PL215865B1 - Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku - Google Patents

Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku

Info

Publication number
PL215865B1
PL215865B1 PL372204A PL37220403A PL215865B1 PL 215865 B1 PL215865 B1 PL 215865B1 PL 372204 A PL372204 A PL 372204A PL 37220403 A PL37220403 A PL 37220403A PL 215865 B1 PL215865 B1 PL 215865B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
leucinamide
trifluoro
ethyl
cyanomethyl
biphenyl
Prior art date
Application number
PL372204A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372204A1 (pl
Inventor
Christopher I. Bayly
Cameron Black
Serge Leger
Chun Sing Li
Dan Mckay
Christophe Mellon
Jacques Yves Gauthier
Cheuk Lau
Michel Therien
Vouy-Linh Truong
Michael J. Green
Bernard L. Hirschbein
James W. Janc
James T. Palmer
Chitra Baskaran
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals
Merck Frosst Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27807943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215865(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Merck Frosst Canada Ltd filed Critical Axys Pharmaceuticals
Publication of PL372204A1 publication Critical patent/PL372204A1/pl
Publication of PL215865B1 publication Critical patent/PL215865B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/17—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku.
Wiele schorzeń u ludzi i zwierząt obejmuje, lub jest związanych z nieprawidłową resorpcją kości. Do chorób tych należą, między innymi, osteoporoza, osteoporoza związana ze stosowaniem glukokortykosteroidów, choroba Pageta, patologicznie zwiększony obrót tkanki kostnej, choroby przyzębia, wypadanie zębów, złamania kości, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, osteoliza okołoprotezowa, wrodzona łamliwość kości, przerzuty nowotworów do kości, hiperkalcemia związana z chorobami nowotworowymi i szpiczak mnogi. Jedną z najczęściej spotykanych, spośród wymienionych chorób jest osteoporoza, której najczęstsza postać dotyczy kobiet w okresie pomenopauzalnym. Osteoporoza jest układową chorobą szkieletu, charakteryzującą się niską masą kostną i zaburzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej, co w konsekwencji doprowadza do zwiększonej wrażliwości i podatności na złamania. Złamania osteoporetyczne stanowią główną przyczynę zachorowań i śmiertelności w populacji osób starszych. Blisko 50% kobiet i jedna trzecia mężczyzn doświadcza złamań osteoporotycznych. Znaczący odsetek populacji osób starszych ma wyjściowo obniżoną gęstość tkanki kostnej i zwiększone ryzyko złamań. Istnieje więc istotna potrzeba zarówno zapobiegania jak i leczenia osteoporozy i innych stanów związanych z resorpcją kości. Ponieważ osteoporoza, tak jak i inne schorzenia związane z utratą tkanki kostnej, są zasadniczo stanami przewlekłymi, uważa się, że odpowiednia terapia wymaga przewlekłego leczenia.
Dla osteoporozy charakterystyczna jest postępująca utrata architektury tkanki kostnej i spadek mineralizacji prowadzące do osłabienia wytrzymałości kości i zwiększenia częstości złamań. W normalnych warunkach, szkielet podlega nieustającej przebudowie dzięki zrównoważonemu działaniu osteoblastów, które tworzą nową kość i osteoklastów, które kość niszczą lub resorbują. W przypadku niektórych chorób, a również w wieku zaawansowanym, dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy tworzeniem i resorpcją kości; zwiększone jest tempo niszczenia kości. Takie przedłużające się zaburzenie równowagi pomiędzy resorpcją i tworzeniem kości doprowadza do osłabienia struktury kości i zwiększonego ryzyka złamań.
Resorpcji kości dokonują głównie osteoklasty, które należą do wielojądrzastych komórek olbrzymich. Osteoklasty resorbują kość przez przyłączenie się do kości, po którym następuje tworzenie pozakomórkowych kompartmentów zwanych zatokami resorpcyjnymi, gdzie, dzięki ATP zależnym pompom protonowym, utrzymywane jest niskie pH. Kwaśne środowisko zatok pozwala na początkową demineralizację kości, po której następuje degradacja białek kostnych lub kolagenu przez proteazy, takie jak proteazy cysternowe Patrz Delaisse, J. M. i wsp., 1980, Biochem J 192: 365-368; Delaisse, J. i wsp., 1984, Biochem Biophys Res Commun: 441-447; Delaisse, J. M. i wsp.,1987, Bone 8: 305-313. Kolagen stanowi 95% organicznej macierzy kości. Dlatego proteazy, biorące udział w degradacji kolagenu, stanowią podstawowy element obrotu tkanki kostnej, a w konsekwencji, rozwoju i progresji osteoporozy.
Katepsyny należą do papainowej nadrodziny proteaz serynowych. Te proteazy uczestniczą zarówno w fizjologicznej jak i patologicznej degradacji tkanki łącznej. Katepsyny odgrywają kluczową rolę w międzykomórkowej degradacji białek, obrocie i remodelingu tkanki kostnej. Do chwili obecnej zidentyfikowano i zsekwencjonowano szereg katepsyn z różnych źródeł. W warunkach naturalnych, katepsyny te występują w różnych tkankach. Na przykład, katepsyny B, F, H, L, K, S, W, i Z zostały już sklonowane. Katepsyna K (określana również skrótem cat K) znana jest również jako katepsyna O i katepsyna O2. Patrz zgłoszenie PCT WO 96/13523, Khepri Pharmaceuticals, Inc., opublikowane 9 maja, 1996. Katepsyna L jest zaangażowana w normalną proteolizę lizosomalną, jak i w szereg stanów chorobowych, w tym, między innymi, przerzuty czerniaków. Katepsyna S bierze udział w rozwoju choroby Alzheimer'a i szeregu chorób autoimmunologicznych, w tym, między innymi, cukrzycy typu I, stwardnienia rozsianego, pęcherzycy zwykłej, choroby Graves'a-Basedowa, miastenii, tocznia układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia tarczycy typu Hashimoto, schorzeń alergicznych, w tym, między innymi, astmy i odpowiedzi odpornościowej na allogeny, w tym, między innymi, w odrzucaniu przeszczepionych narządów i tkanek. Podwyższony poziom katepsyny B i redystrybucję enzymu stwierdza się w guzach, co sugeruje jej udział w naciekaniu nowotworów i tworzeniu przerzutów. Ponadto, zmieniona aktywność katepsyny B stwierdzana jest w takich stanach chorobowych jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii, ostre zapalenie trzustki, choroby zapalne dróg oddechowych i schorzenia kości i stawów.
PL 215 865 B1
Inhibitory proteaz cysteinowych, takie jak E-64 (trans-epoksy-sukcynylo-L-leucylamido-(4-guanidyno)butan) znane są ze swej skuteczności w hamowaniu resorpcji kości (Delaisse, J. M. i wsp.,
1987, Bone 8: 305-313). Ostatnio katepsyna K została sklonowana i stwierdzono, że jest wyrażana specyficznie w osteoklastach. Patrz Tezuka, K. i wsp., 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109; Shi, G. P. i wsp., 1995, FEBS Lett 357: 129-134; Bromme, D. i Okamoto, K., 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376: 379-384; Bromme, D. i wsp., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132; Drake, F. H. i wsp., 1996, J Biol Chem 271: 12511-12516. Równocześnie z faktem sklonowania wykazano, że autosomalne zaburzenie recesywne, pyknodysostoza, cechująca się fenotypem osteopetrotycznym i zmniejszoną resorpcją kości, związana jest z mutacjami obecnymi w genie katepsyny K. Do tej pory, wiadomo, że wszystkie znane mutacje w obrębie genu katepsyny K skutkują powstaniem nieaktywnego białka. Patrz Gelb, B. D. i wsp., 1996, Science 273: 1236-1238; Johnson, M. R. i wsp., 1996, Genome Res 6: 1050-1055. Zatem, uważa się, że katepsyna K bierze udział w resorpcji kości z udziałem osteoklastów.
Katepsyna K jest syntetyzowana jako pre-proenzym o masie 37 kDa, który zlokalizowany jest w kompartmencie lizosomalnym, gdzie przypuszczalnie w niskim pH, ulega autoaktywacji do dojrzałej formy enzymu o masie 27 kDa. Patrz McQueney, M. S. i wsp., 1997, J Biol Chem 272: 13955-13960; Littlewood-Evans, A. i wsp., 1997, Bone 20: 81-86. Katepsyna K jest najbardziej powiązana z katepsyną S, z którą wykazuje 56% identyczności na poziomie sekwencji aminokwasowej. Specyficzność katepsyny K do substratu S2P2 przypomina specyficzność katepsyny S, z preferencją do pozycji P1 i P2 dla reszt z ładunkiem dodatnim takich jak arginina i reszt hydrofobowych, takich jak odpowiednio fenyloalanina lub leucyna. Patrz Bromme, D. i wsp., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132; Bossard, M. J. i wsp., 1996, J Biol Chem 271: 12517-12524. Katepsyna K wykazuje aktywność w szerokim zakresie pH, ze znaczącą aktywnością przy wartościach pH 4-8, co pozwala na dobrą aktywność katalityczną w zatokach resorpcyjnych osteoklastów, gdzie pH wynosi około 4-5.
Ludzki kolagen typu I, który jest głównym kolagenem kości, stanowi dobry substrat dla katepsyny K. Patrz Kafienah, W., i wsp., 1998, Biochem J 331: 727-732. Doświadczenia in vitro z użyciem nukleotydów antysensownych dla katepsyny K, wykazały zmniejszoną resorpcję kości, co prawdopodobnie jest rezultatem ograniczonej translacji mRNA katepsyny K. Patrz Inui, T., i wsp., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112. Określono też krystaliczną strukturę katepsyny K, Patrz McGrath, M. E., i wsp., 1997, Nat Struct Biol 4:105-109; Zhao, B., i wsp., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11. Opracowano również selektywne, oparte na peptydach inhibitory katepsyny K Patrz Bromme, D., i wsp., 1996, Biochem J 315: 85-89: Thompson, S. K., i wsp., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 14249-14254. Zatem, inhibitory katepsyny K mogą ograniczyć resorpcję kości. Inhibitory takie byłyby użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z resorpcją kości, takich jak osteoporoza.
Przedmiotem wynalazku są związki, które są zdolne do leczenia i/lub zapobiegania chorobom i stanom zależnym od katepsyny u potrzebującego tego ssaka.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku przedstawionych wzorem:
w którym R1 i R2 oznaczają wodór, metyl lub etyl podstawiony -S-CH3 lub -SO2CH3 pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród R1 i R2 oznacza wodór, albo obydwa R1 i R2 oznaczają metyl;
albo R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopropylowy;
3
R3 oznacza C1-4 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;
R4 oznacza wodór;
5
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza C1-3 alkil, podstawiony 1 do 5 atomami fluoru; fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami fluorowca, grupą -SO2CH3, -CF3 lub -OCF3; tiazoIil lub tienyl ewentualnie podstawiony co najmniej jednym z podstawników wybranych z grupy obejmującej CH3, CF3, atomy fluorowca, fenyl podstawiony grupą -SO2CH3 lub atomem Br;
D oznacza fenyl lub bifenyl, ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami fluorowca lub grupą -SO2CH3 lub bifenyl podstawiony grupą CH3 lub pirydynyl ewentualnie podstawiony Cl;
PL 215 865 B1
R7 oznacza wodór, grupę -SO2CH3, -SO2NH2, pirydynyl, piperazynyl, ewentualnie podstawiony cyklopropylem, acetylofenyl, acetyl, grupę cyjanową;
R8 oznacza wodór;
n oznacza 1;
oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, stereoizomerów i N-tlenków.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R1 oznacza wodór i R2 ozna12 cza wodór, albo R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopropyłowy oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
3
Korzystny jest również związek, w którym R3 oznacza n-propyl, izobutyl, 2-fluoro-2-metylopropyl, 2-trifluorometylopropyl, 3-fluoro-2-(2-fluorometylo)propyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2-difluoropropyl lub 3,3,3-trifluoropropyl, a R4 oznacza wodór; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
Korzystny jest także związek, w którym R5 oznacza wodór, a R6 oznacza C1-3 alkil podstawiony przez 1-5 atomami fluoru; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki, 56 a zwłaszcza w którym R5 oznacza wodór, a R6 oznacza trifluorometyl lub 3,3,3,2,2-pentafluoroetyl; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki i związek w którym D oznacza bifenyl, a R7 oznacza -SO2CH3 oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się sposobem obejmującym:
(i) reakcję związku o wzorze (a):
6 1 w którym R1-R6 i D mają znaczenia jak określono powyżej, n1 jest liczbą 1, a X oznacza halogen, ze związkiem o wzorze (b):
R7- γ (b) w którym R7 ma znaczenie określone powyżej, a Y oznacza kwas borowy lub 4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-yl; lub (ii) reakcję związku o wzorze (c):
w którym R3-R7, n, i D mają znaczenia jak określone powyżej, a Z oznacza hydroksyl, halogen lub grupę estru sukcynoimidowego, ze związkiem o wzorze (d):
lub jego solą, w którym R1 i R2 mają znaczenia jak określone powyżej;
(iii) ewentualnie modyfikowanie którejś z grup R1-R7 i D;
(iv) ewentualnie działanie na związek o wzorze (I), wytworzony w powyższych etapach (i)-(iii), kwasem z wytworzeniem odpowiadającej soli addycyjnej z kwasem;
PL 215 865 B1 (v) ewentualnie działanie na związek o wzorze (I), wytworzony w powyższych etapach (i)-(iii), zasadą z wytworzeniem odpowiadającej wolnej zasady; i (vi) ewentualnie rozdzielenie mieszaniny stereoizomerów związku o wzorze (I) wytworzonych w powyższych etapach (i), (ii), (iii), (iv), lub (v), z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku są ujawnione poniżej w tabelach I-IV: Związek o wzorze I, w którym R1, R2, R4, R5 i R8 oznaczają wodory, jest przedstawiony poniżej w tabeli I:
Stereochemia 3 6
przy (*C, **C) R3 R6 -(D)n-R
1 2 3 4
RS,S 2-metylopropyl CF3 fenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-(piperazyn-1-ylo)bifen-4-yl
RS,R 2-metylopropyl CF3 4-bromofenyl
RS,R 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
R,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-4-ylo)fenyl
R,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-4-ylo-1-N-tlenek)fenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4-(6-metylosulfonylopirydyn-3-ylo)fenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-(metylosulfinylo)bifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4-(piperazyn-1-ylo)fenyl
RS,S 2-metylopropyl 2,4,6-trifluorofenyl 4-bromofenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4-piperydyn-4-ylofenyl
RS,S 2-metylopropyl 2,4,6-trifluoro 4-pirydyn-4-ylofenyl
RS,RS cyklopropylometyl CF3 4-bromofenyl
RS,RS cyklopropylometyl CF3 4-(pirydyn-4-ylo)fenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-(pirydyn-4-ylo)bifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl CF3 bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-2-ylo)fenyl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-(aminosulfonylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4-(pirydyn-4-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-fluorobifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl CF3 3'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(3-chloropirydyn-6-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 3'-aminosulfonylo-4'-bromobifen-4-yl
PL 215 865 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4
S,S 2-metylopropyl CF3 3'-metylosulfonylo-4'-bromobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-bromobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(4-chloropirydyn-3-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-metylosulfonylofenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-etylosulfonylobifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl CF3 3-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-(4-metylosulfonylofenylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylo-2'-(4-chlorofenylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 2'-chloro-4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 1-metylocyklo- propylometyl CF3 4-bromofenyl
S,S 1-metylocyklo- propylometyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-2-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 2'-fluorobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-cyjanobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 3',4'-difluorobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 3',4'-dichlorobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-3-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 bifen-4-yl
R,S 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-bromobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-4-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-(pirydyn-4-ylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-aminosulfonylobifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-piperazyn-1 -ylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(pirydyn-3-ylo-N-tlenek)fenyI
RS,S 2-metylopropyl CF3 4'-(piperazyn-1-ylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-2-yl 4-bromofenyl
R,S 2-metylopropyl 4-trifluorometoksy- fenyl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 4-trifluorometoksy- fenyl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-2-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
PL 215 865 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4
S,S 2-metylopropyl tien-2-yl 4'-piperazyn-1 -ylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 4-fluoro-fenyl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
RS,S n-propyl CF3 4-bromofenyl
RS,S n-propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
R,S 2-metylopropyl 4-CF3-fenyl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 4-CF3-fenyl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
RS,S n-propyl CF3 4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-bifen-4-yl
R,S 2-metylopropyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 4-chlorofenyl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 3-metylotien-2-yl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4-bromofenyl
RS,RS 2-metylopropyl 2,4-difluorofenyl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 2,4-difluorofenyl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 3-metylotien-2-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 3-metylotien-2-yl 4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)bifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)bifen-4-yl
RS,S 3,3,3-trifluoropropyl CF3 4-bromofenyl
S,S 3,3,3-trifluoropropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 4-bromotien-2-yl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 4-(4-metylosulfo- nylofenylo)tien-2-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4'-aminosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
RS,S n-propyl tiazol-2-il 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl tiazol-2-il 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl tiazol-2-il 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-fluoro-2- -metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2S-trifluoro- metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2R-trifluoro- metylopropyl CF3 4'-(metylosulfonylo)bifen-4-yl
PL 215 865 B1
Związki o wzorze I, w którym R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą cyklopropyl, a R4, R5 i R8 oznaczają wodory, przedstawiono poniżej w tabeli II:
Stereochemia 3 6
przy (*C, **C) R3 R6 -(D)n-R
1 2 3 4
RS,S 2-metylopropyl CF3 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 3-metylotien-2-yl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl 3-metylo-tien-2-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-aminosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tien-3-yl 4'-aminosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenyl
S,S 3,3,3-trifluoropropyI CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenyl
S,S n-propyl CF3 4'-acetylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 2',4'-difluorobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 3',4'-difluorobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 3'-chloro-4'-fluorobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-chlorobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-chloro-3'-metylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-chloro-2'-metylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 3'-metylosulfonyloaminobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-fluorobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-fluoro-3'-metylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 3'-fluoro-4'-metylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-metylobifen-4-yl
S,S n-propyl CF3 4'-cyjanobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl tiazol-2-il 4-bromofenyl
PL 215 865 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4
RS,S 2-metylopropyl tiazol-2-il 2',4'-difluorobifen-4-yl
RS,S 2-metylopropyl tiazol-2-il 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl 4-bromotien-2-yl 4-bromofenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-metylofenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(4-metylopirydyn-3-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 3'-acetylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 3'-aminosulfonylo-4'-metoksybifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(5-metylosulfonylpirydyn-2-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenyl
S,S 2-fluoro-2- -metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-fluoro-2-metylo- propyl CF3 2'-metylo-4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CHF2 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4'-acetylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 6-chloropirydyn-3-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 5-(4-acetylofenylo)pirydyn-2-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 6-(4-acetylofenylo)pirydyn-3-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 5-(3-acetylofenylo)pirydyn-2-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenyl
S,S 2-metylopropyl CF3 4-(2-metylopirydyn-3-ylo)fenyl
S,S 2-fluoro-2-metylo- propyl CF3 3'-acetylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF3 5-(4-metylosulfonylofenylo)- pirydyn-2-yl
S,S 2S-trifluorometylo- propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-metylopropyl CF2CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2R-trifluorometylo- propyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S 2-fluoro-2-metylo- propyl CF3 4-pirydyn-3-ylofenyl
S,S 2-fluoro-2-metylo- propyl CF3 4'-aminosulfonylobifen-4-yl
PL 215 865 B1
Związki o wzorze I, w którym R1, R4, R5 i R8 oznaczają wodory, przedstawiono poniżej w tabeli III:
Stereochemia przy (*0 **0 ***0J R2 R3 R6 -(D)n-R7
S,S,S metyl 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S,S 2-metylotioetyl 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
S,S,S 2-metylosulfonyloetyl 2-metylopropyl CF3 4'-metylosulfonylobifen-4-yl
Poniżej przedstawiono korzystne związki według wynalazku:
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-Ieucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-Ieucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-metylobut-1-ynylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-metylobutylo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-pirydyn-4-ylo-fenylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(1E)-3-hydroksy-3-metylobut-1-enylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(morfolin-4-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[metoksy(metylo)amino]karbonylo}fenylo)etylo]L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-tien-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(hydroksymetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-cyjano-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid; N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid; ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-2-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-3-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',4'-dimetoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(3'-formylo-1 , 1 '-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzotiazol-6-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-bromopirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(trifluorometoksy)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid; N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid; ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-2-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-furylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[3-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(acetyloamino)-3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylotien-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-acetylotien-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-fluoro-2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2',3',5'-trifluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
Kwas 3-(4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenyIo-3-ylo)akrylowy;
N2-{(1 S)-1 -[4-(9-antrylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-benzoilo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-4'-hydroksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[2'-(cyjanometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-morfolin-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenylotien-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-8-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-2-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(izopropylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-Lleucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4'-[(acetyloamino)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(5-bromotien-2-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
ester tert-butylowy kwasu 4-(4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenyl-4-ylo)piperazyno-1-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(dimetyloamino)karbonylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(cyklopropyloamino)karbonylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-L-leucynoamid;
kwas 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}benzoesowy;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{1-[4-(3-tert-butylo-1,2,4-triazyn-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pirazol-4-ilo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(metylosulfonylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(3-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenylo-3-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)amino]cykloheksanokarboksyamid;
1
N1-{[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-N-(cyjanometylo)cykloheksanokarboksyamid;
N-(cyjanometylo)-1-{[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]amino}cykloheksanokarboksyamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piperydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-cyklopropyloalaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-cyklopropylo-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,3-tiazol-2-ilo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksyfenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fenoksyfenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(4-chloropirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(acetyloamino)-2'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)-1,1':4',1-terfenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(hydroksymetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(metyloamino)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-oksydopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{1-[3'-(acetyloamino)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
ester metylowy kwasu 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}benzoesowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(E)-2-chinolin-2-ylo-etenylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-bromopirydyn-3-ylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-benzoilofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(tien-2-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(Z)-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(E)-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izobutyrylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(4-bromo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-cyjanofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-{cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)-fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(dimetyloamino)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-1-(4-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1 kwas 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowy;
metoksymetyloamid kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-({[4-(metylosulfonylo)benzylo]tio}metylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[3'-(aminosulfonylo)-4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-bromo-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-5-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-{5-chloro-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-
-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(fenylotio)metylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(trifluorometylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[(4-fluorobenzoilo)amino]metylo)fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)fenyloetylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
2
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]karbonylo}amino)metylo]1 fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4-[(9-chloro-3-metylo-4-oksoizoksazolo[4,3-c]chinolin-5(4H)ylo)metylo]fenylo}-2,2,21
-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-chloro-4'-(metylosulfonylo)-1,1':2',1-terfenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metoksy-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[2'-chloro-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)tio]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-({2-[metoksy(metylo)amino]-2-oksoetylo}sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(2,4,6-trifluorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(4-pirydyn-4-ylofenylo)(2,4,6-trifluorofenylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[[4-(4-fluorobenzylo)fenylo](fenylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{fenylo[4-(pirydyn-3-ylometylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4-(metylosulfonylo)fenylo][4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trichloro-1-(4-glikoloilofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2-fluoro-1-(fluorometylo)-1-fenyloetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(pirolidyn-1-yloacetylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[1-(2-hydroksyetylo)prolilo]fenylo}etylo)-L-alaninamid;
N2-[[4-(4-tert-butylopiperazyn-1-ylo)fenylo](pentafluorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N-(cyjanometylo)-1-{1-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}piperydyno-2-karboksyamid;
N2-[[4-(4-tert-butylopiperazyn-1-ylo)fenylo](pirydyn-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{[4-(4-tert-butylopiperazyn-1-ylo)fenylo][5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
(4S)-N-(cyjanometylo)-4-metylo-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
(4S)-N-(cyjanometylo)-4-metylo-1-[(1R)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(1R)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metylofenylo)etylo-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirazyn-2-ylofenylo)etylo-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)-fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[3'-(aminosulfonylo)-4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(metylosulfonylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(1H-pirazol-3-ilo)pirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-5-ylopirydyn-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-6-ylopirydyn-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1-etoksywinylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-acetylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-metylocyklopropylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2',4',6'-trimetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(4-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(4-acetylofenylo)pirydyn-3-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(3-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-(1-benzylo-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-tert-butylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4-metylo-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-metylo-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pirazol-4-ilo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjanoetylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylotio)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylopirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(6'-metylo-3,3'-bipirydyn-6-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-aminopirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
(4R)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4R)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynylofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-alaninamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}propylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(izopropylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
metanosulfonian N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-(4'-piperazyn-4-ium-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)(tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamidu;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-{(S)-(4-chlorofenylo)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenylo](tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenylo][4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(2-furylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-2-furyl[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamid;
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-norwalinamid;
N2-[(R)-(4-bromofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(2,4-difluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-3-furyl[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo-metylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]{4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tien-2-ylo}metylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)pirydyn-4-ylometylo]amino}pentanowego; cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}pentanowego; (1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4'-acetylobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3'-chloro-4'-fluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonyloaminobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-3'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-2'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]etyloamino}pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metanosulfonyloamino-bifenyl-4-ylo)-etyloamino]pentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-3'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-trifluorometoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-bifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4'-cyjanobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metoksykarbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydo-2,3-dihydro-1-benzotien-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-2,3-dihydro-1-benzotien-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(2S)-N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-N-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-N-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
PL 215 865 B1 (2S)-N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(cyjanometylo)-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(1-cyjanocyklopropylo)-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(1-cyjanocyklopropylo)-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(cyjanometylo)-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(2'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-3-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{6-[(metylosulfonylo)amino]pirydyn-3-ylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{6-[(metylosulfonylo)amino]pirydyn-3-ylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanobutylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-2-cyklopropyloetylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-2-pirydyn-3-yloetylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-3-hydroksy-3-metylobutylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-dimetylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-dietylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dimetylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dietylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-dimetylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-dietylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-dimetylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-dietylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-dimetylo-5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-dietylo-5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-dimetylo-2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-dietylo-2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-4-oksaspiro[2,4]hept-6-en-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-5-oksaspiro[3,4]okt-7-en-8-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-4-oksaspiro[2,4]hept-6-en-6-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-5-oksaspiro[3,4]okt-7-en-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leueynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N -(l-cyjanocyklopropylo)-N -[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-5-metylopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1S)-1-hydroksyetylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1R)-1-hydroksyetylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(trifluoroacetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(2-naftylopirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(fenylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(metylosulfonylo)amino]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid ;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-{metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-5-metylopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1S)-1-hydroksyetylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1R)-1-hydroksyetyło]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(trifluoroacetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(2-naftylopirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-{metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(fenylo)metylo]-N1-(1 -cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[{1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(metylosulfonylo)amino]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
W zakres wynalazku wchodzi też N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-412
-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, a także N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopusz21 czalna farmaceutycznie sól i N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Zakresem wynalazku objęta jest również kompozycja farmaceutyczna, która składa się ze związku o wzorze I jak opisany powyżej jako substancją czynną i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki choroby wybranej z następujących: osteoporoza, osteoporoza związana ze stosowaniem glukokortykoidów, choroba Paget'a, patologicznie zwiększony obrót kości, choroby przyzębia, wypadanie zębów, złamania kości, artretyzm reumatoidalny, zapalenie kostno-stawowe, osteoliza okołoprotezowa, wrodzona łamliwość kości, przerzuty nowotworów do kości, hiperkalcemia związana z chorobami nowotworowymi lub stwardnienie rozsiane u potrzebującego tego ssaka.
Związki według obecnego wynalazku są inhibitorami katepsyn i dlatego też znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce zależnych od katepsyn chorób i stanów, u ssaków, w korzystnej postaci u ludzi. Związki według obecnego wynalazku są specyficznymi inhibitorami katepsyny K i dlatego znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce zależnych od katepsyny K chorób i stanów, u ssaków, w korzystnej postaci u ludzi.
Zwrot „zależne od katepsyn choroby lub stany” dotyczy stanów patologicznych, które zależne są od aktywności jednej lub więcej katepsyn. Zwrot „zależne od katepsyny K choroby lub stany” dotyczy stanów patologicznych, które zależne są od aktywności katepsyny K. Do chorób związanych z katepsyną K należą: osteoporoza, osteoporoza wywołana stosowaniem glukokortykosteroidów, choroba Paget'a, patologicznie zwiększony obrót tkanki kostnej, choroba przyzębia, wypadanie zębów, złamania kości, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, osteoliza okołoprotezowa, wrodzona łamliwość kości, przerzuty nowotworowe do kości, hiperkalcemia w przebiegu chorób
PL 215 865 B1 nowotworowych i szpiczak mnogi. W leczeniu tych stanów za pomocą związków według wynalazku, potrzebna dawka terapeutyczna będzie różna w zależności od specyfiki choroby i może być z łatwością oszacowana przez przeciętnego znawcę. Chociaż w zakresie wynalazku rozważana jest zarówno profilaktyka jak i leczenie, preferowanym zastosowaniem jest leczenie powyższych stanów.
Związki według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna lub lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku hamuje aktywności katepsyn u potrzebujących tego ssaków.
Podawanie ssakowi skutecznej terapeutycznie dawki któregokolwiek ze związków według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej, opisanych powyżej hamuje utratę masy kostnej, a także zmniejsza utratę masy kostnej u potrzebujących tego ssaków.
Zastosowanie inhibitorów katepsyny K w celu hamowania resorpcji kości jest znane i opisywane w literaturze, patrz Stroup, G.B., Lark, M.W., Veber, DF., Bhattacharrya, A., Blake, S., Dare, L.C., Erhard, K.F., Hoffman, S.J., James, I.E., Marquis, R.w., Ru, Y., Vasko-Moser, J.A., Smith, B.R., Tomaszek, T. and Gowen, M. Skuteczne i selektywne hamowanie ludzkiej katepsyny K prowadzi do hamowania resorpcji kości in vivo U naczelnych (innych niż człowiek). J. Bone Miner. Res., 16:1739-1746; 2001; and Votta, B.J., Levy, M.A., Badger, A., Dodds, R.A., James, I.E., Thompson, S., Bossard, M.J., Carr, T., Connor, J.R., Tomaszek, T.A., Szewczuk, L., Drake, F.H., Veber, D. i Gowen, M. Peptydowe aldehydowe inhibitory katepsyny K hamują resorpcję kości zarówno in vivo jak i in vitro. J. Bone Miner. Res. 12:1395-1406; 1997.
