JP2008513472A - システインプロテアーゼインヒビターの調製のための方法及び中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野:
本発明は、一定のシステインプロテアーゼインヒビターを調製するための新規方法に向けられる。
WO03/075836号、及び2003年9月18日に出願された出願人の仮出願番号60/504,680号は、疾病、例えばオステオポローシス、一定の自己免疫疾患、例えば若年発症糖尿病、多発性硬化症、増殖性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び橋本甲状腺炎(但し、それらだけには限定されない)、アレルギー性疾患、例えば喘息(但し、それだけには限定されない);及び同様異系免疫応答、例えば器官移植物又は組織移植片の拒絶(但し、それらだけには限定されない)の処理において有用である一定のシステインプロテアーゼインヒビターを開示する。
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ又は−アルキレン−X−R9(Xは、-O-、 -NR10-、 -CONR11-、 -S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-又は-C(O)O-であり、ここでn1は0〜2であり、そしてR9, R10, R11及びR12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR2における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択された、1,2又は3個のRaにより任意に置換され、そしてさらに、Raにおける芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換され;又は
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22であり、ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され;又は
R5は、水素又はアルキルであり;
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
(i)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3及びR5〜R8基のいずれかを修飾し;
(ii)上記段階(i)において得られる式(Ia)の化合物におけるZ基を除去し、式(I)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表されるその対応する化合物を得;
(iii)上記段階(ii)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得:
(v)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(vi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)式(a)の化合物と、下記式(b’):
(i)任意には、式(Ib)又は(Ic)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(Ib)又は(Ic)の対応する化合物を得;
(ii)任意には、式(Ic)の化合物からのZ基を除去し、式(Ib)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表される化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(Ib)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)化合物(Ib)又は(Ic)における-CONH2基を−CN基に転換し、それぞれ式(I)及び式(Ia)の化合物を得;
(vi)上記段階(iv)又は(v)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(vii)上記段階(vi)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(x)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
R3及びR5は、上記(I)の化合物について定義される通りであり;そして
RzはR4又は−アルキレン−X1−Z(X1及びR4は上記式(I)の化合物について定義される通りであり、そしてZは保護基である)である]で表される化合物とを反応せしめ、下記式(d):
(i)任意には、上記段階(1)で得られる化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8基のいずれかを修飾し;
(ii)任意には、R2が上記段階(1)又は(i)において得られる化合物における−アルキレン−X1−Zである場合、化合物(d)からZ基を除去し、式(d)(R2がR4(−アルキレン−X1Hである)である)の化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(d)(式中、RzはR4であり、ここでR4は−アルキレン−X1−R22(R22は、上記式(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)で表される化合物に転換し;
(iv)任意には、上記段階(iii)から得られた化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8のいずれかを修飾し;
(v)上記段階(1)、(i)、(iii)又は(iv)から得られる化合物(Rがカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し、式(d)(Rが水素である)のその対応する化合物を得;
(vi)上記段階(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)(Rが水素である)で得られる酸を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vii)上記段階(vi)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
下記式(Ia):
(viii)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3, R4及びR6〜R8基のいずれかを修飾し;
(ix)上記段階(vii)又は(viii)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(x)上記段階(ix)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(xi)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(xii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xiii)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)上記段階(vi)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(i)任意には、式(Ib)又は(Ic)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(Ib)又は(Ic)の対応する化合物を得;
(ii)任意には、式(Ic)の化合物からのZ基を除去し、式(Ib)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表される化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(Ib)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)化合物(Ib)又は(Ic)における-CONH2基を−CN基に転換し、式(I)及び式(Ia)の化合物を得;
(vi)上記段階(iv)又は(v)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(vii)上記段階(vi)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(x)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
R3及びR5は、上記(I)の化合物について定義される通りであり;そして
Rzは上記式(c)の化合物について定義される通りである]で表される化合物とを反応せしめ、下記式(g):
(i)任意には、上記段階(g)で得られる化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8基のいずれかを修飾し;
(ii)任意には、R2が上記段階(1)又は(i)において得られる−アルキレン−X1−Zである場合、化合物(g)におけるZ基を除去し、式(g)(R2がR4(−アルキレン−X1Hである)である)の化合物を得;
(iii)上記段階(ii)で得られる化合物を、式(g)(式中、RzはR4であり、ここでR4は−アルキレン−X1−R22(R22は、上記式(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)で表される化合物に転換し;
(iv)任意には、上記段階(iii)から得られた化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8のいずれかを修飾し;
(v)上記段階(1)、(i)、(iii)又は(iv)から得られる化合物(R’がヒドロキシ保護基及びRzがR4である)におけるヒドロキシ基を保護解除し、式(g)(R’が水素である)の化合物を得;
(vi)上記段階(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)で得られる化合物(ここでR’は水素である)を、下記式(h):
(vii)上記段階(vi)から得られる化合物を、活性化された酸誘導体を転換し;
(viii)活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(ix)任意には、R1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(x)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)上記段階(vii)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(i)任意には、R1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I’)の対応する化合物を得;
(ii)上記段階(i)からの化合物における-CONH2基を-CN基に転換し、式(I)の化合物を得;
(iii)任意には、R1〜R8基のいずれかを転換し、式(I)の対応する化合物を得;
(iv)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(v)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成り、但し、LGはブロモ、メシレート、トシレート、p−ニトロフェニルスルホネート又は2,4−ジニトロフェニルスルホネートではない。
好ましくは、化合物(c)におけるカルボキシ保護基は、アルキル、より好ましくはメチルである。
好ましくは、(g)の(h)への転換は、適切な酸化剤、例えばH5IO6/CrO3を用いて行われる。
好ましくは、上記化合物においては:
R1及びR2は、水素であり、又はR1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒に取られる場合、シクロアルキレンを形成し、より好ましくはR1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒に取られる場合、シクロプロピレンを形成する。
R3、R5及びR8は水素である。
R3、R5及びR8は水素であり;そして
R6はアリール又はヘテロアリールであり、ここでR6における芳香環は任意には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより置換され、ここでReにおける芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより置換される。
R3、R5及びR8は水素であり;
(i)アルキル、好ましくは2−メチルプロピル又はn−プロピル;又は
(ii)ハロアルキル、好ましくは2−フルオロ−2−メチルプロピル、2−トリフルオロメチルプロピル、3−フルオロ−2−(2−フルオロメチル)プロピル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル又は3,3,3−トリフルオロプロピルであり;又は
R4は、アルキル、ハロアルキル、又は-CH2-SO2-R22(R22はシクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR4における芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより置換され;
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-B(OH)2、4,4,5,5−テトラメチル−[1, 3, 2]ジオキサボロラン−2−イル、又はアリールから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり、ここでReにおける芳香環は任意には、Rf(アルキルチオ又はアルキルスルホニルである)により置換され;そして
R7は、ハロアルキルである]
で表される化合物、又はその医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールから独立して選択される、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり、ここでReにおける芳香環は、Rf(アルキルチオ又はアルキルスルホニルである)により任意に置換され;そして
R7は、上記式(I)の化合物について定義される通りである]で表される化合物と、下記式(c):
Rzは、アルキル、ハロアルキル、又は-CH2-S-R22(R22は上記式(I)について定義される通りである)である]で表される化合物とを反応せしめ、下記式(d):
(i)任意には、Rzが-CH2-S-R22である場合、Rzを-CH2-SO2-R22に、そして/又はRe基を、上記式(I)の化合物について定義されるような基に転換し;
(ii)段階(1)又は(i)から得られた化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し;
(iii)任意には、Rzが-CH2-S-R22である場合、Rzを-CH2-SO2-R22に、そして/又はRe基を、上記式(I)の化合物について定義されるような基に転換し;
(iv)上記段階(1)、(i)、(ii)又は(iii)からの化合物(ここで、Rは水素である)を、活性化された酸誘導体に転換し;
