CN101970007A - 脑动脉瘤的治疗或预防药 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对于治疗与预防脑动脉瘤有效的医药。本发明提供含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，优选环氧琥珀酰胺衍生物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及脑动脉瘤的治疗药与预防药。更详细而言，涉及用于治疗或预防脑动脉瘤增大或破裂的医药。
背景技术
作为致命疾病的蛛网膜下出血的主要原因是脑动脉瘤破裂。蛛网膜下出血的患者大多在到达医院前死亡。即使幸运地挽回了性命，很多情况下也因重大的后遗症而痛苦。
近年，外科治疗正在发展，但蛛网膜下出血的死亡率依然较高。作为脑动脉瘤的治疗，进行开颅术(夹闭术クリツピング術clipping)与脑血管内手术。但是，以上所有方法中，患者的身体负担大，均不足以作为治疗法。
从公众卫生的观点来看，预防脑动脉瘤破裂是极为重要的课题。脑动脉瘤的主要病理学变化基于内弹性板(内弹性板internalelastic lamina)断裂或中膜平滑肌层变性之类的细胞外基质的变性分解。目前，尚未阐明脑动脉瘤增大的机制或相关因子。
本发明人针对与细胞外基质分解相关的基质金属蛋白酶研究了与脑动脉瘤增大的关系(参见非专利文献1)。但是，即使使用选择性的基质金属蛋白酶2与9的抑制剂，也无法完全抑制脑动脉瘤增大。结果提示存在有与基质金属蛋白酶不同的因子。
组织蛋白酶是溶菌酶的一组。组织蛋白酶在细胞内分解不需要的蛋白质。根据最近的分子生物学研究，明确了数种组织蛋白酶在作为溶菌酶外，还作为蛋白质分解酶发挥功能。已知组织蛋白酶在骨疾病、炎症及自身免疫疾病等病态中发挥重要的作用。但是，在脑动脉瘤中，没有研究组织蛋白酶的表达和作用。
专利文献1中说明了下述内容：具有组织蛋白酶K抑制作用的腈衍生物对于处置或预防骨质疏松症、变形性关节症、关节炎、肿瘤转移、丝球体肾炎及其他20种左右的各种疾病有用。在上述疾病的例子中，虽然包括腹部大动脉瘤形成，但并没有提到脑动脉瘤。
专利文献1：日本特表第2003-519125号公报
非专利文献1：青木友浩等，“Macrophage-derived matrixmetallopretease-2 and-9 promote the progression of cerebral aneurysms inrats(来自巨噬细胞的基质金属蛋白酶2与9促进大鼠脑动脉瘤增大)”，美国中风学会志(Stroke.)2007年，38，第162-169页
发明内容
发明所需解决的课题
本发明的目的在于提供对于治疗与预防脑动脉瘤有效的医药。
用于解决课题的手段
根据本发明人的研究，在实验的诱发脑动脉瘤中确认到组织蛋白酶B、K与S的表达。组织蛋白酶B、K与S均是半胱氨酸蛋白酶。为此，本发明人研究了使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂来治疗与预防脑动脉瘤。
本发明提供：
[1]含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。
[2]上述治疗药或预防药对于治疗或预防脑动脉瘤增大或破裂特别有效。
[3]作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制组织蛋白酶B、组织蛋白酶K或组织蛋白酶S中的一个、多个或其全部。
[4]作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以使用N-[1-[(氰基甲基)氨基甲酰基]环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(1S)-3-甲基-1-[[(4S，7R)-7-甲基-3-氧杂-1-(吡啶-2-基磺酰基)六氢-1H-氮杂
-4-基]氨基甲酰基]丁基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’-哌嗪-1-基-1，1’-联苯-3-基)戊酰胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亚基)肼基]-2，3-二氧杂-1-四氢-2H-吡喃-4-基丙基]环庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三氟-1-(4’-甲基磺酰基-1，1’-联苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S)-3-[[(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸单钠盐。
另外，本发明也提供：
[5]含有下述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。
上述式中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基。
R2是碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基。
R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基。
X是-O-或-NR4-(R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)。
Y1是OR5(R5是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、SR6(R6是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、或NR7R8(R7是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，并且R8是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)。
Y2是氢原子或碳原子数为1-10的烷基。或者，Y1与Y2可以一起表示＝O、＝S、＝N-R9(R9是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、或者＝N-OR10(R10是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)。