Podawanie ssakowi skutecznej terapeutycznie dawki któregokolwiek ze związków lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest też sposobem leczenia i zapobiegania osteoporozie u potrzebujących tego ssaków.
Zastosowanie inhibitorów katepsyny K w celu leczenia lub zapobiegania osteoporozie jest znane i opisywane w literaturze, patrz Saftig, P., Hunziker, E., Wehmeyer, O., Jones, S., Boyde, A., Rommerskirch, W., Moritz, J.D., Schu, P., i Vonfigura, K. Upośledzona resorpcja kości przez osteoklasty doprowadza do osteoporozy u myszy z niedoborem katepsyny K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
95:13453-13458; 1998.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku służy też do leczenia i zapobi egania reumatoidalnemu zapaleniu stawów u potrzebujących tego ssaków. Wiadomo z literatury, że postępująca destrukcja okołostawowej tkanki kostnej jest główną przyczyną dysfunkcji stawów i niepełnosprawności pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), patrz Goldring SR, „Patogeneza erozji kostnych w reumatoidalnym zapaleniu stawów” („Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis”). Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 405-10. Analiza tkanek stawowych od pacjentów z RZS, dostarczyła dowodów na to, że osteoklasty wykazujące obecność katepsyny K są typem komórek pośredniczącym w ogniskowej resorpcji kości związanej z reumatoidalnymi uszkodzeniami błony maziowej, patrz Hou, W-S, Li, W. Keyszer, G. Weber, E. Levy, R. Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D. „Comparision of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium”, Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74. Dodatkowo, uogólniona utrata tkanki kostnej jest główną przyczyną zachorowalności związanej z ciężkim przebiegiem RZS. Częstość złamań szyjki kości udowej i kręgosłupa jest znacząco większa u pacjentów z przewlekłym RZS, patrz
Gould A, Sambrook, P, Devlin J i wsp., „Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis”. J. Rheumatol. 1998; 25: 1282-9. Zastosowanie inhibitorów katepsyny K w leczeniu lub profilaktyce resorpcji okołostawowej tkanki kostnej i uogólnionej utraty tkanki kostnej stanowi przykład racjonalnej interwencji farmakologicznej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest też przeznaczony do leczenia i zapobiegania postępowi zapalenia kości i stawów u potrzebujących tego ssaków przez podawanie ssakowi skutecznej terapeutycznie dawki któregokolwiek ze związków lub kompozycji farmaceutycznej, opisanych powyżej. Na podstawie literatury wiadomo, że zapaleniu kości i stawów towarzyszą dobrze zdefiniowane zmiany w stawach, do których należą erozja powierzchni chrząstki stawowej, okołostawowa wewnątrzchrzęstna ossyfikacja/osteofitoza (powstawanie osteofitów) i sklerotyzacja kości podchrząstkowej oraz tworzenie torbieli, patrz Oettmeier R, Abendroth, K, „Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip”, Skeletal Radiol. 1989; 18: 165-74. Ostatnio zasugerowano, że znaczący wkład w zapoczątkowanie i postęp OA ma sklerotyzacja kości podchrząstkowej. Zesztywniała w wyniku powtarzających się gwałtownych obciążeń kość podchrząstkowa ma mniejszą zdolność do amortyzowania i przenoszenia działającej na staw siły, co prowadzi do zwiększonego obciążenia mechanicznego powierzchni chrząstki stawowej. To z kolei nasila zużycie i włóknienie
PL 215 865 B1 chrząstki, patrz Radin, EL i Rose RM, „Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage”, Clin. Orthop. 1986; 213: 34-40. Hamowanie nadmiernej resorpcji kości okołostawowej przez czynnik antyresorpcyjny, taki jak inhibitor katepsyny K, doprowadzi do zahamowania obrotu podchrząstkowej tkanki kostnej, a przez to może wywrzeć korzystny wpływ na postęp OA. Uzupełnienie powyższej hipotezy stanowi niedawne odkrycie, że ekspresja katepsyny K została stwierdzona w fibroblastach błony maziowej, komórkach makrofago-podobnych i chondrocytach błony maziowej i chrząstki stawowej pochodzących od pacjentów z OA, patrz Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, „Comparision of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium”, Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74; i Dodd, RA, Connor, JR, Drake, FH, Gowen, M, „Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues”. Arthritis Rheumatism 1999; 42: 1588-93; i Konttinen, YT, Mandelin, J, Li, T-F, Salo, J, Lassus, J et al. „Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis”, Arthritis Rheumatism 2002; 46: 953-60. Te ostatnie badania wskazują na udział katepsyny K w degeneracji kolagenu typu II w chrząstce stawowej, co wiąże się z postępem zapalenia kości i stawów. Przydatność inhibitorów katepsyny K w leczeniu lub profilaktyce zapalenia kości i stawów wynika z dwóch różnych mechanizmów ich działania, jeden to hamowanie zależnego od osteoklastów obrotu podchrząstkowej tkanki kostnej, a drugi, to bezpośrednie hamowanie degeneracji kolagenu typu II w błonie maziowej i chrząstce pacjentów z OA.
Leki wytworzone zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą też być stosowane do leczenia nowotworów u potrzebujących tego ssaków. Na podstawie literatury wiadomo, że do ekspresji katepsyny K dochodzi w raku sutka u człowieka, patrz Littlewood-Evans AJ, Bilbe G, Bowler WB, Farley D, Wlodarski B, Kokubo Τ, Inaoka Τ, Sloane J, Evans DB, Gallagher JA, „The osteoclastassociated protease cathepsin K oznacza expressed in human breast carcinoma”. Cancer Res 1997 Dec 1; 57(23): 5386-90.
Związki według wynalazku mogą być podawane ssakom, w korzystnej postaci ludziom, zarówno same jak i korzystniej, w kombinacji z akceptowalnymi pod względem farmaceutycznym nośnikami i rozpuszczalnikami, ewentualnie ze znanymi adiuwantami, takimi jak ałun, w postaci kompozycji farmaceutycznych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związki te mogą być podawane doustnie lub stosowane pozajelitowo, w tym dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, podskórnie, doodbytniczo i powierzchniowo.
W przypadku tabletek do stosowania doustnego, do powszechnie stosowanych nośników należy laktoza i skrobia kukurydziana, często dodawane są też środki smarne, takie jak stearynian magnezu. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek, zastosowanie znajdują środki dyspergujące, takie jak laktoza i sucha skrobia kukurydziana. Przy stosowaniu doustnym związków według tego wynalazku, wybrany spośród wiązek może być podawany, na przykład w formie tabletek lub kapsułek, albo jako roztwór wodny lub zawiesina.
Przy podawaniu doustnym w formie tabletek lub kapsułek, aktywny składnik leku może być połączony z doustnym, nietoksycznym, akceptowanym pod względem farmaceutycznym, obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, siarczan magnezu, mannitol, sorbitol i tym podobne; przy podawaniu doustnym w postaci płynnej, składnik leku przeznaczony do podawania doustnego, może być połączony z jakimkolwiek, nietoksycznym, akceptowanym pod względem farmaceutycznym, obojętnym nośnikiem takim jak etanol, glicerol, woda i tym podobne. Co więcej, w razie życzenia lub potrzeby, do mieszaniny włączone mogą być odpowiednie środki wiążące, środki smarne, środki dyspergujące i barwiące. Do odpowiednich środków wiążących należą: skrobia, żelatyna, cukry naturalne takie jak glukoza lub betalaktoza, słodziki kukurydziane, naturalne i syntetyczne gumy, takie jak akacjowa, tragakanta lub alginian sodu, karboksymetylceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne.
Do stosowanych przy tych sposobach dawkowania środków smarnych należą oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Do środków rozsadzających należą, między innymi, skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, guma ksantanowa i tym podobne. Jeżeli przy stosowaniu doustnym potrzebne są zawiesiny wodne, wówczas składnik czynny jest łączony ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie życzenia, dodane mogą być odpowiednie środki słodzące i/lub substancje smakowe. Przy stosowaniu domięśniowym, dootrzewnowym, podskórnym i dożylnym, przygotowywane są zazwyczaj sterylne roztwory składników czynnych, a pH roztworu odpowiednio dopasowane i zbuforowane. Przy stosowaniu dożylnym,
PL 215 865 B1 kontrolowane powinno być całkowite stężenie substancji rozpuszczonej, tak, aby preparat pozostawał izotoniczny.
Związki według obecnego wynalazku mogą być również podawane w liposomowych systemach dostarczania, takich jak małe pęcherzyki o unilamelarne, duże pęcherzyki unilamelarne, oraz pęcherzyki multilamelarne. Liposomy mogą być utworzone z różnorodnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina, lub fosfatydyIocholina.
Związki według obecnego wynalazku mogą być również dostarczane przy użyciu przeciwciał monoklonalnych jako indywidualnych nośników, z którymi wiążą się cząsteczki związku. Związki według obecnego wynalazku mogą być również wiązane z rozpuszczalnymi polimerami jako nośnikami leku do celu. Do takich polimerów należą poliwinylopirolidon, kopolimery piranu, poli(hydroksylpropylmetakrylamid-fenol), poli(hydroksyetyloaspartamid-fenol) lub politlenek etylenu-polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto, związki według obecnego wynalazku mogą być łączone z klasą polimerów biodegradowalnych, użytecznych do kontrolowania uwalniania leku, na przykład z polimerem kwasu mlekowego, polimerem kwasu glikolowego, kopolimerami kwasu mlekowego i kwasu poliglikolowego, poli(epsilon-kaprolaktonem), polikwasem hydroksymasłowym, polimerycznymi ortoestrami, poliacetalami, polydihydropiranami, policyjanoakrylanami i hydrożelami zbudowanymi z polimerów usieciowanych lub z kopolimerów utworzonych z bloków amfifilowych.
Obecne związki znajdują również zastosowanie w kombinacji ze znanymi środkami, stosowanymi w celu leczenia lub zapobiegania osteoporozie, osteoporozie związanej z przyjmowaniem glukokortykosteroidów, chorobie Paget'a, nieprawidłowo zwiększonemu obrotowi tkanki kostnej, chorobom przyzębia, utracie zębów, złamaniom kości, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, zapaleniu kości i stawów, osteolizie okołoprotezowej, wrodzonej łamliwości kości, przerzutów nowotworowych do kości, hiperkalcemii związanej z chorobami nowotworowymi i szpiczakowi mnogiemu. Osoba o zwykłych umiejętnościach bez specjalnego przeszkolenia, będzie w stanie ocenić, które połączenie środków będzie przydatne, na podstawie charakterystyki leku i choroby, w której ma być zastosowany. Do takich środków należą następujące związki: bisfosfoniany organiczne, modulatory receptorów estrogenowych, modulatory receptorów androgenowych, inhibitory pompy protonowej osteoklastów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; antagoniści receptora integryny, substancje działające anabolicznie na osteoblasty, takie jak PTH; i akceptowalne pod względem farmaceutycznym sole i mieszaniny powyższych związków. Korzystne jest połączenie związków według wynalazku z organicznymi bisfonianami. Innym korzystnym połączeniem jest stosowanie związku według wynalazku z modulatorem receptorów estrogenowych. Innym korzystnym połączeniem jest stosowanie związku według wynalazku z modulatorem receptorów androgenowych. Innym korzystnym połączeniem jest stosowanie związku według wynalazku z substancją działającą anabolicznie na osteoblasty.
Termin „organiczny bisfosfonian” obejmuje, ale bez ograniczania do nich, związki o wzorze chemicznym
ΡΟ3Η2
A-(CH2)n-C-X
PO3H2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 7 i w którym A i X są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, OH, halogenu, NH2, SH, fenylu, C1-C30 alkilu, rozgałęzionej lub cykloalkilowej bicyklicznej struktury pierścieniowej C3-C30 zawierającej dwa lub trzy N, podstawionego alkilu C1-C30, C1-C10 alkilu podstawionego NH2, rozgałęzionego lub cykloalkiIowego C3-C10 podstawionego NH2, C1-C10 dialkilu podstawionego NH2, C1-C10 alkoksylu, C1-C10 alkilu podstawionego przez tio, tiofenylu, halofenylotio, C1-C10 alkilu podstawionego przez fenyl, pirydyl, furanyl, pirolidynyl, imidazolil, imidazopirydynyl i benzyl, tak że oba A i X nie są wybrane z H lub OH kiedy n oznacza 0; albo A i X są wzięte razem z atomem lub atomami węgla, do których są przyłączone, tworząc pierścień C3-C10.
W powyższym wzorze chemicznym, grupy alkilowe mogą być proste, rozgałęzione lub cykliczne, pod warunkiem że dla wzoru chemicznego jest wybrana dostateczna ilość atomów. Podstawiony
PL 215 865 B1 alkil C1-C30 może zawierać szeroką różnorodność podstawników, których nieograniczające przykłady są wybrane z grupy składającej się z fenylu, pirydylu, furanylu, pirolidynylu, imidazonylu, NH2, C1-C10 alkilu lub dialkilu podstawionego przez NH2, OH, SH i C1-C10 alkoksyl.
Powyższy wzór chemiczny obejmuje również złożone struktury karbocykliczne, aromatyczne i heteroatomowe jako podstawniki A i/lub X, których nieograniczające przykłady obejmują naftyl, chinolil, izochinolil, adamantyl i chlorofenylotio.
Użyteczne są również dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne bisfosfonianów. Nieograniczające przykłady soli obejmują sole wybrane z grupy składającej się z soli metali alkalicznych, metali ziem alkanowych, amoniowe, oraz mono-, di-, tri- lub tetra-C1-C30-alkilopodstawionych amoniowe.
Korzystne sole są wybrane z grupy składającej się z soli sodu, potasu, wapnia, magnezu oraz amonowych. Bardziej korzystne są sole sodu. Nieograniczające przykłady pochodnych obejmują sole wybrane z grupy składającej się z estrów, hydratów i amidów.
Należy zauważyć, że terminy „bisfosfonian” i „bisfosfoniany” obejmują również difosfoniany, kwasy bisfosfonowe i kwasy difosfonowe, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Z powodu mieszanej nomenklatury stosowanej obecnie przez fachowców, powołanie się na konkretną wagę lub procent związku bisfosfonianowego jest odniesione do aktywnego kwasu, chyba że wskazano inaczej. Na przykład zwrot „około 5 mg hamującego resorpcję kości bisfosfonianu wybranego z grupy składającej się z alendronianu, jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli i ich mieszanin w stosunku do aktywnego kwasu alendronowego” oznacza, że ilość związku bisfosfonianowego jest obliczona na 5 mg kwasu alendronowego.
Nieograniczające przykłady użytecznych tu bisfosfonianów obejmują następujące:
kwas alendronowy, kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy, alendronian (znany także jako alendronian sodu lub trihydrat alendronianu monosodowego), trihydrat soli monosodowej kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego, kwas alendronowy i alendronian opisane w opisach patentowych USA nr 4922007, 1 maja
1990; 5019551, 28 maja 1991; 5510517, udzielony 23 kwietnia 1996; 5648491, 15 lipca 1997, kwas cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonowy, YM 175, Yamanouchi (inkadronian, poprzednio znany jako eimadronian), opisany w opisie patentowym USA nr 4970335, udzielonym 13 listopada 1990, kwas 1,1-dichlorometyleno-1,1-difosfonowy (kwas klodronowy) i jego sól disodowa (klodronian, Procter and Gamble), opisane w opisie patentowym belgijskim nr 672205 (1966) i w J, Org, Chem 32, 4111 (1967), kwas 1-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propylideno-1,1-bisfosfonowy (EB-1053), kwas 1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas etidronowy), kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentyloamino)propylideno-1,1-bisfosfonowy, znany również jako BM-210955, Boehringer-Mannheim (ibandronate), opisany w opisie patentowym USA nr 4927814, udzielonym 22 maja 1990,
1-hydroksy-2-imidazo-(1,2-a)pirydyn-3-yloetylideno (minodronian), kwas 6-amino-1-hydroksyheksylideno-1,1-bisfosfonowy (neridronian), kwas 3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (olpadronian), kwas 3-amino-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (pamidronian), kwas [2-(2-pirydynylo)etylideno]-1,1-bisfosfonowy (piridronate) opisany w opisie patentowym
USA nr 4761406, kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (risedronian), kwas (4-chlorofenylo)tiometano-1,1-difosfonowy (tiludronate) opisany w opisie patentowym USA nr 4876248 udzielonym 24 października 1989, kwas 1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (zoledronate).
Nieograniczające przykłady bisfosfonianów obejmują alendronian, cimadronian, klodronian, etidronian, ibandronian, inkadronian, minodronian, neridronian, olpadronian, pamidronian, piridronian, rizedronian, tiludronian i zolendronian, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry. Szczególnie korzystnym bisfosfonianem jest alendronian, szczególnie sole sodowa, potasowa, wapniowa, magnezowa lub amonowa kwasu alendronowego. Przykładem korzystnego bisfosfonianu jest sól sodowa kwasu alendronowego, zwłaszcza hydrat soli sodowej kwasu alendronowego. Sól może być uwodniona całkowitą liczbą moli wody lub niecałkowitą liczbą moli wody. Dalszym przykładem korzystnego bisfosfonianu jest uwodniona sól sodowa kwasu alendronowego, zwłaszcza kiedy uwodnioną solą jest trihydrat soli monosodowej alendronianu.
PL 215 865 B1
Mogą być stosowane mieszaniny dwóch lub więcej bisfosfonianów.
Konkretna dawka organicznego bisfosfonianu będzie zmieniać się zależnie od schematu dawkowania, konkretnego wybranego bisfosfonianu, wieku, wielkości, płci i stanu ssaka lub człowieka, rodzaju i ciężkości leczonego zaburzenia, oraz innych relewantnych czynników medycznych i fizycznych. Zatem, dokładna skuteczna farmaceutycznie ilość nie może być określona z wyprzedzeniem i może być łatwo ustalona przez opiekuna lub klinicystę. Odpowiednie ilości można ustalić przez rutynowe eksperymenty na modelach zwierzęcych i badaniach klinicznych na ludziach. Generalnie, wybrana jest ilość bisfosfonianu odpowiednia dla uzyskania efektu hamowania resorpcji kości, to jest podawana jest ilość bisfosfonianu hamująca resorpcję kości. Dla ludzi, skuteczna dawka doustna bisfosfonianu typowo wynosi od około 1,5 do około 6000 μg/kg wagi ciała, a korzystnie od około 10 do około 2000 μg/kg wagi ciała. Dla trihydratu alendronianu sodu typowe podawane dawki dla ludzi są na ogół w zakresie od około 2 mg/dzień do około 40 mg/dzień, korzystnie od około 5 mg/dzień do około 40 mg/dzień. Obecnie zatwierdzone w USA dawki trihydratu alendronianu sodu wynoszą 5 mg/dzień do zapobiegania osteoporozie, 10 mg/dzień do leczenia osteoporozy i 40 mg/dzień do leczenia choroby Paget'a.
W alternatywnych schematach dawkowania, bisfosfonian może być podawany w odstępach innych niż dzienne, na przykład raz na tydzień, dwa razy na tydzień, co dwa tygodnie i dwa razy w miesiącu. W schemacie dawkowania trihydrat alendronianu sodu będzie podawany w dawkach 35 mg/tydzień lub 70 mg/tydzień.
Określenie „selektywne modulatory receptora estrogenu” odnosi się do związków, które zaburzają wiązanie estrogenu do receptora lub je hamują, niezależnie od mechanizmu. Przykłady modulatorów receptora estrogenu obejmują, ale się do nich nie ograniczają, estrogen, progestogen, estradiol, droloksyfen, raloksyfen, lazofoksyfen, TSE-424, tamoksyfen, idoksyfen, LY353381, LY117081, toremifen, fulvestrant, propionian 4-[7-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy-4-metylo-2-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]-2H-1-benzopiran-3-ylo]-fenylo-2,2-dimetylu, 4,4'-dihydroksybenzofenono-2,4-dinitrofenylohydrazon i SH546.
„Modulator receptora estrogenu beta” jest związkiem, który selektywnie agonizuje lub antagonizuje receptor estrogenu beta (ΕΡβ). Agonizowanie ΕΡβ zwiększa transkrypcję genu hydroksylazy tryptofanowej (TPH, kluczowy enzym w syntezie serotoniny) zachodzącej z udziałem ERβ. Przykłady agonistów receptora estrogenu beta można znaleźć w publikacji zgłoszenia międzynarodowego PCT WO 01/82923, opublikowanej 8 listopada 2001, oraz publikacji WO 02/41835, opublikowanej 20 maja 2002.
Określenie „modulatory receptora androgenu” odnosi się do związków, które zaburzają wiązanie androgenów do receptora lub je hamują, niezależnie od mechanizmu. Przykładami modulatorów receptora androgenu są finasteryd i inne inhibitory 5a-reduktazy, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i octan abirateronu.
Określenie „inhibitor ATPazy protonowej osteoklastów” odnosi się do inhibitora ATPazy protonowej, który występuje w membranie apikalnej osteoklastu i zgodnie z doniesieniami odgrywa znaczącą rolę w procesie resorpcji kości. Ta pompa protonowa stanowi atrakcyjny cel do projektowania inhibitorów resorpcji kości, które są potencjalnie użyteczne w leczeniu i profilaktyce osteoporozy i pokrewnych chorób metabolicznych. Zobacz artykuł C. Farina et al., „Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents,” DDT, 4: 163-172 (1999)).
Określenie „inhibitory reduktazy HMG-CoA” odnosi się do inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA. Związki mające aktywność hamującą wobec reduktazy HMG-CoA można łatwo zidentyfikować za pomocą testów dobrze znanych w tej dziedzinie, na przykład testy opisane w opisie patentowym USA nr 4231938, kolumna 6, oraz publikacji zgłoszenia patentowego WO 84/02131 na stronach 30-33.
Przykładami inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które można stosować, ale nie wyłącznie, są Iowastatyna (MEVACOR®; opisy patentowe USA nr 4231938, 4294926 i 4319039), simwastatyna (ZOCOR®; opisy patentowe USA nr 4444784, 4,820,850 i 4,916,239), prawastatyna (PRAVACHOL®; opisy patentowe USA nr 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 i 5180589), fluwastatyna (LESCOL®; opisy patentowe USA nr 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 i 5356896), atorwastatyna (LPITOR®; opisy patentowe USA nr 5273995, 4681893, 5489691 i 5342952) i cerywastatyna (znana również jako riwastatyna i BAYCHOL®; zobacz patent USA nr 5177080). Wzory strukturalne tych i dodatkowych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą być stosowane ze związkami według wynalazku są opisane na stronie 87 artykułu M. Yalpani, „Cholesterol Lowering Drugs”, ChePL 215 865 B1 mistry & Industry, str. 85-89 (5 February 1996) i w patentach USA nr 4782084 i 4885314. Termin inhibitor reduktazy HMG-CoA w znaczeniu tu stosowanym obejmuje wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie Iaktony i formy otwartego kwasu (to jest takie, w których pierścień Iaktonowy jest otwarty z utworzeniem wolnego kwasu), jak również formy soli i estrów związków mających czynność hamowania reduktazy HMG-CoA. Ilustrację części laktonowej i jej odpowiadającej formy otwartego kwasu przedstawiono poniżej jako struktury I i II.
W inhibitorach reduktazy HMG-CoA, w których może istnieć forma otwartego kwasu, formy soli i estrów mogą korzystnie być wytworzone z otwartego kwasu, i wszystkie takie formy są objęte znaczeniem stosowanego tu terminu „inhibitor reduktazy HMG-CoA”. Korzystnie, inhibitor reduktazy HMG-CoA jest wybrany spośród Iowastatyny i simwastatyny, a najbardziej korzystnie jest nim simwastatyna. Termin „dopuszczalne farmaceutycznie sole” w odniesieniu do inhibitora reduktazy HMG-CoA będzie oznaczać nietoksyczne sole związków, które na ogół wytwarza się przez reakcję wolnego kwasu z odpowiednią zasadą organiczną Iub nieorganiczną, szczególnie korzystnie utworzone z kationów sodu, potasu, glinu, wapnia, litu, magnezu, cynku i tetrametyloamoniowego, oraz sole wytworzone z amin takich jak amoniak, etylenodiamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanolamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, 1-pchlorobenzylo-2-pirolidyn-1'-ylo-metylobenzimidazol, dietyloamina, piperazyna i tris(hydroksymetylo)aminometan. Dalsze przykłady form soli inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, edetan wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetan, edisylan, estolan, esylan, fumaran, gluceptan, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabaminian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, pamoesan, palmitynian, pantotenian, fosforan//wodorofosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, bursztynian, tanian, winian, teoklanian, tosylan, trietojodek i walerianian.
Pochodne estrowe opisanych inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą działać jako proleki, które po zaabsorbowaniu do strumienia krwi zwierzęcia ciepłokrwistego, mogą rozszczepiać się w taki sposób, że uwalniają formę leku i umożliwiają uzyskanie ulepszonej skuteczności terapeutycznej leku.
Użyty powyżej termin „antagoniści receptorów integryny” odnosi się do związków, które selektywnie działają antagonistycznie, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego liganda do ανβ3 integryny, do związków, które selektywnie działają antagonistycznie, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego liganda do ανβ5 integryny; do związków, które działają antagonistycznie, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego liganda zarówno do α8β3 integryny jak i ανβ5 integryny i do związków, które działają antagonistycznie, hamują lub przeciwdziałają aktywności poszczególnych integryn wyrażanych na komórkach śródbłonka kapilar. Termin ten dotyczy również antagonistów integryn νβ6, ανβ8, α1β1, α2βι, α5β1, α6β1, α6β4. Termin ten dotyczy również antagonistów którejkolwiek z kombinacji integryn νβ3. ανβ5, ανβ6, α8β8. α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 i α6β4. H.N. Lode i wsp., w PNAS USA 96: 1591-1595 (1999) zaobserwowali synergistyczne efekty pomiędzy antagonistami αν integryn przeciwdziałającymi angiogenezie i białkami fuzyjnymi przeciwciało swoiste wobec guza - cytokina (interleukina-2), w usuwaniu samorzutnych przerzutów nowotworowych. Uzyskane przez nich rezultaty sugerują, że ta kombinacja może stanowić nowe rozwiązanie w kontroli wzrostu guzów i przerzutów nowotworowych. Antagoniści receptora integryny ανβ3 hamują resorpcję kości na drodze nowego me34
PL 215 865 B1 chanizmu, innego niż wszystkie dostępne obecnie leki. Integryny są to heterodimeryczne, przezbłonowe receptory adhezyjne, które pośredniczą w interakcjach pomiędzy komórkami oraz pomiędzy komórką a macierzą. Podjednostki integryny α i β oddziaływują niekowalencyjnie i wiążą ligandy macierzy zewnątrzkomórkowej w sposób zależny od kationów dwuwartościowych. Najbardziej rozp owszechnioną integryną na osteoklastach jest ave3 (>10-7/osteoklast), która wydaje się odgrywać rolę ograniczającą tempo w organizacji cytoszkieletu, co jest ważne z punktu widzenia migracji i polaryzacji komórki. Działanie antagonistyczne wobec ανβ3 obejmuje hamowanie resorpcji kości, hamowanie restenozy, hamowanie degeneracji plamki żółtej, hamowanie zapalenia stawów i hamowanie wzrostu nowotworów i przerzutów nowotworowych.
Termin „czynnik anaboliczny wobec osteoblastów” dotyczy czynników, które sprzyjają budowaniu kości, tak jak PTH. Wykazano, że podawanie parathormonu (PTH) lub jego fragmentów N-końcowych i analogów w sposób przerywany zapobiega, hamuje, częściowo odwraca utratę kości i stymuluje jej tworzenie u zwierząt i ludzi. Bliżej omówiono to w publikacji D.W. Dempster i wsp., „Anabolic actions of parathyroid hormone on bone“ Endocr Rev 14: 690-709 (1993). W badaniach dowiedziono, że podawanie parathormonu, przez stymulację kościotworzenia, a przez to zwiększanie masy kostnej i wytrzymałości kości, przynosi korzyści kliniczne. Te wyniki przedstawił RM Neer i wsp., w New Eng J Med 344 1434-1441 (2001).
Dodatkowo, fragmenty białkowe parathormonu i jego analogi, takie jak PTHrP-(1-35) , wykazują silne działanie przeciw kalciurii M.A. Syed i wsp., „Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of, humoral hypercalcemia of malignancy”, JCEM 86: 1525-1531 (2001)] i jako substancje anaboliczne mogą również znaleźć zastosowanie w terapii osteoporozy.
W ustalonych dawkach, produkty takiej kombinacji zawierają związek według niniejszego wynalazku, w zakresie dawek opisanych poniżej i inny aktywny farmaceutycznie środek(ki), w odpowiedniej dla niego (nich) dawce. Związki według obecnego wynalazku mogą być alternatywnie stosowane w sposób sekwencyjny ze znanym, akceptowanym pod względem farmaceutycznym środ kiem(ami), jeżeli formulacja ich kombinacji nie jest właściwa.
Termin „podawanie” w odniesieniu do związku według wynalazku oznacza wprowadzenie tego związku lub proleku danego związku do organizmu zwierzęcia potrzebującego leczenia. Kiedy związek według wynalazku lub jego prolek jest dostarczany w kombinacji z jedną, lub więcej, inną aktywną substancją (np. substancją cytotoksyczną itp.), przez termin „podawanie” należy rozumieć równoczesne i sekwencyjne wprowadzanie danego związku lub jego proleku, oraz innych substancji. Proleki związków według wynalazku są ich funkcjonalnymi pochodnymi, które są łatwo konwertowane in vivo do odpowiedniego związku. Zatem w sposobach leczenia, termin „podawanie” powinien obejmować terapię różnych stanów tu opisanych konkretnym, ujawnionym związkiem, lub związkiem, który nie zostały konkretnie ujawniony, ale który po podaniu pacjentowi ulega konwersji in vivo do konkretnych, ujawnionych tu związków. Konwencjonalne procedury, służące do doboru i przygotowania odpowiednich pochodnych proleków zostały opisane na przykład w „Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Do metabolitów tych związków należą aktywne formy, powstałe po wprowadzeniu związku do środowiska biologicznego.
