 2—ォキソーテトラヒドロキノリン、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソキナゾリン、 1， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソキノキサリン、 3— ォキソビラゾリジン、パーヒドロー 3—ォキソピリダジン、 2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリジン、 パーヒドロー 2—ォキソ一 1, 3, 4—ォキ サジァジン等が挙げられる。
本明細書中、 C y c Cが表わす
Figure imgf000034_0001
で表わされる 3〜17員の単環式または二環式複素環の具体例としては、 ピ 口リジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 パー ヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリダジン、 チアゾリジン、 ィンドリン、 ィ ソインドリン、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロイソキノリン等が挙げ られる。
本明細書中、 C y c Dが表わす
Figure imgf000034_0002
で表わされる環の具体例としては、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シク 口ヘプタン、 ベンゼン、 インダン、 テトラヒ ドロナフタレン、 才キソラン、 ォキサン、 チオラン、 チアン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 7—ォキソビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 7—チア ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン等が挙げられる。 本明細書中、 C y c Eが表わす
Figure imgf000035_0001
で表わされる環の具体例としては、 2—ォキソピロリジン、 2—ォキソピぺ リジン、 2—ォキソパーヒ ドロアゼピン、 2—ォキソピペラジン、 3—ォキ ソモルホリン、 1, 1, ージォキソー 3—イソチアゾリジン、 1, 1ージォ キソー 3—^ f ソチアジン、 4一ォキソジァゼピン、 2—ォキソインドリン、 2—ォキソーテトラヒドロキノリン、 1， 1ージォキソー 3—べンズイソチ ァゾリジン、 1， 1ージォキソー 3—ベンズイソチアジン等が挙げられる。 本明細書中、 Cy c Fが表わす
Figure imgf000035_0002
の具体例としては、 R1および R 2で置換されている 2， 4ージォキソイミダ ゾリジン、 2—ォキソピペラジン、 2—ォキソパーヒドロジァゼピン等が挙 げられる。
Cy cHは、 C4~l 0単環式もしくは二環式炭素環または 4 ~10員の 1〜 3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の酸化さ れてもよい硫黄原子を含有する単環式もしくは二環式複素環を表わす。
Cy c Hが表わす C ：〜 10単環式もしくは二環式炭素環の具体例として は、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シ クロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキ セン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデセン、 ビ シクロ [4. 4. 0]デカン、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナン、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、 ビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシク N [3. 2. 1] オクタン、 インダン、 ジヒドロナフタレ ン、 テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
Cy。11を表ゎす4〜10員の 1〜 3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および Zまたは 1〜 2個の酸化されてもよ V、硫黄原子を含有する単環式もし くは二環式複素環の具体例としては、 以下のものが挙げられる。
O VSヽ
、
Figure imgf000036_0001
o、
Figure imgf000037_0001
(基中、 1 ^ま。 1〜8ァルキル、 C 2〜8アルケニル、 C2〜8ァシル、 一 SOa (C l〜8アルキル） 、 一 （C l〜8アルキル） 一 O— （C l~8アル キル） 、 または
C y c G、 C 2〜8ァシル、カルボキシ、 — C (O) O (C 1〜8アルキル) 、 シァノ、 ァミノ、 モノ （C l〜8アルキル） ァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノもしくは水酸基によって置換された C 1〜 8アルキルを表わす。 ) で 示される環である。
Cy c Jが表わす 2個の窒素原子を含有し、任意にさらに 1個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する 5〜 8員の単環式複素環の具体例としては、 JP03/05252
Figure imgf000038_0001
で示される環が挙げられる。
C y c Kが表わす 1個の窒素原子および 1個のォキソ基を含有し、 さらに 任意に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜 3個の原子を含有 する 5〜1 0員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
Figure imgf000038_0002
ノ N. r S
Z
0。 、
Figure imgf000039_0001
(基中、 R Bは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される環が挙げられる。 C y c Lが表わす 2個の窒素原子および 1個のォキソ基を含有し、 さらに 任意に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜 3個の原子を含有 する 5〜 1 0員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
Figure imgf000039_0002
03 05252
Figure imgf000040_0001
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される環が挙げら れる。
C y c Mが表わす 1個の窒素原子および 1個の酸化された硫黄原子を含有 し、 さらに任意に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1〜3個の 原子を含有する 5〜1 0員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される環が挙げら れる。
C y c Nが表わす 2個の窒素原子および 1個の酸化された硫黄原子を含有 し、 さらに任意に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される 1 3個の 原子を含有する 5 1 0員の単環式または二環式複素環の具体例としては、 2
Figure imgf000042_0001
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される環が挙げら れる。
C y c Qとしては、 例えば、 シク口プロピル、 シク口プチル、 シク口へキ シル、 シクロへプチル、 ピロリジン、 ピぺリジン、 パーヒ ドロアゼピン、 Λ ーヒドロアゾシン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒド ロチォフェン、 テトラヒドロチイン、 テトラヒドロチイン一 S—ジォキシド などが挙げられる。
本明細書中において C 1 ~ 4アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチルぉよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜8アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびこれらの異性体を 意味する。
本明細書中において C 1〜4アルコキシとは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 プトキシおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜8アルコキシとは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 プトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォ クチルォキシぉよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 2〜8アルケ-ルとは、 1〜 3個の二重結合を有す るェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチノレお ょぴこれらの異性体を意味する。 例えば、 ビニル、 プロぺニル、 プテュル、 へキセエル、 へキサジェ -ル、 ォクタジェニル等が挙げられる。
本明細書中において C 2〜8アルキエルとは、 1〜 3個の三重結合を有す るェチノレ、 プロピゾレ、 ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチノレお よびこれらの異性体を意味する。例えば、ェチュル、 プロビ ル、 プチニル、 ペンチュル、 へキシュル、 ヘプチュル、 ォクチ-ル等が挙げられる。
本明細書中においてフエュルによって置換された C 1〜4アルキルとは、 フエニノレメチノレ、 フエ-ノレェチノレ、 フエニルプロピル、 フエエノレブチノレおよ びその異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜2アルキレンとは、 メチレン、 エチレンおよび これらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜3アルキレンとは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜4アルキレンとは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜5アルキレンとは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレンおよびこれらの異性体を意味す る。
本明細書中において C 1〜6アルキレンとは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびこれら の異性体を意味する。
本明細書中において C 2〜4アルキレンとは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体を意味する。 本明細書中において C 2〜6アルキレンとは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびこれらの異性体を 意味する。
本明細書中において C 2〜 8アルキレンとは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタ タメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中において C 1〜8モノアルキルァミノとは、 ァミノ基に 1個の C 1~8アルキルが結合したものを表わし、 例えば、 メチノレアミノ、 ェチル ァミノ、プロピルァミノ、プチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォクチルァミノおよびその異性体を意味する。
本明細書中においてジ （C l〜8アルキル） ァミノとは、 ァミノ基に 2個 の同一または異なる C 1〜8アルキルが結合したものを表わし、 例えば、 ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジぺ ンチルァミノ、 ジへキシルァミノ、 ジヘプチルァミノ、 ジォクチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 ェチルプロピルァミノ、 へキ シルメチルァミノなどおよびその異性体を意味する。
本発明において炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 一 NR2Q—基、 一 NR40—基または一NR 6。一基に置き換わってもよい C 2〜6アルキレン としては、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へ キサメチレン基およびこれらの異性体中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫 黄原子、一 NR2°—基、一NR4°—基または一 NR6°—基と置き換わった基、 例えば、 一 CH2— O— CH2—、 — CH2— CH2— O— CH2_、 —CH2— CH2— S—CH2—、 一 CH2— CH2— NH— CH2—、 -CH2-CH2- O— CH2— CH2—、 一 CH2— CH2_S— CH2— CH2—、 — CH2— C H2— NH— CH2— CH2—、 一 CH2— CH2— N (CH3) 一 CH2— CH2 一等が挙げられる。 本発明において炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 — NR2Q—基、 一 NR 4。一基または一 NR 60—基に置き換わってもよい C 2〜8アルキレン 基としては、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン基おょぴこれらの異性体 中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫黄原子または一 NR2G—基、 — NR4° 一基または一 NR6。_ と置き換わった基、例えば、一 CH2— O— CH2_、 一 CH2— CH2— O— CH2—、 _CH2— CH2— S— CH2—、 一 CH2— CH2— NH—CH2—、 -CH2-CH2-0-CH2-CH2-s 一 CH2— CH2_S— CH2— CH2—、 一 CH2— CH2— NH— CH2— CH2—、 一 CH2-CH2-N (CH3) 一 CH2— CH2—等が挙げられる。
本明細書中において C 2〜 3アルケニレンとは、 ビニレンおよびァリ レン 基およぴその異性体を意味する。
本明細書中においてハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
Cy c Aが表わす単環式、二環式もしくは三環式の C 3〜15炭素環には、 単環式、 二環式もしくは三環式の C 3〜15炭素環ァリール、 またはその一 部もしくは全部が飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シク ロブタン、 シク口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペン テン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼ ン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フノレオレン、 フエナン トレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 パーヒ ドロペンタ レン、 ノ ーヒ ドロインデン、 ノ ーヒ ドロナフタレン、 ハ°—ヒ ドロアズレン、 パーヒ ドロフノレオレン、 ノヽ0—ヒ ドロフエナントレイン、 パーヒ ドロアントラ セン、 ノ、。ーヒ ドロアセナフチレン、 パーヒ ドロビフエ-レン、 ァダマンタン 環等が挙げられる。
Cy c Aが表わす単環式、 二環式もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および _ または 1個の硫黄原子を含有する 3〜1 5員の 複素環には、 単環式、 二環式もしくは三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜1 5員の複素環 ァリール、 またはその一部もしくは全部飽和したものが含まれる。
前記した単環式、 二環式もしくは三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 3〜1 5員の複素環ァ リールとしては、 ピロール、 ィミダゾ^"ル、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジ ァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チア イン (チォピラン) 、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 ィソォキサゾール、 チアゾ ール、イソチアゾール、ォキサジァゾール、ォキサァジン、ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾーノレ、 チアジン、 チアジア ジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドーノレ、 イソインドール、 ベンゾ フラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ィ ンダゾ一 Λ\ キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキ サリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾォキサジァ ゾ一/レ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 アタリジ ン環等が挙げられる。
前記した単環式、 二環式もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素環ァ リールの一部もしくは全部飽和したものとしては、アジリジン、ォキシラン、 ァゼチジン、 才キセタン、 チイラン、 チェタン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリ ン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジ ヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン） 、 ォキサゾリン （ジヒドロォキサゾール） 、 ォキサゾリジン （テトラヒドロォ キサゾール）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾーノレ、 ォキサジァゾリン （ジヒドロォキサジァゾ一ノレ） 、 ォキサジァゾリジン （テ トラヒドロォキサジァゾール） 、 チアゾリン （ジヒ ドロチアゾール） 、 チア ゾリジン （テトラヒドロチアゾール） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾーノレ、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 インドリン、 イソイン ドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべ ンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチ才フェン、 / ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 /ヽ。ーヒ ドロイ ソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾール、 パーヒ ドロインダゾール、 ジ ヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイ ソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒド 口フタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ドロ ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾ チアゾーノレ、 パーヒ ド口べンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼ ピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾ ジァゼピン、インドロォキソァゼピン、インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 イン ドロチアゼピン、 インドロテトラヒドロチアゼピン、 インドロチアジアゼピ ン、 インドロテトラヒドロチアジァゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテ トラヒドロアゼピン、 インドロジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼピ ン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 カンフ ァー、 イミダゾチアゾール、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルパゾ ール、 パーヒ ドロカルバゾール、 ジヒドロアタリジン、 テトラヒドロアタリ ジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジォキサジン環 等が挙げられる。
C y c Gおよび C y c Pが表わす C 4〜1 0炭素環には、 単環式または二 環式の C 4〜 1 0の炭素環を表わし、 単環式もしくは二環式の C 5〜1 0の 炭素環ァリール、 またはその一部もしくは全部が飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェ ン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロ ペンタレン、 ノ、 "ーヒ ドロインデン、 パーヒドロナフタレン、 パーヒドロアズ レン、 ァダマンチノレ環等が挙げられる。
C y c Gおよび C y c Pが表わす 5〜1 0員の 1〜 4個の窒素原子、 1 ~ 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する複素環には、 単環 式もしくは二環式の 1〜4個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含有する 5〜1 0員の複素環を表わし、 単環式もしくは二環 式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含有する 5〜1 0員の複素環ァリール、 またはその一部もしくは全部飽和し たものが含まれる。
前記した単環式もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子およびノまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 0員の複素環ァリールと しては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジ ァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン （チォビラ ン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチア ゾール、ォキサジァゾール、ォキサァジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、チアジアゾール、 チアジン、チアジアジン、チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾーノレ、 キノリ ン、 ィソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ 環等が挙げられる。
前記した単環もしくは二環式の 1 〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子 および/または 1個の硫黄原子を含有する 5 〜 1 0員の複素環ァリールの一 部もしくは全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリ ン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テト ラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 テトラ ヒドロピリジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒド ロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチアイン (テトラヒドロチォピラン) 、 ォキ サゾリン （ジヒドロォキサゾール） 、 ォキサゾリジン （テトラヒ ドロォキサ ゾーノレ） 、 ジヒドロイソォキサゾーノレ、 テトラヒドロイソォキサゾーノレ、 ォ キサジァゾリン （ジヒドロォキサジァゾール） 、 ォキサジァゾリジン （テト ラヒドロォキサジァゾール） 、 チアゾリン （ジヒドロチアゾール） 、 チアゾ リジン （テトラヒドロチアゾール） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒド 口イソチアゾーノレ、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 インドリン、 イソインド リン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒ ドロベンゾフラン、 ジヒドロイソベン ゾフラン、 ノヽ。ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノヽ。一 ヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソ ベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノ ーヒドロインダゾー^/、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソ キノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロ フタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナ フチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒド 口キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジ ヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒド 口べンゾォキサゾ一ノレ、 ハーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチ ァゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パ ーヒドロべンゾイミダゾール等が挙げられる。
C y c Qが表わす C 3〜8炭素環としては、 シクロプロピル、 シクロブタ ン、 シク口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェンなどが挙げられ る。
C y c Qが表わす 5〜8員複素環としては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 パ ーヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゾシン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒド 口ピラン、 ォキセパン、 ォキソカン、 チオラン、 テトラヒドロチォフェン、 チアン、 チェパン、 チォカン、 ジヒドロピロ一ノレ、 ジヒドロピリジン、 ジヒ ドロアゼピン、 ジヒドロアゾシン、 ジヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 ジヒ ド口チオフェンなどが挙げられる。
本宪明において、 記号
Figure imgf000050_0001
は当業者にとって明らかなように、 特に断 わらない限り紙面の手前 （ 位） に結合していることを表わし、 記号 ·'、,„ は、 特に断わらない限り紙面の向こう側 （α位） に結合していることを表わ し、記号 ^\ は、 ]3位およびひ位に結合している化合物の混合物であるこ とを表わす。
一般式 （I) 中、 Rが表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、 (i)水素原子、 （ii)C 1〜 8アルキル、 （iii)C y c A、 (iv)C y c Aおよび二ト口 基から選択される基によつて置換された C 1〜 8アルキル、
Figure imgf000051_0001
であり、 さらに好ましくは水素原子、 C 1〜 8アルキノレ、 Cy cA, C y c Aもしくはュトロ基から選択される基によって置換された C 1~8アルキル、
0 0
Jl 、 JL 、 または R16\ A
R である。
R 16が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは
[ I ](1)C 1〜8アルキル、（2)C 2〜8アルケェノレ、（3)C 2〜 8アルキニル、 (4)Cy cA、 （5)ハロゲン原子、 Cy cA基、 —NHC (O) — C y c A基お よび一 NHC (O) - (C l〜8アルコキシ） 基から選択される 1〜5個の 基によって置換された C 1〜8アルキル、 （6)Cy c Aによって置換された C 2〜 8アルケニル、 または (7)C y c Aによって置換された C 2〜8アルキ- ルであり、
基中の Cy c Aは 1〜5個の R27a基によって置換されていてもよく、 R27aは (1)C 1〜8アルキル、（2)ハロゲン原子、（3)— NR"R12、（4)一 OR13、 (5)フエ-ル、（6)ニトロ、 （7)シァノ、 （8)テトラゾール、 （9)— SR13、 （10)— C OR14、 （11)ォキソ、 または (12)以下の (a)〜(k)：
(a)ハロゲン原子、 （b)— NRHR12、 （C)— OR13、 （d)フエエル、 （e)-トロ、 (f)トリフルォロメチル、 （g)シァノ、 （h)テトラゾーノレ、 （0— S R 13、 （k)一 C O
R 14から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルであ る力 \ または
[Π] (a)ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 シァノおよび一 NR18 R 19から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル、 C 2~8アル ケニルまたは C 2〜8アルキュル、 または
(b) (l)l〜5個の置換基 R27を有する Cy c A、 または
(2)1〜5個の置換基1¾27を有するじ7 c Aで置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜 8アルケ-ルまたは C 2〜 8アルキエル
(ただし、 （1)、 （ 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i)C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、 （ii) 5〜 10員の単環もしくは二 環式複素環、 （iii)_ S O 2 R 15、 (iv)トリフルォロメトキシ、 および (V) (a)ハ口 ゲン原子、 （W—NR U R12 (C)— OR13、 （d)C 5〜： L 0の単環もしくは二 環式炭素環、 （e)-トロ、 ②トリフルォロメチル、 （g)シァノ、 （h) 5〜： L 0員の 単環もしくは二環式複素環、 ①ー SR13、 （k)一 COR14、 （1)一 S02R14お よび (m)トリフルォロメ トキシから選択される 1~ 5個の基によって置換さ れた C l〜8アルキル （ただし、 少なくとも 1個は C 5〜10の単環もしく は二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、一 S02R14およ びトリフルォロメトキシから選択される基である。 ) から選択される基であ る。 ） である。
さらに好ましくは
[ I ]mc 1〜8アルキル、（2)C 2〜8ァルケ-ル、（3)C 2~ 8アルキ -ル、 0305252