需要说明的是，上述R5-R10的烷基均可以具有一个或二个以上的选自羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基与胍基的取代基，并且上述R1-R10的各芳基与各杂环基可以具有一个或二个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基。
进而，本发明提供：
[6]治疗药或预防药，式(1)中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R2是碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；X是-O-或-NR4-(R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)；Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基；并且Y2是氢原子或碳原子数为1-10的烷基；需要说明的是，上述R1-R4的各芳基与各杂环基可以具有一个或二个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基。
进而，本发明还提供：
[7]含有下述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。
[上述式中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基；R2是异丁基或异丙基；R3是氢原子或碳原子数为6-20的芳基；X是-O-或-NR4-(R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)；Y1是OR5(R5是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、乙酰基、苯甲酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)；Y2是氢原子；其中，R5的烷基可以具有1个以上的选自羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基与胍基的取代基；R1、R3与R5的芳基可以具有1个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基；R5的杂环基可以具有1个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基；并且，R4与R5的杂环基选自吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、哌嗪基、吲哚基与苯并咪唑基]。
[8][5]至[7]中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的R1是氢原子或碳原子数为1-6的烷基。
[9][5]或[6]的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是碳原子数为1-6的烷基、苯基或苄基。
[10][5]或[6]的治疗药或预防药，其中，式(1)的R3是氢原子或碳原子数为6-20的芳基。
[11][5]至[7]中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的X是-O-。
[12][5]的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基。
[13][5]的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基，R3是氢原子，Y1是OR5(R5与权利要求5相同)，并且Y2是氢原子。
[14][5]的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基，R3是碳原子数为6-20的芳基，Y1是OR5(R5与[5]相同)，并且Y2是氢原子。
[15][5]的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1与Y2结合在一起形成＝O。
[16][5]至[15]中任一项的治疗药或预防药，其中，生理学上可允许的盐是碱金属盐。
进而，本发明也提供：
[17]含有下述环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分的脑动脉瘤的治疗药或预防药。
发明的效果
本发明的研究结果明确了，在脑动脉瘤中组织蛋白酶B、K与S表达亢进，作为组织蛋白酶的内在性抑制因子的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达降低。
组织蛋白酶B、K与S的mRNA在脑动脉瘤发生增大的后期增加。确认了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达在正常的脑动脉中丰富，其在脑动脉瘤中被抑制。
组织蛋白酶B、K与S均是半胱氨酸蛋白酶。为此，使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂时，成功抑制了脑动脉瘤增大。从以上的研究明确了：脑血管中的组织蛋白酶类与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的平衡被破坏，因此脑动脉瘤增大，导致脑动脉瘤破裂。
根据本发明，通过使用含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分的医药，能治疗或预防作为现有技术中的困难的脑动脉瘤、特别是能治疗与预防脑动脉瘤增大或破裂。
附图说明
[图1]是表示在大鼠中诱发的脑动脉瘤壁与正常动脉壁中的各种组织蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C表达的照片。
[图2]是表示在大鼠中诱发的脑动脉瘤的内皮细胞、巨噬细胞与平滑肌细胞中的各种组织蛋白酶表达的照片。
[图3]是表示在大鼠中诱发的脑动脉瘤中mRNA表达的图。
[图4]是表示针对脑动脉瘤形成与增大的半胱氨酸蛋白酶抑制剂效果的图表。
[图5]是表示脑动脉瘤中的组织蛋白酶B与胶原蛋白分解酶活性的图。
[图6]是表示人脑动脉瘤壁与正常动脉壁中的各种组织蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C表达的照片。
[图7]是表示人脑动脉瘤壁的平滑肌细胞、巨噬细胞与内皮细胞中的组织蛋白酶S表达的照片。
符号说明
图1的A 正常的动脉壁
图1的B 动脉瘤壁
图1的C 常动脉壁中的组织蛋白酶B表达
图1的D 动脉瘤壁中的组织蛋白酶B表达
图1的E 正常动脉壁中的组织蛋白酶K的表达
图1的F 动脉瘤壁中的组织蛋白酶K的表达