Termin „kompozycja” odnosi się do produktu zawierającego odpowiednie składniki w odpowiednich ilościach, jak również do produktu uzyskanego w wyniku bezpośredniego lub pośredniego, połączenia odpowiednich składników w odpowiednich ilościach.
Używany tu termin „ilość skuteczna terapeutycznie”, oznacza ilość związku czynnego lub środka farmaceutycznego, która wywołuje odpowiedź biologiczną lub medyczną w tkance, układzie, w organizmie zwierzęcia lub człowieka, który był przedmiotem badań naukowca, lekarza weterynarii lub medycyny, albo innego klinicysty.
Użyte tu terminy „terapia” lub „leczenie” choroby obejmują: zapobieganie chorobie, tj. niedopuszczenie do wystąpienia klinicznych objawów choroby u ssaka, który był narażony lub predysponowany do tej choroby, ale jeszcze jej nie doświadczył lub nie przejawiał jej objawów; hamowanie choroby, np.: powstrzymanie lub spowolnienie rozwoju choroby lub jej objawów klinicznych; lub przynoszenie ulgi w chorobie np. powodowanie regresji choroby lub jej objawów klinicznych.
Użyty tu termin „resorpcja kości” odnosi się do procesu degradacji kości przez osteoklasty.
Obecny wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną przydatną do leczenia osteoporozy lub innych chorób kości przez podawanie skutecznej terapeutycznie ilości związków według tego wynalazku, bez, lub z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozpuszczalnikami. OdpoPL 215 865 B1 wiednie kompozycje według wynalazku obejmują wodne roztwory zawierające związki według wynalazku i dopuszczalne farmakologicznie nośniki np. sól fizjologiczną, o pH np. 7,4. Roztwory te mogą być wprowadzane do krwiobiegu pacjenta przez miejscowe wstrzyknięcia pod postacią bolusu.
Gdy związek według wynalazku podawany jest człowiekowi, dzienna dawka powinna być, w normalnych warunkach, określona przez przepisującego lek lekarza, a dawkowanie ogólnie rzecz biorąc różni się w zależności od wieku, wagi i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, jak również ciężkości występujących u niego objawów.
W jednym z przykładowych zastosowań, odpowiednia ilość związku jest podawana zwierzęciu poddawanemu leczeniu z powodu choroby zależnej od katepsyn. Dawki doustne stosowane w celu osiągnięcia wskazanych efektów, będą się mieściły w zakresie od około 0,01 mg na kg masy ciała na dzień (mg/kg/dzień) do około 100 mg/kg/dzień, preferowana jest dawka od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, a zwłaszcza od 0,1 do 5,0 mg/kg/dzień. Do podawania doustnego, preferowane są kompozycje dostarczane pod postacią tabletek zawierających 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 i 500 miligramów składnika czynnego, po ocenie symptomów u pacjenta, który ma zostać poddany leczeniu. Lek zawiera typowo, od około 0,01 mg do około 500 mg składnika czynnego, przy czym preferowane są ilości od około 1 mg do około 100 mg składnika czynnego. Przy podawaniu dożylnym, preferowane dawki będą w zakresie od około 0,1 do około 10 mg/kg/minutę podczas wlewu ze stałą szybkością. Zaletą związków według wynalazku jest fakt, że mogą być podawane w pojedynczej dawce dziennej, albo też całkowita dawka dzienna może być podawana w dwóch, trzech lub czterech dawkach podzielonych w ciągu dnia. Co więcej, wybrane związki według obecnego wynalazku mogą być podawane donosowo, bezpośrednio na powierzchnie błon albo przez specjalne nośniki donosowe, lub w sposób przezskórny za pomocą różnorodnych postaci plastrów dobrze znanych specjalistom. W celu podawania przezskórnego, sposób dawkowania, ze względu na swoje właściwości, będzie miał raczej charakter ciągły niż przerywany.
Związki według obecnego wynalazku mogą być stosowane w kombinacji z innymi środkami znajdującymi zastosowanie w leczeniu stanów zależnych od działania katepsyn. Konkretne składniki takiej kombinacji mogą być podawane niezależnie, na różnych etapach w przebiegu terapii, lub równocześnie - zarówno oddzielnie jak i po połączeniu. Zakres kombinacji związków według wynalazku z innymi środkami służącymi do leczenia stanów zależnych od działania katepsyn obejmuje zasadn iczo każdą kombinację z jakąkolwiek mieszaniną farmaceutyczną, służącą do leczenia schorzeń związanych z funkcjonowaniem estrogenów.
Związki według wynalazku mogą mieć centra asymetryczne, centra chiralne, osie chiralne i płaszczyzny chiralne (jak opisano w: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), i występują jako racematy, mieszaniny racemiczne oraz jako pojedyncze diastereomery, i wszystkie możliwe izomery i i ich mieszaniny, włączając izomery optyczne, są objęte niniejszym wynalazkiem. Ponadto, ujawnione tu związki mogą istnieć jako tautomery, i obie formy tautomeryczne są objęte wynalazkiem, nawet jeżeli narysowana jest tylko jedna struktura tautomeryczna. Na przykład, wszelkie zastrzeżenia dotyczące poniższego związku A należy rozumieć jako obejmujące strukturę tautomeryczną B i vice versa, jak również ich mieszaniny.
Kiedy którakolwiek ze zmiennych (np. R1, R2, etc.) występuje w którymkolwiek z podstawników więcej niż jeden raz, jej definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od każdego innego wystąpienia. Ponadto, kombinacje podstawników i zmiennych są dozwolone tylko wtedy kiedy takie kombinacje dają stabilne związki. Linie narysowane od podstawników do układów pierścieniowych wskazują, że wskazane wiązanie może być przyłączone do któregokolwiek z podstawialnych atomów węgla
PL 215 865 B1 z pierścienia. Jeśli układ pierścieniowy jest policykliczny, wiązanie może być przyłączone tylko do któregokolwiek z odpowiednich atomów węgla na najbliższym pierścieniu.
Należy rozmieć, że podstawniki i schematy podstawienia w związkach według niniejszego wynalazku mogą być wybrane przez fachowca tak, że uzyskane związki są chemicznie stabilne i mogą być łatwo zsyntetyzowane za pomocą technik znanych w stanie techniki, jak również metod przedstawionych poniżej, z łatwo dostępnych substratów. Jeśli podstawnik sam jest podstawiony przez więcej niż jedną grupę, to jest zrozumiałe, że tych wiele grup może być na tym samym atomie węgla lub na różnych atomach, jeśli tylko wynika z tego stabilna struktura. Termin „ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników” należy uważać za równoważny określeniu „ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik” i w takich przypadkach korzystne wykonanie będzie mieć od zero do trzech podstawników.
Stosowany tu termin „alkil” należy rozumieć jako obejmujący zarówno rozgałęzione jak i prostołańcuchowe nasycone grupy węglowodorowe.
Wynalazek niniejszy obejmuje również pochodne typu N-tlenków związków o wzorze I. Na przykład, kiedy związki o wzorze I zawierają utlenialny atom azotu, atom azotu można przekształcić w N-tlenek metodami dobrze znanymi fachowcom. Również kiedy związki o wzorze I zawierają grupy takie jak hydroksylowa, karboksylowa, tiolowa lub jakąkolwiek grupę zawierającą atom(y) azotu, grupy te mogą być zabezpieczone odpowiednimi grupami zabezpieczającymi. Wyczerpującą listę odpowiednich grup zabezpieczających można znaleźć w książce T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Zabezpieczone pochodne związków o wzorze I można wytworzyć metodami znanymi w technice.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków według wynalazku, które także wchodzą w zakres wynalazku, obejmują typowe nietoksyczne sole związków wytworzone z kwasów nieorganicznych lub organicznych. Na przykład, typowe nietoksyczne sole obejmują sole otrzymane z kwasów nieorganicznych takich jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfamowy, fosforowy, azotowy i podobne, oraz sole wytworzone z kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamoesowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izetionowy, trifluorooctowy i podobne. Wytwarzanie dopuszczalnych farmaceutycznie soli opisanych powyżej i innych typowych dopuszczalnych farmaceutycznie soli jest bardziej szczegółowo opisane w artykule Berg et al, „Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977: 66:1-19. Dopuszczalne farmaceutycznie sole według niniejszego wynalazku można syntetyzować ze związków według niniejszego wynalazku zawierających ugrupowanie kwasowe lub zasadowe za pomocą typowych metod chemicznych. Generalnie, sole związków zasadowych wytwarza się metodą chromatografii jonowymiennej lub przez reakcję wolnej zasady z ilościami stechiometrycznymi lub z nadmiarem żądanego tworzącego sól kwasu nieorganicznego lub organicznego w odpowiednim rozpuszczalniku lub kombinacji rozpuszczalników. Podobnie, sole związków kwasowych wytwarza się przez reakcje z odpowiednią zasadą nieorganiczną lub organiczną.
Dla celów niniejszego opisu poniższe skróty mają wskazane znaczenia:
AcOH = kwas octowy
BF3 = trifluorek boru
Boc = t-butyloksykarbonyl
Boc2O = diwęglan di-tert-butylu
BuLi = butylolit
CCl4 = czterochlorek węgla
CH2CI2 = chlorek metylenu
CH3CN = acetonitryl
CHCI3 = chloroform
Cs2CO3 = węglan cezu
CuI = jodek miedzi
DAST = trifluorek dietyloaminosiarki
DIPEA = diizopropyloetyloamina
DMA = N,N-dimetyIoacetamid
DMAP = 4-(dimetyloamino)pirydyna
DMF = N,N-dimetyloformamid
PL 215 865 B1
DMSO = dimetylosulfotlenek
DPPA = azydek difenylofosforylu
EDCI = ehlorowodorek 1-(3-dimetyIoaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
Et2O = eter dietylowy
Et3N = trietyloamina
EtOAc = octan etylu
EtOH = etanol
HATU = heksafluorofosforan o-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouronium
HOAc = kwas octowy
K2CO3 = węglan potasu
KHMDS = heksametylodisilazan potasu
KOBut = tert-butanolan potasu
LDA = diizopropyloamidek litu
LiOH = wodorotlenek litu
mCPBA = kwas metachloronadbenzoesowy
MeOH = metanol
MeSO3H = kwas metanosulfonowy
MgSO4 = siarczan magnezu
Ms = metanosulfonyl = mesyl
MsCl = chlorek metanosulfonylu
NaBH4 = borowodorek sodu
NaH = wodorek sodu
NaI = jodek sodu
NaCNBH3 = cyjanoborowodorek sodu
Na2CO3 = węglan sodu
NaHCO3 = wodorowęglan sodu
NaOH = wodorotlenek sodu
Na2SO4 = siarczan sodu
NBS = N-bromosukcynoimid
NH3 = amoniak
NH4CI = chlorek amonu
Pd/C = pallad na węglu
PdCl2 = dichloropallad(II)
PdCl2(dppf) = [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II)
Pd2(dba)3 = tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(0)
PG = grupa zabezpieczająca
PPh3 = trifenylofosfina
(PhO)3PMel = jodek metylotrifenoksyfosfoniowy
PPTS = p-toluenosulfonian pirydyniowy
iPr2Nli = diizopropyloamidek litu
PyBOP = heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris-(pirolidyno)fosfoniowy
rt = temperatura pokojowa
nas. aq. = nasycony wodny roztwór
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
TiCl4 = chlorek tytanu(IV)
tlc = chromatografia cienkowarstwowa
TMSCl = chlorotrimetylosilan
Me = metyl
Et = etyl
n-Pr = normalny propyl
i-Pr = izopropyl
n-Bu = normalny butyl
i-Bu = izobutyl
s-Bu = drugorzędowy butyl
t-Bu = trzeciorzędowy butyl
PL 215 865 B1
Nowe związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie z następującymi ogólnymi procedurami, stosując odpowiednie materiały, co zilustrowano zamieszczonymi dalej szczegółowymi przykładami. Związki zilustrowane w przykładach nie mogą być jednak interpretowane jako stanowiące jedyny rodzaj uznawany za wynalazek. Poniższe przykłady ilustrują dalsze szczegóły wytwarzania związków według niniejszego wynalazku. Dla fachowców będzie zrozumiałe, że do wytworzenia tych związków można zastosować znane odmiany warunków i procesów z poniższych procedur preparatywnych. Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza, chyba że podano inaczej.
SCHEMATY
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem 1, jak pokazano poniżej. Zatem α-aminoester można dodać do halogenoalkiloketonu, tworząc aminal, który można odwodnić do iminy w obecności środka odwadniającego, takiego jak TiCl4, MgSO4 lub trifluorooctan izopropylu. Redukcja iminy środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub borowodorek sodu daje aminę. Hydroliza estru i wytworzenie amidu z odpowiednio podstawionego aminoacetonitrylu daje związki według niniejszego wynalazku. Jeśli podstawnikiem układu D jest halogen, katalizowane palladem sprzęganie Suzuki z odpowiednim kwasem borowym daje dalsze związki według niniejszego wynalazku.
PL 215 865 B1
Związki według wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 2, jak pokazano poniżej. Keton lub aldehyd można skondensować z aminoalkoholem, otrzymując cykliczny aminal. Traktowanie 3 równoważnikami reagenta Grignarda lub reagenta litoorganicznego da odpowiedni alkilowany aminoalkohol. Utlenianie alkoholu układem chromowym, takim jak utleniacz Jones'a lub H5IO6/CrO3, albo alternatywnie przez utlenianie dwuetapowe (np. chlorek oksalilu/DMSO/Et3N, po czym NaClO) daje odpowiadający kwas karboksylowy. Sprzęganie peptydowe i reakcja Suzuki, jak opisano na schemacie 1, daje związki według niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 3, jak pokazano poniżej. Keton lub aldehyd można skondensować z aminoalkoholem, otrzymując cykliczny aminal. Działanie kilkoma równoważnikami reagenta Grignarda lub reagenta litoorganicznego da odpowiedni alkilowany aminoalkohol. Ten alkohol można przekształcić w związki według niniejszego wynalazku metodą przedstawioną na schemacie 2.
PL 215 865 B1
Związki według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 4. Odpowiednio podstawiony octan można enolizować odpowiednią zasadą (w tym, ale bez ograniczania do nich, LDA, KHMDS, NaH lub nBuLi) i działać paraformaldehydem, wytwarzając diol. Diol ten można przekształcić w difluorek, stosując reagent fluorujący, taki jak DAST. Przez hydrolizę estru, po czym przekształcenie Curtius'a otrzymuje się aminę. Aminę tę można podstawić odpowiednio podstawionym alfa-bromoestrem, otrzymując alfa-aminoester. Można go przekształcić w związki według niniejszego wynalazku metodą przedstawioną na schemacie 1.
PL 215 865 B1
Związki według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 5, jak pokazano poniżej. Hemiacetal można skondensować z aminoalkoholem, w którym grupa alkoholowa jest zabezpieczona odpowiednią grupą zabezpieczającą. Działanie na uzyskaną iminę reagentem Grignarda lub reagentem litoorganicznym daje odpowiedni alkilowany aminoalkohol. Następnie można usunąć grupę zabezpieczającą alkohol i alkohol przekształcić w związki według niniejszego wynalazku metodą według schematu 2 albo najpierw prowadząc reakcję Suzuki, a następnie utlenianie alkoholu układem H5lO6/CrO3 i sprzęganie peptydowe.
Związki według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 6, jak pokazano poniżej. Sprzęganie peptydowe alfa-aminokwasu według schematów 1, 2 lub 5 z alfaaminoamidem, po czym dehydratacja uzyskanego amidu pierwszorzędowego (Voegel, J. J.; Benner,
S. A. Helv. Chem. Acta 1996, 79, 1863) daje związki według niniejszego wynalazku.
PL 215 865 B1
Syntezę niektórych aminoalkoholi stosowanych na początku schematów 2, 3 i 5 przedstawiono na schematach 7-11. Na przykład, syntezę (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metylopentan-1-olu, w którym R=Me opisano poniżej na schemacie 7. Grupę karboksylową w odpowiednio dizabezpieczonym kwasie asparaginowym można zredukować do alkoholu, stosując standardowe procedury literaturowe (to jest tworzenie mieszanego bezwodnika, i następnie redukcja NaBH4). Następnie można wytworzyć zabezpieczoną wersję 2-amino-4-metylopentano-1,4-diolu (R=Me) w drodze odpowiedniej reakcji Grignarda lub reakcji organolitowania. Na końcu grupę hydroksylową można przekształcić w żądany fluor, stosując środek fluorujący, taki jak DAST. Zabezpieczoną lub niezabezpieczoną wersję tego aminoalkoholu można następnie przekształcić w związki według niniejszego wynalazku zgodnie ze schematami 1, 2, 3 i 5.
4-Fluoroleucynol można również zsyntezować zgodnie ze schematem 8. 4,5-Dehydroleucynę przekształca się w (4S)-4-(2-metyloprop-2-enylo)-1,3-oksazolidyn-2-on tak jak opisano w schemacie poniżej. Na ten półprodukt działa się następnie reagentem fluorowodorującym, takim jak HF-pirydyna, otrzymując (4S)-4-(2-fIuoro-2-metylopropylo)-1,3-oksazolidyn-2-on. Następnie hydroliza zasadowa (to jest Ba(OH)2 lub NaOH) daje (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metylopentan-1-ol.
PL 215 865 B1
Syntezę 4,4-difluoro-L-norwaliny, w której R=Me. opisano w schemacie 9 poniżej. Wychodząc z odpowiednio dizabezpieczonej seryny, można prowadzić jodowanie, stosując reagent taki jak (PhO)3P+MeI-. Cynkowanie uzyskanego jodku można prowadzić, stosując parę ZnOu i TMSCl. Uzyskany cynkan można następnie poddać katalizowanej palladem reakcji sprzęgania z chlorkiem alkanoilu, otrzymując keton. Na koniec, grupę ketonową można przekształcić w żądaną pochodną difluoro, stosując czynnik fluorujący, taki jak DAST. Zabezpieczoną lub niezabezpieczoną wersję tego aminokwasu lub aminoalkoholu można następnie przekształcić w związki według niniejszego wynalazku zgodnie ze schematami 1. 2. 3 i 5.
Aminoalkohole stosowane w niniejszym wynalazku można również syntezować zgodnie ze schematem 10. Zabezpieczony aminokwas redukuje się środkiem redukującym, takim jak NaBH4. z dodatkiem. takim jak LiCl. lub bez dodatku. w rozpuszczalniku takim jak EtOH lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak EtOH i THF. Następnie grupę zabezpieczającą grupę aminową usuwa się odpowiednią metodą, zależnie od rodzaju grupy zabezpieczającej.
PL 215 865 B1
Synteza (2S,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metylopentan-1-olu jest przedstawiona na schemacie 11. N-Benzoilo-5,5,5-trifluoroleucynę (Ojiima, et. al. J. Org. Chem., 1989, 54, 4511 - 4522) można zhydrolizować wodnym roztworem kwasu, takim jak 6M HCl we wrzeniu. Pośrednią sól HCl aminokwasu przekształca się następnie w N-acetylo-5,5,5-trifluoroleucynę i centrum chiralne z grupą aminową rozszczepia się metodą enzymatyczną (Synthetic Communications, 1996, 26, 1109-1115). Następnie wydzieloną 5,5,5-trifluoro-L-leucynę zabezpiecza się grupą zabezpieczającą, taką jak karbaminian benzylu i grupę kwasu karboksylowego estryfikuje się. Następnie dwa diastereomery w pozycji 4 rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash. Jeden z enancjomerów, zabezpieczony (2S,4S)-aminokwas, przekształca się następnie w amino alkohol, jak przedstawiono na schemacie 10.
Związki według niniejszego wynalazku, w których R5 oznacza wodór a R6 oznacza aryl lub heteroaryl, można również wytworzyć zgodnie ze schematem 12, jak pokazano poniżej. Kondensacja arylo- lub heteroaryloaldehydu z aminoalkoholem, w którym grupa alkoholowa jest zabezpieczona odpowiednią grupą zabezpieczającą, następnie działanie na otrzymaną iminę reagentem Grignarda lub reagentem litoorganicznym o wzorze halo-(D)n-Li lub halo-(D)n-MgX (gdzie D ma znaczenie takie jak podano w definicji wzoru I), po czym usunięcie grupy zabezpieczającej tlen daje alkilowany aminoalkohol. Alkilowany aminoalkohol przekształca się następnie w związki według niniejszego wynalazku metodą według schematu 2 albo przez najpierw reakcję Suzuki z estrem borowym o wzorze R7-B(OH)2, po czym utlenianie alkoholu odpowiednim czynnikiem utleniającym, takim jak H5IO6/CrO3, otrzymując kwas i na końcu działanie na kwas aminoacetonitrylem w warunkach sprzęgania peptydowego, jak opisano poprzednio.
X^OPG
R6 r4 r3 Ha,0lD'7'N^-x°H 'η H
R7-B(OH)2 aq NAHCO3 DMF, . PdC!,2(dppf)2CH2Cl2
R4 R3 ' 'η H
SCHEMAT 12
R6 R4 r3 1)HalO-(D)a-Li/
1¾. X,OPG HalO-(D)n-MgX
N 2) odbezpieczenie
Ar
Het
Schemat?
KATU, DIPEA, DMF
H5IO5/CrO3
Λ X,0H
PL 215 865 B1
Związki według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie ze schematem 13, jak pokazano poniżej. Reakcja odpowiednio N-zabezpieczonej pochodnej aminokwasu z tosylanem oksetanu w obecności jodku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, daje odpowiadający ester oksetanu, który po reakcji z diboranem daje ortoester. Usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową daje aminę, która po kondensacji z aldehydem o wzorze R6CHO (gdzie R6 oznacza aryl lub heteroaryl) lub hemiacetalem o wzorze R6C(OH)(OR) (gdzie R jest grupą alkilową) w warunkach opisanych powyżej daje iminę. Działanie na iminę reagentem Grignarda lub reagentem litoroganicznym w warunkach reakcji opisanych powyżej daje pochodną N-alkilowaną.
Usunięcie orotoestru daje odpowiadający kwas karboksylowy, który następnie przekształca się w związki według niniejszego wynalazku przez kondensację z aminoacetonitrylem w warunkach sprzęgania peptydów, a następnie przez reakcję Suzuki, jak opisano powyżej.
PL 215 865 B1
W poniższych przykładach opisano syntezę wybranych związków według niniejszego wynalazku.
P R Z Y K Ł A D 1
Synteza N1-(cyjanometyło)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-leucynoamidu
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego L-leucyny (975 mg, 5,37 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) dodano 2,2,2-trifluoroacetofenon (0,75 ml, 5,34 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (3,5 ml, 20 mmoli). Wkroplono TiCl2 (0,55 ml, 5,0 mmoli) w 0,45 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano do następnego dnia. Następnie dodano jeszcze TiCl2 (0,4 ml, 3,6 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 3 h. Dodano roztwór NaCNBH3 (1050 mg, 16,7 mmoli) w MeOH (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 h. Wylano do 1N NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2x). Fazę organiczną przemyto 1N NaOH i solanką, następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię kolumnową ISCO (gradient 30% do 90% octan etylu/heksany) otrzymano N-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-leucynian metylu.
Do roztworu N-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-leucynianu metylu (150 mg, 0,50 mmoli) w mieszaninie 2:1 THF/MeOH dodano w temperaturze pokojowej 1M LiOH. Mieszaninę mieszano do następnego dnia i zatężono. Pozostałość podzielono między octan etylu i bufor fosforanowy pH 3,5. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując N-(2,2,2-trifluoro1-fenyloetylo)-L-leucynę.
Mieszaninę N-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-leucyny (149 mg, 0,50 mmoli), chlorowodorku aminoacetonitrylu (102 mg, 1,1 mmoli) i PyBOP (260 mg, 0,50 mmoli) rozpuszczono w DMF (5 ml). Dodano trietyloaminę (0,3 ml, 2,1 mmoli) i mieszaninę mieszano do następnego dnia, po czym wylano do buforu fosforanowego pH 3 i ekstrahowano układem 3:1 eter/octan etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię kolumnową ISCO (gradient 20% do 50% octan etylu/heksany) otrzymano N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-leucynoamid jako mieszaninę diastereoizomerów 1:1. MS (+APCI): 313,9 [M+1].
P R Z Y K Ł A D 2
Synteza N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidu
Stosując metodę z przykładu 1, wytworzono N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1(cyjanometylo)-L-leucynoamid. MS (-ESI); 403,9, 405,9 [M-1]-.
P R Z Y K Ł A D 3
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamidu
PL 215 865 B1
Do N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidu (242 mg, 0,60 mmoli) i kwasu 4-[4-(tert-butoksykarbonylo)-1-piperazynylo]fenyloborowego (220 mg, 0,72 mmoli) w DME (3 ml) w atmosferze suchego azotu dodano 2M wodny roztwór węglanu sodu (0,9 ml, 1,8 mmoli), a następnie katalizator PdCl2(dppf) (63 mg, 0,077 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez 18 godzin. Dodano wodę i produkt ekstrahowano EtOAc, warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc w heksanie, otrzymując (4'-{1-[((1S)-1-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}-3-metylobutylo)amino]-2,2,2-trifluroetylo}-1,1'-bifenyl-4-ylo)-1-piperazynokarboksylan tert-butylu.
Do (4'-[((1S)-1-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}-3-metylobutylo)amino]-2,2,2-trifluroetylo}-1,1'-bifenyl-4-ylo)-1-piperazynokarboksylanu tert-butylu (275 mg, 0,47 mmoli) w suchym THF (1 ml) w atmosferze suchego azotu wkroplono w ciągu 15 minut MeSO3H (125 μ|, 1,9 mmoli) i prowadzono reakcję przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodę + nasycony roztwór NaHCO3 do ustawienia pH na 7,5. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując układem NH4OH st./MeOH/CH2C|2, (1/10/89), otrzymując N1-(cyjanomety|o)-N2-[2,2,2-trif|uoro-1-(4'-piperazyn-1-y|o-1,1'-bifeny|-4-y|o)ety|o]-L-Ieucynoamid w postaci jasnożółtej pianki. MS (+ESI): 488,3 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 4
Synteza N1-(cyjanomety|o)-N2-{[4'-(mety|osu|fony|o)-1,1'-bifeny|-4-y|o][4-(mety|osu|fony|o)feny|o]mety|o}-L-|eucynoamidu
Etap 1: W-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-L-leucynian metylu
Roztwór (4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metanonu (202 mg, 0,59 mmoli), chlorowodorku estru metylowego L-leucyny (328 mg, 2,0 mmoli) i kwasu kamforosulfonowego (52 mg, 0,22 mmoli) w toluenie ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin, stosując nasadkę Dean-Starka. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc i heksan jako eluent, otrzymując mieszaninę 1:1 związku tytułowego i wyjściowego (4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metanonu.
Etap 2: W-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-Ieucynian metylu
Do roztworu mieszaniny 1:1 W-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}leucynianu metylu i (4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metanonu z etapu 1 (185 mg, ~0,2 mmoli) w mieszaninie kwas octowy/metanol (1:3, 4 ml) dodawano porcjami co 30 minut w ciągu 2 dni borowodorek sodu (~400 mg) (dodawanie zatrzymywano w nocy), stosując lejek do dodawania substancji stałych. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodę, warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Uzyskaną mieszaninę oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc i heksan jako eluent. Otrzymano N-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynian metylu w postaci bezbarwnej żywicy i (4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metanol w postaci białego osadu.
Etap 3: W-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo)metylo}-L-leucyna
Do roztworu W-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynianu metylu z etapu 2 (81 mg, 0,17 mmoli) w THF (1 ml) i MeOH (0,5 ml) dodano 1N LiOH (0,3 ml, 0,3 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie podzielono między EtOAc
PL 215 865 B1 i wodę + 1N HCl (0,5 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. 21
Etap 4: N -{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-N -(cyjanometylo)-L-leucynoamid
Do roztworu N-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucyny z etapu 3 (76 mg, 0,17 mmoli), HATU (146 mg, 0,38 mmoli) i chlorowodorku aminoacetonitrylu (52 mg, 0,56 mmoli) w DMF (1,1 ml) ochłodzonego do -10°C, dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,13 ml, 0,75 mmoli). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 18 h i podzielono między EtOAc i wodę. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc i heksan jako eluent, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy.
Etap 5: N-(cyjanometyio)-W^{[4-(metyiosuifonyio)fenyio][4'-(metyiotio)-1,r-bifenyi-4-yio]metyio}-Lleucynoamid
Heterogenną mieszaninę N2-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidu z etapu 4 (72 mg, 0,15 mmoli), kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (37 mg, 0,22 mmoli) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (1 ml) i 2M wodnym roztworze węglanu sodu odgazowano pod próżnią i przedmuchano azotem. Do tej mieszaniny dodano [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II) w postaci kompleksu z dichlorometanem (19 mg, 0,023 mmoli), po czym odgazowano i przedmuchano azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 85°C przez 16 godzin, energicznie mieszając. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodny 25% w/v roztwór NH4OAC. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc i heksan jako eluent, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy.