(v)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(vi)化合物(i)における-CH2-S-R22を、-CH2-SO2-R22に、酸化剤を用いて転換し、式(I)の化合物を得;
(vii)任意には、式(I)の化合物におけるRc及び/又はR22基のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
好ましくは、Rzの-CH2-SO2-R22への転換は、酸化剤、例えばOXONE(商標), すなわちm−クロロ過安息香酸を用いて行われる。好ましくは、メチルチオ基のメチルスルホニルへの転換は、過酸化水素及び同様のものを存在下でNa2WO4・H2O及びBu4NHSO4により行われる。
R4は、-CH2-SO2-R22(R22はシクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR4における芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより置換され;
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり;そして
R7は、ハロアルキルである]で表される化合物、又はその医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
R6及びR7は、上記式(I)の化合物について定義された通りである]で表される化合物と、下記式(c):
(i)チオール保護基Zを除去し、下記式(j):
(ii)上記段階(i)からの化合物を、下記式(k):
(iii)任意には、上記段階(ii)からの化合物を、下記式(l):
(iv)上記段階(ii)又は(iii)から得られた化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し;
(v)上記段階(iv)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vi)上記段階(v)からの活性化された酸誘導体を、下記式(e):
(vii)化合物(m)における-CH2-S-R22を-CH2-SO2-R22に転換し、式(I)の化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物にをけるRc及び/又はR22のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(x)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成するか;又は
(B)
(1)化合物(d)(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ保護基を除去し、式(d)(Rは水素である)の化合物を得;
(i)上記段階(1)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(ii)上記段階(i)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(iii)(n)におけるチオール保護基を除去し、下記式(o):
(iv)上記段階(iii)からの化合物を、下記式(p):
(v)化合物(p)における-CH2-S-R22を-CH2-SO2-R22に転換し、式(I)の化合物を得;
(vi)任意には、式(I)の化合物におけるRd及び/又はR22のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(vii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(viii)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成る。
好ましくは、(a)と(c)との及び(d)と(e)との反応は、上記に記載の通りに行われる。好ましくは、溶媒は、ハロゲン化された有機溶媒である。好ましくは、R は水素又はアルキル、より好ましくは水素である。式(I)の化合物は好ましくは、工程Aにより行われる。
R6は、フェニル又は4−フルオロフェニルである]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
R6は、フェニル又は4−フルオロフェニルである]で表される化合物と、下記式(c):
(ii)チオール保護基を除去し;
(iii)上記段階からの化合物と、R22X(Xは、脱離基であり、そしてR22は、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、ピラジン−2−イルメチル、2−トリフルオロピリジン−2−イルメチル、2−ジフルオロメトキシフェニルメチル、又はピリジン−2−イルメチルである)とを反応せしめ、下記式(k):
(iv)任意には、(k)におけるチオール基をスルホンに酸化し;
(v)上記段階(iii)又は(iv)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vi)上記に段階(v)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(vii)(q)におけるチオール基をスルホンに酸化し、式(I)の化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(ix)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成る。
好ましくは、硫黄のスルホンへの酸化は、(e)とのカップリング、すなわち段階(iv)の前、行われる。
チオールは、上記に記載される適切な酸化剤は、好ましくはOXONE(商標)により酸化される。
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(4-シアノ-l-エチルピペリジン-4-イル)-3-(フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- l(S)-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(4-シアノ- 1 , 1 -ジオキソヘキサヒドロ- 1λb-チオピラン-4-イル)-3 -フェニルメタンスルホニル-2(R)- (2,2,2-トリフルオロ- 1 (S)-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)-フラン-2- イルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-3- ブロモフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1 -シアノシクロプロピル)-3 -フェニルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (RS)-インドール-3 - イルエチル-アミノ) プロピオンアミド;
N-( 1 -シアノシクロプロピル)-3 -フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (RS)-インドール-3 - イルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)- チオフェン-2-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- メチルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1 -シアノシクロプロピル)-3 -フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (S)- 1 - メチルピロール-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(l-メチルシクロペンチル)-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-チオフェン- 2-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)- フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(l-メチルシクロペンチル)-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-4- ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)- フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(l-メチルシクロペンチル)-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-クロロフェニル)-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)- フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- ヒドロキシフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-3-クロロ- 4-ヒドロキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-3-クロロ- 4-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-3-クロロ- 4-ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(I -シアノシクロプロピル)-3 -( 1 -メチルシクロペンチル)-2(S)-(2,2-ジフルオロ -1 (R)-チオフェン-2- イルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルファニル-2(R)-(2,2-ジフルオロl(RS)-チオフェン- 2-イルエチル-アミノ)プロピオンアミド ;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(l-メチルシクロペンチル)-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ- l(S)-3-フルオロ-4- ヒドロキシフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-4-ピリジン-2-イルスルファニル-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)-4- フルオロフェニルエチルアミノ)ブリルアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-4-ピリジン-2-イルスルホニル-2(S)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)-4- フルオロフェニルエチルアミノ)ブリルアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-triiフルオロ-l(RS)-ピリジン- 2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-フェニルメタンスルホニル-2(R)-(2,2-ジフルオロ-l(R)-チオフェン-2- イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-l(RS)-チオフェン-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- チオフェン-3 -イルエチルアミノ)プロピオンアミド ;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)- チオフェン-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(RS)- チオフェン-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- l(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-l- メチルピロール-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-l-オキソ- 1 -メチルピロール-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- 3,4,5-トリフルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- 4-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- 3-フェノキシ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-( 1 -シアノ- 1 , 1 -ジオキソヘキサヒドロ- 1λ6-チオピラン-4-イル)-3 -(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1 -シアノシクロプロピル)-3 -(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1(RS)- 1 -フェニルスルホニルピロール-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-( 1 -シアノシクロプロピル)-3 -(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1 -シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (RS)- 1 - フェニルスルホニルピロール-2-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-( 1 -シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1(R)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)- (2,2,2-トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(-2-トリフルオロメチルピリジン-6-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルファニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(l-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド; 及び
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-l-フェニル- l-トリフルオロメチルエチルアミノ)-プロピオンアミド;又は医薬的に許容できるその塩。
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニルエチル-アミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-3,4- ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-4- フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド; 及び