(4)Cy c A、 （5)Cy c Aおよび一 NHC (O) 一 C y c Aから選択される基 によって置換された C 1〜 8アルキル、 (6)Cy c Aによって置換された C 2 ~ 8アルケエル、 または (7)Cy c Aによって置換された C 2.〜 8アルキエル であり、基中の Cy c Aは 1〜5個の R27aによって置換されていてもよい単 環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環ァリールまたはその一部もしくは全 部が飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜 2個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜10員の複素環 ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環であるか、 または
[Π] (a)ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 シァノおよび一NR18 R19から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アル ケエルまたは C 2〜 8アルキニル、 または
(b)(l)l〜5個の置換基 R27を有する Cy c A、 または
(2)1〜5個の置換基1 27を有する〇7 c Aで置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニル
(ただし、 （1)、 （ 中の R 27基のうち少なくとも 1個は、
(i)C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 （ii)5〜l 0員の単環もしくは二 環式複素環、 （iii)一 S02Ri4、 (iv)トリフルォロメ トキシ、 および (V) (a)ハロ ゲン原子、 （b)— NRHR12、 （C)— OR13、 （d)C 5〜： L 0の単環もしくは二 環式炭素環、 （e)-トロ、 （りトリフルォロメチル、 （g)シァノ、 （h)5〜： L 0員の 単環もしくは二環式複素環、（j)— SR13、（k)一 COR14、（1)一 S02R14およ び (m)トリフルォロメトキシから選択される 1〜 5個の基によって置換され た C l〜8アルキル （ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もしくは 二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、一 S02R14または トリフルォロメトキシから選択される基である。）から選択される基である。） であり、 基中の Cy c Aは単環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環ァリー ルまたはその一部もしくは全部が飽和した環、 または単環もしくは二環式の 窒素、 酸素および Zまたは硫黄から選択される 1〜4個の原子を含有する 5 〜10員の複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環である。 特に好ましくは、 [ I ] (1)C 1〜 4アルキル、 (2)C 2〜4ァルケエル、 (3) C2〜4アルキ -ル、 （4)Cy cA、 または (5)C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケニルもしくは C 2〜4アルキ-ルであり、 基中の C y c Aは 1〜 5個の R27aによって置換されていてもよいシクロべ ンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ィンドー イソインド一ノレ、 キノリン、 ィソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、 フタラジン、ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾォキサジァゾール、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 テトラヒドロキノキサリンが特に好ましい環であり、 また は
[Π] (a)ハロゲン原子、 トリフノレオロメチノレ、 エトロ、 シァノおよび一NR18 R19から選択される基によって置換された C 1~8アルキル、 C2〜8アル ケニルまたは C 2〜 8アルキニル、 または
(b)(l)l〜5個の置換基 R27を有する Cy c A、 または
(2)1〜5個の置換基1 27を有する〇 c Aで置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜8アルキニル
(ただし、 （1)、 （2)中の R27のうち少なくとも 1個は、
(i)C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 （ii)5〜l 0員の単環もしくは二 環式複素環、 （iii)— S O 2 R 14、 （iv)トリフルォロメトキシ、 および (V) (a)ハ口 ゲン原子、 （b)— NRHR12、 （C)— OR13、 （d)C 5~10の単環もしくは二 環式炭素環、 （e)二トロ、 ②トリフルォロメチル、 （g)シァノ、 （h) 5〜： L 0員の 単環もしくは二環式複素環、 （j)_SR13、 （k)— COR14、 （1)— S02R14基 および (m)トリフルォロメ トキシから選択される 1〜 5個の基によって置換 された C l〜8アルキル （ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もし くは二環式炭素環、 5~10員の単環もしくは二環式複素環、 一 S02R14 またはトリフルォロメトキシから選択される基である。 ） カ ら選択される基 である。 ） であり、
Cy c Aとしてはシクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シク 口オクタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォ クテン、ベンゼン、 ナフタレン、 インダン、 インデン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ^/ホリ ン、 ピロ一ノレ、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピ リダジン、 インドール、 イソインド一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾ リン、 キノキサリン、 フタラジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベン ゾォキサジァゾー Λ\ テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロキナゾリン、 テ トラヒドロキノキサリンが特に好ましい環である。
一般式 （I) 中、 ΑΑ1としては単結合、 あるいは
Figure imgf000055_0001
または Rと一緒になつて表わす
Figure imgf000055_0002
はすべて好ましいが、 特に好ましい基は単結合または
Figure imgf000056_0001
である。
R1が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは水素原子、 C l〜87 ルキル、 フエニル、 または NH2、 C l〜4アルコキシ、 SH、 SCH3、 フ ェニル、 ヒドロキシフエニル、 COOH、 CONH2、グァニジノ、アミジノ、 ィミダゾールもしくはィンドールで置換された C 1〜 8アルキルである。 特に好ましい R1は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 フエエル、 または C 1 〜4アルコキシもしくはフエニルで置換されている C 1〜8アルキルである。 このとき、 R 2が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、水素原子 である。
あるいは、 R 1と R 2が一緒になつて表わす C 3〜 6アルキレンも好ましい。 R 3が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1
〜 4ァノレキノレである。
あるいは、 R3と R1が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレンも好ましい。 一般式 （I) 中、 AA2が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは単 結合、
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
であり、 特に好ましくは、 単結合、
Figure imgf000057_0002
c、あ。。
R 4が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、水素原子、 C l〜8 アルキル、 フエエル、 または NH2、 C l〜4アルコキシ、 SH、 SCH3、 フエ-ル、 ヒ ドロキシフエニル、 カルボキシノレ、 力ルバモイル、 グァ-ジノ、 アミジノ、 イミダゾールもしくはインドールで置換された C 1〜 8アルキノレ である。
特に好ましい R4は、水素原子、 C l〜8アルキル、 フエニル、 または C 1 〜4アルコキシもしくはフエ-ルで置換されている C 1〜 8アルキルである。 このとき、 R 5が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、水素原子 である。
あるいは、 R4と R5が一緒になつて表わす C 3〜6アルキレンも好ましい。 R 6が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1 030S252
〜 4アルキルである。
あるいは、 R6と R4が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレンも好ましい。 R 38が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、
[I] 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニルもしくはフエュルによって置 換された C 1〜 4アルキル、 または
[Π] AA1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わす C 2〜6アルキレ ン （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または— NR37— （基中、 R 37は水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。） である。
特に好ましい基は [I] 水素原子または C 1〜4アルキル、 または
[Π] AA1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わすテトラメチレン、 ペンタメチレン、 一 CH2— CH2— O— CH2— CH2—、
一 CH2— CH2— NH— CH2— CH2—もしくは
一 CH2— CH2— N (CH3) 一 CH2— CH2—である。
一般式 （I) 中、 AA1と AA2が一緒になつて表わす基はすべて好ましい 力 より好ましくは、
、 または
Figure imgf000058_0001
であり、 特に好ましくは、
Figure imgf000059_0001
である。
R 7が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは水素原子、 C 1〜 8ァ ルキル、 置換されてもよいフエニル、 ピリジル、 テトラヒドロビラ-ル、 ピ ペリジン一 4—ィル、 シク口へプチノレ、 シク口へキシル、 シクロペンチノレ、 シクロブチル、 またはァミノ、 C l〜4アルコキシ、 メルカプト、 メチルチ ォ、 フエニル、 ヒ ドロキシフエ二ノレ、 C O O H、 C O NH 2、 グァニジノ、 ァ ミジノ、 イミダゾ—ルもしくはインドールで置換された C 1〜 8アルキルで ある。
特に好ましい R 7は、水素原子、 C l〜8アルキル、置換されてもよいフエ ニル、 テトラヒドロビラ二ノレ、 ピぺリジン一 4—ィル、 シクロへプチル、 シ ク口へキシル、 シク口ペンチルまたは C 1〜4アルコキシもしくはフエ-ノレ によって置換された C 1〜8アルキルである。 このとき、 R 8が表わす基はす ベて好ましいが、 特に好ましい基は、 水素原子である。
あるいは、 R 7と R 8がー緒になって表わす C 3〜 6アルキレンも好ましい。 R 9が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1 〜 4アルキルである。
あるいは、 R9と R7が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレンも好ましい
RY R10 が表わす基は ）
Figure imgf000060_0001
のいずれも好ましい。
Figure imgf000060_0002
中、 RA1と RA2はいずれも好ましいが、特に一 ORzl、一 SRZ1、一 CO ,Ζ: 2 一 NRZ3RZ4、 フエエルまたは窒素、 酸素おょぴ硫黄から選択される 1~2 個の原子を含有する複素環によって置換されてもよい C 1〜4アルキル、一 o RZ1、 一 SRZ1、 一 COZ2、 一 NRZ3RZ4、フエ-ルが好ましく、 また RA1 と RA2がー緖になって cy CHを形成するものも好ましい。 Cy cHとしては、 C4〜l 0炭素環および窒素、 硫黄、 酸素から選択される 1〜 2個の原子を 含有する 5〜 10員複素環が好ましい。
Cy cHが形成する環としては、 たは
Figure imgf000061_0001
で示される環が好ましい
Figure imgf000061_0002
中、 RA3はいずれも好ましいが、 特に一 ORzl、 一 SRZ1、 一 COZ2、 一 N RZ3RZ4、 フエニルまたは窒素、 酸素および硫黄から選択される 1〜 2個の 原子を含有する 5〜 8員複素環によって置換されてもよい C 1〜 4アルキル、 またはフエニル、 窒素、 酸素および硫黄から選択される 1〜 2個の原子を含 有する 5〜 8員複素環が好ましい。
RA4はいずれも好ましいが、特に水素原子、— CORz4、フエ-ル、窒素、 酸素および硫黄から選択される 1〜 2個の原子を含有する複素環、— O R z 1、 一 SRZ1、 一 COZ2、 一 NRZ3RZ4、 フエ-ルもしくは窒素、 酸素おょぴ硫 黄から選択される 1〜 2個の原子を含有する複素環によって置換されてもよ い C 1〜4アルキルが好ましい。
また、 RA3と RA4が一緒になつて Cy cKを形成するものも好ましい。
C y c Kとして好ましくは、
Figure imgf000062_0001
で示される環である c
また
Figure imgf000062_0002
中、 RA3はいずれも好ましいが、 特に一 ORzl SRZ1 COZ2 N RZ3RZ4、 フエュルまたは窒素、 酸素および硫黄から選択される 1 2個の 原子を含有する 5〜 8員複素環によって置換されてもよい C 1 4アルキル、 またはフエニル、 窒素、 酸素および硫黄から選択される 1 2個の原子を含 有する 5 ~ 8員複素環が好ましい。 RA4はいずれも好ましいが、特に水素原子、— CORZ4、 フエニル、窒素、 酸素および硫黄から選択される 1〜 2個の原子を含有する複素環、一 ORzl、 一 SRZ1、 一 COZ2、 一 NRZ3RZ4、 フエニルもしくは窒素、 酸素および硫 黄から選択される 1〜 2個の原子を含有する複素環によって置換されてもよ い 1〜4ァノレキ /レが好ましい。
また、 RA3と RA4がー緖になって Cy cMを形成するものも好ましい。
R 1(5が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは水素原子または C 1 〜 4アルキルである。
本発明中、 好ましい化合物としては、 実施例で示される化合物のほか、 一 般式 （Ia-1)
Figure imgf000063_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一 般式 (Ib-l)
Figure imgf000063_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ic-1)
(lc-1)
Figure imgf000063_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一 般式 （Id-1) 03 05252
Figure imgf000064_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ie-1)
Figure imgf000064_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （lf-1)
Figure imgf000064_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ig-l)
Figure imgf000064_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ih-l)
Figure imgf000064_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （ij-i)
Figure imgf000065_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ik-1)
Figure imgf000065_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Im-1)
(lm-1)
Figure imgf000065_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （In-1)
(ln-1)
Figure imgf000065_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ip-1) (ip-1)
Figure imgf000066_0001
(式中、 すべての は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ia-2)
(la-2)
Figure imgf000066_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (lb-2) (lb-2)
Figure imgf000066_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ic-2)
(lc-2)
Figure imgf000066_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (ld-2)
Figure imgf000066_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ie-2)
Figure imgf000067_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （If-2)
Figure imgf000067_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ig-2)
Figure imgf000067_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (Ih-2)
Figure imgf000067_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ij-2)
Figure imgf000068_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ik-2)
Figure imgf000068_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わ 。 ） で示される化合物、 般式 （Im-2)
Figure imgf000068_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （In-2)
Figure imgf000068_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ip-2)
Figure imgf000069_0001
(式中、 すべての 号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ia-3)
Figure imgf000069_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (lb-3)
Figure imgf000069_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (lc-3)
Figure imgf000069_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (ld-3)
Figure imgf000069_0005
03 05252
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ie-3)
Figure imgf000070_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （If-3)
(lf-3)
Figure imgf000070_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ig-3)
(ig-3)
Figure imgf000070_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ih-3)
Figure imgf000070_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 (lj-3) T JP03/05252
(lj-3)
Figure imgf000071_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ik-3)
(Ik-3)
Figure imgf000071_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (lm-3)
Figure imgf000071_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （In-3)
Figure imgf000071_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ιρ-3)
Figure imgf000072_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ia-4)
Figure imgf000072_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 (lb-4)
(lb-4)
Figure imgf000072_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ic-4)
Figure imgf000072_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Id-4)
(ld-4)
Figure imgf000072_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ie-4)
Figure imgf000073_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （If-4)
Figure imgf000073_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ig-4) (lg-4)
Figure imgf000073_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ih-4) (lh-4)
Figure imgf000073_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （¾-4)
Figure imgf000074_0001
(式中、 すべての記 は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （Ik-4)
Figure imgf000074_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Im-4)
(lm-4)
Figure imgf000074_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （In-4)
(ln-4)
Figure imgf000074_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （Ip-4) 05252
Figure imgf000075_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物およ ぴそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
具体的には、 後述する実施例で示される化合物および以下の表 1〜表 1 6 に示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。表中、 P hはフエニル、 t B uは t —ブチルを表わす。 (R q) rは、 単独で R 2 7基 を表わすか、 2個以上の R qがー緒になって縮合環を表わすか、スピロ環であ る C y c Qを表わす。
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Sん
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV 9L
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
ZSZS0/C0dT/X3d Z0ZT60/f0 OAV LL
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
表 4 (繞き）
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
OAV〕きd o o
Figure imgf000082_0001
18
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Z≤ZS0/£0dT/13d Z0il60/C0 O 8
Figure imgf000084_0001
(9-!-l)
Figure imgf000084_0002
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV £8
Figure imgf000085_0002
- Ν)
Figure imgf000085_0001
ZSZSO/COdT/lDd
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
0305252
Figure imgf000087_0001
98
Figure imgf000088_0001
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV ん 8
Figure imgf000089_0001
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV
Figure imgf000090_0001
-6W
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV 68
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV 9 (続き）
(l-H-3)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
16
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
rszso/codf/i3d ίΟΠ60/εθ OAV
Figure imgf000094_0001
£6
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0001
ZSZS0/C0df/X3d Z0ZT60/f0 ΟΛ\
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
m- ω οο C r Ο
Figure imgf000098_0001
(一 m3.- 1 ^ ん 6
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0001
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV TJP03/05252 表 14 (綜 ）
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
ZSZS0/C0dT/X3d Z0ZT60/C0 OAV
Figure imgf000103_0001
5252
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル、 ァノレコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル、 アルキニルおよ びアルキレン、ァルケ-レンには直鎖のものおょぴ分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、環、 縮合環における異性体（E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 体、 ェナンチォマー、 ジ ァステレオマー） 、 旋光性を有する光学異性体 （D、 L、 d、 1体、 +、 一 体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡 化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含 まれる。
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する薬学的に 許容される塩に変換される。 本明細書中、 薬学的に許容される塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アミン塩、 酸付加物塩等、 および一 般式 （I ) 中にアミノ酸残基を含む場合にはそれに対応する第 4級アンモニ ゥム塩が挙げ、られる。
薬学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な薬 学的に許容される塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の 塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム 塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモ-ゥム、 トリェチ ルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジ ルァミン、 フエネチルァミン、 ピペリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタ ノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギ ェン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられ、 好ましくは、 アル カリ金属の塩である。
酸付加物塩は毒†生のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加物塩と しては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、 リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、 5252
または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （I) で示される本発明化合物およびその塩は、 公知の方法 により水、 ェタノールなどの溶媒和物に変換することもできる。
さらに、 一般式 （I) で示される本発明化合物は公知の方法により N—ォ キシド体ゃ S—ォキシド体に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
[1]一般式（I) で示される化合物のうち、 R、 AA\ AA2、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rx、 RYのうちいずれもカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 ホスホノ基を含有しない化合物、 すなわち一 般式 （IA) (ΙΑ)
Figure imgf000105_0001