Etap 6: N1-(Cyjanometylo)-W2-{[4'-(metylosulfonylo)-1,1-bifenyl-4-ylo][4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid
Do roztworu N1-(cyjanometylo)-N2-{[4-(metylosulfonylo)fenylo][4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamidu (63 mg, 0,12 mmoli), dihydratu wolframianu sodu (2 mg, 0,006 mmoli) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (4 mg, 0,01 mmoli) dodano 30% roztwór wodny nadtlenku wodoru (100 pi, 0,9 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodę + 1M NaHSO3 (~3:1). Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię, stosując EtOAc i heksan jako eluent, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. MS (+ESI): 568,2 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 5
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
Stosując procedurę opisaną dla przykładu 8, zastępując N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidem, otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. MS (+ESI): 482,2 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 6
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(3-pirydyn-4-ylofenylo)-etylo]-L-leucynoamidu
PL 215 865 B1
Stosując procedurę opisaną dla przykładu 8, zastępując N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-Lleucynoamidem, otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. MS (+ESI); 405,1 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 7
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenylo-3-ylo)etylo]-L-leucynoamidu
Stosując procedurę opisaną dla przykładu 3, zastępując N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidem, otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. MS (+ESI): 488,3
[M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 8
Synteza N1-(cyjanometyIo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}L-leucynoamidu
Etap 1: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylopentan-2-aminy
Do roztworu L-leucynolu (5,0 g) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (11 ml), DMAP (0,1 g) i chlorek t-butylodimetylosililu (8,5 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie dodano wodę. Warstwę organiczną oddzielono, i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując jako pozostałość związek tytułowy, który użyto jako taki w następnej reakcji. 1H NMR (CD3COCD3) δ 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,22-1,02 (m, 2H), 0,88 (m, 15H), 0,06 (s, 6H).
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylo-N-[(1E)-2,2,2-trifluoroetylideno]pentan-2-aminy
Roztwór (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylopentan-2-aminy z etapu 1 (50 g) i hemiacetalu metylowego tifluoroacetaldehydu (35 ml) w toluenie (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin, zbierając w tym czasie wodę w nasadce Deana-Starka. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono na SiO2, stosując jako eluent heksan i octan etylu (9:1), otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,88 (m, 1H), 3,76-3,45 (m, 3H), 1,60-1,25 (m, 3H), 0,88 (m, 15H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Etap 3: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-4-metylopentan-1-olu
PL 215 865 B1 n-BuLi (2.5M w heksanie. 42 ml) dodano w temperaturze -70°C do roztworu 1,4-dibromobenzenu (25.8 g) w THF (400 ml) i mieszaninę mieszano przez 25 minut. Następnie wkroplono roztwór (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylo-N-[(1E)-2.2.2-trifluoroetylideno]pentan-2-aminy (31 g) w THF (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 1.5 godziny. Następnie wylano ją powoli do mieszaniny octanu etylu (500 ml). wody (2 I). lodu (300 g) i chlorku amonu (100 g) podczas energicznego mieszania. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą stosowano taką jaka była. Powyższą pozostałość rozpuszczono w THF (250 ml), i roztwór ochłodzono do 0°C. Wkroplono 1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (110 ml) i prowadzono reakcję mieszaniny przez 4 godziny. Wylano ją do octanu etylu (300 ml). wody (2 I) i chlorku amonu (100 g) podczas energicznego mieszania. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO2 stosując jako eluent gradient octanu etylu i heksanu (1:5 do 1:4). otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7.6 (2H. d). 7.45 (2H. d). 4.55 (1H. m). 3.65-3.7 (1H. m). 3.5-3.55 (1H. m). 3.25-3.35 (1H. m). 2.6-2.7 (1H. m). 2.25-2.35 (1H. m). 1.65-1.75 (1H. m). 1.3-1.4 (1H. m). 1.2-1.3 (1H. m). 0.75-0.9 (6H. dd).
Etap 4: Wytwarzanie (2S)-4-metylo-2-({(1S)-2.2.2-trifIuoro-1-[4'-(metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentan-1-olu
Przez zawiesinę bromku z etapu 3 (27.7 g). kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (15.7 g). 2M Na2CO3 (100 ml) i n-propanolu (500 ml) przepuszczano przez 15 minut strumień azotu. Następnie dodano mieszaninę 1:3 Pd(OAc)2 i PPh3 (3.5 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 10°C i mieszano pod azotem przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i wylano do wody (2 I) z lodem (500 g). Warstwę octanu etylu oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemyto 0.5N NaOH (2 x 200 ml). wodnym roztworem NH4CI, solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostała pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując gradient octanu etylu i heksanu (1:4 do 1:3) i ponownie acetonem i toluenem (1:10). Pozostałość rozpuszczono w gorącym heksanie (200 ml) i roztwór pozostawiono z mieszaniem do ochłodzenia do 0°C. Otrzymany osad przesączono i wysuszono, otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7.7 (2H. d). 7.65 (2H. d). 7.6 (2H. d). 7.35 (2H. d). 4.5-4.6 (1H. m). 3.7 (1H(OH). m). 3.5-3.6 (1H. m). 3.3-3.4 (1H. m). 2.7 (1H. m). 2.5 (3H. s). 2.3-2.4 (1H(NH). m). 1.65-1.75 (1H. m). 1.2-1.4 (3H. m). 0.8-0.9 (6H. dd).
Etap 5: Wytwarzanie (2S)-4-metylo-2-({(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentan-1-olu
Do roztworu sulfidu (19 g) z etapu 4 w toluenie (400 ml) dodano w temperaturze 0°C Na2WO4^2H2O (0.16 g) i BU4NHSO4 (0.81 g). Następnie powoli dodano 30% nadtlenek wodoru (12,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4.5 godziny. Mieszaninę wylano powoli do mieszaniny lodu, rozcieńczonego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO2, stosując jako eluent octan etylu i heksan (1:1). otrzymując produkt. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8.05 (2H. d). 8.0 (2H. d). 7.85 (2H. d). 7.7 (2H. d). 4.6-4.7 (1H. m). 3.75 (1H. m). 3.6 (1H. m). 3.35-3.45 (1H. m). 3.2 (3H. s). 2.7-2.8 (1H. m). 2.35-2.45 (1H. m). 1.7-1.8 (1H. m). 1.2-1.5 (2H. m). 0.8-0.95 (6H. dd).
Etap 6: Wytwarzanie N-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucyny
Zawiesinę H5IO6/CrO3 (529 ml 0.44M roztworu w CH3CN; zobacz uwaga poniżej) ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór alkoholu z etapu 5 (20 g) w CH3CN (230 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 3.5 godziny. Wylano ją podczas energicznego mieszania do Na2HPO4 o pH 4 (1.5 I) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką (1:1). rozcieńczonym roztworem wodnym NaHSO3 i solanką. Ekstrakt organiczny wysuszono siarczanem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki do sucha, otrzymując pozostałość, którą do późniejszego oczyszczania rozdzielono na dwie partie.
Otrzymany powyżej surowy kwas (10 g) rozpuszczono w octanie izopropylu (250 ml) i ekstrahowano do zimnego 0.1N NaOH (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty przemyto eterem dietylowym (250 ml) i następnie powoli zakwaszono 6N HCl do pH 4. Kwas karboksylowy ekstrahowano octanem
PL 215 865 B1 izopropylu (2 x 250 ml) i warstwę octanu izopropylu wysuszono i zatężono, otrzymując produkt zasadniczo czysty i stosowany taki jak był w następnym etapie.
Uwaga: Reagent utleniający (H5lO6/CrO3) wytworzono tak jak opisano w Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326, ale stosując CH3CN czystości do HPLC (zawiera 0,5% wody); nie dodano wody. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,05 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,45-4,55 (1H, m), 3,553,6 (1H, m), 3,2 (3H, s), 2,8-3,0 (szeroki m, NH/OH) 1,95-2,05 (1H, m), 1,55-1,6 (2H, m), 0,9-1,0 (6H, m).
Etap 7: Wytwarzanie N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
Do roztworu kwasu z etapu 7 (9 g) w DMF (200 ml) dodano heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfonium (11,6 g), chlorowodorek aminoacetonitrylu (3,94 g) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Wkroplono trietyloaminę (9,9 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Wylano ją do lodu i nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:1). Następnie związek tytułowy mieszano w eterze dietylowym przez 16 godzin, przesączono i wysuszono (t.t. 140,5°C). 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,0 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,35-4,45 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,65-2,7 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 0,85-0,95 (6H, m).
P R Z Y K Ł A D 9
Synteza N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamidu
Etap 1: Wytwa rza n ie N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamidu
Zawiesinę H5IO6/CrO3 (1925 ml 0,44M roztworu w CH3CN; zobacz uwaga w etapie 6, Przykład 8) ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifuoroetylo]amino}-4-metylopentan-1-olu z etapu 4, Przykład 8 (60 g) w CH3CN (1500 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 3,5 godziny. Wylano ją do Na2HPO4 o pH 4 (2,5 I) podczas energicznego mieszania i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką (1:1), rozcieńczonym roztworem wodnym NaHSO3 i solanką. Ekstrakt organiczny wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując N-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynę, którą użyto taką jaka była w następnym etapie sprzęgania z aminoacetonitrylem.
Do roztworu surowego kwasu (45 g) w DMF (1500 ml) dodano heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfonium (71,5 g), chlorowodorek aminoacetonitrylu (25,4 g) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Wkroplono trietyloaminę (60,8 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Wylano ją do lodu i nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano eterem dietyIowym (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując gradient octanu etylu i heksanu (1:3 do 1:2), otrzymując zwią1 zek tytułowy dostatecznie czysty do stosowania w następnym etapie. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,958,05 (bs, NH), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, d), 4,4 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m),
1,8-1,95 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 0,85-0,95 (6H, m).
PL 215 865 B1
Etap 2: Wytwarzanie N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamidu
Przez zawiesinę N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamidu z etapu 1 (28,5 g), bis(pinakolano)diboru (23 g) i octanu potasu (24 g) w DMF (700 ml) przepuszczano przez 15 minut strumień azotu, po czym dodano [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(lI), kompleks (1:1) z dichlorometanem (2,9 g). Mieszaninę ogrzano do 65°C i mieszano pod azotem przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i heksanem (1:1, 300 ml) i wylano do wody (2 I) z lodem (500 g). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu i heksanem (1:1, 3 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszcza lnika pozostała pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:2), otrzymując boran. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,95-8,05 (bs, NH), 7,7-7,8 (2H, d), 7,457,55 (2H, d), 4,3-4,4 (1H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,15-1,4 (12H, m; pewna ilość pinakolu obecna również jako zanieczyszczenie), 0,85-0,95 (5H, m).
Etap 3: Wytwarzanie N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamidu
Przez zawiesinę boranu z etapu 2 (4 g), 4-bromobenzenosulfonamidu (3,3 g), 2M Na2CO3 (20 ml) i n-propanolu (100 ml) przepuszczano przez 15 minut strumień azotu. Następnie dodano mieszaninę 1:3 (0,25 g) Pd(OAc)2 i PPh3 i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 85°C i mieszano pod azotem przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wylano do wody (500 ml) z lodem (100 g). Warstwę octanu etylu oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemyto rozcieńczonym roztworem wodnym NaHCO3, solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostała pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując gradient octanu etylu, heksanu i dichlorometanu (2:3:0,1 do 1:1:0,1). Następnie produkt mieszano w ete1 rze dietylowym przez 16 godzin, przesączono i wysuszono, otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8-8,1 (3H, m), 7,9 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 6,6-6,7 (2H, m), 4,4 (1H, m), 4,14,2 (2H, m), 3,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,45-1,6 (2H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 0,9-1,0 (6H, m).
P R Z Y K Ł A D 10
Synteza N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metyIosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
Do mieszaniny N-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucyny z przykładu 8 (0,83 g), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametyluronium (0,78 g) i chlorowodorku cyklopropylaminy (0,466 g) w DMF (18 ml) w temperaturze 0°C dodano trietyloaminę (0,9 ml). Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym wylano do rozcieńczonego roztworu wodnego chlorku amonu i eteru dietylowego. Warstwę eterową oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:1) jako eluent, po czym zmieniono rozpuszczal1 nik na eter dietylowy, otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,15 (1H, bs), 8,05 (2H, d), 8,0 (2H, d), 7,8 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,35-4,45 (1H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,2 (3H, s), 2,652,7 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 0,85-0,95 (6H, m).
PL 215 865 B1
P R Z Y K Ł A D 11
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)propylo]-L-leucynoamidu
Etap 1: Wytwarzanie (4S)-4-izobutylo-2-(pentafluoroetylo)-1,3-oksazolidyny
Hemiacetal metylowy pentafluoropropanalu (14,9 g, 82,8 mmoli) i L-Ieucynol (9,7 g, 82,8 mmoli) rozpuszczono w 100 ml benzenu i ogrzewano do wrzenia do następnego dnia w kolbie wyposażonej w nasadkę Deana-Starka. Uzyskany roztwór ochłodzono i zatężono, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju, który użyto bezpośrednio w poniższym etapie.
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]amino}-4-metylopentan-1-olu
Do roztworu dibromobenzenu (9,85 g, 41,8 mmoli) w 100 ml THF dodano w temperaturze -78°C nBuLi (16,5 ml 2,5M roztworu w heksanie, 41,2 mmoli), otrzymując gęstą zawiesinę. Mieszano przez 10 minut, po czym dodano roztwór (4S)-4-izobutylo-2-(pentafluoroetylo)-1,3-oksazolidyny (3,3 g, 13 mmoli) w 3 ml THF, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie wylano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i ekstrahowano eterem. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu (gradient 10% do 40% octan etylu/heksany), otrzymano związek tytułowy w postaci pojedynczego diastereomeru.
Etap 3: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid u
Całą próbkę (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]amino}-4-metylopentan-1-olu (1,6 g, 4,0 mmoli) przekształcono w związek tytułowy, stosując metodę z przykładu 8, etapy 6 i 7. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu (gradient 15% do 80% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy w postaci osadu. 1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ 7,8 (1H, br), 7,55 (2H, m), 7,40 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,33 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,5 (1H, m), 1,38 (1H, m), 0,88 (5H, dd).
Etap 4: Wytwarzanie N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)propylo]-L-leucynoamidu
Do roztworu N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-Lleucynoamidu (82 mg, 0,18 mmoli), kwasu 4-pirydyloborowego (30 mg, 0,24 mmoli) i PdCl2(dppf) (14 mg, 0,02 mmoli) w 2,5 ml DMF dodano 2M Na2CO3 (0,25 ml). Mieszaninę ogrzewano do 95°C przez 2,5 h, następnie ochłodzono i podzielono między wodny roztwór Na2CO3 i eter. Fazę wodną przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu (gradient 65% do 95% octan etylu/heksany) otrzymano związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ 8,65 (2H, m), 7,85 (1H, br), 7,81 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,62 (2H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,4 (1H, m), 2,81 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,42 (1H, m), 0,92 (6H, dd).
P R Z Y K Ł A D 12
Synteza N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
PL 215 865 B1
Etap 1: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylopentan-2-aminy
Wytworzono jak w etapie przykładu 8.
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-N-[(1E)-2,2-difluoroetylideno]-4-metylopentan-2-aminy
Mieszaninę (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylopentan-2-aminy (8,5 g, 35,8 mmoli) i hemiacetalu etylowego difluoroacetaldehydu (5,0 g, 39,7 mmoli) w benzenie ogrzewano do wrzenia do następnego dnia z nasadką Dean-Starka. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z krzemionką i eluowano heksanami:EtOAc (10:1), otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,72 (m, 1H), 6,12 (dt, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,95-0,78 (m, 15H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
Etap 3: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2-difluoroetylo]amino}-4-metylopentan-1-olu n-BuLi (2,5 M w heksanie, 1,43 mi) dodano w temperaturze 70°C do roztworu 1,4-dibromobenzenu (884 mg) w THF (8,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Następnie wkroplono roztwór (2S)-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-4-metyio-N-[(1E)-2,2-difiuoroetyiideno]pentan-2-aminy (1,0 g) w THF (8,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę wylano powoli do nasyconego wodnego roztworu chiorku amonu z iodem podczas energicznego mieszania i ekstrahowano 3 porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO2, stosując jako eiuent gradient heksanu i octanu etyiu (90:10 do 75:25), otrzymując (2S)-N-[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2-difiuoroetyio]-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiiooksy}-4-metyiopentan-2-aminę. (2S)-N-[(1S)-1-(4-Bromofenyio)-2,2-difiuoroetyio]-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-4-metyiopentan-2-aminę (200 mg) rozpuszczono w CH3CN (4 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Wkropiono kompieks HF-pirydyna (40 pi) i prowadzono reakcję przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i uzyskaną mieszaninę energicznie wytrząsano. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO3 stosując jako eiuent gradient heksanu i octanu etyiu (80:20 do 60:40), otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, d), 6,0 (1H, dt), 4,25 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,5-3,55 (1H, m), 3,3-3,35 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,2-1,3 (1H, m), 0,9 (3H, d), 0,8 (3H, d).
Etap 4: Wytwarzanie N-[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2-difiuoroetyio]-L-Ieucyny
Zawiesinę H5IO6/CrO3 (5,5 mi 0,40M roztworu w CH3CN; zobacz uwaga poniżej) ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór alkoholu z etapu 3 (250 mg) w CH3CN (3,7 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 3,5 godziny. Po tym czasie dodano 2,0 mi utieniacza. Po 1,5 godziny mieszaninę wylano do bufora Na2HPO4 (0,4 g w 10 ml) podczas energicznego mieszania i mieszaninę ekstrahowano eterem dietyiowym (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką (1:1), rozcieńczonym wodnym NaHSO3 i solanką. Ekstrakt organiczny wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik do sucha, otrzymując związek tytułowy, który stosowano bez daiszego oczyszczania.
Uwaga: Reagent utleniający (H5IO6/CrO3) wytworzono tak jak opisano w Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326, ale stosując CH3CN czystości do HPLC (zawiera 0,5% wody); nie dodano wody. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,55 (2H, d), 7,4 (2H, d), 6,05 (1H, dt), 3,95-4,05 (1H, m), 3,45 (1H, t), 2,7-3,0 (bm, NH/OH), 1,85-1,95 (1H, m), 1,5 (2H, t), 0,95 (3H, d), 0,9 (3H, d).
Etap 5: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2-difiuoroetyio]-N1-(1-cyjanocykiopropyio)-Lieucynoamidu
Do roztworu kwasu z etapu 4 (258 mg) w DMF (2 mi) dodano heksafiuorofosforan O-(7-azabenzotriazoi-1-iio)-N,N,N',N'-tetrametyiouronium (337 mg) i chiorowodorek 1-aminocykiopropanokarbonitryiu (175 mg). Mieszano przez 1 minutę, wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,45 mi) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etyiu (3 x 15 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując heksan i octan etylu (80:20 do 50:50), otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,05 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,4 (2H, d), 6,05 (1H, dt), 3,95-4,05 (1H, m), 3,25-3,3 (1H, m), 2,4-2,45 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,4-1,55 (2H, m), 0,95-1,1 (2H, m), 0,95 (6H, t).
PL 215 865 B1
Etap 6: Wytwarzanie N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
Przez zawiesinę bromku arylowego z etapu 5 (65 mg), kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (40 mg), 2M Na2CO3 (0,22 ml) i DMF (1,0 ml) przepuszczano strumień azotu przez 5 minut. Następnie dodano PdCl2-dppf i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i mieszano pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu odzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 15 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemyto solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostała pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując gradient heksanu i octanu etylu (90:10 do 50:50), otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,1 (1H, m), 7,6-7,65 (4H, m), 7,45 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,05 (1H, dt), 3,9-4,0 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,35- 2,4 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 0,85-1,0 (8H, m).
Etap 7: Wytwarzanie N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1 S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
Do roztworu sulfidu (50 mg) z etapu 5 w toluenie (1,0 ml) i octanie etylu (0,1 ml) dodano Na2WO4^2H2O (1 mg) i BU4NHSO4 (2 mg). Następnie powoli dodano 30% nadtlenek wodoru (30 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO2, stosując jako eluent heksan i octan etylu (50:50 do 0:100), po czym dichlorometan i eter dietylowy (90:10), otrzymując związek tytułowy. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,15 (1H, m), 8,0 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, d), 6,1 (1H, dt), 4,0-4,1 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,4-2,5 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,4-1,55 (4H, m), 0,85-1,05 (8H, m).
P R Z Y K Ł A D 13
Synteza N2-[(1 S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamidu
Etap 1: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1 S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-4-metylopentan-1-olu
Do roztworu 5-bromo-2-chloropirydyny (2,5 g, 13 mmoli) w eterze (30 ml) w temperaturze -78°C dodano n-butylolit (13 mmoli, 2,5M roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 h. Dodano (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-metylo-N-[{1 E)-2,2,2-trifluoroetylideno]pentan-2-aminę (3,54 g, 11,7 mmoli, zobacz etap 2, przykład 8). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NH4CI i mieszaninę ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezw. MgSO4 i zatężono do oleju (5,3 g). Na surowy olej działano następnie (2,0 g) (Bu)4NF (6 ml, 1M roztwór w THF). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl i mieszaninę ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezw. MgSO4 i zatężono do oleju. Po chromatografii (20% EtOAc/heksan) otrzymano tytułowy związek.
Etap 2: Wytwarzanie N-[(1 S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucyny
Sporządzono roztwór podstawowy H5IO6/CrO3 o stężeniu 0,44M przez rozpuszczenie H5IO6 (68,4 g, 0,3 moli) i CrO3 (138 mg, 1,2% mol w CH3CN (584 ml). Do roztworu H5IO6/CrO3 (16 mmoli, 35 ml, 0,44 M w THF) w temperaturze -5°C (łaźnia z lodu z solą) wkroplono roztwór (2S)-2-{[(1 S)-1-(6-chIoropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-4-metylopentan-1-olu (1 g) w 3 ml THF. Monitoro56
PL 215 865 B1 wano temperaturę wewnętrzną, nie pozwalając na podniesienie się temperatury powyżej 0°C. Reakcję monitorowano za pomocą TLC aż do zakończenia (3-4 h). Do mieszaniny reakcyjnej dodano Na2HPO4 (80 ml) i następnie ekstrahowano ją EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, NaHSO3 (120 ml) i ponownie solanką, wysuszono nad bezw. MgSO4 i zatężono do oleju. Olej ponownie rozpuszczono w EtOAc i przesączono przez krótki słupek silikażelu, eluując EtOAc i przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy.
Etap 3: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamidu
Do roztworu surowego kwasu (0,73 g, 2,25 mmoli) z etapu 2 w DMF (12 ml) dodano chlorowodorek 1-aminocyklopropanokarbonitrylu (0,4 g, 3,37 mmoli) i HATU (0,86 g, 2,25 mmoli). Dodano diizopropyloetyloaminę (1,96 ml, 11,24 mmoli), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Dodano EtOAc i wodę. Po wymieszaniu mieszaninę rozdzielono i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezw. MgSO4. Po zatężeniu ekstraktu organicznego i następnie chromatografii (30-50% EtOAc/heksan) otrzymano związek tytułowy. MS (+ESI): 389,3 [M+1]+. 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,00 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,98 (d, 1H J = 6,2 Hz), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
P R Z Y K Ł A D 14
Synteza N2-{(1S)-1-[6-(4-acetylofenylo)pirydyn-3-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamidu ρ ęH Chiralny
O
Do roztworu N2-[(1S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-Lłeucynoamidu (100 mg, 0,26 mmoli) w toluenie (1,5 ml) i n-propanolu (0,4 ml) dodano pod strumieniem azotu kwas 4-(acetylo)fenyIoborowy (55 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmoli) i Na2CO3 (2M, 0,5 ml). Mieszaninę odgazowano przez przepuszczanie przez nią szybkiego strumienia azotu i ogrzewano ją przez 800 sekund do 150°C w reaktorze mikrofalowym Smith Creator (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden). Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą. Po chromatografii (50% EtOAc/Heksan) otrzymano tytułowy związek. MS (+ESI): 473,2 [M+1]+. 1H NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,07 ( m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 8,15 (m, 5H), 8,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,79 (s, 1H).
P R Z Y K Ł A D 15
Synteza N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
PL 215 865 B1
Etap 1: Wytwarzanie (3S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksybutanianu benzylu
Ester 4-benzylowy kwasu N-(tert-butoksykarbonylo)-L-asparaginowego (30 g) rozpuszczono w dimetoksyetanie (90 ml) i roztwór ochłodzono do -5°C. Dodano N-metylmorfolinę (10.32 ml). a następnie powoli dodano chloromrówczan izobutylu (12.66 ml) tak aby temperatura reakcji utrzymywała się poniżej -10°C. Mieszaninę trzymano przez 0.5 godziny. Osad szybko przesączono i przemyto dimetoksyetanem (90 ml). Przesącz ochłodzono do -50°C i powoli dodano roztwór borowodorku sodu (4.4 g) w wodzie (45 ml), tak aby temperatura reakcji utrzymywała się między -30°C a -15°C. Następnie dodano wodę (500 ml), tak że temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywała się poniżej -15°C. Zawiesinę przesączono, osad przemyto wodą (400 ml) i wysuszono, otrzymując (3S)-3-[(tertbutoksykarbonylo)amino]-4-hydroksybutanian benzylu. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7.3-7.45 (5H. m). 5.85-5.95 (1H. NH). 5.15 (2H. s). 3.95-4.1 (2H. m). 3.5-3.7 (2H. m). 2.55-2.75 (2H. m). 1.4 (9H. s).
Etap 2: Wytwarzanie [(4S)-2-okso-1.3-oksazolidyn-4-ylo]octanu benzylu
Do roztworu alkoholu (95.7 g) z etapu 1 w dichloroetanie (925 ml) dodano pirydynę (625 ml) i mieszaninę ochłodzono do 0-5°C. Dodano bezwodny bezwodnik p-toluenosulfonowy (105.7 g) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę i następnie ogrzewano 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono dichlorometanem (1000 ml) i przemyto 1N HCl (3 x 600 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodu i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu heksan w stosunku 1:1. a następnie octan etylu, otrzymując [(4S)-2-okso-1.3-oksazolidyn-4-ylo]octan benzylu. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.8 (1H. NH). 7.3-7.45 (5H. m). 5.05-5.15 (2H. m). 4.4-4.5 (1H. m). 4.1-4.2 (1H. m). 4.0-4.05 (1H. m). 3.6-3.8 (2H. m).
Etap 3: Wytwarzanie (4S)-4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1.3-oksazolidyn-2-onu
Bromek metylomagnezowy (227 ml 3M roztworu w eterze dietylowym) dodano do mieszaniny toluenu (340 ml) i THF (340 ml) w temperaturze -20°C. Następnie wkroplono ciepły roztwór estru z etapu 2 (40 g) W THF (170 ml), utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Mieszaninę trzymano przez godziny i następnie powoli dodano wodę (1000 ml) i kwas octowy (200 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę wodną oddzielono, i warstwę organiczną ekstrahowano wodą (2 x 200 ml). Produkt ekstrahowano z połączonych warstw wodnych, stosując dichlorometan i ekstraktor ciągły. Ekstrakt dichlorometanowy odparowano do sucha, stosując heptan jako ko-rozpuszczalnik w celu usunięcia kwasu octowego przez azeotropowanie. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2 stosując etanol i dichlorometan (1:30). otrzymując (4S)-4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1.3-oksazolidyn-2-on. 1H NMR (CD3COCD3) δ 6.1-6.4 (1H. NH). 4.454.55 (1H. m). 4.1-4.2 (1H. m). 3.95-4.05 (1H. m). 3.7 (1H. s). 1.65-1.85 (2H. m). 1.25 (6H. m).
Etap 4: Wytwarzanie (4S)-4-(2-fluoro-2-metylopropylo)-1.3-oksazolidyn-2-onu
Roztwór dichlorometanowy (100 ml) alkoholi (47.8 g) z etapu 3 dodano w temperaturze -70°C do roztworu trifluorku (dietyloamino)-siarki (48.5 g) w dichlorometanie (500 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę ostrożnie dodano w temperaturze 0°C do mieszaniny nasyconego roztworu NaHCO3 (800 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Roztwór wodny ekstrahowano dalej dichlorometanem (100 ml) i połączone warstwy dichlorometanowe wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:5). następnie octan etylu, otrzymując (4S)-4-(2-fluoro-2-metylopropylo)-1.3-oksazolidyn-2-on. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.6 (1H. NH). 4.4-4.5 (1H. m). 3.95-4.05 (1H. m). 3.9-3.95 (1H. m). 1.8-1.95 (2H. m). 1.25-1.4 (6H. 2s).
Etap 5: Wytwarzanie (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metylopentan-1-olu
Do roztworu pochodnej fluorowej (21.0 g) z etapu 4 w 90% wodnym roztworze alkoholu etylowego (216 ml) dodano wodorotlenek potasu (21.9 g). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę zatężono i ko-odparowano z toluenem (3 x 300 ml). Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml) i mieszano przez
0.5 godziny. Zawiesinę przesączono przez celit, i celit przemyto dichlorometanem (3 x 100 ml). Prze1 sącz zatężono do sucha, otrzymując (2S)-2-amino-4-fluoro-4-metylopentan-1-ol. 1H NMR (CD3OD) δ 3.4-3.5 (1H. m). 3.2-3.3 (1H. m). 3.0-3.1 (1H. m). 1.5-1.7 (2H. m). 1.35 (3H. s). 1.3 (3H. s).
Etap 6: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-fluoro-4-metylopentan-2-aminy
Aminoalkohol (21.0 g) z etapu 5 rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano 4-(dimetyloamino)pirydynę (0.051 g) i chlorek t-butylodimetylosililu (21 g), a następnie trietyloaminę (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną wylano powoli do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu o temperaturze 0°C
PL 215 865 B1 i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodu i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, otrzymując (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-fluoro-4-metylopentan-2-aminę. 1H NMR (CD3OD) δ 3,6-3,65 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,35-1,45 (6H, m), 0,93 (9H, s), 0,1 (6H, s).
Etap 7: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-fluoro-4-metylo-N-[(1E)-2,2,2-trifluoroetylideno]pentan-2-aminy
Do roztworu aminy (31,5 g) z etapu 6 w benzenie (126 ml) dodano hemiacetal metylowy trifluoroacetaldehydu (21,6 ml). Roztwór ogrzewano we wrzeniu do następnego dnia, stosując dla zebrania wody nasadkę Dean-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono na SiO2, stosując 4% octan etylu w heksanie, otrzymując (2S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-4-fluoro-4-metylopentan-2-aminę. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,9-7,95 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,7-3,75 (1H, m), 3,53-3,6 (1H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 1,3-1,4 (6H, m), 0,9 (9H, s), 0,1 (3H, s), 0,05 (3H, s).
