ES2399362T9 - Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo - Google Patents

Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo Download PDF

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Description

Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de dicetohidrazina. Más específicamente, la presente invención se refiere a 10 1) un derivado de dicetohidrazina de fórmula (I)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito más adelante) y una sal farmacéuticamente
15 aceptable del mismo, 2) un método para la preparación del mismo y 3) una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo.
Técnica anterior
20 Cisteína proteasa es un nombre genérico de proteasas que tienen un residuo de cisteína en el centro de actividad y catalizan la degradación de proteínas. En células animales, se conocen muchas cisteína proteasas; por ejemplo, la familia de la catepsina, la calpaína, la caspasa, etc. La cisteína proteasa se encuentra en diferentes clases de células copiosamente y juega un papel esencial y básico en la homeostasis, tal como la conversión de una proteína
25 precursora en su forma activa (maduración) y la degradación de proteínas que han quedado fuera de uso, etc. Hasta ahora, sus efectos fisiológicos están siendo estudiados activamente, y a media que los estudios progresan y se revelan los caracteres de las enzimas, la cisteína proteasa ha llegado a considerarse realmente causa de varias clases de enfermedades.
30 Se reveló que la catepsina S (véase J. Immunol., 161, 2731 (1998)), la catepsina L (véase J. Exp. Med., 183, 1331 (1996)) y la catepsina F (J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)) juegan un papel en el procesamiento de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad en células presentadoras de antígenos que juegan un papel importante en la fase temprana de las respuestas inmunitarias.
35 En un modelo de respuesta inflamatoria experimental inducida por antígenos, un inhibidor específico de catepsina S mostró un efecto inhibidor (véase J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)). También se ha referido que en un modelo de respuesta inmunitaria infectado con Leishmania un inhibidor de catepsina B controló la respuesta inmunitaria y por medio de este efecto inhibió la proliferación de los protozoos (véase J. Immunol., 161, 2120 (1998)). In vitro, se produce el resultado de que un inhibidor de calpaína y un inhibidor de cisteína proteasa E-64 inhiben la apoptosis
40 que es inducida por estímulos sobre los receptores de las células T (véase J. Exp. Med., 178, 1693 (1993)). Y se sabe que la catepsina W, que es expresada en células T CD8 y en células NK específicamente, incrementa su expresión por estímulos de IL-2 en 7 veces y por tanto se considera que está relacionada con las respuestas inmunitarias [J. Immunol., 167, 2172 (2001)]. También se refiere que en pacientes con leucemia, la expresión génica de la catepsina C y la catepsina W aumenta y las células T citotóxicas resultan activadas [Int. J. Oncol., 22, 33
45 (2003)]. Por lo tanto, es posible que la cisteína proteasa esté mucho más relacionada con el progreso de las respuestas inmunitarias.
Se especula que la caspasa o una cisteína proteasa similar a esta ocupa una posición importante en el mecanismo de la muerte celular incluyendo la apoptosis. Por lo tanto se espera utilizar un inhibidor de cisteína proteasa como 50 agente para la profilaxis y/o el tratamiento de aquellas enfermedades relacionadas con las apoptosis, tales como enfermedades infecciosas, deterioro o estenia de la función inmunitaria y de la función cerebral, o tumores etc. Las enfermedades que tienen que ver con la apoptosis incluyen, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con SIDA (CRS), leucemia de células T adultas, leucemia de células pilosas, espondilopatía, trastornos del aparato respiratorio, artritis, enfermedades relacionadas con virus (enfermedades relacionadas con 55 VIH, HTLV-1 (uveítis etc.) y hepatitis C etc.), cáncer, colagenosis (lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, etc.), enfermedades autoinmunitarias (enfermedades inflamatorias intestinales, síndrome de Sjöegren, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica espontánea, anemia hemolítica autoinmunitaria, miastenia grave, diabetes insulinodependiente (tipo I), etc.), enfermedades acompañadas de trombocitopenia (síndrome de osteomielodisplasia, trombocitopenia periódica, anemia aplásica, trombocitopenia espontánea, coagulación
60 intravascular diseminada (CID) etc.), enfermedades hepáticas tales como hepatitis viral (C, A, B, F, etc.) o hepatitis 2
medicamentosa y cirrosis, demencia (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, etc.), lesión cerebrovascular, enfermedades nerviosas degenerativas, síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto, enfermedades infecciosas, hipertrofia de próstata, histeromioma, asma bronquial, arterioesclerosis, todas las clases de lusus naturae, nefropatía, catarata senil, síndrome de fatiga crónica, miodistrofia, neuropatía periférica, etc.
Por otra parte, la caspasa 1 está relacionada con diferentes enfermedades inflamatorias y aquellas enfermedades causadas por trastornos inmunitarios, por medio de la producción de interleuquina 1β (IL-1β). Se ha demostrado que muchas enfermedades están vinculadas con la caspasa 1; por ejemplo, enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias (diabetes insulinodependiente (tipo I), enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, rechazo de transplantes de órganos, enfermedades de injerto contra anfitrión, psoriasis, periodontitis (más arriba, véase N. Eng. J. Med., 328, 106 (1993)), pancreatitis (véase J. Interferon Cytokine Res., 17, 113 (1997)), hepatitis (véase J. Leuko. Biol., 58, 90 (1995)), glomerulonefritis (véase Kidney Int., 47, 1303 (1995)), endocarditis (véase Infect. Immun., 64, 1638 (1996)), miocarditis (véase Br. Hearat J., 72, 561 (1995)), lupus eritematoso generalizado (véase Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995)), enfermedades de Hashimoto (véase Autoimmunity, 16, 141 (1993)), etc.), enfermedades autoinmunitarias, etc. Experimentalmente, se ha informado de que en un modelo de lesión de hígado inducida por lipopolisacárido y D-galactosamina, un inhibidor de caspasa 1 mejoró los síntomas, y se espera que un inhibidor de caspasa muestre un efecto en la sepsis, la reperfusión isquémica y la hepatitis grave.
También se ha demostrado que la cisteína proteasa está relacionada con la artritis reumatoide. Se ha demostrado que la IL-1β está relacionada con esta enfermedad (véase Arthritis Rheum., 39, 1092 (1996)), y además, se encontró como autoanticuerpo para la calpastatina (inhibidor endógeno de la calpaína) en el suero de los pacientes [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)], se piensa que un incremento en la actividad de la calpaína es causa de enfermedades. Asimismo, también se ha informado de que la actividad de la catepsina B y la catepsina C están incrementadas en leucocitos de pacientes que padecen artritis reumatoide [Biol. Chem., 383, 865 (2002)]. Se ha informado de que en un modelo de artritis experimental la producción de citoquina inflamatoria y la afección de artritis reumatoide son completamente suprimidas en ratones con el gen de la catepsina C inactivado, por lo tanto se espera que la inhibición de la catepsina C conduzca al tratamiento de la artritis reumatoide [J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)].
También se sabe que la cisteína proteasa ocasiona síntomas de enfermedad al descomponer diferentes proteínas que componen el organismo.
Se ha referido que la catepsina B juega un papel en la descomposición de la proteína muscular en la fase crónica de la sepsis (véase J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)), y en la descomposición de la proteína muscular en un modelo de miodistrofia (véase Biochem. J., 288, 643 (1992)). Al mismo tiempo se ha informado de que la calpaína descompone las proteínas de los miocitos de pacientes con miodistrofia (véase J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)).
En un modelo de reperfusión isquémica, se produce el resultado de que la calpaína ocasiona la degeneración de tejidos cerebrales por medio de la degradación de la proteína quinasa C-β (véase J. Neurochem., 72, 2556 (1999)) y de que un inhibidor de catepsina B inhibe la lesión de los nervios (véase Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998)).
En un modelo de isquemia cerebral, se sabe que la degradación de la espectrina por la calpaína ocasiona una lesión y el trastorno de su función en el neurocito (véase Brain Res., 790, 1(1998)) y se ha informado de que un antagonista del receptor de IL-1β alivia los síntomas (véase Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)).
En un modelo de isquemia del miocardio se confirma que la actividad de la catepsina B incrementa en la lesión (véase Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)).
En un experimento que utilizaba un modelo de lesión isquémica del hígado, se demostró que la necrosis y la apoptosis de hepatocitos eran inducidas por medio de la actividad de descomposición de proteínas de la calpaína (véase Gastroenterology, 116, 168 (1999)).
Por lo demás, se sabe que la calpaína ocasiona turbidez de la córnea por la degradación del cristalino (véase Biol. Chem., 268, 137 (1993)) y que en la lesión del modelo de mucosa intestinal contraída se confirmó que la actividad de la catepsina B, H y L se incrementaba (véase J. Parenter. Enteral. Nutr., 19, 187 (1995)) y se ha demostrado que la cisteína proteasa es la causa de las enfermedades resultantes de esta degradación de proteínas.
Se ha revelado que la cisteína proteasa está relacionada con los trastornos sistémicos de órganos y tejidos por choque.
Se ha demostrado que la IL-1β está relacionada con el choque séptico y con el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada (véase Igakuno ayumi, 169, 850 (1994)) y además, se ha informado de que en el modelo de choque por endotoxinas inducido por lipopolisacáridos, un inhibidor de calpaína evitaba trastornos del sistema circulatorio,
trastornos del hígado y el páncreas y acidosis mediante el efecto inhibidor de la activación del factor nuclear κB (véase Br. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)).
Puesto que se ha informado de que la calpaína está relacionada con el proceso de coagulación de las plaquetas y de que un inhibidor de calpaína evitaba la coagulación de las plaquetas (véase Am. J. Physiol., 259, C862 (1990)), es posible que un inhibidor de la cisteína proteasa sea útil para los trastornos de la coagulación sanguínea. A partir del hecho de que la actividad calpaína aumentaba en suero de pacientes con púrpura (trombocitopenia) resultante de un transplante de médula, es posible por tanto que la calpaína esté relacionada con los síntomas reales de la enfermedad (véase Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)).
El inhibidor de caspasa 1 suprimió la apoptosis de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que se observa en la fase temprana de la púrpura (trombocitopenia) y se piensa que es importante para el progreso de la patología posterior (véase Am. J. Hematol., 59, 279 (1998)), por tanto se espera que un inhibidor de cisteína proteasa tenga efecto sobre la púrpura y el síndrome urémico hemolítico.
El efecto de la cisteína proteasa y su inhibidor está siendo investigado en el área del cáncer y la metástasis del cáncer. Puesto que las proliferaciones de células de cáncer de páncreas (véase Cancer Res., 59, 4551 (1999)) y de células de leucemia mieloide aguda (véase Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)) resultaron inhibidas por un inhibidor de caspasa 1 o un antagonista de su receptor, se espera que la actividad caspasa 1 sea esencial para el proceso de proliferación de células tumorales, y que un inhibidor de la misma sea eficaz para estos cánceres. Asimismo, a partir de los hechos de que la actividad catepsina B se incrementara en un modelo de metástasis de cáncer de colon (véase Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)), de que la actividad catepsina L se incrementara en la orina de pacientes con cáncer de vejiga (véase Urology, 59, 308 (2002)), de que se reconociera la expresión de la catepsina Z en células tumorales (véase J. Biol. Chem., 273, 16816 (1998)), de que la expresión de la proteína catepsina K reconocida en células de cáncer de mama humano demostrara relación de la catepsina K y la metástasis en hueso (véase Cancer Res., 57, 5386 (1997)), y de que un inhibidor de calpaína suprimiera la migración de las células, lo que implica que la inhibición de la calpaína podría ser capaz de inhibir la metástasis cancerosa (véase J. Biochem., 272, 32719 (1997)), se espera que un inhibidor de cisteína proteasa muestre un efecto inhibidor de la metástasis de diferentes tumores malignos.
En cuanto al SIDA (AIDS, 10, 1349 (1996)) y al complejo relacionado con el SIDA (CRS) (Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993)), se considera que la IL-1 está relacionada con el progreso de los síntomas, y por lo tanto es posible que la inhibición de la cisteína proteasa conduzca a una terapia eficaz del SIDA y sus complicaciones.
Algunos parásitos tienen actividad cisteína proteasa en sus organismos. La cisteína proteasa del fagosoma del protozoo de la malaria es una enzima esencial para facilitar la nutrición de los parásitos. Su inhibidor muestra un efecto inhibidor de la proliferación del protozoo (véase Blood, 87, 4448 (1996)).
En la demencia de tipo Alzheimer, se dice que la adherencia de la proteína no fisiológica denominada amiloide al cerebro está profundamente implicada en los trastornos de la función nerviosa. La cisteína proteasa tiene una actividad generadora de amiloide por descomposición de su proteína precursora. Clínicamente, se ha demostrado que la catepsina B posee una actividad transformadora de las proteínas amiloides en el cerebro de pacientes con demencia de tipo Alzheimer (véase Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991)). Y las expresiones de la proteína catepsina B (véase Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 423, 185 (1993)), la proteína catepsina S (véase Am. J. Pathol., 146, 848 (1995)) y la proteína calpaína (véase Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)) y el incremento de la actividad caspasa 1 (véase J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 582 (1999)) fueron confirmadas en las lesiones cerebrales. Y esto implica que la cisteína proteasa está relacionada con los síntomas de la enfermedad, por el hecho de que la calpaína está relacionada con la formación de filamentos helicoidales emparejados que se acumulan en los pacientes con demencia por Alzheimer y la producción de proteína quinasa C que estabiliza la proteína (véase J. Neurochem., 66, 1539 (1996)) y por el conocimiento de que la caspasa está relacionada con la muerte de los neurocitos por adherencia de la proteína β amiloide (véase Exp. Cell Res., 234, 507 (1997)).
En cuanto al corea de Huntington, la actividad catepsina H se incrementa en el cerebro de los pacientes (véase J. Neurol. Sci., 131, 65 (1995)), y se incrementa la proporción de la forma activada de la calpaína (véase J. Neurosci., 48, 181 (1997)). En la enfermedad de Parkinson, se reconoció un incremento de la expresión de la m-calpaína en el mesencéfalo de los pacientes (véase Neuroscience, 73, 979 (1996)) y se expresó la proteína IL-1β en el cerebro (véase Neurosci. Let., 202, 17 (1995)). Por lo tanto, se especula que la cisteína proteasa está relacionada con la génesis y el progreso de estas enfermedades.
Por otra parte, en el sistema nervioso central, se ha encontrado una degradación de la espectrina por la calpaína en el proceso de lesión de los neurocitos observado en un modelo de lesión cerebral traumática (véase J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365 (1999)).
En un modelo de lesión de la médula espinal se reconoció que, en las células de la glía, aumentaba el ARN
mensajero de calpaína y se incrementaba su actividad en la lesión y se demostró la posibilidad de que la calpaína tuviera mucho que ver con la degeneración de la mielina y la actina (véase Brain Res., 816, 375 (1999)). Y se demostró que la IL-1β estaba relacionada con la génesis de la esclerosis múltiple (véase Immunol. Today, 14, 260 (1993)). Por lo tanto, es posible que un inhibidor de cisteína proteasa sea prometedor como agente para el tratamiento de estas enfermedades con lesión nerviosa.
Normalmente, la catepsina S y la catepsina K no existen en las paredes arteriales humanas, pero se ha confirmado que se expresan en lesiones de arteriosclerosis y que tienen una actividad de descomposición de la elastina de los alvéolos (véase J. Clin. Invest., 102, 576 (1998)) y de que un inhibidor de calpaína y un antisentido de m-calpaína inhibían la proliferación de las células de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos humanos y se ha demostrado que la m-calpaína está relacionada con la proliferación de la musculatura lisa (véase Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 18, 493 (1998)), de manera que es posible que un inhibidor de cisteína proteasa sea prometedor para el tratamiento de lesiones de los vasos sanguíneos tales como arteriosclerosis, restenosis posterior a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) etc. Y también se ha informado de que la LDL induce la expresión de catepsina H en monocitos humanos y de que la catepsina H está relacionada con la transformación de LDL y esto implica que la LDL está relacionada con trastornos circulatorios (arteriosclerosis) [Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27 (2003)].
Se ha informado de que en el hígado, la catepsina B es activada en el proceso de lesión del hepatocito por el ácido biliar (véase J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)) y por lo tanto se espera que un inhibidor de la cisteína proteasa sea útil para la cirrosis colestática.
Se ha informado de que en el bazo, la catepsina Y está relacionada con la producción de péptido potenciador de bradiquinina (BPP) que juega un cierto papel en la conversión de quinina en bradiquinina [Immunopharmacology, 45, 207 (1999)]. Por lo tanto, se espera que el inhibidor de catepsina Y tenga un efecto anti-alérgico.
En los pulmones y el sistema respiratorio, se ha demostrado que la catepsina S es una enzima que juega un papel en la degradación de la elastina por los macrófagos de los alvéolos (véase J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)), de manera que es probable que la cisteína proteasa sea una causa de enfisema pulmonar. En ratones transgénicos para IL-13 en los que se reconoce una patología de tipo EPOC, se reconoce un incremento de la expresión de las catepsinas B, S, L, H y H y se ha informado de que la administración de un inhibidor de cisteína proteasa suprime la inflamación pulmonar [J. Clin. Invest.,106, 1081 (2000)]. Y también se ha demostrado que la lesión pulmonar (véase J. Clin. Invest., 97, 963 (1996)), la fibrosis pulmonar (véase Cytokine, 5, 57 (193)) y el asma bronquial (véase J. Immunol., 149, 3078 (1992)) están causadas por la producción de IL-1β por la caspasa 1. También se ha demostrado que la concentración de catepsina H en sangre se incrementa en pacientes con asma, de manera que se espera un efecto anti-asmático por medio de su inhibidor [Clin. Chim. Acta, 310, 113 (2001)]. Se sabe que la catepsina H funciona en la escisión de la proteína C tensioactiva que es sintetizada por las células de neumonía de tipo 2 [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,26, 659 (2002)].
Se ha indicado que la cisteína proteasa también está relacionada con enfermedades relacionadas con los huesos y las articulaciones. Se ha reconocido la catepsina K específicamente en osteoclastos y tiene una actividad de descomposición de la matriz ósea [J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)], de manera que se espera que su inhibidor muestre efecto en la osteoporosis, la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la hipocalcemia, las metástasis óseas del cáncer, en las que se reconoce una resorción ósea patológica. Asimismo, puesto que se ha demostrado que la IL-1β está relacionada con la resorción ósea y la degradación del cartílago, y que un inhibidor de caspasa 1 y un antagonista del receptor de IL-1β inhiben los síntomas de la resorción ósea y la artritis, se espera por lo tanto que sea eficaz para la artritis (véase Cytokine, 8, 377 (1996)) y la osteoporosis (véase J. Clin. Invest., 93, 1959 (1994)). Y también se ha informado de que la IL-1β está relacionada con la osteoartritis (véase Life Sci., 41, 1187 (1987)).
La cisteína proteasa está implicada en la producción de diferentes hormonas. Puesto que se había reconocido el incremento del ARN mensajero de catepsina S por estímulos de tirotropina sobre los cordones de epiteliocitos del tiroides (véase J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)), es posible que un inhibidor de cisteína proteasa sea eficaz para el hipertiroidismo.
Puesto que la cantidad y la actividad de la proteína catepsina B se incrementa en el líquido del surco gingival de pacientes con periodontitis [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)], se indica que la cisteína proteasa está relacionada con la periodontitis.
Por otra parte, las serina proteasas incluyen trombina, quimasa, tripsina, quimotripsina, uroquinasa, plasmina, elastasa, etc. La trombina, que es producida en las cascadas de coagulación de la sangre, descompone el fibrinógeno para formar fibrina y activa el factor VIII. La trombina está relacionada con la tromboflebitis, la trombosis y el asma.
La elastasa pancreática está relacionada con la pancreatitis. La quimasa es una enzima importante en la síntesis de
angiotensina y está relacionada con la hipertensión, el infarto de miocardio, y las enfermedades cardíacas coronarias. La catepsina G está relacionada con la descomposición anómala del tejido conectivo.
Por lo tanto, los compuestos que tienen actividad inhibidora de las cisteína proteasas, son útiles como agentes para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias (periodontitis, artritis, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades infecciosas, pancreatitis, hepatitis, glomerulonefritis, endocarditis, miocarditis, colitis ulcerosa, etc.), enfermedades inmunitarias (enfermedades inducidas por trastornos de la respuesta inmunitaria (enfermedades de injerto contra anfitrión, rechazo durante el transplante, enfermedades alérgicas (bronquitis asmática, dermatitis atópica, rinitis alérgica, fiebre del heno, enfermedades causadas por el polvo doméstico, pneumonitis por hipersensibilidad, alergias alimentarias, etc.), psoriasis, artritis reumatoide, etc.), enfermedades autoinmunitarias (diabetes insulinodependiente (tipo I), lupus eritematoso generalizado, enfermedades de Hashimoto, esclerosis múltiple, etc.), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS), etc.), enfermedades isquémicas (isquemia cerebral, trastornos cerebrales por reperfusión isquémica, infarto cardíaco, lesión isquémica del hígado, etc.) enfermedades respiratorias (síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto, trastornos pulmonares, pulmones con fibroides, descomposición de la elastina de los alvéolos (enfisema etc.), etc.), enfermedades circulatorias (arteriosclerosis, restenosis posterior a ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea), hiperlipidemia, etc.), enfermedades de la sangre (púrpura trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico, síndrome mielodisplásico, trombocitopenia cíclica, anemia aplásica, trombocitopenia espontánea, coagulación intravascular diseminada (CID), púrpura trombocitopénica espontánea, anemia hemolítica autoinmunitaria, hiperlipidemia, etc.), enfermedades neuronales (demencias tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, lesión cerebrovascular, lesión de los nervios periféricos, enfermedades neurodegenerativas (corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalopatía traumática, espondilopatía traumática, etc.), etc.), enfermedades hepáticas o biliares (cirrosis biliar primaria, hepatitis viral (A, B, C, F, etc.) o hepatitis medicamentosa y cirrosis, etc.), enfermedades óseas o articulares (osteoporosis, artritis reumatoide, artritis, osteoartritis, hipocalcemia, metástasis óseas del cáncer, fracturas de huesos, etc.), enfermedades metabólicas (osteoporosis, artritis reumatoide, artritis, osteoartritis, hipocalcemia, metástasis óseas del cáncer, estenia endocrina (hipertiroidismo etc.), enfermedades inducidas por apoptosis (enfermedades de injerto contra anfitrión, rechazo durante el transplante, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con el SIDA (CRS), leucemia de células T adultas, leucemia de células pilosas, espondilopatía, trastornos del aparato respiratorio, artritis, enfermedades relacionadas con VIH o HTLV-1 (uveítis etc.), enfermedades relacionadas con virus (hepatitis C etc.), cáncer, colagenosis (lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, etc.), síndrome de Sjoegren, miastenia grave, enfermedades autoinmunitarias (diabetes insulinodependiente (tipo I), etc.), enfermedades infecciosas, prostatomegalia, histeromioma, asma bronquial, nefritis, catarata senil, síndrome de fatiga crónica, miodistrofia, etc.), enfermedades inducidas por descomposición de las proteínas que componen un organismo (miodistrofia, cataratas, periodontitis, lesión de hepatocitos por ácidos biliares (cirrosis colestática etc.), etc., choque (choque séptico, síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, choque por endotoxinas, acidosis, etc.), tumores malignos, complejo relacionado con el SIDA, enfermedades por parásitos (malaria etc.).
Adicionalmente, un inhibidor de elastasa es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que resultan de la hiperactividad de la descomposición de elastina, fibra de colágeno y/o proteoglicano por la elastasa en mamíferos, concretamente en seres humanos, por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) tales como descomposición de la elastina de los alvéolos (enfisema, etc.), artritis reumatoide, aterosclerosis, síndrome de dificultad respiratoria de adultos (SDRA), glomerulonefritis, infarto de miocardio, colitis ulcerosa, parodontitis apicalis, etc.