图1的G 正常动脉壁中的组织蛋白酶S的表达
图1的H 动脉瘤壁中的组织蛋白酶S的表达
图1的I 正常动脉壁中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达
图1的J 动脉瘤壁中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达
图1的线的长度50μm
图2的A、E、I 动脉瘤壁
图2的B 内皮细胞中的组织蛋白酶B的表达
图2的C 巨噬细胞中的组织蛋白酶B的表达
图2的D 平滑肌细胞中的组织蛋白酶B的表达
图2的F 内皮细胞中的组织蛋白酶K的表达
图2的G 巨噬细胞中的组织蛋白酶K的表达
图2的H 平滑肌细胞中的组织蛋白酶K的表达
图2的J 内皮细胞中的组织蛋白酶S的表达
图2的K 巨噬细胞中的组织蛋白酶S的表达
图2的L 平滑肌细胞中的组织蛋白酶S的表达
图2的线的长度50μm
图3的A 用电泳分离PCR的产物的结果
图3的B 组织蛋白酶B的mRNA的表达
图3的C 组织蛋白酶K的mRNA的表达
图3的D 组织蛋白酶S的mRNA的表达
图3的E 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的mRNA的表达
图4的A 动脉瘤的发生频率
图4的B 血压
图4的C 巨噬细胞的浸润
图5的A 对照的组织蛋白酶B的活性
图5的B 动脉瘤诱发、未给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂的组织蛋白酶B的活性
图5的C 动脉瘤诱发、给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂的组织蛋白酶B的活性
图5的D 胶原蛋白分解酶I的活性
图5的E 胶原蛋白分解酶IV的活性
图6的A 正常动脉壁中的组织蛋白酶B的表达
图6的B 动脉瘤壁中的组织蛋白酶B的表达
图6的C 正常动脉壁中的组织蛋白酶K的表达
图6的D 动脉瘤壁中的组织蛋白酶K的表达
图6的E 正常动脉壁中的组织蛋白酶S的表达
图6的F 动脉瘤壁中的组织蛋白酶S的表达
图6的G 正常动脉壁中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达
图6的H 动脉瘤壁中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达
图6的I 正常的动脉壁(阴性对照)
图6的J 动脉瘤壁(阴性对照)
图6的线的长度50μm
图7的A 平滑肌细胞中的组织蛋白酶S的表达
图7的B 巨噬细胞中的组织蛋白酶S的表达
图7的C 内皮细胞中的组织蛋白酶S的表达。
具体实施方式
本申请说明书中，“半胱氨酸蛋白酶”按照通常的定义，是指SH基存在于活性中心的蛋白酶。已确认与脑动脉瘤形成有关的组织蛋白酶B、K与S均是半胱氨酸蛋白酶。因此，认为广泛的多种半胱氨酸蛋白酶抑制剂对于脑动脉瘤的治疗与预防有效。
半胱氨酸蛋白酶的抑制剂、特别是作为半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶B、K或S的抑制剂在国际公开第97/21694号、国际公开第98/47887号、国际公开第01/049288号、国际公开第01/058886号、国际公开第01/070232号、国际公开第03/053331号、国际公开第03/075836号、国际公开第03/091202号、国际公开第2004/108661号、国际公开第2005/000800号、国际公开第2005/066180号、国际公开第2007/025774号、国际公开第2007/009715号的各小册子与日本特开平11-263783号公报中有记载。关于组织蛋白酶B、K或S的抑制剂，各种非专利文献(例如T.Yasuma等，J.Med.Chem.1998，41，4301-4308；N.Katumuma等，FEBS Lett.，1999，458，6-10；T.Otsuka等，J.Antibiot.，1999，52，536-541；R.W.Marquis等，J.Med.Chem.2001，44，1380-1395；P.D.Greenspan等，Bioorg.，Med.Chem.Lett.，2003，13，4121-4124；J.Robichaud等，J.Med.Chem.2003，46，3709-3727；C.S.Li等，Bioorg.，Med.Chem.Lett.，2006，16，1985-1989)中也有记载。
在半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例中，包括N-[1-[(氰基甲基)氨基甲酰基]环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(1S)-3-甲基-1-[[(4S，7R)-7-甲基-3-氧杂-1-(吡啶-2-基磺酰基)六氢-1H-氮杂
-4-基]氨基甲酰基]丁基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’-哌嗪-1-基-1，1’-联苯-3-基)戊酰胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亚基)肼基]-2，3-二氧杂-1-四氢-2H-吡喃-4-基丙基]环庚烷甲酰胺与N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三氟-1-(4’-甲基磺酰基-1，1’-联苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂优选为上述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐。所述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物与其盐以预防或治疗骨疾病为目的而发明的组织蛋白酶B与L等半胱氨酸蛋白酶的抑制剂(记载于国际公开第99/11640号小册子)。另外，根据之后的研究，明确了上述化合物也抑制组织蛋白酶K。
更详细地说明式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物。
式(1)中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基(优选碳原子数为1-6的烷基，其可以为直链状，也可以为支链状，还可以为环状。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环己基)、碳原子数为2-10的烯基(优选碳原子数为2-6的烯基，其可以为直链状，也可以为支链状，还可以为环状。例如为烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-环己烯基)、碳原子数为2-10的炔基(优选碳原子数为2-6的炔基，其也可以为直链状，还可以为支链状。例如，2-丙炔基、3-丁炔基)、碳原子数为6-20的芳基(例如，苯基、萘基)、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基)、碳原子数为3-12的杂环基(例如，吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基)、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基(例如，糠基、2-噻吩甲基、2-(3-吡啶基)乙基)。
R2是碳原子数为1-10的烷基(优选碳原子数为1-6的烷基，其可以为直链状，也可以为支链状，还可以为环状。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、环己基)、碳原子数为2-10的烯基(优选碳原子数为2-6的烯基，其可以为直链状，也可以为支链状。例如，乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-环己烯基)、碳原子数为2-10的炔基(优选碳原子数为2-6的炔基，其可以为直链状，也可以为支链状。例如，2-丙炔基、3-丁炔基)、碳原子数为6-20的芳基(例如苯基、萘基)、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基)、碳原子数为3-12的杂环基(例如，吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基)、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基(例如3-吲哚基甲基、2-吡啶基甲基)。
R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基(优选碳原子数为1-6的烷基，其可以为直链状，也可以为支链状或环状。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基)、碳原子数为2-10的烯基(优选碳原子数为2-6的烯基，其可以为直链状，也可以为支链状，还可以为环状。例如，乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-环己烯基)、碳原子数为2-10的炔基(优选碳原子数为2-6的炔基，其可以为直链状，也可以为支链状。例如，2-丙炔基、3-丁炔基)、碳原子数为6-20的芳基(例如，苯基、萘基)、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基)、碳原子数为3-12的杂环基(例如，吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基)、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基(例如，3-吲哚基甲基、2-吡啶基甲基)。
X是-O-或-NR4-(R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)，上述烷基、芳基、芳烷基及杂环烷基的碳原子数的优选范围与具体例与上述R1、R2及R3的情况相同。
Y1是OR5(R5是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、SR6(R6是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、NR7R8(R7是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，并且R8是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)，上述烷基、芳基、芳烷基及杂环烷基的碳原子数的优选范围和具体例与上述R1、R2与R3的情况相同。
Y2是氢原子或碳原子数为1-10的烷基(优选碳原子数为1-6的烷基，其可以为直链状，也可以为支链状或环状。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基)。
式(1)中，Y1与Y2可以结合在一起表示＝O、＝S、＝N-R9(R9是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)、或者＝N-OR10(R10是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基)。上述烷基、芳基、芳烷基及杂环烷基的碳原子数的优选范围和具体例与上述R1、R2及R3的情况相同。
式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物及其生理学上可允许的盐中特别优选以下的二实例。
1)环氧琥珀酰胺衍生物及其生理学上可允许的盐，其中，R2是异丁基或异丙基，R3是氢原子，Y1是OR5(R5与上述记载相同)，Y2是氢原子。R5表示的烷基、芳基、芳烷基及杂环烷基的碳原子数的优选范围和具体例与上述R1、R2及R3的情况相同。
2)环氧琥珀酰胺衍生物及其生理学上可允许的盐，其中，R2是异丁基或异丙基，R3是碳原子数为6-20的芳基，Y1是OR5(R5与上述记载相同)，Y2是氢原子。R5表示的烷基、芳基、芳烷基及杂环烷基的碳原子数的优选范围和具体例与上述R1、R2及R3的情况相同。
上述式(1)的Y1或Y2中，R5-R10的烷基分别可以具有一个或二个以上的选自下述基团的取代基：羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丁基氨基)、总碳原子数为2-12的二烷基氨基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基)、碳原子数为1-6的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基(二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、哌嗪-1-基羰基)与胍基。