(式中、 RAヽ AA1A、 AA2A、 R7A、 R8A、 R9A、 R10A、 RXA、 RYAは それぞれ R、 AA\ AA2、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rx、 RYと同じ意味を 表わすが、 これらの基は力ルポキシル基、水酸基、アミノ基、 メルカプト基、 グァ -ジノ基、 アミジノ基、 ホスホノ基を含有しない。 ） で示される化合物 は、 以下の （A) 、 (B) または （C) に示す方法に従って製造することが できる。
(A) 一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 (Π)
(H)
Figure imgf000105_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を酸 化反応に付すことによつて製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば
(1) スワン酸化 （Swem Oxidation) を用いる方法、
(2) デス一マーチン試薬 (Dess-Martin Reagent) を用いる方法、
(3) テンポ試薬 (TEMPO Reagent) を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) スワン酸化を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン等） 中、 ォキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを 一 78°Cで反応させ、 得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、 さらに 三級アミン （トリエチルァミン等） と一 78〜20°Cで反応させることによ り行なわれる。
(2) デス一マーチン試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン等） 中、 デス一マーチン試薬 （1， 1, 1—ト リアセトキシ一 1, 1ージヒドロ一 1, 2—ベンゾョードキソ一ルー 3—（1 H) 一オン） の存在下、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) テンポ試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン等） 中、 テンポ試薬 （2， 2， 6， 6—テトラメチル一 1 ーピペリジニルォキシ， フリーラジカル） およぴョードベンゼンジァセテー トまたはトリクロ口イソシァヌル酸および酢酸ェチル酸ナトリウムの存在下、 20〜60°Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
この酸化反応としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコール をケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。 例えば、 ジヨーンズ 酸化、 クロ口クロム酸ピリジェゥム （PCC) による酸化、 三酸化ィォゥ■ ピリジン錯体を用いる酸化または 「Comprehensive Organic TransformationsJ (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614) に記載されたものが 用いられる。
(B ) 一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （ΠΙ) ( VIII) '
Figure imgf000107_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IV)
RYA
V)
Figure imgf000107_0002
、 XA (I
ヽ
H
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ ロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテゾレ、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルクロラ イド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァェリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ 口ホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸 化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜40°Cで反応させること により行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホ /レム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ノヽ ライド（ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 o°cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 ァミンと 0〜4 0°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホ/レム、 ジクロロメタン、 ジメチノレホルムアミ ド、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等) 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァ-リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、縮合剤（1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 1ーェチル一 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィミド （E DC) 、 1， 1， 一カルボニルジイミダゾール （CD I) 、 2—クロロー 1 一メチルピリジユウムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 (1-propanephosphonic acid cyclic annydride P P A) 等) を用 ヽ、 1—ヒドロ キシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。 (C) 一般式 （IA) で示される化合物のうち、 一般式 (ΙΑ-Ϊ)
Figure imgf000109_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下の反応工程式 1に示される方法によって製造することができる。
反 ェ薛式 1
Figure imgf000109_0002
酸化
Figure imgf000109_0003
脱保護 H2N— NH2
Figure imgf000109_0004
反応工程式 1中、 Xは脱離基 （ハロゲン原子、 メチルチオ、 ェチルチオ、 メタンスルホニノレオキシ、 トノレエンス/レホニルォキシ、 トリフルォロメチル スルホニルなど） を表わし、 R pはエステル保護基を表わす。
一般式 （IA-ii)
Figure imgf000110_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物およ び一般式 （IA-iii)
Figure imgf000110_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は反 応工程式 2に示す方法によって製造することができる。
反応工程式 2
Figure imgf000111_0001
RY-X
脱保護 (XII)
Figure imgf000111_0002
反応工程式 2中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
[2]一般式（I) で示される化合物のうち、 R、 AA AA2、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rx、 RYのうち少なくとも一つの基がカルボキシル基、水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 ホスホノ基を含有す る化合物、 すなわち一般式 (IB) 0305252
Figure imgf000112_0001
(式中、 RB、 AA1B、 AA2B、 R7B、 R8B、 R9B、 R10B、 RXB、 RYBは
R、 AA1, AA2、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rx、 RYと同じ意味を表わすが、 これらの基のうち少なくとも一つの基はカルボキシル基、水酸基、アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 ホスホノ基を含有する。 ） で示 される化合物は、 一般式 （IA) で示される化合物のうち、 R、 AA\ AA
2、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rx、 RYのうち少なくとも一つの基がカルボキシ ル基、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァェジノ基、 アミジノ基、 ホス ホノ基の保護基を含有する化合物、 すなわち一般式 （IA-1)
Figure imgf000112_0002
(式中、 RA— AA1A-\ AA2A-\ R7A一1、 R8A-\ R9A~\ R10A 一1、 RXA~\ RYA— 1はそれぞれ RA、 AA1A、 AA2A、 R7A、 R8A、 R9A、 R10A、 RXA、 RYAと同じ意味を表わすが、 これらの基のうち少なくとも一 つの基はカルボキシル基、水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 ホスホノ基の保護基を含有する。 ） で示される化合物を脱保護 反応に付すことによって製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル、 ェチル、 t—プチル、 ベンジルなどが挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメ トキシメチル、 2—テトラヒドロビラ ル、 t—ブチルジメチルシリル、 tーブチルジフエニルシリル、 ァセチル、 ベンジルなどが挙げられる。 ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボエル、 t一ブト キシカルボ-ル、 トリフルォロアセチル、 9—フルォレニルメ トキシカルボ ュルなどが挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、 例えばベンジル、 メ トキシベンジル、 メ トキシメチル、 2—テトラヒドロピラエル、 ジフエエルメチル、 ァセチルな どが挙げられる。
グァニジノ基およびアミジノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシ カノレポ-ノレ、 t—ブトキシカノレポ二ノレ、 9—フスレオレニノレメ トキシカノレポ二 ルが挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基または アミジノ基の保護基としては、 前記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。 ホスホノ基の保護基としては、 例えば C l〜2アルキル、 フエ-ル、 ベン ジル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 シァノェチルが挙げられる。
力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 アミ ジノ基、 ホスホノ基の保護基の各脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
3 ) 加水素分解による脱保護反応、
4 ) シリル含有基の脱保護反応等が挙げられる。
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等） 中、 アルカリ 金属の水酸化物 （水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） 、 有 機ァミン （トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチ 03 05252
ルァミン、 ピぺリジン等） または四級アンモユウム塩 （テトラプチルアンモ ユウムフルオラィド等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用い て、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
2 ) 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァュソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） も しくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜： L 0 0 °Cの温度で行な われる。
3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ等） 、 ァノレ コール系 （メタノーノレ、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン 等） 、 ケトン系 (アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 ュトリル系 （ァセト エトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢 酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラ ジゥム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常 圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。
4 ) シリノ^"有基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等) 中、 テトラプチルアンモユウムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
ホスホノ基の保護基の脱保護反応は公知であり、 例えば、
( a ) C 1〜 2アルキルの脱離は、 有機溶媒 （クロ口ホルム等） 中、 ハ口ゲ ン化トリメチルシリル （例えば、 塩化トリメチルシリル、 臭化トリメチルシ リル、 ョゥ化トリメチルシリル等） を試薬として用いて、 アル力リ金属ヨウ 化物 （例えば、 ョゥ化ナトリウム、 ョゥ化カリゥム等） の存在下または非存 在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 ( b ) フエュルの脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 エタノー ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 触媒 （酸化白.金 等） および有機酸 （酢酸等） または無機酸 （塩酸等） の存在下または非存在 下で、 0〜 5 0 °Cの温度で 2 4時間〜 3日間反応させることにより行なわれ る。
( c ) ベンジルの脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 エタノー ル、テトラヒドロフラン、 ピリジン、酢酸等） 中、触媒（パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等） の存在下、 0〜5 0 °Cの温度で行なわ れる。
( d ) 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルの脱離は、 有機溶媒 （メタノール、 ェ タノール、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 亜鈴等の 微粉末および有機酸（酢酸等） または無機酸（塩酸等） を用いて、 0〜5 0 °C の温度で行なわれる。
( e ) シァノェチルの脱離は、 溶媒 （水、 メタノール、 ェタノール、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン等) 中、 または溶媒を用いないで、 塩基 （トリメチ ルァミン、 ジメチノレアミン、 t—ブチルァミン等） の存在下、 0〜1 0 0 °C の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
本発明化合物の中間体である一般式（Π) で示される化合物は、反応工程式
3に示される方法に従って製造することができる。 反 ェ薛式 3
Figure imgf000116_0001
脱保護
Figure imgf000116_0002
反応工程式 3中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式 （ΠΑ) で示される化合物のうち、 一般式 （ΠΑ-ί)
Figure imgf000116_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は反 応工程式 4に示す方法に従って製造することができる。 03 0S252
反 ェ崧式 4
Figure imgf000117_0001
脱保護 H2 —— H2
Figure imgf000117_0002
反応工程式 4中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式 （ΧΧΠ) で示される化合物から一般式 （ΠΑ-i) で示される化合物を 製造する方法として、 例えば、 一般式 （ΠΑ-i) で示される化合物のうち、 RA 1と RA 2が隣接する炭素原子と一緒になつてチアゾリジン環を表わす化合物 は、 反応工程式 5に示す方法によって製造することができる。
応ェ 式 5
Figure imgf000118_0001
反応工程式 5中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
当業者には容易に理 1¾军できることではあるが、 一般式 （ΠΑ-ia) で示される 化合物に構造が類似した化合物、 例えばテトラヒドロチアジン、 チアゼチジ ン骨格を有する化合物も工程 A、 Bまたは Cの方法に従つて製造することが できる。
また、 同様に当業者には容易に理解できることではあるが、 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 RA 1と RA 2が隣接する炭素原子と一緒になつてチ ァゾリジン環を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA-ia)
Figure imgf000118_0002
で示される化合物も、 一般式 （XXV) で示される化合物の代わりに一般式 (XXIX)
Figure imgf000119_0001
で示される化合物を用いて、 工程 A、 Bまたは Cに示される方法と同様にし て得ることができる。
一般式 （ΠΑ) で示される化合物のうち、 一般式 （ΠΑ-ϋ)
Figure imgf000119_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物およ び一般式 （HA-iii)
Figure imgf000119_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は反 応工程式 6に示す方法に従って製造することができる。
反 工程式 6
Figure imgf000120_0001
脱保護 RY-X (XII)
Figure imgf000120_0002
反応工程式 6中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式 5および 6中で原料として用いられる、 一般式 （VI) で示され る化合物は、 以下の反応工程式 7に示される方法に従って製造することがで さる。
反 ェ 式 7 工程 A 工程 B 工程 c
Figure imgf000121_0001
反応工程式 7中、 RQはァミノ基の保護基、例えば t—ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニルなどを表わす。 T B Sは t一プチルジメチルシリ ルを表わし、 TMSはトリメチルシリルを表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 RBは、 RA— AA1A— AA2A—基中の右端の一CO—基が 存在しない基を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式 （VI) で示される化合物のうち、 R— AA1A— AA2A—が右端に力 ルポニルを有する化合物である場合、 反応工程式 7の工程 Cに示される方法 に従って製造することもできる。
—般式 （m) および （XXK) で示される化合物は、 以下の反応工程式 8に 示される方法によって製造することができる c
反応工程式 8
RA_AA1A_AA2A_NHR9A
(XLH)
,7A
8A' =0，co
(XXXII)
ダ
Figure imgf000122_0001
反応工程式 8中、 RBは、 RA—AA1A— AA2A—基中の右端の— CO—基 が存在しない基を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
—般式 （ΠΙ) 〜 （XLVI) で示される化合物はそれ自身公知であるか、 また は公知の方法に従って製造することができる。 各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。 また、 本発明中における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である かまたは公知の方法に従つて製造することができる。
例えば、 反応工程式 5中、 一般式 （XXV) 、 (χχνπ) および （χχνιπ) で示される化合物や一般式 (XXIX)で示される化合物は公知であり、例えば、 WO02/96892号に記載される方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の薬理活性は、 以下の実験で確認さ れた。
(i)カテブシン Κ阻害活性の測定
カテブシン K酵素反応緩衝液 （2— （N—モルホリノ） エタンスルホン酸 (5 Ommo 1 /L) 、 エチレンジァミン四酢酸 （EDTA) (2mmo 1 /L) 、 ジチオスレィトール (DTT) (4mmo 1 /L) を混合し、 Η 5.5 に調整） 65 μ L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 /z L、 各種濃度合成基質 （ t一プチルォキシカルボ-ルー L_ァラ-ルーグリシル — L—プロリノレー L—アルギユン一 4—メチルークロマリル一 7—アミド） 溶液 20 μ Lとカテブシン Κ酵素液 10 μ Lを混合し、 37 °Cで反応させた 際に認められる蛍光強度の増加を励起波長（Ex) 355 nm、蛍光波長（E m) 460 nmで測定した。 基質および本発明化合物について、 複数の適当 な濃度の組合せで酵素反応を行ない、ディクソン（Dixon)プロットを作製し、 グラフの交点の X座標の絶対値を K iとした。
その結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 Ι Ο μΜで 5 0%以 上の阻害活性を示すことが確認された。 例えば、 実施例 1 (1) の化合物の Ρ且害活性の K i値は 2.5ηΜ、 実施例 2 (6) の化合物の阻害活性の K i値は 1 4 n M、 実施例 5の化合物の K i値は 4 n M、 実施例 1 ( 7 ) の化合物の 阻害活性の K i値は 4.9 n であった。
(ii)力テプシン B P且害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシー Lーァノレギ-ルー L—アルギ- ンー 4ーメチルークロマリル一 7—アミドあるいはカルボべンズォキシ一 L —フエニノレアラニノレー Lーァノレギニン一 4ーメチノレークロマリノレー 7—アミ ド） 溶液 1 0 Z L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 1 0 μ L、 カテブシン B酵素反応緩衝液 （酢酸 （400mmo lZL) 、 EDTA (4 mmo 1 /L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 p H5.5に調整） 70 μ Lおよびカテブシン Β酵素液 1 0 μ Lを混合し、 3 7°Cで反応させた際に 認められる蛍光強度の増加を E x = 3 5 5 nm、 Em= 4 6 0 n mで測定し た。
その結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 1 0 / Mで 5 0%以 上の阻害活性を示すことが確認された。 例えば、 実施例 1 (7) の化合物の I C 50値は 6 O nMであった。
(iii)カテブシン S阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ— L—ロイシルー L一ロイシルー L一アルギニン一 4—メチルークロマリル一 7—アミド） 溶液 1 0 i L、 各 種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 カテブシン S酵素反応緩 衝液 （リン酸ナトリウム （1 0 Ommo 1 /L) 、 EDTA ( 2 mm o 1 / L) 、 DTT (2mmo 1 /L) を混合し、 p H6.5に調整） 7 5 Lおよび カテブシン S酵素液 1 0 μ Lを混合し、 3 7 °Cで反応させた際に認められる JP03/05252
蛍光強度の増加を E x = 3 5 5 nm Em=46 0 nmで測定した。
その結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 1 0 ]\で5 0 %以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 1 (7) の化合物の I C50値は 3 0 nMであった。
(iv)力テプシン L阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ一 L一フエニルァラ二ルー Lーァ ルギニン一 4—メチル一クロマリルー 7—アミ ドあるいは L一プロリル一 L 一フェエノレアラニノレー L一ァノレギニン一 4—メチノレークロマリノレ一 7—アミ ド） 溶液 5 z L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 カテ プシン L酵素反応緩衝液 （酢酸 （40 Ommo 1 /L) 、 EDTA (4mm o 1 /L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 ϊ> H5.5に調整） 8 0 μ L· およびカテブシン L酵素液 1 0 μ Lを混合し、 3 7°Cで反応させた際に認め られる蛍光強度の増加を E x = 3 5 5 nm、 Em=46 0 nmで測定した。 その結果、 一般式 （I ) で示される本宪明化合物は、 Ι Ο μΜで 5 0%以 上の阻害活性を示すことが確認された。 例えば、 実施例 1 (7) の化合物の I C5。値は 7 9 nMであった。
(V)カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、 生物化学実験法 蛋白分解酵素 1, 52 (1993)に示された方法を用いて活性を測定した。
(vi)力スパーゼ一 1阻害活性の測定
カスパ^ "ゼー 1酵素反応液 （4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーピペラ ジンエタンスルホン酸■水酸化ナトリウム緩衝液 （pH7.4、 2 Ommo 1 / L) 、 塩化カリウム （1 Ommo 1 /V) 、 塩化マグネシウム （1.5mm o 1 /L) 、 EDTA (0.1mm o 1 /L) 、 1 0%グリセロール） 5 と各 種濃度のシスティンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 0 μ L、 カスパーゼー 1酵素 液 5 0 μ Lおよび各種濃度合成基質 （ァセチルー Lーチロシュルー L一バリ 二ルー Lーァラ二ルー Lーァスパラギン酸一 4ーメチル一クロマリルー 7— アミド） 溶液 100 μ Lを 37°Cで反応させた際の反応液中の蛍光強度を Ε x = 355 nm、 Em= 460 n mで測定した。
(vii)マゥス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシスティンプロテアーゼ阻害剤を含む培養液 (D-Minimal essential mediumにぺニシリン Gカリウム （終濃度 100 U/m 1) 、 硫酸ストレプトマイシン （終濃度 O.lmgZm l ) 、 ゥシ血清アルブミ ン （終濃度 0.1%) 、 グルタミン （終濃度 0.3mgZm l ) を混合） で、 刺激 剤 （副甲状腺ホルモン （PTH) またはァロチノイド） と共に 37 °Cで培養 し、 培地のカルシウム濃度を測定した。
(viii)ゥサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ゥサギの骨より採取した破骨細胞をゥシ皮質骨、 象牙あるいは歯クジラの 歯のスライス上に播種し、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤を含む培 養液 （ a -Minimal essential mediumに終濃度 5 %でゥシ胎仔血清を混合） 中で 37°Cで培養後、 破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察す ると共に、 培養液中の I型コラーゲン C末端テロペプチド （CTx) 濃度を 測定した。
(ix)抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン（O VA)で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、 これを OVAで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシスティンプロテ ァーゼ阻害剤の抑制効果を、 培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グ ロブリン濃度を指標に検討した。
(X)ラット P TH高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討 ラットに 30 μ gノ m 1の副甲状腺ホルモン （P TH) 溶液を静脈内投与 することによって促進される骨吸収に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 (強制経口投与， 腹腔内投与） の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討し た。
(xi) T P Txラット P TH r P誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収 抑制効果の検討
絶食した甲状腺副甲状腺摘出 （TP T x) ラットに、 副甲状腺ホノレモン関 連ペプチド （PTH r P) を皮下投与することによって促進される骨吸収に 対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 （強制経口投与、 腹腔内投与） の効果 を、 血中カルシウム濃度を指標に測定した。
(xii)ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
HE P Sバッファー（0.2M， p H8.0, 0.5m 1 )、塩化ナトリゥム水溶液 (2.5 M, 0.2m 1 )、 ポリエチレングリコール 6000 (1 %, 0.1m 1 ) 、蒸留水（0.04' m l ) 、 試験化合物のジメチルスルホキシド （DMSO) 溶液 (0.05m 1 ) 、 およぴ Me O— S u c -A 1 a—A 1 a -P r o -V a 1 — p NA (1 0、 20および 40 mM, 各 0.01m 1 ) の混合溶液を 3 7。Cで 5分間、 プレイン キュベーシヨンした。 ヒト好中球エラスターゼ (HNE) (2U/m 1 , 0.1 m 1 ) を、 上記混合溶液に加えて反応を開始し、 3 7 °Cで 40 5 nmにおけ る吸光度を 3 0秒間隔で 1 0分間測定した。 エラスターゼ活†生は、 遊離した p—ュトロアュリン （P NA) の生成速度 (V) とし、 1分間当たりの吸光 度の変化率 （AmO.D.Zm i n) を算出した。 阻害定数 （K i値） は、 得ら れた変化率のディクソン （Dixon) プロットより算出した。
(xiii)ヒト好中球エラスターゼ惹起ハムスター肺出血モデルにおけるエラス ターゼ阻害作用