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド; 又は
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;又は医薬的に許容できるその塩。
R4は、2−メチルプロピル又は2−フルオロ−2−メチルプロピルであり;そして
R6は、ハロ、−B(OH)2, 4,4,5,5−テトラメチル−[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル、ヒドロキシ、4’−メチルチオビフェン−4−イル、4’−メチルスルフィニルビフェン−4−イル、4’−メチルスルホニルビフェン−4−イル、又は4’−アミノスルホニルビフェン−4−イルにより4−位置で任意に置換されたフェニルである]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
R6は、4−ハロフェニル、4’−メチルチオビフェン−4−イル、又は4’−メチルスルホニルビフェン−4−イルである]で表される化合物と、下記式(r):
(i)任意には、化合物(s)(ここで、R6は4−ハロフェニルである)を、式(s)(式中、R6は4’−メチルチオビフェン−4−イル又は4’−アミノスルホニルビフェン−4−イルである)のその対応する化合物に転換し;
(ii)任意には、上記段階(1)又は(i)からの化合物におけるメチルチオ基を、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルに酸化し;
(iii)上記段階(1)、(i)又は(ii)から得られる化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ保護基を除去し、遊離酸を得;
(iv)上記段階(1)、(i)(ii)又は(iii)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(v)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(vi)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(vii)上記段階(vi)から得られた化合物における-CONH2基を-CNに転換し、式(I)(式中、R6はハロ、4’−メチルチオビフェン−4−イル、4’−メチルスルフィニルビフェン−4−イル、又は4’−メチルスルホニルビフェン−4−イルである)の化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR6基を修飾し、式(I)の対応する化合物を得:
(ix)任意には、式(I)の酸付加塩を形成し;そして
(x)任意には、化合物(I)の遊離塩基を形成することを含んで成る。
式(s)又は(I)(式中、R6は4−ハロフェニルである)の化合物は、それと、4−メチルチオフェニルボロン酸又はアミノスルホニルフェニルボロン酸とを反応せしめることにより、式(o)(式中、R6は4’−メチルチオビフェン−4−イル又はアミノスルホニルビフェン−4−イルである)の対応する化合物に転換され得る。他方では、それは、その対応するボロン酸誘導体に転換され、そして次に、4−メチルチオフェニルハロゲン化物又は4−アミノスルホニルフェニルハロゲン化物と反応せしめられる。
N1-( 1 -シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ -1 -[4' -(メチルスルホニル)- 1,1'ビフェニル-4-イル]エチル} -L-ロイシンアミド;
N1-(l -シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ -1 -[4' -(メチルスルフィニル)- l,1’ビフェニル-4-イル]エチル}-L-ロイシンアミド;
N1-(シアノメチル)-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ- 1 -[4' -(メチルスルホニル)-l , 1 'ビフェニル-4- イル]エチル}-L-ロイシンアミド; 又は
N2-{1(S)-l-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’ビフェニル-4-イル]}-2, 2, 2-トリフルオロ}- N1- (シアノメチル)- L-ロイシンアミド;又は医薬的に許容できるその塩。
R4は、-CH2-SO2-R22(R22はシクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR4における芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより置換され;
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり;そして
R7は、ハロアルキルである]で表される化合物、又はその医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、
R6及びR7は上記式(I)の化合物について定義される通りである]で表される化合物と、下記式(t):
(i)化合物(u)を、下記式(v):
(ii)化合物(v)を、下記式(w):
(iii)任意には、上記段階(ii)からの化合物を、下記式(x);
(iv)上記段階(ii)又は(iii)から得られた化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシを保護解除し;
(v)上記段階(iv)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vi)上記段階(v)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(vii)化合物(x)における-CH2-S-R22を、-CH2-SO2-R22に転換し、式(I)の化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物におけるRd及び/又はR22のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(x)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)上記段階(v)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(i)上記段階(2)からの化合物における−CONH2基を-CN基に転換し、式(I)の化合物又は下記式(If);
(ii)硫黄原子をスルホンに、酸化剤により硫化し;
(iii)任意には、R1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(iv)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(v)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成る。
R3は、水素又はアルキルであり;
Rzは、R4(ここで、R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22であり、ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され);又は−アルキレン−X1−Z(ここでX1は上記で定義される通りであり、そしてZは保護基である)であり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、ここでR6における芳香環又は脂環式環がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され、ここで、Reにおける芳香環又は脂環式環がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより任意に置換され;
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]で表される化合物、又はその塩に向けられる。
Rは、水素又はアルキルであり;
R3は、水素であり;
Rzは、−アルキレン−S(O)n3-R22(ここで、n3は0〜2であり、そしてR22は、水素、シクロアルキルアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、R22における芳香環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換される);又は−アルキレン−S−Z(ここで、X1は上記で定義されたとおりであり、そしてZはチオール保護基である)であり;
R6は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでR6における芳香環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され;
R7は、ハロアルキルであり;
R8は、水素である。
好ましくは、Rは水素又はメチルであり;R3, R5及びR8は水素であり、RZは−アルキレン−S−Zであり、ここでZは保護基であり;R7はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;そしてR6はフェニル又は4−フルオロフェニルである。
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22(ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され);又は−アルキレン−X1−Z(ここでX1は上記で定義される通りであり、そしてZは保護基である)であり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、ここでR6における芳香環又は脂環式環がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され、ここで、Reにおける芳香環又は脂環式環がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより任意に置換され;
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]
で表される化合物、又はその塩に向けられる。
R6は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、4−メチルチオフェニル又は4−メチルスルホニルフェニルにより4−位置で任意に置換されたフェニルであり;
R7は、ハロアルキルであり;そして
R8は、水素である]で表される化合物、又はその塩に向けられる。
好ましくは、R7はトリフルオロメチルである。
Rxは、水素又はアルキルであり;
Ryは、天然又は非天然のアミノ酸側鎖又はその前駆体基であり;
R7は、ハロアルキルであり;そして
R100は、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環である]で表される化合物、又はその塩の形成方法に向けられ、ここで前記方法は、
好ましくは、式(I)の化合物は、本発明の第1の観点に定義される通りである。
特にことわらない限り、本明細書及び請求項に使用される次の用語は、本出願のために定義され、そして次の意味を有する。
“脂環式”とは、脂肪族炭化水素の性質に類似する性質を有する閉環した非芳香環構造における炭素原子の配置により特徴づけられる成分、例えば本明細書において定義されるようなシクロアルキル及びヘテロシクリル環を意味する。
単独で表される“アルキル”とは、特に断らない限り、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族基を意味し、例えばアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のものを包含する。
“アルキレン”は、特に断らない限り、1〜6個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族二価の基、例えばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2−メチルテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、及び同様のものを意味する。
“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”とは、それぞれ-NHR及び-NRR’(ここで、R及びR’は独立して、上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメチルアミノ及び同様のものを包含する。
“アルコキシ”とは、-OR基(ここで、Rは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメトキシ、エトキシ及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニルアルキル”とは、−(アルキレン)−C(O)OR基(ここで、Rは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメトキシカルボニルメチル、2−、又は3−エトキシカルボニルメチル及び同様のものを意味する。
“アルコキシアルキルオキシ”とは、−OR基(ここで、Rは上記に定義されるようなアルコキシアルキルである)を意味する。
“アルコキシアルキルオキシアルキル”とは、−(アルキレン)−O−(アルキレン)OR基(ここで、Rは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えば2−メトキシエチルオキシメチル、3−メトキシプロピルオキシエチル、及び同様のものを意味する。
“アルキルチオ”とは、基−SR(ここで、Rは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメチル、エチルチオ、及び同様のものを意味する。
“アルキルスルホニル”とは、−SO2R基(ここで、Rは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル及び同様のものを意味する。
“芳香族”とは、構成原子が不飽和環系を製造し、環系におけるすべての原子はsp2ハイブリダイズされ、そしてpi電子の合計数が4n+2に等しい、成分を意味する。
“アリール”とは、特にことわらない限り、単環式環、又は6〜10環炭素原子を含む融合された二環式アセンブリーを言及し、ここで個々の環は芳香族炭化水素、例えばフェニル又はナフチルである。
“アリールオキシ”とは、−OR基(Rは上記に定義されるようなアリールである)、例えばフェノキシ及び同様のものを意味する。
“アリールオキシアルキル”とは、−(アルキレン)−OR基(Rは上記に定義されるようなアリールである)、例えばフェノキシメチル、2−又は3−フェノキシメチル、及び同様のものを意味する。
“アリールスルホニル”とは、−SO2R基(Rは上記に定義されるようなアリールである)、例えばフェニルスルホニル及び同様のものを意味する。
“カルボキシ”とは、−C(O)OH基を意味する。
“カルボキシアルキル”とは、−(アルキレン)−C(O)OH基、例えばカルボキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル及び同様のものを意味する。
“シクロアルキルアルキル”とは、−(アルキレン)−R基(Rは、上記に定義されるようなシクロアルキルである)、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル及び同様のものを意味する。
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
“ヘテロアリールオキシアルキル”とは、−(アルキレン)−OR基(ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである)、例えばフラニルオキシメチル、2−、又は3−インドリルオキシエチル及び同様のものを意味する。
“脱離基”は、合成有機化学においてその基に従来関連する意味、すなわち求核物により置換され得る原子又は基を有し、そしてハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、エステル、又はアミノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、N, O−ジメチルヒドロキシアミノ及び同様のものを包含する。
“一置換されたアミノ”とは、-NHR基を意味し、ここでRは、本明細書において定義されるようなアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアシルである。代表的な例は、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル及び同様のものを包含するが、但し、それらだけには限定されない。
“任意の”又は“任意には”、又は“たぶん”とは、結果的に記載される現象又は環境が生じることができても又は生じなくても良く、そそてその記載は、現象又は環境が生じる場合、及びそれらが生じない場合を包含することを意味する。例えば、用語、“芳香環R4は、アルキルから独立して選択された1又は2個の置換基により、任意に置換される”とは、R4における芳香環が本発明の範囲内に存在するよう、アルキルにより置換されても又はされなくても良いことを意味する。
“医薬的に許容できる”とは、一般的に安全で、非毒性で且つ生物学的に所望される医薬組成物の調製において有用であることを意味し、そして家畜使用及びヒト医薬使用のために許容できることを包含する。
“前躯体基”とは、天然の又は非天然のアミノ酸鎖に転換され得るいずれかの基を意味する。
本発明の化合物は、下記に示される反応スキームに示される方法により製造され得る。
それらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)又は Sigma (St. Louis, Mo.)から入手できるか、又は参照、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 及び Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に示される方法に従って、当業者に知られている方法により調製される。それらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、そしてそれらのスキームへの種々の修飾が行われ、そしてこの開示に言及される当業者に示唆されるであろう。
特にことわらない限り、本明細書に記載される反応は、約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃及び最も好ましくはほぼ室温(又は周囲温度)、例えば約20℃で大気圧下で生じる。
他方では、式(I)の化合物は、下記方法(B)に例示され、そして説明されるようにして調製され得る:
次に、化合物(g)(ここで、R’は水素である)が、式(R)の化合物に、適切な酸化剤、例えばJones酸化試薬、H5IO6/CrO2及び同様のものを用いて転換される。次に、化合物(h)は、上記のようにして、式(I)の化合物に転換される。
次に、化合物(n’)は、チオール保護基を除去し、そして得られる化合物と、式R22LGの化合物とを反応し、続いて、上記のように硫黄原子のスルホンへの任意の酸化により、式(I)の化合物に転換される。
例A:2(RS)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4(RS)−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸の合成:
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)ヘキサン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−クロロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(ナフト−1−イル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)ペンタン酸;及び
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)ペンタン酸。
ベンジルオキシカルボニル基を、下記例Bに記載のようにして除去し、その対応する遊離アミノ酸を得た。
N−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(Aldrich No.37, 635-3;6.7g、20mモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(Aldrich No. 13,900−9;3.3ml、22mモル)を、塩化メチレン(11ml)に溶解し、そして室温で15分間、攪拌し、そして次に、−30℃以下に冷却した。塩化メチレン(25ml)中、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(2.9ml、20mモル)の溶液を、前記反応混合物に20分間にわたって滴下した。その反応混合物を、さらに20分間、攪拌し、そして次に、室温に30分間、暖めた。次に、反応混合物を、エチルエーテル(300ml)中に注ぎ、そして1NのHCl、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。回転蒸発により、粗2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)アクリル酸メチルエステルを得、これを、20%酢酸エチル/80%ヘキサンにより溶離するMedium Pressure Liquid Column (MPLC)上でクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物(5g、72%の収率、液体)を得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)アクリル酸メチルエステル(14.4mモル)及び触媒、(+)−1,2−ビス[(2S, 5S)−2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(Strem. Chemical No.45-0151;104mg, 0.14mモル)の混合物を、エタノール(150ml)に溶解した。水素化を、50psiのH2で、室温で2日間、行った。次に、溶媒を、回転蒸発により除去し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル(5g、14.4mモル)をメタノール(60ml)に溶解し、そして氷上で冷却した。1NのNaOH(22ml、22mモル)を、15分間にわたって滴下した。その反応混合物を、冷却浴から除き、そして攪拌を室温で4時間、続けた。次に溶媒を回転蒸発により除去し、そして残渣を、水(100ml)及び次に1NのHClにより処理し、pHを4に調節した。生成物を、酢酸エチル(300ml、200ml)により抽出した。溶媒の蒸発、及び塩化メチレン/ヘキサンからの残渣の結晶化により、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸(4.6g、13.7mモル、94%の収率)を得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸を、活性炭上5%パラジウム(600mg)の存在下で、エタノール中、50psiで24時間、水素化した。触媒を、セライト(商標)を用いての濾過により除去し、そして溶媒を蒸発し、残渣を得、これを、エチルエーテルから結晶化し、2(S)−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(2.2g、11mモル、80%の収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6):δ7.28 (m, IH), 7.0 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H). MS: 202.2 (M+l), 199.7(M-1)。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンを、Cella, J. Org. Chem., 1982, 47, 2125-2130の方法により、2−フェニル−2−プロパノールと3−(トリメチルシリル)プロペンとを反応せしめることにより調製した。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンを、ジクロロメタンにおいて−78℃でオゾン分解し、続いてジメチルスルフィド急冷し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3−メチル−3−フェニルブタナールを得、次にこれを、PCT出願番号WO2004/052921号(この出願の68頁の参照C)に記載のようにして、表記化合物に転換した。
上記方法に続いて、但し1,2,4−トリアゾール及び1,2,3−トリアゾールによるピラゾールの置換により、それぞれ2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[1,2,4]−トリアゾール−1−イルピロピオン酸及び2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イルピロピオン酸を得た。
1−メチルシクロペンタノール(20g、0.2モル)を、臭酸(40ml)に室温で添加した。1時間の攪拌の後、その溶液をヘキサンにより抽出し、そしてヘキサンをブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層の濃縮の後、20.5gの1−メチルシクロペンチル臭化物を得た。
水素化トリブチル錫(37.8g、130mモル)を、ベンゼン(200ml)により充填された、500mlのフラスコに還流下で添加し、そしてZ−デヒドロ−Ala−OH(15g、64mモル)、1−メチルシクロペンタニル−臭化物(20.5g)及びAIBN(1.9g)を添加した。2時間後、溶媒を除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチル−シクロペンチル)−プロピオン酸メチルエステル(7.9g)を得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチル−シクロペンチル)−プロピオン酸メチルエステル(7.6g、23.8mモル)を、アセトニトリル(82ml)及び0.2Mの水性炭酸水素ナトリウム(158ml)の混合液に溶解し、そしてAlcalase 2.4L(1.1ml)を添加し、そしてその反応混合物を8時間、激しく攪拌した。次に、その反応混合物を30℃で蒸発し、アセトニトリルを除去し、そして水性残基をエーテルにより洗浄した。エーテル層を濃縮し、(R)−2−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチルエステル(1.9g)を得た。水性相を、セライト(商標)により濾過し、pHを6NのHClにより3に調節し、そしてその溶液を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)−プロピオン酸(1.4g)を得た。
メタノール(50ml)中、2,2,2,4’−テトラフルオロアセトンフォン(10g、521mモル)の攪拌溶液に、NaBH4(0.98g、26.5mモル)を0℃で添加した。25℃での2時間の攪拌の後、反応混合物を、1NのHCl(100ml)の添加により急冷し、そして次に、エチルエーテルにより抽出した。エーテル抽出物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール(11.32g)を得、これを、さらなる精製を伴わないで次の段階に使用した。
NaH(640mg、16mモル、鉱油中、60%)を、ヘキサン(20ml)により2度、洗浄し、そして次に、無水ジエチルエーテル(20ml)に懸濁した。ジエチルエーテル(10ml)中、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール(1.94g、10mモル)の溶液を0℃で添加した。室温での2時間の攪拌の後、ジエチルエーテル(10ml)中、トリフルオロメタンスルホニル塩化物(1.68g、10mモル)の溶液を添加した。2時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの溶液の添加により急冷し、そして生成物をジエチルエーテルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を除去し、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチルエステル(3.3g)を得た。
1Nの水酸化ナトリウム(740ml)及びジオキサン(740ml)中、L−システインの氷水浴冷却された溶液を、ブロモメチルシクロプロパン(50g、370mモル)により処理した。反応混合物を、室温に暖め、そして16時間、攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして得られる水溶液を、6NのHClによりpH6に調節し、そして冷蔵庫に20時間、保持した。生成物を真空濾過により集め、ヘキサンにより洗浄し、そして凍結乾燥し、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチル−スルファニルプロピオン酸(57.28g)を白色固形物として得た。
水素化リチウムアルミニウムの氷水冷却された溶液(200ml、1.0M)に、固体2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を添加した。添加は、水素ガス発生を制御するような態様で漏斗を通して少しずつ添加することにより行われた。氷浴を除き、そして反応混合物を、還流下で16時間、加熱した。反応混合物を、熱から除き、そして氷水浴において冷却した。ジエチルエーテル(110ml)を添加し、続いて水(5ml)、15%水性水酸化ナトリウム(5ml)及び水(15ml)を滴下した。氷水浴における1.5時間の攪拌の後、反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−1−オール(14.9g)を得た。
無水THF(3ml)中、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−1−オール(80.5mg、0.5mモル)の攪拌溶液に、活性化された4A分子篩(250mg)及びN−メチルモルホリン(51mg、0.5mモル)を添加した。10分間の攪拌の後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルエステル(190.5mg, 0.5mモル)を添加し、そして反応を室温で2日間、攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2(R)−3−シクロプロピルメチル−スルファニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−フェニルエチルアミノ)プロパン−1−オール、のジアステレオマーの所望する混合物を得た。LC-MS:318.3(M-1), 320.8(M+1)。
ジクロロメタン(1000ml)中、ベンゾフェノンイミン(25g、0.138モル、Aldrich)及びアミノアセトニトリル塩酸塩(25g、0.270モル、Lancaster)の混合物を、2Lの三角フラスコにおいて窒素下で5日間、攪拌した。反応混合物を、濾過し、沈殿した塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥した。得られる残渣を、エーテル(400ml)に溶解し、水(200ml)及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、その溶液を蒸発し、(ベンズヒドリデンアミノ)アセトニトリル(47.89g)を得た。
2Lのフラスコにおける水(91ml)中、水酸化ナトリウム(91g、2.275モル)の溶液を、窒素下で氷上で冷却し、そして次に、トルエン(100ml)中、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(2.0g、0.0088モル、Aldrch)及び(ベンズヒドリデンアミノ)アセトニトリル(47.89g)により処理した。次に、1,2−ジブロモエタン(23ml、122.4mモルAldrich)を、反応混合物に機械的攪拌及び冷却下で25分間にわたって滴下し、+10℃近くに内部温度を維持した。次に、反応混合物を、室温で24時間、激しく攪拌し、そして次に、氷水中に注ぎ、そしてトルエンにより抽出した。
濃HCl(12ml)、水(100ml)及びエーテル(100ml)中、1−(ベンズヒドリデンアミノ)シクロプロパン−カルボニトリル(30.56g、0.124モル)の混合物を、室温で15時間、攪拌した。エーテル層を捨てて、そして水性層をエーテルにより洗浄した。次に、水性層を凍結乾燥し、標記化合物を、黄褐色の粉末として得た(13.51g)。
CH2Cl2(200ml)中、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(14.3g、100mモル)の溶液に、Et3N(15.2g、150mモル)、DMAP(30mg)及びトリフルオロ酢酸無水物(25.2g、150mモル)を0℃で添加し、次に室温に暖め、そして12時間、攪拌した。反応混合物を水により急冷し、そして1NのHCl及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により、1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(35g)を得た。粗生成物を次の反応に使用した。
THF中、1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(20g、84.7mモル)の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体(83.7ml、THF中、2M溶液)を0℃で添加した。反応混合物の12時間の還流の後、反応物を冷却し、そしてメタノールにより急冷した。THFの除去の後、残渣を酢酸エチルにより抽出し、そしてブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、8−(2,2,2−トリフルオロ)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(19g)を得た。
8−(2,2,2−トリフルオロ)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(3.7g、16mモル)を5%HCl(45ml)及びアセトン(8ml)の溶液に添加した。12時間の還流の後、溶液を除去し、粗1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−オン塩酸塩を得、これを次の反応に使用した。
塩化アンモニウム(3.3g、60mモル)及びシアン化カリウム(2.94g、60mモル)の溶液を、水(25ml)において調製し、そして1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−オン塩酸塩(3.5g、15mモル)を添加し、そして反応混合物を2日間、攪拌した。次に、その溶液を炭酸ナトリウムによりpH11にし、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、4−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリル及び4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリルの混合物を得た。次に、この混合物を、メタノール中、7Nのアンモニア溶液により室温で12時間、処理した。溶媒の除去の後、残渣をエチルエーテルに溶解し、そしてジオキサン中、4NのHCl溶液により処理した。固形物を濾過し、そして真空下で乾燥し、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(2.5g)を得た。
DMF(162ml)中、(Boc-Cys-OH)2 (20g, 45.4mモル)及びP(CH2CH2COOH)3・HCl(15.61g, 54,47mモル)の溶液に、5NのKOH(109ml)を20分間にわたって、ゆっくり添加した。一晩の攪拌の後、ピコチルクロリド塩酸塩(22.34g, 136.2mモル)を少しずつ添加し、そしてその反応混合物を室温で2.5時間、攪拌した。溶液のpHを、10NのHClにより3に調節し、そして生成物を塩化メチレンにより抽出した。組合された有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、2(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−3−イルメチルスルファニル)プロピオン酸を得、これを、塩化メチレン及びヘキサン混合物から結晶化し、純粋な生成物(13.70g)を、白色固形物として得た。
2(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−3−イルメチルスルファニル)プロピオン酸(1.644g、5.3mモル)をDMFに溶解し、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(747mg、6.3mモル)、HATU(2.4g、6.3mモル)及びN−メチルモルホリン(2.3ml、21.2mモル)を添加し、そして反応混合物を室温で4時間、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加し、この間、室温での20分間の攪拌の後、水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で除去した。フラッシュカラム(酢酸エチル)による精製により、[1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−2(R)−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.28g)を得た。
[1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−2(R)−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.28g、3.4mモル)をTHFに溶解し、メタンスルホン酸(0.65ml、10mモル)を添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩、攪拌した。水(1ml)及び固体炭酸水素ナトリウムを、気泡が観察されなくなるまで、添加した。生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で除去し、2(R)−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを油状物として得た(100%の収率)。
無視THF(2ml)中、2(R)−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)プロピオンアミド(110mg、0.4mモル)の攪拌溶液に、活性化された4A分子篩(250mg)及びN−メチルモルホリン(40mg、0.4mモル)を添加した。10分後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルエステル(152mg、0.4mモル)添加し、反応混合物を室温で2時間、攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)−2(R)−(2,2,2−トリフルオロ−1(R)−フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド及びN−(1−シアノシクロプロピル)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)−2(R)−(2,2,2−トリフルオロ−1(S)−フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの混合物(65mg)を得た。LC−MS:433.3(M-1), 435.1(M+1)、457.1(M+Na)。
乾燥された50mlのフラスコを、鉱油中、水素化ナトリウムの60%分散液(624mg、15.6mモル)によりN2下で充填し、そして次に、無水ヘキサン(20ml)により2度、洗浄した。無水エチレンエーテル(10ml)を添加し、そしてエチルエーテル(10ml)中、2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エタノール(90%ee)(2.5g、12.89mモル)の溶液を0℃で添加した。添加の完結の後、反応混合物を、室温に暖め、そして1時間、攪拌した。
DCM(3ml)中、2(R)−アミノ−3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)−プロピオン酸(277mg、1mモル)の攪拌懸濁液に、DIPEA(323mg、2.5mモル)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルエステル(489mg、1.5mモル)(90%ee)を、25℃で添加した。12時間後、HPLCは、2種の主要生成物、3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−プロピオン酸及び1(RS)−(4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルファニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)−エチルアミノ]プロピオネートのジアステレオマー混合物(t=4.177、t=4.852)を示した。
THF(2ml)及びメタノール(1ml)中、1(RS)−(4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4―フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオネートの溶液に、LiOHの1N溶液(1ml)を25℃で添加した。30分後、溶媒を除去し、そして残渣を水(10ml)により希釈し、そしてヘキサンにより抽出し、アルコールを除去した。水相を、1NのHClによりpH=1〜2に酸性化し、そしてエチルエーテル(120ml)により抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥の後、溶媒をrot-vap下で除去し、3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルファニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸を得た。
メタノール(10ml)中、3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルファニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸(153mg、0.338mモル)の攪拌溶液に、水(10ml)中、OXONE(商標)(314mg、0.51mモル)の溶液を室温で添加した。30分の攪拌の後、メタノールを除去し、そして酢酸エチル(100ml)により抽出し、次にプラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により、3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルフォニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸(157mg)を得た。
DMF(5ml)中、3−(2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルフォニル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸(157mg、0.325mモル)の溶液に、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(46.4mg、0.39mモル)、HATU(186.3mg、0.49mモル)及びDIPEA(63.2mg、0.49mモル)を添加した。1時間後、混合物を酢酸エチル(100ml)により抽出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(125mg)を得た。
6−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸を、Schlosser, M and Marull, M. Eur. J. Org. chem. 2003, 1569-1575に記載のようにして調製した。
−5℃に冷却されたTHF(50ml)中、6−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(2.53g、13.2mモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(184ml、13.2mモル)、続いてエチルクロロホルメート(1.26ml、13.Lmモル)を添加し、そしてその反応混合物を、0℃で30時間、攪拌した。硼水素化リチウム(718mg、33mモル)を、−5℃以下に温度を維持しながら、少しずつ添加した。添加の完結の後、反応を室温に暖め、そして1時間、攪拌した。温度を−5℃に低め、そしてメタノール(10ml)、続いて水性水酸化ナトリウム(10ml、10%)を添加した。酢酸エチル(50ml)及び水(40ml)の添加の後、希塩酸を添加し、pH=5.0を得た。水性層を酢酸エチルにより十分に洗浄した後、その組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム(30%EtOAc−ヘキサン)による精製により、(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メタノール(760mg)を、油状物として得た。
(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メタノール(760mg、4.5mモル)を、CH2Cl2に溶解し、そして塩化チオニルを室温でゆっくり添加した。その反応混合物を室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、pHを5に調節し、そして生成物をEtOAcにより抽出した。フラッシュカラム(5%EtOAc−ヘキサン)による精製により、2−クロロメチル−6−トリフルオロメチルピリジン(200mg)を、白色固形物として得た。
2(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)プロピオン酸を、例4、段階1に記載のようにして調製した。
2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルメチルスルファニル)−プロピオン酸(760mg、2mモル)を、DMFに溶解し、そして1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(284mg、2.4mモル)、HATU(912mg、2.4mモル)及びN−メチルモルホリン(0.9mモル、8mモル)を添加した。室温での4時間の撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加し、そして撹拌を、さらに20分間、続けた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして組み合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラム(100%CH2Cl2)による精製により、[1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−2(R)−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルメチル−スルファニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(340mg)を油状物として得た。
[1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−2(R)−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルメチル−スルファニル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(340mg)を、THFに溶解し、そして3当量のメタンスルホン酸を添加した。一晩の撹拌の後、水(1ml)を添加し、そして固体炭酸水素ナトリウムを、気泡が観察されなくなるまで、添加した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、2(R)―アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(6−トリフルオロエチルピリジン−2−イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを油状物として得た。
2(R)―アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(6−トリフルオロエチルピリジン−2−イルメチルスルファニル)プロピオンアミド(86mg、0.25mモル)、NMM(0.054ml、0.5mモル)及び分子篩を、THFに添加した。5分後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチルエステル(122mg、0.37mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてN−(1−シアノシクロ−プロピル)−2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルメチル−スルファニル)プロピオンアミドを、フラッシュカラム(30%EtOAc−ヘキサン)により精製し、純粋生成物(40mg)を油状物として得た。
NMR (DMSO-d6): O.74(1H, m), O.97(1H, m), 1.33(2H, m), 3.27(1H, m), 3.45(2H, m), 3.72(1H, m), 4.39(1H, m), 4.93(2H, m), 7.19(2H, t), 7.42(2H, m), 7.77(1H, d), 7.92(1H, d), 8.15(1H, t), 9.01(1H, s). LC-MS: 553(M+1), 575( M+23), 551 (M-1)。
室温でのジクロロメタン(97ml、20ml/gのAA)中、S−トリチル−L−システイン(9.86g、13.37mモル)のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミノ(9.32ml、53.48mモル)、続いてジクロロメタン(15ml)中、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−フェニルエチルエステル(5.32g、16.04mモル)(主要鏡像異性体(S)、90ee)の溶液を、注射器を通して、すべて1度に添加した。19時間後、反応混合物を、回転蒸発器上で濃縮し、油状物として得た。ジエチルエーテルを添加し、そして溶液を1NのHCl及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として2ヘキサン/1酢酸エチル/0.25%酢酸を用いての残渣のフラッシュクロマトグラフィー処理により、2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−トリチルスルファニル−プロピオン酸(6g)(主要ジアステレオマー(R, S)、90de)を、油状物/発泡体として得た。
ジクロロメタン(5ml)中、2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−トリチルスルファニルプロピオン酸(1.93g、3.58mモル)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(489mg、4.29mモル)及びトリエチルシラン(498.9mg, 4.29mモル)を、室温で添加した。16時間後、反応を完結し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、1Nの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてヘキサンにより抽出し、副生成物を除去した。前記水溶液に、ジオキサン(15ml)中、シクロプロピルメタン臭化物(482.9ml、3.58mモル)を、室温で添加した。16時間後、有機溶媒を真空下で除去し、そして水性層を1NのHClにより酸性化し、次にエチルエーテル(150ml)により抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−シクロプロピルメタンスルファニルプロピオン酸(1.32g)を得た。
DMF(10ml)中、2(R)−[2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−3−シクロプロピルメタンスルファニルプロピオン酸(1.32g)の溶液に、1−アミノシクロプロパン−カルボニトリル塩酸塩(428.4mg、3.6mモル)、HATU(1.64g、4.32mモル)及びDIPEA(1.39g、10.8mモル)を室温で添加した。2時間後、反応混合物をエチルエーテル(150ml)により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、N−(1−シアノシクロプロピル)−3−シクロプロピル−メタンスルファニル−2(R)−(2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−4−フルオロフェニル−エチルアミノ)プロピオンアミド(1.03g)を得た。LC−MS:414.1(M−1)、416.2(M+1)、438.1(M+Na)。
メタノール(10ml)中、N−(1−シアノシクロプロピル)−3−シクロプロピルメタンスルファニル−2(R)−(2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−4−フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(1.03g)の溶液に、水(10ml)中、OXONE(商標)(2.29g、3.72mモル)の溶液を室温で添加した。2時間後、有機物を真空下で除去し、そして生成物を、酢酸エチル(150ml)中に抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして白色生成物(1.1g)を得た。固形物を、酢酸エチル(10ml)及びヘキサン(10ml)の温混合物から結晶化し、標記化合物(622mg)を、白色結晶生成物として得た。
Claims (28)
- 下記式(I):
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ又は−アルキレン−X−R9(Xは、-O-、 -NR10-、 -CONR11-、 -S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-又は-C(O)O-であり、ここでn1は0〜2であり、そしてR9, R10, R11及びR12は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR2における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択された、1,2又は3個のRaにより任意に置換され、そしてさらに、Raにおける芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換され;又は
R1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、(i)アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されたシクロアルキレン、又は(ii)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2-R14、-アルキレン-S(O)n2-R15、 -COOR16、-アルキレン-COOR17、 -CONR18R19又は-アルキレン-CONR20R21(n2は0〜2であり、そしてR14〜R17、R18及びR20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、そしてR19及びR21は独立して、水素又はアルキルである)から独立して選択される1〜4個のRcにより任意に置換されたヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここでシクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個の置換基により任意に置換され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22であり、ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され;又は
R3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し;
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、ここでR6における芳香環又は脂環式環がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−B(OH)2又は4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され、そしてさらに、Reにおける芳香環又は脂環式環がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより任意に置換され;
R7は、ハロアルキルであり;そして
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩の調製方法であって、
(A)
(1)下記式(a):
で表される化合物と、下記式(b):
で表される化合物とを反応せしめ、RzがR4である場合、式(I)の化合物、又は下記式(Ia):
で表される化合物を得;
(i)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3及びR5〜R8基のいずれかを修飾し;
(ii)上記段階(i)において得られる式(Ia)の化合物におけるZ基を除去し、式(I)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表されるその対応する化合物を得;
(iii)上記段階(ii)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得:
(v)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(vi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)式(a)の化合物と、下記式(b’):
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(Ib):
で表される化合物、又は下記式(Ic);
で表される化合物を得;
(i)任意には、式(Ib)又は(Ic)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(Ib)又は(Ic)の対応する化合物を得;
(ii)任意には、式(Ic)の化合物からのZ基を除去し、式(Ib)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表される化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(Ib)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)化合物(Ib)又は(Ic)における-CONH2基を−CN基に転換し、それぞれ式(I)及び式(Ia)の化合物を得;
(v)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3, R4及びR5〜R8基のいずれかを修飾し;
(vi)上記段階(iv)又は(v)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(vii)上記段階(vi)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(x)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(B)
(1)下記式(a):
で表される化合物と、下記式(c):
R3及びR5は、上記(I)の化合物について定義される通りであり;そして
RzはR4又は−アルキレン−X1−Z(X1及びR4は上記式(I)の化合物について定義される通りであり、そしてZは保護基である)である]
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(d):
で表される化合物を得;
(i)任意には、上記段階(1)で得られる化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8基のいずれかを修飾し;
(ii)任意には、Rzが上記段階(1)又は(i)において得られる化合物における−アルキレン−X1−Zである場合、化合物(d)からZ基を除去し、式(d)(RzがR4(−アルキレン−X1Hである)である)の化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(d)(式中、RzはR4であり、ここでR4は−アルキレン−X1−R22(R22は、上記式(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)で表される化合物に転換し;
(iv)任意には、上記段階(iii)から得られた化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8のいずれかを修飾し;
(v)上記段階(1)、(i)、(iii)又は(iv)から得られる化合物(Rがカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し、式(d)(Rが水素である)のその対応する化合物を得;
(vi)上記段階(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)(Rが水素である)で得られる酸を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vii)上記段階(vi)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
で表される化合物又はその塩とを反応せしめ、RzがR4である場合、式(I)の化合物を得;あるいは
下記式(Ia):
(viii)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3, R4及びR6〜R8基のいずれかを修飾し;
(ix)上記段階(vii)又は(viii)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(x)上記段階(ix)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(xi)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(xii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xiii)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)上記段階(vi)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
で表される化合物、又はその塩とを反応せしめ、下記式(Ib)又は(Ic):
(i)任意には、式(Ib)又は(Ic)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(Ib)又は(Ic)の対応する化合物を得;
(ii)任意には、式(Ic)の化合物からのZ基を除去し、式(Ib)(R4が−アルキレン−X1Hである)で表される化合物を得;
(iii)任意には、上記段階(ii)で得られる化合物を、式(Ib)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(iv)化合物(Ib)又は(Ic)における-CONH2基を−CN基に転換し、式(I)及び式(Ia)の化合物を得;
(v)任意には、式(Ia)の化合物におけるR1, R2, R3, R4及びR6 〜R8基のいずれかを修飾し;
(vi)上記段階(iv)又は(v)において得られる式(Ia)の化合物からZ基を除去し、式(I)(R4は−アルキレン−X1Hである)の化合物を得;
(vii)上記段階(vi)で得られる化合物を、式(I)(式中、R4は、−アルキレン−X1−R22(R22は上記(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)の化合物に転換し;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(x)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(c)
(1)下記式(a):
で表される化合物と、下記式(f):
R3及びR5は、上記(I)の化合物について定義される通りであり;そして
Rzは上記式(c)の化合物について定義される通りである]
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(g):
で表される化合物を得;
(i)任意には、上記段階(g)で得られる化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8基のいずれかを修飾し;
(ii)任意には、Rzが上記段階(1)又は(i)において得られる−アルキレン−X1−Zである場合、化合物(g)におけるZ基を除去し、式(g)(RzがR4(−アルキレン−X1Hである)である)の化合物を得;
(iii)上記段階(ii)で得られる化合物を、式(g)(式中、RzはR4であり、ここでR4は−アルキレン−X1−R22(R22は、上記式(I)の化合物について定義された通りであり、但しR22は水素以外である)である)で表される化合物に転換し;
(iv)任意には、上記段階(iii)から得られた化合物におけるR4, R5, R6, R7及びR8のいずれかを修飾し;
(v)上記段階(1)、(i)、(iii)又は(iv)から得られる化合物(R’がヒドロキシ保護基及びRzがR4である)におけるヒドロキシ基を保護解除し、式(g)(R’が水素である)の化合物を得;
(vi)上記段階(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)で得られる化合物(ここでR’は水素である)を、下記式(h):
で表される化合物に、酸化試薬を用いて転換し;
(vii)上記段階(vi)から得られる化合物を、活性化された酸誘導体を転換し;
(viii)活性化された酸誘導体と、下記式(e):
で表される化合物又はその塩とを反応せしめ、式(I)の化合物を得;
(ix)任意には、R1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I)の対応する化合物を得;
(x)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成し;又は
(2)上記段階(vii)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(i)任意には、R1〜R8基のいずれかを修飾し、式(I’)の対応する化合物を得;
(ii)上記段階(i)からの化合物における-CONH2基を-CN基に転換し、式(I)の化合物を得;
(iii)任意には、R1〜R8基のいずれかを転換し、式(I)の対応する化合物を得;
(iv)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(v)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成り、但し、LGはブロモ、メシレート、トシレート、p−ニトロフェニルスルホネート又は2,4−ジニトロフェニルスルホネートではない、方法。 - 前記脱離基が、トリフルオロメチルスルホネート又はノナフルオロブチルスルホネートである請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物から、方法(B)に従って調製され、そして化合物(c)におけるカルボキシ保護基がアルキルである請求項2記載の方法。
- (a)と(c)との反応が、有機又は無機塩基の存在下で室温で、及び任意には、乾燥剤の存在下で、有機溶媒において行われる請求項3記載の方法。
- -CONH2基のシアノ基への転換が、脱水剤を用いて行われる請求項4記載の方法。
- R1及びR2が、水素であり、又はR1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し;そして
R3、R5及びR8が水素である請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - R1及びR2が、水素であり、又はR1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し;そして
R3、R5及びR8が水素であり;そして
R6がアリール又はヘテロアリールであり、ここでR6における芳香環は任意には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより置換され、ここでReにおける芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより置換される、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - R1及びR2が、水素であり、又はR1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し;
R3、R5及びR8が水素であり;
R6がアリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR6における芳香環は任意には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより置換され、ここでReにおける芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより置換され;
R4が、アルキル又はハロアルキルであり;そして
R7がハロアルキルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 下記式(I):
R4は、アルキル、ハロアルキル、又は-CH2-SO2-R22(R22はシクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR4における芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより置換され;
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-B(OH)2、4,4,5,5−テトラメチル−[1, 3, 2]ジオキサボロラン−2−イル、又はアリールから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり、ここでReにおける芳香環は任意には、Rf(アルキルチオ又はアルキルスルホニルである)により置換され;そして
R7は、ハロアルキルである]
で表される化合物、又はその医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
(1) 下記式:
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールから独立して選択される、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり、ここでReにおける芳香環は、Rf(アルキルチオ又はアルキルスルホニルである)により任意に置換され;そして
R7は、上記式(I)の化合物について定義される通りである]
で表される化合物と、下記式(c):
Rzは、アルキル、ハロアルキル、又は-CH2-S-R22(R22は上記式(I)について定義される通りである)である]
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(d):
で表される化合物を形成し;
(i)任意には、Rzが-CH2-S-R22である場合、Rzを-CH2-SO2-R22に、そして/又はRe基を、上記式(I)の化合物について定義されるような基に転換し;
(ii)段階(1)又は(i)から得られた化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し;
(iii)任意には、Rzが-CH2-S-R22である場合、Rzを-CH2-SO2-R22に、そして/又はRe基を、上記式(I)の化合物について定義されるような基に転換し;
(iv)上記段階(1)、(i)、(ii)又は(iii)からの化合物(ここで、Rは水素である)を、活性化された酸誘導体に転換し;
(v)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
で表される化合物又はその塩とを反応せしめ、式(I)(式中、RzはR4である)の化合物、又は下記式(i):
で表される化合物を得;
(vi)化合物(i)における-CH2-S-R22を、-CH2-SO2-R22に、酸化剤を用いて転換し、式(I)の化合物を得;
(vii)任意には、式(I)の化合物におけるRe及び/又はR22基のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(ix)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んで成り、但し、式(a)の化合物におけるLGは、ハロ、メシレート、トシレート、p−ニトロフェニル−スルホネート又は2,4−ジニトロフェニルスルホネートではない、方法。 - 前記カルボキシ保護基がアルキルであり、そして前記カルボキシ基の保護解除が塩基性加水分解反応条件下で行われる請求項9記載の方法。
- 有機又は無機塩基の存在下で室温で、任意には脱水剤の存在下で、有機溶媒において行われる請求項10記載の方法。
- -CH2-SO2-R22へのRzの転換が、酸化剤を用いて行われる請求項11記載の方法。
- 下記式(I):
R4は、-CH2-SO2-R22(R22はシクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである)であり、ここでR4における芳香環又は脂環式環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより置換され;
R6は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換されるアリールであり;そして
R7は、ハロアルキルである]
で表される化合物、又はその医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
(A):
(1)下記式:
R6及びR7は、上記式(I)の化合物について定義された通りである]
で表される化合物と、下記式(c):
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(d):
で表される化合物を得;
(i)チオール保護基Zを除去し、下記式(j):
で表される化合物を得;
(ii)上記段階(i)からの化合物を、下記式(k):
で表される化合物に転換し;
(iii)任意には、上記段階(ii)からの化合物を、下記式(l):
で表される化合物に転換し;
(iv)上記段階(ii)又は(iii)から得られた化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ基を保護解除し;
(v)上記段階(iv)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vi)上記段階(v)からの活性化された酸誘導体を、下記式(e):
で表される化合物又はその塩とを反応せしめ、式(I)の化合物、又は下記式(m):
(vii)化合物(m)における-CH2-S-R22を-CH2-SO2-R22に転換し、式(I)の化合物を得;
(ix)任意には、式(I)の化合物にをけるRd及び/又はR22のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(x)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(xi)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成するか;又は
(B)
(1)化合物(d)(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ保護基を除去し、式(d)(Rは水素である)の化合物を得;
(i)上記段階(1)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(ii)上記段階(i)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
で表される化合物又はその塩とを反応せしめ、下記式(n):
(iii)(n)におけるチオール保護基を除去し、下記式(o):
(iv)上記段階(iii)からの化合物を、下記式(p):
で表される化合物に転換し;
(v)化合物(p)における-CH2-S-R22を-CH2-SO2-R22に転換し、式(I)の化合物を得;
(vi)任意には、式(I)の化合物におけるRd及び/又はR22のいずれかを修飾し、式(I)のその対応する化合物を得;
(vii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(viii)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成することを含んでなる方法。 - 前記チオール保護基がトリチル又はジフェニルメチルであり、ここでフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ又はニトロから独立して選択された、1,2又は3個の置換基により任意に置換される請求項13記載の方法。
- 下記式(I):
R6は、フェニル又は4−フルオロフェニルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
(A)(1)下記式(a):
R6は、フェニル又は4−フルオロフェニルである]
で表される化合物と、下記式(c):
で表される化合物を形成し;
(ii)チオール保護基を除去し;
(iii)上記段階からの化合物と、R22X(Xは、脱離基であり、そしてR22は、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、ピラジン−2−イルメチル、2−トリフルオロピリジン−2−イルメチル、2−ジフルオロメトキシフェニルメチル、又はピリジン−2−イルメチルである)とを反応せしめ、下記式(k):
で表される化合物を得:
(iv)任意には、(k)におけるチオール基をスルホンに酸化し;
(v)上記段階(iii)又は(iv)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(vi)上記に段階(v)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
(vii)(q)におけるチオール基をスルホンに酸化し、式(I)の化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物の酸付加塩を形成し;又は
(ix)任意には、式(I)の化合物の遊離塩基を形成する、
ことを含んで成る方法。 - 硫黄のスルホンへの酸化が、(e)とのカプリングの前、行われる請求項15記載の方法。
- (a)と(c)との反応が、有機又は無機塩基の存在下で、室温で、及び任意には、乾燥剤の存在下で、有機溶媒において行われる請求項16記載の方法。
- 前記化合物が、
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-3,4- ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)- 4-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(R)-4- フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド; 及び
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-ピラジン-2-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-l(S)-4- フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド; 又は
N-(l-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-6-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ- 1 (S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;又は医薬的に許容できるその塩である、請求項17記載の方法。 - 下記式(I):
R4は、2−メチルプロピル又は2−フルオロ−2−メチルプロピルであり;そして
R6は、ハロ、−B(OH)2, 4,4,5,5−テトラメチル−[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル、ヒドロキシ、4’−メチルチオビフェン−4−イル、4’−メチルスルフィニルビフェン−4−イル、4’−メチルスルホニルビフェン−4−イル又は4’−アミノスルホニルビフェン−4−イルにより4−位置で任意に置換されたフェニルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
(1) 下記式(a):
R6は、4−ハロフェニル、4’−メチルチオビフェン−4−イル、又は4’−メチルスルホニルビフェン−4−イルである]
で表される化合物と、下記式(r):
で表される化合物とを反応せしめ、下記式(s):
で表される化合物を得;
(i)任意には、化合物(s)(ここで、R6は4−ハロフェニルである)を、式(s)(式中、R6は4’−メチルチオビフェン−4−イル又は4’−アミノスルホニルビフェン−4−イルである)のその対応する化合物に転換し;
(ii)任意には、上記段階(1)又は(i)からの化合物におけるメチルチオ基を、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルに酸化し;
(iii)上記段階(1)、(i)又は(ii)から得られる化合物(ここで、Rはカルボキシ保護基である)におけるカルボキシ保護基を除去し、遊離酸を得;
(iv)上記段階(1)、(i)(ii)又は(iii)からの化合物を、活性化された酸誘導体に転換し;
(v)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e):
で表される化合物、又はその塩とを反応せしめ、式(I)(式中、R6はハロ、4’−メチルチオビフェン−4−イル、4’−メチルスルフィニルビフェン−4−イル、又は4’−メチルスルホニルビフェン−4−イルである)の化合物を得;又は
(vi)上記段階(iv)からの活性化された酸誘導体と、下記式(e’):
(vii)上記段階(vi)から得られた化合物における-CONH2基を-CNに転換し、式(I)(式中、R6はハロ、4’−メチルチオビフェン−4−イル、4’−メチルスルフィニルビフェン−4−イル、又は4’−メチルスルホニルビフェン−4−イルである)の化合物を得;
(viii)任意には、式(I)の化合物におけるR6基を修飾し、式(I)の対応する化合物を得:
(ix)任意には、式(I)の酸付加塩を形成し;そして
(x)任意には、化合物(I)の遊離塩基を形成することを含んで成る方法。 - 前記活性化された酸誘導体が、式(e)の化合物又はその塩と反応せしめられ、そして前記活性化された酸誘導体が現場生成される請求項1〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、
N1-( 1 -シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ -1 -[4' -(メチルスルホニル)- 1,1'ビフェニル-4-イル]エチル} -L-ロイシンアミド;
N1-(l -シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ -1 -[4' -(メチルスルフィニル)- l,1’ビフェニル-4-イル]エチル}-L-ロイシンアミド;
N1-(シアノメチル)-N2- { 1 (S)-2,2,2-トリフルオロ- 1 -[4' -(メチルスルホニル)-l , 1 'ビフェニル-4- イル]エチル}-L-ロイシンアミド; 又は
N2-{1(S)-l-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’ビフェニル-4-イル]}-2, 2, 2-トリフルオロ}- N1- (シアノメチル)- L-ロイシンアミド;又は医薬的に許容できるその塩である、請求項19記載の方法。 - 下記式(d)
R3は、水素又はアルキルであり;
Rzは、R4(ここで、R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22であり、ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され);又は−アルキレン−X1−Z(ここでX1は上記で定義される通りであり、そしてZは保護基である)であり;
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、ここでR6における芳香環又は脂環式環がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され、ここで、Reにおける芳香環又は脂環式環がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより任意に置換され;
R7は、ハロアルキルであり;そして
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]
で表される化合物、又はその塩。 - Rが、水素又はアルキルであり;
R3が、水素であり;
Rzが、−アルキレン−S(O)n3-R22(ここで、n3は0〜2であり、そしてR22は、水素、シクロアルキルアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、R22における芳香環は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換される);又は−アルキレン−S−Z(ここで、X1は上記で定義されたとおりであり、そしてZはチオール保護基である)であり;
R5は、水素であり;
R6は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでR6における芳香環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され;
R7は、ハロアルキルであり;
R8は、水素である請求項22記載の化合物、又はその塩。 - Rが水素又はメチルであり;R3, R5及びR8が水素であり、RZが−アルキレン−S−Zであり、ここでZは保護基であり;R7がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;そしてR6がフェニル又は4−フルオロフェニルである、請求項23記載の化合物。
- 下記式(g):
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-アルキレン-X1-R22(ここでX1は-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、- OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、 -SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、- NR23CONR24-又は-NR23SO2NR24-(R23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である)であり、そしてR22は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで-アルキレン-X1-R22における前記アルキレン鎖は1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香環又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され);又は−アルキレン−X1−Z(ここでX1は上記で定義される通りであり、そしてZは保護基である)であり;
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、ここでR6における芳香環又は脂環式環がアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1,2又は3個のReにより任意に置換され、ここで、Reにおける芳香環又は脂環式環がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、1,2又は3個のRfにより任意に置換され;
R7は、ハロアルキルであり;そして
R8は、水素、アルキル又はハロルキルである]
で表される化合物、又はその塩。 - R’が、水素又はtert−ブチルジメチルシリルであり;R3, R5及びR8が水素であり;Rzが−アルキレン−S−Zであり、ここでZは保護基であり;R7がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;そしてR6がフェニル又は4−フルオロフェニルである請求項25記載の化合物。
- 前記脱離基が、トリフルオロメチルスルホネート又はノナフルオロブチルスルホネートであり、そしてR7がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項24記載の化合物。
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