另外，R1-R10的芳基及杂环基可以分别具有一个或二个以上的选自下述基团的取代基：碳原子数为1-6的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基)、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基)、总碳原子数为2-12的二烷基氨基(例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基)、碳原子数为1-6的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)、卤原子(例如，氟、氯、溴)、卤代烷基(例如，三氟甲基)、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基)、脒基与胍基。
上述式(1)所含的环氧乙烷的二个碳均是不对称碳原子。并且，式(1)中，键合于环氧乙烷环的二个羰基呈反式。即，环氧琥珀酰胺衍生物是下述(T1)或(T2)所示的光学异构体的任一种或者它们的混合物。
环氧琥珀酰胺衍生物的具体实例示于下述第1表(第1-1表、第1-2表、第1-3表以及第1-4表)。第1-1表、第1-2表、第1-3表以及第1-4表中的R1、R2、R3、X、Y1与Y2分别相当于上述式(1)所示的符号。另外，下述各表中，各符号分别表示下述基团。
H：氢、Me：甲基、Et：乙基、Ph：苯基、Bn：苄基、iPr：异丙基、iBu：异丁基、sBu：仲丁基、tBu：叔丁基、cHex：环己基、4-MePh：4-甲基苯基、4-ClPh：4-氯苯基、4-tBuPh：4-叔丁基苯基、4’-HOBn：4’-羟基苄基
[表1]
第1-1表
[表2]
第1-2表
[表3]
第1-3表
[表4]
第1-4表(其1)
[表5]
第1-4表(其2)
[表6]
第1-4表(其3)
环氧琥珀酰胺衍生物可以作为生理学上能允许的盐使用。例如可以举出在R1是氢原子、X是-O-的情况下，与碱金属(例如钠、钾)的盐、与碱土类金属(例如钙)的盐、与有机胺(例如赖氨酸、葡甲胺)的盐。
然后，说明本发明的环氧琥珀酰胺衍生物的制备方法。本发明的环氧琥珀酰胺衍生物可以从公知的物质中利用酰胺键的生成反应、酯反应或水解反应来制备。下面表示各个反应的反应式。
1)酰胺键的生成
2)酰胺键的生成(X＝-NR4-的情况)
3)酯反应(R5是烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂环羰基或杂环烷基羰基的情况)
4)酯反应(X＝-O-且R1是氢原子以外的基团的情况)
(上述反应式中，R0与R1相同，但是，不包括氢原子)
5)水解反应(X＝-O-且R1为氢原子的情况)
(上述反应式中，R0与R1相同，但是，不包括氢原子。)
需要说明的是，在实施上述各反应时，可以根据需要例如将R1和/或Y1等基团用公知的保护基进行保护。
制备环氧琥珀酰胺衍生物时，可以以日本特公昭第61-55509号公报、日本特开昭第52-31024号公报、日本特开平第8-41043号公报、日本特开平第8-104684号公报、WO96/30354号公报记载的环氧琥珀酸衍生物的合成方法作为参考。
环氧琥珀酰胺衍生物的给药方法可以口服给药，也可以非口服给药。作为口服给药剂的剂型，可以举出片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂与糖浆剂。作为非口服给药的方法，具有粘膜给药、体表给药、血管给药与组织内给药。在粘膜给药的情况下，作为滴眼剂、吸入剂、喷雾剂或者栓剂使用。在体表给药的情况下，作为软膏剂使用。在血管给药与组织给药的情况下，作为注射剂使用。
上述口服给药的制备可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、色素或稀释剂来进行。作为赋形剂，通常使用葡萄糖或乳糖。崩解剂的例子中包括淀粉与羧甲基纤维素钙。作为润滑剂，可以举出硬脂酸镁与滑石粉。作为粘结剂，可以使用羟丙基纤维素、明胶与聚乙烯醇。非口服给药制剂可以用通常的方法制备。
例如，在注射剂的情况下，可以使用通常的注射用蒸馏水、生理盐水或者林格氏溶液(リンゲル液Ringer’s solution)。
环氧琥珀酰胺衍生物的给药量通常对于成人而言，注射剂为一日0.01mg至100mg，口服给药为一日0.1g至1g。当然，给药量根据年龄、人种、症状等增减。
实施例
[试验性诱发脑动脉模型]
用长田外(Nagata I，Handa H，Hashimoto N，Hazama F.Experimentally induced cerebral aneurysms in rats：Part VI.Hypertension.Surg Neurol.1980；14；：477-479)记载的方法诱发脑动脉瘤。在7周龄的雄性SD(Sprangue-Dawley)大鼠中腹腔内给予戊巴比妥麻醉剂(50mg/kg)后，将左总颈动脉与两侧肾动脉后支同时用10-0尼龙丝结扎。用添加了8％氯化钠与0.12％β-氨基丙腈(作为胶原蛋白与弹性蛋白的交联酶的赖氨酰氧化酶的抑制剂)的饲料来饲养。血压用尾袖套(テイルカフteil-cuff)法测定。需要说明的是，动物的饲养与试验根据与试验动物的饲养和使用相关的日本规定来实施。
[免疫染色]
脑动脉瘤手术3个月后，对全部大鼠(个体数：10)实施深度麻醉，用4％仲甲醛进行经心脏的灌流。作为对照，使相同周龄的雄性SD大鼠同样地安乐死。摘出大脑前动脉/嗅动脉分支(嗅動脈分岐olfactory artery bifurcation)(ACA/OA分支)，包埋，切成5μm切片。用5％驴血清进行封闭后，将一次抗体在室温下温育1小时，用荧光标记过的二次抗体在室温下温育1小时。二次抗体是FITC缀合的驴抗羊IgG抗体、FITC缀合的驴抗兔IgG抗体、Cy3缀合的驴抗小鼠IgG抗体与Cy3缀合的驴抗兔IgG抗体。样品的切片玻璃用荧光注入剂(PermaFluor，Immunotec公司)覆盖，用荧光显微镜体系(奥林巴斯公司)的发光激发荧光。所使用的一次抗体是羊抗组织蛋白酶B多克隆抗体、羊抗组织蛋白酶K多克隆抗体、羊抗组织蛋白酶S多克隆抗体、兔抗半胱氨酸蛋白酶抑制剂C多克隆抗体、小鼠抗CD68单克隆抗体、小鼠抗平滑肌α-肌动蛋白单克隆抗体与兔抗内皮氧化氮合成酶(eNOS)多克隆抗体。
[RT-PCR]
动脉瘤诱发一个月后(个体数：6)或三个月后(个体数：6)，将大鼠如上所述地安乐死。使用Qiagen公司的试剂盒(RNeasy FibrousTissue Mini Kit)，从全部的ウイリス輪(Willis ring)中分离总RNA。根据手册实施提取。将总RNA使用Qiagen公司的试剂盒转录酶(Sensiscript)转化为cDNA。cDNA合成的条件是在37℃下加热1小时，然后在93℃下加热5分钟。使用Qiagen公司的聚合酶(HotSarTaq)与Bio-Rad公司的热循环仪(iCycler)实施PCR。作为最初的对照，使用β-肌动蛋白。所使用的引物组如以下所述。
组织蛋白酶B：(正向)5’-aaatcaggcgtatacaagcatga-3’
(反向)5’-gcccagaatgcggatgg-3’
组织蛋白酶K：(正向)5’-cccagactccatcgactatcg-3’
(反向)5’-ctgtaccctctgcacttagctgcc-3’
组织蛋白酶S：(正向)5’-acgagcatcgactcagaagc-3’
(反向)5’-tagccaaccacgagaacacc-3’
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C：(正向)5’-ggattctcgactcagagtatcc-3’
(反向)5’-gactgcacgtcttggacggacg-3’
β-肌动蛋白：(正向)5’-aagcaatgctgtcaccttccc-3’
(反向)5’-aagtccctcaccctcccaaaag-3’
PCR反应的条件如下：为了变性在95℃下保持30秒钟，为了退火在53℃下保持30秒钟，然后为了延伸(抽出)在72℃下保持30秒钟，进行45个循环。用2％琼脂糖凝胶的电泳分离PCR产物。通过用光密度计进行分析，得到每1组6个样品的结果。
[半胱氨酸蛋白酶抑制剂]
作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，使用下述(2S，3S)-3-[[(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸单钠。
上述半胱氨酸蛋白酶抑制剂对组织蛋白酶K显示强抑制作用，对组织蛋白酶B及S也显示抑制作用。IC50对组织蛋白酶K为34.5nmol/L、对组织蛋白酶B为284nmol/L、对组织蛋白酶S为186nmol/L。上述抑制剂不抑制例如基质金属蛋白酶之类其他种类的蛋白酶。
就上述抑制剂而言，对于全部的18只大鼠每一天口服给予50mg/kg上述抑制剂。脑动脉瘤刚诱发后，每一天用添加50mg/kg上述抑制剂的饲料饲养(个体数：18)或用不添加上述抑制剂的饲料饲养(个体数：21)。3个月后使其安乐死。摘出ACA/OA分支，染色(Elastica van Gieson染色)后，用光学显微镜观察。就初期动脉瘤导致的变化而言，确认到因动脉内部的弹性板断裂导致的损伤，没有向动脉壁外部凸出的症候。在恶化的动脉瘤中，确认到内部弹性板断裂或消失，同时确认到明显的向动脉壁外部的膨胀。使用CD68的免疫染色后，按照每个切片数出CD68阳性细胞数。由不同的3名研究员评价组织病理学变化。
[酶活性的测定]
为了测定动脉瘤壁中的组织蛋白酶B活性，采用偶氮偶合法(原位in situ)。脑动脉瘤诱发3个月后，使大鼠(各组的个体数：6)如上所述地安乐死。使用10％聚乙烯醇、10mM二硫苏糖醇、2.7mM L-半胱氨酸与含有1.3mM EDTA的100mM磷酸钾缓冲液中的3.2mMZ-arg-arg-4-甲氧基-2-萘基胺(Cosmo Bio公司)，将5μm冷冻切片在37℃温育1小时。然后，将切片玻璃放入含有125mg/ml N-乙基马来酰亚胺的磷酸缓冲液中，在55℃下放置5分钟。然后，用含有21mg/100ml坚固蓝(Fast Blue)的磷酸钾溶液温育30分钟，然后在室温下用0.1M硫酸铜溶液温育15分钟。用生理盐水洗涤后将切片玻璃用荧光注入剂(PermaFluor，Immunotec公司)覆盖。
[胶原蛋白分解活性的测定]
从对照组与给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂的组的全部ウイリス輪(Willis ring)分离总蛋白。使用Bio-Rad公司的试剂盒(Bio-Plex CellLysis Kit)，根据手册纯化蛋白质。用于一次试验(各组的个体数：5)的蛋白质是150μg。使用有限会社生命研究所的胶原蛋白活性测定试剂盒测定胶原蛋白分解活性。将用荧光标记的I型或IV型的胶原蛋白在37℃下用全部ウイリス輪溶解产物温育1小时。用乙醇溶液提取未分解的经荧光标记的胶原蛋白，用具有496nm的激发波长与520nm的测定波长的荧光分光计测定。根据试剂盒的手册记载的公式由荧光强度计算胶原蛋白分解活性(U/ml)。
[人样品的免疫染色]
关于人的脑动脉瘤试样，得到受到夹闭手术的4名患者的同意，得到摘出的未破裂的动脉瘤。作为对照，使用2例利用STA-MCA分流手术得到的大脑中动脉(MCA)。切出4μm的石蜡切片，载置于切片玻璃上。除去石蜡，用0.3％过氧化氢封闭内因性过氧化物酶活性后，将各种组织蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(与大鼠的研究情况相同)的一次抗体在4℃下温育12小时。然后，在室温下，用生物素标记的二次抗体温育30分钟。然后，用链霉亲和素缀合的过氧化物酶温育切片玻璃。最后，用3，3’-二氨基联苯胺·体系检测信号。使用苏木紫溶液实施核酸染色法。作为阴性对照，不用一次抗体实施免疫染色。为了双重染色，切片玻璃在室温下用平滑肌α-肌动蛋白、CD68或冯维勒布兰德因子(von willebrand factor)的一次抗体温育30分钟，然后，用碱性磷酸酶标记的二次抗体与坚固蓝溶液温育。
[统计分析]
数值用平均值±标准偏差表示。统计分析如下：对于二组的比较，使用t检验(Student’s t-test)，对于多重比较，使用单因素方差分析(one-way ANOVA)后使用FISHER检验。动脉瘤导致的变化的发生率通过FISHER抽样检验来解析。对差值而言，将P值小于0.05的情况统计性地定义为显著。
[大鼠诱发的脑动脉瘤中各种组织蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达]
动脉瘤诱发三个月，19/21的大鼠中在ACA/OA分支确认动脉瘤发生与恶化。动脉瘤壁的内膜与中层高度表达组织蛋白酶B、K与S(参见图1的D、F与H)。在外膜确认到少量的组织蛋白酶B与S表达(参见图1的D与H)。在对照大鼠的动脉壁未到检测组织蛋白酶表达(图1的C、E与G)。对照的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C主要在对照大鼠的动脉壁的内部大量表达(参见图1的I)。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在动脉瘤壁基本不表达(参见图1的J)。内皮细胞、平滑肌细胞与巨噬细胞的三种构成细胞均表达动脉瘤壁的组织蛋白酶B、K与S(参见图2)。组织蛋白酶B主要在巨噬细胞中表达(参见图2的D)，组织蛋白酶K与S主要在平滑肌细胞中表达(参见图2的F-L)。
[大鼠中诱发的脑动脉瘤中的mRNA表达(参见图3)]