雄性シリアン （Syrian) ハムスターに、 ポリエチレングリコール 400 ：ェ タノール：蒸留水 = 5 1 : 1 6 : 3 3に懸濁した試験化合物を経口投与した。 投与 6 0分後、 ペントバルビタールナトリゥム （6 Omg/k g、 i .p.) 麻 酔下で剥離した気管内にヒト好中球エラスターゼ （HNE) (1 0U/1 0 0 μ 1 /L u n g) を投与して、 肺出血を惹起した。 惹起 6 0分後、 放血致 死させ、 生理食塩水 (2.5m 1 ) で気管支肺胞を洗浄し、 洗浄液 (BAL F) を回収した。 回収した BALF (0.2m 1 ) を蒸留水 （1.8m l ) で 1 0倍希釈 して溶血させた液を 3000 r pm、 4 °Cの条件で 1 0分間遠心分離し、 得られ た上清を 4 1 2 nmの吸光度で測定し、 検量線により B A L F中の血液量を 算出した。
(xiv)ォプソュン化ザィモザン刺激によるハムスタ一全血中エラスターゼ活 性上昇に対する阻害作用
雄性シリアン （Syrian) ハムスターに、 ポリエチレングリコール 400 ：ェ タノール：蒸留水 = 5 1 : 1 6 : 3 3あるいはその他の適当な溶媒に懸濁あ るいは溶解した試験化合物を経口投与した。 投与 6 0分後、 エーテル麻酔下 で、動物の腹部大動脈より採血した。採血に際して 3.8%クェン酸ナトリウム 溶液 (0.1m 1 ) を用い、 0.9m 1の血液を採血した。
得られた血液 54 0 μ 1を分取し、 3 7°Cでインキュベーションを行なつ た。 ィンキュベーシヨン開始 5分後に刺激剤としてォプソニン化ザィモザン を 6 0 μ 1添加し、その後 30分間 3 7 °Cでィンキュベーションを継続した。 反応を氷冷することにより停止させた。 反応停止後、 3000r pm、 4°Cの条 件で 1 0分間遠心分離し、 得られた上清を分取し、 エラスターゼ活性の測定 に供した。
エラスターゼ活性の測定は、 T r i s— HC 1バッファー溶液 （pH8.0, 0.2M, 1 00 μ 1 ) 、塩化ナトリゥム水溶液（2.5Μ, 40 μ 1 ) 、蒸留水（ 3 6 μ 1 ) および Me O-S u c一 A l a— A l a— P r o— V a l -p NA (5 OmM, 4 μ 1 ) を混合した溶液に、 上記で得られた上清 (20 μ 1 ) を添力 Dし、 3 7°Cで 24時間、 インキュベーションした。 遊離した p—ュト ロア二リン （p NA) を 40 5 nmの吸光度で測定し、 次式によって阻害率 を求めた。 P 漏雇 252
(試験化合物値一' 値)
阻害率 （％) X 1 0 0
(コントローノレ値- 値)
Figure imgf000129_0001
上記の実験によって、 本発明化合物はセリンプロテアーゼ阻害作用、 特に 経口投与によるエラスターゼ阻害作用を有する化合物であることが確認され た。
(XV)カテブシン H阻害活性の測定
FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol. 80, 535-561/1981に示され た方法に従って活性を測定した。
(xvi)力テプシン C阻害活性の測定
J. Immnol. 150, 4733-4742,1993に示された方法に従って活性を測定した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ （K、 L、 S、 B、 F、 C、 Hなどのカテブシン類、 カスパーゼ、 カルパインなど） 阻害作用を有するため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染 症、 膝炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎、 潰瘍性大腸炎等） 、 免疫 疾患 （免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反 応、了レルギ一性疾患（気管支喘息、ァトピー性皮膚炎、ァレルギ一性鼻炎、 花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギー等） 、乾癬、 慢性関節リゥマチ等） 、 自己免疫性疾患（ィンスリン依存性 ( I型）糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等） 、 後天性免疫不全症候 群 （A I DSまたは A IDS関連疾患 （ARC) ) 等） 、 虚血性疾患 （脳虚 血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害等） 、 呼吸器系疾 患 （成人呼吸急迫症候群、 肺障害、 肺線維症、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫 等） 等） 、 循環器系疾患 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 (PTCA) 後再狭窄、 高脂血症等） 、 血液疾患 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症 候群、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小 板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 、 突発性血小板減少性紫斑病、 自 己免疫性溶血性貧血、 高脂血症等） 、 神経疾患 （アルツハイマー病、 ァルツ ハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷害、 末梢神経傷害、 神経変性疾 患 （ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害等） 等） 、肝 &道疾患 （原発性肝汁性肝硬変、 A型、 B型、 C型、 F型等のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患等） 、 骨 ' 関節疾患 （骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシ ゥム血症、 癌腫の骨転移、 骨折等） 、 代謝性疾患 （骨粗鬆症、 慢性関節リウ マチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 内分泌亢 進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） 等） 、 アポトーシスによる疾患 （移植片対 宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 (A I DS) 、 A I DS関連疾患 （ARC) 、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、関節症、 HI Vまたは HTLV— 1関連疾患（ブドウ膜炎等）、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎等） 、 ガン、膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等） 、 シエーダレン症候群、 重症筋無力症、 自己免疫疾患
(ィンスリン依存型 ( I型） 糖尿病等） 、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、 気管支喘息、 腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー等） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆 汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変等） 等、 ショック （敗血性ショッ ク、 全身†生炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 アシドーシス等） 、 悪性腫瘍、 A I D S関連疾患、 寄生虫による疾患 （マラリア症等） 等の疾患 の予防および/または治療剤として有用である。
本発明化合物が阻害するシスティンプロテアーゼとしては、 すべて好まし いが、例えば、カテブシン K、 カテブシン L、カテブシン S、カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン F、 カテブシン C、 カルパイン、 カスパーゼ一 1 などが挙げられる。 もちろん、 これら以外のシスティンプロテア一ゼも本発 明化合物の対象となるし、 当然今後発見されるシスティンプロテア一ゼも含 まれる。
なお、 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 それらの薬学的に許容され る塩おょぴ酸付加塩は、 エラスターゼ阻害作用を有する化合物でもあり、 哺 乳動物、 特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分解、 コラーゲン 繊維の分解および/またはプロテオダリカン分解の異常亢進に起因する疾患、 例えば、 肺気腫等の慢性閉塞性肺疾患 （C O P D) 、 慢性関節リウマチ、 ァ テローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症（A R D S ) 、糸球体腎炎、心筋梗塞、 潰瘍性大腸炎、 歯根膜病等の治療および Zまたは予防に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その薬学的に許容される塩、 酸付 加塩、 またはその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、 1 ) その化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 0305252
する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
(I) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 (I) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I) で示される化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果を捕 完ぉよび/または増強する疾患であればよ 、。
例えば、 一般式 （I) で示される化合物の骨疾患に対する予防および/ま たは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、 ビスホスフォネート、ステロイド剤、 ビタミン K誘導体、 ビタミン D誘導体、 カスパーゼ一 1阻害剤、 PTHr P誘導体、 PGリガンド、 メタ口プロテア ーゼ阻害剤、 フアルネソイド X受容体作働剤、 エストロゲン作働剤、 プロゲ ステロン作働剤などが挙げられる。
ビスホスフォネートとしては、 オルパドロン酸、 アレンドロン酸ナトリウ ム水和物、 ィバンドロン酸、 ェチドロン酸ニナトリウム、 ゾレドロン酸、 K CO-692 (クロドロン酸ナトリゥム水和物） 、 インカドロン酸ニナトリ ゥム、 パミドロン酸ニナトリゥム、 YM175、 YM529 (ONO— 59 20) 、 チルドロン酸ニナトリゥム （ME 3737、 SR41319B) 、 リセドロン酸ナトリウム水和物 （NE— 58095) などが挙げられる。
ステロイドとしては、 KB—889 (OD 14, チボロン） 、 ハイブロス (TZP-4238) などが挙げられる。
ビタミン K誘導体としては、 メナテトレノンなどが挙げられる。
ビタミン D誘導体としては、 アルファカルシドール、 ファレカルシトリオ 一ノレ、カノレシトリオ一ノレ、 1 ， 25—ジヒドロキシコレカノレシフェローノレ、 ジヒドロタキステロ一ノレ、 ST— 630、 KDR、 ST— 630、 ED— 7 1、 ロカノレトローノレ （Ro 44— 7190) などが挙げられる。
カルシトユン製剤としては、 サケカルシトニン （STH— 32、 SMC2 0-51) 、 ニヮ トリカノレシト-ン （MC I—536) 、 セカルシフェロー ル、 エル力トニン、 T JN— 135などが挙げられる。
カスパーゼー 1阻害剤としては、 プラルナカサン、 ニトロフルビプロフエ ンなどが挙げられる。
PTH r P誘導体としては、 RS— 66271、 hPTHr Pなどが挙げ られる。
骨形成蛋白としては、 YM484 (BMP— 2) などが挙げられる。
PGリガンドとしては、 ONO—4819、 ニトロフルビプロフェンなど が挙げられる。
フアルネソィド X受容体作働剤としては、 SR— 45023Aなどが挙げ られる。
エストロゲン作働剤としては、 TSE— 424、 W J - 713/MPA、 酒石酸ラソフォキシフェン、 エストラジオール、 酢酸テリパラチド、 酢酸ォ サテロンなどが挙げられる。
プロゲステロン作働剤としては、 トリメゲストンなどが挙げられる。
一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I) で示される化合物の予防および/または治療効果を捕 完および/または増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明で用いる一般式 （I) で示される化合物またはそれらの薬学的に許 容される塩、 または一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上 記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の 形で投与される。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与される力、 または成人一人あたり、 1回につき、 0.1m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤おょぴ、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセ /レぉよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力、 または賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等) 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 (繊 維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶角军捕助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 2
シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活 14物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補 助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 タエ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868，691号およぴ同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態 52
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの測定には、 特に記載のない限り DMSO-d6を用いた。 NMRの測定 温度は特に記載のない限り常温で行なった。 実施例化合物は、 特に記載のな い限りフリー体を表わす。
式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリルを表わし、 0。は1ーブトキ シカルポニルを表わし、 P hはフエニルを表わし、 B nはベンジルを表わし、 A cはァセチ /レを表わし、 t B uは t—プチルを表わす。 実施例 1
N， 一 （3—七ープチルー1 , 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ 3— シクロへキシノレカルボ- ^/アミノー 2—ォキソ一 3— (テトラヒドロピラン 一 4一ィル） プロピオノヒドラジド] ■塩酸塩の製造
Figure imgf000137_0001
工程 1： 4一ホルミルテトラヒドロピラン（16.5 g)のトルエン（150ml) 溶液に、ベンジルァミン（15.5 g )を加え、混合物を室温で 20分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ろ液を濃縮し、 さらにトルエンで2回共沸した。 残 渣をトルエン （150ml) に溶解し、 1ーメ トキシー 1—トリメチルシロ キシー 2— t—ブチルジメチルシ口キシェテン （Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4025-4028 (48.0 g ) )およびトリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム（IE) 塩 （1.43 g) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸（3 Oml) を加え、 2時間撹拌し、 濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 3—ベンジルァミノ一 3— (テトラヒドロ ピラン一 4一ィル） 一 2— （t—ブチルジメチルシリルォキシ） プロパン酸 メチルエステルの粗精製物 (64.6 g ) を得た。
TLC： R f 0.43 and 0.21 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) 工程 2：工程 1で得た化合物 (64.0 g ) に 5 %パラジゥム炭素およびメタノー ル （150m l) を加え、 混合物を水素雰囲気下 40度で 4時間激しく撹拌 した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をァセトュトリルで共沸 し、 3—アミノー 3— (テトラヒドロピラン一 4 Tル） -2- (t一プチ ルジメチルシリルォキシ） プロパン酸メチルエステルの粗精製物（49.0 g) を 得た。
TLC： R f 0.12 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。
工程 3 ：工程 2で得た化合物 （49.0 g) のァセトュトリル （150ml) 溶液に N—メチルモルホリン （19.1ml) を加え、 0°Cに冷却し、 シク口へキサン力 ルポエルク口ライド（19.4m 1 )を加え、同温度で混合物を 30分間撹拌した。 反応混合物に N， N—ジメチルエチレンジァミン （2.55 g) を加え、水と酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 3—シク 口へキシルカルボニルァミノ一 3— (テトラヒドロピラン一 4一ィル) 一 2 一 ( tーブチルジメチルシリルォキシ) プロパン酸メチルエステルの粗精製 物 （60.3 g) を得た。
TLC： R f 0.74 and 0.75 ( n キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 工程 4 ：工程 3で得た化合物 （60 g) のメタノール （80ml) 溶液に室 温で 10 %塩酸一メタノール （70ml) を加え、 混合物を 40分間撹拌し た。 反応混合物を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 齚 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣を t一プチ ルメチルエーテルで洗浄後、 乾燥して 3—シク口へキシルカルボニルァミノ 一 3— (テトラヒドロピラン一 4ーィノレ) 一 2—ヒドロキシプロパン酸メチ ノレエステル （28.2 g) を得た。
TLC： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。
工程 5 ：工程 4で得た化合物 （12.2 g) のメタノール （40ml)溶液にヒド ラジン一水和物 （9.7 g) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合 物にメタノール （20ml) を加え、 さらに 20時間撹拌した。 反応混合物 を濃縮し、 残渣にジィソプロピルエーテルを加えろ過し、 ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後乾燥し、 3—シク口へキシルカルボエルァミノー 3— (テト ラヒドロピラン一 4ーィノレ） 一 2—ヒドロキシプロパノヒドラジド （11.4g) を得た。
T L C： R f 0.30 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) 。
工程 6 ：工程 5で製造した化合物 (626mg) の DMSO (8ml) 懸濁液 に、 N—メチルモルホリン (0.22m 1 ) および 2—メチルチオ一 3— t—ブチ ルチアゾリェゥムョゥ化物（1.14 g ) を加え、混合物を室温で 20時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、 N' — (3- t 一プチルー 1 , 3—チアゾリジン一 2—ィリデン) 一 [3—シクロへキシル カルボニルアミノー 2—ヒドロキシ一 3—（テトラヒドロピラン一 4一ィル） プロパノヒドラジン] (885mg) を得た。
TLC： R f 0.71 and 0.70 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) 。 工程 7：工程 6で製造した化合物（ 620 m g ) のジメチルスルホキシド（ 5 m 1 )溶液に室温でトリェチルァミン （0.95m 1 ) および三酸化硫黄 'ピリジ ン錯体 (869mg) を加え、 混合物を 30分間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後濃縮し、 t一プチルメチルエーテルで洗浄後乾燥して、 N' 一 （3— t—ブチル一 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [3—シク 口へキシルカルボ-ルァミノー 2〜ォキソ一 3— (テトラヒドロピラン一 4 —ィル） プロピオノヒドラジド] のフリー体を得た。 本化合物に 4 N塩酸一 酢酸ェチルを加え濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄後乾燥して、 塩酸塩 (3 0 3mg) を得た。
フリ一体 NMR： δ 1.00-1.76 (m, 23H), 2.14 (m, IH), 2.28 (m, 1H)， 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H , 5.02 (m, IH), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, IH), 10.64 (s, 1H。
塩酸塩 T L C : R f 0.69 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1) ； NMR： δ 0.96-1.83 (m, 23H), 2.12 (m, IH), 2.29 (m, 1H)， 3.08 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (m， 2H), 3.73-3.91 (m, 4H), 4.98 (m, IH), 6.95-7.68 (broad, IH), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, IH), 10.94 (s, 1H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (8)
相当する化合物を用いて、 実施例 1で示される方法と同様にして （必要 応じ、 引き続き公知の方法で脱保護反応に付し） 、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000140_0001
実施例 R R3 Rx シクロへキシノレ (S)一イソブチル フエ-ル
TLC:Rf 0.64 (塩化メチレン:イソプロパノール =9:1)
1(1) jNM (100°C): δ 10.16 (br-m, IH), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.36-7.31 (m,
2H), 7.13-7.08 (m, IH), 4.99 (br-m, IH), 4.13 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23-2.14 (m， 1H)， 1.71-1.20 (m, 13H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 6£I
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工程 1 ： (2 S) — 2—アミノー 4ーメチルペンタノール （ （L) 一口イシ ノール） （20 g) の THF (1000m 1 ) 溶液に二炭酸ジー t一ブチル （4 3 ml) を 0°Cで滴下し、 室温で 90分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 (2 S) —2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4ーメチルペンタノ一 ルの粗精製物を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物の DMSO (344ml) 溶液にトリェチル ァミン（ 72 m 1 ) および三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 (82 g) の DMSO ( 2 80ml) 溶液を 10 °Cで加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応混合物を氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水およ ぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃 縮して、 （2 S) — 2— ( t—ブトキシカルボエルァミノ） 一4—メチルぺ ンタナールの粗精製物を得た。
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1 ) 。
工程 3 ：工程 2で製造した化合物のメタノール (180m l) 溶液にァセト ンシァノヒドリン （19ml) および炭酸カリウム （4.7g) を 0。Cで加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと 水で抽出した。 有機層を水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 （3 S) - 3 一 （tープトキシカルボュルァミノ） _ 2—ヒドロキシ一 5—メチルへキサ ンニトリル (33.6 g) を得た。
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
工程 4 ：工程 3で製造した化合物 (33.6 g) に濃塩酸 （300ml) を加え、
80°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 （3 S) —3—アミノー 2 —ヒドロキシ一 5—メチルへキサン酸 ·塩酸塩の粗精製物を得た。
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 : 4 : 1) 。
工程 5 ：塩化チォ-ル （92m l) をメタノール （1000ml ) に一 40 で 滴下し、 10分間撹拌した。 その溶液を工程 4で製造した化合物のメタノール (250ml ) 溶液に一 10°Cで滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合 物を濃縮し、 （3 S) —3—アミノー 2—ヒ ドロキシー5—メチルへキサン 酸メチル ·塩酸塩の粗精製物を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 : 4 : 1) 。
工程 6 ：工程 5で製造した化合物の粗精製物 （32 g) の塩化メチレン （3 00ml ) 溶液にトリェチルァミン （20m l) および二炭酸ジー t—プチ ル （34m l) を 0°Cで加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 PC蘭應 52
ナトリウム水溶液、 水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、 （3 S) — 3— (t ープトキシカ ポエルァミノ） 一 2—ヒドロキシー 5—メチルへキサン酸メ チルエステル （28 g) を得た。
T L C： R f 0.40 and 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
工程 7 ：工程 6で製造した化合物 （825mg) の酢酸ェチル （6ml) 溶 液に 4 N塩酸—酢酸ェチル （9m l) を加え、 混合物を室温で 40分間撹拌 した。 反応混合物を濃縮し、 （3 S) —3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 5— メチルへキサン酸メチルエステル■塩酸塩を得た。
TLC： R f 0.26 (酢酸ェチル：メタノール- 4 : 1) 。
工程 8 ：工程 7で製造した化合物のァセトニトリノレ (15m l) 溶液に N— メチルモルホリン (0.49m 1 ) およびシク口へキサンカルボユルクロリ ド （4 84mg) を加え、 混合物を室温で終夜撹拌した。 反応混合物を IN塩酸に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、 （3 S) —3—シクロへキシルカルポ-ルァミノー 2—ヒ ドロキシー 5—メチル へキサン酸メチノレエステル （682mg) を得た。
TLC： R f 0.53 and 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。
工程 9 ：工程 8で製造した化合物 （670mg) のメタノール (2.4m 1 ) 溶 液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.4m 1 ) を加え、 混合物を室温で 30分 間撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、 （3 S) 一 3—シクロへキシルカルボニノレアミノー 2—ヒドロキシー 5—メチルへキ サン酸 （676m g) を得た。
TLC： R f 0.56 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) 。 工程 10 ：工程 9で製造した化合物 （271mg) および N—メチルピロリ ジン一 2—イリデンヒドラジン （186mg) の DMF (2ml ) 溶液に、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール ( 1 5 Omg) 、 トリェチルァミン (0.34 ml) および 1ーェチルー 3— [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルボ ジィミド ·塩酸塩 (23 Omg) を加え、 混合物を 1 7時間撹拌した。 反応 混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥して 2— [ (3 S) 一 3—シクロへキシルカルポ-ルァミノ一 2—ヒド 口キシ一 5—メチルへキサノヒドラゾノ] 一 1—メチルピロリジン ·塩酸塩 (243mg) を得た。
T L C ： R f 0.78 (塩化メチレン：メタノール = 8 ： 2) 。
工程 1 1 ：工程 10で製造した化合物 （219mg) の DMSO (0.42ml) 懸濁液に酢酸ェチル （0.5ml) 、 トリェチルァミン （0.42ml) およぴ三酸 化硫黄 ' ピリジン錯体 （286mg) を加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反 応混合物に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1〜： L ： 1) で精製し た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 塩酸一酢酸ェチル （0.1ml) を加えたあと 濃縮して、 N， 一 （1一メチルピロリジン一 2—イリデン） 一 （3—シクロ へキシノレカルボニルァミノー 5—メチノレー 2一ォキソへキサノヒ ドラジ ド） ■塩酸塩 (107mg) を得た。
TLC ： R f 0.51 (齚酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 11.8-11.4 (broad, 1H, 11.6 (brs, IH), 8.35 (m， 1H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.00-0.70 (m, 6H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (1 7)