Por otra parte, lo que es más importante para los inhibidores en la inhibición de la actividad de las proteasas, es el sitio de reacción especial que interacciona con los residuos de aminoácido del centro de actividad de las proteasas. La estructura circundante de los sitios de reacción está representada por ---P3P2P1-P1'P2'P3'---, centrando la unión peptídica (P1-P1') del sitio de reacción, y en el sitio P1 existen residuos de aminoácido que se adaptan a la especificidad de la sustancia de las proteasas que a las que se dirigen los inhibidores. Se conocen algunos sitios de reacción contra las cisteína proteasas, por ejemplo, en la memoria descriptiva WO 99/54317, se describen los siguientes; posición P1 contra calpaína I, II --norvalina, fenilalanina, etc. posición P1 contra calpaína I --arginina, lisina, tirosina, valina, etc. posición P1 contra papaína --homofenilalanina, arginina, etc. posición P1 contra catepsina B --homofenilalanina, fenilalanina, tirosina, etc. posición P1 contra catepsina S --valina, norleucina, fenilalanina, etc. posición P1 contra catepsina L --homofenilalanina, lisina, etc. posición P1 contra catepsina K --arginina, homofenilalanina, leucina, etc. posición P1 contra caspasa – ácido aspártico, etc.
Se sabe que los siguientes poseen esqueletos de dicetohidrazina derivados de alfa-aminoácidos.
En la Patente Europea EP 1008592 se describe un compuesto de fórmula (A)
como inhibidor de catepsina K, en donde se describe específicamente el siguiente compuesto (Núm. Reg. CAS 274684-59-2)
En el documento WO 99/17775 se describe un derivado de quinolina de fórmula (B)
como inhibidor de cisteína proteasa y serina, en donde se describe el siguiente compuesto (Núm. Reg. CAS 22295979-7)
. 15 En la Patente de los Estados Unidos US 6242494 se describe un compuesto fórmula (C)
20 como inhibidor de metionina aminopeptidasa-2.
En Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92 se describe el siguiente compuesto que tiene actividad antiinflamatoria.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han investigado activamente para encontrar tales compuestos que tienen 5 actividad inhibidora de cisteína proteasas, para encontrar que el derivado de dicetohidrazina de fórmula (I) cumple el propósito.
También se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una actividad inhibidora de serina proteasas, representadas por la elastasa. 10 Esto es, la presente invención se refiere a
(1) un compuesto de fórmula (I)
[en donde R es (1) hidrógeno, (2) CycA, (3) alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, CycA, nitro, trifluorometilo y ciano,
(en donde CycA es anillo carbonado mono-, bi-o tri-cíclico C3-C15 o anillo heterocíclico mono-, bi-o tri-cíclico de 3 a 15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre; R16 es (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA o (5) alquilo C1-C8, alquenilo C2
25 C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, CycA, -NR18R19,-OR18,-SR18, -NHC(O)-CycA y -NHC(O)-(alquilo C1-C8); R17,R18 y R19 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, alquilo C1-C4 sustituido con CycA), AA 1 es (1) un enlace, o
30 (en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) CycA o (iv) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (j):
(a) -NR21R22, (b) -OR23, (c) -SR23, (d) -COR24, (e) -NR25C(O)NR21R22, (f) guanidino, (g) amidino, (h) CycA, (j) -NR25SO2 R21; o
35 R1 y R2 se toman juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20-y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22,-OR23 u oxo), (en donde R20 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R21,R22,R23 y R25 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4
40 sustituido con CycA; R24 es alquilo C1-C4, CycA, -NR21R22,-OR23,-SR23 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA), R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R3 se puede tomar junto con R1 para forma alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20-y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22,-OR23, -SR23 u oxo)), o
45 Ry AA1 se pueden tomar juntos para formar
(en donde CycB es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5-12 miembros y los otros símbolos se definen como antes), AA2 es (1) un enlace,
(en donde R4 y R5 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) CycA o (iv) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (h) :
(a) -NR31R32, (b) -OR33, (c) -SR33, (d) -COR34, (e) -NR35C(O)NR31R32, (f) guanidino, (g) amidino, (h) CycA ; o R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30-y el alquileno puede estar sustituido con -NR31R32,-OR33, -SR33 u oxo)), (en donde R30 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R31,R32,R33 y R35 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R34 es alquilo C1-C4, CycA, -NR31R32,-OR33,-SR33 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA), R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R6 se puede tomar junto con R4 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30-y el alquileno puede estar sustituido con NR31R32, OR33,SR33 u oxo), R38 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA o cuando AA1 es un enlace, R38 se puede tomar junto con R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR37-(en donde R37 es hidrógeno o alquilo C1-C4)), CycC es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 3 a 17 miembros, CycD es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico de 3 a 14 miembros o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico
(en donde CycE es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 18 miembros, CycF es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, y los otros símbolos se definen como antes), R7 y R8 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C8, (3) CycA o (4) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i)~(x);
(i)
-NR41R42, (ii) -OR43, (iii) -SR43, (iv) -COR44, (v) -NR45C(O)NR41R42, (vi) guanidino, (vii) amidino, (viii) CycA,
(ix)
-NR45SO2R41, (x) -P(O)(OR46)(OR47), o R7 y R8 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40-y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42,-OR43,-SR43 u oxo), R40 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R41,R42,R43 y R45 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R44 es alquilo C1-C4, CycA, -NR41R42,-OR43,-SR43 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R46 y R47 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8, R9 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R9 se puede tomar junto con R7 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40-y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42, -OR43,-SR43 u oxo), (en donde todos los símbolos se definen como antes),
es un grupo seleccionado entre los siguientes apartados (1), (2) o (3);
[en donde RA1 y RA2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8,
(iv) -NRZ1RZ2, (v) -ORZ3, (vi) -SRZ3, (vii) -CORZ4, (viii) CycP o (ix) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2,-ORZ3,-SRZ3,-CORZ4,-SO2RZ4, -COORZ3,
10 -CONRZ1RZ2,-SO2NRZ1RZ2 y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde RZ1 y RZ2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP, acilo C2-C8, o alquilo C1-C8 sustituido con CycP, acilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)tio, monoalquil(C1C8)amino o di(alquil C1-C8)amino;
RZ3
es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos
15 seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)tio, amino, monoalquil(C1-C8)amino, di(alquil C1C8)amino y acilo C2-C8; RZ4 es alquilo C1-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)tio, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino o acilo C2-C8; RZ5 y RZ6 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8,
20 CycP es un anillo carbonado C4-C10 o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre y R10 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4), RA1 y RA2 se pueden tomar junto con el carbono adyacente para representar CycH
(en donde CycH es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes) o RA1 y R10 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar
30 (en donde CycJ es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA2 tiene el mismo significado que antes)],
[en donde RA3 es (i) alquilo C1-C8, (ii) alquenilo C2-C8, (iii) -NRZ1RZ2, (ix) -ORZ3, (v) -SRZ3, (vi) -CORZ4, (vii)
35 CycP o (viii) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NRZ1RZ2, -ORZ3,-SRZ3,-CORZ4,-SO2RZ4, CycP y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen como antes), RA4 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8, (iv) -CORZ4, (v) CycP o (vi) alquilo C1-C8
o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2,-ORZ3,-SRZ3,-CORZ4, -SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2,-SO2NRZ1RZ2 y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen
40 como antes), R10 tiene el mismo significado que antes, o RA3 y RA4 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar (en donde CycK es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes), RA3 y R10 se puede tomar junto con el carbono y los nitrógenos adyacentes para representar
(en donde CycL es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA4 tiene el mismo significado que antes)],
[en donde n es un número entero de 1 o 2, y los otros símbolos se definen como antes, y RA3 y RA4 se pueden tomar junto con el nitrógeno y el azufre adyacentes para representar
(en donde CycM es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes) o RA3 y R10 se puede tomar junto con los nitrógenos y el azufre para representar
(en donde CycN es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes.)],
25 los CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN y CycP pueden estar cada uno sustituidos independientemente con 1-5 de R27, R27 es (1) alquilo C1-C8, (2) halógeno, (3) -NR11R12, (4) -OR13, (5) -SR13, (6) CycG, (7) nitro, (8) ciano, (9) oxo,
(10) -COR14, (11) -SO2R14, (12) -P(O)(OR15)(OR16), (13) guanidino, (14) amidino o (15) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i) -(xii):
30 (i) halógeno, (ii) -NR11R12, (iii) -OR13, (iv) -SR13, (v) CycG, (vi) nitro, (vii) ciano, (viii) -COR14, (ix) -SO2R14, (x) -P(O)(OR15)(OR16), (xi) guanidino, (xii) amidino (en donde R11 y R12 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, los CycG son cada uno independientemente, un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 o un anillo
35 heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre, R14 es alquilo C1-C8, CycG, -NR11R12,-OR13,-SR13 o alquilo C1-C8 sustituido con CycG, -NR11R12,-OR13 o -SR13, los R15 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8), cuando existe un átomo de carbono saturado en CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM o CycN, el átomo de carbono saturado puede formar un enlace espiro con CycQ (en donde CycQ es un anillo carbonado monocíclico saturado o parcialmente insaturado C3-C10 o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que comprende 1 de -NRQ-(en donde RQ es alquilo C1-C8, acilo
5 C2-C8, -SO2-(alquilo C1-C8), benzoilo, bencenosulfonilo, o toluenosulfonilo), 1 de oxígeno y/o 1 de azufre que puede estar oxidado)] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
(2)
una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo, y
(3)
un método para su preparación
10 Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-i)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un compuesto de fórmula (I-ii)
15 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un compuesto de fórmula (I-iii)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el compuesto de fórmula (I), CycB es un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de oxo y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-2 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o 1 de azufre
25 cuyos R y AA1 se toman juntos para formar específicamente,
(en donde J1 es oxígeno, azufre, -NR29-(en donde R29 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, o alquilo C1-C4 sustituido con CycA), alquileno C1-C3, o alquenileno C2-C3,
30 J2 es un enlace o alquileno C1-C2, Y2 es -N=CH-, -CH=N-, o alquileno C1-C2, J3 es carbonilo o alquileno C1-C3, Y3 es alquileno C1-C3, oxígeno, o -NR29-(en donde R29 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), R28 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, o
35 R28 y R1 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C4, los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente, cada anillo puede estar sustituido con 1-5 de R27). CycC es un anillo heterocíclico de 3 a 17 miembros que comprende 1-2 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o 1 de azufre.
es específicamente
5 enlace al mismo tiempo), J5 es C1-6 alquileno, Y5 es un enlace, alquileno C1-C3, o -NR67-(en donde R67 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, o alquilo C1-C4 sustituido con fenilo), J8 es alquileno C1-C5 (en donde un carbono se puede remplazar por oxígeno),
10 Y8 es un enlace o alquileno C1-C4, L8 es -N-o -CH-y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente). CycD es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico de 3 a 14 miembros, o un anillo heterocíclico de 3 a 14 miembros que comprende 1-2 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o I de azufre.
(en donde J6 y Y6 son cada uno independientemente, un enlace o alquileno C1-C3 (con la condición de que J6 y Y6 no son un enlace al mismo tiempo),
20 J7 es alquileno C1-C6 (en donde un carbono se puede remplazar por oxígeno, azufre, o -NR67-(en donde R67 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), J9 es alquileno C1-C3, oxígeno, azufre, o -NR67-(en donde R67 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) y, los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente). CycE es un anillo heterocíclico de 4 a 18 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de oxo y que comprende
25 adicionalmente opcionalmente 1 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o 1 de -S(O)p-(en donde p es 0 o un número entero de 1-2).
es específicamente,
(en donde ----es un enlace o un enlace doble, J10 y Y10 son cada uno independientemente, un enlace o alquileno C1-C3,
L10
es un enlace, alquileno C1-C3, -NR57-(en donde R57 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, o alquilo C1-C4
5 sustituido con fenilo), -N=, oxígeno, o -S(O)p-(en donde p es 0 o un número entero de 1-2), J12 y Y12 son cada uno independientemente, un enlace o alquileno C1-C3, L12 es alquileno C1-C3, -NR57-(en donde R57 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), -N=, =N-, oxígeno, o -S(O)p-(en donde p tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente).
10 CycF es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros que comprende 2 de nitrógeno y 1 de oxo y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-2 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre.
es específicamente,
(en donde J11 es carbonilo o alquileno C2-C4, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito 20 anteriormente).
El anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 que representa CycH es un carbarilo mono-o bi-cíclico C4-C10 o uno parcialmente o completamente saturado del mismo, y el anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que representa CycH es un heteroarilo mono-o bi-cíclico de 4 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 átomos seleccionados entre
25 nitrógeno, oxígeno y azufre o uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que representa CycJ es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 2 de nitrógeno y 1 enlace doble y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
30 El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que representa CycK es un heteroarilo mono-o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de carbonilo y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
35 El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que representa CycL es un heteroarilo mono-o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 2 de nitrógeno y 1 de carbonilo y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o a uno parcialmente o completamente saturado del mismo
40 El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que representa CycM es un heteroarilo mono-o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de azufre oxidado, y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que representa CycN es un heteroarilo mono-o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 2 de nitrógeno y 1 de azufre oxidado opcionalmente y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre o uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
que representan CycB son específicamente, 2-oxo-1,3,4-triazolina, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolina, 5-oxo-1,2,4
10 tiadiazolina, 4-oxoimidazolina, 3,4-dihidro-4-oxopirimidina, 3,4,5,6-tetrahidro-4-oxopirimidina, 2-oxoindolina, 2-oxotetrahidroquinolina, 1,2-dihidro-2-oxoquinazolina, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalina, 3-oxopirazolidina, perhidro-3oxopiridazina, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolidina, perhidro-2-oxo-1,3,4-oxadiazina, etc.
En la presente memoria, el anillo heterocíclico mono-o bicíclico de 3 a 17 miembros, es decir 15
que representan CycC son específicamente, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tiazolidina, indolina, isoindolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, etc.
En la presente memoria,
25 que representan CycD son específicamente, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, benceno, indano, tetrahidronaftaleno, oxolano, oxano, tiolano, tiano, pirrolidina, piperidina, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, 7-oxobiciclo[2,2,1]heptano, 7-tiabiciclo[2,2,1]heptano, etc.
En la presente memoria, 30
que representan CycE son específicamente, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxoperhidroazepina, 2oxopiperazina, 3-oxomorfolina, 1,1-dioxo-3-isotiazolidina, 1,1-dioxo-3-isotiazina, 4-oxodiazepina, 2-oxoindolina, 235 oxo-tetrahidroquinolina, 1,1-dioxo-3-benzisotiazolidina, 1,1-dioxo-3-benzisotiazina, etc.
En la presente memoria, que representa CycF es 2,4-dioxoimidazolidina, 2-oxopiperazina, 2-oxoperhidrodiazepina, etc. sustituido con R1 y R2,
5 CycH es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 10 miembros que comprende 1-3 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre oxidado opcionalmente.
El anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 que representa CycH es específicamente, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 10 cicloocteno, ciclononeno, ciclodeceno, biciclo[4,4,0]decano, biciclo[4,3,0]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[3,3,0]octano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,1]octano, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, etc.
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 10 miembros que comprende 1-3 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 12 de azufre oxidado opcionalmente que representa CycH es específicamente
(en donde RB es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, acilo C2-C8, -SO2(alquilo C1-C8), -(alquil C1-8)-O-(alquilo C1-C8),
o alquilo C1-C8 sustituido con CycG, acilo C2-C8, carboxi, -C(O)O(alquilo C1-C8), ciano, amino, mono(alquil C15 C8)amino, di(alquil C1-C8)amino o hidroxi).
El anillo heterocíclico monocíclico de 5-8 miembros que comprende 2 de nitrógeno y que comprende adicionalmente opcionalmente 1 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o 1 de azufre oxidado opcionalmente que representa CycJ es específicamente,
15 El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de oxo y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre que representa CycK es específicamente,
(en donde RB tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente).
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 2 de nitrógeno y 1 de oxo y que 15 comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre que representa CycL es específicamente
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente),
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1 de nitrógeno y 1 de azufre oxidado y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre que representa CycM es específicamente,
5 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente),
El anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que tiene 2 de nitrógeno y 1 de azufre oxidado y que comprende adicionalmente opcionalmente 1-3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre que representa CycN es específicamente,
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), etc. CycQ incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina,
20 perhidroazocina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiina, tetrahidrotiina-S-dioxido, etc.
En la presente memoria, alquilo C1-C4 es metilo, etilo, propilo, butilo y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquilo C1-C8 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y los isómeros de
25 los mismos.
En la presente memoria, alcoxi C1-C4 es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y los isómeros de los mismos
En la presente memoria, alcoxi C1-C8 es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y los
30 isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquenilo C2-C8 es etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo que tiene 1-3 enlaces dobles y los isómeros de los mismos, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, hexenilo, hexadienilo, octadienilo, etc.
En la presente memoria, alquinilo C2-C8 incluye etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo que tiene de 1 a 3 5 enlaces triples y los isómeros de los mismos. Por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, etc.
En la presente memoria, alquilo C1-C4 sustituido con fenilo es fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo y los isómeros de los mismos. 10 En la presente memoria, alquileno C1-C2 es metileno, etileno y los isómeros de los mismos
En la presente memoria, alquileno C1-C3 es, metileno, etileno, trimetileno y los isómeros de los mismos
15 En la presente memoria, alquileno C1-C4 es, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y los isómeros de los mismos
En la presente memoria, alquileno C1-C5 es, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y los isómeros de los mismos.
20 En la presente memoria, alquileno C1-C6 es, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquileno C2-C4 es, etileno, trimetileno, tetrametileno y los isómeros de los mismos
25 En la presente memoria, alquileno C2-C6 es, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y los isómeros de los mismos
En la presente memoria, alquileno C2-C8 es etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 30 heptametileno, octametileno y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria, monoalquil(C1-C8)amino es un grupo amino que tiene un alquilo C1-C8 como sustituyente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino, octilamino y los isómeros de los mismos.
35 En la presente memoria, di(alquil C1-C8)amino es un grupo amino al que se unen dos alquilos C1-C8 (que son iguales o diferentes), por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, diheptilamino, dioctilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, hexilmetilamino, etc. y los isómeros de los mismos.
40 En la presente invención, alquileno C2-C6 en donde un carbono se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20-, -NR40-o -NR60-es, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y un carbono de estos isómeros se remplaza por oxígeno, azufre, -NR20-, -NR40-o -NR60-, por ejemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2
45 N(CH3)-CH2-CH2-, etc.
En la presente invención, alquileno C2-C8 en donde un carbono se puede remplazar por oxígeno, azufre, -NR20-, -NR40-o -NR60-es, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno y los isómeros de los mismos y uno de sus carbonos es remplazado por oxígeno, azufre, -NR20-, -NR40-o -NR60-, por
50 ejemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, etc.
En la presente memoria, alquenileno C2-C3 es vinileno, alileno y los isómeros de los mismos.
55 En la presente memoria, halógeno es cloro, flúor, bromo y yodo.
El anillo carbonado mono-, bi-o tri-cíclico C3-15 que representa CycA incluye carbarilo mono-, bi-o tri-cíclico C3-15 y uno parcialmente o completamente saturado del mismo, por ejemplo, un anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno,
60 pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno, fluoreno, fenantreno, antraceno, acenaftileno, bifenileno, perhidropentaleno, perhidroindeno, perhidronaftaleno, perhidroazuleno, perhidrofluoreno, perhidrofenantreno, perhidroantraceno, perhidroacenaftileno, perhidrobifenileno, adamantano, etc.
El anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre que representa CycA incluye heteroarilo de 3-15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre y uno parcialmente o completamente saturado del mismo
El heteroarilo de 3 a 15 miembros anterior que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre incluye, por ejemplo, un anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, oxazepina, tiofeno, tiaína (thiopirano), tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzoxadiazol, benzotiazol, benzimidazol, carbazol, acridina, etc.
El heteroarilo de 5 a 15 miembros parcialmente o completamente saturado que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre incluye, por ejemplo, un anillo de aziridina, oxirano, azetidina, oxetano, tiirano, tietano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaína (dihidrotiopirano), tetrahidrotiaína (tetrahidrotiopirano), oxazolina (dihidroxazol), oxazolidina (tetrahidroxazol), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, oxadiazolina (dihidrooxadiazol), oxadiazolidina (tetrahidrooxadiazol), tiazolina (dihidrotiazol), tiazolidina (tetrahidrotiazol), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzimidazol, perhidrobenzoimidazol, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, indoloxoazepina, indolotetrahidroxazepina, indoloxadiazepina, indolotetrahidroxadiazepina, indolotiazepina, indolotetrahidrotiazepina, indolotiadiazepina, indolotetrahidrotiadiazepina, indoloazepina, indolotetrahidroazepina, indolodiazepina, indolotetrahidrodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, alcanfor, imidazotiazol, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dioxolano, dioxano, dioxazina, etc.
El anillo carbonado C4-C10 que representa CycG y CycP incluye, un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10, es decir carbarilo C5-C10 mono-o bi-cíclico o uno parcialmente o completamente saturado del mismo, por ejemplo, un anillo de ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno, perhidropentaleno, perhidroindeno, perhidronaftaleno, perhidroazuleno, adamantilo, etc.
Un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre que representa CycG y CycP incluye, un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1 de oxígeno y 1 de azufre, es decir heteroarilo mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1 de oxígeno y/o 1 de azufre y uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
El heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre anterior incluye, un anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiaína (tiopirano), tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, etc.
El heteroarilo mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros parcialmente o completamente saturado que comprende 1-4 de nitrógeno, 1 o 2 de oxígeno y/o 1 de azufre anterior incluye, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaína (dihidrotiopirano), tetrahidrotiaína (tetrahidrotiopirano), oxazolina(dihidroxazol), oxazolidina(tetrahidroxazol), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, oxadiazolina (dihidroxadiazol), oxadiazolidina (tetrahidroxadiazol), tiazolina (dihidrotiazol), tiazolidina (tetrahidrotiazol), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, etc.
5 El anillo carbonado C3-C8 que representa CycQ es ciclopropilo, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, etc.
El anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que representa CycQ incluye, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina,
10 perhidroazocina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepina, oxocano, tiolano, tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, tiocano, dihidropirrol, dihidropiridina, dihidroazepina, dihidroazocina, dihidrofurano, dihidropirano, dihidrotiofeno, etc.
En la presente invención, como pueden entender fácilmente los expertos en la técnica, el símbolo:
15 indica que el sustituyente anclado al mismo se encuentra por delante de la hoja (posición β) a menos que se especifique,
indica que el sustituyente anclado al mismo se encuentra por detrás de la hoja (posición α) a menos que se especifique, y
20 indica que el sustituyente anclado al mismo se encuentra en posición β o posición α o una mezcla de las mismas.