Etap 8: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-4-fluoro-4-metylopentan-1-olu
Do roztworu 1,4-dibromobenzenu (0,26 g) w THF (4 ml) o temperaturze -75°C dodano n-BuLi (0,42 ml 2,5M roztworu w heksanie) i mieszaninę trzymano przez 20 minut. Dodano iminę (0,329 g) z etapu 7 w THF (2 ml) i mieszaninę trzymano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę dodano do mieszaniny wody (50 ml), NH4CI (1 g) i pokruszonego lodu. Ekstrahowano ją octanem etylu (2 x 25 ml) i połączone warstwy octanowe wysuszono i odparowano do sucha.
Tę samą procedurę powtórzono w większej skali, stosując 1,4-dibromobenzen (1,2 g), n-BuLi (1,84 ml) i iminę (1,38 g) i na mieszaninę reakcyjną działano tak jak powyżej. Połączone pozostałości z obu partii rozpuszczono w THF (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano fluorek n-tetrabutyloamonium (6 ml 1M roztworu w THF) i mieszaninę mieszano w temperaturze + 5°C przez 16 h. Mieszaninę wylano do mieszaniny wody (50 ml), chlorku amonu (1 g) i pokruszonego lodu i oddzielono warstwę organiczną. Roztwór wodny ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 15 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1;5), otrzy•1 mując (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-4-fluoro-4-metylopentan-1-ol. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,65 (2H, m), 7,5 (2H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 2,85-2,0 (1H, m), 2,55 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, s), 1,3-1,4 (6H, m).
Etap 9: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamidu
Zawiesinę H5IO6/CrO3 (66 ml 0,44M roztworu w CH3CN; Uwaga] ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór alkoholu z etapu 8 (1,55 g) w CH3CN (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 3,5 godziny. Wylano ją podczas energicznego mieszania do Na2HPO4 o pH 4 (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką (1:1), po czym rozcieńczonym wodnym roztworem NaHSO3 i solanką. Mieszaninę wysuszono siarczanem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki do sucha, otrzymując N-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-4-fluoro-L-leucynę, którą stosowano taką jaka była w następnym etapie.
Uwaga. Reagent utleniający (H5IO6/CrO3) wytworzono tak jak opisano w Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326, ale stosując CH3CN gatunku do HPLC (zawiera 0,5% wody); nie dodano wody.
Do zawiesiny powyższego kwasu (1,5 g), chlorowodorku 1-amino-1-cyklopropanokarbonitrylu (1,18 g), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametyluronium (1,94 g) i dimetyloformamidu (5 ml) dodano w temperaturze 0°C diizopropyloetyloaminę (4,2 ml) i prowadzono reakcję w temperaturze pokojowej przez 48 h. Następnie mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i eterem (1:1) i połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym Na2HPO4 o pH 3 i solanką. Rozpuszczalniki odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:2), otrzymując N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucy1 noamid o czystości dostatecznej do stosowania w następnym etapie. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,15 (1H, NH), 7,6 (2H, m), 7,45 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, NH),1,35-1,55 (8H, m), 1,1-1,15 (1H, m), 0,95-1,05 (1H, m).
Etap 10: Wytwarzanie N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamidu
PL 215 865 B1
Przez zawiesinę bromku z etapu 9 (0,338 g), kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (0,252 g), 2M wodnego roztworu Na2CO3 (0,8 ml) i DMF (4 ml) przepuszczano strumień azotu przez 15 minut. Następnie dodano PdCl2 dppf (0,1 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 85°C i mieszano pod azotem przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (10 ml) i wylano do wody (50 ml) z lodem. Warstwę octanu etylu oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu. Połączone ekstrakty octanowe wysuszono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując octan etylu i heksan (1:2), otrzymując N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,15 (1H, NH), 7,1-7,2 (4H, m),7,5-7,55 (2H, m), 7,357,4 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 2,75-2,8 (1H, NH), 2,5 (3H, s), 1,9-2,05 (2H, m), 1,31,5 (8H, m), 1,0-1,1 (1H, m), 0,85-0,95 (1H, m).
Etap 11: Wytwa rza n ie N1-(1-cyjanocykIopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamidu
Do roztworu sulfidu (0,265 g) z etapu 10 w toluenie (5 ml) i dichlorometanie (5 ml) w temperaturze 0°C dodano Na2WO4?2H2O (0,002 g) i n-Bu4NHSO4 (0,01 g). Następnie powoli dodano 30% nadtlenek wodoru (0,137 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę powoli wylano do mieszaniny lodu, rozcieńczonego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując pozostałość którą oczyszczono na SiO3, stosując jako eluent octan etylu, 1 heksan i dichlorometan (1:1:0,1). Pozostałość macerowano w eterze dietylowym, otrzymując N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid. 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,2 (1H, NH), 8,05-8,1 (2H, m), 7,95-8,0 (2H, m), 7,8 (2H, m), 7,65 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,2 (3H, s), 2,8-2,9 (1H, NH), 1,9-2,1 (2H, m), 1,3-1,5 (8H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 0,9 1,0 (1H, m).
P R Z Y K Ł A D 16
Synteza (4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamidu
CF'
Etap 1: Wytwarzanie chlorowodorku 5,5,5-trifluoroleucyny
Racemiczną diastereomeryczną mieszaninę N-benzoilo-5,5,5-trifluoroleucynianu etylu (10,0 g,
31,5 mmoli), wytworzoną według procedury Ojima et. al. (J. Org. Chem., 1989, 54, 4511-4522), ogrzewano do wrzenia w 6M wodnym roztworze HCI (100 ml) przez 16 h. Po ochłodzeniu mieszaninę przemyto Et2O i zatężono pod próżnią, otrzymując racemiczną diastereomeryczną mieszaninę soli HCl 5,5,5-trifluoroleucyny. 1H NMR (Metanol-d4) δ 4,10 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35-1,80 (m, 2H), 1,25 (m, 3H).
Etap 2: (4S)-N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-leucynian metylu i (4R)-N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-Ieucynian metylu
Do zimnego (0°C) roztworu soli HCl 5,5,5-trifluoroleucyny (z etapu 1 powyżej) w H2O (30 ml) dodano 1M wodny roztwór NaOH (60 ml, 60 mmoli), a następnie bezwodnik octowy (3,5 ml, 36,7 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut do 1 h. Po zakwaszeniu 6M wodnym roztworem HCl (6 ml), mieszaninę ekstrahowano EtOAc (6x). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość przemyto mieszaniną heksan:Et2O (1:1), otrzymując N-acetylo-5,5,5-trifluoroleucynę w postaci białego osadu.
PL 215 865 B1
Do zawiesiny N-acetylo-5,5,5-trifluoroleucyny (4,2 g, 18,5 mmoli) w H2O (35 ml) dodano 1M wodny roztwór NaOH (18,5 ml, 18,5 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 15 do 30 minut, otrzymując jednorodny roztwór. Dodano acylazę I (EC 3.5.1.14, z Sigma, Cat. # A 3010; 55 mg) i mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. NMR małej próbki surowego produktu (odparowanej pod próżnią) wykazał stosunek 53:47 substratu do produktu. Następnie mieszaninę zakwaszono 6M wodnym roztworem HCl (~3,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (4x, każdy ekstrakt EtOAc przemyto małą ilością H2O). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując surową N-acetylo-5,5,5-trifluoro-D-leucynę w postaci jasnożółtego osadu, [a]D = + 27,6° (c 1,5, EtOH). Warstwę wodną zatężono pod próżnią i wysuszono przez noc pod próżnią, otrzymując 5,5,5-trifluoro-L-leucynę, prawdopodobnie zanieczyszczoną NaCl i solami HCl, [a]D = - -4,1° (c 0,77, H2O).
Do mieszanego roztworu 5,5,5-trifluoro-L-leucyny (12 g) w H2O (150 ml) dodano w temperaturze
0°C chloromrówczan benzylu (4,8 ml, 34 moli), po czym wkroplono 1M wodny roztwór NaOH (120 ml,
120 mmoli). Dodano więcej chloromrówczanu benzylu (4,8 ml, 34 mmoli). Mieszaninę mieszano dalej w temperaturze 0°C i pH mieszaniny ustaliło się na ~7. Mieszaninę przemyto Et2O (2x) i zakwaszono wodnym roztworem HCl. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, otrzymując N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-leucynę. Surowy kwas rozpuszczono w Et2O i działano roztworem diazometanu w Et2O. Po chromatografii na silikażelu z elucją układem heksan:Et2O (7:3) otrzymano (4S)-N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-Ieu1 cynian metylu jako frakcję mniej polarną. 1H NMR (aceton-d6) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,16 (d, 3H).
Dalsza elucja pozwoliła uzyskać (4R)-N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-leucynian jako 1 frakcję bardziej polarną, zanieczyszczoną małą ilością alkoholu benzylowego. 1H NMR (aceton-d6) δ 7,40-7,25 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,16 (d, 3H).
Etap 3: (2S,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metylopentan-1-ol
Do roztworu (4S)-N-[(benzyloksy)karbonylo]-5,5,5-trifluoro-L-Ieucynianu metylu (5,4 g, 16,2 mmoli) w EtOH (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano LiCl (2,8 g, 66 moli) i mieszaninę mieszano przez 10 do 15 minut, po czym dodano NaBH4 (2,5 g, 66 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h. Po rozcieńczeniu H2O (60 ml), mieszaninę wygaszono 6M wodnym roztworem HCl (18 ml). Dodano więcej H2O i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując surowy (1S,3S)-4,4,4-trifluoro-1-(hydroksymetylo)-3-metylobutylokarbaminian benzylu.
Powyższy alkohol rozpuszczono w EtOH (150 ml) i dodano 10% Pd/C (~500 mg). Mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze H2 (balon). Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono, 1 otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (metanol-d4) δ 3,48 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,85 (m,1H), 2,50 (m, 1H), 1,62-1,40 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Etap 4: (2S,4S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-5,5,5-trifluoro-4-metylo-N-[(1E)-2,2,2-trifluoroetylideno]pentan-2-amina (2S,4S)-2-Amino-5,5,5-trifluoro-4-metylopentan-1-ol (2,6 g, 15,2 mmoli) przekształcono w związek tytułowy tak jak opisano w etapach 1 i 2, przykład 8. 1H NMR (aceton-d6) δ 7,98 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
Etap 5: (2S,4S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-5,5,5-trifluoro-4-metylopentan-1-ol
Do zimnego (-78°C) roztworu 1,4-dibromobenzenu (7,0 g, 29,7 mmoli) w Et2O (75 ml) wkroplono 2,5M roztwór n-BuLi w heksanie (7,0 ml, 17,5 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze -78°C. Dodano roztwór (2S,4S)-1-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}-5,5,5-trifluoro-4-metylo-N-[(1R)-2,2,2-trifluoroetylideno]pentan-2-aminy (3,7 g, 10,1 mmoli) w małej ilości Et2O i mieszaninę mieszano dalej w temperaturze -78°C przez jeszcze 1 h. Następnie mieszaninę wygaszono H2O, ekstrahowano EtOAc, wysuszono (MgSO4) i zatężono.
Surowy powyższy produkt rozpuszczono w THF (20 ml) i dodano HOAc (0,3 ml). Dodano 1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (20 ml, 20 mmoli), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, pozostałość rozcieńczono H2O i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Po chromatografii na silikażelu z elucją układem heksan:EtOAc (4:1) otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (aceton-d6) δ 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
PL 215 865 B1
Etap 6: (4S)-N-[{1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-5,5,5-trifluoro-L-leucyna
Związek tytułowy wytworzono tak jak opisano w etapie 9, Przykład 15, z (2S,4S)-2-{[(1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-5,5,5-trifluoro-4-metylopentan-1-olu. 1H NMR (aceton-d6) δ 7,58 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,20 (d, 3H).
Etap 7: (4S)-N2-[(1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-L-Ieucynoamid
Związek tytułowy wytworzono tak jak opisano w etapie 9, Przykład 15, z (4S)-N-[(1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-5,5,5-trifluoro-L-leucyny. 1H NMR (aceton-d6) δ 8,20 (br s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 1,15-0,90 (m, 2H). MS (+ESI): 486, 488 [M+1]+.
Etap 8: (4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid
Związek tytułowy wytworzono tak jak opisano w etapach 10 i 11, Przykład 15, z (4S)-N2-[(1 S)-11
-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-W -(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamidu. [a]D = +66° (c 0,5, aceton). 1H NMR (aceton-d6) δ 8,20 (br s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 1,15-0,85 (m, 2H). MS (+ESI): 562 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 17
Synteza N-benzylo-1-(benzyIoksy)-4-fluoro-4-metylopentan-2-aminy
Etap 1: Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)-4-metylenonorwaliny
Do roztworu dehydro-L-leucyny (2,00 g, 15,48 mmoli) i diwęglanu di-tert-butylu (10,14 g, 46,4 mmoli) w THF (ca 100 ml) i wodzie (ca 50 ml) dodano trietyloaminę (12,94 ml, 92,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze otoczenia. Dodano kwas cytrynowy (ca. 100 ml 1M roztworu wodnego) i produkt ekstrahowano do ca. 400 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu, stosując jako eluent 0-10% metanolu w dichlorometanie, otrzymano związek tytułowy.
Etap 2: Wytwarzanie 1-(hydroksymetylo)-3-metylobut-3-enylokarbaminianu tert-butylu
Do roztworu Boc-dehydro-L-leucyny (2,84 g, 12,4 mmoli) i 4-metylomorfoliny (1,36 ml, 12,4 mmoli) w suchym THF (40 ml), równowagowanego w -10°C, wkroplono chloromrówczan izobutylu (1,61 ml, 12,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i wytrącony osad usunięto przez filtrację. Przesącz równowagowano w temperaturze 0°C i wkroplono podczas mieszania roztwór borowodorku sodu (0,938 g, 24,8 mmoli) w około 10 ml wody. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do dojścia do temperatury otoczenia i mieszano przez jeszcze godzinę. Reakcję wygaszono nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując związek tytułowy. MS (+ESI); 216,1 [M-boc-+1]+.
Etap 3: Wytwarzanie benzylo{1-[(benzyloksy)metylo]-3-metylobut-3-enylo}karbaminianu tertbutylu
Do roztworu Boc-dehydro-L-leucynolu (2,56 g, 11,91 mmoli) i bromku benzylu (3,54 ml, 29,8 mmoli) w DMF (50 ml) dodano wodorek sodu (1,19 g, 60% dyspersji w oleju mineralnym, 29,8 mmoli) i pozostawiono reakcję z mieszaniem przez 3 godziny. Dodano jeszcze bromek benzylu (3,54 ml) i dyspersję wodorku sodu (1,19 g) i mieszano mieszaninę reakcyjną przez jeszcze 16 godzin. Dodano wodę (ca 100 ml) i produkt ekstrahowano dwa razy dichlorometanem (100 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto dwa razy około 100 ml wody. Fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu stosując gradient 0-5% octanu etylu w heksanie, otrzymano związek tytułowy.
Etap 4: Wytwarzanie N-benzylo-1-(benzyloksy)-4-fluoro-4-metylopentan-2-aminy
70% roztwór fluorowodoru w pirydynie (3,75 ml) równowagowano do 0°C w naczyniu polipropylenowym. Dodano roztwór eteru benzylowego N-benzylo-boc-(l)-leucynolu (1,52 g, 3,85 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Następnie naczynie reakcyjne równowagowano w łaźni lodowej i pozostawiono do przereagowania na 5 dni. Reakcję wygaszono przez dodanie wody z lodem i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po oczyszczeniu przez chromatografię na silikażelu, stosując gradient 0-10% metanolu w dichlorometanie, otrzymano związek tytułowy. MS (+ESI): 316,0 [M+1]+.
PL 215 865 B1
P R Z Y K Ł A D 18
Synteza cyjanometyloamidu kwasu (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowego
Etap 1: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyłloamino-5,5,5-trifluoropent-2-enowego
Ester trimetylowy N-(benzyloksykarbonylo)-a-fosfonoglicyny i DBU rozpuszczono w suchym chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -30°C. Do chłodzonego i mieszanego roztworu wkroplono 3,3,3-trifluoropropanal (1 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze godzinę w temperaturze -30°C, i potem do następnego dnia w temperaturze otoczenia. Dodano chlorek metylenu (ca. 100 ml) i fazę organiczną przemyto 1N HCl (ca. 100 ml), następnie nasyconym roztworem solanki (ca. 100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej. Ten surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu z gradientem 10-30% octanu etylu w heksanie, otrzymując ester metylowy kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-5,5,5-trifluoropent-2-enowego w postaci białego, krystalicznego osadu. MS (+ESI): 318,0 [M+1]+.
Etap 2: Wytwarzanie estru metylowego kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-5,5,5-trifluoropentanowego
Ester metylowy kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-5,5,5-trifluoropent-2-enowego (15,37 g,
48,5 mmoli) rozpuszczono w absolutnym etanolu (100 ml) w aparacie Parra do uwodorniania. Roztwór przedmuchano strumieniem azotu i następnie dodano (+)Duphos (350 mg). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w aparacie Parra do uwodorniania, ewakuowano przestrzeń górną i następnie wyrównano ciśnienie do 50 psi wodoru. Proces ten powtórzono kilka razy i następnie naczynie pod ciśnieniem 50 psi wodoru mieszano do następnego dnia w aparacie Parra. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, rozpuszczono w mieszaninie 1:1 octan etylu:heksan, i przesączono przez złoże krzemionki w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując surowy ester metylowy kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-5,5,5-trifluoropentanowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 3: Wytwarzanie estru benzylowego kwasu (S)-(4,4,4-trifluoro-1-hydroksymetylobutylo)karbamowego
Ester metylowy kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-5,5,5-trifluoropentanowego z etapu 2 rozpuszczono w suchym THF (400 ml). Wkroplono podczas mieszania roztwór LiBH4 (2,11 g w 100 ml suchego THF) i roztwór pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej i dodano 400 ml wody. Następnie ustawiono pH na pH 2 przez dodanie stężonego HCl i następnie produkt ekstrahowano do octanu etylu. Fazę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono MgSO4, przesączono, i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując surowy ester benzylowy kwasu (S)-(4,4,4-trifluoro-1-hydroksymetylobutylo)karbamowego. MS (-ESI): 290,2 [M-1]-.
Etap 4: Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [1-(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)-4,4,4-trifluorobutylo]karbamowego
Do roztworu estru benzylowego kwasu (S)-(4,4,4-trifluoro-1-hydroksymetylobutylo)karbamowego (13,89 g, 47,7 mmoli) i trietyloaminy (7,32 ml, 52,5 mmoli) w DMF (50 ml) wkroplono roztwór chlorku t-butylodimetylosililu (7,91 g w 40 ml DMF) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Roztwór
PL 215 865 B1 pozostawiono z mieszaniem do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie za pomocą wyparki rotacyjnej i dodano octan etylu. Fazę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono MgSO4, przesączono, i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując jako eiuent 10% octan etyiu w heksanie, otrzymując ester benzylowy kwasu [1-(tert-butyiodimetyio-siianyioksymetyio)-4,4,4-trifiuorobutylo]karbamowego w postaci białego, krystalicznego osadu. MS (+ESI): 405,2 [M+1]+.
Etap 5: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoropentan-2-aminy
Ester benzyiowy kwasu [1-(tert-butyiodimetyiosiianyioksymetyio)-4,4,4-trifiuorobutyio]karbamowego rozpuszczono w absoiutnym etanoiu (100 mi) w aparacie Parra do uwodorniania i roztwór przedmuchano azotem. Dodano 10% Pd na węglu (1,8 g) i naczynie umieszczono w aparacie Parra do uwodorniania. Ewakuowano przestrzeń górną naczynia i następnie wyrównano ciśnienie do 50 psi wodoru. Proces ten powtórzono kilka razy i następnie naczynie pod ciśnieniem 50 psi wodoru mieszano do następnego dnia w aparacie Parra. Usunięto katalizator przez przesączenie przez Celite® i następnie mieszaninę reakcyjną zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując (2S)-1 -{[tertbutyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoropentan-2-aminę. MS (+ESI): 272,1 [M+1]+.
Etap 6: Wytwarzanie (2S)-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoro-N-[(1E)-2,2,2-trifiuoroetyiideno]pentan-2-aminy
Roztwór (2S)-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoropentan-2-aminy (3,00 g, 11,06 mmoii) i hemiacetaiu etyiowego trifiuoroacetaidehydu (1,6 g, 11,1 mmoii) w benzenie (20 mi) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, zbierając w tym czasie wodę w nasadce Deana-Starka. Usunięto rozpuszczalnik, otrzymując surową (2S)-1-{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoro-N-[(1R)-2,2,2-trifiuoroetyiideno]pentan-2-aminę. MS (+ESI): 352,2 [M+1]+.
Etap 7: Wytwarzanie (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2,2-trifiuoroetyio]amino}-5,5,5-trifiuoropentan-1-oiu n-BuLi (2,5M roztwór w heksanie, 21,4 mi) wkropiono do mieszanego roztworu 1,4-dibromobenzenu (12,6 g) w suchym eterze dietyiowym (80 mi) w temperaturze -30°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór (2S)-1 -{[tert-butyio(dimetyio)siiiio]oksy}-5,5,5-trifiuoro-N-[(1R)-2,2,2-trifiuoroetyiideno]pentan-2-aminy (3,75 g, 10,7 mmoii) w suchym eterze dietyiowym (30 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wygaszono 100 mi wody. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując jako eiuent 1% octan etylu w heksanie, otrzymując (S)-[1-(4-bromofenyio)-2,2,2-trifiuoroetyio]-[1-(tert-butyiodimetyiosiianyioksymetyio)-4,4,4-trifluorobutylo]aminę (1,8 g).
(S)-[1-(4-Bromofenyio)-2,2,2-trifiuoroetyio]-[1-(tert-butyiodimetyiosiianyioksymetyio)-4,4,4-trifiuorobutylo]aminę rozpuszczono w THF (50 ml), ochłodzono do 0°C i wkroplono fluorek tert-butyioamonium (10,6 mi, 1M roztwór w THF soiution). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wygaszono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i następnie dodano octan etylu i mieszaninę energicznie wytrząsano. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwa razy solanką, wysuszono siarczanem magnezu i przesączono. Usunięto rozpuszczalnik za pomocą wyparki rotacyjnej, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na SiO2 stosując jako eiuent gradient 20-25% octanu etylu w heksanie, otrzymując (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2,2-trifiuoroetyio]amino}-5,5,5-trifiuoropentan-1-oi. MS (+ESI): 393,9, 395,8 [M+1]+.
Etap 8: Wytwarzanie (2S)-5,5,5-trifiuoro-2-({(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-[4'-(metyiosuifonyio)-1,1'-bifenyi-4-yio]etyio}amino)pentan-1-oi
Przez zawiesinę (2S)-2-{[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2,2-trifiuoroetyio]amino}-5,5,5-trifiuoropentan-1-oiu (0,55 g), 2-(4-metanosuifonyiofenyio)-4,4,5,5-tetrametyio-[1,3,2]dioksaboroianu (0,59 g) 2,5M K2CO3 (2,75 mi) i DMF (0,91 mi) przepuszczano przez 20 minut strumień azotu. Następnie dodano chiorek [1,1'-bis(difenyiofosfino)ferroceno]-paiiadu(II) (kompieks 1:1 z dichiorometanem, 34 mg), naczynie zamknięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 85°C i mieszano pod azotem przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 mi) i wodą (50 mi) i energicznie wytrząsano. Warstwę octanu etylu oddzielono i przemyto 3 razy wodą, wysuszono siarczanem magnezu, i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostała pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na SiO2, stosując gradient 10-30% octanu etyiu w heksanie. Po odparowaniu odpowiednich frakcji na wyparce rotacyjnej otrzymano (2S)-5,5,5-trifiuoro-2-({(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-[4'-(metyiosuifonyio)-1,1'-bifenyi-4-yio]etyio}amino)pentan-1-oi.
PL 215 865 B1
Etap 9: Wytwarzanie kwasu (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowego
Zawiesinę podstawową utleniacza sporządzono przez zmieszanie kwasu nadjodowego (2,28 g) i tritlenku chromu (4,6 mg) w mokrym acetonitrylu (0,75% wody), otrzymując zawiesinę o objętości łącznej 22,8 ml. Następnie zawiesinę utleniacza (4,22 ml) wkroplono do mieszanego roztworu (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-yło]etylo}amino)pentan-1-olu (0,35 g, 0,74 mmoli) w mokrym acetonitrylu (3,7 ml), utrzymując temperaturę 0-5°C. Po jednej godzinie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez jeszcze 4 godziny. Reakcję wygaszono wodnym roztworem wodorofosforanu sodu (6 g/100 ml), dodano toluen i mieszaninę energicznie wytrząsano. Fazę organiczną przemyto mieszaniną 1:1 solanka:woda, następnie wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu (2,2 g/50 ml), po czym solanką. Następnie warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując jako eluent 5-10% metanol w chlorku metylenu, otrzymując kwas (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowy. MS (-ESI): 482,0 [M-1]-.
Etap 10: Wytwarzanie cyjanometyloamidu kwasu (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowego
Kwas (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowy (0,55 g, 0,114 mmoli), chlorowodorek aminoacetonitrylu (21 mg, 0,228 mmoli) i HATU (43 mg, 0,114 mmoli) rozpuszczono w DMF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C. Dodano diizopropyloetyloaminę (0,10 ml, 0,57 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez trzy godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano octan etylu (ca. 30 ml) i wodę (ca. 30 ml) i mieszaninę energicznie wytrząsano. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono za pomocą wyparki rotacyjnej i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując jako eluent 30% octan etylu w heksanie, otrzymując cyjanometyloamid kwasu (2S)-5,5,5-trifluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)pentanowego w postaci białego osadu. MS (+ESI): 522,3 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,0-8,053 (2H, d), 7,74-7,78 (2H, d), 7,63-7,66 (2H, d), 7,48-7,51 (2H, d), 6,94-7,00 (1H, bt, NH), 4,06-4,22 (3H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 2,21-2,37 (3H, m), 1,88-2,03 (2H, m). 19F NMR (CDCl3) δ - 66,74 - -66,83 (3F, t), -74,14 - -74,17 (3F, d).
P R Z Y K Ł A D 19
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamidu
Etap 1: Wytwarzanie (S)-2-[(4-fluorobenzylideno)amino]-4-metylopentan-1-olu
Mieszaninę (L)-Ieucynolu (1,13 g, 9,67 mmoli) i 4-fluorobenzaldehydu (1,20 g, 9,67 mmoli) rozpuszczono w benzenie (30 ml) i ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę, stosując nasadkę DeanStarka w celu usunięcia wody. (S)-2-[(4-Fluorobenzylideno)amino]-4-metylopentan-1-ol wydzielono przez zatężenie pod próżnią, i stosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentan-1-olu
Do roztworu 1,4-dibromobenzenu (11,4 g, 48,35 mmoli) w eterze (120 ml) w temperaturze -30°C dodano n-butylolit (24,2 ml, 2,0M roztwór w cykloheksanie) w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut, po czym wkroplono roztwór (S) 2-[(4-fluorobenzylideno)amino]-4-metylopentan-1-olu (maksimum 2,16 g, 9,67 mmoli z poprzedniego etapu) w eterze (30 ml). Po
PL 215 865 B1 godzinach, podczas których pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do 0°C, dodano wodę (200 ml). Produkt ekstrahowano octanem etylu (150 ml), przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią, i oczyszczono na krótkim słupku silikażelu (elucja układem 20% octan etylu/heksan), otrzymując (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenyIo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentan-1-ol. MS (+APCl): 380, 382 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,91 (d, 6Η), 1,22 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 2H).
Etap 3: Wytwarzanie kwasu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
Do roztworu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentan-1-olu (3,28 g, 8,65 mmoli) w acetonitrylu (50 ml) zawierającym wodę (0,375 ml) w temperaturze 0-5°C dodano w ciągu 20 minut roztwór kwasu nadjodowego i tlenku chromu[VI] w acetonitrylu (50 ml: wytworzony przez rozpuszczenie 11,4 grama H5IO6 i 23 mg CrO3 w 100 ml CH3CN i mieszanie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej według procedury opisanej w Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, s. 5323-5326). Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dodano fosforan disodowy (1,8 g/100 ml wody). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem (150 ml), przemyto mieszaniną 1:1 solanka/woda (50 ml), świeżo sporządzonym roztworem wodorsiarczynu sodu (2 g/50 ml wody), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod próżnią, i oczyszczono na krótkim słupku silikażelu (elucja układem 30% octan etylu/heksan w celu usunięcia zanieczyszczeń niepolarnych, następnie 50% octan etylu/dichlorometan), otrzymując kwas (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowy.
Etap 4: Wytwarzanie cyjanometyIamidu kwasu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
Do roztworu kwasu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego (1,17 g, 2,86 mmoli) w THF (20 ml) W temperaturze -10°C dodano 4-metylomorfolinę (0,315 ml, 2,86 mmoli) i chloromrówczan izobutylu (0,371 ml, 2,86 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano chlorowodorek aminoacetonitrylu (0,318 g, 3,43 mmoli), następnie 4-metylomorfolinę (0,315 ml, 2,86 mmoli). Roztwór mieszano przez 90 minut. Dodano octan etylu (30 ml) i wodny roztwór fosforanu disodu (30 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono na krótkim słupku silikażelu (elucja gradientem układu 10-50% octan etylu/heksan), otrzymując cyjanometylamid kwasu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego.