在对照的动脉壁中，仅表达少量组织蛋白酶B、K与S的mRNA。上述表达即使在动脉瘤的1个月时也未增加。并且，三个月后确认到显著的上调(Up-Regulation)。对照性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的mRNA在对照的动脉壁高度表达。并且，其表达伴随动脉瘤的恶化而被抑制。
[针对脑动脉瘤形成与增大的半胱氨酸蛋白酶抑制剂的效果]
研究了上述半胱氨酸蛋白酶抑制剂是否抑制脑动脉瘤的发生与恶化。血清中半胱氨酸蛋白酶抑制剂的浓度达到足够抑制半胱氨酸组织蛋白酶的值(628.5±22.3nmol/L)。对照组中，确认21只大鼠中的19只动脉瘤恶化，2只初期动脉瘤形成变化。给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂(1日：50mg/kg)的大鼠中，10只大鼠中仅5只动脉瘤恶化，4只确认初期的动脉瘤形成变化。关于动脉瘤的形成，未确认两者有显著性差异。但是，关于动脉瘤的恶化速度，与对照组相比，在抑制剂给予组中该恶化速度显著被抑制(P＝0.022)(参见图4的A)。两组中，动脉瘤诱发3个月后全身血压上升。关于血压，对照组(160.7±21.1mmHg、个体数：20)与抑制剂给予组(164.6±20.7mmHg、个体数：10)之间未确认显著性差异(参见图4的B)。关于巨噬细胞在动脉瘤周围区域(50μm×50μm)的浸润，在对照组(5.3±1.5细胞/区域、个体数：14)与抑制剂给予组(4.9±1.7细胞/区域、个体数：10)之间没有差异(参见图4的C)。
[抑制剂给予组的大鼠中诱发的脑动脉瘤中的组织蛋白酶B活性]
动脉瘤诱发后3个月时，动脉瘤壁中的组织蛋白酶B的活性显著(参见图5的B)。其活性在给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂的大鼠中减小(参见图5的C)。对照的动脉壁中未检测到组织蛋白酶B的活性(参见图5的A)。
[抑制剂给予组的大鼠中诱发的脑动脉瘤中的胶原蛋白分解酶活性]
与对照组(个体数：5)比较，给予半胱氨酸蛋白酶抑制剂的大鼠(个体数：5)中胶原蛋白分解酶I与IV的活性显著较低(I：P＝0.014、IV：P＝0.044)(参见图5的D、E)。
[人脑动脉瘤中的各种组织蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的表达]
组织蛋白酶B、K与S在动脉瘤壁的内皮细胞与中膜中高度表达(参见图6的B、D与F)。对照的动脉壁中，组织蛋白酶类在内皮细胞层中为仅少量表达的程度(参见图6的A、C与E)。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在脑动脉壁的中膜中高度表达(参见图6的G)，其表达在动脉瘤壁被抑制(参见图6的H)。未实施一次抗体的温育的阴性对照中，对照与动脉瘤的两者均未示出明确的症候(参见图6的I与J)。通过双重染色法显示出组织蛋白酶S在平滑肌细胞、巨噬细胞与内皮细胞的任一个中均表达(参见图7)。组织蛋白酶B与K也相同地在3种细胞中全部表达。
产业上的可利用性
脑动脉瘤壁中，确认到作为细胞外基质的主要蛋白质的胶原蛋白或弹性蛋白的过度变性分解。本发明通过阐明该过度的细胞外基质分解的详细情况来提供脑动脉瘤的新治疗方法。
通过添加半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在不给全身血压或巨噬细胞浸润带来影响的情况下，抑制剧烈恶化的脑动脉瘤发生。认为这是因为作为半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶与脑动脉瘤增大相关。
在针对脑动脉瘤增大与破裂的治疗法中，可以以作为半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶为靶标。因此，可以使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为对于治疗与预防脑动脉瘤有效的医药。
序列表
<110>日本化学医药株式会社
国立大学法人京都大学
<120>脑动脉瘤的治疗或预防药
<130>YY8664
<160>10
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
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Claims (17)
1.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为有效成分。
2.权利要求1的治疗药或预防药，其用于治疗或预防脑动脉瘤的增大或破裂。
3.权利要求1的治疗药或预防药，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂具有对组织蛋白酶B、组织蛋白酶K或组织蛋白酶S的抑制功能。
4.权利要求1的治疗药或预防药，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂是N-[1-[(氰基甲基)氨基甲酰基]环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、N-[(1S)-3-甲基-1-[[(4S，7R)-7-甲基-3-氧杂-1-(吡啶-2-基磺酰基)六氢-1H-氮杂
-4-基]氨基甲酰基]丁基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R)-N-氰基甲基-4-甲基-2-(4’-哌嗪-1-基-1，1’-联苯-3-基)戊酰胺、N-[3-[(2Z)-2-(3-甲基-1，3-噻唑啉-2-亚基)肼基]-2，3-二氧杂-1-四氢-2H-吡喃-4-基丙基]环庚酰胺、N-氰基甲基-4-甲基-2-[2，2，2-三氟-1-(4’-甲基磺酰基-1，1’-联苯-4-基)乙基氨基]戊酰胺或(2S，3S)-3-[[(1S)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸单钠盐。
5.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述式(1)表示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分：
上述式中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R2是碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；X是-O-或-NR4-，R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；Y1是OR5、SR6或NR7R8，其中，R5是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，R6为氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，R7是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为2-20的酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，并且R8是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；Y2是氢原子或碳原子数为1-10的烷基；或者，Y1与Y2任选结合在一起，表示＝O、＝S、＝N-R9或者＝N-OR10，其中，R9是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基，R10是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；需要说明的是，上述R5-R10的烷基均任选具有一个或二个以上的选自羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基与胍基的取代基，另外，上述R1-R10的各芳基与各杂环基任选具有一个或二个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基。
6.权利要求5的治疗药或预防药，其中，
式(1)中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R2是碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；R3是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；X是-O-或-NR4-，R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基、或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基；并且Y2是氢原子或碳原子数为1-10的烷基；需要说明的是，上述R1-R4的各芳基与各杂环基任选具有一个或二个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基。
7.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述式(1)所示的环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分：
上述式中，R1是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为2-10的烯基、碳原子数为2-10的炔基、碳原子数为6-20的芳基、或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基；R2是异丁基或异丙基；R3是氢原子或碳原子数为6-20的芳基；X是-O-或-NR4-，R4是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；Y1是OR5，R5是氢原子、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为6-20的芳基、由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基、乙酰基、苯甲酰基、碳原子数为3-12的杂环基、或由碳原子数为3-12的杂环基与碳原子数为1-6的烷基构成的杂环烷基；Y2是氢原子；其中，R5的烷基任选具有1个以上的选自羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基与胍基的取代基；R1、R3与R5的芳基任选具有1个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基；R5的杂环基任选具有1个以上的选自碳原子数为1-6的烷基、羟基、氨基、碳原子数为1-6的烷基氨基、总碳原子数为2-12的二烷基氨基、碳原子数为1-6的烷氧基、卤原子、碳原子数为1-6的卤代烷基、氰基、硝基、羰基、碳原子数为2-7的烷氧基羰基、-CONH2、碳原子数为2-7的烷基氨基羰基、总碳原子数为3-13的二烷基氨基羰基、脒基与胍基的取代基；并且，R4与R5的杂环基选自吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、哌嗪基、吲哚基与苯并咪唑基。
8.权利要求5-7中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的R1是氢原子或碳原子数为1-6的烷基。
9.权利要求5或6的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是碳原子数为1-6的烷基、苯基或苄基。
10.权利要求5或6的治疗药或预防药，其中，式(1)的R3是氢原子或碳原子数为6-20的芳基。
11.权利要求5-7中任一项的治疗药或预防药，其中，式(1)的X是-O-。
12.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1是羟基、碳原子数为1-6的烷氧基、乙酰氧基或由碳原子数为6-20的芳基与碳原子数为1-6的烷基构成的芳烷基氧基。
13.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基；R3是氢原子；Y1是OR5，其中，R5与权利要求5相同；并且Y2是氢原子。
14.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的R2是异丁基或异丙基；R3是碳原子数为6-20的芳基；Y1是OR5，其中，R5与权利要求5相同；并且Y2是氢原子。
15.权利要求5的治疗药或预防药，其中，式(1)的Y1与Y2一起形成＝O。
16.权利要求5-15中任一项的治疗药或预防药，其中，生理学上可允许的盐是碱金属盐。
17.脑动脉瘤的治疗药或预防药，其含有下述环氧琥珀酰胺衍生物或其生理学上可允许的盐作为有效成分
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