En la fórmula (I), R es todos los preferibles, y más preferiblemente,
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) CycA, (iv) alquilo C1-C8 sustituido con CycA o nitro, 25
30 adicionalmente preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA, alquilo C1-C8 sustituido con CycA, nitro,
R16 es todos los preferibles, y más preferiblemente
35 [I] (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA, (5) alquilo C1-C8 sustituido con 1-5 del grupo seleccionado entre halógeno, CycA, -NHC(O)-CycA o -NHC(O)-(alcoxi C1-C8), (6) alquenilo C2-C8 sustituido con CycA, o (7) alquinilo C2-C8 sustituido con CycA, en donde CycA puede estar sustituido con 1-5 de R27a, R27a es (1) alquilo C1-C8, (2) halógeno, (3) -NR11R12, (4) OR13, (5) fenilo, (6) nitro, (7) ciano, (8) tetrazol, (9) -SR13,
40 (10) -COR14, (11) oxo, o (12) alquilo C1-C8 sustituido con 1-5 del grupo seleccionado entre los siguientes apartados (a)-(k):
(a) halógeno, (b) -NR11R12, (c) -OR13, (d) fenilo, (e) nitro, (f) trifluorometilo, (g) ciano, (h) tetrazol, (j) -SR13, (k) -COR14, o
[II] (a) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, 45 trifluorometilo nitro, ciano o -NR18R19 o
(b)
(1) CycA que tiene 1-5 sustituyentes R27, o
(2)
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con CycA que tiene 1-5 sustituyentes R27 (con la condición de que, al menos un R27 en (1) o (2) es un grupo seleccionado entre (i) anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-10, (ii) anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, (iii) -SO2R15, (iv) trifluorometoxi, y (v)
50 alquilo C1-C8 sustituido con 1-5 del grupo seleccionado entre (a) halógeno, (b) -NR11R12, (c) -OR13, (d) anillo
carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, (e) nitro, (f) trifluorometilo, (g) ciano, (h) anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, (j) -SR13, (k) -COR14, (1) -SO2R14 o (m) trifluorometoxi (con la condición de que al menos un grupo es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, -SO2R14 o trifluorometoxi)).
Preferiblemente adicionalmente R16 es
[I] (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA, (5) alquilo C1-C8 sustituido con un grupo seleccionado entre CycA o -NHC(O)-CycA, (6) alquenilo C2-C8 sustituido con CycA, o (7) alquinilo C2-C8 sustituido con CycA, en donde CycA es un carbarilo mono-o bi-cíclico C5-C10 o uno parcialmente o completamente saturado del mismo, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-2 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1 de azufre o uno parcialmente o completamente saturado del mismo que puede estar sustituido con 1-5 de R27a, o
[II] (a) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano o -NR18R19, o
(b)
(1) CycA que tiene 1-5 sustituyentes R27, o
(2)
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 sustituyentes R27 (con la condición de que, al menos un grupo en (1) o (2) es,
(i)
un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, (ii) un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros,
(iii) -SO2R14 , (iv) trifluorometoxi, y (v) alquilo C1-C8 sustituido con 1-5 del grupo seleccionado entre (a) halógeno, (b) -NR11R12, (c) -OR13, (d) un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, (e) nitro, (f) trifluorometilo, (g) ciano, (h) un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, (j) -SR13, (k) -COR14, (1) -SO2R14 y (m) trifluorometoxi (con la condición de que, al menos un grupo se selecciona entre un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico C5-10, un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, -SO2R14 o trifluorometoxi)), en donde CycA es un carbarilo mono-o bi-cíclico C5-10 o uno parcialmente o completamente saturado del mismo, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, o uno parcialmente o completamente saturado del mismo.
Particularmente preferiblemente, R16 es
[I] (1) alquilo C1-C4, (2) alquenilo C2-C4, (3) alquinilo C2-C4, (4) CycA, o (5) alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 sustituido con CycA, en donde CycA es preferiblemente ciclopentano, ciclohexano, benceno, naftaleno, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, benzotiofeno, benzofurano, benzoxadiazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroquinazolina, tetrahidroquinoxalina que puede estar sustituido con 1-5 de R27a, o
[II] (a) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano y -NR18R19 o
(b)
(1) CycA que tiene 1-5 sustituyentes R27, o
(2)
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con CycA que tiene 1-5 sustituyentes R27 (con la condición de que, al menos un de R27 en (1) o (2) es
(i)
un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, (ii) a un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, (iii)-SO2R14, (iv)trifluorometoxi, y (v) alquilo C1-C8 sustituido con 1-5 del grupo seleccionado entre (a) halógeno, (b) -NR11R12, (c) -OR13, (d) un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, (e) nitro, (f) trifluorometilo, (g) ciano, (h) un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, (j) -SR13, (k) -COR14, (1) -SO2R14 y (m) trifluorometoxi (con la condición de que al menos un es seleccionados entre un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C5-C10, un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, -SO2R14 o trifluorometoxi)), CycA es preferiblemente ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, benceno, naftaleno, indano, indeno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, benzotiofeno, benzofurano, benzoxadiazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroquinazolina, tetrahidroquinoxalina.
En la fórmula (I), AA 1 es preferiblemente un enlace, o
oAA1 también se toma preferiblemente junto con R para representar
y más preferiblemente un enlace o R1 es todos los preferibles y más preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo, o alquilo C1-C8 sustituido con NH2, alcoxi C1-C4, SH, SCH3, fenilo, hidroxifenilo, COOH, CONH2, guanidino, amidino, imidazol o indol.
5 R1 es particularmente preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo, o alquilo C1-C8 sustituido con alcoxi C1-C4 o fenilo. En este caso, R2 es todos los preferibles y particularmente preferiblemente hidrógeno.
O, R1 y R2 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C3-C6. 10 R3 es todos los preferibles, particularmente preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4,
O, R3 y R1 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C2-C4.
15 En la fórmula (I), AA2 es todos los preferibles y más preferiblemente un enlace,
20 y más preferiblemente un enlace,
25 R4 es todos los preferibles y más preferiblemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo, o alquilo C1-C8 sustituido con NH2, alcoxi C1-C4, SH, SCH3, fenilo, hidroxifenilo, carboxi, carbamoilo, guanidino, amidino, imidazol o indol.
R4 es particularmente preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo, o alquilo C1-C8 sustituido con alcoxi C1-C4 o fenilo. En este caso, R5 es todos los preferibles y particularmente preferiblemente hidrógeno. 30 O, R4 y R5 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C3-C6,
R6 es todos los preferibles y particularmente preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4,
O, R6 y R4 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C2-C4,
R38 es todos los preferibles y más preferiblemente,
[I] hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo o alquilo C1-C4 sustituido con fenilo, o
5 [II] cuando AA1 es un enlace, R38 se toma junto con R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR37-(en donde R37 es hidrógeno o alquilo C1-C4,)). R38 es particularmente preferiblemente [I] hidrógeno o alquilo C1-C4, o
[II] cuando AA1 es un enlace, se toma junto con R para formar tetrametileno, pentametileno, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-o -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-.
10 En la fórmula (I), el grupo que forman AA1 y AA2 tomados juntos es todos los preferibles y más preferiblemente
15 y particularmente preferiblemente
R7 es todos los preferibles y más preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-C8, fenilo sustituido opcionalmente, piridilo, 20 tetrahidropiranilo, piperidin-4-ilo o cicloheptilo, o alquilo C1-C8 sustituido con amino, alcoxi C1-C4, mercapto, metiltio, fenilo, hidroxifenilo, COOH, CONH2, guanidino, amidino, imidazol, o indol.
R7 es particularmente preferiblemente, hidrógeno, alquilo C1-C8; fenilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiranilo, piperidin-4-ilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo; alquilo C1-C8 sustituido con alcoxi C1-C4 o fenilo. En este caso, 25 R8 es todos los preferibles y más preferiblemente hidrógeno.
O, R7 y R8 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C3-C6.
R7 también se toma preferiblemente junto con R8 para formar alquileno C3-C6 cuyos R7 y R8 forman juntos también 30 es preferible.
R9 es todos los preferibles y particularmente preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4,
O, R9 y R7 también se toman juntos preferiblemente para formar alquileno C2-C4. 35 En cuanto a
es preferible cada uno de
.
En
10 cada uno de RA1 y RA2 son preferible y particularmente alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con -ORZ1,-SRZ1, -COZ2,-NRZ3RZ4, fenilo o un anillo heterocíclico que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; -ORZ1,-SRZ1,-COZ2,-NRZ3RZ4, fenilo, y RA1 y RA2 también se toman juntos preferiblemente para formar CycH. CycH es preferiblemente un anillo carbonado C4-C10 o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno.
15 El anillo que representa formas de CycH es preferiblemente
En
RA3 es todos los preferibles, particularmente RA3 es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con -ORZ1,-SRZ1,-COZ2,
25 -NRZ3RZ4, fenilo o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
RA4 es todos los preferibles, particularmente, hidrógeno, -CORZ4, fenilo, anillo heterocíclico que comprende 1 a 2
30 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, -ORZ1,-SRZ1,-COZ2,-NRZ3RZ4, fenilo o alquilo C1-C4 sustituido con anillo heterocíclico que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Y RA3 y RA4 también se toman juntos preferiblemente para formar CycK.
CycK es preferiblemente
5 Y en
RA3 es todos los preferibles, y particularmente preferiblemente RA3 es -ORZ1,-SRZ1,-COZ2,-NRZ3RZ4, fenilo o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o fenilo, un anillo 10 heterocíclico de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
RA4 es todos los preferibles, particularmente hidrógeno, -CORZ4, fenilo, anillo heterocíclico que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alquilo C1-C4 sustituido con -ORZ1,-SRZ1,-COZ2,-NRZ3RZ4, fenilo o un anillo heterocíclico que comprende 1 a 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
15 O, RA3 y RA4 también se toman juntos preferiblemente para formar CycM.
R10 es todos los preferibles y más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4,
20 En la presente invención, los compuestos preferibles son, además de los compuestos mostrados en los ejemplos, como sigue; el compuesto de fórmula (Ia-1)
25 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ib-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ic-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Id-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ie-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (If-1)
20 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ig-1)
25 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ih-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de 30 fórmula (Ij-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ik-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Im-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (In-1)
15 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ip-1)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de 20 fórmula (Ia-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ib-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ic-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Id-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ie-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (If-2)
15 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ig-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de 20 fórmula (Ih-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ij-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ik-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Im-2)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (In-2)
10 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ip-2)
15 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ia-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de 20 fórmula (Ib-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ic-3) 25
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Id-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ie-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (If-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ig-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ih-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ij-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ik-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Im-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (In-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ip-3)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ia-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ib-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ic-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Id-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ie-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (If-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ig-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ih-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ij-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ik-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Im-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (In-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), el compuesto de fórmula (Ip-4)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Específicamente, son preferibles los compuestos de los ejemplos descritos más adelante y los compuestos de las siguientes tablas 1 a 16 y sus sales farmacéuticamente aceptables. En las tablas, Ph es fenilo, tBu es t-butilo. (Rq)t representa R27, o más de un Rq se toman juntos para formar un anillo fusionado o un anillo espiro CycQ.
Tabla 1
Núm.
RB Núm. RB
1
11
2
12
3
13
4
14
5
15
6
16
7
8
17
9
18
10
19
Tabla 2
Núm.
Núm.
1
9
2
10
3
11
4
12
5
13
6
14
7
15
8
16
Tabla 3 Tabla 4
Núm.
Núm.
1
9
2
10
3
11
4
12
5
13
6
14
7
15
8
16
17
25
18
26
19
27
20
28
21
29
22
30
23
31
24
Núm.
R7 Núm. R7
1
12
2
13
3
14
4
15
5
16
6
17
7
18
8
19
9
20
10
11
21
22
35
23
36
24
37
25
38
26
39
27
40
28
41
29
42
30
43
31
44
32
45
33
46
34
47
48
57
49
58
50
59
51
52
60
53
61
62
54
63
55
64
56
65
66
Tabla 5 Tabla 6
Núm.
R Núm. R
1
10
2
11
3
12
4
13
5
14
6
15
7
16
8
17
9
18
Núm.
R16 Núm. R16
1
11
2
12
3
13
4
14
5
15
6
16
7
17
8
18
9
19
10
20
21
29
22
30
23
31
32
24
33
25
34
26
35
27
28
Tabla 7 Tabla 8
Núm.
Núm.
1
8
2
9
3
10
4
11
5
12
6
13
7
14
21
15
22
16
23
17
24
18
25
19
26
20
Núm.
Núm.
1
8
2
9
3
10
4
11
5
12
6
13
7
14
15
22
16
23
17
24
18
25
19
26
20
21
Tabla 9
Núm.
R7 Núm. R7
1
12
2
13
3
14
4
15
5
16
6
17
7
18
8
19
9
20
10
11
21
22
35
23
36
24
37
25
38
26
39
27
40
28
41
29
42
30
43
31
44
32
45
33
46
34
47
48
57
49
58
59
50
60
51
61
52
62
53
63
54
64
55
65
56
66
Tabla 10 Tabla 11
Núm.
R Núm. R
1
10
2
11
3
12
4
13
5
14
6
15
7
16
8
17
9
18
Núm.
R16 Núm. R16
1
11
2
12
3
13
4
14
5
15
6
16
7
17
8
18
9
19
10
20
21
29
22
30
23
31
24
32
25
33
26
34
27
35
28
Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14
Núm.
Núm. RA4
1
7
2
3
8
4
9
5
10
6
Núm.
1
2
3
4
5
6
Núm.
R7 Núm. R7
1
12
2
13
3
14
4
15
5
16
6
17
7
18
8
19
9
20
10
11
21
22
35
23
36
24
37
25
38
26
39
27
40
28
41
29
42
30
43
31
44
32
45
33
46
34
47
48
57
49
58
50
59
51
60
52
61
62
53
63
54
64
55
65
56
66
Tabla 15 Tabla 16
Núm.
R Núm. R
1
10
2
11
3
12
4
13
5
14
6
15
7
16
8
17
9
18
1
11
2
12
3
13
4
14
5
15
6
16
7
17
8
18
9
19
10
20
Núm.
R16 Núm. R16
21
29
22
30
23
31
24
32
25
33
26
34
27
35
28
En la presente invención, están incluidos los isómeros a menos que se especifique. Por ejemplo, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, y alquileno y alquenileno incluyen los de cadena lineal y ramificada. Además, la presente invención incluye isómeros en el enlace doble, anillo, anillo fusionado (E, Z, cis, trans), isómeros por la presencia de carbonos asimétricos etc. (R, S, α, β, enantiómero, diastereómero), isómeros ópticos que tienen rotación óptica (D, L, d, l, +, -), polares mediante separación (más polar, menos polar), compuestos en equilibrio, un compuesto de proporciones arbitrarias de esos y mezclas racémicas.
[Sales]
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes por medio de métodos convencionales. En la presente memoria, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de aminas, sales de adición de ácido, etc. y las sales de amonio cuaternario correspondientes cuando el compuesto de fórmula (I) contiene residuos de aminoácidos.
Las sales no tóxicas y solubles en agua son preferibles como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio y sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc. y preferiblemente sales de metales alcalinos.
Las sales de adición de ácido no tóxicas, solubles en agua son preferibles. Las sales de adición de ácido apropiadas son, sales inorgánicas tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, o sales orgánicas tales como acetato, trifluoroacetato, lactato tartrato, oxalato, fumarato, malato, citrato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención o una de sus sales se pueden convertir en un solvato de agua, etanol, etc. por medio de un método convencional.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir también en compuestos N-oxido o compuestos S-oxido por medio de un método convencional.
[Métodos para la preparación del compuesto de la presente invención]
[1] En el compuesto de fórmula (I), el compuesto en donde ninguno de R, AA1,AA2,R7,R8 R9,R10,RX o RY incluye carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, fosfono, es decir el compuesto de fórmula (IA)
(en donde RA,AA1A,AA2A,R7A,R8A,R9A,R10,RXA,RYA tienen cada uno el mismo significado que R, AA1,AA2,R7,R8, R9,R10,RX,RY pero ninguno de ellos incluye carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino, fosfono) se puede preparar de acuerdo con el método de los siguientes apartados (A), (B) y (C).
(A) El compuesto de fórmula (IA) se puede preparar sometiendo a una reacción de oxidación el compuesto de fórmula (II)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente), Esta reacción de oxidación es conocida, por ejemplo, se puede incluir
(1)
un método de oxidación de Swern,
(2)
un método que utiliza reactivo de Dess-Martin, y
(3)
un método que utiliza reactivo TEMPO, etc. 62
Para describirlos concretamente,
(1) el método de oxidación de Swern se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, etc.) sometiendo a reacción cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido a -78°C y a
5 continuación sometiendo a reacción la disolución obtenida con un compuesto alcohólico, y sometiéndolo después a reacción con una amina terciaria (trietilamina etc.) a una temperatura de -78 a 20°C.
(2) el método en el que se utiliza un reactivo de Dess-Martin se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, diclorometano, etc.) en presencia de reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1dihidro-1,2-benzoyodoxol-3-(1H)-ona) a una temperatura de 0 a 40°C.
10 (3) el método en el que se utiliza reactivo TEMPO se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, diclorometano, etc.), en presencia de reactivo TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre) a una temperatura de 20 a 60°C.
Estas reacciones de los apartados (1), (2) y (3) se llevan a cabo deseablemente en la atmósfera de un gas inerte 15 (argón, nitrógeno, etc.).
La presente invención incluye adicionalmente otras reacciones de oxidación que oxidan alcohol a cetona fácilmente y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar oxidación de Jones, oxidación con clorocromato de piridinio (PCC), complejo de trióxido de azufre-piridina o las descritas en "Comprehensive Organic Transformations" (Richard C.
20 Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614).
(B) El compuesto de fórmula (IA) se puede preparar sometiendo a reacción de amidación el compuesto de fórmula
(III)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) y el compuesto de fórmula (IV)
30 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente),
La reacción de amidación es conocida, por ejemplo,
35 (1) un método en el que se utiliza un haluro de ácido,
(2)
un método en el que se utiliza un anhídrido mixto,
(3)
un método en el que se utiliza un agente condensante etc.
Para explicar estos métodos concretamente, 40
(1) el método en el que se utiliza haluro de ácido se lleva a cabo, por ejemplo, sometiendo a una reacción ácido carboxílico y un agente halogenante ácido (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) en un disolvente orgánico (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, entre -20°C y la temperatura de reflujo, y sometiendo a continuación el haluro de ácido obtenido de este modo a una
45 reacción con amina en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C. Alternativamente, se puede llevar a cabo mediante reacción con un haluro de ácido en un disolvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano, etc.) utilizando una disolución alcalina acuosa (una solución acuosa de bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C.
50 (2) En un método en el que se utiliza un anhídrido mixto, por ejemplo, el ácido carboxílico se somete a una reacción con un haluro de ácido (cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.) o un derivado de ácido (formiato de cloroetilo, formiato de cloroisobutilo, etc.) en un disolvente orgánico (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, en presencia de a base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.), a una temperatura de 0 a 40°C, y a continuación
55 el anhídrido mixto obtenido de este modo se somete a una reacción con amina en un disolvente orgánico (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C.
(3) En un método en el que se utiliza un agente condensante, por ejemplo, el ácido carboxílico se somete a una reacción con una amina en un disolvente orgánico (cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, en presencia o ausencia de a base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), utilizando un agente condensante (1,3-diciclohexilcarbodiimida
5 (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1metilpiridinio, anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PPA), etc.) en presencia o ausencia de 1hidroxibenzotriazol (1-HOBt), a una temperatura de 0 a 40°C.
Las reacciones (1), (2) y (3) se llevan a cabo deseablemente en una atmósfera de gas inerte (argón, nitrógeno, etc.) 10 y condiciones anhidras.
(C) En el compuesto de fórmula (IA), el compuesto de fórmula (IA-i)
15 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el siguiente esquema de reacción 1.
20
En el esquema de reacción 1, X es un grupo eliminable (halógeno, metiltio, toluenosulfoniloxi, trifluorometilsulfonilo, etc.), y RP es un grupo protector de ésteres. etiltio, metanosulfoniloxi,
25
El compuesto de fórmula (IA-ii)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) y el compuesto de fórmula (IA-iii)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
En el esquema de reacción 2, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente. 15 [2] En el compuesto de fórmula (I) el compuesto en donde al menos uno de R, AA1,AA2,R7,R8,R9,R10,RX o RY incluye carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino o fosfono, es decir el compuesto de fórmula (IB)
(en donde RB,AA1B,AA2B,R7B,R8B,R9B,R10B,RXB y RYB tienen el mismo significado que R, AA1,AA2,R7,R8,R9,R10, RX y RY respectivamente, y entre ellos al menos un grupo incluye carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino o fosfono) se puede preparar sometiendo a desprotección reacción el compuesto de fórmula (IA), en el que al menos un grupo de R, AA1,AA2,R7,R8,R9,R10,RX,RY incluye un grupo protector de carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino o fosfono, es decir el compuesto de fórmula (IA-1)
(en donde RA-1,AA1A-1,AA2A-1,R7A-1,R8A-1,R9A-1,R10A-1,RXA-1 y RYA-1 tienen el mismo significado que RA AA1A,AA2A, R7A,R8A,R9A,R10A,RXA y RYA respectivamente, entre los cuales al menos un grupo incluye un grupo protector de carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino o fosfono).
15 Los grupos protectores para carboxi incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, etc.
Los grupos protectores para hidroxi incluyen, por ejemplo, metoximetilo, 2-tetrahidropiranilo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, acetilo, bencilo, etc.
Los grupos protectores para amino incluyen, por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, etc.
Los grupos protectores para mercapto incluyen, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo, 2tetrahidropiranilo, difenilmetilo, acetilo, etc.
25 Los grupos protectores para guanidino y amidino incluyen, por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, etc.
Los grupos protectores para carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino o amidino no están limitados a los grupos anteriores, sino que también se permiten los grupos que se eliminan fácilmente y selectivamente. Por ejemplo, se utilizan los descritos por T. W. Greene, en Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
Los grupos protectores para fosfono incluyen, por ejemplo, C1-2 alquilo, fenilo, bencilo, 2,2,2-tricloroetilo y cianoetilo.
35 La reacciones de desprotección de los grupos protectores de carboxi, hidroxi, amino, mercapto, guanidino, amidino o
fosfono son bien conocidas, por ejemplo, se pueden incluir 1) una reacción de desprotección en condiciones alcalinas, 2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas, 3) una reacción de desprotección mediante hidratación, 4) una reacción de desprotección de grupos que contienen sililo, etc.
Para explicar estos métodos concretamente;
1) Se lleva a cabo una reacción de desprotección en condiciones alcalinas, por ejemplo, en un disolvente
45 orgánico (metanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, etc.) utilizando un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), una amina orgánica (trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, piperidina, etc.) o una sal de amonio cuaternario (fluoruro de tetrabutilamonio etc.) o una disolución de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40°C; 2) Se lleva a cabo una reacción de desprotección en condiciones ácidas, por ejemplo, en un disolvente orgánico (cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.), utilizando un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (ácido bromhídrico/ácido acético, etc.) a una temperatura de 0 a 100°C;
55 3) Se lleva a cabo una reacción de desprotección mediante hidratación, por ejemplo, en un disolvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), alcoholes (metanol, etanol, etc.), bencenos (benceno, tolueno, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como dimetilformamida, agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de más de dos de los anteriores, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc.) en una atmósfera de hidrógeno de presión normal o suprimida, o en presencia de forimato de amonio a una temperatura de 0 a 200°C.
Como entienden fácilmente los expertos en la técnica, los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente seleccionado estas reacciones. 4) Se lleva a cabo una reacción de desprotección de un grupo que contiene sililo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible con agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) utilizando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 a 40°C.
La reacción de desprotección de grupos protectores de fosfono es bien conocida, por ejemplo,
(a)
La eliminación de alquilo C1-C2 se lleva a cabo mediante una reacción en un disolvente orgánico (cloroformo etc.), utilizando trimetilsililo halogenado (p. ej. cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, etc.) como reactivo, en presencia o ausencia de un yoduro de metal alcalino (p. ej. yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C.
(b)
La eliminación de fenilo se lleva a cabo mediante una reacción en atmósfera de hidrógeno, en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, en presencia o ausencia de un catalizador (óxido de platino etc.) y un ácido orgánico (ácido acético etc.) o ácido inorgánico (ácido clorhídrico etc.) a una temperatura de 0 a 50°C durante 24 horas a 3 días.
(c)
La eliminación de bencilo se lleva a cabo sometiendo a una reacción en atmósfera de hidrógeno, en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, piridina, ácido acético, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, paladio hidróxido, etc.) a una temperatura de 0 a 50°C.
(d)
La eliminación de 2,2,2-tricloroetilo se lleva a cabo en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, utilizando polvo de zinc fino etc. y un ácido orgánico (ácido acético etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico etc.) a una temperatura de 0 a 50°C.
(e)
La eliminación de cianoetilo se lleva a cabo en un disolvente (agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, piridina, etc.) o sin disolvente en presencia de a base (trimetilamina, dimetilamina, t-butilamina, etc.) a una temperatura de 0 a 100°C.
El compuesto de fórmula (II), un intermedio del compuesto de la presente invención se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 3.
En el esquema de reacción 3, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente. En el compuesto de fórmula (IIA), el compuesto de fórmula (IIA-i)
5 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) se puede preparar mediante el método descrito en el esquema de reacción 4. 10 Esquema de reacción 4
En el esquema de reacción 4, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
15 En cuanto al método para la preparación del compuesto de fórmula (IIA-i) a partir del compuesto de fórmula (XXII), por ejemplo, en el compuesto de fórmula (IIA-i), el compuesto en donde RA1 y RA2 se toman juntos con carbono adyacente para formar un anillo de tiazolidina, se puede preparar mediante el método descrito en el esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5
En el esquema de reacción 5, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
5 Tal como entienden fácilmente los expertos en la técnica, los compuestos cuyas estructuras son similares al compuesto de fórmula (IIA-ia), por ejemplo, los compuestos que tienen estructuras de tetrahidrotiazina o tiazetidina también se pueden preparar de acuerdo con las etapas A, B o C.
10 Tal como entienden igualmente los expertos en la técnica, en el compuesto de fórmula (I), el compuesto en donde
RA1
y RA2 se toman juntos con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo de tiazolidina, es decir el compuesto de fórmula (IA-ia)
se puede preparar también mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa A, B o C utilizando el compuesto de fórmula (XXIX)
en lugar del compuesto (XXV). En el compuesto de fórmula (IIA), el compuesto de fórmula (IIA-ii)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) y el compuesto de fórmula (IIA-iii)
(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente) se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 6.
En el esquema de reacción 6, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula (VI), que se usa como materia de partida en el esquema de reacción 5 y 6, se puede preparar mediante el método descrito en el siguiente esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7
En el esquema de reacción 7, RQ es un grupo protector de amino grupo, p. ej. t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
5 etc. TBS es t-butildimetilsililo, TMS es trimetilsililo, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente. RB es un grupo RA-AA1A-AA2A-cuyo grupo -CO-a la derecha ha desaparecido, y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
En el compuesto de fórmula (VI), cuando R-AA1A-AA2A-tiene carbonilo a la derecha, el compuesto de fórmula (VI) se 10 puede preparar de acuerdo con el método descrito en la etapa C del esquema de reacción 7.
Los compuestos de fórmula (III) y (XXIX) se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8
En el esquema de reacción 8, RB representa a grupo RA-AA1A-AA2A-cuyo grupo -CO-a la derecha ha desaparecido. 5 Los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) a (XLVI) pueden ser conocidos per se o se pueden preparar por medio de métodos conocidos.
10 Las reacciones de los esquemas de reacción se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. En la presente invención, otras sustancias de partida y reactivos son conocidos per se o se pueden preparar por medio de métodos conocidos.
Por ejemplo, en el esquema de reacción 5, los compuestos de fórmula (XXV), (XXVII) y (XXVIII) y el compuesto de
15 fórmula (XXIX) son conocidos; por ejemplo, se pueden preparar mediante los métodos descritos en el documento WO02/96892,
En cada reacción de la presente memoria, los productos de reacción se pueden purificar por medio de técnicas convencionales, por ejemplo, destilación a presión atmosférica o reducida, cromatografía líquida de alta resolución,
20 cromatografía en capa fina o cromatografía en columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, lavado o recristalización, etc. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción, o después de una serie de reacciones.
[Actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención]
Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) de la presente invención se confirmaron por medio de los siguientes experimentos.
(i) Medición de la actividad inhibidora de catepsina K
Se mezclaron 65 μL de tampón de reacción para la enzima catepsina K (50 mmoles/L de 2-(Nmorfolino)etanosulfonato, 2 mmoles/L de etilendiaminotetraacetato (EDTA) y 4 mmoles/L de ditiotreitol (DTT) para ajustar a pH 5,5), 5 μL de solución de inhibidor de cisteína proteasa de diferentes concentraciones, 20 μL del solución de sustrato sintetizado (t-butiloxicarbonil-L-alanil-glicil-L-prolil-L-arginina-4-metil-cromanil-7-amida) de diferentes concentraciones y 10 μL de solución de enzima catepsina K y se midió el incremento de la intensidad de fluorescencia cuando se hizo reaccionar a 37°C (λex (longitud de onda de excitación) = 355 nm, λem (longitud de onda de fluorescencia) = 460 nm). En cuanto al sustrato y al compuesto de la presente invención, se llevaron a cabo las reacciones enzimáticas en combinación con diferentes concentraciones apropiadas y se preparó la representación de Dixon, para definir el valor absoluto de la coordenada X del punto de intersección del gráfico como valor de Ki.
Se confirmó que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención mostraba una actividad inhibidora de más de 50%. Por ejemplo, el valor de Ki del compuesto del ejemplo 1(1) fue 2,5 nM, el del compuesto del ejemplo 2(6) fue 14 nM, el del compuesto del ejemplo 5 fue 4 nM, y el del compuesto del ejemplo 1(7) fue 4,9 nM.
(ii) Medición de la actividad inhibidora de catepsina B
Se mezclaron 10 μL de solución de sustrato sintetizado (carbobenzoxi-L-arginil-L-arginina-4-metil-cromanil-7-amida
o carbobenzoxi-L-fenilalanil-L-arginina-4-metil-cromanil-7-amida) de diferentes concentraciones, 10 μl de solución de inhibidor de cisteína proteasa de diferentes concentraciones, 70 μl de tampón de reaccón para la enzima catepsina B (mezcla de 400 mmoles/L en ácido acético, 4 mmoles/L de EDTA, 8 mmoles/L de DDT para ajustar a pH 5,5) y 10 μl de solución de enzima catepsina B y se midió el incremento de la intensidad de fluorescencia (λex (longitud de onda de excitación) = 355 nm, λem (longitud de onda de fluorescencia) = 460 nm) cuando se hicieron reaccionar a 37°C.
Se confirmó que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tenía una actividad inhibidora mayor de 50% a 10 μM. Por ejemplo, el valor de CI50 del compuesto del ejemplo 1(7) fue 60 nM.
(iii) Medición de la actividad inhibidora de catepsina S
Se mezclaron 10 μl de solución de sustrato sintetizado (carbobenzoxi-L-leucil-L-leucil-L-arginina-4-metil-cromanil-7amida) y 5 μl de solución de inhibidor de cisteína proteasa de diferentes concentraciones, 75 μl de tampón de reacción para la enzima catepsina S (100 mmoles/L de fosfato de sodio, 2 mmoles/L de EDTA, 2 mmoles/L de DTT para ajustar a pH 6,5) y 10 μl de solución de enzima catepsina S y se midió el incremento de la intensidad de fluorescencia (λex (longitud de onda de excitación) = 355 nm, λem (longitud de onda de fluorescencia) = 460 nm) cuando se hicieron reaccionar a 37°C.
Se confirmó que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene un efecto inhibidor de más de 50% a 10 μM. Por ejemplo, el valor de CI50 del compuesto del ejemplo 1(7) fue 30 nM.
(iv) Medición de la actividad inhibidora de catepsina L
Se mezclaron 5 μl de solución de sustrato sintetizado (carbobenzoxi-L-fenilalanil-L-arginina-4-metil-cromanil-7-amida
o L-prolil-L-fenilalanil-L-arginina-4-metil-cromanil-7-amida) y 5 μl de solución de inhibidor de cisteína proteasa de diferentes concentraciones, 80 μl de tampón de reacción para la enzima catepsina L (400 mmoles/L de ácido acético, 4 mmoles/L de EDTA, 8 mmoles/L de DTT para ajustar a pH 5,5) y 10 μl de solución de enzima catepsina L y se midió el incremento de la intensidad de fluorescencia (λex (longitud de onda de excitación) = 355 nm, λem (longitud de onda de fluorescencia) = 460 nm) cuando se hicieron reaccionar a 37°C.
Se confirmó que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tenía una actividad inhibidora de más de 50% a 10 μM. Por ejemplo, el valor de CI50 del compuesto del ejemplo 1(7) fue 79 nM.
(v)
Medición de la actividad inhibidora de calpaína
(vi)
Medición de la actividad inhibidora de caspasa 1
Se midió la actividad de acuerdo con el método descrito en Calcium-depending protease, Seibutsukagaku-Jikkenhou (Biochemistry Experimental Method) Tanpakubunkaikouso (Protease) I, 57 (1993).
Se hicieron reaccionar 50 μl de solución de reacción de enzima caspasa 1 (20 mmoles/L de tampón de 4-(2hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonato-hidróxido de sodio de pH 7,4, 10 mmoles/L de cloruro de potasio, 1,5 mmoles/L de cloruro de magnesio, 0,1 mmoles/L de EDTA, glicerol al 10%) y 50 μl de solución de inhibidor de cisteína proteasa de diferentes concentraciones, 50 μl de solución de enzima caspasa 1 y 100 μl de solución de sustrato sintetizado (acetil-L-tirosinil-L-valinil-L-alanil-L-ácido aspártico-4-metil-cromanil-7-amida) de diferentes concentraciones a 37°C y se midió la intensidad de fluorescencia (λex (longitud de onda de excitación) = 355 nm, λem (longitud de onda de fluorescencia) = 460 nm).
(vii) Investigación sobre la actividad inhibidora de la resorción ósea utilizando un sistema de cultivo de calvaria de ratón
Se cultivó calvaria neonatal de ratón en medio esencial mínimo D que contenía inhibidor de cisteína proteasa (mezcla de Penicilina G potasio (concentración final 100 U/ml), sulfato de estreptomicina (concentración final 0,1 mg/ml), albúmina de suero bovino (concentración final 0,1%), glutamina (concentración final 0,3 mg/ml) en medio esencial mínimo D) con factor incitante (hormona paratiroidea (PTH) o arotinoide) a 37°C y se midió la concentración de calcio en el medio de cultivo.
(viii) Ensayo de formación de fosas de resorción ósea utilizando osteoclastos de conejo
Se sembraron osteoclastos recogidos de huesos de conejo sobre rebanadas de hueso cortical bovino, dentina o dientes de ballenas dentadas y se cultivaron a 37°C en medio esencial mínimo α que contenía una concentración final de 5% de suero bovino fetal y diferentes concentraciones de inhibidor de cisteína proteasa. Las fosas formadas sobre las rebanadas por los osteoclastos se observaron y al mismo tiempo se midió la concentración de telopéptido C-terminal de colágeno de tipo I (CTx) en el medio de cultivo.
(ix) Investigación del efecto inhibidor de la reacción inmunitaria utilizando células de bazo de ratón sensibilizadas con antígeno
Se recogieron células de bazo de ratones sensibilizados con ovalbúmina (OVA) varias veces. Se investigó el efecto inhibidor de los inhibidores de cisteína proteasa contra la respuesta inmunitaria inducida por estímulo con OVA, utilizando la concentración de citoquina y la concentración de inmunoglobulina en la solución de cultivo como indicadores.
(x) Investigación del efecto inhibidor frente a la resorción ósea utilizando el modelo de hipercalcemia por PTH de rata
Se investigó el efecto del inhibidor de cisteína proteasa (administración oral forzosa, administración intraperitoneal) sobre la resorción ósea que fue promovida por la administración intravenosa de solución de hormona paratiroidea (PTH) (30 μg/ml) en ratas, utilizando la concentración de calcio en sangre como indicador.
(xi) Estudios sobre el efecto inhibidor de la resorción ósea utilizando el modelo de hipercalcemia inducida por PTHrP en rata TPTx
Se investigó el efecto del inhibidor de cisteína proteasa (administración oral forzosa, administración intraperitoneal) sobre la resorción ósea, promovida por la administración subcutánea de péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) a una rata en ayunas (tiroparatiroidectomizada; TPTx), utilizando la concentración de calcio en sangre como indicador.
(xii) Efectos inhibidores sobre elastasa de neutrófilos humanos
Una mezcla de tampón HEPS (0,2 M, pH 8,0, 0,5 ml), una solución acuosa de cloruro de sodio (2,5 M, 0,2 ml), polietilenglicol 6000 (1%, 0,1 ml), agua destilada (0,04 ml), una solución del compuesto de ensayo en DMSO (0,05 ml), MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (10, 20 y 40 mM, 0,01 ml cada uno) se preincubaron durante 5 minutos a 37°C. A la mezcla anterior se le añadió elastasa de neutrófilos humanos (HNE) (2 U/ml, 0,1 ml) y se inició la reacción. Se midió la tasa de absorbancia a 405 nM a 37°C cada 30 segundos durante 10 minutos. Se consideró que la actividad elastasa generaba una tasa (V) de p-nitroanilina liberada (pNA) y se calculó la tasa de absorbancia por minuto (ΔmD.O./min, longitud de onda = 405 nm). Se calculó la constante de inhibición (valor de Ki) a partir de la representación de Dixon de la tasa de absorbancia dada.
(xiii) Efectos inhibidores de la elastasa de neutrófilos humanos inducida por hemorragia de pulmón enhámster
Se administró oralmente a hámsteres Syrian macho un compuesto de ensayo suspendido en polietileneglicol 400 : etanol : agua destilada = 51 : 16 : 33. A los 60 min de la administración, se administraron en la tráquea expuesta bajo anestesia con pentobarbital (60 mg/kg, i.p.) 10 U/0,1 mL/pulmón de elastasa de neutrófilos humanos (HNE) para inducir hemorragia pulmonar. A los 60 minutos de la administración, los hámsteres de desangraron para sacrificarlos y se sometieron a lavado broncoalveolar con solución salina (2,5 mL) y solución de lavado recuperada (BALF). El BALF (0,2 mL) recuperado se diluyó 10 veces con agua destilada y se sometió a sonicación durante 10 minutos. El sobrenadante administrado se sometió a medición, y se calculó la cantidad de sangre en el BALF a partir de la absorbancia a 412 nm utilizando una curva patrón.
(xiv) Efectos inhibidores de la elevación de la actividad elastasa en sangre completa de hámster inducida por Zymosán sometido a opsonización
Se administró oralmente a un hámster Syrian macho un compuesto de ensayo (una suspensión o una solución en una mezcla de polietilenglicol 400 : etanol : agua destilada = 51 : 16 : 33 u otro disolvente apropiado). A los 60 minutos de la administración, bajo anestesia, se recogió sangre (0,9 ml) de la arteria del abdomen (se utilizó solución de citrato de sodio al 3,8% (0,1 ml)).
Se incubaron 540 μl de la sangre a 37°C. Cinco minutos después de la incubación, se añadió a la mezcla Zymosan sometido a opsonización (60 μl) y la mezcla se incubó durante 30 minutos a 37°C. La reacción se terminó enfriando con hielo. Después de terminar, la mezcla se centrifugó (3.000 rpm, 4°C) durante 10 minutos. El sobrenadante se recogió y se sometió a medición de la actividad elastasa.
A una mezcla de una solución de tampón Tris-HCl (pH 8,0, 0,2 M, 100 μl), una solución acuosa de cloruro de sodio (2,5 M, 40 μl), agua destilada (36 μl) y MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (50 mM, 4 μl) se le añadió el sobrenadante anterior (20 μl) y la mezcla se incubó durante 24 horas a 37°C. La p-nitroanilina liberada (pNA) se sometió a medición de la tasa de absorbancia (405 nm) y la tasa de inhibición vino dada por la siguiente ecuación.
Tasa de inhibición (%) = [1-(valor del compuesto de ensayo – valor del blanco) / (valor de control – valor del blanco)] x 100
Mediante los experimentos anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibidor de serina proteasa, concretamente un efecto inhibidor de elastasa a través de la administración oral.
(xv) Medición de la actividad inhibidora de catepsina H
Se midió la actividad de acuerdo con el método descrito en FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol. 80, 535-561/1981.
(xvi) Medición de la actividad inhibidora de catepsina C
Se midió la actividad de acuerdo con el método descrito en J. Immnol. 150, 4733-4742,1993.
[Toxicidad]
La toxicidad del compuesto de la presente invención fue muy baja y se confirmó que era suficientemente seguro para uso farmacéutico.
Aplicabilidad Industrial
[Aplicación a fármacos]
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene una actividad inhibidora frente a cisteína proteasas (catepsinas tales como K, L, S, B, F, C, H, etc., caspasa, calpaína, etc.), y por lo tanto es útil como agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias (periodontitis, artritis, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades infecciosas, pancreatitis, hepatitis, nefritis glomerular, endocarditis, miocarditis, colitis ulcerosa, etc.), enfermedades inmunitarias (enfermedades por trastornos de la respuesta inmunitaria (enfermedades de injerto contra anfitrión, rechazo de transplantes de órganos, enfermedades alérgicas (asma bronquial, dermatitis atópica, rinitis alérgica, fiebre del heno, enfermedades inducidas por polvo doméstico, neumonía irritable, alergia alimentaria, etc.), psoriasis, artritis reumatoide, etc.), enfermedades autoinmunitarias (diabetes insulinodependiente (tipo I), lupus eritematoso generalizado, enfermedades de Hashimoto, esclerosis múltiple, etc.), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS)), etc.), enfermedades isquémicas (isquemia cerebral, trastornos cerebrales por reperfusión isquémica, infarto cardíaco, lesión isquémica del hígado, etc.), enfermedades respiratorias (síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto, trastornos pulmonares, pulmones con fibroides, descomposición de la elastina de los alvéolos (enfisema etc.), enfermedades circulatorias (arterosclerosis, restenosis posterior a ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea), hiperlipidemia, etc.), enfermedades de la sangre (púrpura trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico, síndrome mielodisplásico, trombocitopenia cíclica, anemia aplásica, trombocitopenia espontánea, coagulación intravascular diseminada (CID), púrpura trombocitopénica espontánea, anemia hemolítica autoinmunitaria, hiperlipidemia, etc.), enfermedades neuronales (demencia tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, lesión cerebrovascular, lesión de los nervios periféricos, enfermedad neurodegenerativa (corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalopatía traumática, espondilopatía traumática, etc.), etc.), enfermedades hepáticas y biliares (cirrosis biliar primaria, hepatitis viral (A, B, C, F, etc.) o hepatitis medicamentosa y cirrosis, etc.), enfermedades óseas y biliares (osteoporosis, artritis reumatoide, artritis, osteoartritis, hipocalcemia, metástasis ósea del cáncer, fracturas de huesos, etc.), enfermedades metabólicas (osteoporosis, artritis reumatoide, artritis, osteoartritis, hipocalcemia, metástasis ósea del cáncer, estenia endocrina (hipertiroidismo etc.), enfermedades inducidas por apoptosis (enfermedades de injerto contra anfitrión, rechazo durante el transplante, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con el SIDA (CRS), leucemia de células T adultas, leucemia de células pilosas, espondilopatía, trastornos del aparato respiratorio, artritis, enfermedades relacionadas con VIH o HTLV-1 (uveitis etc.), enfermedades relacionadas con virus (hepatitis C etc.), cáncer, colagenosis (lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, etc.), síndrome de Sjoegren, miastenia grave, enfermedades autoinmunitarias (diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), etc.), enfermedades infecciosas, prostatomegalia, histeromioma, asma bronquial, nefritis , catarata senil, síndrome de fatiga crónica, miodistrofia, etc.), enfermedades inducidas por la descomposición de proteínas que componen un organismo (miodistrofia, catarata, periodontitis, lesión de hepatocitos por ácidos biliares (cirrosis colestática etc.), etc., choque (choque séptico, síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, choque por endotoxinas, acidosis, etc.), tumores malignos, complejo relacionado con el SIDA, enfermedades por parásitos (malaria etc.).
Se prefieren todas las cisteína proteasas que inhiben el compuesto de la presente invención, por ejemplo, catepsina K, catepsina L, catepsina S, catepsina B, catepsina H, catepsina F, catepsina C, calpaína, caspasa 1. Por supuesto, otras cisteína proteasas distintas de estas están incluidas en el alcance de la presente invención y naturalmente lo están aquellas cisteína proteasas que se descubran en el futuro.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable y una sal de adición de ácido del mismo también inhiben la elastasa y son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inducidas por un incremento anormal de la degradación de la elastina, las fibras de colágeno y/o los proteoglicanos por la elastasa en mamíferos, concretamente seres humanos, por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) tales como enfisema pulmonar, artritis reumatoide, arteriosclerosis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos (SFRA), nefritis glomerular, infarto de miocardio, colitis ulcerosa y gingivitis, etc.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una sal de adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo se pueden administrar normalmente de forma oral o parenteral.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se pueden administrar como un agente concomitante combinado con otros agentes para
1) complementar y/o reforzar los efectos preventivos y/o de tratamiento del compuesto,
2) mejorar la cinética y la absorción del compuesto y la reducción de la dosis y/o
3) reducir los efectos secundarios del compuesto.
Se puede administrar un agente concomitante del compuesto de fórmula (I) con otros agentes en forma de un agente compuesto en el cual ambos componentes se componen en una única preparación o en forma de preparaciones separadas. Cuando se lleva a cabo la administración utilizando preparaciones separadas, se incluyen una administración simultánea y administraciones con una diferencia de tiempo. En el caso de las administraciones con una diferencia en el tiempo, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar en primer lugar y después se puede administrar otro fármaco, o se puede administrar el otro fármaco en primer lugar y después se puede administrar el compuesto de fórmula (I). Los métodos de administración pueden ser iguales o diferentes.
No existe una limitación concreta para las enfermedades para las cuales el agente concomitante anteriormente mencionado logra el efecto preventivo y/o de tratamiento sino que cualquier enfermedad será aceptable con tal que se complemente y/o se refuerce el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto de fórmula (I).
Por ejemplo, los ejemplos del otro fármaco para complementar y/o reforzar el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto de fórmula (I) para enfermedades óseas o articulares incluyen, por ejemplo, bisfosfonatos, esteroides, derivados de vitamina K, derivados de vitamina D, inhibidor de caspasa 1, derivados de PTHrP, ligandos de PG, inhibidores de metaloproteasas, agonistas del receptor farnesoide X, agonistas de estrógenos, agonistas de progesterona, etc.
Los bisfosfonatos incluyen, olpadronato, hidrato de alendronato de sodio, ibandronato, etidronato disódico, zoledronato, KCO-692 (hidrato de clodronato de sodio), incadronato disódico, pamidronato disódico, YM175, YM529 (ONO-5920), tiludronato disódico (ME3737, SR41319B), hidrato de risedronato de sodio (NE-58095), etc.
Los esteroides incluyen, KB-889 (OD14, tibolona), acetato de Osaterona (TZP-4238), etc. Los derivados de vitamina K incluyen menatetrenona, etc.
Los derivados de vitamina D incluyen, alfacalcidol, falecalcitriol, calcitriol, 1α,25-dihidroxicolecalciferol, dihidrotaxisterol, ST-630, KDR, ST-630, ED-71, rocaltrol (Ro44-7190), etc.
Las formulaciones de calcitonina incluyen, calcitonina de salmón (STH-32, SMC20-51), calcitonina de pollo (MCI536), secalciferol, elcatonina, TJN-135, etc.
Los inhibidores de caspasa 1 incluyen, pralnacasan, nitroflubiprofeno, etc.
Los derivados de PTHrP incluyen, RS-66271, hPTHrP, etc.
La Proteína Morfogenética de Hueso incluye YM484 (BMP-2), etc.
Los ligandos de PG incluyen, por ejemplo, ONO-4819, nitroflubiprofeno, etc.
Los ligandos de PG incluyen, ONO-4819, nitroflubiprofeno, etc.
Los agonistas del receptor de farnesoide X incluyen, SR-45023A, etc.
Los agonistas de estrógenos incluyen, TSE-424, WJ-713/MPA, tartarato de raloxifeno, Estradiol, acetato de teriparatida, acetato de osaterona, etc.
Los agonistas de progesterona incluyen, trimegestona, etc.
No existe limitación para la proporción en peso del compuesto de fórmula (I) con respecto a los otros agentes.
Con respecto a los otros agentes, se pueden administrar combinando dos o más miembros de cualquier agente.
Dichos otros agentes que complementan y/o refuerzan el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto de fórmula (I) incluyen no solo los que se han encontrado basándose en el mecanismo anteriormente mencionado sino también aquellos que se encuentren en el futuro.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención, una combinación del compuesto de fórmula (I) de la presente invención y otro fármaco se administran generalmente de manera sistémica o tópica y de manera oral o parenteral cuando se utilizan para los objetos anteriores.
Las dosis se determinan dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico, la ruta de administración, la duración del tratamiento y similares. Generalmente, se administran oralmente de 1 mg a 1000 mg por adulto de una vez a varias veces por día, o se administran parenteralmente de 1 mg a 100 mg por adulto (preferiblemente mediante administración intravenosa) de una vez a varias veces por día, o se administran de manera continua en la vena durante 1 a 24 horas por día.
Puesto que los cambios de dosis dependen de las diferentes condiciones como se ha descrito anteriormente, existen casos en los que se pueden utilizar dosis inferiores o superiores a los intervalos anteriores.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y el agente concomitante del compuesto de fórmula (I) de la presente invención y otros agentes se pueden administrar en forma de composiciones sólidas, composiciones líquidas y otras composiciones para la administración oral, e inyectables, linimentos, supositorios, lociones oculares, inhalantes y similares para la administración parenteral.
Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos dispersables, gránulos y similares.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dichas composiciones sólidas, se mezclan uno o más compuestos activos con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio. La composición también puede contener sustancias adicionales distintas del diluyente inerte, p. ej., lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como sal de calcio de glicolato de celulosa, agentes estabilizantes tales como lactosa, y agentes coadyuvantes para la disolución tales como ácido glutámico y ácido aspártico de acuerdo con los métodos habituales. Si fuera necesario, se pueden recubrir los comprimidos o píldoras con una película de agente de recubrimiento gástrico o entérico tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilcelulosa, o se pueden recubrir con dos o más películas. Además, se incluyen cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables. En tales composiciones líquidas, uno o más compuestos activos están contenidos en un diluyente inerte comúnmente utilizado (p. ej., agua purificada, etanol). Además, tales composiciones también pueden contener materiales auxiliares tales como agentes humectantes o agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes aromatizantes, y agentes conservantes.
Las inyecciones para la administración parenteral de la presente invención incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y también inyectables sólidos que se deben disolver o suspender en disolventes antes de su uso. Dicho inyectable se prepara disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o más sustancias activas y poniéndolo después en uso. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, el inyectable puede contener un estabilizantes, un agente solubilizantes auxiliar tal como ácido glutámico, ácido aspártico y POLYSORBATE 80 (marca registrada) etc.), un agente suspensor, un agente emulsionante, un agente analgésico, un agente tamponador, un agente conservante, y similares. El inyectable puede ser esterilizado en la etapa final del proceso de preparación o se puede ejecutar todo el proceso en condiciones estériles. Alternativamente, se puede preparar el producto estéril, por ejemplo un producto liofilizado estéril, y después de su uso, el producto se puede disolver en agua destilada esterilizada o aséptica para inyectables o en otros disolventes esterilizados o asépticos.
Otras composiciones para la administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas, linimentos endérmicos, inhalantes, composiciones para pulverización, supositorios para administración intrarrectal, y pesarios para administración intravaginal y similares que contienen uno o más compuestos activos que se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Las composiciones para pulverización pueden contener agentes solubiizantes tales como hidrogenosulfato de sodio, agentes tamponadores para conferir isotonicidad, soluciones isotónicas tales como cloruro de sodio, citrato de sodio
o ácido cítrico, además de diluyentes inertes. Para la preparación de tales composiciones para pulverización, por ejemplo, el método descrito en los Estados Unidos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La Patente Núm. 2868691 y el método descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3095355 lo explican con detalle.
La presente invención se explica más abajo con detalle basándose en Ejemplos; pero la presente invención no está limitada a éstos.
Los disolventes entre paréntesis muestran los disolventes de desarrollo o elución y las proporciones de los disolventes utilizados son en volumen en separaciones cromatográficas o TLC. Los disolventes entre paréntesis en el RMN muestran los disolventes para la medición.
En la medición del RMN, a menos que se especifique, se utiliza DMSO-d6 como disolvente, la medición se realizó a la temperatura normal, y los compuestos del ejemplo representan compuestos libres.
En las fórmulas, TBS es t-butildimetilsililo, Boc es t-butoxicarbonilo, Ph es fenilo, Bn es bencilo, Ac es acetilo, tBu es t-butilo.
Ejemplo 1
Preparación de hidrocloruro de N'-(3-t-butil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxo-3-(tetrahidropiran4-il)propionohidrazida]
Etapa 1: A una solución de 4-formiltetrahidropirano (16,5 g) en tolueno (150 ml) se le añadió bencilamina (15,5 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutes a temperatura ambiente. El precipitado se recogió, y el producto filtrado se concentró y se formó el azeotropo con tolueno dos veces. El residuo se disolvió en tolueno (150 ml) y a la mezcla se le añadieron 1-metoxi-1-trimetilsiloxi-2-t-butildimetilsiloxieteno (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4025-4028 (48,0 g)) y sal trifluorometanosulfonato de escandio (III) (1,43 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (30 ml) y se agitó durante 2 horas y la mezcla se concentró. Al residuo se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 3-bencilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(t-butildimetilsililoxi)propanoico (producto bruto, 64,6 g). TCL: Rf 0,43 y 0,21 (n-hexano:acetato de etilo = 7:3). Etapa 2: Al compuesto preparado en la etapa 1 (64,0 g) se le añadieron paladio sobre carbono al 5% y metanol (150 ml) y en atmósfera de hidrógeno la mezcla se agitó vigorosamente durante 4 horas a 40°C. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. Se formó el azeotropo del residuo con acetonitrilo para proporcionar éster metílico de ácido 3-amino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(t-butildimetilsililoxi)propanoico (bruto, 49,0 g). TCL: Rf 0,12 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). Etapa 3: A una solución del compuesto preparado en la etapa 2 (49,0 g) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió Nmetilmorfolina (19,1 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C y a la mezcla se le añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (19,4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió N,Ndimetiletilendiamina (2,55 g) y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4il)-2-(t-butildimetilsililoxi)propanoico (bruto, 60,3 g). TCL: Rf 0,74 y 0,75 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). Etapa 4: A una solución del compuesto preparado en la etapa 3 (60 g) en metanol (80 ml) se le añadió ácido clorhídrico-metanol al 10% (70 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con éter t-butilmetílico y se secó para proporcionar éster metílico de ácido 3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2hidroxipropanoico (28,2 g). TCL: Rf 0,31 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). Etapa 5: A una solución del compuesto preparado en la etapa 4 (12,2 g) en metanol (40 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (9,7 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (20 ml) y se agitó durante otras 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió éter diisopropílico y se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó para proporcionar 3ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-hidroxipropanohidrazida (11,4 g). TCL: Rf 0,30 (cloruro de metileno:metanol = 9:1).
Etapa 6: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 5 (626 mg) en DMSO (8 ml) se le añadieron Nmetilmorfolina (0,22 ml) y yoduro de 2-metiltio-3-t-butiltiazolinio (1,14 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
5 concentraron para proporcionar N'-(3-t-butil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-3(tetrahidropiran-4-il)propanohidrazina] (885 mg). TCL: Rf 0,71 y 0,70 (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Etapa 7: A una solución del compuesto preparado en la etapa 6 (620 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,95 ml) y complejo de trióxido de azufre-piridina (869 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la
10 mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con éter t-butilmetílico y se secó para proporcionar el compuesto libre de N'-(3-t-butil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxo-3(tetrahidropiran-4-il)propionohidrazida]. Al compuesto libre se le añadió una solución 4N de ácido clorhídrico-acetato de etilo y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar el hidrocloruro del
15 compuesto del título (303 mg). compuesto libre RMN: δ 1,00-1,76 (m, 23H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H). hidrocloruro
20 TCL: Rf 0,69 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 0,96-1,83 (m, 23H), 2,12 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,73-3,91 (m, 4H), 4,98 (m, 1H), 6,95-7,68 (ancho, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 1(1) -Ejemplo 1(8)
25 Mediante el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los compuestos correspondientes (sometiendo opcionalmente a continuación a una reacción mediante métodos conocidos), se proporcionaron los siguientes compuestos.
Ejemplo
R R3 RX
1(1)
ciclohexilo (S)-isobutilo fenilo
TCL: Rf 0,64 (cloruro de metileno:isopropanol=9:1)
RMN (100°C): δ 10,16 (m ancho, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 4,99 (m ancho, 1H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 1,71-1,20 (m, 13H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
1(2) hidrocloruro
ciclohexilo benzoilpiperidin-4-ilo metilo
TCL: Rf 0,71 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,00-1,45 (m, 7H), 1,45-1,80 (m, 7H), 2,05-2,35 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,38 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,90-4,20 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,88 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 7,41 (m, 5H), 8,22 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H)
ciclohexilo N-pivalolilpiperidin-4-ilo metilo
1(3) hidrocloruro
TCL: Rf 0,37 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,00-1,40 (m, 16H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,00-2,40 (m, 2H), 2,51-2,80 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,70-4,20 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 8,17 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H)
1(4) hidrocloruro
ciclohexilo N-toluenosulfonilpiperidin-4-ilo metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,93-1,82 (m, 15H), 1,93-2,31 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,97-3,06 (m, 3H), 3,23-3,38 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,00-4,80 (ancho, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,14 (m, 1H), 11,25 (s ancho, 1H)
Ejemplo 1(5)
hidrocloruro de N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[N-(3-ciclohexilcarbonil)-N-metilamino-4-metil-2oxopentanohidrazida]
5 TCL: Rf 0,39 (acetato de etilo:metanol = 9:1); RMN: δ 11,39 (s ancho, 1H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,63-2,44 (m, 1H), 2,41-2,26 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,41-1,10 (m, 5H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
10 Ejemplo 1(6)
dihidrocloruro de N'-(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)-3-ciclohexil-3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxopropanohidrazida] TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 0,90-1,82 (m, 21H), 2,25 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 3,65 (s, 4H), 4,64 (m, 1H), 8,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 10,14 (s,
15 1H), 11,33 (s, 1H).
Ejemplo 1(7) -Ejemplo 1(8)
1(7)
p=1 TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,06 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,95-3,70 (m, 2H), 3,34-3,10 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,33-2,17 (m, 1H), 2,15-1,00 (m, 23H)
1(8)
p=2 TCL: Rf 0,62 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,06 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,35-3,12 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,33-2,18 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,90-1,00 (m, 24H)
Ejemplo 2
Preparación de hidrocloruro de 2-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5-metil-hexanohidrazono]-1metilpirrolidina
Etapa 1: A una solución de (2S)-2-amino-4-metilpentanol((L)-leucinol)(20 g) en THF (1000 ml) se le añadió carbonato de di-t-butilo (43 ml) a 0°C gota a gota y la mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto de (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanol. TCL: Rf 0,50(cloroformo:metanol = 10:1). Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 en DMSO (344 ml) se le añadieron trietilamina (72 ml) y una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina (82 g) en DMSO (280 ml) a 10°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un producto bruto de (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanal. TCL: Rf 0,45 (cloroformo:metanol = 10:1). Etapa 3: A una solución del compuesto preparado en la etapa 2 en metanol (180 ml) se le añadieron cianhidrina acetona (19 ml) y carbonato de potasio (4,7 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar (3S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5-metilhexanonitrilo (33,6g). TCL: Rf 0,40 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1). Etapa 4: Al compuesto preparado en la etapa 3 (33,6 g) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (300 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto de hidrocloruro de ácido (3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico. TCL: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:agua = 6:4:1). Etapa 5: A metanol (1000 ml) se le añadió cloruro de tionilo (92 ml) a -40°C gota a gota y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se añadió a una solución del compuesto preparado en la etapa 4 en metanol (250 ml) a -10°C gota a gota y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto de hidrocloruro de (3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoato de metilo. TCL: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 6:4:1). Etapa 6: A una solución del compuesto bruto preparado en la etapa 5 (32 g) en cloruro de metileno (300 ml) se le añadieron trietilamina (20 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (34 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar éster metílico de ácido (3S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5-metilhexanoico (28 g). TCL: Rf 0,40 y 0,35 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1). Etapa 7: A una solución del compuesto preparado en la etapa 6 (825 mg) en acetato de etilo (6 ml) se le añadió ácido clorhídrico-acetato de etilo 4N (9 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar éster metílico de ácido (3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico hidrocloruro. TCL: Rf 0,26 (acetato de etilo:metanol = 4:1). Etapa 8: A una solución del compuesto preparado en la etapa 7 en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron Nmetilmorfolina (0,49 ml) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (484 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para proporcionar éster metílico de ácido (3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2hidroxi-5-metilhexanoico (682 mg). TCL: Rf 0,53 y 0,39 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). Etapa 9: A una solución del compuesto preparado en la etapa 8 (670 mg) en metanol (2,4 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2,4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar ácido (3S)-3ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5-metilhexanoico (676 mg). TCL: Rf 0,56 (acetato de etilo:metanol = 4:1). Etapa 10: A una solución del compuesto preparado en la etapa 9 (271 mg) y N-metilpirrolidin-2-ilidenhidrazina (186 mg) en DMF (2 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (150 mg), trietilamina (0,34 ml) e hidrocloruro de 1-etil-3-[3(dimetilamino)propil]carbodiimida (230 mg) y la mezcla se agitó durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con éter diisopropílico y se secó para proporcionar hidrocloruro de 2-[(3S)3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5-metilhexanohidrazono]-1-metilpirrolidina (243 mg). TCL: Rf 0,78 (cloruro de metileno:metanol = 8:2). Etapa 11: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 10 (219 mg) en DMSO (0,42 ml) se le añadieron acetato de etilo (0,5 ml), trietilamina (0,42 ml) y complejo de trióxido de azufre-piridina (286 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1->1:1). El producto se disolvió en acetato de etilo y a esto se le añadió ácido clorhídrico-acetato de etilo (0,1 ml) y se concentró para proporcionar hidrocloruro de N'-(1-metilpirrolidin-2-iliden)-(3-ciclohexilcarbonilamino-5-metil-2-oxohexanohidrazida) (107 mg). TCL: Rf 0,51 (acetato de etilo:metanol = 9:1); RMN: δ 11,8-11,4 (ancho, 1H), 11,6 (s ancho, 1H), 8,35 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 13H), 1,00-0,70 (m, 6H).
Ejemplo 2(1) -Ejemplo 2(17)
mediante los mismos procedimientos que se han descrito en el ejemplo 2 utilizando un compuesto correspondiente, se proporcionaron los siguientes compuestos. A no ser que se especifique, se muestran los compuestos libres.
Ejemplo
RL R7 RK
2(1)
ciclohexilo isopropilo
TCL: Rf 0,52 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 10,52 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (como t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,43-3,27 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,37-1,07 (m, 5H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
2(2)
ciclohexilo, isopropilo
Ejemplo
RL R7 RK
TCL: Rf 0,29 (n-hexano:acetato de etilo = 1:3)
RMN: δ 10,91 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (como t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 2,4, 7,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,37-1,10 (m, 5H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
2(3)
ciclohexilo neopentilo
TCL: Rf 0,59 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 10,52 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,80-1,03 (m, 12H), 0,89 (s, 9H)
2(4)
ciclohexilo isobutilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 10,52 (s ancho, 1H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96-4,85 (m, 1H), 3,43-3,20 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 1H), 1,83-1,04 (m, 13H), 0,88 y 0,85 (each d, J = 6,6 Hz, total 6H)
2(5)
cicloheptilo neopentilo
TCL: Rf 0,59 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN;δ 10,4 (ancho, 1H), 7,69 (ancho, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85-1,33 (m, 14H), 0,93 (s, 9H)
2(6)
cicloheptilo neopentilo
TCL: Rf 0,65 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 10,6 (s ancho, 1H), 8,08 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38-2,25 (m, 3H), 1,75-1,32 (m, 14H), 0,90 (s, 9H)
2(7)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,49 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,01-1,76 (m, 14H), 1,92-2,14 (m, 3H), 2,19-2,33 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,41 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 8,17 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H)
2(8)
ciclohexilo neopentilo
TCL: Rf 0,38 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: :δ 11,50 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,15-3,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,78-1,03 (m, 12H), 0,90 (s, 9H)
2(9)
ciclohexilo ciclohexilo
Ejemplo
RL R7 RK
hidrocloruro
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,90-1,90 (m, 21H), 2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,66 (m, 1H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 11,7-11,4 (ancho, 1H), 11,55 (s ancho, 1H)
2(10)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,59 (metanol:acetato de etilo = 1:9)
RMN: δ 1,00-1,80 (m, 14H), 2,00-2,40 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,79 (t, J = 6,46 Hz, 1H), 7,45-7,80 (m, 4H), 8,22 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H)
2(11)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,49 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 0,90-1,90 (m, 14H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,15-2,60 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40-7,70 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 9,35 (m, 1H)
2(12)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,65 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,43 (m, 23H), 2,43 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 4,80 (como t, J = 6,59 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
2(13)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,41 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,27 (m, 9H), 1,65 (m, 5H), 2,09 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,29 (m, 6H), 3,80 (m, 2H), 4,81 (como t, J = 6,73 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H)
2(14)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,40 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN: :δ 1,44 (m, 23H), 2,44 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,41 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 15,11 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,82 (t, J = 6,59 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 8,00 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H)
2(15)
ciclohexilo
Ejemplo
RL R7 RK
TCL: Rf 0,52 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,45 (m, 14H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,41 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,28 (d, J = 15,11 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,82 (t, J = 6,73 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 8,14 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
2(16)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,55 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,57 (m, 20H), 3,14 (m, 1H), 3,65 (m, 8H), 5,18 (m, 1H), 6,20 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H)
2(17)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,57 (acetato de etilo)
RMN: δ 1,50 (m, 27H), 2,30 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 5,11 (m, 1H), 6,02 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)
Ejemplo 3
Preparación de N'-benciliden-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-5-metil-2-oxohexanohidrazida]
Etapa 1: A una solución del compuesto preparado en la etapa 8 del ejemplo 2 (11,4 g) en metanol (40 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina(10,2 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El
10 precipitado se recogió y se lavó con metanol y se secó para proporcionar (3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5metilhexanohidrazida (11,0 g). TCL: Rf 0,39 (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Etapa 2: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 1 (300 mg) en etanol (3 ml) se le añadió benzaldehído (0,66 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el
15 residuo se lavó con éter t-butilmetílico y se secó para proporcionar N'-benciliden-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2hidroxi-5-metilhexanohidrazida](340 mg). TCL: Rf 0,77 (acetato de etilo). Etapa 3: A una solución del compuesto preparado en la etapa 2 (233 mg) en DMSO (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,2 ml) y complejo de trióxido de azufre-piridina (2,96 mg) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30
20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se lavó con éter diisopropílico y se secaron para proporcionar N'benciliden-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-5-metil-2-oxohexanohidrazida] (182 mg).
TCL: Rf 0,56 (acetato de etilo:n-hexano = 1:1); RMN: δ 12,18 y 12,09 (cada uno s ancho, total 1H), 8,49 y 7,99 (cada uno s, total 1H), 8,17 y 8,07 (cada uno d ancho, J = 6,3 Hz, total 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 3H), 5,00 y 4,89 (cada uno m, total 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,81-1,02 (m, 13H), 1,00-0,80 (m, 6H).
Ejemplo 3(1)-Ejemplo 3(12)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3 utilizando el compuesto preparado en la etapa 9 del ejemplo 2 o un compuesto correspondiente, se proporcionaron los siguientes compuestos. A no ser que se 10 especifique, se muestran los compuestos libres.
Ejemplo
RL R7
3(1)
ciclohexilo (S)-isobutilo isopropilideno
TCL: Rf 0,49 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,02 y 10,61 (cada uno s ancho, total 1H), 8,10 y 7,90 (cada uno d ancho, J = 7,2 Hz, y J = 9,0 Hz, total 1H), 4,98 y 4,80 (cada uno m, total 1H), 2,30-1,00 (m, 20H), 1,00-0,80 (m, 6H)
3(2)
ciclohexilo (S)-isobutilo 1-feniletilideno
TCL: Rf 0,80 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,40 y 10,50 (cada uno br, total 1H), 8,13 y 8,02 (cada uno d ancho, J = 7,5 Hz, y J = 9,0 Hz, total 1H), 7,81 y 7,69 (cada uno m, total 2H), 7,48 -7,37 (m, 3H), 5,03-4,80 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 4H), 1,80-1,00 (m, 13H), 1,00-0,78 (m, 6H)
3(3)
ciclohexilo (S)-isobutilo ciclopentilideno
TCL: Rf 0,51 (acetato de etilo)
RMN: :δ 10,92 y 10,43 (cada uno s ancho, total 1H), 8,06 y 7,89 (cada uno d ancho, J = 7,2 Hz, y J = 9,0 Hz, total 1H), 4,96 y 4,73 (cada uno m, total 1H), 2,40-2,10 (m, 5H), 1,80-1,00 (m, 17H), 1,00-0,78 (m, 6H)
3(4) hidrocloruro
ciclohexilo isobutilo piridin-2-ilmetilideno
TCL: Rf 0,38 (acetato de etilo)
RMN: δ 12,60 y 12,40 (cada uno s ancho, total 1H), 8,66 y 8,25 (cada uno d ancho, J = 5,1 Hz, y J = 6,6 Hz, total 1H), 8,57 y 8,11 (cada uno s ancho, total 1H), 8,20-8,00 (m, 2H), 7,70-7,50 (m, 2H), 6,906,30 (m, 1H), 5,00-4,80 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 13H), 1,00-0,78 (m, 6H)
3(5)
ciclohexilo (S)-isobutilo furan-3-ilmetilideno
TCL: Rf 0,78 (acetato de etilo)
RMN: δ 12,03 y 11,98 (cada uno s ancho, total 1H), 8,41 y 7,98 (cada uno s, total 1H), 8,20-7,70 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 5,01-4,83 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 13H), 1,00-0,78 (m, 6H)
3(6)
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-metil-1-butilideno
TCL: Rf 0,84 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,70 y 10,60 (cada uno s ancho, total 1H), 8,20 y 7,90 (cada uno d ancho, J = 7,2 Hz, y J = 9,0 Hz, total 1H), 7,77 y 7,31 (cada uno t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98-4,80 (cada uno m, total 1H), 2,30-1,95 (m, 3H), 1,90-1,00 (m, 14H), 1,00-0,80 (m, 12H)
3(7)
ciclohexilo (S)-isobutilo tetrahidropiran-4-ilmetilideno
TCL: Rf 0,83 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,73 y 11,60 (cada uno s ancho, total 1H), 8,13 y 7,93 (cada uno d ancho, J = 7,2 Hz, y J =
Ejemplo
RL R7
9,0 Hz, total 1H), 7,71 y 7,30 (cada uno d ancho, J = 5,1 Hz, total 1H), 4,92-4,70 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,43-3,20 (m, 2H), 2,60-2,05 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 17H), 1,00-0,80 (m, 6H)
3(8)
ciclohexilo (S)-isobutilo tetrahidropiran-4-ilideno
TCL: Rf 0,44 (metanol:acetato de etilo = 1:19)
RMN: δ 11,73 y 11,60 (cada uno s ancho, total 1H), 8,13 y 7,93 (cada uno d ancho, J = 7,2 Hz, y J = 9,0 Hz, total 1H), 7,71 y 7,30 (cada uno d ancho, J = 5,1 Hz, total 1H), 4,92-4,70 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,43-3,20 (m, 2H), 2,60-2,05 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 17H), 1,00-0,80 (m, 6H)
3(9)
ciclohexilo neopentilo 1 1-(piridin-2-il)etilideno
compuesto libre
RMN (100°C): δ 8,59 (d ancho, J = 3,9 Hz, 1H), 7,98 (br, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 7H), 1,40-1,03 (m, 5H), 1,00-0,78 (m, 9H)
hidrocloruro
TCL: Rf 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,71 y 11,02 (cada uno s ancho, total 1H), 8,60 (m, 1H), 8,30-7,81 (m, 3H), 7,60-7,40 (m, 1H), 5,10 y 4,87 (cada uno m, total 1H), 2,40 y 2,31 (cada uno s, total 3H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,801,00 (m, 12H), 0,91 y 0,82 (cada uno s, total 9H)
3(10) hidrocloruro
ciclohexilo neopentilo 1-(piridin-4-il)etilideno
TCL: Rf 0,70 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 12,10 y 11,37 (cada uno s ancho, total 1H), 8,92-8,82 (m, 2H), 8,30-7,90 (m, 3H), 5,03-4,78 (m, total 1H), 2,60-2,21 (m, 3H), 2,30-2,00 (m, 1H), 1,80-1,40 (m, 6H), 1,40-1,00 (m, 6H), 1,00-0,70 (m, 9H)
3(11)
ciclohexilo neopentilo 1-(3-trifluorometilfenil)etilideno
TCL: RF 0,66 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
RMN: δ 11,60 y 11,02 (cada uno s ancho, cada uno 1H), 8,20-8,10 (m, 2H), 8,02-7,90 (s ancho, 1H), 7,83-7,60 (m, 2H), 5,04 y 4,82 (cada uno t, J = 9,0 Hz, total 1H), 2,38 y 2,27 (cada uno s, total 3H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 12H), 0,91 y 0,82 (cada uno s, total 9H)
3(12)
ciclohexilo neopentilo 1-(4-trifluorofenil)etilideno
TCL: Rf 0,55 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
RMN: δ 11,61 y 11,20 (cada uno m, total 1H), 8,20-7,90 (m, 5H), 5,05 y 4,85 (cada uno t, J = 9,0 Hz, total 1H), 2,37 y 2,26 (cada uno s, total 3H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,90-1,00 (m, 12H), 0,91 y 0,82 (cada uno s, total 9H)
Ejemplo 4 Preparación de N'-acetil-N'-fenil-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-5-metil-2-oxohexanohidrazida]
Etapa 1: A una solución del compuesto preparado en la etapa 9 del ejemplo 2 (620 mg) y fenilhidrazina (246 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron hidrocloruro de 1-hidroxibenzotriazol (342 mg) y 1-etil-3-[3
5 (dimetilamino)propil]carbodiimida (524 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró. El producto filtrado se extrajo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se combinó con el precipitado proporcionado anteriormente y se lavó con éter diisopropílico y se secó para proporcionar N-fenil-[(3S)-3ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5-metilhexanohidrazida] (635 mg).
10 TCL: Rf 0,51 (acetato de etilo). Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (510 mg) en piridina (5 ml) se le añadió anhídrido acético (0,40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró.
15 El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y a esto se le añadió carbonato de potasio (195 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró y se cristalizó. El producto filtrado seconcentró y el residuo se lavó con éter t-butil metílico y se recogió. Éste se combinó con los cristales anteriores y se secó para proporcionar N'-acetil-N'-fenil-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5-metilhexanohidrazida] (335 mg).
20 TCL: Rf 0,60 (acetato de etilo). Etapa 3: A una solución del compuesto preparado en la etapa 2 (202 mg) en acetonitrilo (5ml) se le añadió 1,1,1triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3-(1H)-ona (reactivo de Dess-Martin) (254 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La capa orgánica extraída se
25 lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio dos veces, y salmuera una vez sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo (2 ml) y se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar N'-acetil-N'-fenil-[(3S)-3-ciclohexil-carbonilamino-5-metil-2oxohexanohidrazida] (89 mg). TCL: Rf 0,65 (n-hexano:acetato de etilo = 2:8);
30 RMN (100°C): δ 11,2 (s ancho, 1H), 7,81 (d ancho, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54-7,14 (m, 5H), 4,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,70-1,00 (m, 13H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 4(1)
35 N'-acetil-N'-ciclohexil-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanohidrazida]
mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 4 utilizando un compuesto correspondiente, se proporcionó el siguiente compuesto.
40 TCL: Rf 0,63 (acetato de etilo:metanol = 9:1); RMN: δ 1,00-1,40 (m, 12H), 1,40-1,75 (m, 12H), 1,78 y 1,81 (cada uno s, total 3H), 2,00-2,35 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 8,30 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 10,82 y 10,89 (cada uno s ancho, total 1H).
Ejemplo 5 89
Preparación de 1-(3-ciclohexilcarbonilamino-5,5-dimetil-2-oxohexanoilamino)-2,5-dioxopirrolidina
Etapa 1: A una solución de 3,3-dimetilbutilaldehído (4,1 g) y cloroacetato de metilo (4,44 g) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió hidruro de sodio (1,57 g) a 60°C a lo largo de un período de 75 minutos y la mezcla se sometió a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con éter t-butil metílico, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1) para proporcionar éster metílico de ácido 5,5-dimetil-2,3-epoxihexanoico (3,68 g). TCL: Rf 0,53 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1). Etapa 2: A una mezcla del compuesto preparado en la etapa 1 (2,75 g) y ciclohexanocarbonitrilo (3,8 ml) se le añadió complejo de trifluoruro de boro-éter (2,1 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua, metanol y ácido clorhídrico y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con hexano y se secó. Las aguas madre se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) y se combinaron con el residuo anterior para proporcionar éster metílico de ácido 3-ciclohexilcarbonilamino-5,5-dimetil-2hidroxihexanoico (2,76 g). TCL: Rf 0,34 y 0,23 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). Etapa 3: A una solución del compuesto preparado en la etapa 2 (2,73 g) en metanol (10 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (2,33 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió y las aguas madre se lavaron con salmuera, y el producto sólido proporcionado se lavó con éter t-butil metílico y se secó para proporcionar 3-ciclohexilcarbonilamino-5,5-dimetil-2-hidroxihexanohidrazida (2,73 g). TCL: Rf 0,32 (acetato de etilo:metanol = 9:1). Etapa 4: A una solución del compuesto preparado en la etapa 3 (299 mg) en ácido acético (2 ml) se le añadió anhidrido succínico (110 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1-(3-ciclohexilcarbonilamino-5,5-dimetil-2-hidroxihexanoilamino)-2,5-dioxopirrolidina (433 mg). TCL: Rf 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Etapa 5: A una solución del compuesto preparado en la etapa 4 (420 mg) en DMSO (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,42 ml) y complejo de trióxido de azufre-piridina (477 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 1-(3-ciclohexilcarbonilamino-5,5-dimetil-2oxohexanoilamino)-2,5-dioxopirrolidina (160 mg). TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 0,89 (s, 9H), 1,40 (m, 12H), 2,17 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 4,95 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 11,37 (s, 1H).
Ejemplo 5(1) -Ejemplo 5(21)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 5, se proporcionaron los siguientes compuestos.
Ejemplo
RL R7 RM
5(1)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,49 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,35 (s, 1H),8,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93-3,70 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 1H), 1,81-1,00 (m, 14H)
5(2)
ciclohexilo ciclohexilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,31 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,73-0,97 (m, 20H)
5(3)
ciclohexilo fenilo
TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,78 (s, 4H), 2,36-2,24 (m, 1H), 1,84-1,03 (m, 10H)
5(4)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,33 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 1,80-0,98 (m, 20H), 2,20-2,02 (m, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 4H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 4,91 (t, J = 6, 87 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H)
5(5)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,33 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 1,90-1,00 (m, 22H), 2,20-2,02 (m, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 2H), 3,86-3,75 (m, 2H), 4,98-4,82 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 10,99 y 10,96 (cada uno s, total 1H)
5(6)
ciclohexilo
Ejemplo
RL R7 RM
TCL: Rf 0,57 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN: δ 1,00-1,79 (m, 20H), 1,80-1,95 (m, 1M, 2,20-2,38 (m, 1H), 4,62 (s, 4H), 4,80-4,92 (m, 1H), 8,04 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H)
5(7)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,61 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,51 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,08-7,87 (m, 4H), 4,74 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,92-3,73 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,22-2,05 (m, 1H), 1,83-1,03 (m, 14H)
5(8)
ciclohexilo (S)-isopropilo
TCL: Rf 0,53 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,34 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (como t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 5H), 1,38-1,05 (m, 5H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
5(9)
ciclohexilo
TCL: Rf 0,58 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN: δ 11,31 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,93-0,95 (m, 21H), 1,26 (s, 6H)
5(10)
ciclohexilo neopentilo
TCL: Rf 0,42 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN: δ 11,35 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,80-1,08 (m, 12H), 1,26 (s, 6H), 0,89 (s, 9H)
5(11)
3,3-dimetilbut-1-enilo
TCL: Rf 0,59 (acetato de etilo)
Ejemplo
RL R7 RM
RMN: δ 11,36 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,01 (como t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,93-1,50 (m, 6H), 1,27-0,99 (m, 5H), 1,03 (s, 9H)
5(12)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,48(acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,54 (m, 16H), 2,29 (m, 2H), 2,87 (s, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 9,20 (m, 1H)
5(13)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,61 (acetato de etilo)
RMN: δ 1,40 (m, 23H), 2,49 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 4,80 (t, J = 6,59 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 11,29 (s, 1H)
5(14)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,61 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,55 (m, 23H), 2,31 (m, 1H), 2,86 (s, 4H), 5,01 (dd, J = 7,83, 6,18 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H)
5(15)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,55 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,44 (m, 23H), 2,29 (m, 1H), 2,87 (s, 4H), 5,03 (dd, J = 7,97, 6,32 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H)
5(16)
(1S)-1-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutilo
TCL: Rf 0,48 (n-hexano:acetato de etilo = 1:3)
RMN: δ 0,84 (m, 6H), 1,37 (m, 22H), 1,84 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,96 (t, J = 6,22 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 11,39 (m, 1H)
5(17)
cicloheptilo
Ejemplo
RL R7 RM
TCL: Rf 0,45 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,54 (m, 23H), 2,12 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,46 (s, 1H)
5(18)
cicloheptilo
TCL: Rf 0,51 (acetato de etilo:metanol:agua = 40:10:1)
RMN: δ 1,34 (m, 23H), 2,41 (m, 5H), 4,92 (t, J = 6,59 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 10,66 (m, 3H)
5(19)
(1 S)-1-metoxicarbonilamino-3-metilbutilo
TCL: Rf0,45 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,26 (m, 19H), 1,99 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 9,21 (s, 1H)
5(20)
(1S)-1-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutilo
TCL: Rf 0,35 (cloroformo:metanol = 19:1)
RMN: δ 0,87 (m, 6H), 1,35 (m, 15H), 1,58 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 11,41 (m, 1H)
Ejemplo 5(21)
3-(3-cicloheptilcarbonilamino-3-ciclohexil-2-oxopropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroftalazin-1,4-diona
5 TCL: Rf 0,29 (acetato de etilo); RMN: δ 1,39 (m, 22H), 1,90 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,78 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,77 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 12,36 (s ancho, 1H).
Ejemplo 6
10 Preparación de hidrocloruro de N-metil-N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexil-carbonilamino-5-metil-2oxohexanohidrazida] Etapa 1: Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 1-> etapa 2-> etapa 3 -> etapa 4 -> etapa 5 -> etapa 6 del ejemplo 1, se proporcionó N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-5
5 metilhexanohidrazida]. TCL: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (600 mg) en DMF (5 ml) se le añadieron carbonato de potasio (258 mg) y yoduro de metilo (0,116 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y durante 6 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y salmuera una vez sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio
10 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1) para proporcionar N-metil-N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonil-amino-2hidroxi-5-metilhexanohidrazida] (400 mg). compuesto libre RMN: δ 8,20 y 7,78 (cada uno d, J = 9,0 Hz, total 1H), 4,82 y 4,52 (cada uno m, total 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,28
15 3,18 (m, 2H), 2,95 y 2,94 (cada uno s, total 3H), 2,85 y 2,80 (cada uno s, total 3H), 2,28-2,12 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 13H), 0,92-0,77 (m, 6H). hidrocloruro TCL: Rf 0,19 (acetato de etilo); RMN: δ 7,27 y 6,94 (cada uno d ancho, J = 9,3 Hz, total 1H), 4,42-3,96 (m, 3H), 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J =
20 6,9 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,70-1,00 (m, 13H), 0,90-0,75 (m, 6H). Etapa 3: mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando un hidrocloruro del compuesto preparado en la etapa 2, se proporcionó hidrocloruro de N-metil-N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)[3ciclohexilcarbonilamino-5-metil-2-oxohexanohidrazida]. TCL: Rf 0,70(acetato de etilo:metanol = 9:1);
25 RMN: δ 8,36 y 7,92 (cada uno m, total 1H), 7,40-6,00 (ancho, 1H), 4,80 y 4,87 (cada uno m, total 1H), 3,88 y 3,78 (cada uno m, total 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,09 y 3,03 (cada uno s, total 3H), 3,05 y 2,91 (cada uno s, total 3H), 2,282,12 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 13H), 0,93-0,78 (m, total 6H).
Ejemplo 7
30 Preparación de N'-(3-metil-4-oxo-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonil-amino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2oxopropanohidrazida] Etapa 1: A una solución de 1-hidroxibenzotriazol (77 mg) en DMF (2 ml) se le añadieron ácido 3ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-hidroxipropanoico (proporcionado mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 9 del ejemplo 2 utilizando el compuesto preparado en la etapa 4 del ejemplo 1; 125 mg) y a esto se le añadió tiosemicarbazida (48 mg) y después se le añadió a esto hidrocloruro de 1-etil-3-[3
5 (dimetilamino)propil]carbodiimida (96 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó y el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar N'metilaminotiocarbonil-3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-hidroxipropanoazida (69 mg). TCL: Rf 0,28(CHCl3:metanol = 9:1).
10 Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (65 mg) y acetato de sodio (21 mg) en etanol (1,2 ml) se le añadió bromoacetato de etilo (31 mg) y la mezcla se sometió a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2N (0,15 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar N'-(3-metil-4-oxo-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-hidroxi-3-(tetrahidropiran-4il)propanohidrazida] (76 mg).
15 TCL: Rf 0,38 (cloroformo:metanol = 9:1). Etapa 3: mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando el compuesto preparado en la etapa 2, N'-(3-metil-4-oxo-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2oxopropanohidrazida]. TCL: Rf 0,41 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
20 RMN: δ 11,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,29-3,13 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,38-2,22 (m, 1H), 2,20-2,04 (m, 1H), 1,80-1,06 (m, 14H). Ejemplo 7(1) -ejemplo 7(3)
mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 7 utilizando un compuesto correspondiente, se 25 proporcionó el compuesto de la presente invención como sigue.
Ejemplo
R7 R27
7(1)
metilo
TCL: Rf 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08-4,94 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,78-0,92 (m, 20H)
7(2)
alilo
TCL: Rf 0,57 (metanol:cloruro de metileno=1:9)
RMN: δ 1,00-1,45 (m, 9H), 1,55-1,75 (m, 5H), 2,00-2,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,25 (d, J = 4,67 Hz, 2H), 4,95 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 5,16 (m, 2H), 5, 81 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H)
7(3)
bencilo
TCL: Rf 0,45 (acetato de etilo)
RMN: δ 1,00-1,40 (m, 9H), 1,50-1,75 (m, 5H), 2,00-2,35 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,13 (s, 2H),
Ejemplo
R7 R27
4,85 (s, 2H), 4,94 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 8,06 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H)
Ejemplo 8: Preparación de hidrocloruro de N'-(3-propil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-(3-ciclohexil-carbonilamino-3(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanohidrazida)
Etapa 1: En una solución de hidróxido de potasio en metanol (1,0 M, 8,0 ml) se suspendió 3-ciclohexilcarbonilamino3-(tetrahidropiran-4-il)-2-hidroxipropanohidrazida (preparada en la etapa 5 en el ejemplo 1; 2,0 g) y a esto se le añadieron metanol (16 ml) y disulfuro de carbono (0,46 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y seguido de reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa helada de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre magnesio sulfato y se concentró para proporcionar 5-(1-hidroxi-2-ciclohexilo carbonilamino-2-tetrahidropiran-4iletil)-2-tioxo-1,3,4-oxadiazolina(2,41 g). TCL: Rf 0,61 (acetato de etilo:metanol = 9:1). Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (650 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron N-(t-butoxicarbonil)-N-(2-cloro etil)-N-propilamina (763 mg), yoduro de sodio (518 mg) y carbonato de potasio (477 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 1-[5-(N-t-butoxicarbonil-N-propil-aminoetiltio)-1,3,4-oxadiazol-2il]-2-(tetrahidropiran-4-il)-2-ciclohexilcarbonilaminoetanol (572 mg). TCL: Rf 0,44 y 0,35(acetato de etilo). Etapa 3: Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 3 del ejemplo 4 utilizando el compuesto preparado en la etapa 2 se proporcionó el compuesto oxidado del mismo (355 mg) (TCL: Rf 0,37 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). El compuesto oxidado (350 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y a esto se le añadió ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N (4 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1-[5-(N-t-butoxicarbonil-N-propilaminoetiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2(tetrahidropiran-4-il)-2-ciclohexilcarbonil-amino-1-oxetano (315 mg). RMN: δ 0,90 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,47 (m, 16H), 2,20 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,65 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,90 (t, J = 6,46 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 9,07 (m, 2H). Etapa 4: Una suspensión del compuesto preparado en la etapa 3 (315 mg) en acetonitrilo se agitó durante 1 hora a 80°C. El polvo precipitado se recogió para proporcionar hidrocloruro de N'-(3-propil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-(3ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanohidrazida) (240 mg). TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ11,47 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (como t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (como t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 7H), 1,50-1,04 (m, 9H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 8(1)~Ejemplo 8(75) Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 8 utilizando los compuestos correspondientes, se proporcionaron los siguientes compuestos.
Ejemplo
RL R7 R27
8(1) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol:ácido acético = 9:1:0,1)
RMN: δ 11,6 (s ancho, 1H), 8,20 (d ancho, J = 5,7 Hz, 1H), 6,40-5,20 (ancho, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,01 (t ancho, J = 7,8 Hz, 2H), 3,41 (t ancho, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 13H), 0,89 y 0,86 (cada uno d, J = 6,6 Hz, total 6H)
8(2) hidrocloruro
4-bromofenilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol:ácido acético = 9:1:0,1)
RMN: δ 11,7 (s ancho, 1H), 9,04 (d ancho, J = 6,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,00-5,20 (ancho, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,03 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,80-1,50 (m, 3H), 0,93 y 0,91 (cada uno d, J = 6,0 Hz, total 6H)
8(3) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isopropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,43 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,5 (s ancho, 1H), 8,11 (d ancho, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20-6,00 (ancho, 1H), 4,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,99 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,39 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 5H), 0,88 y 0,86 (cada uno d, J = 6,3 Hz, total 6H)
8(4) hidrocloruro
cicloheptilo (S)-neopentilo 3-metilo
TCL: Rf 0,39 (cloruro de metileno:metanol = 20:1)
RMN: δ 11,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,40-2,24 (m, 1H), 1,78-1,33 (m, 14H), 0,90 (s, 9H)
8(5)
1-benzoilaminociclohexilo isobutilo 3-metilo
compuesto libre
RMN: δ10,62 (s, 1H), 8,00-7,40 (m, 7H), 5,17-5,02 (m, 1H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 13H), 0,95-0,75 (m, 6H)
hidrocloruro
TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,42 (s, 1H), 7,80-7,38 (m, 7H), 5,00-4,88 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,30-2,00 (m, 2H), 1,82-1,15 (m, 11H), 0,95-0,70 (m, 6H)
8(6) hidrocloruro
ciclohexilo (S,S)-s-butilo 3-metilo
TCL: Rf 0,77 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,5 (s ancho, 1H), 8,09 (d ancho, J = 6,0 Hz, 1H), 6,00-5,20 (ancho, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,97 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,39 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 12H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
8(7) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-bencilo 3-metilo
TCL: Rf 0,48 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 5H), 5,03 (m ancho, 1H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,22-3,00 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,89-2,71 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 5H), 1,25-1,01 (m, 5H)
8(8)
ciclohexilo (S)-t-butilo 3-metilo
Ejemplo hidrocloruro
RL R7 R27
TCL: Rf 0,39 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,49 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,34-1,06 (m, 5H), 0,94 (s, 9H)
8(9) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-butilo 3-metilo
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 7H), 1,29-1,02 (m, 9H), 0,85 (t, J = 6,3 Hz, 3H)
8(10) hidrocloruro
ciclohexilo neopentilo 3-metilo
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,57 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,85-1,00 (m, 12H), 0,90 (s, 9H)
8(11) hidrocloruro
ciclohexilo 2-metil-2-metoxipropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,28 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 1H), 2,05-1,02 (m, 12H), 1,19 y 1,08 (cada uno s, total 6H)
8(12)
metilo (S)-isobutilo 3-metilo
hidrocloruro
TCL: Rf 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,94-4,82 (m, 1H), 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 2H), 0,90 y 0,87 (cada uno d, J = 6,6 Hz, total 6H)
8(13) hidrocloruro
(S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf0,46 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,39 (s, 1H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,02-4,85 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,48-2,30 (m, 1H), 1,75-1,38 (m, 7H), 0,910,75 (m, 6H)
8(14) hidrocloruro
t-butilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,60 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,94-4,78 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,54-3,36 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,97-0,70 (m, 6H)
8(15) hidrocloruro
fenilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,59 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,00-7,40 (m, 5H), 5,18-5,04 (m, 1H), 3,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 3H), 1,05-0,80 (m, 6H)
8(16) hidrocloruro
cicloheptilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,52 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,90-1,30 (m, 15H), 0,98-0,78 (m, 6H)
8(17) hidrocloruro
ciclohexilo isobutilo 3-etilo
TCL: Rf0,48 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
Ejemplo
RL R7 R27
RMN (100°C): δ 7,67 (br, 1H), 5,02-4,91 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,61-3,48 (m, 2H), 3,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,73-1,16 (m, 13H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
8(18) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-propilo
TCL: Rf 0,57 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 7,64 (br, 1H), 5,02-4,91 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,73-1,12 (m, 15H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 5,4 Hz, 3H)
8(19)
cicloheptilo neopentilo 3-metilo
hidrocloruro
TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,5 (s ancho, 1H), 8,13 (d ancho, J = 6,3 Hz, 1H), 6,00-5,00 (ancho, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,00 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,90-1,30 (m, 14H), 0,90 (s, 9H)
8(20) hidrocloruro
bencilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,63 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38-7,15 (m, 5H), 5,00-4,86 (m, 1H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,40 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 1H), 1,58-1,42 (m, 2H), 0,95-0,75 (m, 6H)
8(21) hidrocloruro
fenoximetilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,63 (s, 1H), 5,18-4,98 (m, 1H), 4,56 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H),
8,67 (d, J = 6,9 Hz, (s, 2H), 4,00 (t, J = 7,5 1,70-1,40 (m, 3H), 0,95-0,78 1H), 7,38-6,85 (m, 5H), Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,5 (m, 6H)
8(22) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-bencilo
TCL: Rf 0,69 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,30 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 5H), 5,02-4,90 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,69-1,18 (m, 13H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
8(23) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-isopropilo
TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 7,60 (m ancho, 1H), 5,00 (m ancho, 1H), 4,43-4,27 (m, 1H), 3,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,73-1,15 (m, 19H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
8(24) hidrocloruro
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (metanol:cloruro de metileno=1:9)
RMN: δ 11,37 (s ancho, 1H), 8,17 (d ancho, J = 6,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,80-4,10 (br, 1H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 14H)
8(25) hidrocloruro
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,61 (metanol:cloruro de metileno=1:9)
Ejemplo
RL R7 R27
RMN: δ 11,41 (s ancho, 1H), 8,07 (d ancho, J = 6,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,30-4,70 (br, 1H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 1,90-1,00 (m, 21H)
8(26) hidrocloruro
(S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,68 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 11,49 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,94-0,74 (m, 6H)
8(27) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3-(2-hidroxietilo)
TCL: Rf0,48 (acetato de etilo:metanol:agua = 40:10:1)
RMN (100°C): δ 7,60 (m ancho, 1H), 4,97 (m ancho, 1H), 3,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,77-1,16 (m, 13H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
8(28) hidrocloruro
ciclohexilo ciclopropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,55 (s ancho, 1H), 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 y 3,14 (cada uno s, total 3H), 2,30-2,13 (m, 1H), 1,78-1,02 (m, 10H), 1,02-0,87 (m, 1H), 0,60-0,20 (m, 4H)
8(29) hidrocloruro
ciclohexilo ciclopentilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,4 (s ancho, 1H), 8,20 (d ancho, J = 5,7 Hz, 1H), 7,00-6,00 (ancho, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 18H)
8(30) hidrocloruro
ciclohexilo 2-propilbutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,37 (cloruro de metileno:isopropanol=19:1)
RMN: δ 11,49 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,40-2,37 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 5H), 1,43-1,02 (m, 13H), 0,86-0,79 (m, 6H)
8(31) hidrocloruro
ciclohexilo fenilo 3-metilo
TCL: Rf 0,41 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,42 (s ancho, 1H), 8,60 (d ancho, J = 5,7 Hz, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 6,10 (d ancho, J = 5,7 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,40-2,23 (m, 1H), 1,801,50 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 5H)
8(32) hidrocloruro
2-metilpropiloxi (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,71 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 0,78-0,95 (m, 12H), 1,40-1,90 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,75 (d, J = 6,59 Hz, 4H), 4,60-5,20 (m, 1H), 6,80-7,02 (m, 1H)
8(33) dihidrocloruro
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,25 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:1:1)
RMN: δ 1,01-1,80 (m, 14H), 2,11 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,10-5,90 (ancho, 1H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (s ancho, 1H), 9,11 (s ancho, 1H), 11,39 (s ancho, 1H)
Ejemplo
RL R7 R27
8(34) hidrocloruro
ciclohexilo 3-bencilo
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,04-1,44 (m, 9H), 1,09-1,58 (m, 5H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,94 (como t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H), 8,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 11,20 (s ancho, 1H)
8(35)
ciclohexilo 3-metilo
compuesto libre
RMN: δ 1,04-1,79 (m, 10H), 1,95 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H)
hidrocloruro
TCL: Rf 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,98-1,81 (m, 14H), 1,95 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,69-5,09 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 11,33 (s ancho, 1H)
8(36) hidrocloruro
(1R,2S)-2-benzoilaminociclohexilo (S)-isobutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,74 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 0,64 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,26-2,05 (m, 11H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,25-4,60 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 7,37-7,56 (m, 3H), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,20 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 11,22 (s, 1H)
8(37) hidrocloruro
3,4-dihidro-5-metoxicarbonilamino4-oxo-2-fenilpirimidin-3-ilmetilo (S)-isopropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,41 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,14 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,00-5,30 (ancho, 1H), 7,32-7,70 (m, 5H), 8,42 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,57 (s ancho, 1H)
8(38) hidrocloruro
ciclohexilo 2-etilpropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,73 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 0,75-0,90 (m, 6H), 1,05-1,85 (m, 15H), 2,23-2,40 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,32-3,45 (m, 2H), 3,90-4,05 (m, 2H), 5,12-5,24 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 11,53 (s, 1H)
8(39)
ciclohexilo 3-metilo
compuesto libre
RMN: δ 1,22 (m, 23H), 2,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 10,65 (s ancho, 1H)
Ejemplo
RL R7 R27
hidrocloruro
TCL: Rf 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,98-1,81 (m, 23H), 2,05 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,86-3,96 (m, 4H), 4,89 (m, 1H), 5,90-5,10 (ancho, 1H), 8,16 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 1,38 (s, 1H)
8(40) compuesto libre
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf0,44 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,40-1,03 (m, 5H), 1,72-1,01 (m, 5H), 2,29 (como t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
8(41)
ciclohexilo 3-metilo
compuesto libre
RMN: (CDCl3): δ 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,43-6,38 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,00-1,19 (m, 10H)
hidrocloruro
TCL: Rf 0,33 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,00-1,40 (m, 5H), 1,50-1,80 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H)
8(42)
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,39 (m, 14H), 1,96 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,90-5,50 (d ancho, 1H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 11,31 (s ancho, 1H)
8(43) hidrocloruro
ciclohexilo 2-metilfenilo 3-metilo
TCL: Rf 0,36 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,05-1,41 (m, 5H), 1,59-1,72 (m, 5H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 3,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 3H), 8,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 11,56 (s ancho, 1H)
8(44) hidrocloruro
2-metilpropiloxi 2-metilfenilo 3-metilo
TCL: Rf 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,79-1,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,26-6,32 (m, 1H), 7,03-7,29 (m, 5H)
8(45)
metoxi 2-metilfenilo 3-metilo
Ejemplo hidrocloruro
RL R7 R27
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 2,43 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,03-7,24 (m, 4H), 7,30-7,41 (m, 1H)
8(46) hidrocloruro
2-metilpropiloxi 2,6-dimetilfenilo 3-metilo
TCL: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 9,1)
RMN: δ 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,74-1,89 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,17-3,30 (m, 2H), 3,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,75 (s ancho, 1H), 11,58 (s ancho, 1H)
8(47) hidrocloruro
ciclohexilo 2-clorofenilo 3-metilo
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,62 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,56-7,14 (m, 4H), 6,38 (d, J = 6,3 Hz. 1H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,32-2,17 (m, 1H), 1,83-1,02 (m, 10H)
8(48) hidrocloruro
ciclohexilo 2-metoxifenilo 3-metil
TCL: Rf 0,69 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 1,05-1,85 (m, 10H), 2,20-2,35 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 6,90-7,40 (m, 4H), 8,31 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H)
8(49)
2-metilpropiloxi 2-metoxifenilo 3-metilo
hidrocloruro
TCL: Rf 0,61 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 0,87 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,73-1,90 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,60-3,83 (m, 5H), 3,85-4,00 (m, 2H), 6,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 6,82-7,40 (m, 4H), 7,76 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 11,53 (s, 1H)
8(50) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isobutilo 3,5,5-trimetilo
TCL: Rf 0,65 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,45 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,93-4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,16 (s ancho, 3H), 2,27-2,10 (m, 1H), 1,83-1,02 (m, 13H), 1,51 (s, 6H), 0,89 y 0,86 (cada uno d, J = 6,6 Hz, total 6H)
8(51) hidrocloruro
ciclohexilo 3,5,5-trimetilo
TCL: Rf 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,40 (s ancho, 1H), 8,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,84-4,72 (m, 1H), 3,93-3,70 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,33-3,16 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 1H), 1,78-1,05 (m, 14H), 1,51 (s, 6H)
8(52)
cicloheptilo 3-metilo
compuesto libre
TCL: Rf 0,38 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,44 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,83 (como t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,57-2,41 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,77-1,29 (m, 16H)
hidrocloruro
TCL: Rf 0,37 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
Ejemplo
RL R7 R27
RMN (CDCl3): δ 1,67 (m, 16H), 2,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,25 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,95 (m, J = 10,71 Hz, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,44 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
8(53) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isopropilo 3-propilo
TCL: Rf 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 11,56 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,82 (como t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,651,58 (m, 7H), 1,37-1,08 (m, 5H), 0,92-0,85 (m, 9H)
8(54) hidrocloruro
ciclohexilo (S)-isopropilo 3-bencilo
TCL: Rf 0,57 (n-hexano:acetato de etilo = 1:3)
RMN: δ 11,32 (s ancho, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 5H), 4,91 (como t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,70 (m, 2H), 3,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36-2,12 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 5H), 1,38-1,05 (m, 5H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
8(55) hidrocloruro
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,88-1,96 (m, 21H), 2,28 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,91-6,15 (ancho, 1H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 11,47 (s ancho, 1H)
8(56)
cicloheptilo 3-bencilo
TCL: Rf 0,53 (acetato de etilo)
RMN: δ 11,23 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47-7,31 (m, 5H), 4,98-4,87 (m, 1H), 4,79-4,65 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,20-2,03 (m, 1H), 1,78-1,38 (m, 16H)
8(57) hidrocloruro
3,3-dimetilbut-1-enilo 3-bencilo
TCL: Rf0,45 (n-hexano:acetato de etilo = 1:3)
RMN: δ 1,03 (s, 9H), 1,35-1,50 (m, 4H), 2,10-2,22 (m, 1H), 3,18-3,37 (m, 4H), 3,80-3,94 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 5,04-5,13 (m, 1H), 6,05 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,24-7,58 (m, 5H), 8,27 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H)
8(58) hidrocloruro
3,3-dimetilbut-1-enilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,03 (s, 9H), 1,25-1,55 (m, 4H), 2,04-2,21 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,77-3,95 (m, 4H), 4,98-5,08 (m, 1H), 6,03 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H)
8(59)
3,3-dimetilbut-1-enilo 3-metilo
Ejemplo
RL R7 R27
hidrocloruro
TCL: Rf 0,36 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,02 (s, 9H), 1,02 (m, 5H), 1,67 (m, 6H), 3,11 (s, 3H), 3,39 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,50 (s, 1H)
8(60) hidrocloruro
3,3-dimetilbut-1-enilo 3-(2-hidroxietilo)
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,11 (m, 14H), 1,67 (m, 6H), 3,38 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 3,62 (s, 4H), 4,06 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 4,95 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,43 (s, 1H)
8(61) hidrocloruro
ciclohexilo 3-(2-hidroxietilo)
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,07 (m, 10H), 1,63 (m, 11H), 2,26 (m, 1H), 3,40 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,62 (s, 4H), 4,08 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,86 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H)
8(62) hidrocloruro
ciclohexilo 3-metilo
TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,43 (m, 21H), 2,27 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,08 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H)
8(63) 2hidrocloruro
ciclohexilo 3-(4-dimetilaminometilbencilo)
TCL: Rf 0, 51 (cloruro de metileno:metanol:agua amoniacal = 90:10:1)
RMN: δ 1,31 (m, 21H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,29 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,98 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,97 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H), 11,07 (s, 1H)
8(64) hidrocloruro
cicloheptilo 3-metilo
TCL: Rf 0,40 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,43 (m, 23H), 2,49 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H)
8(65) hidrocloruro
cicloheptilo 3-metilo
Ejemplo
RL R7 R27
TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,52 (m, 16H), 2,08 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,84 (t, J = 6,18 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,40 (s, 1H)
8(66) hidrocloruro
cicloheptilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,53 (m, 16H), 2,09 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,40 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,99 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,80 (m, 2H), 8,21 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,49 (s, 1H)
8(67) hidrocloruro
ciclohexilo (R)-isopropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,88 (m, 6H), 1,22 (m, 5H), 1,67 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,83 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,52 (s, 1H)
8(68) hidrocloruro
ciclohexilo (R)-butilo 3-metilo
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,84 (t, J = 6,87 Hz, 3H), 1,42 (m, 16H), 2,20 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H)
8(69) hidrocloruro
ciclohexilo (R)-neopentilo 3-metilo
TCL: Rf 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,90 (s, 9H), 1,41 (m, 12H), 2,16 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,37 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 8,11 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,40 (s, 1H)
8(70) hidrocloruro
ciclohexilo (R)-ciclopropilo 3-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,41 (m, 4H), 1,11 (m, 6H), 1,63 (m, 5H), 2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,38 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 8,79, 5,49 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,67 Hz, 1H), 11,40 (s, 1H)
Ejemplo 8(71)
hidrocloruro de N'-[3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden]-[3-(N-fenilsulfonil-N-metilamino)-2-ox o-4-metilpentanohidrazida]
5 TCL: Rf 0,45 (acetato de etilo:metanol = 9:1); RMN: δ 11,28 (s ancho, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,66-7,55 (m, 3H), 5,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,20-2,02 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
10 Ejemplo 8(72)
N'-(3-metil-1,3-perhidrotiazin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxo-3-(tetrahidropiran-4-il)hexanohidrazida] hidrocloruro TCL: Rf 0,36 (acetato de etilo: ácido acético:agua = 3:1:1);
15 RMN: δ 1,00-1,80 (m, 15H), 2,09 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 7H), 3,59 (t, J = 5,22 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,80 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,37 (s, 1H).
Ejemplo 8(73)
20 hidrocloruro de N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-metil-2-oxobutanohidrazida]
TCL: Rf 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 11,10 (ancho, 1H), 8,52 (s, 1H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 5H), 1,36 (s, 6H), 1,29-1,03 (m, 5H).
Ejemplo 8(74)
N'-(3-metil-1,3-perhidrotiazin-2-iliden)-(3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxo-5-metilhexanohidrazida) compuesto libre: RMN: δ 10,20 (s ancho, 1H), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,60-7,40 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,31-2,10 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,90-1,20 (m, 13H), 1,00-0,70 (m, 6H). hidrocloruro: TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 11,45 (s ancho, 1H), 8,20-7,20 (m, 7H), 4,89 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 4H), 1,97-1,05 (m, 11H), 1,00-0,70 (m, 6H).
Ejemplo 8(75)
N'-(3-metil-1,3-perhidrotiazin-2-iliden)-[3-(1-benzoilaminociclohexilcarbonilo amino)-5-metil-2-oxohexanohidrazida] compuesto libre: RMN: δ 10,62 (s, 1H), 8,00-7,40 (m, 7H), 5,17-5,02 (m, 1H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 13H), 0,95-0,75 (m, 6H). hidrocloruro: TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RMN: δ 11,42 (s, 1H), 7,80-7,38 (m, 7H), 5,00-4,88 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,30-2,00 (m, 2H), 1,82-1,15 (m, 11H), 0,95-0,70 (m, 6H).
Ejemplo 9
Preparación de hidrocloruro de N'-(3,4,4-trimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4il)-2-oxopropanohidrazida]
Etapa 1: A una solución de 1:5-(1-hidroxi-2-ciclohexilcarbonilamino-2-tetrahidropiran-4-iletil)-2-tioxo-1,3,4oxadiazolina (preparada en la etapa 1 del ejemplo 8; 281 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron Nmetil-N-(1,1-dimetil-2-cloroetil)amina (125 mg) y carbonato de potasio (328 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 70°C. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para proporcionar N'-(3,4,4-trimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino3-(tetrahidropiran-4-il)-2-hidroxipropanohidrazida] (279 mg). TCL: Rf 0,51 y 0,44 (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Etapa 2: Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 7 del ejemplo 1 utilizando el compuesto preparado en la etapa 1, se proporcionó un compuesto libre de N'-(3,4,4-trimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanohidrazida]. Al compuesto libre se le añadió una solución 4N de ácido clorhídrico-acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar hidrocloruro de N'-(3,4,4-trimetil-1,3-tiazolidin-2iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanohidrazida] (140 mg). compuesto libre: RMN: δ 1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,29 (m, 14H), 2,10 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,26 (m, J = 29,67 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,10, 5,91 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H). hidrocloruro : TCL: Rf 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (CDCl3): δ 1,35 (s, 6H), 1,56 (m, 14H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,07 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 5,15 (dd, J = 9,20, 6,46 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 9(1) -Ejemplo 9(9)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 9 utilizando los compuestos correspondientes, se proporcionaron los siguientes compuestos.
Ejemplo
RL R7
9(1) hidrocloruro
ciclohexilo isobutilo
TCL: Rf 0,66 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 7,68-7,56 (br, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,87 (s ancho, 3H), 2,29-2,15 (m, 1H), 1,82-1,08 (m, 13H), 1,33 (s, 6H), 0,91 y 0,90 (cada uno d, J = 6,3 Hz, total 6H)
9(2) hidrocloruro
ciclohexilo neopentilo
TCL: Rf 0,65 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (100°C): δ 7,69-7,50 (m, 1H), 5,10-4,90 (m, 1H),3,18 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 1H), 1,88-1,10 (m, 12H), 1,35 (s, 6H), 0,94 (s, 9H)
9(3) hidrocloruro
3,3 -dimetilbut-1-enilo
TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 1,02 (s, 9H), 1,40 (m, 10H), 2,12 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,02 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 11,22 (s, 1H)
9(4)
cicloheptilo
compuesto libre
TCL: Rf 0,37 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (m, 6H), 1,66 (m, 16H), 2,36 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (dd, J = 9,61, 6,32 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H)
hidrocloruro
TCL: Rf0,43 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,52 (m, 22H), 2,07 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,80 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,49 (s, 1H)
9(5) hidrocloruro
ciclohexilo
TCL: Rf0,33 (n-hexano:acetato de etilo = 1:10)
RMN: δ 1,41 (m, 27H), 2,26 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 8,09 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H)
9(6) hidrocloruro
cicloheptilo
Ejemplo
RL R7
TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,44 (m, 29H), 2,49 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 4,82 (t, J = 6,18 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H)
ciclohexilo (S)-isopropilo
9(7) hidrocloruro
TCL: Rf 0,49 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
RMN: δ 0,87 (m, 6H), 1,41 (m, 16H), 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H)
Ejemplo 9(8): hidrocloruro de N'-(4,4-dimetil-3-etil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-ciclohexilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran4-il)-2-oxopropanohidrazida] TCL: Rf 0,51 (acetato de etilo:metanol = 15:1); RMN: δ 1,35 (m, 23H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,84 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 8,17 (m,
5 1H), 11,27 (s, 1H). Ejemplo 9(9): hidrocloruro de N'-[1-aza-1-metil-3-tiaspiro[4,4]non-2-iliden)-[3-ciclohexil-3-ciclohexilcarbonilamino-2oxopropionohidrazida] TCL: Rf 0,67 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN: δ 1,45 (m, 22H), 2,08 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,84 (t, J =
10 6,32 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 11,39 (s, 1H).
Ejemplo 10
15 Etapa 1: A una solución de 4-formiltetrahidropirano (1,14 g), cicloheptilcarboxiamida (1,41 g) en N-metilpirrolidona (8 ml) se le añadieron bromuro de litio (304 mg), ácido sulfúrico conc. (10 mg) y dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) (20 mg) y la mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas en un autoclave en atmósfera de monóxido de carbono a una presión de 57 kg/cm2, La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
20 bicarbonato de sodio. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico conc. y se extrajo con acetato de etilo dos veces, se lavó con éter diisopropílico para proporcionar ácido 2-cicloheptilcarbonilamino-2-(tetrahidropiran-4il)acético (2,33 g). TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol = 10:1). Etapa 2: A una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (1,13 g), piridina (0,97 ml) y dimetilaminopiridina
25 (24,4 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió ácido 2-cicloheptilcarbonilamino-2-(tetrahidropiran-4-il)acético (preparado en la etapa 1; 0,89 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. A la mezcla se le añadió de nuevo ácido 2-cicloheptilcarbonilamino-2-(tetrahidropiran-4-il)acético (0,089 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y agua con hielo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera sucesivamente, se
30 secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (4 ml) y a esto se le añadió
bicarbonato de sodio (136 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 150 minutos. El precipitado se recogió, y el producto filtrado se concentró, y el residuo se lavó con éter diisopropílico éster metílico de ácido 3cicloheptilcarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-oxopropanoico (542 mg). TCL: Rf 0,36(n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
5 Etapa 3: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 2 (325 mg) en metanol (1 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (60 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla se le añadió de nuevo monohidrato de hidrazina (6 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (4 ml) y el precipitado se recogió y se lavó con metanol para proporcionar 3-cicloheptilcarbonilamino-2-oxo3-(tetrahidropiran-4-il)propanohidrazida (142 mg).
10 TCL: Rf0,44(cloruro de metileno:metanol = 10:1). Etapa 4: Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando el compuesto preparado en la etapa 3 y un compuesto correspondiente, seguido de recristalización en isopropanol para proporcionar N'-(3-etil-4-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[3-cicloheptilcarbonilamino-3-[(3S)-tetrahidropiran-4-il]-2oxopropanohidrazida].
15 TCL: Rf 0,54 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (CDCl3) :δ 1,19 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,67 (m, 16H), 2,30 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 10,80, 6,41 Hz, 1H), 3,22 (td, J = 14,10, 6,96 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,79 (td, J = 14,46, 7,32 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 5,14 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
20 Ejemplo 10(1)-Ejemplo 10(66)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 10 utilizando los compuestos correspondientes, se proporcionaron los siguientes compuestos.
Ejemplo
RL R7 R27
10(1)
ciclohexilo 3-(4-metoxibencilo)
TCL: Rf 0,55 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,59 (m, 14H), 2,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,56 (d, J = 14,56 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 14,50 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 9,07, 6,04 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H)
10(2)
cicloheptilo (4S)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,53 (acetato de etilo:metanol:agua = 40:10:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,66 (m, 16H), 2,30 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,71, 6,04 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,07, 6,04 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,89 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(3)
cicloheptilo 3-metilo
TCL: Rf 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,55 (m, 23H), 2,29 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 5,04 (dd, J = 8,93, 6,73 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)
Ejemplo
RL R7 R27
10(4)
(1S)-1-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,50 (cloroformo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,84 (m, 6H), 1,34 (m, 15H), 1,61 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 10,70 (s, 1H)
10(5)
cicloheptilo (4S)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,43(cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,33 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,66 (m, 16H), 2,33 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,71, 6,32 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H)
10(6)
cicloheptilo (4R)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,43 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,66 (m, 16H), 2,33 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,71, 6,04 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,07, 6,04 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(7)
cicloheptilo (4R)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,43(cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,65 (m, 16H), 2,34 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,85, 6,18 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(8)
(1 S)-1-metoxicarbonilamino-3-metilbutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,50 (cloroformo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,87 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 10,67 (s, 1H)
10(9)
(1S)-1-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,51 (cloroformo:metanol = 10:1)
RMN (CDCl3): δ 1,31 (m, 28H), 2,13 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 8,71 (s, 1H)
Ejemplo
RL R7 R27
10(10)
ciclohexilo (4R)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,33 (d, J = 6,04 Hz, 3H), 1,55 (m, 14H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,85, 6,18 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(11)
(1S)-1-metoxicarbonilamino-3-metilbutilo 3-metilo
TCL: Rf 0,48 (acetato de etilo: metanol = 10: 1)
RMN (CDCl3): δ 1,28 (m, 19H), 2,13 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,23 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,11 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 8,70 (s, 1H)
10(12)
cicloheptilo (4R)-4-isopropil-3-metilo
TCL: Rf 0,60 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,86 (m, 6H), 1,51 (m, 16H), 2,17 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,77 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H)
10(13)
cicloheptilo (4R)-4-isobutil-3-metilo
TCL: Rf 0,69 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,91 (m, 6H), 1,52 (m, 19H), 2,09 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 5,05 (m, H), 7,93 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
10(14)
ciclohexilo (4R)-4-isopropil-3-metilo
TCL: Rf 0,56 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,86 (m, 6H), 1,39 (m, 14H), 2,19 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
10(15)
ciclohexilo (4R)-4-isobutil-3-metilo
TCL: Rf 0,65 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,90 (m, 6H), 1,40 (m, 17H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,27 (m, 3H), 3,77 (m, 3H), 5,06 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
10(16)
cicloheptilo (4R)4-isopropil-3-metilo
Ejemplo
RL R7 R27
TCL: Rf 0,50 (acetato de etilo)
RMN: δ 0,85 (m, 6H), 1,45 (m, 23H), 2,20 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 7,81 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H)
10(17)
cicloheptilo (4R)-4-isobutil-3-metilo
TCL: Rf 0,60 (acetato de etilo)
RMN: δ 0,91 (m, 6H), 1,48 (m, 26H), 2,45 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)
10(18)
cicloheptilo (5R)-3,5-dimetilo
TCL: RF 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,47 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,47 (m, J = 6,59 Hz, 16H), 2,30 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (dd, J = 8,06, 6,59 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)
10(19)
ciclohexilo (5R)-3,5-dimetilo
TCL: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,47 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,47 (m, J = 6,59 Hz, 14H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (dd, J = 9,15, 6,59 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H)
10(20)
cicloheptilo (5R)-3,5-dimetilo
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,46 (d, J = 6,59 Hz, 22H), 1,46 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 9,34, 6,41 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 5,04 (m , 1H), 6,40 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)
10(21)
cicloheptilo (4R)-3,4-dietilo
TCL: Rf 0,57(cloruro de metileno: metanol = 9:1)
RMN: (CDCl3): δ 0,97 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,63 (m, 18H), 2,30 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 10,98, 6,22 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 8,72 (s, 1H)
10(22)
cicloheptilo (4R)-3,4-dietilo
Ejemplo
RL R7 R27
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 0,97 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,49 (m, 27H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 10,98, 6,22 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 10,80, 6,77 Hz, 1H), 3,81 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 8,72 (s, 1H)
10(23)
ciclohexilo (4R)-3,4-dietilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
NNM(CDCl3) :δ 0,97 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,54 (m, 19H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 10,98, 6,22 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 5,14 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(24)
cicloheptilo (4R)-3-etil-4-metilo
TCL: Rf 0,46 (acetato de etilo:metanol = 20:1)
RMN: δ 1,07 (t, J = 7,05Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,54 (m, 17H), 2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 10,89, 6,87 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 7,69, 6,04 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
10(25)
cicloheptilo (4R)-4-etil-3-metilo
TCL: Rf 0,45 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,42 (m, 18H), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
10(26)
ciclohexilo (4R)-4-etil-3-metilo
TCL: Rf 0,45 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 0,87 (t, J = 6,87 Hz, 3H), 1,52 (m, 17H), 2,12 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
10(27)
cicloheptilo (4R)4-etil-3-metilo
TCL: Rf 0,47 (acetato de etilo)
RMN: δ 0,87 (m, 3H), 1,48 (m, 25H), 2,47 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)
10(28)
cicloheptilo 3-[(1R)-1-feniletilo
Ejemplo
RL R7 R27
TCL: Rf 0,57 (cloroformo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,66 (m, 19H), 2,37 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 5,18 (dd, J = 8,97, 6,22 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,81 (s, 1H)
10(29)
ciclohexilo 3-[(1R)-1-feniletilo]
TCL: Rf 0,55 (cloroformo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,54 (m, 17H), 2,17 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 9,15, 6,41 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,52 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,81 (s, 1H)
10(30)
ciclohexilo (4R)-3-etil-4-metilo
TCL: Rf 0,47 (acetato de etilo)
RMN: δ 1,07 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,51 (m, 14H), 2,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 10,98, 6,96 Hz, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 7,69, 5,86 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
10(31)
ciclohexilo (4S)-3-etil-4-metilo
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,54 (m, 20H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 10,80, 6,41 Hz, 1H), 3,22 (td, J = 14,28, 6,96 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,79 (td, J = 14,37, 7,14 Hz, 1H), 3,99 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 8,97, 6,41 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(32)
cicloheptilo (4R)-4-bencil-3-metilo
TCL: Rf 0,50 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,65 (m, 16H), 2,36 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,45, 9,89 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 10,98, 3,66 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,45 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 8,74 (s, 1H)
10(33)
ciclohexilo (4R)-4-bencil-3-metilo
TCL: Rf 0,39 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,53 (m, 14H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 13,36, 9,70 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 10,98, 3,66 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 8,74 (s, 1H)
10(34)
cicloheptilo (4R)-3-etil-4-metilo
Ejemplo
RL R7 R27
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 30:1)
RMN: δ 1,37 (m, 29H), 1,87 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,52 (m, 1H)
10(35)
cicloheptilo (4R)-3-bencil-4-metilo
TCL: Rf 0,70 (cloruro de metileno:metanol = 9: 1)
NNM(CDCl3) :δ 1,28 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,67 (m, 16H), 2,31 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 10,80, 5,68 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,18 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)
10(36)
ciclohexilo (4R)-3-bencil-4-metilo
TCL: Rf 0,69 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,55 (m, 17H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 10,62, 5,49 Hz, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (m, 2H), 6, 51 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)
10(37)
cicloheptilo (4R)-4-bencil-3-metilo
TCL: Rf 0,43 (acetato de etilo)
RMN (CDCl3): δ 1,42 (m, 22H), 2,10 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 13,36, 10,07 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 11,17, 3,11 Hz, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,39 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 8,74 (s, 1H)
10(38)
cicloheptilo (4R)-3-bencil-4-etilo
TCL: Rf 0,72 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,67 (m, 18H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 10,80, 5,31 Hz, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,17 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,20 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)
10(39)
ciclohexilo (4R)-3-bencil-4-etilo
TCL: Rf 0,71 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,55 (m, 16H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 10,98, 5,13 Hz, 1H), 3,32 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,17 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,20 (m, 2H), 6,51 (d, J
Ejemplo
RL R7 R27
= 9,15 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)
10(40)
cicloheptilo 3-[(1R)-1-feniletilo]
TCL: Rf 0,50 (cloroformo:metanol = 40:1)
RMN (CDCl3): δ 1,43 (m, 25H), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 8,79, 6,96 Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,81 (s, 1H)
10(41)
ciclohexilo 3-[(1S)-1-feniletilo]
TCL: Rf 0,28 (cloroformo:metanol = 40:1)
RMN (CDCl3): δ 1,52 (m, 17H), 2,17 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 9,15, 6,41 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,52 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,81 (s, 1H)
10(42)
cicloheptilo (4R)-3-metil-4-fenilo
TCL: Rf 0,63 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,55 (m, 16H), 2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,83, 4,88 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,97 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 10,73 (s, 1H)
10(43)
ciclohexilo (4R)-3-metil-4-fenilo
TCL: Rf 0,60 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN: δ 1,44 (m, 14H), 2,14 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,98 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H)
10(44)
cicloheptilo (4R)-3-(2-metoxietil)-4-metilo
TCL: Rf 0,43 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,67 (m, 16H), 2,35 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 10,71, 5,77 Hz, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,92 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 8,88, 6,32 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(45)
ciclohexilo (4R)-3-(2-metoxietil)-4-metilo
TCL: Rf 0,43 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,33 (m, J = 6,22 Hz, 14H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 10,71, 5,77 Hz, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,92 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 8,97, 6,22 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
Ejemplo
RL R7 R27
10(46)
cicloheptilo (4R)-4-etil-3-(2-metoxietilo)
TCL: Rf 0,64 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
NNM(CDCl3) :δ 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,66 (m, 18H), 2,36 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 11,23, 5,86 Hz, 1H), 3,36 (m, 7H), 3,53 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 5,16 (dd, J = 8,79, 6,35 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)
10(47)
ciclohexilo (4R)-4-etil-3-(2-metoxietilo)
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 0,95 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,56 (m, 16H), 2,15 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 10,80, 5,31 Hz, 1H), 3,34 (m, 7H), 3,52 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 5, 16 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)
10(48)
cicloheptilo (5R)-3-bencil-5-metilo
TCL: Rf 0,62 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,69 (m, 19H), 2,31 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 9,89, 6,22 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,89, 6,22 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,61 (d, J =14,65 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,76 (s, 1H)
10(49)
ciclohexilo (5R)-3-bencil-5-metilo
TCL: Rf 0,60 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,55 (m, 17H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 9,89, 6,41 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,79, 6,50 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,61 (d, J =14,83 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H), 8,76 (s, 1H)
10(50)
cicloheptilo (4R)-3-(4-fluorobencil)-4-metilo
TCL: Rf 0,62 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,28 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,67 (m, 16H), 2,31 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,98, 5,86 Hz, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,01 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 8,79 (s, 1H)
10(51)
ciclohexilo (4R)-3-(4-fluorobencil)-4-metilo
TCL: Rf 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3) :δ 1,55 (m, 17H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,80, 5,86 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H),
Ejemplo
RL R7 R27
3,83 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 8,97, 6,22 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,79 (s, 1H)
10(52)
cicloheptilo (4S)-3-(2-metoxietil)-4-metilo)
TCL: Rf 0,43 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,32 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,67 (m, 16H), 2,36 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 10,62, 5,86 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,92 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 9,52, 6,13 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(53)
ciclohexilo (4S)-3-(2-metoxietil)-4-metilo)
TCL: Rf 0,43 (acetato de etilo:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,32 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,32 (m, 14H), 2,15 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 10,62, 5,86 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(54)
cicloheptilo (45)-3-bencil-4-metilo
TCL: Rf 0,70 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,28 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,65 (m, 16H), 2,31 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 10,80, 5,68 Hz, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)
10(55)
ciclohexilo (4S)-3-bencil-4-metilo
TCL: Rf 0,68 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
NNM(CDCl3): δ 1,56 (m, 17H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 10,62, 5,49 Hz, 1H), 3,34 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 4,16 (d, J = 15,74 Hz, 1H), 5,16 (m, 2H), 6,51 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,80 (s, 1H)
10(56)
cicloheptilo (4S)-3-(4-fluorobencil)-4-metilo
TCL: Rf 0,62 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN: (CDCl3) :δ 1,28 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,66 (m, 16H), 2,31 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,98, 5,86 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,78 (s, 1H)
10(57)
ciclohexilo (4S)-3-(4-fluorobencil)-4-metilo
TCL: Rf 0,58 (cloruro de metileno:metanol = 9: 1)
Ejemplo
RL R7 R27
RMN (CDCl3): δ 1,55 (m, 17H), 2,16 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,62, 5,86 Hz, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 8,79, 6,22 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,79 (s, 1H)
10(58)
cicloheptilo (4R)-4-etil-3-(4-fluorobencilo)
TCL: Rf 0,63 (cloruro de metileno:metanol = 10:1)
NNM(CDCl3): δ 0,90 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,65 (m, 18H), 2,30 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 10,98, 5,68 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 10,98, 6,96 Hz, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,17 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 8,97, 6,04 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,77 (s, 1H)
10(59)
cicloheptilo (5R)-3-etil-5-metilo
TCL: Rf 0,14 (cloroformo:metanol = 40:1)
RMN (CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,64 (m, 19H), 2,36 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)
10(60)
ciclohexilo (5R)-3-etil-5-metilo
TCL: Rf 0,17 (cloroformo:metanol = 40:1)
RMN (CDCl3): δ 1,48 (m, 20H), 2,14 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H)
10(61)
cicloheptilo (4S)-3-etil-4-metilo
TCL: Rf 0,57 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,19 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,70 (m, 16H), 2,35 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,45 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H)
10(62)
cicloheptilo (4R)-3,4-dimetilo
TCL: Rf 0,35 (cloruro de metileno:metanol = 9:1)
RMN (CDCl3): δ 1,33 (d, J = 6,22 Hz, 3H), 1,68 (m, 16H), 2,36 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,80, 6,04 Hz, 1H), 2,98 (m, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 5,15 (dd, J = 9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
Ejemplo
RL R7 Configuración en *
10(63)
cicloheptilo S
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1):
H-RMN (CDCl3): δ 1,89 (m, 22H), 3,08 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,57 (dt, J = 11,19, 7,86 Hz, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 8,93, 6,46 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H)
10(64)
cicloheptilo R
TCL: Rf 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1):
H-RMN (CDCl3): δ 1,90 (m, 22H), 3,08 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,56 (dt, J = 11,26, 7,83 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 9,07, 6,59 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H)
10(65)
ciclohexilo R
TCL: Rf 0,65 (cloruro de metileno:metanol = 9:1):
H-RMN (CDCl3): δ 1,56 (m, 15H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (t, J = 10,30 Hz, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,56 (dt, J = 11,26, 7,83 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 9,07, 6,59 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H)
10(66)
cicloheptilo R
TCL: Rf 0,70 (cloruro de metileno:metanol = 9:1):
RMN H (CDCl3): δ 1,42 (m, 23H), 2,18 (m, 5H), 3,07 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 8,77 (s, 1H)
Ejemplo de formulación 1
Los siguientes componentes se mezclaron mediante un método convencional y se troquelaron para proporcionar 100 comprimidos que contenían cada uno 50 mg del ingrediente activo.
• hidrocloruro de N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino 2-oxo-5-metilhexanohidrazida]
5,0 g
• Sal de calcio de carboximetilcelulosa (agente disgregante)
0,2 g
• estearato de magnesio (lubricante)
0,1 g
• celulosa microcristalina
4,7 g
10 Ejemplo de formulación 2
Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional, y la solución se esterilizó mediante un método convencional, se colocó en una cantidad de 5 ml en ampollas y se liofilizó mediante un método convencional para obtener de ese modo 100 ampollas que contenían cada una 20 mg del ingrediente activo.
• hidrocloruro de N'-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)-[(3S)-3-ciclohexilcarbonilamino-2-oxo-5metilhexanohidrazida]
2,0 g
• manitol
20 g
• agua destilada
500 ml

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    [en donde R es (1) hidrógeno, (2) CycA, (3) alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, CycA, nitro, trifluorometilo y ciano,
    10 (en donde CycA es anillo carbonado mono-, bi-o tri-cíclico C3-C15 o un anillo heterocíclico mono-, bi-o tri-cíclico de 3 a 15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre;
    20 R16 es (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA o
    (5) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, CycA,-NR18R19,-OR18 -SR18, -NHC(O)-CycA y -NHC(O)-(alquilo C1-C8);
    R17,R18
    y R19 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, alquilo C1-C4 sustituido con CycA), 25 AA1 es (1) un enlace, o
    (en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) CycA o (iv) alquilo C1-C8 30 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (j):
    (a) -NR21R22, (b) -OR23, (c) -SR23, (d) -COR24, (e) -NR25C(O)NR21R22, (f) guanidino, (g) amidino, (h) CycA, (j) -NR25SO2 R 21; o R1 y R2 se toman juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20-y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22,-OR23 u oxo),
    35 (en donde R20 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R21, R22,R23 y R25 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R24 es alquilo C1-C4, CycA, -NR21R22,-OR23,-SR23 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA), R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R3 se puede tomar junto con R1a para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se
    40 puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20-y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22,-OR23,-SR23 u oxo)) o Ry AA1 se pueden tomar juntos para formar
    (en donde CycB es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5-12 miembros y los otros símbolos se definen como antes), AA2 es (1) un enlace,
    sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (h) :
    (a) -NR31R32, (b) -OR33, (c) -SR33, (d) -COR34, (e) -NR35C(O)NR31R32, (f) guanidino, (g) amidino, (h) CycA ; o R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se
    10 puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30-y el alquileno puede estar sustituido con -NR31R32,-OR33,-SR33 u oxo), (en donde R30 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R31, R32,R33 y R35 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R34 es alquilo C1-C4, CycA, -NR31R32,-OR33,-SR33 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA),
    15 R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R6 se puede tomar junto con R4 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30-y el alquileno puede estar sustituido con NR31R32,OR33,SR33 u oxo), R38 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA o
    20 cuando AA1 es un enlace, R38 se puede tomar junto con R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR37-(en donde R37 es hidrógeno o alquilo C1-C4)), CycC es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 3 a 17 miembros, CycD es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico de 3 a 14 miembros o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 3 a
    (en donde CycE es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 18 miembros, CycF es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, y los otros símbolos se definen como antes), R7 y R8 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C8, (3) CycA o (4) alquilo C1-C8 sustituido
    30 con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i)~(x);
    (i) -NR41R42, (ii) -OR43, (iii) -SR43, (iv) -COR44, (v) -NR45C(O)NR41R42, (vi) guanidino, (vii) amidino, (viii) CycA, (ix) -NR45SO2R41, (x) -P(O)(OR46)(OR47), o R7 y R8 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40-y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42,-OR43,-SR43 u oxo),
    35 R40 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R41,R42,R43 y R45 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R44 es alquilo C1-C4, CycA, -NR41R42,-OR43,-SR43 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R46 y R47 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8, R9 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o
    40 R9 se puede tomar junto con R7 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40-y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42,-OR43,-SR43 u oxo), (en donde todos los símbolos se definen como antes),
    es un grupo seleccionado entre los siguientes apartados (1), (2) o (3);
    5 [en donde RA1 y RA2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8, (iv) -NRZ1RZ2, (v) -ORZ3, (vi) -SRZ3, (vii) -CORZ4, (viii) CycP o (ix) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2,-ORZ3,-SRZ3, -CORZ4,-SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2,-SO2NRZ1RZ2 y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde RZ1 y RZ2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP, acilo C2
    10 C8, o alquilo C1-C8 sustituido con CycP, acilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)tio, monoalquil(C1-C8)amino o di(alquil C1-C8)amino; RZ3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)tio, amino, monoalquil(C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino y acilo C2-C8; RZ4 es alquilo C1-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8,
    15 alquil(C1-C8)tio, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino o acilo C2-C8; RZ5 y RZ6 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8, CycP es un anillo carbonado C4-C10 o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre y R10 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4) o RA1 y RA2 se puede tomar junto con el carbono adyacente para representar CycH
    20 (en donde CycH es un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 4 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes.) o RA1 y R10 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar
    25 (en donde CycJ es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA2 tiene el mismo significado que antes)],
    [en donde RA3 es (i) alquilo C1-C8, (ii) alquenilo C2-C8, (iii) -NR Z1RZ2, (ix) -ORZ3, (v) -SRZ3, (vi) -CORZ4, (vii) CycP o
    (vii) (alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NRZ1RZ2,-ORZ3,-SRZ3,
    30 -CORZ4,-SO2RZ4, CycP y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen como antes), RA4 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8, (iv) -CORZ4, (v) CycP o (vi) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2,-ORZ3,-SRZ3, -CORZ4 ,-SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2,-SO2NRZ1RZ2 y -P(O)(ORZ5)(ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen como antes), R10 tiene el mismo significado que antes, o
    35 RA3 y RA4 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar
    (en donde CycK es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes), 40 RA3 y R10 se puede tomar junto con el carbono y los nitrógenos adyacentes para representar
    (en donde CycL es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA4 tiene el mismo significado que antes)],
    [en donde n es un número entero de I o 2, y los otros símbolos se definen como antes, y R A3 y RA4 se puede tomar junto con el nitrógeno y el azufre adyacentes para representar
    (en donde CycM es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes.) o
    10 RA3 y R10 se puede tomar junto con los nitrógenos y el azufre para representar
    (en donde CycN es un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes)], los CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN y CycP pueden estar cada uno
    15 sustituidos independientemente con 1-5 de R27, R27 es (1) alquilo C1-C8, (2) halógeno, (3) -NR11R12, (4) -OR13, (5) -SR13, (6) CycG, (7) nitro, (8) ciano, (9) oxo, (10) -COR14, (11) -SO2R14, (12) -P(O)(OR15)(OR16), (13) guanidino, (14) amidino o (15) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i) -(xii):
    (i) halógeno, (ii) -NR11R12, (iii) -OR13, (iv) -SR13, (v) CycG, (vi) nitro, (vii) ciano, (viii) -COR14, (ix) -SO2R14, (x)
    20 P(O)(OR15)(OR16), (xi) guanidino, (xii) amidino (en donde R11 y R12son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -C(O)O-(alquilo C1-C4), CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, los CycG son cada uno independientemente, un anillo carbonado mono-o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre,
    25 R14 es alquilo C1-C8, CycG, -NR11R12,-OR13,-SR13 o alquilo C1-C8 sustituido con CycG, -NR11R12 ,-OR13 o -SR13, R15's son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8), cuando existe un átomo de carbono saturado en CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM o CycN, el átomo de carbono saturado puede formar un enlace espiro con CycQ (en donde CycQ es un anillo carbonado monocíclico saturado o parcialmente insaturado C3-C10 o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8
    30 miembros que comprende 1 de -NRQ-(en donde RQ es alquilo C1-C8, acilo C2-C8, -SO2-(alquilo C1-C8), benzoilo, bencenosulfonilo, o toluenosulfonilo), 1 de oxígeno y/o 1 de azufre que puede estar oxidado)] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    35 es decir el compuesto de fórmula (I-i)
    (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    es decir el compuesto de fórmula (I-ii)
    (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
    es decir el compuesto de fórmula (I-iii)
    20 (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente 25 aceptables de acuerdo con la reivindicación 1.
  3. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un inhibidor de cisteína protease.
  4. 7.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un inhibidor de la resorción ósea. 30
  5. 8. Un inhibidor de cisteína proteasa que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo.
  6. 9. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cisteína proteasa es la catepsina K, catepsina S, 35 catepsina L, catepsina B, catepsina H, catepsina F, catepsina Y, catepsina C, la calpaína o la caspasa 1,
  7. 10.
    El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cisteína proteasa es la catepsina K.
  8. 11.
    Una formulación medicinal que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, combinado con al menos uno seleccionado entre un bisfosfonato, un agente esteroideo, un derivado de vitamina K, un derivado de vitamina D, un inhibidor de caspasa 1, un derivado de
    5 PTHrP, un ligando de PG, un inhibidor de metaloproteasa, un agonista del receptor farnesoide X, un agonista de estrógenos y un agonista de progesterona.
  9. 12. A compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmunitaria, una
    10 enfermedad isquémica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad circulatoria, una enfermedad sanguínea, una enfermedad neuronal, una enfermedad hepática o biliar, una enfermedad ósea o articular o una enfermedad metabólica.
  10. 13. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación
    15 1 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inducida por la apoptosis, una enfermedad inducida por la descomposición de proteínas que componen un organismo o choque.
  11. 14. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicación
    12, en donde la enfermedad ósea o articular es la osteoporosis, la artritis reumatoide, la artritis, la osteoartritis, la 20 hipocalcemia, la metástasis ósea del cáncer o la fractura de huesos.
  12. 15. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como un inhibidor de la cisteína proteasa.
    25 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es ,
    en donde RL representa cicloheptilo grupo, R7 representa
    30 y(R27)n representa un 3-metilo, que es N-{3-[(2Z)-2-(3-metil-1,3-tiazolidin-2-iliden)hidrazino]-2,3-dioxo-1-tetrahidro2H-piran-4-ilpropil}cicloheptanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es
    35 en donde RL representa un grupo cicloheptilo, R7 representa y(R27)n representa un grupo (4R)-3,4-dimetilo, que es N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-dimetil-1,3-tiazolidin-2iliden]hidrazino}-2,3-dioxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]cicloheptanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  14. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es
    en donde RL representa ciclohexilo grupo, R7 representa
    10 y(R27)n representa un grupo (4R)-3-(2-metoxietil)-4-metilo, que es N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-(2-metoxietil)-4-metil1,3-tiazolidin-2-iliden]hidrazino}-2,3-dioxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpropil)ciclohexanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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