Etap 5: Wytwarzanie N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamidu
Mieszaninę cyjanometyIamidu kwasu (2S)-2-{(R)-[(4-bromofenylo)-(4-fluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego (0,27 g, 0,636 mmoli), 2-(4-metanosulfonylofenylo)-4,4,5,5-tetrametyIo-[1,3,2]dioksaborolanu (0,177 g, 0,626 mmoli) i węglanu potasu (0,703 ml 2,0M roztworu) w DMF (5 ml) odgazowano. Dodano [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(Il), kompleks z dichlorometanem (27 mg, 0,038 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w zamkniętej probówce w temperaturze 80-85°C przez 3 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (15 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto solanką (10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml), solanką (10 ml), przesączono przez słupek MgSO4/DARCO węgiel aktywny/silikażel, zatężono pod próżnią, i oczyszczono przez preparatywną TLC (Chromatotron®, stosując do elucji układ 5% octan etylu/dichlorometan, otrzymując N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid. 1H NMR δ (CDCl3): 0,77 (d, 3H), 0,9 (d, 3H); 1,38 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,89 (1H, s), 7,03 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 20
Synteza cyjanometylamidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(2,4-difluorofenylo)-(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
PL 215 865 B1
Etap 1: Wytwarzanie (2S)-2-[(2.4-difluorobenzylideno)amino]-4-metylopentan-1-olu
Roztwór (S)-(+)-Ieucynolu (2.47 g. 21 mmoli) i 2.4-difluorobenzaldehydu (3 g. 21 mmoli) w benzenie (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. zbierając w tym czasie wodę w nasadce DeanaStarka. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, otrzymując (2S)-2-[(2.4-difluorobenzylideno)amino]4-metylopentan-1-ol. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.18 (s. 1H). 7.51 (d. 1H). 6.81 (d. 2H). 4.6 (br s. 1H). 3.8-3.2 (m. 3H). 1.6-1.2 (m. 3H). 0.9-0.8 (m. 6H).
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metyIopentan-1-olu
Do roztworu 1.4-dibromobenzenu (24.5 g. 100 mmoli. 5 równ.) w suchym eterze (200 ml) pod azotem w temperaturze -30°C dodano nBuLi (64,75 ml, 1,6M roztwór w heksanie, 5 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h. Dodano powoli w temperaturze -30°C roztwór 2-[(2.4-difluorobenzylideno)amino]-4-metylopentan-1-olu (5 g. 20 mmoli) w suchym eterze. Mieszano przez 4 h. po czym reakcję wygaszono wodą. Warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem NaCl, i wysuszono nad MgSO4. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt chromatografo3 wano na 500 cm3 silikażelu, stosując jako eluent układ 8:2 heksan:EtOAc, otrzymując (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentan-1-ol. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.31 (dd. 2H). 7.05 (d. 1H). 6.94 (dd. 2H). 6.63 (d. 1H). 6.54 (d. 1H). 5.02 (s. 1H). 4.45 (t. 1H). 3.5-3.3 (m. 2H). 2.3 (s. 1H). 2.15 (s. 1H). 1.85 (m. 1H). 1.18-1.4 (m. 2H). 0.9-0.8 (m. 6H).
Etap 3: Wytwarzanie kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
2-{[(4-Bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentan-1-ol utleniano, stosując procedurę opisaną w etapie 3 przykładu 19. otrzymując kwas (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowy w postaci kremowego osadu.
Etap 4: Wytwarzanie cyjanometyIamidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
Kwas (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowy sprzęgano z aminoacetonitrylem, stosując procedurę opisaną w etapie 4 przykładu 19. otrzymując cyjanometylamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difluorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego w postaci białego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.31 (dd. 2H). 7.05 (d. 1H). 6.94 (dd. 2H). 6.63 (d. 1H). 6.54 (d. 1H). 4.92 (s. 1H). 4.14 (t. 2H). 3.32 (m. 1H). 3.19 (m. 1H). 2.98 (m. 1H). 1.85 (m. 1H). 1.45 (m. 1H). 0.9-0.8 (m. 6H).
Etap 5: Wytwarzanie cyjanometylamidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(2.4-difluorofenylo)-(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego
Stosując procedurę opisaną w etapie 5 przykładu 19. przeprowadzono sprzęganie Suzuki z cyjanometylamidem kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)-(2.4-difIuorofenylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego, otrzymując cyjanometyIamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(2.4-difluorofenylo)-(4'-metanosulfonylo1 bifenyl-4-ylo)metylo]amino}-4-metylopentanowego w postaci białego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.01 (dd. 2H). 7.8 (dd. 2H). 7.35 (dd. 2H). 7.11 (dd. 2H). 7.03 (d. 1H). 6.93 (d. 2H). 6.62 (d. 1H). 6.55 (d. 1H). 5.0 (s. 1H). 4.13 (t. 2H). 3.35 (m. 1H). 3.0 (m. 1H). 2.99 (m. 1H). 2.85 (s.3H). 1.84 (m. 1H). 1.45 (m. 1H). 0.9-0.8 (m. 6H).
P R Z Y K Ł A D 21
Synteza N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidu
PL 215 865 B1
Etap 1: Wytwarzanie (S)-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]-(2,2,2-trifluoroetylideno)aminy
Mieszaninę (S)-1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylobutyloaminy (27 g, 126 mmoli) i hemiacetalu metylowego trifluoroacetaldehydu (17,2 g, 132 mmoli) w benzenie (250 ml) ogrzewano we wrzeniu, stosując nasadkę Dean-Starka w celu usunięcia wody. Po 2 godzinach nie zbierano już więcej wody. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, otrzymując (S)-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]-(2,2,2-trifluoroetylideno)aminę, którą stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania ani dłuższego suszenia z powodu jej lotności.
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-(S)-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]aminy
Do roztworu dibromobenzenu (63,7 g, 270 mmoli) w eterze (600 ml) w temperaturze -30°C dodano w ciągu 15 minut przez wkraplacz n-BuLi (108 ml 2,5M roztwór w heksanie). Roztwór pozostawiono do ogrzania do -10°C w ciągu 35 minut, i ochłodzono z powrotem do -30°C. Dodano (S)-[1-(tertbutylodimetylsilanyloksymetylo)butylo]-(2,2,2-trifluoroetylideno)aminę (35,12 g, 108 mmoli) w eterze (200 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, ogrzewając do 0°C. Dodano wodę (200 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką (200 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, i odparowano do sucha, otrzymując (2S)-(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]aminę, który użyto bezpośrednio w poniższym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3: Wytwarzanie (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentan-1-ol
Do roztworu (2S)-(S)-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]aminy (49,58 g, 109 mmoli) w THF (200 ml) dodano fluorek tetrabutyloamonium (110 ml 1,0 M roztworu). Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej dodano eter (300 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 ml), solanką (100 ml), odparowano do sucha, i następnie oczyszczono przez chromatografię flash (elucja materiałów wysoce niepolarnych układem 3% octan etylu/heksan, następnie układem 40% octan etylu/heksan w celu elucji produktu). Frakcje zawierające produkt połączono, zatężono do objętości 300 ml, przemyto 0,25M kwasem cytrynowym (200 ml), solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, i odparowano, otrzymując (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentan-1-ol. Materiał ten stosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC (30% octan etylu/heksany) Rf = 0,28.
Etap 4: Wytwarzanie kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego
Do roztworu surowego (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentan-1-olu (37,1 g, 109 mmoli w suchym acetonitrylu (500 ml) dodano w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny roztwór kwasu nadjodowego (71,7 g) i tritlenku chromu (144 mg) w suchym acetonitrylu (630 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do następnego dnia z mieszaniem do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości całkowitej około 500 ml. Dodano roztwór kwasu cytrynowego (22 g w 250 ml H2O) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (800 ml). Roztwór przemyto świeżo sporządzonym NaHSO3 (2 x 200 ml, 25 g substancji stałej rozpuszczono w 200 ml wody), solanką (300 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, i odparowano, otrzymując jasnopomarańczowy osad, który macerowano z mieszaniną 5% octanu etylu/heksan, otrzymując kwas (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowy. Dodatkową ilość kwasu otrzymano przez zatężenie cieczy macierzystych, podzielenie pozostałości między eter a wodny roztwór NaHCO3, zakwaszenie warstwy wodnej kwasem cytrynowym, ekstrahowanie octanem etylu, suszenie nad MgSO4, przesączenie i odparowanie rozpuszczalnika.
Etap 5: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifIuoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)
-L-norwalinamidu
PL 215 865 B1
Mieszaninę kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego (19,0 g, 53,6 mmoli), chlorowodorku 1-aminocyklopropanokarbonitrylu (12,71 g, 107 mmoli, zsyntetyzowanego według O'Donnell, M.J. et al., Synthesis, 1984, 127-128), i HATU (22,42 g, 59,0 mmoli) rozpuszczono w DMF (200 ml) i ochłodzono do -78°C. Dodano diizopropyloetyloaminę (37,35 ml, 214 mmoli) i następnie mieszano przez 1 godzinę, po czym usunięto łaźnię chłodzącą. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 1 godzinę, po czym dodano nasycony roztwór NaHCO3 (300 ml). Produkt ekstrahowano octanem etylu (500 ml), przemyto solanką (100 ml), 0,25M kwasem cytrynowym (200 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml), solanką (200 ml), wysuszono nad MgSO4/DARCO, przesączono przez krzemionkę, i odparowano do sucha. Pozostałość przepuszczono przez drugi krótki słupek krzemionki z układem 10% octan etylu/dichlorometan jako fazą ruchomą, produkt zatężono i rekrysta21 lizowano z układu eter/heksan, otrzymując N -[(1S)-1-(4-bromofenyIo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N -(1-cyjanocyklopropyIo)-L-norwalinamid. MS (-ESI): 416, 418 [M-1]-. 1H NMR (CDCI3); δ 0,97 (3H, t), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,27 (1H, m), 1,04 (m, 1H), 7,1 (br s, 1H), 1,24 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 22
Synteza N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu
Mieszaninę N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidu (6,46 g, 15,44 mmoli), kwasu 4-metanosulfonylofenyloborowego (3,40 g, 16,98 mmoli), i 2M K2CO3 (19,3 ml) rozpuszczono w DMF (75 ml) w grubościennej kolbie. Mieszaninę reakcyjną odgazowano, i dodano [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II), kompleks z dichlorometanem (0,678 g, 0,926 mmoli). Kolbę zamknięto, ogrzewano w temperaturze 80-85°C przez 3 godziny, ochłodzono, i rozcieńczono octanem etylu (300 ml). Roztwór przemyto mieszaniną 1:1 woda/solanka (200 ml), solanką (200 ml), przesączono przez trzywarstwowy słupek krzemionki (dół), DARCO, i MgSO4 (góra), zatężono pod próżnią, i oczyszczono na słupku silikażelu (elucja układem 50-70% octan etylu/heksan). Następnie produkt oczyszczono dalej przez rekrystalizację z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymując związek tytułowy. MS (+ESI): 494 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 23
Synteza N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamidu
N2-[1-(4-Bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamid wytworzono w po12 dobny sposób jak N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid, stosując aminoacetonitryl w etapie sprzęgania z kwasem (2S)-2-[(S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowym. MS (+ESI): 392, 394 [M+1]+.
PL 215 865 B1
P R Z Y K Ł A D 24
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwaIinamidu
N1-(Cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-nor12 walinamid wytworzono w podobny sposób jak N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'2
-(metylosulfonyIo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid, stosując opisany powyżej N2-[1-(4-bro1 mofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamid w sprzęganiu Suzuki z kwasem 4-metanosulfonylofenyloborowym lub boranem pinakolu. Alternatywnie, związek można wytworzyć przez sprzęganie Suzuki między (2S)-(S)-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-[1-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)butylo]aminą i kwasem 4-metanosulfonylofenyloborowym, w obecności [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II), kompleks z dichlorometanem, według procedury opisanej powyżej, po czym rozszczepiono eter sililowy fluorkiem tetrabutyloamonium, utleniono stosując H5IO6/CrO3 (vide supra), otrzymując kwas (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowy, i sprzęgano ten materiał z chlorowodorkiem aminoacetonitrylu w obecności układu HATU/diizopropyloetyloamina/DMF, otrzymując związek tytułowy. MS (+ESI): 468 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 25
Synteza N1-(cyjanometyło)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]ety-
Etap 1: Wytwarzanie (4S)-4-propylo-2-trifluorometyloksazolidyny
Chlorowodorek (L)-norwalinolu (5,25 g, 37,60 mmoli) i hemiacetal metylowy trifluoroacetaldehydu (5 ml, 37,6 mmoli) ogrzewano w benzenie (100 ml) w obecności trietyloaminy (5,26 ml, 37,6 mmoli) we wrzeniu, stosując nasadkę Dean-Starka do wychwycenia wody. Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono eterem (100 ml), przesączono, i odparowano do sucha, otrzymując (4S)-4-propylo-2-trifluorometyloksazolidynę, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 2: Wytwarzanie (2S)-2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentan-1-olu
Butylolit (41 ml 2,0M roztworu w cykloheksanie) dodano w temperaturze -30°C do roztworu 1,4-dibromobenzenu (19,3 g, 81,89 mmoli) w eterze (250 ml) w ciągu 10 minut. Po jednej godzinie dodano przez wkraplacz w ciągu 30 minut roztwór (4S)-4-propylo-2-trifluorometylooksazolidyny (3,00 g, 16,38 mmoli) w eterze (50 ml). Po 90 minutach mieszania dodano wodę (100 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono, i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na słupku silikażelu (elucja układem 10-30% octan etylu/heksan). Na podstawie 1 trypletu grupy metylowej norwaIiny przy 0,98 ppm (1H NMR) zaobserwowano mieszaninę w przybliże70
PL 215 865 B1 niu 2:1 diastereoizomerów (2S)-2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentan-1-olu przy reszcie CF3.
Etap 3: Wytwarzanie N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bife12 nyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu i N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1 , 1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu
Syntezę kwasu (2S)-2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego i przeprowadzenie w addukt z aminoacetonitrylem przeprowadzono w taki sam sposób jak opisany powyżej dla
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamidu. Reakcja sprzęgania Suzuki produktu w taki sam sposób jak opisano dla N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(mety12 losulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu dała mieszaninę 2:1 N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)12
-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu i N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu, którą wydzielono za pomocą preparatywnej TLC (Chromatotron®). MS (+ESI); 468 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 26
Synteza N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-norwalinamidu
Związek tytułowy wytworzono metodą sprzęgania Suzuki bromku 4-cyklopropylopiperazynofenylu z cyjanometyloamidem kwasu (2S)-2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-[1,3,2]-dioksaborolan-2-ylo)fenylo]etyloamino}pentanowego w obecności [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(II), kompleks z dichlorometanem, tak jak opisano powyżej, po czym oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (Chromatotron®). MS (+ESI): 514 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 27
Synteza N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1 ,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidu
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla N1-(cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu (Przykład 24). MS (+ESI): 495 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 0,97 (3H, t), 0,98 (m*, 1H); 1,08 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,57-1,8 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 4,16 (q, 1H), 4,9 (br s*, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
PL 215 865 B1
P R Z Y K Ł A D 28
Synteza (1-cyjanocyklopropylo) amidu kwasu (2S)-2-[(1 S)-1-(4'-acetylobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu przez sprzęganie 21
Suzuki między kwasem 4-acetylofenyloborowym i N2-[(1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidem w obecności 1,1'-bis(difenylofosflno)ferroceno]dichloropalladu(lI), kompleks z dichlorometanem. MS (+ESI): 458 [M+1]+, 480 [M+1+Na]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,65-7,69 (2xd, 4H), 8,03 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 29
Wytwarzanie (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-[(1 S)-1-(2',4'-difIuorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego
1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w podobny sposób jak opisano dla N1-(1-cyjano2 cyklopropylo)-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu przez 2 reakcję sprzęgania Suzuki między kwasem 2,4-difluorofenyloborowym i N2-[(1 S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,21
-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidem w obecności [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(II), kompleks z dichlorometanem. MS (+ESI): 452 [M+1]+, 474 [M+1+Na]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,90 (m, 1H), 0,97 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 1,41-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (br s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,53 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 30
Synteza (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-[(1 S)-1-(3',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego
PL 215 865 B1
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dia N1-(1-cyjanocykiopropyio)-N2-{(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-[4'-(metyiosuifonyio)-1,1'-bifenyi-4-yio]etyio}-L-norwalinamidu przez reakcję sprzę2 gania Suzuki między kwasem 3,4-difiuorofenyioborowym a N2-[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2,2-tri1 fiuoroetyio]-N1-(1-cyjanocykiopropyio)-L-norwalinamidem w obecności 1,1'-bis(difenyiofosfino)ferroceno]dichioropaiiadu(II), kompieks z dichiorometanem. MS (+ESI): 452 [M+1]+, 474 [M+1+Na]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,18 (br s, 1H), 3,29 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,13-7,3 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 2H).
P R Z Y K Ł AD 31
Wytwarzanie (1-cyjanocykiopropyio)amidu kwasu (2S)-2-[(1S)-1-(3'-chioro-4'-fiuorobifenyi-4yio)-2,2,2-trifiuoroetyioamino]pentanowego
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla N1-(1-cyjanocykiopropyio)-N2-{(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-[4'-(metyiosuifonyio)-1,1'-bifenyi-4-yio]etyio}-L-norwaiinamidu przez reakcję sprzę2 gania Suzuki między kwasem 3-chioro-4-fiuorofenyioborowym a N2-[(1S)-1-(4-bromofenyio)-2,2,2-tri1 fiuoroetyio]-N1-(1-cyjanocykiopropyio)-L-norwalinamidem w obecności [1,1'-bis(difenyIofosino)ferroceno]dichioropaiiadu(ii), kompieks z dichiorometanem. MS (+ESI): 468 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,99 (t, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,62 (m, 1H).
P R Z Y K Ł A D 32
Synteza (1-cyjanocykiopropyio)amidu kwasu (2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-(4'-metyiobifenyi-4-yio)-
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla N1-(1-cyjanocykiopropyio)-N2-{(1S)-2,2,2-trifiuoro-1-[4'-(metyiosuifonyio)-1,1'-bifenyi-4-yio]etyio}-L-norwalinamidu przez reakcję sprzę21 gania Suzuki między kwasem p-toiiioborowym a N2-[(1S)-1-(4-bromofenyIo)-2,2,2-trifiuoroetyio]-N1-(1-cyjanocykiopropyio)-L-norwalinamidem w obecności [1,1'-bis(difenyiofosfino)ferroceno]dichioropaiiadu(II), kompieks z dichiorometanem. MS (+ESI); 430 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3) δ 0,90 (m, 1H), 0,98 (t, 3H), 1,02 (m, 1H) 1,4-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), 4,1 (q, 1H), 7,21 (s, 1H) 7,24 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
P R Z Y K Ł A D 33
Synteza (1-cyjanocykiopropyio)amidu kwasu (2S)-2-[(1S)-1-(4'-cyjanobifenyi-4-yio)-2,2,2-trifiuoroetyioamino]pentanowego
PL 215 865 B1
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu przez reakcję sprzę2 gania Suzuki między kwasem 4-cyjanofenyloborowym a N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoro1 etylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamidem w obecności [1,1'-bis(difenylofosino)ferroceno]dichloropalladu(II), kompleks z dichlorometanem. MS (+ESI): 441 [M+1]+.
P R Z Y K Ł A D 34
Synteza cyjanometylamidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazoI-2-iIometyIo]amino}-4-metylopentanowego
Etap 1: Wytwarzanie 3-metylo-3-(toluenosulfonylooksymetyIo)oksetanu
Chlorek p-toluenesulfonylu (57,2 g, 300 mmoli) rozpuszczono w suchej pirydynie (400 ml) w atmosferze azotu. Powoli dodano 3-metylo-3-(hydroksymetylo)oksetan (20,4 g, 200 mmoli) i roztwór mieszano przez 1,5 h. Następnie do energicznie mieszanej mieszaniny dodano pokruszony lód (400 g) i mieszano przez jeszcze 0,5 h. Wytrącony biały osad zebrano następnie na bibule filtracyjnej Whatman #1 i przemyto zimną wodą. Produkt wysuszono pod wysoką próżnią, otrzymując 3-metylo-3-(toluenosulfonyloksymetylo)oksetan (tosylan oksetanu) w postaci białego proszku tosylanu oksetanu. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,37 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Etap 2: Wytwarzanie estru 3-metyloksetan-3-ylometylowego kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-4-metylopentanowego
Cbz-L-leucynę (2 g, 7,5 mmoli) i Cs2CO3 (1,46 g, 4,5 mmoli, 0,6 równ.) rozpuszczono w wodzie (20 ml). Następnie usunięto wodę pod próżnią i uzyskany olej liofilizowano przez 12 h, otrzymując biały osad. Do tego osadu dodano 3-metylo-3-(toluenosulfonyloksymetylo)oksetan (tosylan oksetanu) (1,8 g, 4,5 mmoli), i NaI (224 mg, 1,5 mmoli, 0,2 równ.), rozpuszczono w DMF (35 ml) i mieszano pod azotem przez 48 h. Następnie DMF usunięto pod próżnią, i uzyskany osad rozpuszczono w EtOAc (60 ml) i przemyto 10% NaHCO3 (20 ml) i nasyconym roztworem NaCl (10 ml) i wysuszono nad
MgSO4. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który poddano 3 chromatografii kolumnowej flash na 200 cm3 silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę 3:1 heksan:EtOAc, otrzymując ester kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-4-metylopentanowego (ester oksetanowy Cbz-Leu) w postaci gęstego żółtego oleju. 1H NMR (CD3SOCD3) 7,75 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,0-4,4 (m, 8H), 1,45-1,7 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,85-0,9 (m, 6H).
Etap 3: Wytwarzanie estru benzylowego kwasu [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo-[2,2,2]okt-1-ylo)butylo] karbamowego
Ester 3-metylooksetan-3-ylometylowy kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-4-metylopentanowego (ester oksetanowy Cbz-Leu) (2 g, 5,7 mmoli) rozpuszczono w suchym CH2CI2 (10 ml) pod azotem. BF3.Et2O (40 pi, 0,3 mmoli, 0,054 równ.) rozcieńczono w suchym CH2CI2 (1 ml) i dodano do kolby reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 h. Dodano trietyloaminę (335 pl, 3,3 mmoli, 0,58 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 30 minut, po czym zatężono do gęstego oleju. Surowy produkt ponownie roz74
PL 215 865 B1 puszczono w EtOAc (15 ml), przemyto 3% NH4CI (10 ml), i nasyconym roztworem NaCl (10 ml), wysuszono (MgSO4), i odparowano do sucha. Otrzymano bezbarwny gęsty olej, który krystalizował po odstawieniu, dając ester benzylowy kwasu [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksa-bicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]karbamowego (ester Cbz-Leu-OBO). 1H NMR (CD3SOCD3) 7,25-7,35 (br m, 5H), 6,88 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,7 (m, 1H) 1,2-1,6 (m, 3H), 0,75-0,85 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).
Etap 4: Wytwarzanie 3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo-[2,2,2]okt-1-ylo)butylaminy
Do estru benzylowego kwasu [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]karbamowego (3,2 g, 9,2 mmoli) w absolutnym EtOH (30 ml) dodano pod azotem 10% Pd na węglu aktywnym (320 mg, 10%). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez 6 h pod ciśnieniem 50 psi. Reakcję monitorowano za pomocą TLC i mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit. Usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butyloaminę w postaci białego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) 3,80 (s, 6H), 3,2-3,4 (br s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,0-1,4 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, 6H), 0,75 (s, 3H).
Etap 5: Wytwarzanie [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo-[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]tiazol-2-ilometylenoaminy
Roztwór 3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butyloaminy (1,9 g, 8,8 mmoli) i tiazolo-2-karboksyaldehydu (998 mg, 8,8 mmoli) w benzenie ogrzewano do wrzenia przez 3 h, stosując nasadkę Dean-Starka, odbierając w tym czasie wodę, a pozostałość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]tiazol-21
-ilometylenoaminę w postaci pomarańczowego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) 8,4 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,4 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,3 (m, 1H), 0,9 (m, 6H), 0,75 (s, 3H).
Etap 6: Wytwarzanie [(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]-[3-metylo-1-(4-metylo-2,5,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]aminy
Do roztworu dibromobenzenu (760 mg, 3,2 mmoli) w suchym eterze dodano w temperaturze -30°C 2,5M roztwór nBuLi w heksanie (1,3 ml, 3,2 mmoli). Mieszano przez 1 h, po czym powoli dodano roztwór [3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]tiazol-2-ilometylenoaminy (500 mg, 1,6 mmoli) w 5 ml suchego eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 h i następnie reakcję wygaszono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Surowy produkt chromatografowano stosując jako eluent 2:1 heksan:EtOAc, otrzymując [(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]-[3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylo]aminę w postaci jasnożółtego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5,68 (s, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,7 (d, 3H).
Etap 7: Wytwarzanie kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego
Do roztworu [(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]-[3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]-okt-1-ylo)butylo]aminy (500 mg, 1,06 mmoli) w THF (20 ml) i wody (18 ml) dodano 1N HCl (3,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h. Po sprawdzeniu za pomocą TLC zaniku substratu dodano Li(OH/H2O (280,2 mg, 6,3 równ.) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Następnie dodano 1N HCl dla ustawienia pH 4-6, produkt ekstrahowano EtOAC i warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowy w postaci żółtego osadu.
Etap 8: Wytwarzanie cyjanometylamidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego
Kwas (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowy sprzęgano w obecności HATU (1 równ.) i diizopropyloetyloaminy (4 równ.) z aminoacetonitrylem (2 równ., 1 równ. nadmiaru), otrzymując cyjanometylamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego w postaci kremowego osadu. 1H NMR (CD3SOCD3) 8,73 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,25 (dd, 2H) 4,92 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,9-0,85 (m, 6H).
P R Z Y K Ł A D 35
Synteza (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego
PL 215 865 B1
Związek tytułowy wytworzono przez sprzęganie kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentan owego z 1-aminocyklopropanokarbonitrylem w obecności HATU i diizopropyloaminy, w podobny sposób jak opisano dla preparatu z przykładu 34. Syntezę kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego przeprowadzono przez addycję bromofenylolitu (wytworzonego in situ z 1,4-dibromobenzenu i n-butylolitu) do iminowego produktu kondensacji między tiazolo-2-karboksyaldehydem a 3-metylo-1-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]okt-1-ylo)butylaminą (ester OBO L-leucyny, wytworzony według metody opisanej dla przykładu 34), po czym odbezpieczenie ortoestru. 1H NMR (CDCI3): δ 0,82 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,04 (m, 2H),1,46-1,62 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,23-7,25 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,74 (m, 1H).
P R Z Y K Ł A D 36
Synteza (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego
Związek tytułowy wytworzono przez sprzęganie Suzuki (1-cyjanocykłopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego z kwasem 2,4-difluorobenzenoborowym, w obecności [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(II), kompleks z dichlorometanem. MS (-ESI): 479 [M-1]-. 1H NMR (CDCI3): δ 0,84 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,77 (d, 1H).
P R Z Y K Ł A D 37
Synteza (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego
Związek tytułowy wytworzono w podobny sposób jak opisano dla (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego, przez sprzęganie Suzuki (1-cyjanocyklopropylo)amidu kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]ami76
PL 215 865 B1 no}-4-metylopentanowego z kwasem 4-metanosulfonylofenyloborowym, w obecności [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(II). kompleks z dichlorometanem. MS (-ESI): 521 [M-1]-.
P R Z Y K Ł A D 38
Synteza N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4.4-difluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu
Etap 1: Wytwarzanie N-((benzyloksy)karbonylo)-3-jodo-L-alaninanu metylu
Do roztworu karbobenzyloksy-L-seryny (25 g. 104 mmoli) w octanie etylu (200 ml) dodawano roztwór diazometanu w eterze do momentu aż powstało utrzymujące się lekko żółte zabarwienie. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Do pozostałości dodano N,N-dimetyloformamid (400 ml) i jodek metylotrifenoksyfosfonium (50 g, 110 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie dodano metanol (15 ml) i mieszaninę wylano do 20% roztworu tiosiarczanu sodu i ekstrahowano mieszaniną 1:1 octan etylu:heksan (2 I). Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką (3 x). wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując octan etylu i heksan. Otrzymany związek macerowano w eterze dietylowym/heksan, przesączono i wysuszono na powietrzu, otrzymując N-((benzyloksy)karbonylo)-3-jodo-L-alaninian metylu.
Etap 2: Wytwarzanie N-((benzyloksy)karbonylo)-4-okso-L-norwalinian metylu
Mieszaninę N-((benzyloksy)karbonylo)-3-jodo-L-alaninianu metylu (10 g. 27.5 mmoli) z etapu 1.
parę cynk-miedź (3.3 g) w benzenie (110 ml) i Ν,Ν-dimetyloacetamid (7.4 ml) sonikowano w łaźni ultradźwiękowej przez 2 godziny. W tym okresie dodano 3 porcje 1.2-dibromoetanu (0.24 ml) i chlorotrimetylosilanu (0.17 ml). Następnie do tej mieszaniny dodano chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (0.958 g. 1.4 mmoli) i chlorek acetylu (2.5 ml. 35.2 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę przesączono przez celit przemywając octanem etylu, następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu, solanką (2x), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując octan etylu i heksan, otrzymując N-((benzyloksy)karbonylo)-4-okso-L-norwalinian metylu.
Etap 3: Wytwarzanie N-((benzyloksy)karbonylo)-4.4-difluoro-L-norwaIinianu metylu Do roztworu N-((benzyloksy)karbonylo)-4-okso-L-norwalinianu metylu (1.3 g; 4.65 mmoli) w dichlorometanie (20 ml) i metanolu (0.019 ml) w temperaturze 0°C dodano powoli DAST (2.46 ml). Usunięto łaźnię lodową i zastąpiono ją łaźnią z gorącą wodą (570°C). Łaźnię z gorącą wodą wymieniano 3 razy, po czym mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę powoli wylano do zimnego nasyconego roztworu NaHCO3. ekstrahowano octanem etylu. przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując octan etylu i heksan, otrzymując N-((benzyloksy)karbonylo)-4.4-difluoro-L-norwalinian metylu.
Etap 4: Wytwarzanie (1S)-3.3-difluoro-1-(hydroksymetylo)butylokarbaminianu benzylu Do roztworu N-((benzyloksy)karbonylo)-4.4-difluoro-L-norwalinianu metylu (1.59 g. 5.29 mmoli) w etanolu (50 ml) dodano chlorek litu (919 mg) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano powoli borowodorek sodu (820 mg), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano dalszą porcję borowodorku sodu (100 mg) i kontynuowano mieszanie przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono wodą (20 ml) i powoli zneutralizowano 1N HCl, po czym dodano następną porcję wody.