相当する化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以 下の化合物を得た。 特に記載のない場合、 フリー体である。
Figure imgf000147_0001
実施例 RL R7 RK シクロへキシル イソプロピル \ N一
H 0'
2(1) TLC:Rf 0.52 (酢酸ェチル:メタノール =9:1)
NMR: δ 10.52 (s, 1ED, 7.92 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.84 (t-like, J = 6.9 Hz, IH), 3.43-3.27 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, IH), 2.22-2.10 (m, IH), 1.67-1.58 (m, 5H)， 1.37-1.07 (m， 5H), 0.87 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H) シクロへキシル イソプロピル
Figure imgf000147_0002
2(2) TLC:Rf 0.29 (n—へキサン:酢酸ェチル =1:3)
NMR: δ 10.91 (s, IH), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, IH), 4.74 (t-like, J = 6.9 Hz, IH), 4.39 (dt, J = 2.4, 7.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34-2.23 (m， IH), 2.21-2.09 (m, IH), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.37-1.10 (m, 5H)， 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H , 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) シクロへキシノレ ネオペンチル 、 H 0 CH3
2(3) TLC:Rf 0.59 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
NMR: S 10.52 (brs, IH), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.02-4.92 (m, IH), 3.45-3.20 (m, 4H , 2.69 (s, 3H), 2.23-2.09 (tn， IH), 1.80-1.03 (m, 12 ), 0.89 (s, 9H) シクロへキシル イソブチル 、 CH3
2(4) TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン:メタノーノ^=9:1)
NM : δ 10.52 (brs, IH), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.96-4.85 (m, IH), 3.43-3.20 (m， 4H), 2.69 (s， 3H), 2.24-2.11 (m， IH), 1.83-1.04 (m, 13H), 0.88 and 0.85 (each d, J = 6.6 Hz, total 6H) 030S252
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
rszso/codf/i3d ίΟΠ60/εθ OAV 工程 1 ：実施例 2の工程 8で製造した化合物 （11.4g) のメタノール （40m
1 )溶液にヒドラジン一水和物 （10.2g) を加えて混合物を室温で終夜撹拌し た。 析出した固体をろ取し、 少量のメタノールで洗浄後乾燥し、 （3 S) —
3ーシク口へキシルカルボュルァミノ一 2—ヒ ドロキシー 5—メチルへキサ ノヒドラジド （11.0 g) を得た。
TLC： R f 0.39 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物 （3 00mg) のエタノール (3m l ) 懸 濁液にベンズアルデヒド （0.66m l ) を加え、混合物を 6時間還流した。反応 混合物を濃縮し、 残渣を t—ブチルメチルエーテルで洗浄後乾燥し、 N' — ベンジリデンー [ (3 S) —3—シクロへキシルカルボニルアミノー 2—ヒ ドロキシ一 5—メチルへキサノヒドラジド] (340mg) を得た。
TLC： R f 0.77 (酢酸ェチル） 。
工程 3 ：工程 2で製造した化合物 (23 3mg) の DMSO (2m l) 溶液に トリェチルァミン （0.2m 1 ) および三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 (2.96m g ) を 0°Cで加え、 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 水層をクロ口ホルムで再抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をジイソプロピルエー テルで洗浄後乾燥して、 N' —べンジリデンー [ (3 S) — 3—シクロへキ シルカルポニルァミノ一 5—メチル一 2—ォキソへキサノヒドラジド] ( 1 8 2mg) を得た。
TLC： R f 0.56 (酢酸ェチノレ： n—へキサン = 1 : 1) ；
NMR： δ 12.18 and 12.09 (each brs, totally IH), 8.49 and 7.99 (each s, totally IH), 8.17 and 8.07 (each brd, J = 6.3 Hz, totally IH), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 5.00 and 4.89 (each m, totally IH), 2.30-2.10 (m, IH), 1.81-1.02 (m, 13H), 1.00-0.80 (m, 6H)。 実施例 3 ( 1 ) 〜実施例 3 ( 1 2 )
実施例 2の工程 9で製造した化合物または相当する化合物を用いて、 実施 例 3で示される方法と同様にして、 以下の化合物を得た。 特に記載のないも のはフリー体を表わす。
Figure imgf000152_0001
実施例 R7 γΑ2 シクロへキシノレ (S)一イソプチル イソプロピリデン
TLC :Rf 0.49 (酢酸ェチル）
3 (1) NM : δ 11 ,02 and 10.61 (each brs, totally IH), 8.10 and 7.90 (each brd, J = 7.2 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 4.98 and 4.80 (each m, totally IH), 2.30-1.00 (m, 20H), 1.00-0.80 (m, 6H)
1一フエニルェチリデ シクロへキシノレ (S)一イソブチル
ン
TLC : Rf 0.80 (酢酸ェチル）
3 (2) NM : δ 11.40 and 10.50 (each br, totally IH), 8.13 and 8.02 (each brd, J = 7.5 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 7.81 and 7.69 (each m， totally 2H), 7.48 - 7.37 (m， 3H), 5.03-4.80 (m, IH), 2.30- 2.10 (m, 4H), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.00-0.78 (m, 6H)
シクロへキシノレ (S)一イソブチル シクロペンチリデン
TLC :Rf 0.51 (酢酸ェチル）
3 (3) NMR: δ 10.92 and 10.43 (each brs, totally IH), 8.06 and 7.89 (each brd, J = 7.2 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 4.96 and 4.73 (each m, totally IH), 2.40-2.10 (m, 5H , 1.80-1.00 (m, 17H), 1.00-0.78 (m, 6H ピリジン一 2 -ィルメチ シクロへキシノレ イソブチノレ
リデン
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル）
3 (4)
NMR: δ 12.60 and 12.40 (each brs, totally IH), 8.66 and 8.25 (each 塩酸塩 brd, J = 5.1 Hz, and J = 6.6 Hz, totally IH), 8.57 and 8.11 (each brs, totally IH), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 2H), 6.90-6.30 (m, IH), 5.00-4.80 (m, IH), 2.30-2.10 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.00-0.78 (m， 6H) フラン— 3—ィルメチリ シクロへキシノレ (S)—イソブチル
デン
TLC : Rf 0.78
3 (5) (酢酸ェチル）
NMR: δ 12.03 and 11.98 (each brs, totally IH), 8.41 and 7.98 (each s, totally IH), 8.20-7.70 (m， 3H), 6.75 (m， IH), 5.01-4.83 (m, IH), 2.30-2.10 (m， IH), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.00-0.78 (m， 6H)
3 -メチルー 1—ブチリ シクロへキシノレ (S)一イソプチル
デン
TLC :Rf 0.84 (酢酸ェチル）
O f £2^1
NMR: δ 11.70 and 10.60 (each brs, totally IH), 8.20 and 7.90 (each brd, J = 7.2 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 7.77 and 7.31 (each t， J = 5.1 Hz, IH), 4.98-4.80 (each m， totally IH), 2.30-1.95 (m, 3H), 1.90-1.00 (m, 14H), 1.00-0.80 (m, 12H)
テトラヒドロピラン一 4 シクロへキシノレ (S) -イソブチル
-ィルメチリデン
TLC :Rf 0.83 (酢酸ェチル）
) NMR: δ 11.73 and 11.60 (each brs, totally IH), 8.13 and 7.93 (each brd, J = 7.2 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 7.71 and 7.30 (each brd, J = 5.1 Hz, totally IH), 4.92-4.70 (m, IH), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.43-3.20 (m, 2H), 2.60-2.05 (m， 2H), 1.80-1.00 (m, 17H), 1.00-0.80 (m, 6H) テトラヒドロピラン一 4 シクロへキシノレ (S)—イソブチル
-イリデン
TLC . Rf 0.44 (メタノール:酢酸ェチル = 1 : 19)
o ίς>\
o) NMR: δ 11.73 and 11.60 (each brs, totally IH), 8.13 and 7.93 (each brd, J = 7.2 Hz, and J = 9.0 Hz, totally IH), 7.71 and 7.30 (each brd, J = 5.1 Hz, totally IH), 4.92-4.70 (m, IH), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.43-3.20 (m, 2H), 2.60-2.05 (m, 2H , 1.80-1.00 (m, 17H), 1.00-0.80 (m, 6H)
1 -（ビジジン - 2 -ィ シクロへキシノレ ネ才ペンチノレ フリー体
NMR (100°C) : δ 8.59 (brd, J = 3.9 Hz, 1H)， 7.98 (br, 2H), 7.80 (m, IH), 7.40 (m, IH), 4.92 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.19 (m， IH), 1.90-1.50 (m, 7H), 1.40-1.03 (m, 5H), 1.00-0.78 (m, 9H)
3 (9)
塩酸塩
TLC :Rf 0.47 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR : δ 11.71 and 11.02 (each brs, totally 1H)， 8.60 (m, IH), 8.30-7.81 (m, 3H), 7.60-7.40 (m, IH), 5.10 and 4.87 (each m, totally IH), 2.40 and 2.31 (each s, totally 3H), 2.21-2.03 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 12H , 0.91 and 0.82 (each s, totally 9H) 1一（ピリジン— 4ーィ シクロへキシノレ ネオペンチル
ル)ェチリデン
3 (10) TLC :Rf 0.70 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
塩酸塩 NMR: δ 12.10 and 11.37 (each brs, totally IH), 8.92-8.82 (m, 2H),
8.30-7.90 (m, 3H), 5.03-4.78 (m, totally IH), 2.60-2.21 (m, 3H),
2.30-2.00 (m, IH), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.40-1.00 (m, 6H), 1.00-0.70
(m, 9H)
1一（3-トリフルォロメ シクロへキシル ネオペンチル チルフエニル）ェチリ
3 (11) TLC :Rf 0.66 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)
NMR: β 11.60 and 11.02 (each brs, each IH), 8.20-8.10 (m, 2H), 8.02-7.90 (brs, IH), 7.83-7.60 (m, 2H), 5.04 and 4.82 (each t, J = 9.0 Hz, totally IH), 2.38 and 2.27 (each s， totally 3H), 2.20-2.00 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 12H), 0.91 and 0.82 (each s, totally 9H)
1一（4—トリフルォロ シクロへキシル ネオペンチル
フエ二ノレ）ェチリデン
TLC : Rf 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)
3 (12)
NMR: δ 11.61 and 11.20 (each m, totally IH), 8.20-7.90 (m, 5H , 5.05 and 4.85 (each t, J = 9.0 Hz, totally 1H)， 2.37 and 2.26 (each s, totally 3H)， 2.20-2.00 (m, IH), 1.90-1.00 (m, 12H), 0.91 and 0.82 (each s, totally 9H)
実施例 4
N， 一ァセチノレ一N， 一フエ二ノレ一 [ ( 3 S ) 一 3—シクロへキシノレカノレポ ニルアミノー 5—メチルー 2—ォキソへキサノヒドラジド] の製造
Figure imgf000154_0001
工程 1 ：実施例 2の工程 9で製造した化合物 （620mg) およびフユニル ヒドラジン （246mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) 溶液 に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (342mg) およぴ 1—ェチノレー 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミド ·塩酸塩 (524 mg) を加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水おょぴ酢酸 ェチルを加え、 析出固体をろ過した。 ろ液を抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 先に得られた析出物と合わせ、 ジ イソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥して N， 一フエニル— [ (3 S) -3 ーシクロへキシノレカノレポニノレアミノ _ 2—ヒ ドロキシ一 5—メチノレへキサノ ヒドラジド] (635mg) を得た。
TLC： R f 0.51 (酢酸ェチル） 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物 （510mg) のピリジン （5ml) 溶液 に、室温で無水酢酸（0.40ml) を加え、混合物を 15時間撹拌した。 反応混 合物に 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後 濃縮した。 残渣をメタノール （5ml ) に溶解し、 炭酸カリウム （195m g) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄後ろ取し、 結晶とした。 ろ液を 濃縮し、 残渣を t—プチルメチルエーテルで洗浄後、 ろ取した。 先の結晶と 合わせて乾燥し、 N， 一ァセチル一 N， 一フエ-ルー [ (3 S) — 3—シク 口へキシルカルボニルアミノー 2—ヒドロキシ _ 5—メチルへキサノヒドラ ジド] ( 335 m g ) を得た。
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル） 。
工程 3 ：工程 2で製造した化合物 （202mg) のァセトニトリル （5ml ) 溶液に室温で 1， 1, 1—トリァセトキシー 1 , 1—ジヒドロー 1， 2—ベ ンゾョ一ドキソール一 3— (1 H) —オン （デス一マーティン試薬） （2 5 4mg) を加え、 混合物を 1 5分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよ ぴ飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え 5分間激しく撹拌した。 抽出した有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （2m l ) で懸濁 し、 ろ取後乾燥して N， 一ァセチルー N' —フエ二ルー [ (3 S) — 3—シ ク口へキシルカルボニルァミノー 5—メチルー 2一ォキソへキサノヒドラジ ド] ( 8 9 m g ) を得た。
T LC： R f 0.65 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 8) ；
NMR(100°C)： 8 11.2 (brs, IH), 7.81 (brd, J = 5.8 Hz, IH), 7.54-7.14 (m, 5H), 4.75 (m, IH), 2.15 (m， IH), 2.04 (s, 3H), 1.70-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.3Hz, 3H)0 実施例 4 (1 )
N' —ァセチノレー N， 一シクロへキシノレ一 [ 3—シクロへキシノレカノレポ二ノレ アミノー 3— （テトラヒドロピラン一 4ーィノレ） 一 2—ォキソプロパノヒド ラジド]
Figure imgf000156_0001
相当する化合物を用いて実施例 4の方法と同様に操作して、 以下の化合物 を得た。
TLC： R f 0.63 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR： δ 1.00-1.40 (m.12H), 1.40-1.75 (m, 12m, 1.78 and 1.81 (each s, total 3H)， 2.00-2.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.83 (m, 2H， 4.09 (m, IH), 4.55 (m, IH), 8.30 (d, J = 6.04 Hz, IH), 10.82 and 10.89 (each brs, total 1H。 実施例 5
1— (3—シクロへキシルカルボ-ルァミノ一 5, 5—ジメチルー 2—ォキ ソへキサノィルァミノ） 一2， 5—ジォキソピロリジンの製造
Figure imgf000157_0001
工程 1 ： 3， 3—ジメチルプチルアルデヒド （4.1 g) およびクロ口酢酸メチ ル（4.44g) のァセトニトリル（60ml) 溶液に 60°Cで水素化ナトリゥム (1.57 g) を 75分間かけて加え、 還流で 0.5時間撹拌した。 反応混合物を氷 水にあけ、 t—プチルメ'チルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 19 ： 1) で精製し、 5, 5 一ジメチルー 2， 3—エポキシへキサン酸メチルエステル （3.68 g) を得た。 TLC ： R f 0.53 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) 。
工程 2：工程 1で製造した化合物 （2.75 g) およぴシクロへキサンカルボニト リル （3.8m 1 ) の混合液に三フッ化ホウ素エーテ 塩 (2.1m 1 ) を 0°Cで 加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水、 メタノールおよび 塩酸を加えて混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をへキサン で洗浄後乾燥した。 母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 先の残渣とあわせて 3—シクロへキ シルカルボエルァミノー 5 , 5—ジメチル一 2—ヒドロキシへキサン酸メチ ルエステル (2.76 g ) を得た。
TLC： R f 0.34 and 0.23 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 。
工程 3 ：工程 2で製造した化合物 （2.73 g ) のメタノール （ 10 m 1 ) 溶液に ヒドラジン一水和物 （2.33 g) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。 析出し た固体をろ取し、 母液を飽和食塩水で洗浄し、 得られた固体をあわせて t一 ブチルメチルエーテルで洗浄後乾燥し、 3—シク口へキシルカルボニルァミ ノー 5, 5—ジメチル一 2—ヒドロキシへキサノヒドラジド (2.73 g)を得た。 TLC ： R f 0.32 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) 。
工程 4 ：工程 3で製造した化合物 （299mg) の酢酸 （2m l ) 溶液に無 水コハク酸 （1 l Omg) を加えて混合物を 1時間還流した。 反応混合物を 濃縮し、 1一 (3—シクロへキシルカルポ-ルァミノー 5， 5—ジメチル一 2—ヒドロキシへキサノィルァミノ） 一2， 5—ジォキソピロリジン （43 3mg) を得た。
T L C： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) 。
工程 5 ：工程 4で製造した化合物 (42 Omg) の DMSO (2m l )溶液に、 トリェチルァミン（o.42m 1 )およぴ三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 (477mg) を加えて混合物を室温で終夜撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 1一 （3—シク 口へキシルカルボエルァミノー 5， 5—ジメチル一 2—ォキソへキサノィル ァミノ） 一2， 5—ジォキソピロリジン （160mg) を得た。
T L C ： R f 0.56 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 0.89 (s, 9Η), 1.40 (m, 12H), 2.17 (m, IH), 2.82 (s， 4H, 4.95 (m, IH),
8.12 (d, J = 7.14 Hz, 1H)， 11.37 (s, 1H。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (21)
相当する化合物を用いて実施例 5の方法と同様に操作して、 以下の化合物 を得た。
Figure imgf000159_0001
8SI
Figure imgf000160_0001
ZS∑S0/C0df/X3d
60/£0 ΟΛ\ シクロへキ、ンノレ (S)一イソプロピル
Figure imgf000161_0001
(8) TLC : f 0.53 (酢酸ェチル）
miR: δ 11.34 (s， IH), 8.07 (d， J = 7.2 Hz, IH), 4.81 (t-like, J = 7.2 Hz, IH), 2.81 (s, 4H), 2.35-2.25 (m, IH), 2.20-2.07 (m, IH), 1.69-1.59 (m, 5H), 1.38-1.05 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H) シクロへキシノレ (9)
Figure imgf000161_0002
TLC :Rf 0.58 (n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)
NMR: δ 11.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, IH), 4.79 (t, J = 6.6 Hz,
IH), 2.75 (s, 2H), 2.32-2.20 (m, IH), 1.93-0.95 (m, 21H), 1.26 (s， 6H) シクロへキシル ネオペンチル (10)
Figure imgf000161_0003
TLC :Rf 0.42 (n-へキサン：酢酸ェチル == 1 : 2)
NMR: 6 11.35 (s, IH), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.92 (m, IH), 2.76
(s， 2H), 2.23-2.10 (m, IH), 1.80-1.08 (m, 12H), 1.26 (s, 6H), 0.89 (s,
9H)
3, 3-ジメチルブター
1一ェニル
0(11)
TLC : Rf 0.59 (酢酸ェチル）
NMR: δ 11.36 (s, IH), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.63 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.04 (d, J = 15.6 Hz, 1¾ 5.01 (t-like, J = 6.6 Hz, IH), 2.82 (s, 4H), 1.93-1.50 (m, 6H), 1.27-0.99 (m, 5H), 1.03 (s, 9H) 091
Figure imgf000162_0001
i£iS0/C0df/X3d i02I60/C0 OAV
Figure imgf000163_0001
実施例 5 (21)
3— (3—シクロへプチノレカノレポニノレアミノー 3—シクロへキシノレ一 2—ォ キソプロパノィル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒドロフタラジン一 1, 4一 ジオン
T L C ： R f 0.29 (酢酸ェチル） ； JP03/05252
NMR： δ 1.39 (m, 22H , 1.90 (m, 1H), 2.43 (m, 1H， 2.78 (t， J = 6.96 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.77 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.32 Hz, IH), 8.26 (d， J - 5.68 Hz, 1H， 12.36 (br. s.， 1H)。 実施例 6
N—メチル一 N， 一 （3—メチル一 1 , 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ 3—シク口へキシルカルポニルァミノ一 5—メチル一 2—ォキソへキサ ノヒドラジド] ·塩酸塩の製造
Figure imgf000164_0001
工程 1 ： 2—アミノー 4ーメチルペンタノールを用いて、 実施例 1の工程 1 →工程 2→工程 3→工程 4→工程 5→工程 6と同様の方法で、 N' — （3— メチルー 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [3—シクロへキシルカ ルボニルァミノー 2—ヒドロキシ一 5—メチルへキサノヒドラジド]を得た。 T LC： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物 （6 0 0mg) の DMF (5m l ) 溶液に 0°Cで炭酸力リウム（2 5 8mg)およびョゥ化メチル（0.116m 1 )を加え、 混合物を同温度で 2時間、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 （酢酸ェチル：メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 N—メチルー N ' 一 （3—メチノレー 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ 3—シクロへ キシルカルボニルアミノー 2—ヒ ドロキシー 5—メチルへキサノヒドラジ ド] ( 4 0 O m g ) を得た。
フリー体
NMR： δ 8.20 and 7.78 Ceach d, J = 9.0 Hz, total IH), 4.82 and 4.52 (each m, total IH), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.28-3.18 (m， 2H), 2.95 and 2.94 (each s， total 3H), 2.85 and 2.80 (each s， total 3H), 2.28-2.12 (m， IH), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.92-0.77 (m, 6H)。 T L C : R f 0.19 (酢酸ェチル） ；
NMR： δ 7.27 and 6.94 (each brd, J = 9.3 Hz, total IH), 4.42-3.96 (m, 3H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H , 2.88 (s, 6H), 2.10-1.98 (m, IH), 1.70-1.00 (m, 13H), 0.90-0.75 (m， 6H)0
工程 3 ：工程 2で製造した化合物の塩酸塩を用いて実施例 1の方法と同様に 操作して、 N—メチルー N， 一 （3—メチルー 1， 3—チアゾリジン一 2— イリデン） 一 [ 3—シクロへキシルカルボ二 アミノー 5—メチルー 2—ォ キソへキサノヒドラジド] ■塩酸塩を得た。
T L C： R f 0.70 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR： δ 8.36 and 7.92 (each m, total IH), 7.40-6.00 (broad, IH), 4.80 and 4.87 (each m, total IH), 3.88 and 3.78 (each m, total 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.09 and
3.03 (each s, total 3H), 3.05 and 2.91 (each s, total 3H)， 2.28-2.12 (m, IH), 1.80-1.00
(m, 13H), 0.93-0.78 (m, total 6H)0 実施例 7
N， 一 （3—メチルー 4—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ 3—シクロへキシルカルポ-ルァミノ一 3— （テトラヒドロピラン一 4 ィル） 一2—ォキソプロパノヒドラジド] の製造
Figure imgf000166_0001
工程 1 ： 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （77mg) の DMF (2ml) 溶液に 3—シク口へキシルカルボ-ルァミノー 3— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） 一 2—ヒドロキシプロパン酸 （実施例 1の工程 4で得た化合物を 用いて実施例 2の工程 9と同様の方法にして得た； 1 25mg) およびチォ セミカルバジド （48mg) を加え、 1一ェチル一3— [3— （ジメチルァ ミノ） プロピル] カルポジイミ ド，塩酸塩 (96mg) を 0度で加え、 反応 混合物を室温で撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 残渣を酢 酸ェチルで洗浄後乾燥し、 N， ーメチルァミノチォカルポエルー 3—シクロ へキシルカルポ-ルァミノー 3— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） 一2— ヒドロキシプロパノアジド （69mg) を得た。
T L C ： R f 0,28 (CHC13：メタノ一ル= 9 : 1) 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物 （65mg) および酢酸ナトリウム （21 mg) のエタノール（1.2ml)溶液にブロモ酢酸ェチル（3 lmg) を加え、 混合物を還流下撹拌した。反応混合物に 2 N塩酸 (0.15m 1 ) を加え、混合物 を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 N' — （3—メチル—4一 ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [3—シクロへキシルカ ルポ-ルァミノー 2—ヒドロキシ一 3— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） プロパノヒドラジド] (76mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) 。
工程 3：工程 2で製造した化合物を用いて実施例 1と同様にして、 N' — (3
—メチルー 4一ォキソ一 1 , 3—チアゾリジン一 2 Tリデン） 一 [3—シ クロへキシルカルポニルアミノー 3— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） 一
2—ォキソプロパノヒドラジド] を得た。
TLC： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 11.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (t， J = 6.6 Hz, 1H ,
3.89-3.77 (m, 2H), 3.29-3.13 (ra, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.20-2.04 (m,
1H), 1.80-1.06 (m， 14H)。 実施例 7 (1) 〜実施例 7 (3)
相当する化合物を用いて、 実施例 7で示される方法と同様に操作して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Figure imgf000168_0001
実施例 8
N ' ― ( 3—プロピル一 1 , 3—チアゾリジン一 2—^ f リデン） 一 （3—シ クロへキシルカルボニルアミノー 3— （テトラヒドロピラン一 4一^ fル） 一 2—ォキソプロパノヒドラジド） ·塩酸塩の製造 工程 2
Figure imgf000169_0001
HCI
工程 1 ： 3—シクロへキシルカルボニルアミノー 3— （テトラヒドロピラン 一 4ーィノレ） 一 2—ヒドロキシプロパノヒドラジド （実施例 1の工程 5で製 造した化合物； 2.0 g ) を 1.0M水酸化力リウムのメタノール溶液 (8.0m 1 ) に懸濁し、 さらにメタノール （ 16 m 1 ) および二硫化炭素 （0.46m 1 ) を順 次加え、 3時間室温で攪拌し、 引き続き 24時間還流した。 反応混合物を氷 冷したクェン酸水溶液中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 5— （1ーヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルカルポュルアミノー 2—テトラヒドロピラン 一 4一ィルェチル） 一 2—チォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン （2.41 g) を得た。
TLC ： R f 0.61 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) 。
工程 2 ：工程 1で製造した化合物 （650mg) の N， N—ジメチルホルム アミド （10ml) 溶液に N— (t—ブトキシカルボニル） 一 N— (2—ク ロロェチル） 一 N—プロピルアミン （763mg) 、 ヨウ化ナトリウム （5 18mg) および炭酸カリウム （477mg) を加え、 混合物を終夜 60°C „〜™
PCT/JP03/05252
で撹拌した。 反応混合物を水水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した. 有機層を水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 1ー [5— (N— t—ブトキシカルボ-ルー N—プロピルァ ミノェチルチオ） 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 一 2— （テ トラヒドロピラン一 4—ィル） 一 2—シクロへキシルカルボニルァミノエタ ノール （ 572 m g ) を得た。
TLC： R f 0.44 and 0.35 (酢酸ェチル） 。
工程 3 ：工程 2で製造した化合物を用いて、 実施例 4の工程 3と同様に操作 して、 酸化体 （355mg) (TLC： R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチ ル =1 ： 1) を得た。 得られた酸化体 （350mg) を酢酸ェチル (2ml) に溶解し、 ここへ 4 N塩酸/酢酸ェチル （4ml) 溶液を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 1一 [5— (N—t—プトキシカルボ二 ル一 N—プロピルアミノエチルチオ) 一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 一イスレ] 一 2— （テトラヒドロピラン一 4—イスレ） 一 2—シクロへキシルカ ルポ-ルァミノ一 1ーォキソェタン （315mg) を得た。
NMR： δ 0.90 (t,J= 7.42 Hz, 3H， 1.47 (m, 16H), 2.20 (m， 2H), 2.89 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.65 (t，ゾ = 7.14 Hz, 2H), 3.82 (m， 2H), 4.90 (t， J = 6.46 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 9.07 (m， 2H)。
工程 4：工程 3で得た化合物（315mg)のァセトニトリル懸濁液を 80 °C で 1時間撹拌した。 析出した粉末をろ取し、 N， 一 （ 3—プロピル一 1， 3 一チアゾリジン一 2—イリデン） 一 （3—シクロへキシルカルポ-ルァミノ 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) — 2—ォキソプロパノヒドラジ ド） ·塩酸塩 (24 Omg) を得た。
T L C： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR： δ 11.47 (br-s, 1H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t-like, J = 6.0 Hz, 1H), 03 05252
4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H , 3.83 (t-like, J = 6.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H , 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.33-2.21 (m， IH), 2.16-2.02 (m, IH), 1.69-1.57 (m, 7H , 1.50-1.04 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例 8 ( 1 ) 〜実施例 8 ( 7 5 )
相当する化合物を用いて、 実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以 下の化合物を得た。
Figure imgf000171_0001
実施例 RL R7 R 27 シクロへキシノレ (S)—イソプチル 3—メチル
TLC :Rf 0.60 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 = 9 : 1 : 0.1)
8 (1) MR: 6 11.6 (brs, IH), 8.20 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 6.40-5.20 (broad,
IH), 4.89 (m, IH), 4.01 (brt, J = 7.8 Hz, 2H), 3.41 (brt, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (s， 3Ή), 2.19 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.89 and 0.86 (each d, J = 6.6 Hz, total 6H)
4—プロモフエニル (S)一イソプチル 3—メチル
TLC :Rf 0.55 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 =9 : 1 : 0.1)
8 (2) NMR: 5 11.7 (brs, IH), 9.04 (brd, J = 6.0 Hz, IH), 7.84 (d， J = 8.7
Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00-5.20 (broad, IH), 5.10 (m, IH), 4.03 (brt, J = 7.5 Hz, 2Ή), 3.41 (brt, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 3H), 0.93 and 0.91 (each d， J = 6.0 Hz, total 6H)
シクロへキシノレ (S)一イソプロピル 3—メチル
TLC :Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
8 (3) NMR: δ 11.5 (brs, IH), 8.11 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 7.20-6.00 (broad, 塩酸塩 IH), 4.83 (t, J = 6.6 Hz, IH), 3.99 (brt, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (brt, J =
7.5 Hz, 2H), 3.11 (s， 3H), 2.29 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.80-1.55 (m, 5H), 1.40-1.00 (m, 5H), 0.88 and 0.86 (each d, J = 6.3 Hz, total 6H) シクロへプチノレ (S)一ネオペンチル 3—メチル
TLC :Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール = 20 : 1)
8 (4)
NMR: δ 11.46 (s， IH), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.00-4.92 (m, IH), 塩酸塩 3.97 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H ,
2.40-2.24 (m, IH), 1.78-1.33 (m, 14H)， 0.90 (s， 9H)
1—ベンゾイノレアミノ
イソブチル 3—メチル シクロへキシル
フリー体
NMR: δ 10.62 (s, 1H), 8.00-7.40 (m, 7H), 5.17-5.02 (m, IH), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.80-1.20 (m，
8 (5) 13H), 0.95-0.75 (m, 6Ή)
塩酸塩
TLC :Rf 0.63 (塩化メチレン:メタノール = 10 : 1)
NMR: δ 11.42 (s, IH), 7.80-7.38 (m, 7H), 5.00-4.88 (m, IH), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.82-1.15 (m, 11H), 0.95-0.70 (m, 6H)
シクロへキシノレ (S, S)— s—ブチノレ 3—メチノレ
TLC :Rf 0.77 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
8 (6) NMR: δ 11.5 (brs, IH), 8.09 (brd, J = 6.0 Hz, IH), 6.00-5.20 (broad, 塩酸塩 IH), 4.89 (m, IH), 3.97 (brt, J = 7.5 Hz, 2H , 3.39 (brt, J = 7.5 Hz,
2H), 3.09 (s, 3H , 2.28 (m， IH), 1.90 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 12H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
シクロへキシノレ (S)一べンジル 3—メチル
TLC :Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
8 (7) NMR: S 11.46 (s, 1H)， 8.29 (d, J = 5.7 Hz, IH), 7.30-7.17 (m, 5H), 塩酸 5.03 (br-m, IH), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H ,
3.22-3.00 (m, IH), 3.09 (s， 3H), 2.89-2.71 (m, IH), 2.20-2.05 (m， 1H)， 1.64-1.56 (m, 5H), 1.25-1.01 (m, 5H)
シクロへキシノレ (S)—t一ブチル 3—メチル
TLC : Rf 0.39 (酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)
8 (8)
NMR: δ 11.49 (s, IH), 8.08 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 塩酸塩 IH), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.40 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H),
2.42-2.30 (m, 1H)， 1.67-1.58 (m, 5H), 1.34-1.06 (m, 5H), 0.94 (s, 9H) シクロへキシノレ (S)—プチル 3—メチル
TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1)
8 (9) NMR: 5 11.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.86-4.77 (m, IH), 酸塩 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, IH), 1.80-1.45 (m, 7H), 1.29-1.02 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ILl
Figure imgf000173_0001
∑SZS0/£0df/X3d ίΟΖΐ60/εθ OAV
Figure imgf000174_0001
シクロへキシノレ (S)一イソブチル 3—イソプロピル
TLC:Rf 0.63 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
8(23) 1 M (100。C): δ 7.60 (br-m, IH), 5.00 (br-m, IH), 4.43-4.27 (m， 塩酸塩 IH), 3.75 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m,
IH), 1.73-1.15 (m, 19H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H , 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H) シク口へキシノレ 3—メチル
8(24) TLC:Rf 0.56 (メタノール:塩化メチレン =1:9)
塩酸塩 NMR: δ 11.37 (brs, IH), 8.17 (brd, J = 6.3 Hz, IH), 4.85 (m， IH),
4.80-4.10 (br, IH), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (m, 2H , 3.37 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H , 2.25 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.80-1.00 (m, 14H) シク口へキシノレ 3—メチノレ
Figure imgf000175_0001
8(25)
TLC:Rf 0.61 (メタノール:塩ィ匕メチレン =1:9)
塩酸塩
NM : δ 11.41 (brs, IH), 8.07 (brd, J = 6.3 Hz, IH), 4.85 (m, IH), 5.30-4.70 (br, 1¾, 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H , 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.30 (m, IH), 1.90-1.00 (m, 21H)
H3C (s)—イソブチル 3—メチル
CH3
8(26) TLC:Rf 0.68 (塩化メチレン:メタノール =10:1)
塩酸塩 NMR: δ 11.49 (s, IH), 8.45 (d， J = 5.7 Hz, IH), 6.63 (d, J =15.6 Hz,
IH), 5.91 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.02-4.92 (m, IH), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s， 3H), 1.80-1.40 (m， 3H), 1.02 (s, 9H), 0.94-0.74 (m, 6H)
3— (2—ヒドロキシェ シクロへキシノレ (S)一イソブチノレ
チル）
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル:メタノール：水 =40: 10:1)
8(27)
NMR(100°C): δ 7.60 (br-m, IH), 4.97 (br-m, IH), 3.89 (t, J = 6.0 塩酸塩 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H)， 3.57-3.50 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 2.25-2.16 (m， IH), 1.77-1.16 (m, 13H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
シクロへキシノレ シクロプロピノレ 3—メチル
TLC:Rf 0.53 (塩ィ匕メチレン:メタノール =9:1)
8(28) NMR: δ 11.55 (brs, IH), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.0, ¾ ^酸塩 4.8 Hz, 1H)， 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 and
3.14 (each s, total 3H), 2.30-2.13 (m, IH), 1.78-1.02 (m, 10H), 1.02-0.87 (m, IH), 0.60-0.20 (m, 4H) T/JP03/05252
シクロへキシノレ シクロペンチル 3—メチル
TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
8(29)
NMR: δ 11.4 (brs, IH), 8.20 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 7.00-6.00 (broad, 塩酸塩 IH), 4.83 (m, 1H)， 3.97 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H ,
3.09 (s， 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 18H)
シクロへキシノレ 2—プロピルブチル 3—メチル
TLC:Rf 0.37 (塩化メチレン:イソプロパノール =19:1)
8(30) NMR: 8 11.49 (s, IH), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.21-5.18 (m, IH), 塩酸塩 3.95 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H),
2.40-2.37 (m, IH), 2.03-1.90 (m， IH), 1.77-1.55 (m, 5H), 1.43-1.02 (m, 13H), 0.86-0.79 (m, 6H)
シクロへキシノレ フエニル 3—メチル
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
8(31) N R: δ 11.42 (brs, IH), 8.60 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 7.41-7.27 (m, 塩酸塩 5H), 6.10 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 3.90 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.31 (t， J =
7.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, IH), 1.80-1.50 (m, 5H)， 1.40-1.00 (m,5H)
2—メチルプロピルォ
(S)一イソブチル 3—メチル キシ
8(32) TLC:Rf 0.71 (塩化メチレン:メタノール =10:1)
塩酸塩 NMR: δ 0.78-0.95 (m, 12H , 1.40-1.90 (m, 4H), 2.99 (s, 3H),
3.24-3.30 (m, 2H), 3.75 (d, J = 6.59 Hz, 4H), 4.60-5.20 (m， IH), 6.80-7.02 (m, IH)
H
シク nへキシル 3—メチル
8(33)
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル：酢酸：水 =3: 1:1)
NMR: δ 1.01-1.80 (m, 14H), 2.11 (m， IH), 2.23 (m, IH), 2.81 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (m, IH), 5.10-5.90 (broad, IH), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.75 (brs, IH), 9.11 (brs, IH), 11.39 (brs, IH) シクロへキシル 3—べンジル
8(34)
TLC.Rf 0.50 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
塩酸塩 NMR: δ 1.04-1.44 (m, 9H), 1.09-1.58 (m, 5H), 2.04-2.20 (m, IH),
2.25-2.32 (m, IH), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.85 (m, 2EQ, 4.71 (s, 2H), 4.94 (t-like, J = 6.6 Hz, IH), 7.30-7.42 (m, 5H), 8.22 (d, J=6.6 Hz, 1H)， 11.20 (br-s, IH) 个 C
シクロへキシノレ 3—メチル フリー体
NMR: δ 1.04-1.79 (m, 10H), 1.95 (s, 3H), 2.12 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.43 (m, 2H), 2.86 (s, 3Ή), 2.95 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
8 (35) 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2 ), 3.80 (m， 2H), 4.35 (m, 2H), 5.08 (m, IH),
7.92 (d, J = 7.7 Hz, IH), 10.65 (s, IH)
塩酸塩
TLC :Rf 0.46 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
NMR: δ 0.98-1.81 (m, 14H), 1.95 (s, 3H), 2.08 (m, IH), 2.26 (m， IH), 2.42 (m, IH), 2.95 (m， IH), 3.05 (s， 3H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (m， IH), 3.91 (m, 2H), 4.35 (m, IH), 4.69-5.09 (m, 2H), 8.15 (m, IH), 11.33 (brs, IH)
(1R， 2S)— 2—ベン
ゾィルアミノシクロへ (S)一イソブチル 3—メチル キシノレ
TLC :Rf 0.74 (塩化メチレン:メタノール = 10 : 1)
8 (36)
NMR: δ 0.64 (d, J = 6.32 Hz, 3H , 0.72 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 塩酸^^ 1.26-2.05 (m, 11H), 2.70-2.80 (m, IH), 3.00 (s, 3H), 3.26-3.35 (m,
2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.25-4.60 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, IH), 7.37-7.56 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.20 (d, J = 7.14 Hz, IH), 11.22 (s, IH)
3， 4—ジヒド、口一 5—
メトキシカルボニルァ
ミノー 4一ォキソ一 2 (S)—イソプロピノレ 3—メチノレ 一フエニルピリミジン
一 3—ィルメチル
8 (37)
TLC :Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
塩酸塩
NMR: 8 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H , 2.14 (m， IH), 3.09 (s, 3H), 3.37 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.01 (m, IH), 6.00-5.30 (broad, IH), 7.32-7.70 (m, 5H), 8.42 (s, IH), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, IH), 8.79 (s, IB), 11.57 (brs, IH)
シク nへキシノレ 2—ェチルプロピル 3—メチル
TLC:Rf 0.73 (塩化メチレン:メタノール = 10 : 1)
8 (38)
NMR: δ 0.75-0.90 (m, 6Ή), 1.05-1.85 (m， 15H), 2.23-2.40 (m， IH), ¾酸塩 3.10 (s， 3H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 5.12-5.24 (m, IH),
7.92 (d, J = 7.42 Hz, IH), 11.53 (s, IH) 9LI
Figure imgf000178_0001
∑SZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV LL\
Figure imgf000179_0001
Z0Z160/C0 OAV 8ん I
Figure imgf000180_0001
SZS0/C0df/X3d
Figure imgf000181_0001
081
Figure imgf000182_0001
i£ZS0/f0df/X3d i0iI60/C0 OAV ミ
4.72 Hz,
J
6.18
Figure imgf000183_0001
Z l
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ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV £81
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フリー体：
NMR ： 8 10.62 (s, 1H), 8.00-7.40 (m, 7H), 5.17-5.02 (m, IH), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.80-1.20 (m, 13H , 0.95-0.75 (m, 6H)0 塩酸塩：
T L C : R f 0.63 (塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR ： δ 11.42 (s, IH), 7.80-7.38 (m, 7H), 5.00-4.88 (m, IH), 3.94 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08 (s， 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.82-1.15 (m, 11H), 0.95-0.70 (m, 6H)0 実施例 9
N， 一 （3， 4 , 4一トリメチル一1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） ― [ 3—シクロへキシルカルボ-ルァミノー 3— （テトラヒドロピラン一 4
—
Figure imgf000186_0001
工程 5— （ 1—ヒドロキシー 2—シク口へキシ カルボエルァミノー 2
—テトラヒドロピラン一 4ーィルェチノレ） 一 2—チォキソ一 1 , 3， 4ーォ キサジァゾリン （実施例 8の工程 1で製造した化合物； 2 8 l m g ) の N， N—ジメチノレホルムアミド （2m l ) 溶液に N—メチルー N— （1, 1—ジ メチルー 2—クロロェチル） ァミン （1 2 5mg) および炭酸カリウム （3 2 8mg) を加えて混合物を 7 0 で 3時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) にて精製し、 N， 一 (3, 4, 4—トリメチノレー 1， 3—チアゾリジン 一 2—イリデン） ― [3—シクロへキシルカルボエルアミノー 3— (テトラ ヒドロピラン一 4一イスレ） 一 2—ヒドロキシプロパノヒドラジド] (2 7 9 mg) を得た。
TLC ： R f 0.51 and 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) 。
工程 2 ：工程 1で得られた化合物を用いて、 実施例 1の工程 7と同様に操作 して、 N， 一 （3, 4， 4—トリメチノレー 1 , 3—チアゾリジン一 2—イリ デン） 一 [3—シクロへキシルカルボエルアミノー 3— （テトラヒドロビラ ンー4一ィル） ー2—ォキソプロパノヒドラジド] のフリー体を得た。 得ら れたフリ一体に 4 N塩酸ー齚酸溶液を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌し、 濃縮後酢酸ェチルで洗浄し、 N， 一 （3， 4， 4一トリメチルー 1， 3—チ ァゾリジン一 2—イリデン） 一 [3—シクロへキシノレカルボニルアミノー 3 一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） 一 2—ォキソプロパノヒドラジド] · 塩酸塩 (1 4 Omg) を得た。
フリー体
NMR： δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3 ), 1.29 (m, 14H), 2.10 (d， J= 6.59 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.26 (m, J -29.67 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.06 (dd,J= 8.10, 5.91 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.69 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H)。
T L C : R f 0.46 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.35 (s, 6Έ£), 1.56 (m, 14H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.90 2
(s, 3H), 3.07 (s， 2H), 3.34 (m, 2H), 3.94 (m， 2H), 5.15 (dd, J = 9.20, 6.46 Hz, IH), 6.57 (d， J = 9.07Hz, IH), 8.76 (s, 1H)。
実施例 9 (1) 〜実施例 9 (9)
相当する化合物を用いて、 実施例 9で示される方法と同様に操作して、 以 下の化合物を得た。
Figure imgf000188_0001
実施例 RL R7
シクロへキシノレ イソブチル
TLC:Rf 0.66 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
9(1)
NMR(100°C): δ 7.68-7.56 (br, IH), 5.04-4.92 (m, IH), 3.15 (s, 2H), 塩酸塩 2.87 (brs, 3H), 2.29-2.15 (m, IH), 1.82-1.08 (m, 13H), 1.33 (s, 6H),
0.91 and 0.90 (each d, J = 6.3 Hz, total 6H)
シクロへキシノレ ネオペンチル
TLC:Rf 0.65 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
9(2)
NMR(100°C): δ 7.69-7.50 (m, IH), 5.10-4.90 (m, 1H),3.18 (s， 2H), 塩酸 ¾ 2.90 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, IH), 1.88-1.10 (m, 12H), 1.35 (s, 6H),
0.94 (s, 9H)
3， 3一ジメチルブタ一 1—ェニ
ル
9(3)
塩酸塩 TLC:Rf 0.54 (塩化メチレン:メタノール =10:1)
NMR: δ 1.02 (s, 9Η), 1.40 (m, 10H), 2.12 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 3.24 (m， 4H), 3.88 (m, 2H), 4.98 (m, IH), 6.02 (d， J = 15.66 Hz, 1H)， 6.62 (d， J = 15.66 Hz, IH), 8.38 (d, J = 7.42 Hz, IH), 11.22 (s, IH) シクロへプチノレ
-771, _ /女
ノリ1 W
TLC:Rf 0.37 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
NMR(CDC13): δ 1.33 (m, 6H , 1.66 (m, 16H), 2.36 (m， 2H), 2.90 (s,
9(4)
3H)， 3.06 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H , 5.14 (dd, J = 9.61, 6.32 Hz, IH), 6.47 (d, J=9.61 Hz, IH), 8.75 (s, IH)
塩酸塩
TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
NMR: δ 1.52 (m， 22Ή , 2.07 (m, IH), 2.49 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.80 (t, J = 6.18 Hz, IH), 8.24 (d， J = 6.32 Hz, IH), 11.49 (s， IH) シクロへキシノレ
9(5)
塩酸塩
TLC:Rf 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:10)
NMR: δ 1.41 (m, 27H), 2.26 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 3.29 (s, 2H),
4.86 (m, IH), 8.09 (d, J = 6.32 Hz, 1H)， 11.38 (s, IH) シクロへプチル
9(6)
塩酸塩
TLC:Rf 0.54 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
NMR: 5 1.44 (m， 29H), 2.49 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 3.30 (s, 2H),
4.82 (t, J = 6.18 Hz, IH), 8.09 (d, J = 6.04 Hz, IH), 11.41 (s, IH) シクロへキシ /レ (S)一イソプロピル
TLC:Rf 0.49 (塩化メチレン:メタノール =10:1)
9(7)
NMR: δ 0.87 (m, 6H), 1.41 (m， 16H), 2.15 (m, IH), 2.30 (m， IH), 塩酸塩 2.99 (s, 3H), 3.28 (s， 2H), 4.83 (m, IH), 8.08 (d, J = 6.59 Hz, IH),
11.41 (s, IH)
実施例 9 (8)
N， 一 （4， 4ージメチル _ 3—ェチルー 1， 3—チアゾリジン一 2—イリ デン） ― [3—シクロへキシルカルポニルアミノー 3— （テトラヒドロビラ ン一 4一ィル） 一 2—ォキソプロパノヒドラジド] T LC : R f 0.51 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 15 : 1) ；
NMR： 8 1.35 (m， 23H), 2.09 (m, IH), 2.28 (m， IH), 3.25 (s， 2H), 3.44 (m, 4H),
3.84 (m, 2H), 4.87 (m, IH), 8.17 (m, IH), 11.27 (s, 1H)。 実施例 9 (9)
N， 一 [1—ァザ一 1—メチルー 3—チアスピロ [4. 4] ノン一 2—イリ デン） 一 [3—シクロへキシルー 3—シクロへキシルカルポ-ルァミノー 2
—ォキソプロピオノヒドラジド] ■塩酸塩
T L C： R f 0.67 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： 6 1.45 (m, 22H), 2.08 (m, IH), 2.27 (m， IH), 3.00 (s， 3H), 3.23 (m, 2H),
3.34 (s, 2H), 3.81 (m， 2H), 4.84 (t, J =6.32 Hz, IH), 8.20 (d, J =6.32 Hz, IH), 11.39
(s, 1H)。 実施例 10
Figure imgf000190_0001
工程 1 ： 4—ホルミルテトラヒドロピラン （1.14 g) 、 シクロへプチルカルボ キシアミ ド （1.41 g) の N—メチルピロリ ドン （8m l) 溶液に臭化リチウム (304mg) 、 濃硫酸 （l Omg) およびジブロモビス （トリフエニノレホ スフイン）パラジウム（Π) ( 20 m g )を加え、混合物をオートクレープ中、 一酸化炭素 （57 k g/cm2)圧下 120°Cで 10時間攪拌した。反応混合 物を酢酸ェチルおよび飽和重曹水で抽出した。 水層を濃塩酸で中和し、 酢酸 ェチルで 2回抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃 縮した。 残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 2—シク口へプチルカル ボュルァミノ— 2— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）酢酸（2.33 g )を得た。 TLC： R f 0.60 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) 。
工程 2 ：工程 1で得られた化合物 (1.13 g) 、 ピリジン （0.97ml) およびジ メチルァミノピリジン（24.4m g)のテトラヒドロフラン（4ml)に溶解し、 2—シク口へプチルカルボエルァミノ一 2— (テトラヒドロピラン一 4—ィ ル） 酢酸 （工程 1で製造した化合物； 0.89ml) を加え、 6時間還流した。 更 に 2—シク口へプチルカルボニルァミノー 2— (テトラヒ ドロピラン一 4一 ィル） 酢酸を 0.089ml加え、 1時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルと氷水で抽 出した。 有機層をクェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水およ ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣を メタノール（4ml) に溶解し、炭酸水素ナトリウム （136mg) を加え、 混合物を 150分間還流した。 析出した固体を濾取し、 ろ液を濃縮した。 残 渣をジィソプロピルエーテルで洗浄して、 3—シクロへプチルカルボニルァ ミノー 3— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） 一2—ォキソプロパン酸メチ ノレエステル (542mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) 。
工程 3 ：工程 2で得られた化合物 （325mg) のメタノール （1ml) 懸 濁液にヒドラジン 1水和物 （60mg) をカロえ、 3時間攪拌した。 更にヒド ラジン 1水和物 （6mg) を加え， 30分間攪拌した。 反応混合物にメタノ ール （4ml ) を加え、 析出した結晶を濾取し、 メタノールで洗浄して、 3 ーシクロへプチルカルポニルアミノー 2—ォキソ一3— （テトラヒドロビラ ンー 4一ィル） プロパノヒドラジド （142mg) を得た。
T L C ： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) 。
工程 4 ：工程 3で製造した化合物および相当する化合物を用いて、 実施例 1 の工程 6で示される方法と同様に操作したあと、 イソプロパノールから再結 晶して、 N， 一 （3—ェチル一4一メチル一 1, 3—チアゾリジン一2—ィ リデン） 一 [3—シクロへプチルカルボニルァミノ一 3— [ (3 S) ーテト ラヒドロピラン一 4一ィル] — 2—ォキソプロパノヒドラジド] を得た。 T L C ： R f 0.54 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 1.19 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.67 (m, 16H)， 2.30 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.86 (dd, J = 10.80, 6.41 Hz, IH), 3.22 (td, J = 14.10, 6.96 Hz, IH), 3.35 (m, 3H), 3.79 (td, J = 14.46, 7.32 Hz, IH), 3.98 (m， 3H), 5.14 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, IH), 6.46 (d, J = 9.15 Hz, IH), 8.73 (s, 1H)。 実施例 10 (1) 〜実施例 10 (66)
相当する化合物を用いて、 実施例 10で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000193_0001
実施例 RL R7 R27
3— (4—メトキシベン シクロへキシル
ジル）
Figure imgf000193_0002
10 (1) TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル）
NMR(CDC13) : δ 1.59 (m, 14H), 2.17 (m, IH), 2.40 (m, IH), 3.18 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 2H , 4.56 (d, J = 14.56 Hz, IH), 4.62 (d, J = 14.50 Hz, IH), 5.19 (dd, J = 9.07， 6.04 Hz, IH), 6.50 (d, J = 9.07 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.79 (s, IH)
(4S) - 3， 4ージメチ シクロへプチ/レ
ル
10 (2)
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル:メタノール:水 =40 : 10 : 1)
MR(CDC13): δ 1.33 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.66 (m, 16H), 2.30 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.71, 6.04 Hz, IH), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 3H)， 3.90 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 9.07, 6.04 Hz, IH), 6.45 (d, J = 9.89 Hz, IH), 8.73 (s， IH) シクロへプチノレ 3 -メチル
Figure imgf000193_0003
10 (3)
TLC:Rf 0.52 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
MR(CDC13): S 1.55 (m， 23H), 2.29 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.87 Hz, 2Ή , 3.64 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 8.93, 6.73 Hz, IH), 6.38 (d, J = 8.52 Hz, IH), 8.72 (s, IH) (IS)— 1— (t一ブト
キシカルボニルアミ
3—メチノレ ノ）一 3—メチルブチ
ノレ
Figure imgf000194_0001
(4)
TLC:Rf 0·50 (クロロホノレム：メタノール =9 : 1)
NMR: δ 0.84 (m, 6H), 1.34 (m, 15H), 1.61 (m， 1H)， 2.15 (m, IH), 2.87 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.07 (m, IH), 5.16 (m, IH), 6.91 (m, IH), 7.91 (m, IH), 10.70 (s, IH)
(4S) _3， 4ージメチ シクロへプチノレ
ル (5)
TLC .Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
NMR(CDC13) ： S 1.33 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.66 (m, 16H), 2.33 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.71, 6.32 Hz, 1H)， 2.98 (s， 3H), 3.35 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 9.07, 6.32 Hz, IH), 6.46 (d， J = 9.07 Hz, IH), 8.74 (s, IH)
(4R)—3， 4ージメチ シクロへプチノレ
ル (6) TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
NMR(CDC13): δ 1.33 (d， J = 6.32 Hz, 3H), 1.66 (m, 16H), 2.33 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.71, 6.04 Hz, IH), 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 9.07, 6.04 Hz, IH), 6.45 (d, J = 9.07 Hz, IH), 8.73 (s， IH)
(4R)— 3, 4—ジメチ シクロへプチノレ
ル (7)
TLC .Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
NM (CDC13) : δ 1.33 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.65 (m, 16H), 2.34 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.85, 6.18 Hz, 1H)， 2.98 (s, 3H), 3.35 (m, 3H , 3.91 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 9.07, 6.32 Hz, IH), 6.45 (d， J = 9.07 Hz, IH), 8.73 (s, IH) £6ΐ
Figure imgf000195_0001
60/εθ OAV 6l
Figure imgf000196_0001
ZSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 OAV S6I
Figure imgf000197_0001
ZSZS0/C0df/X3d Ζ0Ζΐ60/£0 OAV 961
Figure imgf000198_0001
ZSZ£0/C0df/X3d (4R)
シクロへプチノレ 一 4ーェチルー
3—メチノレ
(25)
TLC:Rf 0.45 (酢酸ェチル:メタノール =9:1)
NMR: δ 0.87 (t, J = 7.05 Hz, 3H , 1.42 (m, 18H), 2.12 (m， IH), 2.30 (m, IH), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, IH), 3.26 (m, 3H), 3.74 (m, 3H), 5.05 (m, 1H)， 7.94 (d, J = 8.06 Hz, 1H)， 10.57 (s, IH)
(4R)—4—ェチルー シクロへキシノレ
3—メチノレ
(26)
TLC:Rf 0.45 (酢酸ェチル:メタノール =9:1)
MR: 5 0.87 (t， J = 6.87 Hz, 3H), 1.52 (m, 17H), 2.12 (m， IH), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, IH), 3.26 (m, 3H), 3.67 (m, IH), 3.82 (m, 2H), 4.98 (m, IH), 7.94 (d, J = 8.06 Hz, IH), 10.56 (s, IH)
(4R)— 4—ェチルー シクロへプチル
3 -メチル
Figure imgf000199_0001
(27)
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル）
NMR: δ 0.87 (m， 3H), 1.48 (m， 25H), 2.47 (m, IH), 2.84 (s， 3H), 2.94 (m, IH), 3.29 (m, IH), 3.69 (m， IH), 5.03 (m, IH), 7.82 (d, J = 7.69 Hz, IH), 10.53 (s, IH)
3— [(1R) - 1—フエ シクロへプチル
ニノレエチノレ]
(28)
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9:1)
NMR(CDC13): δ 1.66 (m, 19H), 2.37 (m， 2H), 3.12 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.57 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 8.97, 6.22 Hz, IH), 5.70 (m, IH), 6.43 (d, J = 8.97 Hz, IH), 7.33 (m, 5H), 8.81 (s, IH)
3 - [(1R) - 1 シクロへキ、ンノレ 一フエ ニノレエチノレ] (29)
TLC:Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9:1)
NMR(CDC13): δ 1.54 (m, 17H), 2.17 (m, IH), 2.42 (m, IH), 3.11 (m， 2H), 3.34 (m, 3H), 3.57 (m, IH), 3.94 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 9.15, 6.41 Hz, 1H)， 5.69 (m, IH), 6.52 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.34 (m， 5H), 8.81 (s， IH) 861
Figure imgf000200_0001
Ζ0ίϊ60/£0 OAV (4R)— 3 -ェチルー シクロへプチレ
4—メチノレ
Figure imgf000201_0001
(34)
TLC :Rf 0.53 (塩化メチレン:メタノール =30 : 1)
NMR: 8 1.37 (m, 29H), 1.87 (m， IH), 2.80 (m, IH), 3.13 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.56 (m， IH), 3.94 (m, IH), 4.99 (m, IH), 7.82 (d, J = 8.06 Hz, IH), 10.52 (m, IH)
(4R)—3—ベンジル シクロへプチノレ
—4一メチル (35)
TLC : Rf 0.70 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： 8 1.28 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.67 (m, 16H), 2.31 (m， IH), 2.40 (m, IH), 2.87 (dd, J = 10.80, 5.68 Hz, IH), 3.35 (m， 3H)， 3.85 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 4.16 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.18 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.32 (m, 5H), 8.79 (s, IH)
(4R)—3—ベンジノレ シクロへキシノレ
一 4一メチル (36) TLC : Rf 0.69 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1)
NMR(CDC13) ： δ 1.55 (m， 17H), 2.16 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.87 (dd, J = 10.62, 5.49 Hz, IH), 3.36 (m, 3H), 3.84 (m, IH), 3.96 (m， 2H)， 4.16 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.19 (m， 2H), 6. 51 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.32 (m, 5H), 8.79 (s, IH)
(4R)—4—ベンジル シクロへプチノレ
一 3 -メチル
Figure imgf000201_0002
(37) TLC :Rf 0.43 (酢酸ェチル）
NMR(CDC13) : δ 1.42 (m, 22H), 2.10 (m, IH), 2.30 (ra, IH), 2.75 (dd, J = 13.36, 10.07 Hz, 1H)， 2.96 (dd, J = 11.17, 3.11 Hz, IH), 3.07 (m， 3H), 3.14 (m, 2H , 3.97 (m, IH), 5.03 (m， IH), 6.39 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.24 (m, 5H), 8.74 (s, IH) 00
Figure imgf000202_0001
ZSiS0/C0df/X3d 5252
(4R)— 3—メチノレー 4 シクロへプチル
—フエ二ノレ
(42)
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)
MMR: δ 1.55 (m, 16H), 2.15 (m, IH), 2.48 (m, IH), 2.69 (s， 3H), 3.02 (m, IH), 3.31 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 4.88 (m, IH), 5.06 (m, IH), 7.38 (m, 5H , 7.97 (d, J = 7.69 Hz, IH), 10.73 (s, IH)
(4R) - 3 -メチルー 4 シクロへキシノレ
一フエニル
(43)
TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)
NMR: δ 1.44 (m, 14H), 2.14 (m， IH), 2.31 (m, IH), 2.69 (s, 3H), 3.03 (m, IH), 3.25 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 4.88 (m, IH), 5.08 (m， IH), 7.34 (m, 5H , 7.98 (d, J = 8.06 Hz, IH), 10.75 (s， IH)
(4R) - 3 -（2 -メ卜キ シクロへプチノレ シェチル）一 4ーメチ ル
(44)
TLC .Rf 0.43 (酢酸ェチノレ:メタノール =9 : 1)
mi (CDCl3) : δ 1.33 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.67 (m, 16H), 2.35 (m， 2H), 2.86 (dd, J = 10.71, 5.77 Hz, IH), 3.34 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.92 (m, 3H), 4.14 (m, IH), 5.16 (dd, J = 8.88, 6.32 Hz, IH), 6.43 (d, J = 8.60 Hz, IH), 8.73 (s, IH)
(4R) - 3_ (2 -メ卜キ シクロへキシノレ シェチノレ）一 4ーメチ ル (45) TLC :Rf 0.43 (酢酸ェチル:メタノール =9 : 1)
NMR(CDC13) : δ 1.33 (d， J = 6.22 Hz, 3H), 1.33 (m, J = 6.22 Hz, 14H), 2.15 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.86 (dd, J = 10.71， 5.77 Hz, IH), 3.34 (m, 4ΊΪ), 3.34 (s, 3H), 3.54 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.92 (m, 3H , 4.15 (m, IH), 5.16 (dd, J = 8.97, 6.22 Hz, IH), 6.51 (d, J = 8.97 Hz, 1H， 8.73 (s, IH) (4R)— 4 -ェチル— シクロへプチノレ 3—（2—メトキシェチ
Figure imgf000204_0001
ノレ）
(46) TLC .Rf 0.64 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： δ 0.95 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.66 (m, 18H), 2.36 (m， 2H)， 2.97 (dd, J = 11.23, 5.86 Hz, IH), 3.36 (m, 7H), 3.53 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.97 (m, 4H), 5.16 (dd, J = 8.79, 6.35 Hz, IH), 6.43 (d, J = 8.79 Hz, IH), 8.72 (s， IH)
(4R)一 4ーェチノレ— シクロへキシノレ 3—（2—メトキシェチ ル）
(47) TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： δ 0.95 (t, J = 7.51 Hz, 3H), 1.56 (m, 16H), 2.15 (m, IH), 2.39 (m, IH), 2.97 (dd, J = 10.80, 5.31 Hz, IH), 3.34 (m, 7H , 3.52 (m， IH), 3.67 (m, IH), 3.95 (m, 4H), 5. 16 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, 1H)， 6.51 (d, J = 9.15 Hz, IH), 8.72 (s, IH)
(5R)一 3—べンジノレ シクロへプチノレ
一 5—メチノレ (48) TLC :Rf 0.62 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： δ 1.69 (m, 19H), 2.31 (m, IH), 2.41 (m, IH), 3.15 (dd, J = 9.89, 6.22 Hz, IH), 3.36 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 9.89, 6.22 Hz, IH), 3.76 (m, IH), 3.95 (m, 2H), 4.61 (d, J =14.65 Hz, IH), 4.68 (m, IH), 5.18 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, IH), 6.42 (d， J = 9.15 Hz, IH), 7.32 (m, 5H), 8.76 (s, IH)
(5R)— 3—ベンジル シクロへキシノレ
一 5 -メチル (49) TLC :Rf 0.60 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： 6 1.55 (m, 17H), 2.16 (m， IH), 2.40 (m, IH), 3.15 (dd, J = 9.89, 6.41 Hz, IH), 3.35 (m, 2Ή), 3.58 (dd, J = 9.79, 6.50 Hz, IH), 3.77 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 4.61 (d, J =14.83 Hz, IH), 4.69 (m, IH), 5.18 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, IH), 6.51 (d， J = 9.15 Hz, IH), 7.36 (m, 5H , 8.76 (s， IH) zoz
Figure imgf000205_0001
JSZS0/C0df/X3d Z0Z160/C0 O 5252
(4S)—3—ベンジル シクロへプチル
_4ーメチゾレ (54) TLC :Rf 0.70 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： δ 1.28 (d, J = 6.22 Hz, 3H , 1.65 (m， 16H), 2.31 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.87 (dd, J = 10.80, 5.68 Hz, IH), 3.36 (m, 3H), 3.84 (m, IH), 3.95 (m, 2H), 4.16 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.19 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.30 (m， 5H), 8.79 (s， IH)
(4S)— 3—ベンジル シクロへキシル
ー4一メチル (55) TLC :Rf 0.68 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
TMMR(CDC13) ： δ 1.56 (m, 17H), 2.16 (m, IH), 2.40 (m, 1H)， 2.87 (dd, J = 10.62, 5.49 Hz, IH), 3.34 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 4.16 (d， J = 15.74 Hz, IH), 5.16 (m， 2H), 6.51 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.30 (m, 5H), 8.80 (s, IH)
(4S)—3—（4ーフノレ シクロへプチノレ ォ口べンジノレ)一 4一
メチル (56) TLC :Rf 0.62 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR: (CDC13) ： δ 1.28 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.66 (m, 16H), 2.31 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.88 (dd, J = 10.98, 5.86 Hz, IH), 3.35 (m， 3H), 3.83 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 4.16 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.11 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.19 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, IH), 6.39 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.04 (m， 2H), 7.32 (m, 2H), 8.78 (s, IH)
(4S)一 3—（4—フノレ シクロへキシノレ ォ口ベンジノレ）一 4一
メチル (57) TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)
NMR(CDC13) ： 8 1.55 (m, 17H), 2.16 (m, IH), 2.41 (m， IH), 2.88 (dd, J = 10.62, 5.86 Hz, IH), 3.35 (m， 3H), 3.84 (m, IH), 3.96 (m, 2H , 4.16 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.11 (d, J = 15.38 Hz, IH), 5.19 (dd, J = 8.79, 6.22 Hz, IH), 6.47 (d, J = 8.79 Hz, IH), 7.03 (m, 2H), 7.32 (m, 2H , 8.79 (s， IH) soz
Figure imgf000207_0001
ZSZS0/C0df/X3d Ζ0Π60 0 OAV (4R)- 3, 4 -ジメチ シクロへプチノレ
ノレ
10(62) TLC:Rf 0.35 (塩化メチレン:メタノール =9:1)
NMR(CDC13)： δ 1.33 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.68 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.80, 6.04 Hz, IH), 2.98 (m, 3H , 3.35 (m, 3H , 3.89 (m, 3H , 5.15 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, IH), 6.46 (d, J = 9.15 Hz, IH), 8.73 (s, 1H)。
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
■ N' 一 (3—メチル一1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ (3 S) 一 3一シクロへキシルカルボエルァミノ一 2一ォキソ一 5—メチルへキサノ ヒドラジド] '塩酸塩 …… 5.0 g
■カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
• ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 1 00本を得た。 ■ N， - (3—メチル一1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） 一 [ (3 S) 一 3ーシクロへキシルカルボニルァミノー 2—ォキソ一 5—メチルへキサノ ヒドラジド] ·塩酸塩 …… 2.0 g
• マンニトーノレ 20 g
•蒸留水 …… 500m 1

Claims

-般式 （I)
Figure imgf000211_0001
請
[式中、 Rは、 （1)水素原子、 （2)Cy cA、 （3)ハロゲン原子、 C y c A、 エト の
口、 トリフルォロメチルおよびシァノから選択される 1〜 5個の基によって 置換されてもよい C 1〜8アルキル、
囲
O S 0 0
(4) (5) (6) 、 ） R 16
R 16 R 16. R160'
R 17
(8)
Figure imgf000211_0002
(基中、 Cy cAは、 C 3〜1 5の単環、 二環もしくは三環式炭素環、 また は 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄 原子を含有する 3〜15員の単環、 二環もしくは三環式の複素環を表わし、
R 16は、（1)C 1〜 8アルキル、（2)C 2 ~ 8ァルケエル、（3)C 2〜 8アルキ ニル、 （4)C y c A、 または (5)ノヽロゲン原子、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 シァノ、 Cy cA、 一 NR18R19、 一 OR18、 一 SR18、 一 NHC (O) ― Cy cAおよび一 NHC (O) O— （C l〜8アルキル） から選択される 1 〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニル、 ま たは C 2〜 8アルキニルを表わし、
R17、 R 18および R 19は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l~4アルキ ル、 Cv cA、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わ す。 ） を表わし、
AA1は、 （1)単結合、 または
Figure imgf000212_0001
(基中、 ！^ぉょぴ！^は、 それぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)C l〜8アル キル、 （iii)Cy cA、 または (iv)以下の (a)〜(j)：
(a)— NR21R22、 （b)—OR23、 （c)一 SR23、 （d)—COR24、 （e)— NR25 C (O) NR21R22、 （ グァニジノ、 （g)アミジノ、 （h)Cy cA、 (j)-NR25 S02R 21から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキ ルを表わすか、 あるいは
R1と R2は、 一緒になつて、 C2〜8アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR2Q—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一 NR21R22、 -OR23, またはォキソによって置換され ていてもよい。 ） を表わし
(基中、 R2。は、 水素原子、 C 1〜4アルキル、 一 C (O) O (じ 1〜4ァ ルキル） 、 Cy cA、 または C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R21、 R22、 R23および R25は、 それぞれ独立して、水素原子、 C l~4 アルキル、 Cy cA、 または C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R24は、 C 1〜4アルキル、 Cy c A、—NR21R22、— OR23、— SR23、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
R3は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜 8アルキルを表わすか、 あるいは
R3は、 R1と一緒になつて、 C2〜6アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 N R 2 Q—に置き換わってもよく、 そのァノレキレンは一 NR21R22、 一 OR23、 または一 SR23、 またはォキソ によって置換されていてもよい。 ） を表わす。 ） を表わすか、 あるいは
Rと AA1は、 一緒になつて、
Figure imgf000213_0001
(基中、 Cy cBは、 5〜12員の単環または二環式複素環を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、
AA2は、 （1)単結合、
、 または
Figure imgf000213_0002
(基中、 R4および R5は、 それぞれ独立して、 （I)水素原子、 （ii)C l〜8アル キル、 （iii)Cy cA、 または (iv)以下の (a)〜(j)：
(a)— NR31R32、 （b)— OR33、 （c)— SR33、 （d)— COR34、 （e)— NR35 C (O) NR31R32、 (f)グァニジノ、 (g)アミジノ、 （h)Cy cA、 (j)-NR35 S02R31から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキ ルを表わすか、 あるいは
R4と R5は、 一緒になつて、 C2〜8アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR3°—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一NR31R32、 -OR33, —SR33、 またはォキソによつ て置換されていてもよい。 ） を表わし
(基中、 R3。は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 — C (O) O (C l〜4ァ ルキル） 、 Cy cA、 または C y c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R31、 R32、 R33および R35は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4 アルキル、 Cy cA、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R34は、 C l〜4アルキル、 CycA、— NR31R32、 -OR33, — SR33、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
R6は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R6は、 R4または Rと一緒になつて、 C 2〜6アルキレン （アルキレン鎖 中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子、 または _NR3Q—に置き換わつ てもよく、 そのアルキレンは NR31R32、 OR33、 SR33、 またはォキソに よって置換されていてもよい。 ） を表わし、
R38は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy cA, または Cy cAによつ て置換された C 1〜 4アルキルを表わすか、 あるいは A A 1が単結合のとき、 R38は、 Rと一緒になつて C 2〜6アルキレン （アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR37— （基中、 R37は、 水素原子ま たは C 1〜4アルキルを表わす。 ） に置き換わってもよい。 ） を表わし、 Cy c Cは、 3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
Cy cDは、 C 3〜14の単環もしくは二環式炭素環、 または 3〜 14員 の単環もしくは二環式複素環を表わす。 ) を表わすか、 あるいは
AA2は、 AA1と一緒になつて、
Figure imgf000215_0001
(基中、 Cy c Eは、 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy c Fは、 5〜 8員の単環式複素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル、 (3)Cy c As または (4)以下の (i)〜(x)：
(i)一 NR41R42、 （ii)— OR43、 （iii)— SR43、 (iv —COR44、 (v)-NR45 C (O) NR41R42、 （vi)グァュジノ、 （vii)アミジノ、 （viii)C y c A、 (ix)- NR45S02R41、 (x)-P (O) (OR46) (OR47) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルを表わす力、 あるいは
R7と R8は、 一緒になって、 C2〜8アルキレン （アルキレン鎖中の炭素 原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または一 NR4°—に置き換わってもよく、 そのアルキレンは一 NR41R42、 一OR43、 一 SR43、またはォキソによつ て置換されていてもよい。 ） を表わし、
R40は、水素原子、 C 1〜4アルキノレ、 -C (O) O (C 1〜4アルキル）、 Cy c A、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
R41、 R42、 R43および R45は、 それぞれ独立して、水素原子、 C l〜4 アルキル、 Cy cA、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキル を表わし、
R44は、 Cl〜4アルキル、 Cy cA、 一 NR41R42、一OR43、—SR43、 または Cy c Aによって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
R46および R47は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1~8アルキル を表わし、 R9は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 Cy cA、 または Cy cAによって 置換された C 1〜8アルキルを表わすか、 あるいは
R9は、 R7または Rと一緒になつて、 C 2〜6アルキレン （アルキレン鎖 中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子、 または一 NR4Q—に置き換わつ てもよく、 そのアルキレンは一 NR41R42、 -OR43, —SR43、 またはォ キソによって置換されていてもよい。 ） を表わし （基中、 すべての記号は前 記と同じ意味を表わす。 ) 、
Figure imgf000216_0001
は、 以下の (1)、 （2)または (3)で示される基を表わす：
Figure imgf000216_0002
[基中、 RA1および RA2は、 それぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)Cl〜8アル キル、（iii)C 2〜8アルケニル、（iv)—NRzlRZ2、（v)— ORZ3、（vi)_SRZ3、 (vii)— CORz4、（viii)Cy c P、または (ix)Cy c P、一 NRZ1RZ2、一 ORZ3、 一 SRZ3、 -COR24, — S02RZ4、 _COORZ3、 _C〇NRZ1RZ2、 —S02NRZ1RZ2および一 P (O) (ORZ5) (OR26) から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキルもしくは C 2〜8アルケ 二ノレを表わし
(基中、 RZ1および RZ2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l~8アルキ ル、 C2〜8アルケニル、 Cy c P、 C 2〜8ァシル、 または Cy c P、 C 2〜8ァシル、 C l〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 C l~8モノ アルキルアミノもしくはジ （C l〜8アルキル） ァミノによって置換された C 1〜 8アルキルを表わし、 RZ3は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 C 2~8アルケニル、 Cy c P、 または Cy c P、 C l〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 ァミノ、 C 1〜8モノアルキルァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノおよび C 2〜8 ァシルから選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキルを 表わし、
RZ4は、 C l〜8アルキル、 Cy c P、 または Cy c P、 C l〜8アルコ キシ、 C l〜8アルキルチオ、 モノ （C l〜8アルキル） ァミノ、 ジ (C 1 〜8アルキル） ァミノおょぴ C 2〜8ァシルから選択される 1〜5個の基に よって置換された C 1〜8アルキルを表わし、
RZ5および RZ6は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル を表わし、
Cy c Pは、 C4〜10炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および/または 1〜2個の硫黄原子を含有する 5〜10員の複素環 を表わし、 R1Qは、 前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または
RA1と RA2は、 隣接する炭素原子と一緒になつて Cy cH
Figure imgf000217_0001
(基中、 Cy cHは、 C4〜l 0の単環式もしくは二環式炭素環または 4〜 10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 R1()は、 前記と同じ意味を 表わす。 ） を形成してもよく、
R A 1と R 1 Qは、 隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000217_0002
(基中、 Cy c Jは、 5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 RA2は、 前記と同じ意味を表わす。 ） を形成してもよい。 ] 、
(2)
Figure imgf000218_0001
[基中、 RA3は、 （i)C l〜8アルキル、 （ii)C 2〜8ァルケ-ル、 （iii)一 NRZ1 RZ2、（k)一 ORZ3、（v)—SRZ3、（vi)— CORZ4、 (vii)Cy c P、 または (viii) — NRZ1RZ2、 一 ORZ3、 _SRZ3、 _CORZ4、 — S02RZ4、 Cy c P および一 P (O) (OR25) (OR26) から選択される 1〜5個の基によつ て置換された C 1〜8アルキルまたは C 2〜8アルケニル （基中、 すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
RA4は、 （i)水素原子、 （ii)C 1〜8アルキル、 （iii)C 2〜8アルケエル、 （iv) — CORZ4、 （v)Cy c P、 または (vi)Cy c P、 一 NRZ1RZ2、 一 ORZ3、 一 SRZ3、 — CORZ4、 _S02RZ4、 一 COORZ3、 — CONRzlRZ2、 — S02NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (OR26) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル、 または C 2〜8アルケ ニルを表わし （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
R1Qは、 前記と同じ意味を表わすか、 または
R A 3と R A 4は、 隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000218_0002
(基中、 Cy cKは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 R10 は、 前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよく、 または
R A 3と R 1 °は、 隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
Figure imgf000219_0001
(基中、 Cy c Lは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 RA4 は、 前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよい。 ] 、
RA4
(3) \N 、 S^R
10 (0)n
[基中、 ηは 1または 2の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わし、 RA3と RA4は、 隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
Figure imgf000219_0002
(基中、 Cy cMは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) を形成してもよく、 または
R A 3と R 1 °は、 隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
Figure imgf000219_0003
(基中、 Cy cNは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） を形成してもよい。 ] 、
複数の Cy cAは、 それぞれ独立して、 さらに Cy cA、 Cy cB、 Cy c C、 Cy cD、 Cy c E、 Cy c F、 C v c H、 Cy c J、 C y c K、 C y c L、 Cy cM、 C y c Nおよび C y c Pは、 それぞれ独立して 1〜 5個 の R 27によって置換されていてもよく、
R27は、 （1)C 1〜8アルキル、 （2)ハロゲン原子、 （3)— NRHR12、 （4)一 OR13、 （5)— SR13、 （6)Cy c G、 （7)ニトロ、 （8)シァノ、 （9)ォキソ、 （10) — COR14、 (11)一 S〇2R14、 (12)— P (O) (OR15) (OR15) 、 (13) グァュジノ、 （M)アミジノ、 または 5)以下の (i)〜(xii)：
(りハロゲン原子、 （ii)— NR"R12、 （iii)一 OR13、 （iv)— SR13、 (v)Cy c G、（vi)二ト口、（vii)シァノ、（viii)— COR14, (ix)- S O 2 R 14、（x)— P (O) (OR15) (OR15) 、（xi)グァ-ジノ、 （xii)アミジノから選択される 1〜5 個の基によって置換された C 1〜8アルキル
(基中、 R11および R12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキ ノレ、 C l〜4アルコキシ、 _C (O) O— （C l〜4アルキル） 、 Cy cG、 または Cy c G基によって置換された C 1~4アルキルを表わし、
R13は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 トリフルォロメチル、 Cy cG、 または Cy c G基によって置換された C 1〜4アルキルを表わし、
複数の Cy cGは、 それぞれ独立して、 ：〜 10員の単環式もしくは二環 式炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜2個の硫黄原子を含有する 5~10員の単環式もしくは二環式複素環を 表わし、
R14は、 Cl〜8アルキル、 CycG、 -NR1XR12 N 一 OR13、— SR13、 または Cy c G、一 NRHR12、一OR 13もしくは一 SR13によって置換さ れた C 1〜 8アルキルを表わし、
複数の R15は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキルを表 わす。 ） を表わし、
Cy cH、 Cy c J、 Cy cK、 Cy c L、 C y c Mおよぴ C y c N中に 飽和炭素原子がある場合、 その飽和炭素原子は Cy c Q (Cy cQは C 3〜 1 0の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または 1個の一 N R Q—（基中、 R Qは、 C 1〜8アルキル、 C 2〜8ァシル、一 S〇2— ( C 1〜 8アルキル）、 ベンゾィル、ベンゼンスルホ -ル、 またはトルエンスルホニルを表わす。）、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する 5〜 8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。 ) とスピロ結 合を形成してもよい。 ]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2 . 一般式 （I ) で示される化合物が、 式中の
Figure imgf000221_0001
である一般式 （I-i)
Figure imgf000221_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物である請求の範囲 1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3 . 一般式 （I ) で示される化合物が、 式中の
Figure imgf000221_0003
である一般式 （I-ii) W° 03 091202 PC蘭應 52
〖i)
Figure imgf000222_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物である請求の範囲 1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 4. 一般式 （I ) で示される化合物が、 式中の
Figure imgf000222_0002
である一般式 （i- )
Figure imgf000222_0003
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物である請求の範囲 1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物またはその薬学的 に許容される塩を含有する医薬組成物。 6 . システィンプロテアーゼ阻害剤である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
7 . 骨吸収抑制剤である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
8 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有するシスティンプロテアーゼ阻害剤。
9. システィンプロテアーゼが、 カテブシン K、 カテブシン S、 力テプシ ンし、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン F、 カテブシン Y、 カテブ シン C、カルパインまたはカスパーゼ一 1である請求の範囲 8記載の阻害剤。
10. システィンプロテアーゼが、 カテブシン Kである請求の範囲 5記載 の阻害剤。 1 1. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬学 的に許容される塩と、 ビスホスフォネート、 ステロイ ド剤、 ビタミン K誘導 体、 ビタミン D誘導体、 カスパーゼ一 1阻害剤、 PTHr P誘導体、 PGリ ガンド、 メタ口プロテアーゼ阻害剤、 フアルネソイド X受容体作働剤、 エス トロゲン作働剤おょぴプロゲステロン作働剤から選択される少なくとも 1種 以上とを組み合わせてなる医薬。
12. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬学 的に許容される塩を有効成分とする炎症性疾患、 免疫疾患、 虚血性疾患、 呼 吸器系疾患、 循環器系疾患、 血液疾患、 神経疾患、 肝■胆道疾患、 骨 ·関節 疾患または代謝性疾患の治療および Zまたは予防剤。
13. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とするアポト一シスによる疾患、 生体構成蛋 白質の分解による疾患またはショックの治療および Zまたは予防剤。
4. 骨 ·関節疾患が骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節 症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移または骨折である請求の範囲 1 2記載 の治療および/または予防剤。
1 5 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物またはその薬学 的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物 におけるシスティンプロテアーゼの阻害方法。
1 6 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物またはその薬学 的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺季し動物 における炎症性疾患、免疫疾患、虚血性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、 血液疾患、 神経疾患、 肝■胆道疾患、 骨 ·関節疾患または代謝性疾患の予防 および/または治療方法。
1 7 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物またはその薬学 的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺^^動物 におけるアポトーシスによる疾患、 生体構成蛋白質の分解による疾患または ショックの予防および Zまたは治療方法。
1 8 . 骨 ·関節疾患が骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節 症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移または骨折である請求の範囲 1 6記載 の治療および/または予防方法。
1 9 . システィンプロテアーゼ阻害剤の製造のための、 請求の範囲 1記載 の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
2 0 . 炎症性疾患、免疫疾患、虚血性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、 血液疾患、 神経疾患、 肝 ·胆道疾患、 骨 ·関節疾患または代謝性疾患の予防 および/または治療剤の製造のための、 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 21. アポトーシスによる疾患、 生体構成蛋白質の分解による疾患または ショックの予防および Zまたは治療剤の製造のための、 請求の範囲 1に記載 の一般式 （I) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
22. 骨 ·関節疾患が骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節 症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移または骨折である請求の範囲 21記載 の使用。
23. 実施例 1から実施例 10 (66) のいずれかに記載の請求の範囲 1に 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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