PL 215 865 B1
Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x), przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując (1S)-3,3-difluoro-1-(hydroksymetylo)butylokarbaminian benzylu
Etap 5: Wytwarzanie (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoropentan-2-aminy
Do roztworu (1S)-3,3-difluoro-1-(hydroksymetylo)butylokarbaminianu benzylu (z etapu 4) w etanolu (25 ml) dodano pallad na węglu (10%, 150 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 2 h. Dodano dichlorometan i mieszaninę przesączono przez celit. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml) i dodano trietyloaminę (1 ml), N,Ndimetyloaminopirydynę (10 mg) i chloro-t-butylodimetylosilan (844 mg). Mieszaninę mieszano do następnego dnia, następnie dodano wodę i solankę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x), przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoropentan-2-aminę.
Etap 6: Wytwarzanie (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoro-N-((1E)-2,2,2-trifluoroetylideno)pentan-2-aminy
Roztwór (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoropentan-2-aminy z etapu 5 i hemiacetalu metylowego trifluoroacetaldehydu (80%, 0,9 ml) w benzenie (20 ml) ogrzewano do wrzenia do następnego dnia z nasadką Dean-Starka. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, stosując octan etylu i heksan, otrzymując (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoro-N-((1E)-2,2,2-trifluoroetylideno)pentan-2-aminę.
Etap 7: Wytwarzanie (2S)-2-(((1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo)amino)-4,4-difluoropentan-1-olu
To roztworu 1,4-dibromobenzenu (330 mg) w THF (5,2 ml) dodano w temperaturze -78°C 2,5M n-BuLi w heksanie (0,52 ml) i roztwór trzymano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór (2S)-1-((tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy)-4,4-difluoro-N-((1R)-2,2,2-trifluoroetylideno)pentan-2-aminy (333 mg) w THF (5,2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut, po czym wylano do zimnego nasyconego roztworu chlorku amonu, i ekstrahowano octanem etylu (2x), przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w THF (10 ml). ochłodzono w łaźni lód/woda i dodano fluorek n-tetrabutyloamoniowy (1M w THF, 1,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h, wylano do zimnej wody, ekstrahowano octanem etylu (2x), przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzym ując (2S)-2-(((1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo)amino)-4,4-difluoropentan-1-ol.
Etap 8: Wytwarzanie N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamidu (2S)-2-(((1S)-1-(4-Bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo)amino)-4,4-difluoropen-1-ol przekształcono w związek tytułowy, stosując metodę opisaną w etapie 9 przykładu 15.
Etap 9: Wytwarzanie N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu
N2-[(1S)-1-(4-Bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid przekształcono w związek tytułowy, stosując metodę opisaną w etapie 10 przykładu 15.
Etap 10: Wytwarzanie N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyI-4-ylo]etylo}-L-norwalinamidu
N1-(1-Cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid przekształcono w związek tytułowy, stosując metodę opisaną w etapie 11 przykładu 15.
Stosując procedury eksperymentalne takie jak wymieniono powyżej, zsyntezowano następujące związki.
Nazwa Charakterystyka
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 328,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metylo- fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 360,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylo- fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 405,1 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylo- fenylo)etyIo-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 405,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)- etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 405,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)- etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 405,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)- piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 486,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)- piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 486,2 [M+1]+
N2-[1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 404,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-metylobut- -1-ynylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 410,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-mety- lobutylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 435,2 [M+Na]+, 414,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 458,1, 456,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-pirydyn-4- -ylofenylo)propylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 455,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4- -ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 422,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(1E)-3-hydroksy-3- -metyIobut-1-enylo]fenylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 434,1 [M+Na]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3- pentafluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 500,1 [M+Na]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 532,1 [M+Na]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-3- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 421,2 [M+Na]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(morfolin-4-ylokarbo- nylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 441,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[metoksy(metylo)- amino]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 415,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-tien-3-ylofenylo)- etylo]-L-leucynoamid MS (-ESI): 388,3 [M-21]'
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-2- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 397,2 [M-21]'
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 397,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]- -2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 401,4 [M-21]-
N2-[(1S)-1 -(4'-cyjano-1,1 '-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 407,4 [M-21]-
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2- -trifiuoroetyio]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 418,4 [M-21]-
ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-2-karboksylowego MS (-ESI): 440,5 [M-21]'
ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo]bifenylo-3-karboksylowego MS (-ESI): 440,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1 -(3',4'-dimetoksy-1,1 '-bifenyl-4-ylo)- -2,2,2-trifluoroetylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 442,5 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(trifluorometylo)-1,1'- -bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 450,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2- -trifluoroetylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 450,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-formylo-1,1'-bifenyl- -4-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 410,2 [M-21]-
N2-{(1S)-1-[4-(5-bromopirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1‘ -(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (-ESI): 461,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(trifluorometoksy)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 466,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-4-ilo)fe- nylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 421,5 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylo- fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 384,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-3-ylo- fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 433,5 [M-21]-
ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifIuoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego MS (-ESI): 440,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-2-ylofe- nylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 384,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-furylo)fenylo]etylo}- -L-Ieucynoamid MS (-ESI): 372,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[3-(trifluoromety- lo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 451,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(trifluoromety- MS (-ESI): 451,4 [M-21]-
lo)pirydyn-2-ylo]fenylo)etylo)-L-Ieucynoamid N'-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(trifluoro- MS (-ESI): 451,4 [M-21]-
metylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl- -4-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 412,4 [M-21]-
N2-{(1S)-1 -[4'-(acetyloamino)-3'-fluoro-1,1 '-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-tri- fluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 457,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylotien-2-ylo)- fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 402,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4- -ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 400,4 [M-21]-
N2-{(1S)-1-[4-(5-acetylotien-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cy- janometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 430,4 [M-21]-
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 424,4 [M-21]'
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(trifluorometylo)-1,1'- -bifenyl-4-yloletylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 450,4 [M-21]'
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-fluoro-2'-metoksy- -1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid MS (-ESI): 430,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1 -(3',5'-difluoro-1,1 '-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid MS (-ESI): 418,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2',3',5'-trifluoro-1,1'- -bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid MS (-ESI): 436,4 [M-21]-
Kwas 3-(4'-{1-[1-(cyjanometyIokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-3-ylo)akrylowy MS (-ESI): 452,5 [M-21]-
N2-{(1S)-1-[4-(9-antrylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjano- metylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 482,5 [M-21]-
N2-[(1S)-1-(4'-benzoilo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cy- janometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 486,5 [M-21]-
N2-[(1S)-1 -(3'-acetylo-4'-hydroksy-1,1 '-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 440,5 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[2'-(cyjanometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- -2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 421,4 [M-21]-
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metylosulfonylo)-1,1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 482,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bi- fenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCl); 466,1 [M+1]+
N'-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-morfolin-4-ylofeny- lo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 413,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3- -ylo)fenyloletylo}-L-leucynoamid MS (+APCl): 419,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3- -ylo)fenylo]etylo)-L-leucynoamid MS (+APCl): 419,0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenylotien-2-ylo)etylo]-L- -leucynoamid MS (+ESI): 409,4 [M+1]+
N'-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-8-ylofeny- lo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 419,0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-2-ylofeny- lo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 455,2 [M+1]+
N2-{1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 483,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoro- etylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 483,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 482,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bife- nyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI); 450,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 407,2/408,2 [M+1]+ /[M+2]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(morfolin-4-ylosulfo- nylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 553,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(izopropyIosulfo- nylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCl): 510,3 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoro- etylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 483,2 [M+1]+
N2-((1S)-1 -{4'-[(acetyloamino)sulfonylo]-1,1 '-bifenyl-4-ylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 525,4 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 496,2 [M+1]+
N2-[1-(5-bromotien-2-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 413,2 [M+1]+
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (-ESI): 403,9, 405,9 [M+1]-
ester tert-butylowy kwasu 4-(4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3- -metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenyl-4-ylo)piperazyno-1- -karboksylowego MS (+ESI): 588,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bi- fenyl-4-ylo)etyIo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 488,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksyetylo)pipe- razyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 532,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksy-2-metylo- propylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 559,9 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(dimetyloamino)karbonylo]fenylo}-2,2,2- -trifluoroetylo)-L-leucynoamid MS (+ESI); 399,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(cyklopropyloamino)karbonylo]fenylo}- -2,2,2-trifluoroetylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 411,2 [M+1]+
kwas 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo)benzoesowy MS (-ESI): 370,2 [M-1]'
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-fluoroetylo)pipera- zyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 534,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[ (4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]fenylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 454,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksy-2-metylo- propylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 512,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-tiazol- -4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 425,1 [M+1]+
N2-{1-[4-(3-tert-butylo-1,2,4-triazyn-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}- -N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 463,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{2-[3-(metylosulfonylo)- fenylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 565,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pirazol-4-ilo)- -1,3-tiazol-4-ilo)fenylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 477,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(metylosulfonylo)pipera- zyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 566,3 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 406,0, 408,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenylo-3- -ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 450,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(3-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]- -L-leucynoamid MS (+ESI): 405,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bife- nylo-3-ylo)etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 488,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bife- nylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 482,2 [M+1]+
N-(cyjanometylo)-1-[(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)amino]cykloheksa- nokarboksyamid MS (-ESI): 337 [M-1]-
1-{[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-N-(cyjanometylo)- cykloheksanokarboksyamid MS (+ESI): 418, 420 [M+1]+
N-(cyjanometylo)-1-{[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl- -4-ylo)etylo]amino)cykloheksanokarboksyamid MS (+ESI): 500 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piperydyn-4-ylofenylo)- etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 411[M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn- -1-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 489 [M+1]+
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-cy- klopropyloalaninamid MS (+ESI): 404, 405 [M+1]+
N'-(cyjanometylo)-3-cyklopropylo-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piry- dyn-4-ylofenylo)etylo]alaninamid MS (+ESI): 403 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bifenyl- -4-ylo)etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 481 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,3-tiazol-2-ilo)etylo]-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 335 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoksy-1,1'-bifenyl- -4-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 434 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksyfenylo)etylo]- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 358 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bi- fenyl-4-ylo)etylo-L-leucynoamid MS (+ESI): 481 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fenoksyfenylo)etylo]- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 420 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 482, 484 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4-(4-chloropirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 439 [M+1]+
N2-{(1S)-1 -[4'-(acetyloamino)-2'-metylo-1,1 '-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 475 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 404 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifIuoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3- -ylo)fenylo]etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 435 [M+1]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 435 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)- -1.1':4'.1-terfenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 558 [M+1]+
N2-[1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifIuoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-(1- -metylocyklopropylo)alaninamid MS (+ESI): 418. 420 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4'- -(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}alaninamid MS (+ESI): 494 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4'- -(metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}alaninamid MS (+ESI): 462 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4'-metylo-1.1'-bifenyl-4- -ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 418 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 446 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(hydroksymetylo)- -1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 434 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4- -ylo)fenylo)etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 421.4 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4-ylo)fe- nylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 421.4 [M+1]+
N1-(cyjanometylo) N2-(2.2.2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-oksydopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 479.3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(metylosulfonylo)piry- dyn-3-ylo]fenylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 483.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-metylopiperazyn-1- -ylo)-1.3-tiazol-4-iIo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 509.2 [M+1]+
N2-[1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoro-etylo]-N1-(1-cyjanocyklopro- pylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 434.2 [M+1]+ MS (+ESI): 432.0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2.2.2-trifluoro-1-(4-piperazyn-1-ylofeny- lo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 412.2 [M+1]+
N2-{1-[3'-(acetyloamino)-1.1'-bifenyl-4-ylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 461.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4-(4-propylopiperazyn-1- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI); 454.3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbo- nylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 440.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksyety- MS (+ESI): 484.3 [M+1]+
lo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid Nl-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluro-1-(4-{3-[3-trifluoro- MS (+ESI): 540.1 [M+1]+
metylo)fenylo]-1.2.4-oksadiazol-5-ilo}fenylo)etylo]-L-Ieucy- noamid
ester metylowy kwasu 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyIoamino]-2.2.2-trifluoroetylo)benzoesowego MS (+ESI): 386.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(E)-2-chinolin-2-ylo- etenylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 481.3 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylo-1,2,4-oksa- diazol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 553,3 [M+1]+
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-bromopirydyn-3-ylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]- fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 553,3 [M+1]+, MS (+ESI): 551,1 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-benzoilofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 432,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(tien-2-ylokarbonylo)- fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 438,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilokarbo- nylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 439,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(Z)-2-[4-(metylosul- fonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 508,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(E)-2-[4-(metylosul- fonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 508,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izobutyrylofenylo)- etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 398,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4-(4-bromo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}- -N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 491,1 [M+1]+ MS (+ESI): 489,0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-cyjanofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 353,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynyIofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]- -L-Ieucynoamid MS (+ESI): 352,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4- -ylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 422,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)feny- lo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 411,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2 -trifluoro-1 -[4'-(metylotio)-1,1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 450,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)fe- nylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 469,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]ety- lo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 443,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(dimetyloamino)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2- -trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 447,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-{[(cyjano-metylo)amino]karbonylo}- fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 410,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-1-(4-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}- fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 410,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1 -[3'-(metylosulfonylo)-1,1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCl): 482,1 [M+1]+
Kwas 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowy MS (+APCl): 448,0 [M+1]+
metoksymetyloamid kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego MS (+APCl): 491,2 [M+1]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-({[4-(metylosulfonylo)- benzylo]tio)metylo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCl) 542,3 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 439,1 [M+1]+
N2-{(1S)-1 -[3'-(aminosulfonylo)-4'-bromo-1,1 '-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 561,1 i 563,1 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-bromo-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2- -trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 560,1 i 562,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-5-(metylo- sulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESII): 497,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-{5-chloro-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-2- -ylo)fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 593,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(fenylotio)metylo]- fenylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 450,0 [M+1]+
N1-(cyjanometyIo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(trifluorometylo)- sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 536,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[(4-fluorobenzoilo)- amino]metylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+APCI): 479,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)- fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 406,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfo- nylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 508,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1 -[4'-(etylosulfonylo)-1,1 '-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 496,1 [M+1]+
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4- -iIo]karbonylo}amino)metylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjano- metylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 594,4 [M+1]+
N2-((1S)-1-{4-[(9-chloro-3-metylo-4-oksoizoksazolo[4,3-c]chinolin- -5(4H)-ylo)metylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+APCl): 574,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 512,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4-chloro-4'-(metylosulfonylo)-1,1':2',1''-tertfenyl-4-ylo]- -2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 592,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metoksy-4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCl): 512,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[2'-chloro-4'-(metylosulfonyIo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2- -trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+APCl): 516,3 i 518,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)- tio]-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 478,1 [M-1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-(metylo- sulfonyIo)-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo)-L-leucynoamid MS (+APCl): 500,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)- sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCl): 512,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metylosulfonylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCl): 482,1 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-({2-[metoksy- (metylo)amino]-2-oksoetylo}sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L- -leucynoamid MS (+APCI): 569,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2- -metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI) : 540,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoro- etylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI) : 506,2 [M+1]+
N2-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjano- metylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 492,0, 494,0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4-(metylosuIfonylo)fenylo] [4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 534,2 [M-1]‘
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(me- tylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 568,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metylofeny- lo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 368,4 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3- -ilo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 420,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3- -oksazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 435,4 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirazyn-2-ylofenylo)- etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 406,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 419,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-3- -ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 419,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-4- -ilo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 420,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4- -ylofenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 431,1 [M+1]+
N2-[(1S)-1 -(3'-acetylo-1,1 '-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 472,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-me- tylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 462,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(1- -hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 489,6 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(1-hydroksy- -1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 512,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4'-me- tylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 494,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksy- pirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 485,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bi- fenyl-4-ylo)propylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 472,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 538,1 [M+1]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N2-{(1S)-1-[3'-(aminosulfonylo)-4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2- -trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 539,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksy- pirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 461,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(5-metylopiry- dyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 469,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(metylo- sulfonylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 509,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo- pirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 446,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 500,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(me- tylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 526,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'- -metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 540,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(1H-pirazol-3- -ilo)pirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 421,0 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-5-ylo- pirydyn-2-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 482,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-6-yl- pirydyn-2-ylo)etylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 482,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylosulfo- nylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid 1H NMR (CD3COCD3) δ 8,15 (1H, m), 8,0 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, d), 6,1 (1H, dt), 4,0-4,1 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,4-2,5 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,4-1,55 (4H, m), 0,85-1,05 (8H, m).
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropro- pylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 522,3 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklo- propylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 430,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,3,3,3-penta- fluoropropylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 557,2 [M-1]‘
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1-etoksywinylo)fenylo]- -2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 422,2 [M-1]‘
N2-[(1S)-1-(4-acetylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklo- propylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 396,0 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropylo- fenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 396,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo]-L- -Ieucynoamid MS (+ESI): 354,0 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-hydroksy- -1-metyloetylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 434,3 [M+Na]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-metylo- cyklopropylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 408,2 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2',4',6'-trimety- lo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 472,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjano- cyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 389,3 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[5-(4-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 473,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[6-(4-acetylofenylo)pirydyn-3-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 473,2 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[5-(3-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 473,4 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(1-hydro- ksyetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo)etylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 475,5 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 452,2 [M-1]‘
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropro- pylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 495,83 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1- -cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 479,8 [M+1]+
N2-(1-benzylo-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L- -leucynoamid MS (-APCI): 366,1 [M-1]‘
N2-[(1S)-1-(4-tert-butylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjano- cyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 410,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4- -metylo-L-leucynoamid MS (+APCI): 420,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1- cyjanocyklopropylo)-4-metylo-L-leucynoamid MS (+APCI): 446,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pira- zol-4-ilo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 503,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3- -tiazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 451,2 [M+1]“
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopiry- dyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 445,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopi- rydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 445,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopi- rydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 445,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1- -cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid MS (+ESI): 490,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H- -pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 438,3 [M+1]+
N1-[(1S)-1-cyjanoetylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfo- nylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 496,3 [M+1]+
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylotio)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 556,3 [M+1]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1- -[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 588,2 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1- -cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 482, 484 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(5-metoksy- pirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 485 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-2,2,2-trifIuoroetylo]-N1-(cyjano- metylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 407, 409 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfo- nylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 483 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy- -1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 488 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(6'-metylo-3,3'-bipirydyn- -6-ylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 420 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-meto- ksypirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 461 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-1,6-dihydro- -pirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 421 [M+1]+
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 536 [M+1]+
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1- -[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 562 [M+1]+
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'- -(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 504 [M+1]+
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2- -trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 530 [M+1]+
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanome- tylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid MS (+ESI): 460, 462 [M+1]+
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjano- cyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid MS (+ESI): 486, 488 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4-(5-aminopirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 420 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklo- propylo)-4-fluoro-L-leucynoamid MS (+ESI): 450, 452 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metylo- pirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 468,8 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6- -metylopirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 494,8 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylo- pirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 445,0 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 447,8 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(2,2,2-trifluoro-1- -hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 501,8 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4'-(me- tylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 526.1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4'-(1- -hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 538.3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4'-(me- tyIosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 558.2 [M+1]+
(4R)-N1-(cyjanometylo)-5.5.5-trifluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 536.1 [M+1]+
(4R)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5.5.5-trifluoro-N2-{(1S)-2.2.2-tri- fluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 562.1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-(4'-metyIo-1.1'- -bifenyl-4-ylo)propylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 468.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4-(1.3-tiazol-2- -ilo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 461.0 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynylofenylo)-2.2.3.3.3- -pentafluoropropylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 428.1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo]-2.2.2- -trifluoroetylo}-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 392.3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetyny- lo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 418.3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1.3-tiazol- -2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 425.3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1.3-tiazol-2- -ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 437.1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1.3- -tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 451.2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetyny- lo)fenylo]-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 468.2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1.3- -tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 451.2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1.3-tiazol- -2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 425.3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(4.5-dimetylo-1.3-tiazol-2-ilo)- fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 439.3 [M+1]“
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1.1'-bifenyl- -4-ylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid MS (+ESI): 540.1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-piry- dyn-3-ylofenylo)etylo]-L-Ieucynoamid MS (+ESI): 449.2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'- -metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+ESI): 556.3 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -alaninamid MS (+APCI): 363.8. 365.8 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]-2.2.3.3.3-penta- fluoropropylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 533.2 [M+1]+
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-{4'-[(2-hydroksy- -2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}propylo)-L-Ieucyno- amid MS (+APCI): 590,4 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid MS (+APCI): 440,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(izopro- pylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 560,2 [M+1]+
N1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 510,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy- -2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid MS (+APCI): 566,4 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-metylo-4- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 522,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonyIo)-1,1'-bifenyl- -4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 522,3 [M+1]+
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifIuoro- etylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid MS (+APCI): 527,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- -[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leucynoamid MS (-ESI): 572,2 [M-1]' i 573,3
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- (tien-2-ylo)metylo]-L-Ieucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,7 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,03 (2H, d), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,90 (1H, s), 4,15 (m, 2H), 3,30 (8H, m), 3,23 (1H, m), 2,65 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,25 (1H, m), 0,86 (3H, d), 0,81 (3H, d). LC/MS, M+1: 502,4.
metanosulfonian N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-(4'-piperazyn-4-ium-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)(tien-2-ylo)metyIo]-L-Ieucynoamidu 1H NMR (d6-dmso): δ 8,7 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,03 (2H, d), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,90 (1H, s), 4,15 (m, 2H), 3,30 (8H, m), 3,23 (1H, m), 2,65 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,25 (1H, m), 0,86 (3H, d), 0,81 (3H, d). LC/MS, M+1: 502,4.
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'- -bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid 1H NMR 1H NMR δ (CDCIs): 0,77 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,89 (1H, s), 7,03 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- [4-(trifluorometylo)fenylometylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 556,5 i 558,5 [M+1]+
N2-{(S)-(4-chlorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 524,3 i 525,5 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 468 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -leucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,64 (1H, t), 7,48 (2H, d), 7,39 (dd, 1H), 7,31 (2H, d), 6,96 (1H, m), 6,91 (1H, dd)), 4,90 (1H, s), 4,13 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,25 (1H, m), 0,85 (3H, d), 0,80 (3H, d). LC/MS, M-1: 3,81
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksa- borolan-2-ylo)fenylol(tien-2-ylo)metylol-L-leucynoamid LC/MS, M-1: 466,1.
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid MS (-ESI): 496,1 [M-1]‘
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksa- borolan-2-ylo)fenylo][4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leu- cynoamid MS (+APCI): 545,2 i 546,3 [M+1]“
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(2-furylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+APCI): 404,1 i 405,3 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-2-furylo[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl- -4-ylo]metylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 479,2 [M+1]+
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-nor- walinamid MS (+ESI): 392, 394 [M+1]+
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N1-(cyja- nometylo)-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 482,1 and 481,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'- -bifenyl-4-ylol-2,2,2-trifluoroetylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 514 [M+1]+
N2-[(R)-(4-bromofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L- -Ieucynoamid MS (+APCI): 482,1 i 481,2 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1 -[4'-(metylosulfonylo)-1,1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 468 [M+1]+
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanome- tylo)-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 432,0.
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-Ieu- cynoamid LC/MS, M-1: 418,2.
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(2,4-difluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)- -1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid MS (+APCI) 525,3, 524,3 [M-1]‘ i 526,4 [M+1]+. 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8,01 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,99 ( m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,9-0,8 (m, 6H).
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- (tien-3-ylo)metylo]-L-Ieucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,62 (1H, t), 7,95 (2H, d), 7,85 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,47 (2H, m), 7,10 (1H, dd), 4,80 (1H, d), 4,13 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,8 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,84 (3H, d), 0,76 (3H, d). LC/MS, M-1: 493,5
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- (3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 507,5
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'- -bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid LC/MS, M+1: 556,1, M-1: 554,0
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'- -bifenyl-4-ylol(tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid LC/MS, M-1: 540,1
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-5,5,5- -trifluoro-L-norwalinamid MS (+ESI): 446,1, 448,1 [M+1]+
N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(me- tylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 522,3 [M+1]+
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo) metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 460,1.
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl- -4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,96 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,87 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,76 (1H, d), 4,98 (1H, s), 3,24 (3H, s), 3,10 (1H, m), 2,5 (1H, d), 2,09 (3H, s), 1,85 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,86 (3H, d), 0,83 (3H, d). LC/MS, M-1: 534,2.
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-3-furylo[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl- -4-ylo]metylo}-L-leucynoamid MS (+APCI): 479,2 i 478,3 [M-1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylo- sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 494 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjano- cyklopropylo)-L-norwalinamid MS (-ESI): 416, 418 [M-1]‘. 1H NMR (CDCl3): δ 0,97 (3H, t), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,27 (1H, m), 1,04 (m, 1H), 7,1 (br s, 1H), 1,24 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjano- metylo)-L-leucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8.69 (1Η, t), 7,52 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,00 (1H, d), 4,91 (1H, s), 4,14 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,81 (1H, dd), 1,85 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,86 (3H, d), 0,82 (3H, d).
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklo- propylo)-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 443,8
N1-(cyjanometylo)-N2-((S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]- {4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tien-2-ylo}metylo)-L-Ieucynoamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,75 (1H, t), 7,90 (9H, m), 7,70 (2H, d), 7,57 (3H, m), 5,06 (1H, s), 4,18 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,19 (3H, s), 2,85 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,35 (1H, m), 0,89 (3H, d), 0,85 (3H, d). LC/MS, M-1: 648,1.
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl- -4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid LC/MS, M+1: 522,3, M-1: 521,4.
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoro- etylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamid MS (+ESI): 495 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3): δ 0,97 (3H, t). 0,98 (m*, 1H); 1,08 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,57-1,8 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 4,16 (q, 1H), 4,9 (br s*, 1H), 7,2 s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(1-cyjano- cyklopropylo)-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 526,2.
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]- -N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-Ieucynoamid LC/MS, M-1: 521,4.
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-N1- -(cyjanometylo)-L-Ieucynoamid 1H NMR (d6-dmso); δ 8,63 (1H, t), 7,84 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,40 (2H, m), 7,09 (1H, dd), 4,81 (1H, d), 4,13 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 1,80 (1H, m), 1,45 (1H, m), 0,85 (3H, d), 0,76 (3H, d). LC/MS, M-1; 495,4.
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'- -(metylosuIfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 524,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo- pirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 431,0 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1- -[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 548,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3- -ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 406,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy- -1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 474,2 [M+1]+ (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,6 (m, 8H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,6 (s, 6H), 1,4 (m, 2H), 1,25 (t, 2H), 1,0 (m, 4H).
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopiry- dyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid 1H NMR (d6-dmso): δ 8,72 (1H, s), 8,48 (1H, m), 8,02 (2H, d), 7,84 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,46 (2H, d), 4,30 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,33 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,32 (4H, m), 0,88 (1H, m), 0,86 (3H, t), 0,73 (1H, m). LC/MS, M+1: 431,2.
cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)pirydyn-4-ylometylo]amino}pentanowego MS (+APCI): 400,9 i 401,2 [M+1]+
cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}pentanowego MS (+APCI): 407,1 i 406 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4'-acetylobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego MS (+ESI): 458 [M+1]+,480[M+1+Na]+, 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,65-7,69 (2xd, 4H), 8,03 (d, 2H).
PL 215 865 B1
cd. tabeli
1 2
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego MS (+ESI): 452 [M+1]+ 474 [M+1+Na]+ 1H NMR (CDCI3): δ 0,90 (m, 1H), 0,97 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 1,41-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (br s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,53 (d, 2H).
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego MS (+ESI): 452 [M+1]+, 474 [M+1+Na]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 (t, 3H), 0,98 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,18 (br s, 1H), 3,29 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,13-7,3 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 2H).
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3'-chloro-4'-fluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego MS (+ESI): 468 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3): δ 0,99 (t, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 3,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,62 (m, 1H).
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonyloaminobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego MS (-ESI): 507,0 [M-1]‘
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego MS (+APCl): 479,2 i 478,3 [M-1]‘
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-1,1'- -bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 450,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-3'- -metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 464,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-2'-me- tylo-1,1'-bifenyl-4-yloletylo}-1-norwalinamid MS (+ESI): 454,3 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]etyloamino}pentanowego MS (+ESI): 455,1 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metanosulfonyloaminobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego MS (+ESI): 509,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-1,1'- -bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 434,4 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-3'-me- tylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 448,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-me- tylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 448,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-trifluorome- toksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI); 500,1 [M+1]+
PL 215 865 B1 cd. tabeli
1 2
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego MS (+ESI): 430 [M+1]+, 1H NMR (CDCl3) δ 0,90 (m, 1H), 0,98 (t, 3H), 1,02 (m, 1H) 1,4-1,5 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), 4,1 (q, 1H), 7,21 (s, 1H) 7,24 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4'-cyjanobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego MS (+ESI): 441 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-1,1'- -bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 446,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(benzo- [1,3]dioksol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 460,1 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metoksy- karbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 474,3 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego MS (-ESI): 445, 447 [M-1]'. 1H NMR (CDCI3): δ 0,82 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,04 (m, 2H),1,46-1,62 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,23-7,25 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,74 (m, 1H).
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego MS (+APCI): 418,9, 420,9 [M-1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego MS (+APCI): 483,3 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego MS (+APCI): 483,3 [M+1]+
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego MS (-ESI): 479 [M-1]-. 1H NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,77 (d, 1H).
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)-tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego MS (-ESI): 521 [M-1]-.
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chi- nolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+APCI): 499,4 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(me- tylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-Ieucynoamid MS (+APCI): 510,1 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1- -cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid MS (+ESI): 472,1 [M+1]+
N'-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin- -5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid MS (+ESI): 482 [M+1]+
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklo- propylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid MS (+ESI): 454,1, 456,2 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'- -(metylotio)-1,1-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 498,3 [M+1]+
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'- -(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid MS (+ESI): 530,3 [M+1]+
PL 215 865 B1
Kompozycja farmaceutyczna
Jako szczególne wykonanie tego wynalazku, 100 mg N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-Ieucynoamidu formułowano z dostatecznie rozdrobnioną laktozą, otrzymując łączną ilość 580 do 590 mg, którą napełniano twardą kapsułkę żelatynową wielkości 0.
Związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu wykazywały czynność w poniższych testach. Ponadto, związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu wykazywały ulepszony profil farmakologiczny w stosunku do związków znanych.
Test z katepsyną K
Przygotowano serię rozcieńczeń (1/3) od 500 μΜ do 0,0085 μΜ testowanego związku w dimetylosulfotlenku (DMSO). Następnie, 2 pl DMSO z każdego rozcieńczenia dodano do 50 pl buforu testowego (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM i 10% DMSO) i 25 pi ludzkiej katepsyny K (0,4 nM) w roztworze buforu testowego. Roztwory testowe wymieszano przez 5-10 sekund na wytrząsarce i inkubowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworów testowych dodano 8 μΜ Z-Leu-Arg-AMC w 25 pi buforu testowego. Po zhydrolizowaniu grupy uwalniającej kumarynę wykonano pomiar spektrofluorometryczny (Εχλ = 355 nm; EmX = 450 nm) przez 10 minut. Procent hamowania obliczono przez dopasowanie wartości doświadczalnych do standardowego modelu matematycznego dla krzywej dawka-odpowiedź.
Test z katepsyną L
Przygotowano serię rozcieńczeń (1/3) od 500 μΜ do 0,0085 μΜ testowanego związku w dimetylosulfotlenku (DMSO). Następnie, 2 pl DMSO z każdego rozcieńczenia dodano do 50 pl buforu testowego (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM i 10% DMSO) i 25 pi ludzkiej katepsyny L (0,5 nM) w roztworze buforu testowego. Roztwory testowe wymieszano przez 5-10 sekund na wytrząsarce i inkubowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworów testowych dodano 8 μΜ Z-Leu-Arg-AMC w 25 pi buforu testowego. Po zhydrolizowaniu grupy uwalniającej kumarynę wykonano pomiar spektrofluorometryczny (Εχλ =355 nm; Emλ = 460 nm) przez 10 minut. Procent hamowania obliczono przez dopasowanie wartości doświadczalnych do standardowego modelu matematycznego dla krzywej dawka-odpowiedź.
Test z katepsyną B
Przygotowano serię rozcieńczeń (1/3) od 500 μΜ do 0,0085 μΜ testowanego związku w dimetylosulfotlenku (DMSO). Następnie, 2 pL DMSO z każdego rozcieńczenia dodano do 50 pl buforu testowego (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM i 10% DMSO) i 25 pi ludzkiej katepsyny B (4,0 nM) w roztworze buforu testowego. Roztwory testowe wymieszano przez 5-10 sekund na wytrząsarce i inkubowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworów testowych dodano 8 μΜ Z-Leu-Arg-AMC w 25 pi buforu testowego. Po zhydrolizowaniu grupy uwalniającej kumarynę wykonano pomiar spektrofluorometryczny (Εχλ = 355 nm; Emλ = 460 nm) przez 10 minut. Procent hamowania obliczono przez dopasowanie wartości doświadczalnych do standardowego modelu matematycznego dla krzywej dawka-odpowiedź.
Test z katepsyną S
Przygotowano serię rozcieńczeń (1/3) od 500 μΜ do 0,0085 μΜ testowanego związku w dimetylosulfotlenku (DMSO). Następnie, 2 pl DMSO z każdego rozcieńczenia dodano do 50 pl buforu testowego (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM i 10% DMSO) i 25 pi ludzkiej katepsyny S (20 nM) w roztworze buforu testowego. Roztwory testowe wymieszano przez 5-10 sekund na wytrząsarce i inkubowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworów testowych dodano 8 pM Z-Leu-Arg-AMC w 25 pl buforu testowego. Po zhydrolizowaniu grupy uwalniającej kumarynę (AMC) wykonano pomiar spektrofluorometryczny (Exż. = 355 nm; Emλ = 460 nm) przez 10 minut. Procent hamowania obliczono przez dopasowanie wartości doświadczalnych dla standardowego modelu matematycznego dla krzywej dawka-odpowiedź.

Claims (14)

1. Związki o wzorze:
w którym R1 i R2 oznaczają wodór, metyl lub etyl podstawiony -S-CH3 lub -SO2CH3 pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród R1 i R2 oznacza wodór, albo obydwa R1 i R2 oznaczają metyl;
albo R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopropylowy;
3
R3 oznacza C1-4 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;
R4 oznacza wodór;
5
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza C1-3 alkil, podstawiony 1 do 5 atomami fluoru; fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami fluorowca, grupą -SO2CH3, -CF3 lub -OCF3; tiazoIil lub tienyl ewentualnie podstawiony co najmniej jednym z podstawników wybranych z grupy obejmującej CH3, CF3, atomy fluorowca, fenyl podstawiony grupą -SO2CH3 lub atomem Br;
D oznacza fenyl lub bifenyl, ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami fluorowca lub grupą -SO2CH3 lub bifenyl podstawiony grupą CH3 lub pirydynyl ewentualnie podstawiony Cl;
R7 oznacza wodór, grupę -SO2CH3, -SO2NH2, pirydynyl, piperazynyl, ewentualnie podstawiony cyklopropylem, acetylofenyl, acetyl, grupę cyjanową;
R8 oznacza wodór;
n oznacza 1;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
1 2 1 2
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza wodór i R2 oznacza wodór, albo R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopropylowy oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
3
3. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza n-propyl, izobutyl, 2-fluoro-2-metylopropyl, 2-trifluorometylopropyl, 3-fluoro-2-(2-fluorometylo)propyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2-difluoropropyl lub 3,3,3-trifluoropropyl, a R4 oznacza wodór; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza wodór, a R6 oznacza C1-3 alkil podstawiony przez 1-5 atomami fluoru; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza wodór, a R6 oznacza trifluorometyl lub 3,3,3,2,2-pentafluoroetyl; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
6. Związek według zastrz. 4, w którym D oznacza bifenyl, a R7 oznacza -SO2CH3 oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, stereoizomery i N-tlenki.
7. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)-L-Ieucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-Ieucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{2.2.2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-metylobut-1-ynylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(3-hydroksy-3-metylobutylo)fenylo]etylo}-L-Ieucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-(4-pirydyn-4-ylo-fenylo)propylo]-L-leucynoamid;
1 2 .
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4.-fluoro-1.1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4-[(1E)-3-hydroksy-3-metylobut-1-enylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4'-(metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1 S)-2.2.2-trifluoro-1 -[4-(1 -oksydopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(morfolin-4-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-{[metoksy(metylo)amino]karbonylo}fenylo)etylo]L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-tien-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(2'-fluoro-1.1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3.5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(hydroksymetylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-cyjano-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid; N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3'.4'-difluoro-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid; ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2.2.2-trifluoroetylo}bifenylo-2-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2.2.2-trifluoroetylo}bifenylo-3-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3'.4'-dimetoksy-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[2'-(trifluorometylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3'.4'-dichloro-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1 -(3'-formylo-1 .1 '-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(2-okso-2.3-dihydro-1.3-benzotiazol-6-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-bromopirydyn-3-ylo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(trifluorometoksy)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-chinolin-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid; N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1.3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid; ester metylowy kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2.2.2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-2-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(3-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
100
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-furylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[3-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-Lleucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(acetyloamino)-3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylotien-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-acetylotien-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-fluoro-2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2',3',5'-trifluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucyno amid;
Kwas 3-(4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenyIo-3-ylo)akrylowy;
N2-{(1 S)-1 -[4-(9-antrylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid; 21
N2-[(1S)-1-(4'-benzoilo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-4'-hydroksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[2'-(cyjanometylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-morfolin-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenylotien-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-8-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-2-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
101
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(izopropylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-Lleucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4'-[(acetyloamino)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(5-bromotien-2-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
ester tert-butylowy kwasu 4-(4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenyl-4-ylo)piperazyno-1-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(dimetyloamino)karbonylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(1-{4-[(cyklopropyloamino)karbonylo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-L-leucynoamid;
kwas 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}benzoesowy;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(2-fluoroetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{1-[4-(3-tert-butylo-1,2,4-triazyn-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid ;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pirazol-4-ilo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[4-(metylosulfonylo)piperazyn-1-ylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(3-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(3-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenylo-3-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenylo-3-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(2,2,2-trifluoro-1-fenyloetylo)amino]cykloheksanokarboksyamid;
1-{[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]amino}-N-(cyjanometylo)cykloheksanokarboksyamid;
N-(cyjanometylo)-1-{[2,2,2-trifluoro-1-(4'-piperazyn-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]amino}cykloheksanokarboksyamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piperydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-cyklopropyloalaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-cyklopropylo-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
102
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,3-tiazol-2-ilo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksyfenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-pirydyn-4-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fenoksyfenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(4-chloropirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(acetyloamino)-2'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)-1,1':4',1-terfenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(hydroksymetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(metyloamino)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-D-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-oksydopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{1-[3'-(acetyloamino)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1,2,4-oksadiazol-5-ilo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
ester metylowy kwasu 4-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}benzoesowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(E)-2-chinolin-2-yloetenylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
103
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-bromopirydyn-3-ylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-benzoilofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(tien-2-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(Z)-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{(E)-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etenylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izobutyrylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(4-bromo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-cyjanofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynylofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-{cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)-etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)-fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(dimetyloamino)-1,1-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-1-(4-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1R)-1-(4-{[(cyjanometylo)amino]karbonylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid; kwas 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowy;
metoksymetyloamid kwasu 4'-{1-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-3-metylobutyloamino]-2,2,2-trifluoroetylo}bifenylo-4-karboksylowego;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-({[4-(metylosulfonylo)benzylo]tio}metylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[3'-(aminosulfonylo)-4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-bromo-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-5-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-{5-chloro-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}fenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[(fenylotio)metylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(trifluorometylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{[(4-fluorobenzoilo)amino]metylo)fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
2
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]karbonylo}amino)metylo]1 fenylo}-2,2,2-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-((1S)-1-{4-[(9-chloro-3-metylo-4-oksoizoksazolo[4,3-c]chinolin-5(4H)ylo)metylo]fenylo}-2,2,21
-trifluoroetylo)-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
104
PL 215 865 B1
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-chloro-4'-(metylosulfonylo)-1,1':2',1-terfenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metoksy-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[2'-chloro-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)tio]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksyetylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-({2-[metoksy(metylo)amino]-2-oksoetylo}sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(2,4,6-trifluorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(4-pirydyn-4-ylofenylo)(2,4,5-trifluorofenylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[[4-(4-fluorobenzylo)fenylo](fenylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{fenylo[4-(pirydyn-3-ylometylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-{(4-bromofenylo)[4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4-(metylosulfonylo)fenylo][4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(metylosulfonylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2,2,2-trichloro-1-(4-glikoloilofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[2-fluoro-1-(fluorometylo)-1-fenyloetylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(pirolidyn-1-yloacetylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-3-(1-metylocyklopropylo)-N2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[1-(2-hydroksyetylo)prolilo]fenylo}etylo)-L-alaninamid;
N2-[[4-(4-tert-butylopiperazyn-1-ylo)fenylo](pentafluorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N-(cyjanometylo)-1-{1-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etylo}piperydyno-2-karboksyamid; N2-[[4-(4-tert-butylopiperazyn-1 -ylo)fenylo](pirydyn-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-{[4-(4-tert-butylopiperazyn-1-ylo)fenylo][5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
(4S)-N-(cyjanometylo)-4-metylo-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
(4S)-N-(cyjanometylo)-4-metylo-1-[(1R)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-1-[(1R)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-1-[(1S)-1-(4-piperazyn-1-ylofenylo)etylo]-L-prolinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metylofenylo)etylo-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
105
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1,3-oksazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirazyn-2-ylofenylo)etylo-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)-fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[3'-(aminosulfonylo)-4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-(metylosulfonylo)pirydyn-2-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(1H-pirazol-3-ilo)pirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-5-ylopirydyn-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-chinolin-6-ylopirydyn-2-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
106
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1-etoksywinylo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-acetylofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-izopropylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-fenyloetylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1-metylocyklopropylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(2'.4'.6'-trimetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(4-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(4-acetylofenylo)pirydyn-3-ylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[5-(3-acetylofenylo)pirydyn-2-ylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{5-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
2
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo]-N-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-(1-benzylo-2.2.2-trifluoroetylo)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-tert-butylofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4-metylo-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-metylo-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4-[2-(1H-pirazol-4-ilo)-1.3-tiazol-4-ilo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(2-metylo-1.3-tiazol-4-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(3'-acetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjanoetylo]-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylotio)propylo]-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1 .1 '-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid; 21
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.3.3.3-pentafluoropropylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1 S)-2.2.3.3.3-pentafluoro-1 -[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
107
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylopirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5'-metylo-3,3'-bipirydyn-6-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-aminopirydyn-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(6-metoksypirydyn-2-ylo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
(4R)-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
(4R)-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)propylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-1-(4-etynylofenylo)-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
108
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(cyklopropyloetynylo)fenylo-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-1-[4-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-3-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-alaninamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,3,3,3-pentafluoropropylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1 ,1 '-bifenyl-4-ylo}propylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-alaninamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-[4'-(izopropylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]propylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-1-metyloetylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)sulfonylo]-1 ,1 '-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leueynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(etylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
metanosulfonian N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-(4'-piperazyn-4-ium-1-ylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)(tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamidu;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(4-fluorofenylo)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo][4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-{(S)-(4-chlorofenylo)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenylo](tien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
109
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-[4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)fenylo][4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(2-furylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-2-furyl[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-L-norwalinamid;
N2-{(R)-(4-bromofenylo)[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{1-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-L-norwalinamid;
N2-[(R)-(4-bromofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-(2,4-difluorofenylo)[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-[(S)-[4'-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-[1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(3-metylotien-2-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](3-metylotien-2-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-{(S)-3-furyl[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo-metylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(tien-3-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-N2-((S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]{4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tien-2-ylo}metylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(S)-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-norwalinamid;
N2-[(S)-(4-bromofenylo)(4-bromotien-2-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N2-[(S)-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo](tien-3-ylo)metylo]-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-3'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylopirydyn-4-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-5,5,5-trifluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-pirazol-3-ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
110
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylopirydyn-2-ylo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)pirydyn-4-ylometylo]amino}pentanowego; cyjanometyloamid kwasu 2-{[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}pentanowego; (1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(4'-acetylobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3',4'-difluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-1-(3'-chloro-4'-fluorobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metanosulfonyloaminobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-3'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-chloro-2'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1H-indol-5-ilo)fenylo]etyloamino}pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metanosulfonyloamino-bifenyl-4-ylo)-etyloamino]pentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-fluoro-3'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-fluoro-4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(18)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-trifluorometoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(8)-1-(4'-cyjanobifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetyloamino]pentanowego;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)fenylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metoksykarbonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(8)-[(4-bromofenylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
cyjanometyloamid kwasu (2S)-2-{(8)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(8)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluoro-1-(2'-trifluorometylobifenyl-4-ylo)etyloamino]pentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
(1-cyjanocyklopropylo)amid kwasu (2S)-2-{(S)-[(4'-metanosulfonylobifenyl-4-ylo)tiazol-2-ilometylo]amino}-4-metylopentanowego;
PL 215 865 B1
111
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-oksydo-2,3-dihydro-1-benzotien-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-2,3-dihydro-1-benzotien-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dioksydo-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylo-sulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
(2S)-N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-N-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-N-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-N-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(cyjanometylo)-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(1-cyjanocyklopropylo)-2-({(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(1-cyjanocyklopropylo)-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
(2S)-4,4-dichloro-N-(cyjanometylo)-2-({(1S)-2,2,2-trichloro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}amino)butanamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(2'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
112
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[2'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-2-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]pirydyn-3-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{6-[(metylosulfonylo)amino]pirydyn-3-ylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-{6-[(metylosulfonylo)amino]pirydyn-3-ylo}fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanobutylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-2-cyklopropyloetylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-2-pirydyn-3-yloetylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjano-3-hydroksy-3-metylobutylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-dimetylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-dietylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dimetylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-dietylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-dimetylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-dietylo-3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-dimetylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-dietylo-1-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-dimetylo-5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-dietylo-5-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-dimetylo-2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-dietylo-2-okso-2,5-dihydrofuran-3-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
PL 215 865 B1
113
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-4-oksaspiro[2,4]hept-6-en-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-5-oksaspiro[3,4]okt-7-en-8-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-okso-4-oksaspiro[2,4]hept-6-en-6-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-okso-5-oksaspiro[3,4]okt-7-en-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-(metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leueynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N -(1-cyjanocyklopropylo)-N -[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylο]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-5-metylopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(l-hydroksy-1-metyloetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
114
PL 215 865 B1
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1S)-1-hydroksyetylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(1R)-1-hydroksyetylo]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(trifluoroacetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[5-(2-naftylopirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(18)-1-[4-(1,1-dioksydo-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(fenylo)metylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-flu oro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-iluoro-N2-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-{4'-[(metylosulfonylo)amino]-1,1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2-difluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(18)-2,2,2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(18)-2,2,2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid ;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-[(1S)-1-cyjano-3-{metylosulfonylo)propylo]-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksyetylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1,1'-bifenyl-4-ylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-chinolin-6-ylo-fenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4,4-difluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
PL 215 865 B1
115
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4-[5-metylo-6-(metylosulfonylo)pirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4-[6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-5-metylopirydyn-3-ylo]fenylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4'-fluoro-1.1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(18)-2.2.2-trifluoro-1-[3'-metylo-4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(6-metylopirydyn-3-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(2-metylochinolin-7-ylo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(cyjanometylo)-4.4-difluoro-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4'-[(1S)-1-hydroksyetylo]-1.1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4'-[(1R)-1-hydroksyetyło]-1.1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(trifluoroacetylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[5-(2-naftylopirydyn-2-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(cyjanometylo)-4.4-difluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-{metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(cyjanometylo)-4.4-difluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-norwalinamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[4-(5-metylo-1.3-tiazol-2-ilo)fenylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(1.1-dioksydo-3-okso-2.3-dihydro-1.2-benzoizotiazol-5-ilo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-[(4-bromofenylo)(fenylo)metylo]-N1-(1 -cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[{1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4'-metylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N2-{(1S)-1-[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-pirydyn-4-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-((1S)-2.2.2-trifluoro-1-{4'-[(metylosulfonylo)amino]-1.1'-bifenyl-4-ylo}etylo)-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4-bromofenylo)-2.2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-2.2-difluoro-1-[4'-(metylotio)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-[(1S)-2.2.2-trifluoro-1-(4-pirymidyn-5-ylofenylo)etylo]-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2.2-trifluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2.2.2-trifluoro-1-[3'-(1-hydroksyetylo)-1.1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid;
N2-[(1S)-1-(4'-acetylo-1.1'-bifenyl-4-ylo)-2.2-difluoroetylo]-N1-(1-cyjanocyklopropylo)-L-leucynoamid;
N1-(1-cyjanocyklopropylo)-N2-{(1S)-1-[4-(3.5-dimetyloizoksazol-4-ilo)fenylo]-2.2.2-trifluoroetylo}-4-fluoro-L-leucynoamid;
oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, stereoizomerów i N-tlenków.
116
PL 215 865 B1
8. N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
9. N1-(1-cyjanocyklopropylo)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfinylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
10. N1-(cyjanometylo)-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(metylosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]etylo}-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. 21
11. N2-{(1S)-1-[4'-(aminosulfonylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]-2,2,2-trifluoroetylo}-N1-(cyjanometylo)-L-leucynoamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki choroby wybranej z następujących: osteoporoza, osteoporoza związana ze stosowaniem glukokortykoidów, choroba Paget'a, patologicznie zwiększony obrót kości, choroby przyzębia, wypadanie zębów, złamania kości, artretyzm reumatoidalny, zapalenie kostno-stawowe, osteoliza okołoprotezowa, osteogenesis imperfecta, przerzuty nowotworów do kości, hiperkalcemia związana z chorobami nowotworowymi lub stwardnienie rozsiane u potrzebującego tego ssaka.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą jest osteoporoza.
PL372204A 2002-03-05 2003-02-28 Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku PL215865B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36181802P 2002-03-05 2002-03-05
US40870402P 2002-09-06 2002-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372204A1 PL372204A1 (pl) 2005-07-11
PL215865B1 true PL215865B1 (pl) 2014-02-28

Family

ID=27807943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372204A PL215865B1 (pl) 2002-03-05 2003-02-28 Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku

Country Status (28)

Country Link
US (6) US20030232863A1 (pl)
EP (1) EP1482924B1 (pl)
JP (2) JP4201716B2 (pl)
KR (1) KR100975784B1 (pl)
CN (1) CN100430052C (pl)
AT (1) ATE395911T1 (pl)
AU (1) AU2003219953B8 (pl)
BR (1) BRPI0308208B8 (pl)
CA (1) CA2477657C (pl)
CL (1) CL2003001743A1 (pl)
CY (1) CY1111130T1 (pl)
DE (1) DE60321141D1 (pl)
DK (1) DK1482924T3 (pl)
EC (1) ECSP045261A (pl)
ES (1) ES2305452T3 (pl)
HK (1) HK1080375A1 (pl)
HR (1) HRP20040800B1 (pl)
IL (2) IL163748A0 (pl)
IS (1) IS2549B (pl)
MA (1) MA27295A1 (pl)
MX (1) MXPA04008621A (pl)
NO (1) NO335099B1 (pl)
NZ (1) NZ534583A (pl)
PL (1) PL215865B1 (pl)
PT (1) PT1482924E (pl)
RU (1) RU2312861C2 (pl)
SI (1) SI1482924T1 (pl)
WO (1) WO2003075836A2 (pl)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9937531B2 (en) 2009-03-10 2018-04-10 Bookit Oy Ajanvarauspalvelu Method and system for delivery of goods
CN1309370C (zh) 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US7745154B2 (en) * 2002-03-19 2010-06-29 Kowa Co., Ltd. Preventives/remedies for myeloma tumor and method of diagnosing the same
DE602004023838D1 (de) * 2003-04-24 2009-12-10 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
EP1673336B1 (en) * 2003-08-21 2014-06-04 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1660436A4 (en) * 2003-08-27 2006-11-22 Merck Frosst Canada Ltd cathepsin inhibitors
SG146658A1 (en) * 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
RU2346943C2 (ru) 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
CN100548986C (zh) * 2003-12-12 2009-10-14 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2005065778A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7429674B2 (en) 2004-04-14 2008-09-30 Merck & Co. Inc.. Process for preparing fluoroleucine alkyl esters
CN1993314B (zh) * 2004-08-04 2011-11-02 默沙东公司 非对映异构选择性还原胺化方法
CN101068783A (zh) * 2004-09-17 2007-11-07 拜耳先灵制药有限公司 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
EP1817275A1 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Schering Aktiengesellschaft Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8163735B2 (en) * 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006076796A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and obesity
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
EP1855674B1 (en) 2005-03-02 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin k
WO2006093467A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Agency For Science, Technology And Research Conjugated organic molecules for molecular electronic devices
BRPI0609695A2 (pt) 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
WO2006102535A2 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2610014A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoroalkylamine derivatives as cathepsin inhibitors
NZ565141A (en) 2005-07-19 2010-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
EP1909784A4 (en) * 2005-07-26 2010-04-21 Merck Frosst Canada Ltd CYSTEIN PROTEASE HEMMER OF THE PAPAIN FAMILY FOR THE TREATMENT OF PARASITIC ILLNESSES
WO2007137738A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CA2664878A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2673580C (en) * 2006-12-29 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
EP2132173B1 (en) 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
JP5364695B2 (ja) * 2007-04-02 2013-12-11 メルク カナダ インコーポレイテッド カテプシンｋインヒビターのアミド化調製方法
KR20100023948A (ko) 2007-06-08 2010-03-04 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 뇌동맥류의 치료 또는 예방약
WO2009054454A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
CA2706746C (en) * 2007-11-29 2016-02-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cysteine protease inhibitors for the treatment of parasitic diseases
JPWO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2011-05-26 一般社団法人ファルマＩｐ 新規ビアリール誘導体
WO2009123623A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2009125861A1 (ja) * 2008-04-09 2009-10-15 帝人ファーマ株式会社 システインプロテアーゼ阻害剤
US20110065800A1 (en) * 2008-05-14 2011-03-17 Haihong Fan Formulations for cathepsin k inhibitors
UA106748C2 (uk) * 2009-04-20 2014-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні проліну як інгібітори катепсину
US8324417B2 (en) * 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2675440B1 (en) * 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2681188A4 (en) * 2011-03-02 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme amidation
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
US9943522B2 (en) 2011-05-16 2018-04-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
AU2014249003A1 (en) 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US20160106679A1 (en) 2013-05-16 2016-04-21 Sandoz Ag Tablet with increased drug load of odanacatib
EP2808012A1 (en) 2013-05-29 2014-12-03 ratiopharm GmbH Method for producing dosage form comprising odanacatib
JP6226437B2 (ja) 2013-06-14 2017-11-08 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム体
JP6336973B2 (ja) 2013-06-14 2018-06-06 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体
EP3019468A4 (en) * 2013-07-11 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors with vitamin d
CN105593230B (zh) * 2013-10-08 2018-07-06 默沙东公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CZ2014941A3 (cs) 2014-12-19 2016-06-29 Zentiva, K.S. Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017036357A1 (zh) * 2015-08-29 2017-03-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
CN108368056A (zh) * 2015-11-26 2018-08-03 豪夫迈·罗氏有限公司 锥虫抑制剂
CN106866502B (zh) * 2015-12-10 2020-10-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
DK3452465T3 (da) 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
SG11201906777TA (en) * 2017-01-24 2019-08-27 Astellas Pharma Inc Phenyldifluoromethyl-substituted prolinamide compound
KR101916396B1 (ko) 2017-02-20 2018-11-08 서울대학교 산학협력단 항암제 또는 항균제로 사용될 수 있는 단백질분해효소 저해제
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA50245A (fr) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2
NL2020021B1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Academisch Ziekenhuis Leiden Cathepsin inhibitors
EP3720840B1 (en) * 2017-12-05 2022-01-19 Academisch Ziekenhuis Leiden (h.o.d.n. LUMC) Cathepsin inhibitors
KR102709682B1 (ko) 2018-03-28 2024-09-25 한림제약(주) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
EP3853234A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
KR20210068473A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022001952A (es) 2019-08-15 2022-06-02 Black Diamond Therapeutics Inc Compuestos de alquinil quinazolina.
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
CN114539111A (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 深圳信立泰药业股份有限公司 奥当卡替的盐及其制备方法和医药用途
WO2022140472A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4370522A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023192801A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202226B1 (pl) * 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
EP1155010A1 (en) * 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
US6492362B1 (en) * 1999-09-16 2002-12-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU9521401A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Novartis Ag N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
AU2002254099B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2003017598A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Scsi-to-ip cache storage device and method
WO2003041649A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
PT1482924E (pt) * 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
SG146658A1 (en) * 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
CA2610014A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoroalkylamine derivatives as cathepsin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL372204A1 (pl) 2005-07-11
US8772336B2 (en) 2014-07-08
EP1482924A4 (en) 2006-03-08
CN1638757A (zh) 2005-07-13
IL163748A0 (en) 2005-12-18
HRP20040800A2 (en) 2005-04-30
PT1482924E (pt) 2008-08-27
KR100975784B1 (ko) 2010-08-17
EP1482924A2 (en) 2004-12-08
WO2003075836A2 (en) 2003-09-18
WO2003075836A3 (en) 2004-07-15
IL163748A (en) 2013-10-31
IS7400A (is) 2004-08-12
US20110230446A1 (en) 2011-09-22
US8318748B2 (en) 2012-11-27
US20140256743A1 (en) 2014-09-11
JP4201716B2 (ja) 2008-12-24
AU2003219953B2 (en) 2007-11-01
DE60321141D1 (en) 2008-07-03
BRPI0308208B8 (pt) 2021-05-25
EP1482924B1 (en) 2008-05-21
IS2549B (is) 2009-10-15
CN100430052C (zh) 2008-11-05
CL2003001743A1 (es) 2005-05-06
BR0308208A (pt) 2005-01-11
JP2005526753A (ja) 2005-09-08
JP4918456B2 (ja) 2012-04-18
ECSP045261A (es) 2004-10-26
ES2305452T3 (es) 2008-11-01
US7973037B2 (en) 2011-07-05
US20080188529A1 (en) 2008-08-07
AU2003219953B8 (en) 2008-09-25
BRPI0308208B1 (pt) 2017-04-18
NO20044207L (no) 2004-11-24
US20030232863A1 (en) 2003-12-18
HK1080375A1 (en) 2006-04-28
MA27295A1 (fr) 2005-05-02
SI1482924T1 (sl) 2008-12-31
NO335099B1 (no) 2014-09-15
ATE395911T1 (de) 2008-06-15
DK1482924T3 (da) 2008-09-29
US20050240023A1 (en) 2005-10-27
RU2004129587A (ru) 2005-05-10
KR20040095262A (ko) 2004-11-12
US7375134B2 (en) 2008-05-20
NZ534583A (en) 2006-11-30
CY1111130T1 (el) 2015-06-11
MXPA04008621A (es) 2004-12-06
US20130035312A1 (en) 2013-02-07
HRP20040800B1 (en) 2012-11-30
JP2008115177A (ja) 2008-05-22
CA2477657A1 (en) 2003-09-18
CA2477657C (en) 2011-04-26
RU2312861C2 (ru) 2007-12-20
AU2003219953A1 (en) 2003-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215865B1 (pl) Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
AU2005309267B2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1694647B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2004268707A1 (en) Cathepsin inhibitors
JP6454335B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
AU2004266740B2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2003273697A1 (en) 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
JP4505329B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification