JP2005526753A - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＳおよびカテプシンＢの阻害剤（これらに限定されない）を含むシステインプロテアーゼ阻害剤である化合物の新規なクラスに関する。これらの化合物は、骨再吸収の阻害が必要とされる疾患（骨粗鬆症など）を処置するために有用である。

Description

ヒトおよび他の哺乳動物における様々な障害は異常な骨再吸収を伴うか、または異常な骨再吸収に関連している。そのような障害には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害の中で最も一般的な障害が骨粗鬆症であり、骨粗鬆症は、その最も頻発する徴候が閉経後の女性で発生している。骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織の微小構造衰退を特徴とし、その結果、骨のもろさおよび骨折のしやすさが増大する全身性の骨格疾患である。骨粗鬆症性骨折は中高年者における罹病者および死亡者の主要な原因の１つである。女性の５０％もの多くが、そして男性の１／３が骨粗鬆症性骨折を経験する。老齢者の大部分は既に骨密度が低く、骨折の危険性が高い。骨再吸収に関連する骨粗鬆症および他の状態を防止および処置することの両方が非常に求められている。骨粗鬆症は、骨喪失に関連する他の障害と同様に、一般には慢性の状態であるので、適切な治療には、典型的には、長期間にわたる処置が要求されると考えられている。
骨粗鬆症は、骨強度の喪失および増大した骨折率をもたらす、骨の組織構造および無機化の進行性喪失を特徴とする。骨格は、新しい骨を敷き詰める骨芽細胞と、骨を分解（すなわち、再吸収）する破骨細胞との間のバランスによって絶えず再構築されている。一部の疾患状態および加齢では、骨形成と骨再吸収との間のバランスが崩れており、例えば、骨がより速い速度で除かれている。再吸収が形成を上回る長期間のそのような不均衡は、弱化した骨構造をもたらし、骨折の危険性をより大きくする。
骨再吸収は、多核の巨大細胞である破骨細胞によって主に行われる。破骨細胞は、骨組織に対する最初の細胞付着を形成し、その後、細胞外の区画または小腔を形成することによって骨を再吸収する。小腔はプロトン−ＡＴＰポンプによって低いｐＨで維持される。小腔内の酸性化された環境は、骨の最初の脱灰、それに続く、システインプロテアーゼなどの様々なプロテアーゼによる骨タンパク質またはコラーゲンの分解を可能にする。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．他、１９８０、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１９２：３６５〜３６８；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．他、１９８４、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ：４４１〜４４７；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．他、１９８７、Ｂｏｎｅ、８：３０５〜３１３を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。コラーゲンは骨の有機マトリックスの９５％を構成する。したがって、コラーゲンの分解に関与するプロテアーゼは、骨の代謝回転、および、その結果として、骨粗鬆症の発生および進行の不可欠な構成要素である。
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理学的分解ならびに病理学的分解において機能している。様々なカテプシンが、細胞内タンパク質の分解および代謝回転ならびに再構築において大きな役割を果たしている。今日までに、多数のカテプシンが多数の供給源から同定され、配列決定されている。当然のことながら、これらのカテプシンは広範囲の様々な組織で見出されている。例えば、カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｓ、ＷおよびＺがクローン化されている。カテプシンＫ（これはまたｃａｔＫの略号によって知られている）はまた、カテプシンＯおよびカテプシンＯ２としても知られている。ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／１３５２３（Ｋｈｅｐｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、１９９６年５月９日公開）を参照のこと（これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。カテプシンＬは、リソソームでの正常なタンパク質分解に関係しており、同様に、メラノーマの転移（これに限定されない）を含むいくつかの疾患状態にも関係している。カテプシンＳは、アルツハイマー病、ならびに、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴズ病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎（これらに限定されない）を含むある種の自己免疫障害；喘息（これに限定されない）を含むアレルギー性障害；ならびに、臓器移植または組織移植片の拒絶（これらに限定されない）を含む同種免疫応答に関係している。増大したカテプシンＢレベルおよびこの酵素の再分布が腫瘍において見出されており、このことは、腫瘍の侵入および転移における役割を示唆している。さらに、異常なカテプシンＢ活性が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、骨障害および関節障害のような疾患状態に関係している。
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）などのシステインプロテアーゼ阻害剤が、骨再吸収を阻害することにおいて効果的であることが知られている。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．他、１９８７、Ｂｏｎｅ、８：３０５〜３１３を参照のこと（これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。最近、カテプシンＫがクローン化され、破骨細胞で特異的に発現していることが見出された。Ｔｅｚｕｋａ，Ｋ．他、１９９４、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２６９：１１０６〜１１０９；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．他、１９９５、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、３５７：１２９〜１３４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．およびＯｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、１９９５、Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ、３７６：３７９〜３８４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．他、１９９６、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７１：２１２６〜２１３２；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．他、１９９６、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７１：１２５１１〜１２５１６を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。クローン化と同時に、骨再吸収の低下を伴う大理石骨病表現型によって特徴づけられる常染色体劣性障害の多発異骨症が、カテプシンＫ遺伝子に存在する変異にマッピングされた。今日までに、カテプシンＫ遺伝子において同定された変異のすべてが、不活性なタンパク質をもたらすことが知られている。Ｇｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．他、１９９６、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７３：１２３６〜１２３８；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．他、１９９６、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ、６：１０５０〜１０５５を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。したがって、カテプシンＫは破骨細胞媒介の骨再吸収に関与するようである。
カテプシンＫは、リソソーム区画に局在化する３７ｋＤａのプレプロ酵素として合成され、リソソーム区画において、このプレプロ酵素は、おそらくは、低いｐＨで成熟型の２７ｋＤａ酵素に自己活性化される。ＭｃＱｕｅｎｅｙ、Ｍ．Ｓ．他、１９９７、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７２：１３９５５〜１３９６０；Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ａ．他、１９９７、Ｂｏｎｅ、２０：８１〜８６を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。カテプシンＫは、アミノ酸レベルで５６％の配列類似性を有するカテプシンＳに最も近い関係にある。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性は、Ｐ１位およびＰ２位に正荷電残基（アルギニンなど）および疎水性残基（フェニルアラニンまたはロイシンなど）をそれぞれ好むカテプシンＳの基質特異性と類似している。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．他、１９９６、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７１：２１２６〜２１３２；Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．他、１９９６、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７１：１２５１７〜１２５２４を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。カテプシンＫは、広いｐＨ範囲で活性であり、著しい活性がｐＨ４〜８の間に存在し、したがって、ｐＨが約４〜５である破骨細胞の再吸収小腔において良好な触媒活性が可能である。
ヒトＩ型コラーゲンは、骨における主要なコラーゲンであり、カテプシンＫに対する良好な基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．他、１９９８、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、３３１：７２７〜７３２を参照のこと（これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験では、低下した骨再吸収がインビトロで示されている。これは、おそらくは、カテプシンＫのｍＲＮＡの翻訳が低下したためである。Ｉｎｕｉ，Ｔ．他、１９９７、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７２：８１０９〜８１１２を参照のこと（これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。カテプシンＫの結晶構造が解明されている。ＭａＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．他、１９９７、Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ、４：１０５〜１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ．他、１９９７、Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ、４：１０９〜１１を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。また、カテプシンＫの選択的なペプチド型阻害剤が開発されている。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．他、１９９６、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、３１５：８５〜８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．他、１９９７、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９４：１４２４９〜１４２５４を参照のこと（これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。これらによれば、カテプシンＫの阻害剤は骨再吸収を低下させることができる。そのような阻害剤は、骨粗鬆症などの、骨再吸収を伴う様々な障害を処置することにおいて有用であると考えられる。
本発明は、その必要性のある哺乳動物において、カテプシンに依存する状態または疾患状態を処置および／または防止することができる化合物に関する。本発明の１つの実施形態が、下記の式Ｉの化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体によって例示される：
Figure 2005526753
本発明は、下記の化学式を有する化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体に関する：
Figure 2005526753
 （式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ５は、水素、または１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、シアノ、または、−ＳＯ２Ｒ１２で場合により置換されるアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換される］であり；
それぞれのＤは独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＯＲ９、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２から独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、
Figure 2005526753
 または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル［ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
Figure 2005526753
 ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ９は、水素、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキル［ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは−ＳＯ２Ｒ１２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］からなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０もしくは−ＳＲ１０から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはＣ３〜８ヘテロシクリル環［ただし、前記３員〜８員環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され得る］を形成することができ；
Ｒｃは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは、０〜３の整数から独立して選択され；
それぞれのｍは、０〜２の整数から独立して選択される）。
本発明は、好ましくは、下記の化学式を有する化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体に関する：
Figure 2005526753
 （式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ５は、水素、または１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、シアノ、または、−ＳＯ２Ｒ１２で場合により置換されるアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換される］であり；
それぞれのＤは独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＯＲ９、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１０から独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、
Figure 2005526753
 または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル［ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
Figure 2005526753
 ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
Ｒ９は、水素、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキル［ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは−ＳＯ２Ｒ１２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］からなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０もしくは−ＳＲ１０から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはＣ３〜８ヘテロシクリル環［ただし、前記３員〜８員環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され得る］を形成することができ；
Ｒｃは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは、０〜３の整数から独立して選択され；
それぞれのｍは、０〜２の整数から独立して選択される）。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に存在するとき、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される］を形成することができる。形成され得る環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。好ましい実施形態は、シクロプロピルが形成されるときである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルで場合により置換される］を形成する。形成され得る環系の例には、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルが含まれる。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれが独立してＣ１〜４アルキルまたはＨである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ３はイソブチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ４はＨであり、より好ましくは、Ｒ３はｎ−プロピルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはハロで置換されるＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２，２−ジクロロエチルであり、Ｒ４は水素である。より好ましくは、Ｒ３は２−フルオロ−２−メチルプロピルである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される］を形成する。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、１個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の１つの部類では、シクロヘキシルが形成される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、１個〜６個のフルオロで置換されたＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、３個のフルオロで置換されたＣ１〜３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はトリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルであり、より好ましくは、Ｒ６はトリフルオロメチルである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、ハロまたは−ＳＯ２Ｒ１２で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを形成し、より好ましくはシクロプロピルを形成し、Ｒ３は、ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２，２−ジクロロエチルであり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６は、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、３個のフルオロで置換されたＣ１〜３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６はトリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルであり、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、ｎが１である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、ｎが２である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、ｎが３である実施形態である。好ましくは、ｎが１である場合において、Ｄが、ハロまたはフェニル（ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］または−ＳＯ２Ｒ１２で置換される）で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Ｄが、ハロ、−ＣＯＮＲａＲｂ［式中、Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシまたはシクロアルキルで場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、−ＯＲ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＯＲ１０、−ＣＲ１０Ｒ１１ＳＣ１０Ｒ１１Ｒ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＣＨ２Ｓ（アリール）、シアノ、−ＣＯＲ９またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。
好ましくは、ｎが２であり、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したフェニル）の４位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され、第２のフェニルがＲ７でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環の４位で結合しており、第２のフェニルが、フェニル環の４位に存在するＲ７で場合により置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ヒドロキシまたはハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する］、−ＳＲ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯＲ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＨＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１０、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＲ１０［式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである］、−ＯＲ９［式中、Ｒ９は水素またはアリールである］、−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＯＲ１０およびハロで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、ＣＯＲ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＣＯＲ１０、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］であり、さらに、第２のフェニル環が、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は、水素、または、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］、または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］から選択される第２の置換基で場合により置換される。より好ましくは、第２のフェニルが４位においてＲ７で置換され、Ｒ７が、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキル（好ましくはメチル）である］、または−ＳＯｍＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはアルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ｍは０〜２の整数である］である場合である。好ましくは、Ｒ７は、メチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン−４−イルスルホニルである。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシアルキル（より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル）で場合により置換されるヘテロシクリル（好ましくは、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の４位で結合している場合である。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノまたは−ＯＲ１０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。
好ましくは、ｎが３である場合において、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第３のＤがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第１のＤおよび第２のＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニルの４位で結合しており、ヘテロシクリルが、Ｒ７で置換されるモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである場合である。好ましくは、Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを形成し、より好ましくはシクロプロピルを形成し、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される］を形成する。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、１個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン−４−イル、ピペリジン−４−イルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する。より好ましい実施形態は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成するときである。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ６が、３個のフルオロで置換されたＣ１〜３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６がトリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルであり、最も好ましくはトリフルオロメチルである実施形態である。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、ｎが１である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、ｎが２である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、ｎが３である実施形態である。好ましくは、ｎが１である場合において、Ｄが、ハロまたはフェニル（ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］、または−ＳＯ２Ｒ１２で置換される）で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Ｄが、ハロ、−ＣＯＮＲａＲｂ［式中、Ｒａは水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシルで置換されたアルキニル、ヒドロキシルで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、−ＯＲ１０、−ＣＲ１０Ｒ１１ＳＣ１０Ｒ１１Ｒ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＣＨ２Ｓ（アリール）−ＣＯＲ９、またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。
好ましくは、ｎが２であり、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したフェニル）の４位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され、第２のフェニルがＲ７でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環の４位で結合しており、第２のフェニルが、フェニル環の４位に存在するＲ７で場合により置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する］、−ＳＲ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＨＣＯＲ９［式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜６アルキルである］、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＲ１０［式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである］、−ＯＲ９［式中、Ｒ９は水素またはアリールである］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＯＲ１０およびハロで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］であり、さらに、第２のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は、水素、または、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］から選択される第２の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第２のフェニルが４位においてＲ７で置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキル（好ましくはメチル）である］、または−ＳＯｍＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはアルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ｍは０〜２の整数である］である場合である。好ましくは、Ｒ７は、メチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン−４−イルスルホニルである。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシアルキル（より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル）で場合により置換されるヘテロシクリル（好ましくは、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の４位で結合している場合である。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、Ｃ１〜６アルキル、ハロまたは−ＯＲ１０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。
好ましくは、ｎが３である場合において、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第３のＤがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第１のＤおよび第２のＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニルの４位で結合しており、ヘテロシクリルが、Ｒ７で置換されるモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである場合である。好ましくは、Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、シアノ、または、−ＳＯＲ１２で場合により置換されるアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されるアリールである。より好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである。この実施形態の範囲内において、好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である実施形態である。この実施形態の範囲内において、別の好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される］を形成する。形成され得る好ましい環系には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれ、より好ましくはシクロプロピルが含まれる。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、さらにより好ましい実施形態は、Ｒ３がＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４がＨである実施形態である。好ましくは、Ｒ３はｎ−プロピルまたはイソブチルであり、Ｒ４はＨである。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、Ｒ３が、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２，２−ジクロロエチルであり、Ｒ４は水素である。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される］を形成し得る実施形態である。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、１個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、シクロヘキシルが形成されるときである。
この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、ｎが１である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、ｎが２である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、ｎが３である実施形態である。好ましくは、ｎが１である場合において、Ｄが、ハロまたはフェニル（ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］または−ＳＯ２Ｒ１２で置換される）で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Ｄが、ハロ、−ＣＯＮＲａＲｂ［式中、Ｒａは水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシで置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、−ＯＲ１０、−ＣＲ１０Ｒ１１ＳＣ１０Ｒ１１Ｒ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＣＨ２Ｓ（アリール）−ＣＯＲ９またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。
好ましくは、ｎが２であり、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したフェニル）の４位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され、第２のフェニルがＲ７でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環の４位で結合しており、第２のフェニルが、フェニル環の４位に存在するＲ７で場合により置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する］、−ＳＲ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＨＣＯＲ９［式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜６アルキルである］、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＲ１０［式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである］、−ＯＲ９［式中、Ｒ９は水素またはアリールである］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＯＲ１０およびハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］であり、さらに、第２のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は、水素、または、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］から選択される第２の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第２のフェニルが４位においてＲ７で置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキル（好ましくはメチル）である］、または−ＳＯｍＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはアルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ｍは０〜２の整数である］である場合である。好ましくは、Ｒ７は、メチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン−４−イルスルホニルである。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシアルキル（より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル）で置換されたヘテロシクリル（好ましくは、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の４位で結合している場合である。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、Ｃ１〜６アルキル、ハロまたは−ＯＲ１０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。
好ましくは、ｎが３である場合において、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第３のＤがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第２のフェニルが第１のフェニルの４位で結合しており、ヘテロシクリルが、Ｒ７で置換されるモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである場合である。好ましくは、Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロで場合により置換されるチアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルである。この実施形態の範囲内において、好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である実施形態である。この実施形態の範囲内において、別の好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される］を形成する。形成され得る好ましい環系には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれ、より好ましくはシクロプロピルが含まれる。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、さらにより好ましい実施形態は、Ｒ３がＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４がＨである実施形態である。好ましくは、Ｒ３はｎ−プロピルまたはイソブチルであり、Ｒ４はＨである。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、Ｒ３が、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２，２−ジクロロエチルであり、Ｒ４は水素である。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される］を形成し得る実施形態である。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、１個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、シクロヘキシルが形成されるときである。
この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、ｎが１である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、ｎが２である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、ｎが３である実施形態である。好ましくは、ｎが１である場合において、Ｄが、ハロまたはフェニル（ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］または−ＳＯ２Ｒ１２で置換される）で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Ｄが、ハロ、−ＣＯＮＲａＲｂ［式中、Ｒａは水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシで置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、−ＯＲ１０、−ＣＲ１０Ｒ１１ＳＣ１０Ｒ１１Ｒ９［式中、Ｒ９はアリールである］、−ＣＨ２Ｓ（アリール）−ＣＯＲ９またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。
好ましくは、ｎが２であり、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したフェニル）の４位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され、第２のフェニルがＲ７でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのＤがフェニルである場合において、第２のフェニルが第１のフェニル環の４位で結合しており、第２のフェニルが、フェニル環の４位に存在するＲ７で場合により置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する］、−ＳＲ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＨＣＯＲ９［式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである］、−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜６アルキルである］、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＯＯＲ１０［式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである］、−ＯＲ９［式中、Ｒ９は水素またはアリールである］、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＯＲ１０およびハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０［式中、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである］であり、さらに、第２のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は、水素、または、ハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルである］、または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］から選択される第２の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第２のフェニルが４位においてＲ７で置換され、Ｒ７が、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキル（好ましくはメチル）である］、または−ＳＯｍＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはアルキルであり、あるいは、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ｍは０〜２の整数である］である場合である。好ましくは、Ｒ７は、メチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン−４−イルスルホニルである。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシアルキル（より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル）で置換されるヘテロシクリル（好ましくは、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の４位で結合している場合である。
好ましくは、ｎが２である場合において、第１のＤ（Ｒ５基およびＲ６基を有する炭素に結合したＤ）がフェニルであり、第２のＤが、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである］、Ｃ１〜６アルキル、ハロまたは−ＯＲ１０から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。
好ましくは、ｎが３である場合において、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第３のＤがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第１のＤおよび第２のＤがフェニルであり、第２のフェニルが第１のフェニルの４位で結合しており、ヘテロシクリルが、Ｒ７で置換されるモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである場合である。好ましくは、Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換される］を形成することができる。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれの環が５員〜７員であり、かつ、そのような窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環または二環のヘテロシクリルで、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されるヘテロシクリルを形成し得るように定義される。さらなる例において、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し得るように定義される。そのように形成され得る複素環の例には、少なくとも１個の窒素を含有し、上記に記載されたように１個以上の置換基で場合により置換される５員環または６員環が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、場合により置換されたピロリジニルが形成されるときである。
本発明の１つの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素または窒素と一緒になって、それぞれの環が５員〜７員である単環または二環の炭素環または複素環を形成し得るように定義される。複素環は、そのような窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有することができる。前記の炭素環および複素環は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基で場合により置換され得る。
上記に示された好ましい実施形態に対する参照は、別途言及されない限り、特定の群および好ましい群の組合せをすべて包含することが意図される。
本発明の別の実施形態には、本発明の化合物を調製するための方法で、
（ｉ）下記の式（ａ）の化合物：
Figure 2005526753
 （式中、Ｒ１〜Ｒ６およびＤは上記のように定義される通りであり、ｎ１は１〜３の整数であり、Ｘはハロである）
を、下記の式（ｂ）の化合物：
Figure 2005526753
 （式中、Ｒ７は上記のように定義される通りであり、ｎ２は０〜２の整数であり、ただし、ｎ１およびｎ２は合計して１〜３の整数であり、Ｙはボロン（ｂｏｒｏｎｉｃ）酸または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである）
と反応すること；または
（ｉｉ）下記の式（ｃ）の化合物：
Figure 2005526753
 （式中、Ｒ３〜Ｒ７、ｎおよびＤは上記のように定義される通りであり、Ｚは、ヒドロキシ、ハロまたはスクシンイミドエステルである）
を、下記の式（ｄ）の化合物：
Figure 2005526753
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上記のように定義される通りである）
またはその塩と反応すること；
（ｉｉｉ）Ｒ１基〜Ｒ７基およびＤ基のいずれかを場合により修飾すること；
（ｉｖ）上記のステップ（ｉ）〜ステップ（ｉｉｉ）で調製された式（Ｉ）の化合物を酸で場合により処理して、対応する酸付加塩を得ること；
（ｖ）上記のステップ（ｉ）〜ステップ（ｉｉｉ）で調製された式（Ｉ）の化合物を塩基で場合により処理して、対応する遊離塩基を得ること；および
（ｖｉ）上記のステップ（ｉ）、ステップ（ｉｉ）、ステップ（ｉｉｉ）、ステップ（ｉｖ）またはステップ（ｖ）で調製された式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を場合により分離して、単一の立体異性体を得ること
を含む方法が包含される。
本発明によって包含されるものに、異常な骨再吸収に関係づけられる障害を処置するための方法がある。そのような障害には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態には、骨粗鬆症および転移性骨疾患を処置するための方法が含まれる。より好ましい実施形態には、骨粗鬆症を処置するための方法が含まれる。
本発明の代表的な化合物が下記の表Ｉ〜表ＩＶに開示される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素である式Ｉの化合物が下記の表Ｉに示される：
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753

Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素である式Ｉの化合物が下記の表ＩＩに示される：
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８が水素である式Ｉの化合物が下記の表ＩＩＩに示される：
Figure 2005526753
Figure 2005526753
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素である式Ｉの化合物が下記の表ＩＶに示される：
Figure 2005526753
Figure 2005526753
本発明の具体的な実施形態には、
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チエン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドル−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フリル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アセチルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチルチエン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−アセチルチエン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’，３’，５’−トリフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
３−（４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−３−イル）アクリル酸；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（９−アントリル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−ベンゾイル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［２’−（シアノメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチエン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−８−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（アセチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（５−ブロモチエン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
４−（４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（１−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
４−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝安息香酸：
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛１−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアジン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド；
１−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−３−シクロプロピルアラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−３−シクロプロピル−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］アラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−（４’−（アセチルアミノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４”−（メチルスルホニル）−１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピペラジン１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
４−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝安息香酸メチルエステル；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（Ｅ）−２−キノリン−２−イルエテニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ベンゾイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（チエン−２−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソブチリルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛１−［４’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ビフェニル−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］チオ｝メチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［３’−（アミノスルホニル）−４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−ブロモ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（フェニルチオ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［（｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［（９−クロロ−３−メチル−４−オキソイソオキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（４Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４”−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’：２’、１”−ターフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［２’−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（４−ピリジン−４イルフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛フェニル［４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−グリコロイルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−フェニルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）プロリル］フェニル｝エチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（ペンタフルオロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−｛１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−１−［（１Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピラジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［３’−（アミノスルホニル）−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−５−イルピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−６−イルピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１−エトキシビニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’，４’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−アセチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−アセチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（１−ベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノエチル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルチオ）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１―｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−（４’−ピペラジン−４−イウム−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミドメタンスルホナート；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（２−フリル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−２−フリル［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛１−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−３−フリル［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）ピリジン−４−イル−メチル］アミノ｝ペンタン酸シアノメチル−アミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ＋｝ペンタン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ＩＨ−インドル−５−イル）フェニル］エチルアミノ｝ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−フルオロ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（２’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノブチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノ−２−シクロプロピルエチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノ−２−ピリジン−３−イルエチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，３−ジエチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジエチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１，１−ジエチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（３，３−ジエチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２，２−ジエチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５，５−ジエチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−５−オキサスピロ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−５−オキサスピロ［３．４］オクタ−７−エン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロアセチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−｛５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１｛４’−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロアセチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）―１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の範囲にはまた、上記に記載されるような式Ｉの化合物と、医薬的に許容され得る担体とから構成される医薬組成物が含まれる。本発明はまた、医薬的に許容され得る担体と、本明細書に具体的に開示される化合物のいずれかとから構成される医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書中に含有される教示から明らかである。
有用性
本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、したがって、哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、カテプシンに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンＫの阻害剤であり、したがって、哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、カテプシンＫに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。
「カテプシンに依存した疾患または状態」は、１つ以上のカテプシンの活性に依存する病理学的状態を示す。「カテプシンＫに依存した疾患または状態」は、カテプシンＫの活性に依存する病理学的状態を示す。カテプシンＫの活性に関連する疾患には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれる。現時点で特許請求されている化合物を用いてそのような状態を処置することにおいて、要求される治療量は、具体的な疾患に従って変化するが、当業者によって容易に確認され得る。処置および防止の両方が本発明の範囲によって意図されるが、これらの状態の処置が好ましい用途である。
本発明の１つの実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてカテプシン活性を阻害する方法である。
この実施形態の１つの部類は、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である前記方法である。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてカテプシンに依存した状態を処置または防止する方法である。
この実施形態の１つの部類は、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である前記方法である。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨喪失を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨喪失を低下させる方法である。骨再吸収の阻害におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献では知られている。Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．、Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．、Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．、Ｂｌａｋｅ，Ｓ．、Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．、Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．、Ｒｕ，Ｙ．、Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．、ヒトカテプシンＫの強力な選択的阻害は非ヒト霊長類においてインビボでの骨再吸収の阻害をもたらす、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１６：１７３９〜１７４６、２００１；Ｖｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．、Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．、Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．、Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．、Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．、Ｃａｒｒ，Ｔ．、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．、Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．、カテプシンＫのペプチドアルデヒド阻害剤はインビボおよびインビトロの両方で骨再吸収を阻害する、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１２：１３９６〜１４０６、１９９７を参照のこと。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨粗鬆症を処置または防止する方法である。骨粗鬆症の処置または防止におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献では知られている。Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．、Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．、Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．、Ｂｏｙｄｅ，Ａ．、Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．、Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｃｈｕ，Ｐ．およびＶｏｎｆｉｇｕｒａ、Ｋ．、低下した破骨細胞の骨再吸収はカテプシンＫ欠損マウスにおいて骨粗鬆症をもたらす、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：１３４５３〜１３４５８、１９９８を参照のこと。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において慢性関節リウマチ状態を処置または防止する方法である。関節周囲骨の進行性破壊が関節リウマチ（ＲＡ）患者における関節の機能不全および障害の主要な原因であることが文献では知られている。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ、「慢性関節リウマチにおける骨侵食の病理発生」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２００２、１４：４０６〜１０を参照のこと。ＲＡ患者から得られた関節組織の分析により、カテプシンＫ陽性の破骨細胞が、リウマチ様滑膜損傷に関連する限局性骨再吸収を媒介する細胞タイプであるという証拠がもたらされている。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ、Ｌｉ，Ｗ、Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ．、Ｗｅｂｅｒ，Ｅ、Ｌｅｖｙ，Ｒ、Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ、Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ、Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ、「リウマチ様滑膜および変形性関節症滑膜におけるカテプシンＫおよびカテプシンＳの発現の比較」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００２、４６：６６３〜７４を参照のこと。さらに、全身的な骨喪失が、重症ＲＡに関連する病的状態の主要な原因である。股関節部および背骨の骨折頻度が慢性ＲＡ患者ではかなり増大する。Ｇｏｕｌｄ Ａ、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ、Ｄｅｖｌｉｎ Ｊ他、「破骨細胞の活性化は慢性関節リウマチにおいて二次的な骨粗鬆症をもたらす主要な機構である」、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１９９８、２５：１２８２〜９を参照のこと。関節下骨における再吸収および全身性の骨喪失を処置または防止する際のカテプシンＫ阻害剤の有用性は、慢性関節リウマチの進行に対する薬理学的介入のための合理的な方法を表している。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において変形性関節症の進行を処置または防止する方法である。変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨表面の侵食、関節周囲の軟骨内骨化／骨増殖症（ｏｓｔｅｏｐｈｙｔｏｓｉｓ）、ならびに軟骨下の骨性硬化症および嚢胞形成を含む、関節でのよく明らかにされた変化を伴うことが文献では知られている。Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ Ｒ、Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ、「変形性関節症および骨：股関節部の変形性関節症の骨学的タイプ」、Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．、１９８９、１８：１６５〜７４を参照のこと。最近、ＯＡの開始および進行に対する軟骨下骨硬化症の潜在的な寄与が示唆されている。関節が繰り返される衝撃的負荷に応答するにつれて堅くなった軟骨下骨は、関節を介して力を弱め、分配する能力がほとんどなくなり、関節は、関節軟骨表面の全面でのより大きな機械的ストレスにさらされる。このことは、次に、軟骨の摩耗および微小繊維化を加速させる。Ｒａｄｉｎ，ＥＬおよびＲｏｓｅ，ＲＭ、「軟骨損傷の開始および進行における軟骨下骨の役割」、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、１９８６、２１３：３４〜４０を参照のこと。カテプシンＫ阻害剤などの再吸収防止剤による過度な関節下骨再吸収の阻害は、軟骨下骨の代謝回転の阻害をもたらし、したがって、ＯＡの進行に対する好ましい影響を有し得る。上記の仮説に加えて、カテプシンＫのタンパク質発現が、最近、ＯＡ患者から得られた滑膜標本および関節軟骨標本に由来する滑膜繊維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞で同定された。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ、Ｌｉ，Ｗ、Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ、Ｗｅｂｅｒ，Ｅ、Ｌｅｖｙ，Ｒ、Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ、Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ、Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ、「リウマチ様滑膜および変形性関節症滑膜におけるカテプシンＫおよびカテプシンＳの発現の比較」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００２、４６：６６３〜７４；Ｄｏｄｄ，ＲＡ、Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ、Ｄｒａｋｅ，ＦＨ、Ｇｏｗｅｎ，Ｍ、「ヒト変形性関節症滑膜組織における巨大細胞およびその前駆細胞でのカテプシンＫのメッセンジャーＲＮＡの発現」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９９、４２：１５８８〜９３；Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ、Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ、Ｌｉ，Ｔ−Ｆ、Ｓａｌｏ，Ｊ、Ｌａｓｓｕｓ，Ｊ他、「変形性関節症での表在部関節硝子軟骨の変性における酸性システインエンドプロテイナーゼのカテプシンＫ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００２、４６：９５３〜６０を参照のこと。したがって、これらの最近の研究では、変形性関節症の進行に関連する関節軟骨でのＩＩ型コラーゲンの破壊におけるカテプシンＫの役割が暗示されていた。したがって、本発明において記載されるように変形性関節症を処置または防止することにおけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、２つの異なる機構から構成される。すなわち、１つは、破骨細胞により駆動される軟骨下骨の代謝回転を阻害することに基づいており、２つ目は、ＯＡ患者の滑膜および軟骨におけるＩＩ型コラーゲンの変性を直接的に阻害することに基づいている。
本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてガンを処置する方法である。カテプシンＫがヒト乳ガンで発現していることが文献では知られている。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ ＡＪ、Ｂｉｂｌｅ Ｇ．、Ｂｏｗｌｅｒ ＷＢ、Ｆａｒｌｅｙ Ｄ、Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ Ｂ、Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ、Ｉｎａｏｋａ Ｔ、Ｓｌｏａｎｅ Ｊ、Ｅｖａｎｓ ＤＢ、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＪＡ、「破骨細胞に関連するプロテアーゼのカテプシンＫがヒト乳ガンで発現する」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９９７（１２月１日）、５７（２３）：５３８６〜９０を参照のこと。
本発明を例示するものに、その必要性のある哺乳動物において骨粗鬆症を処置および／または防止するための医薬品を調製する際の、上記に記載された化合物のいずれかの使用がある。なお、さらに本発明を例示するものに、カテプシンの機能発現に関係づけられる骨喪失、骨再吸収、骨折、転移性骨疾患、および／またはそのような様々な障害を処置および／または防止するための医薬品を調製する際の、上記に記載された化合物のいずれかの使用がある。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、好ましくはヒトに対して、単独で、または、好ましくは、医薬組成物において、場合により知られている補助剤（ミョウバンなど）とともに、医薬的に許容され得る担体もしくは希釈剤との組合せでのいずれかで標準的な薬学的慣例に従って投与することができる。本発明の化合物は経口投与することができ、または、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所的経路の投与を含む非経口的に投与することができる。
経口使用される錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンならびに滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）が含まれ、そのような担体が一般に加えられる。カプセル形態で経口投与される場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。本発明による治療化合物が経口使用される場合、選択された化合物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、あるいは、水性の溶液剤または懸濁物として投与することができる。錠剤またはカプセルの形態で経口投与される場合、活性な薬物成分を、経口用の、非毒性で、医薬的に許容され得る不活性な担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ、一方で、液体形態で経口投与される場合、経口薬物成分を、任意の経口用の、非毒性で、医薬的に許容され得る不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。さらに、所望されるとき、または必要なときには、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に配合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬物形態において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。水性の懸濁物が経口使用のために要求されるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合には、ある種の甘味剤および／または矯味矯臭剤を加えることができる。筋肉内使用、腹腔内使用、皮下使用および静脈内使用の場合、有効成分の無菌の溶液が、通常、調製され、溶液のｐＨは好適に調節され、かつ緩衝化されなければならない。静脈内使用の場合、溶質の総濃度は、調製物を等張性にするために制御されなければならない。
本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質から、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成させることができる。
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することができる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成することにおいて有用な一群の生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋型ブロック共重合体または両親媒性ブロック共重合体）に結合させることができる。
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫を処置または防止するために有用な知られている薬剤との組合せにおいて有用である。現在開示されている化合物を、骨粗鬆症または他の骨障害を処置または防止することにおいて有用な他の薬剤と組み合わせることは、本発明の範囲内である。当業者は、薬物の特定の特徴および関与する疾患に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを認めることができる。そのような薬剤には、下記の薬剤、すなわち、有機ビスホスホナート；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤、例えば、ＰＴＨなど；ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物が含まれる。好ましい組合せは、本発明の化合物と、有機ビスホスホナートとである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、エストロゲン受容体調節剤とである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、アンドロゲン受容体調節剤とである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、骨芽細胞同化剤とである。
「有機ビスホスホナート」には、限定されないが、下記の化学式の化合物が含まれる：
Figure 2005526753
 （式中、ｎは０〜７の整数であり、ＡおよびＸは独立して、ｎが０であるときには、ＡおよびＸがともにＨまたはＯＨから選択されないように、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０の分枝アルキルまたはシクロアルキル、２個または３個のＮを含有する二環状環構造、Ｃ１〜Ｃ３０の置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルで置換されたＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ１０アルキルで二置換されたＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ１０の分枝アルキルまたはシクロアルキルで置換されたＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルで置換されたＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルで置換されたチオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から選択され、あるいは、ＡおよびＸは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０の環を形成する）。
前記の化学式において、アルキル基は、十分な原子が化学式のために選択されるならば、直鎖状、分枝状または環状であり得る。Ｃ１〜Ｃ３０の置換されたアルキルは広範囲の様々な置換基を含むことができ、その非限定的な例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルで一置換または二置換されたＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選択される置換基が含まれる。
前記の化学式はまた、Ａ置換基および／またはＸ置換基について複雑な炭素環構造、芳香族構造およびヘテロ原子構造を包含することが意図され、その非限定的な例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。
ビスホスホナート類の医薬的に許容され得る塩および誘導体もまた本発明では有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、および、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルで一置換、二置換、三置換または四置換されたアンモニウムからなる群から選択される塩が含まれる。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩からなる群から選択される塩である。より好ましいものはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物およびアミドからなる群から選択される誘導体が含まれる。
用語「ビスホスホナート」および用語「ビスホスホナート類」は、本発明の治療剤を示す際に本明細書中で使用される場合、各種のジホスホナート、ビホスホン酸およびジホスホン酸、ならびにこれらの物質の塩および誘導体をも包含することが意図されることに留意しなければならない。ビスホスホナートまたはビスホスホナート類を示す際の特定の名称の使用は、別途具体的に示されない限り、本発明の範囲を限定することを意味しない。当業者によって現在使用されている入り交じった名称のために、本発明におけるビスホスホナート化合物の具体的な重量または百分率に対する参照は、本明細書中で別途示されない限り、酸有効重量に基づいている。例えば、表現「アレンドロン酸有効重量に基づく、アレンドロナート、その医薬的に許容され得る塩、およびその混合物からなる群から選択される骨再吸収阻害ビスホスホナートの約５ｍｇ」は、選択されたビスホスホナート化合物の量が５ｍｇのアレンドロン酸に基づいて計算されていることを意味する。
本発明において有用なビスホスホナート類の非限定的な例には、下記の化合物が含まれる：
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
アレンドロナート（これはまた、アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸モノナトリウム三水和物として知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。
アレンドロン酸およびアレンドロナートは、米国特許第４，９２２，００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９０年５月１日発行）、同第５，０１９，６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９１年５月２８行）、同第５，５１０，５１７号（Ｄａｕｅｒ他、１９９６年４月２３日発行）、同第５，６４８，４９１号（Ｄａｕｅｒ他、１９９７年７月１５日発行）に記載されている（これらのすべてはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）（インカドロナート、これは以前にはシマドロナートとして知られていた）、これは米国特許第４，９７０，３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａ他、１９９０年１１月１３日発行）に記載されている（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）およびその二ナトリウム塩（クロドロナート、Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）が、ベルギー国特許第６７２，２０５号（１９６６年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３２、４１１１（１９６７）に記載されている（これらはともにその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（これはまた、ＢＭ−２１０９５５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（イバンドロナート）として知られている）が米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載されている（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロナート）。
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロナート）。
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロナート）。
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロナート）。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロナート）が米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロナート）。
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロナート）が米国特許第４，８７６，２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅ他、１９８９年１０月２４日）に記載されている（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロナート）。
ビスホスホナート類の非限定的な例には、アレンドロナート、シマドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、パミドロナート、ピリドロナート、リセドロナート、チルドロナートおよびゾレンドロナート、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートはアレンドロナートであり、特に、アレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートを例示するものは、アレンドロン酸のナトリウム塩であり、特に、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は、整数モルの水と、または非整数モルの水と水和し得る。好ましいビスホスホナートをさらに例示するものは、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩であり、特に、水和塩がアレンボロナートモノナトリウム三水和物であるときである。
２つ以上のビスホスホナート活性分子の混合物が利用され得ることが理解される。
有機ビスホスホナートの正確な投薬量は、投薬スケジュール、選ばれた特定のビスホスホナート、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別および状態、処置される障害の性質および重篤度、ならびに他の関連する医学的および物理的な要因により変化する。したがって、正確な医薬的に効果的な量は、事前に特定することができないが、治療医師または臨床医によって容易に決定することができる。適切な量が、動物モデルおよびヒトでの臨床研究から日常的な実験によって決定され得る。一般に、ビスホスホナートの適切な量が、骨再吸収阻害効果を得るために選ばれる。すなわち、ビスホスホナートの骨再吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効経口用量は、典型的には約１．５μｇ／ｋｇ体重〜約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ体重〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロナートモノナトリウム三水和物の場合、投与される一般的なヒト用量は、一般には約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲である。米国において、アレンドロナートモノナトリウム三水和物について現在承認されている投薬量は、骨粗鬆症を防止するためには５ｍｇ／日であり、骨粗鬆症を処置するためには１０ｍｇ／日であり、パジェット病を処置するためには４０ｍｇ／日である。
代わりの投薬法において、上記のビスホスホナートは、毎日以外の間隔で、例えば、１週間に１回の投薬で、１週間に２回の投薬で、２週間毎の投薬で、また、１月に２回の投薬で投与することができる。１週間に１回の投薬法では、アレンドロナートモノナトリウム三水和物は３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投薬量で投与される。
「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンがその受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロピオナート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
「エストロゲン受容体β調節剤」は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）を選択的に作動させるか、または中和する化合物である。ＥＲβを作動させることにより、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成における中心的な酵素）の転写がＥＲβ媒介事象を介して増大する。エストロゲン受容体βアゴニストの例を、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／８２９２３（２００１年１１月８日公開）および同ＷＯ０２／４１８３５（２００２年５月２０日公開）に見出すことができる（これらはともにその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。
「アンドロゲン受容体調節剤」は、機能にかかわらず、アンドロゲン類がその受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
「破骨細胞プロトン−ＡＴＰアーゼの阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜上に見出され、骨再吸収過程において重要な役割を果たしていることが報告されているプロトンＡＴＰアーゼの阻害剤を示す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連した代謝性疾患の処置および防止のために潜在的に有用である骨再吸収阻害剤を設計するための注目される標的となっている。Ｃ．Ｆａｒｉｎａ他、「新規な骨再吸収防止剤としての破骨細胞空胞プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害剤」、ＤＤＴ、４：１６３〜１７２（１９９０）を参照のこと（これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる）。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を示す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、この分野で広く知られているアッセイを使用することによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号（第６欄）および国際特許出願公開ＷＯ８４／０２１３１（３０頁〜３３頁）に記載または引用されたアッセイを参照のこと。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書中で使用された場合、同じ意味を有する。
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号およびおよび同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フラバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照のこと）、およびセリバスタチン（これはまたリバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）として知られている；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５頁〜８９頁、１９９６年２月５日）の８７頁、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用語は、本明細書中で使用されるとき、すべての医薬的に許容され得るラクトン形態および開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて、遊離型酸を形成する）、ならびに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩形態およびエステル形態を包含する。したがって、そのような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開環酸形態の例示が構造Ｉおよび構造ＩＩとして下記に示される。
Figure 2005526753
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩形態およびエステル形態が、好ましくは、開環酸から形成され得る。すべてのそのような形態が、本明細書中で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、用語「医薬的に許容され得る塩」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関しては、遊離型酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることによって一般に調製される、本発明で用いられる化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムコン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得るが、これらに限定されない。
記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物形態を放出し、薬物が改善された治療効力をもたらすことを可能にするような様式で切断され得るプロドラッグとして作用し得る。
上記で使用されるように、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、生理学的なリガンドがαｖβ３インテグリンに結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、生理学的なリガンドがαｖβ５インテグリンに結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、生理学的なリガンドがαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方に結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、および、毛細内皮細胞上に発現する特定のインテグリンの活性を弱め、または阻害し、または中和する化合物を示す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４のインテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４のインテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも示す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅおよび共同研究者は、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、９６：１５９１〜１５９６（１９９９）において、抗血管形成性のαｖインテグリンアンタゴニストと、腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間における相乗的な効果を自然発生腫瘍転移物の根絶において観測している。彼らの結果では、この組合せが、ガンおよび転移性腫瘍の成長を処置するための潜在的可能性を有するとして示唆された。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、すべての現在利用可能な薬物の機構とは異なる新しい機構によって骨再吸収を阻害する。インテグリン類は、細胞−細胞相互作用および細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロ二量体の膜貫通接着受容体である。αおよびβのインテグリンサブユニットは非共有結合的に相互作用し、二価カチオンに依存した様式で細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞表面に最も多く存在するインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、このインテグリンは、細胞の遊走および分極のために重要な細胞骨格組織化において律速的な役割を果たしているようである。αｖβ３中和効果が、骨再吸収の阻害、再狭窄の阻害、黄斑変性の阻害、関節炎の阻害、ならびにガン成長および転移成長の阻害から選択される。
「骨芽細胞同化剤」は、ＰＴＨなどの、骨を造る因子を示す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端フラグメントおよびアナログの断続的な投与は、動物およびヒトにおいて、骨喪失を防止し、停止させ、部分的に逆戻りさせ、骨形成を刺激することが示されている。議論については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒ他、「骨に対する副甲状腺ホルモンの同化作用」、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ、１４：６９０〜７０９（１９９３）を参照のこと。様々な研究により、骨形成を刺激し、それにより骨量および骨強度を増大させることにおける副甲状腺ホルモンの臨床的利点が明らかにされている。様々な結果がＲＭ Ｎｅｅｒ他によってＮｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ、３４４：１４３４〜１４４１（２００１）に報告された。
さらに、副甲状腺ホルモン関連タンパク質フラグメントまたはアナログ、例えば、ＰＴＨｒＰ−（１〜３６）などでは、強力な抗カルシウム尿効果が明らかにされており［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄ他、「副甲状腺ホルモン関連タンパク質−（１〜３６）は正常なヒト志願者における腎細管カルシウム再吸収を刺激する：悪性体液性高カルシウム血症の病理発生に対する関わり」、ＪＣＥＭ、８６：１５２５〜１５３１（２００１）を参照のこと］、これらもまた、骨粗鬆症を処置するための同化剤として潜在的可能性を有し得る。
一定の用量物として配合された場合、そのような混合製造物では、本発明の化合物が、下記に記載の投薬量範囲において用いられ、かつ、それ以外の医薬的に活性な薬剤がその承認された投薬量範囲において用いられる。あるいは、混合配合物が適切でないときには、本発明の化合物は、知られている医薬的に許容され得る薬剤と連続して使用され得る。
用語「投与」およびその変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、本発明の化合物に関連して、化合物または化合物のプロドラッグを処置の必要性のある動物の体内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１つ以上の他の活性な薬剤（例えば、細胞傷害性薬剤など）との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変化形はそれぞれが、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤を同時に導入すること、およびそれらを連続して導入することを含むことが理解される。本発明は、その範囲内において、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に変換され得る、本発明の化合物の機能的な誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物を用いて、または具体的に開示されないことがあるが、患者に投与された後、指定された化合物にインビボで変換される化合物を用いて、記載された様々な状態を処置することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物が生物学的環境に導入されたときに産生される活性な化学種が含まれる。
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物、ならびに、指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に得られる任意の製造物を包含することが意図される。
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を誘発させる活性な化合物または医薬剤のそのような量を意味する。
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」の用語、本明細書中で使用される場合、疾患を防止すること、すなわち、疾患にさらされているかもしれない哺乳動物、または疾患に罹りやすい素因を有し得る哺乳動物で、疾患の症状を未だ感じていないか、または示していない哺乳動物において疾患の臨床的症状を発症させないこと；疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の発達を停止または軽減すること；あるいは、疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の寛解を生じさせること、が含まれる。
本明細書中で使用される用語「骨再吸収」は、破骨細胞が骨を分解する過程を示す。
本発明はまた、本発明の化合物の治療有効量を、医薬的に許容され得る担体または希釈剤とともに、または担体または希釈剤を用いることなく投与することを含む、骨粗鬆症または他の骨障害の処置において有用な医薬組成物を包含する。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容され得る担体（例えば、生理的食塩水）とを、一定のｐＨレベル（例えば、７．４）で含む水溶液剤が含まれる。そのような溶液剤は、局所的なボーラス注射によって患者の血流中に導入することができる。
本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、１日の投薬量は、通常、処方医によって決定されるが、投薬量は、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに、患者の症状の重篤度に従って変化する。
１つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、カテプシンに依存した状態に対する処置を受けている哺乳動物に投与される。本発明の経口投薬量は、示された効果のために使用されるとき、１日あたり体重１ｋｇについて約０．０１ｍｇ（約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、処置される患者に対する投薬量を症状により調節するために、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、１００ミリグラムおよび５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬品は、典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有し、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度での注入の期間中、約０．１ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。好都合なことに、本発明の化合物は単回１日用量で投与することができ、あるいは、１日の総投薬量を、１日に２回、３回または４回の分割された用量で投与することができる。さらに、本発明に対する好ましい化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で投与することができ、または経皮経路によって、当業者に広く知られている経皮皮膚パッチのそのような形態を使用して投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために、投薬物の投与は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、間断的ではなく、連続的である。
本発明の化合物は、カテプシンにより媒介される状態を処置するために有用な他の薬剤との組合せで使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療の経過期間中、異なる時間で別々に投与することができ、または、分割された組合せ形態もしくは単回の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのそのような療法を包含するとして理解しなければならない。用語「処置する」は、それに従って解釈されるものとする。本発明の化合物と、カテプシンにより媒介される状態を処置するために有用な他の薬剤との組合せの範囲には、原理的には、エストロゲンの機能発現に関係づけられる障害を処置するために有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解される。
したがって、本発明の範囲には、現在請求項に記載されている化合物を、有機ビスホスホナート；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤、例えば、ＰＴＨなど；ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物から選択される第２の薬剤との組合せで使用することが包含される。
本発明のこれらの態様および他の様々な態様が、本明細書中に含まれる教示から明らかになる。
定義
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年、１１１９頁〜１１９０頁）に記載されるように）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、その可能な異性体および混合物のすべてが、光学異性体を含めて、本発明に含まれる。さらに、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在する場合がある。したがって、一方のみの互変異性構造が示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、下記の化合物Ａに対する請求項はいずれも、互変異性構造Ｂを含むこと、およびその逆、ならびにその混合物を含むことが理解される。
Figure 2005526753
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａなど）が任意の構成要素において２回以上存在するとき、それぞれの存在に対するその定義はほかのすべての存在において独立している。また、置換基および変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物もたらす場合にだけ許される。置換基から環系に引かれた直線は、示された結合が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示している。環系が多環である場合、結合は、近い方の環の好適な炭素原子のいずれかにだけ結合することが意図される。
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、この分野で知られている技術によって、ならびに下記に示されるそのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成され得る化合物をもたらすように、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「１つ以上の置換基で場合により置換される（された）」は、表現「少なくとも１つの置換基で場合により置換される（された）」と等価であることを理解しなければならなず、そのような場合、好ましい実施形態は０個〜３個の置換基を有する。
本明細書中で使用される「アルキル」は、別途指定されない限り、１個〜１０個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のように、直鎖状、分枝状または環状の配置で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、別途示されない限り、アルキル基が酸素架橋を介して結合している、上記で定義されるようなアルキル基を表す。
用語「シクロアルキル」または用語「炭素環」は、別途示されない限り、３個〜８個の総炭素原子のアルカンの炭素環、またはこの範囲に含まれる任意の数のもの（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
炭素原子の数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、２個〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する非芳香族の炭化水素基（直鎖状または分枝状）を示す。好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在するが、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在する場合がある。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記で記載されたように、アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が、二重結合を含有する場合があり、また、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。
用語「シクロアルケニル」は、別途指定されない限り、３個〜１０個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する環状環（すなわち、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオセンチル）を意味するものとする。
用語「アルキニル」は、別途指定されない限り、２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基（直鎖状または分枝状）を示す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれる。アルキルに関して上記で記載されたように、アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が、三重結合を含有する場合があり、また、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。
いくつかの場合には、置換基は、０を含む炭素の範囲とともに定義される場合がある（例えば、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなど）。アリールがフェニルであると理解される場合、この定義には、フェニルそのもの、ならびに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
本明細書中で使用される「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、それぞれの環に１２個までの原子を有する任意の安定な単環または二環の炭素環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してなされることが理解される。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する、それぞれの環に１０個までの原子を有する安定な単環、二環または三環の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含有しない場合、結合が芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してそれぞれなされることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、その対応するＮ−オキシドもまたこの定義によって包含されることが理解される。
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。用語「ケト」はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが上記に定義される通りで、酸素原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル部分を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、１個〜５個（好ましくは１個〜３個）のハロゲンで置換されている、別途指定されない限り上記で定義されるようなアルキル基を意味する。代表的な例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒが、１個〜５個（好ましくは１個〜３個）のハロゲンで置換されている、上記で定義されるようなアルキル基である）を表す。代表的な例には、トリフルオロメチルオキシ、ジクロロエチルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は、アルキルが上記で定義される通りであるアルキル部分を含み、かつ、アリールが上記で定義される通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トリル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールが上記で定義される通りであるヘテロアリール部分を含み、かつアルキル部分を含有する系を示すものとする。ヘテロアリールアルキルの例には、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾイルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルが上記で定義される通りであるアルキル部分を含み、かつまた、シクロアルキルが上記で定義される通りであるシクロアルキル部分をも含む。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または、３個〜６個の炭素を有する分枝状の一価炭化水素基を意味し、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、２個のヒドロキシ基はともに同じ炭素原子には存在しない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する、別途指定されない限り５員〜１０員の非芳香族環を意味することが意図され、これには、二環の基が含まれる。したがって、「ヘテロシクリル」には、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。複素環が窒素を含有する場合、その対応するＮ−オキシドもまたこの定義によって包含されることが理解される。
本発明にはまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護された誘導体が含まれる。例えば、式Ｉの化合物が、酸化され得る窒素原子を含有する場合、その窒素原子は、この分野で広く知られている方法によってＮ−オキシドに変換することができる。また、式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは任意の窒素原子含有基などの基を含有する場合、これらの基は好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の包括的な列挙が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１年）に見出され得る（その開示はその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。式Ｉの化合物のそのような保護された誘導体は、この分野で広く知られている方法によって調製することができる。
用語「アルキル」または用語「アリール」またはそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基（例えば、アリールＣ０〜８アルキル）の名称で現れるときには常に、「アルキル」および「アリール」について上記で示されたそのような定義を含むとして解釈されるものとする。示された数の炭素原子（例えば、Ｃ１〜１０）は、アルキル成分または環状アルキル成分における炭素原子の数、あるいは、アルキルがその接頭辞語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分を独立して示すものとする。
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機酸または有機酸を用いて形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。上記に記載された医薬的に許容され得る塩および他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製が、Ｂｅｒｇ他、「医薬性の塩」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１〜１９によって、より詳しく記載されている（これは本明細書により参考として組み込まれる）。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性成分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩が、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは、好適な溶媒または溶媒の様々な組合せにおいて遊離型塩基を化学量論的量または過剰量の所望される塩形成性の無機酸または有機酸と反応させることによるかのいずれかで調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
本明細書のために、下記の略号は、示された意味を有する：
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ＢＦ３ ＝ 三フッ化ホウ素
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ ＝ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＢｕＬｉ ＝ ブチルリチウム
ＣＣｌ４ ＝ 四塩化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２ ＝ 塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ ＝ アセトニトリル
ＣＨＣｌ３ ＝ クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３ ＝ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ＝ ヨウ化銅
ＤＡＳＴ ＝ ジエチルアミノイオウトリフルオリド
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ＝ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣｌ ＝ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＨＡＴＵ ＝ ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｃ ＝ 酢酸
Ｋ２ＣＯ３ ＝ 炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ ＝ カリウムヘキサメチルジシラザン
ＫＯＢｕｔ ＝ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ ＝ 水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ ＝ メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ ＝ メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４ ＝ 硫酸マグネシウム
Ｍｓ ＝ メタンスルホニル ＝ メシル
ＭｓＣｌ ＝ メタンスルホニルクロリド
ＮａＢＨ４ ＝ ホウ水素化ナトリウム
ＮａＨ ＝ 水素化ナトリウム
ＮａＩ ＝ ヨウ化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３ ＝ シアノホウ水素化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ ＝ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ ＝ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ＝ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３ ＝ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ ＝ 塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ ＝ パラジウム担持炭素
ＰｄＣｌ２ ＝ ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＝ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＝ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ ＝ 保護基
ＰＰｈ３ ＝ トリフェニルホスフィン
（ＰｈＯ）３ＰＭｅＩ ＝ メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド
ＰＰＴＳ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｉＰｒ２Ｎｌｉ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＰｙＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ．ａｑ． ＝ 飽和水溶液
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ４ ＝ 塩化チタン（ＩＶ）
ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ ＝ クロロトリメチルシラン
Ｍｅ ＝ メチル
Ｅｔ ＝ エチル
ｎ−Ｐｒ ＝ ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル
ｎ−Ｂｕ ＝ ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル
ｓ−Ｂｕ ＝ 第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ ＝ 第三級ブチル
本発明の新規な化合物は、適切な物質を使用して下記の一般的な手順に従って調製することができ、また、下記の具体的な例によってさらに例示される。しかしながら、そのような例に例示される化合物は、発明として見なされる唯一の部類を形成するとして解釈されるものではない。下記の例により、本発明の化合物を調製するための細部がさらに例示される。当業者は、下記の調製手順の条件および処理の知られている様々な変化が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。すべての温度は、別途示されない限り、摂氏度である。
スキーム
本発明の化合物は、下記に示されるように、スキーム１に従って調製することができる。例えば、α−アミノエステルをハロアルキルケトンに加えて、ＴｉＣｌ４、ＭｇＳＯ４またはトリフルオロ酢酸イソプロピルなどの脱水剤の存在下でイミンに脱水され得るアミナールを形成させることができる。このイミンを還元剤（シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムなど）で還元することにより、アミンがもたらされる。エステルの加水分解、および、適切に置換されたアミノアセトニトリルとのアミド形成により、本発明の化合物がもたらされる。Ｄ系における置換基がハロゲンである場合、適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるスズキカップリングにより、本発明のさらなる化合物がもたらされる。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム２に従って調製することができる。ケトンまたはアルデヒドをアミノアルコールと縮合させて、環状アミナールを得ることができる。３当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理により、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。このアルコールをクロム系（Ｊｏｎｅｓ酸化またはＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）で酸化するか、または、２段階の酸化（例えば、オキサリルクロリド／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、その後、ＮａＣｌＯ）によって酸化することにより、対応するカルボン酸がもたらされる。ペプチドカップリング、およびスキーム１に記載されるようなスズキ反応により、本発明の化合物がもたらされる。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム３に従って調製することができる。ケトンまたはアルデヒドをアミノアルコールと縮合させて、非環状アミナールを得ることができる。多当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理により、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。このアルコールは、スキーム２に記載の方法によって本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、スキーム４に従って調製することができる。適切に置換された酢酸エステルを好適な塩基（ＬＤＡ、ＫＨＭＤＡ、ＮａＨまたはｎＢｕＬｉ（これらに限定されない）を含む）でエノール化し、パラホルムアルデヒドで処理して、ジオールを生じさせることができる。このジオールは、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬を使用してジフルオリドに変換することができる。エステルを加水分解し、その後、クルチウス転位により、アミンがもたらされる。このアミンは、適切に置換されたα−ブロモエステルを置換して、α−アミノエステルをもたらす。このエステルは、スキーム１に記載の方法によって本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム５に従って調製することができる。ヘミアセタールを、アルコール基が好適な保護基で保護されているアミノアルコールと縮合することができる。得られたイミンをグリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理することにより、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。その後、アルコール保護基を除くことができる。このアルコールは、スキーム２に記載の方法によるか、または、スズキ反応を最初に行い、続いて、アルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３で酸化し、その後、ペプチドカップリングを行うことによるかのいずれかによって本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム６に従って調製することができる。スキーム１、スキーム２またはスキーム５に記載のα−アミノ酸をα−アミノアミドとペプチドカップリングし、続いて、得られた第一級アミドを脱水すること（Ｖｏｅｇｅｌ，Ｊ．Ｊ．、Ｂｅｎｎｅｒ，Ｓ．Ａ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、１９９６、７９、１８６３）により、本発明の化合物がもたらされる。
Figure 2005526753
スキーム２、スキーム３およびスキーム５の開始時に使用されるアミノアルコールのいくつかの合成がスキーム７〜１１に記載される。例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オール（この場合、Ｒ＝Ｍｅ）の合成が下記のスキーム７に記載される。好適な二保護アスパラギン酸を用いて開始したとき、カルボキシ基を、標準的な文献手順（すなわち、混合無水物の形成、その後のＮａＢＨ４還元）を使用してアルコールに還元することができる。その後、２−アミノ−４−メチルペンタン−１，４−ジオール（Ｒ＝Ｍｅ）の保護された形態を適切なグリニャール反応または有機リチウム化反応によって得ることができる。最後に、ヒドロキシ基を、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を使用して、所望するフルオロ体に変換することができる。その後、このアミノアルコールの保護された形態または非保護形態を、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム５に従って本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2005526753
４−フルオロロイシノールはまた、スキーム８に従って合成することができる。４，５−デヒドロロイシンが、下記のスキームに記載されるように（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンに変換される。この中間体は、その後、ＨＦ−ピリジンなどのフッ化水素処理試薬で処理されて、（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンをもたらす。その後、塩基加水分解（すなわち、Ｂａ（ＯＨ）２またはＮａＯＨ）により、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールが得られる。
Figure 2005526753
４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリン（この場合、Ｒ＝Ｍｅ）の合成が下記のスキーム９に記載される。好適な二保護セリンを用いて出発したとき、ヨウ素化を、（ＰｈＯ）３Ｐ＋ＭｅＩ−などの試薬を使用して行うことができる。得られたヨウ化物の亜鉛化を、Ｚｎ・ＣｕカップルおよびＴＭＳＣｌを使用して進行させることができる。その後、得られた亜鉛塩は、アルカノイルクロリドとのパラジウム触媒によるカップリング反応を受けて、ケトンを生じさせることができる。最後に、ケトン基を、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬を使用して、所望するジフルオロ誘導体に変換することができる。その後、このアミノ酸またはアミノアルコールの保護された形態または非保護形態を、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム５に従って本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2005526753
本発明のために使用されるアミノアルコールはまた、スキーム１０に従って合成することができる。保護されたアミノ酸が、ＥｔＯＨなどの溶媒において、またはＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの混合溶媒系において、ＬｉＣｌなどの添加剤の存在下または非存在下、ＮａＢＨ４などの還元剤で還元される。その後、アミノ保護基が、保護基の性質に従って、適切な方法で除かれる。
Figure 2005526753
本発明において使用される（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ４−メチルペンタン−１−オールの合成がスキーム１１に記載される。Ｎ−ベンゾイル−５，５，５−トリフルオロロイシン（Ｏｊｉｉｍａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、５４、４５１１〜４５２２）を、還流条件下、６Ｍ ＨＣｌなどの酸水溶液により加水分解することができる。アミノ酸ＨＣｌ塩の中間体が、その後、Ｎ−アセチル−５，５，５−トリフルオロロイシンに変換され、アミノ基のキラル中心が酵素法によって分割される（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９６、２６、１１０９〜１１１５）。単離された５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンが、その後、カルバミン酸ベンジルなどの保護基で保護され、カルボン酸基がエステル化される。その後、４位での２つのジアステレオマーがフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマーの一方の、（２Ｓ，４Ｓ）の保護アミノ酸が、その後、スキーム１０に記載されるようにアミノアルコールに変換される。
Figure 2005526753
 Ｒ５が水素であり、Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム１２に従って調製することができる。アリールアルデヒドまたはヘテロアリールアルデヒドを、アミノ基が好適な保護基で保護されているアミノアルコールと縮合し、続いて、得られたイミンを式ｈａｌｏ−（Ｄ）ｎ−Ｌｉまたは式ｈａｌｏ−（Ｄ）ｎ−ＭｇＸ（式中、Ｄは発明の要約において定義される通りである）のグリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理し、続いて、酸素保護基を除くことにより、アルキル化されたアミノアルコールがもたらされる。このアルキル化アミノアルコールは、その後、スキーム２に記載の方法によるか、または、式Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸エステルとのスズキ反応を最初に行い、次いでアルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３などの好適な酸化剤で酸化して酸にし、最後に、以前に記載されたようなペプチドカップリング条件のもと、この酸をアミノアセトニトリル化合物で処理することによるかのいずれかによって本発明の化合物に変換される。
Figure 2005526753
本発明の化合物はまた、下記に記載されるように、スキーム１３に従って調製することができる。好適にＮ−保護されたアミノ酸誘導体を、ジメチルホルミアミドなどの好適な有機溶媒において、ヨウ化ナトリウムの存在下、オキセタントシラートと反応することにより、対応するオキセタンエステルがもたらされ、これは、ジボランで処理されたとき、オルトエステルをもたらす。アミノ保護基を除くことにより、アミンが得られ、このアミンは、上記に記載の反応条件のもとで式Ｒ６ＣＨＯ（式中、Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールである）のアルデヒドまたは式Ｒ６Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ）（式中、Ｒはアルキル基である）のヘミアセタールと縮合させたとき、イミンをもたらす。このイミンを、上記に記載の反応条件のもと、グリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理することにより、Ｎ−アルキル化誘導体がもたらされる。オルトエステルを除くことにより、対応するカルボン酸がもたらされ、このカルボン酸は、その後、ペプチドカップリング条件のもとでのアミノアセトニトリル化合物との縮合、その後、上記に記載されるようなスズキ反応によって、本発明の化合物に変換される。
Figure 2005526753
下記の実施例により、本発明の選択された化合物の合成が記載される。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（９７５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）における溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（０．７５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴｉＣｌ４（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を含む０．４５ｍＬのジクロロメタンを滴下して加え、混合物を一晩攪拌した。その後、ＴｉＣｌ４（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を３時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１０５０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによる精製（３０％から９０％への酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント）により、メチルＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシナートを得た。
メチルＮ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシナート（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨにおける室温の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨを加えた。混合物を一晩攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチルとｐＨ３．５のリン酸塩緩衝液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンを得た。
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシン（１４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌して、ｐＨ３のリン酸塩緩衝液に注ぎ、３：１のエーテル／酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、エバポレーションした。ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによる精製（２０％から５％への酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント）により、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンアミドを、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：３１３．９［Ｍ＋１］。
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
実施例１の方法を使用して、Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドを調製した。ＭＳ（−ＥＳＩ）：４０３．９、４０５．９［Ｍ−１］−。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド（２４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３ｍＬ）に、乾燥窒素下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に１８時間加熱した。水を加えて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、（４’−｛１−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
（４’−｛１−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に、乾燥窒素下、ＭｅＳＯ３Ｈ（１２５μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加え、反応を１８時間進行させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと、水＋ｐＨを７．５で調節するための飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０／８９）で溶出されるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｌ−ロイシンアミドを明るい黄色フォームとして得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８８．３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：メチルＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン｝−Ｌ−ロイシナート
（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノン（２０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびショウノウスルホン酸（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むトルエンにおける溶液を、ディーン−スタークトラップを使用して１８時間還流した。溶媒を真空下で除き、得られた残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物および出発物（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノンの１：１混合物を得た。
ステップ２：メチルＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシナート
ステップ１から得られた、メチルＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン｝ロイシナートおよび（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノンの１：１混合物（１８５ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）を含む酢酸／メタノール（１：３、４ｍＬ）における溶液に、固体滴下ロートを使用して、ホウ水素化ナトリウム（約４００ｍｇ）を２日間にわたって３０分毎に少量ずつ加えた（夜間は、添加が中断された）。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られた混合物を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製した。メチルＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシナートが無色のガムとして得られ、（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールが白色の固体として得られた。
ステップ３：Ｎ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシン
ステップ２から得られたメチルＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシナート（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）における溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと、水＋１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ステップ４：Ｎ２−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
ステップ３から得られたＮ−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシン（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１ｍＬ）における溶液を−１０℃に冷却し、これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１８時間進行させ、反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ステップ５：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ステップ４から得られたＮ２−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液における不均一な混合物を真空下で脱気し、窒素を通じた。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて脱気して、窒素を通じた。反応混合物を、十分に攪拌しながら、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４ＯＡｃ水溶液（２５％ｗ／ｖ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ステップ６：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水（１００μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと、水＋１Ｍ ＮａＨＳＯ３（約３：１）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５６８．２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
実施例８について記載される手順を使用して、Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドがＮ２−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８２．２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
実施例８について記載される手順を使用して、Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドがＮ２−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４０５．１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
実施例３について記載される手順を使用して、Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドがＮ２−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８８．３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
Ｌ−ロイシノール（６．０ｇ）の室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．５ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌して、水を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物、すなわち、次の反応においてそのまま使用された残渣を得た。
Figure 2005526753
ステップ２：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの調製
ステップ１から得られた（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（５０ｇ）およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（３５ｍＬ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を１６時間にわたって加熱還流した。その間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、溶出液としてヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチル（９：１）を使用してＳｉＯ２で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４２ｍＬ）を、１，４−ジブロモベンゼン（２５．８ｇ）の−７０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に加え、混合物を２５分間攪拌した。その後、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物を１．５時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（２Ｌ）、氷（３００ｇ）および塩化アンモニウム（１００ｇ）の混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣はそのまま使用された。上記から得られた残渣をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解して、溶液を０℃に冷却した。ｔ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ）を滴下して加え、混合物を４時間反応させた。激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２Ｌ）および塩化アンモニウム（１００ｇ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１：５から１：４）を使用してＳｉＯ２で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ４：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールの調製
窒素気流を、ステップ３から得られたブロミド（２７．７ｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびｎ−プロパノール（５００ｍＬ）から作製された懸濁物に１５分間通した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３の１：３混合物（３．５ｇ）を加え、反応物を７０℃に加温して、窒素下で８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して、水（２Ｌ）および氷（５００ｇ）に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２００ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を一緒にして、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬで２回）で、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１：４から１：３）を使用し、そして再度、アセトンおよびトルエン（１：１０）を用いてＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した。残渣を熱ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（２００ｍＬ）に溶解して、溶液を、攪拌しながら０℃に冷却した。得られた固体をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ５：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールの調製
ステップ４から得られたスルフィド（１９ｇ）を含むトルエン（４００ｍＬ）における０℃の溶液に、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．８１ｇ）を加えた。その後、３０％過酸化水素（１２．２ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で４．５時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１）を使用してＳｉＯ２で精製して、生成物を得た。
Figure 2005526753
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（ＣＨ３ＣＮにおける０．４４Ｍの５２９ｍＬ；下記の注を参照のこと）の懸濁物を０℃に冷却し、ステップ５から得られたアルコール（２０ｇ）を含むＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を０℃〜５℃で３．５時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン（１：１）で洗浄し、次いで希ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、残渣を得た。残渣を下記の精製のために２つのバッチに分けた。
上記から得られた未精製の酸（１０ｇ）を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）に溶解し、冷０．１Ｎ ＮａＯＨに抽出した（２５０ｍＬで３回）。抽出物を一緒にして、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４にゆっくり酸性化した。カルボン酸を酢酸イソプロピルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。酢酸イソプロピル層を乾燥し、濃縮して、本質的には純粋であり、次のステップでそのまま使用された生成物を得た。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９（１９９８）、５３２３〜５３２６に記載されるように、しかしＨＰＬＣ規格のＣＨ３ＣＮ（０．５％の水分を含有する）を使用して調製された。水は添加されなかった。
Figure 2005526753
ステップ７：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ７から得られた酸（９ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１１．６ｇ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（３．９４ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．９ｍＬ）を滴下して加え、混合物を室温に加温して、１６時間攪拌した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、表題化合物をジエチルエーテル中で１６時間攪拌し、ろ過して、乾燥した（ｍｐ １４０．５℃）。
Figure 2005526753
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（ＣＨ３ＣＮにおける０．４４Ｍの１９２５ｍＬ；実施例８のステップ６における注を参照のこと）の懸濁物を０℃に冷却し、実施例８のステップ４から得られた（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（６０ｇ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を０℃〜５℃で３．５時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（２．５Ｌ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで３回）。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン（１：１）で洗浄し、そして希ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、アミノアセトニトリルとの下記のカップリングにおいてそのまま使用されるＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンを得た。
未精製の酸（４６ｇ）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（７１．５ｇ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（２５．４ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（６０．８ｍＬ）を滴下して加え、混合物を室温に加温して、１６時間攪拌した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１：３から１：１）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、次のステップでの使用のために十分である純粋な表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ２：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
窒素気流を、ステップ１から得られたＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド（２８．５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２３ｇ）および酢酸カリウム（２４ｇ）を含むＤＭＦ（７００ｍＬ）での懸濁物に１５分間通じ、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２．９ｇ）を加えた。混合物を６５℃に加温して、窒素下で２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１、３００ｍｌ）で希釈して、水（２Ｌ）および氷（５００ｇ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１）でさらに抽出した（２００ｍＬで３回）。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：２）を使用するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、ボロナートを得た。
Figure 2005526753
ステップ３：Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
窒素気流を、ステップ２から得られたボロナート（４ｇ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（３．３ｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）およびｎ−プロパノール（１００ｍＬ）から作製された懸濁物に１５分間通した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３の１：３混合物（０．２５ｇ）を加え、反応物を８５℃に加温して、窒素下で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（５００ｍＬ）および氷（１００ｇ）に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１００ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を一緒にして、希ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチル、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）およびジクロロメタンのグラジエント（２：３：０．１から１：１：０．１）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物をジエチルエーテル中で１６時間攪拌し、ろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
実施例８から得られたＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（０．８３ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．７８ｇ）、シクロプロピルアミン塩酸塩（０．４６６ｇ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）における混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４８時間保ち、その後、希塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテルに注いだ。エーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。エーテル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除いた。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１）を使用してＳｉＯ２で精製し、その後、ジエチルエーテルに入れて、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（４Ｓ）−４−イソブチル−２−（ペンタフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジンの調製
ペンタフルオロプロパナールメチルヘミアセタール（１４．９ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシノール（９．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのベンゼンに溶解して、ディーン−スターク管を備えたフラスコにおいて一晩にわたって加熱還流した。得られた溶液を冷却し、濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。このオイルを次のステップにおいて直接使用した。
ステップ２：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ジブロモベンゼン（９．８５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＴＨＦにおける−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）溶液の１６．５ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。これにより、どろっとした懸濁物が得られた。１０分間攪拌した後、（４Ｓ）−４−イソブチル−２−（ペンタフルオロエチル）−１，３−オキサゾリジン（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＴＨＦにおける溶液を加えた。これにより、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を室温に加温して、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（１０％から４０％への酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント）により、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。
ステップ３：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの全サンプル（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、実施例８の方法（ステップ６およびステップ７）を使用して表題化合物に変換した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（１５％から８０％への酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント）により、表題化合物を固体として得た。
Figure 2005526753
ステップ４：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦにおける溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃に２．５時間加熱し、その後、冷却して、Ｎａ２ＣＯ３水溶液とエーテルとの間で分配した。水相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（６５％から９５％への酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント）により、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
実施例８のステップ１の場合のようにして調製した。
ステップ２：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（８．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（５．０ｇ、３９．７ｇ）の混合物を、ベンゼン中で、ディーン−スタークトラップとともに一晩還流した。溶媒を真空下で除いた。残渣を短いシリカカラムに通し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。
Figure 2005526753
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において２．５Ｍ、１．４３ｍＬ）を、１，４−ジブロモベンゼン（８８４ｍｇ）を含む−７０℃のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。その後、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（１．０ｇ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物を１．５時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を氷−塩化アンモニウム飽和水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチルのグラジエント（９０：１０から７５：２５）を使用してＳｉＯ２で精製して、（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（２００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＦ−ピリジン（４０μＬ）を滴下して加え、混合物を１６時間反応させた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、得られた混合物を激しく振とうした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチルのグラジエント（８０：２０から６０：４０）を使用してＳｉＯ２で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（ＣＨ３ＣＮにおける０．４０Ｍの５．５ｍＬ；下記の注を参照のこと）の懸濁物を０℃に冷却し、ステップ３から得られたアルコール（２５０ｍｇ）を含むＣＨ３ＣＮ（３．７ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を０℃〜５℃で３．５時間攪拌した。この後、２．０ｍＬの酸化剤を加えた。１．５時間後、激しく攪拌しながら、混合物をＮａ２ＨＰＯ４緩衝液（１０ｍＬに０．４ｇ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン（１：１）で洗浄し、次いで希ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９（１９９８）、５３２３〜５３２６に記載されるように、しかしＨＰＬＣ規格のＣＨ３ＣＮ（０．５％の水分を含有する）を使用して調製された。水は添加されなかった。
Figure 2005526753
ステップ５：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ４から得られた酸（２５８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３３７ｍｇ）および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１７５ｍｇ）を加えた。１分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を１６時間攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチル（８０：２０から５０：５０）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ６：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
窒素気流を、ステップ５から得られたアリールブロミド（６５ｍｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（４０ｍｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の懸濁物に５分間通した。その後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆを加え、反応物を８０℃に加温し、窒素下で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１５ｍＬで２回）。酢酸エチル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチルのグラジエント（９０：１０から５０：５０）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ７：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ６から得られたスルフィド（５０ｍｇ）を含むトルエン（１．０ｍＬ）および酢酸エチル（０．１ｍＬ）における溶液に、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（１ｍｇ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（２ｍｇ）を加えた。その後、３０％過酸化水素（３０μＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）および酢酸エチル（５０：５０から０：１００）、その後、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（９０：１０）を使用してＳｉＯ２で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2005526753
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．５ｇ、１３ｍｏｌ）を含むエーテル（３０ｍＬ）における溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１３ｍｍｏｌ、ヘキサンにおいて２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。（２Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３．６４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、実施例８のステップ２を参照のこと）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してオイルにした（５．３ｇ）。その後、この粗オイル（２．０ｇ）を（Ｂｕ）４ＮＦ（６ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）で処理した。混合物をｒｔで１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してオイルにした。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３のストック溶液を、Ｈ５ＩＯ６（６８．４ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＣｒＯ３（１３８ｍｇ、１．２ｍｏｌ％）をＣＨ３ＣＮ（６８６ｍＬ）に溶解して、０．４４Ｍの溶液を得ることによって調製した。Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３の溶液（１６ｍｍｏｌ、３６ｍＬ、ＴＨＦにおいて０．４４Ｍ）に、−５℃（氷および塩の浴）で、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（１ｇ）を含む３ｍＬのＴＨＦにおける溶液を滴下して加えた。内部温度をモニターして、反応温度を、０℃を超えないようにした。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによってモニターした（３〜４時間）。Ｎａ２ＨＰＯ４（８０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、ブライン、ＮａＨＳＯ３（１２０ｍＬ）、そして再びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してオイルにした。オイルをＥｔＯＡｃに再び溶解し、シリカゲルの短い詰め物でろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ３：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ２から得られた未精製の酸（０．７３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２ｍＬ）における溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（０．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。攪拌後、混合物を分離して、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機抽出液を濃縮し、続いて、クロマトグラフィー（３０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３８９．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１．５ｍＬ）およびｎ−プロパノール（０．４ｍＬ）における溶液に、窒素気流下、４−（アセチル）フェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。速い窒素気流を混合物に吹き込むことにより混合物を脱気して、混合物を、８００秒間、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スェーデン）において１５０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４７３．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
 ステップ１：（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ベンジルの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（３０ｇ）をジメトキシエタン（９０ｍＬ）に溶解し、溶液を−５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１０．３２ｍＬ）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（１２．６６ｍＬ）を、反応温度が−１０℃未満で保たれるようにゆっくり加えた。混合物を０．５時間放置した。固体を素早くろ過し、ジメトキシエタン（９０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を−５０℃に冷却して、ホウ水素化ナトリウム（４．４ｇ）の水（４５ｍＬ）溶液を、反応温度が−３０℃〜−１５℃の間で維持されるようにゆっくり加えた。その後、水（５００ｍＬ）を、反応温度が−１５℃未満で維持されるように加えた。懸濁物をろ過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ベンジルを得た。
Figure 2005526753
 ステップ２：［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］酢酸ベンジルの調製
ステップ１から得られたアルコール（９５．７ｇ）を含むジクロロエタン（９２５ｍＬ）における溶液に、ピリジン（６２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃〜５℃に冷却した。無水ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１０５．７ｇ）を加え、混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、その後、９０℃に２時間加熱した。混合物を冷却して、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した（６００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を１：１の比率で使用し、その後、酢酸エチルを使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］酢酸ベンジルを得た。
Figure 2005526753
 ステップ３：（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルにおける３Ｍの２２７ｍＬ）を、トルエン（３４０ｍＬ）およびＴＨＦ（３４０ｍＬ）の混合物に−２０℃で加えた。その後、ステップ２から得られたエステル（４０ｇ）の温ＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）を、温度を−１０℃未満で維持しながら滴下して加えた。混合物を２時間放置し、その後、水（１０００ｍＬ）および酢酸（２００ｍＬ）の混合物をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水で抽出した（２００ｍＬで２回）。生成物を、一緒にした水層から、ジクロロメタンおよび連続抽出器を使用して抽出した。ジクロロメタン抽出液を、酢酸を共沸混合物で除くための共溶媒としてヘプタンを使用して乾固するまでエバポレーションした。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン（１：３０）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。
Figure 2005526753
 ステップ４：（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
ステップ３から得られたアルコール（４７．８ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（４８．５ｇ）を含むジクロロメタン（５００ｍＬ）における−７０℃の溶液に加えた。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。その後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）の０℃の混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）でさらに抽出し、ジクロロメタン層を一緒にして、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：５）、次いで酢酸エチルを使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。
Figure 2005526753
 ステップ５：（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールの調製
ステップ４から得られたフルオロ誘導体（２１．０ｇ）を含む９０％水性エチルアルコール（２１６ｍＬ）における溶液に、水酸化カリウム（２１．９ｇ）を加えた。混合物を還流下で４時間加熱して、室温に冷却した。その後、混合物を濃縮して、トルエンとともに共エバポレーションした（３００ｍＬで３回）。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０．５時間攪拌した。懸濁物をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタンで洗浄した（１００ｍＬで３回）。ろ液を濃縮乾固して、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
Figure 2005526753
 ステップ６：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
ステップ５から得られたアミノアルコール（２１．０ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２１ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。
Figure 2005526753
 ステップ７：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの調製
ステップ６から得られたアミン（３１．５ｇ）を含むベンゼン（１２６ｍＬ）における溶液に、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２１．６ｍＬ）を加えた。この溶液を、水を集めるためにディーン−スタークトラップを使用して、一晩、還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、４％の酢酸エチルを含むヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用してＳｉＯ２で精製して、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。
Figure 2005526753
 ステップ８：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールの調製
１，４−ジブロモベンゼン（０．２６ｇ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）における−７５℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）溶液の０．４２ｍＬ）を加え、混合物２０分間放置した。ステップ７から得られたイミン（０．３２９ｇ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間放置した。その後、混合物を、水（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１ｇ）および粉砕氷の混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。酢酸エチル層を一緒にして、乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。
同じ手順を、１，４−ジブロモベンゼン（１．２ｇ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８４ｍＬ）および上記イミン（１．３８ｇ）を使用してより大きい規模で繰り返して、反応混合物を上記のように処理した。両方の調製から得られた残渣を一緒にして、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭのＴＨＦ溶液からの６ｍＬ）を加え、混合物を＋５℃で１６時間攪拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）、塩化アンモニウム（１ｇ）および粉砕氷の混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した（１５ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：５）を使用してＳｉＯ２で精製して、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
Figure 2005526753
ステップ９：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの調製
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（ＣＨ３ＣＮにおける０．４４Ｍの６６ｍＬ；注）の懸濁物を０℃に冷却し、ステップ８から得られたアルコール（１．５５ｍｇ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を０℃〜５℃で３．５時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン（１：１）で洗浄し、続いて希ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンを得た。これを、次のステップにおいてそのまま使用した。
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９（１９９８）、５３２３〜５３２６に記載されるように、しかしＨＰＬＣ規格のＣＨ３ＣＮ（０．５％の水分を含有する）を使用して調製された。水は添加されなかった。
ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）を、上記から得られた酸（１．５）、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．１８ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．９４ｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の０℃の懸濁物に加え、混合物を室温で４８時間反応させた。その後、混合物を、氷および希塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルおよびエーテル（１：１）で抽出し、有機層を一緒にして、ｐＨ３の希Ｎａ２ＨＰＯ４およびブラインで洗浄した。溶媒を乾固するまでエバポレーションし、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：２）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを次のステップのために十分な純度状態で得た。
Figure 2005526753
ステップ１０：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
窒素気流を、ステップ９から得られたブロミド（０．３３８ｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．２５２ｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の懸濁物に１５分間通した。その後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１ｇ）を加え、反応物を８５℃に加温して、窒素下で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍＬ）および氷に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にして乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：２）を使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドを得た。
Figure 2005526753
ステップ１１：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
ステップ１０から得られたスルフィド（０．２６５ｍｇ）を含むトルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）における０℃の溶液に、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．００２ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．０１ｍｇ）を加えた。その後、３０％過酸化水素（０．１３７ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、酢酸エチル、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）およびジクロロメタン（１：１：０．１）を使用してＳｉＯ２で精製した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドを得た。
Figure 2005526753
（４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：５，５，５−トリフルオロロイシン塩酸塩の調製
エチルＮ−ベンゾイル−５，５，５−トリフルオロロイシナート（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のラセミ状ジアステレオマー混合物（これはＯｊｉｍａ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、５４、４５１１〜４５２２）の手順に従って調製された）を６ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）において１６時間還流した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で濃縮して、５，５，５−トリフルオロロイシンＨＣｌ塩のラセミ状ジアステレオマー混合物を得た。
Figure 2005526753
ステップ２：メチル（４Ｓ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシナートおよびメチル（４Ｒ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシナート
５，５，５−トリフルオロロイシンＨＣｌ塩（上記のステップ１から得られたもの）を含むＨ２Ｏ（３０ｍＬ）における冷（０℃）溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水酢酸（３．５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間〜１時間にわたって攪拌した。６ＭのＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６回）。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で処理して、Ｎ−アセチル−５，５，５−トリフルオロロイシンを白色の固体として得た。
Ｎ−アセチル−５，５，５−トリフルオロロイシン（４．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（３５ｍＬ）における懸濁物に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間〜３０分間にわたって攪拌して、均一な溶液を得た。アシラーゼＩ（ＥＣ３．５．１．１４、Ｓｉｇｍａから得られる（カタログ＃Ａ３０１０）；５５ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。（真空下でエバポレーションされた）少量部分の未処理ＮＭＲは、出発物質および生成物について５３：４７の比率を示した。その後、混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液（約３．５ｍＬ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回、それぞれのＥｔＯＡｃ抽出物は少量のＨ２Ｏで洗浄された）。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｎ−アセチル−５，５，５−トリフルオロ−Ｄ−ロイシンの粗製物を淡黄色の固体として得た：［α］Ｄ＝＋２７．６°（ｃ１．５、ＥｔＯＨ）。水層を真空下で濃縮し、真空下で一晩乾燥して、ＮａＣｌ塩およびＨＣｌ塩がおそらくは混入している５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンを得た：［α］Ｄ＝−４．１°（ｃ０．７７、Ｈ２Ｏ）。
上記の５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシン（１２ｇ）を含むＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）における攪拌溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。クロロギ酸ベンジル（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物を０℃でさらに攪拌すると、混合物のｐＨが約７になった。混合物をＥｔ２Ｏで（２回）洗浄して、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンを得た。この未精製の酸をＥｔ２Ｏに溶解し、ジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液で処理した。シリカゲルでのクロマトグラフィーおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：Ｅｔ２Ｏ（７：３）による溶出により、メチル（４Ｓ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシナートをより小さい極性の画分として得た。
Figure 2005526753
さらに溶出することにより、少量のベンジルアルコールが混入する（４Ｒ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシナートをより大きい極性の画分として得た。
Figure 2005526753
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン−１−オール
メチル（４Ｓ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシナート（５．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）における溶液に、室温で、ＬｉＣｌ（２．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間〜１５分間にわたって攪拌し、続いてＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した後、混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）で反応停止させた。さらにＨ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチルカルバミン酸ベンジルの粗生成物を得た。
上記アルコールをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、一晩攪拌した。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2005526753
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン−１−オール（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、実施例８のステップ１およびステップ２に記載されるようにして表題化合物に変換した。
Figure 2005526753
ステップ５：（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン−１−オール
１，４−ジブロモベンゼン（７．０ｇ、２９．７ｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）における冷（−７８℃）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）溶液（７．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を含む少量のＥｔ２Ｏにおける溶液を加え、混合物をさらに、−７８℃でさらに１時間攪拌した。その後、混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
上記から得られた粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）を加えた。１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドを含むＴＨＦにおける溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（４：１）による溶出により、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。
Figure 2005526753
ステップ６：（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシン
表題化合物を、実施例１５のステップ９に記載されるようにして、（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン−１−オールから調製した。
Figure 2005526753
ステップ７：（４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミド
表題化合物を、実施例１５のステップ９に記載されるようにして、（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンから調製した。
Figure 2005526753
 ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８６、４８８［Ｍ＋１］＋。
ステップ８：（４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
表題化合物を、実施例１５のステップ１０およびステップ１１に記載されるようにして、（４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミドから調製した。
［α］Ｄ＝＋６６°（ｃ０．５、アセトン）
Figure 2005526753
 ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５６２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−ベンジル−１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ４−メチルペンタン−２−アミンの合成
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンノルバリンの調製
デヒドロ−Ｌ−ロイシン（２．００ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０．１４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（約１００ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）における溶液に、トリエチルアミン（１２．９４ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。クエン酸（１Ｍ水溶液の約１００ｍＬ）を加え、生成物を約４００ｍＬの塩化メチレンに抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ジクロロメタンにおける０〜１０％メタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブタ−３−エニルカルバマートの調製
Ｂｏｃ−デヒドロ−Ｌ−ロイシン（２．８４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）における溶液を−１０℃に平衡化し、これにクロロギ酸イソブチル（１．６１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過によって除いた。ろ液を０℃で平衡化して、攪拌しながら、ホウ水素化ナトリウム（０．９３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を含む約１０ｍＬの水における溶液を滴下して加えた。反応液を周囲温度に戻し、さらに１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させて、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２１６．１［Ｍ−ｂｏｃ−＋１］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｛１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブタ−３−エニル｝カルバマートの調製
Ｂｏｃ−デヒドロ−Ｌ−ロイシン（２．５６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．５４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）における溶液に、水素化ナトリウム（鉱油における６０％分散物の１．１９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間攪拌した。さらに臭化ベンジル（３．５４ｍＬ）および水素化ナトリウム分散物（１．１９ｇ）を加え、反応液をさらに１６時間攪拌した。水（約１００ｍＬ）を加えて、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に２回抽出した。有機相を一緒にして、約１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における０〜５％の酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
ステップ４：Ｎ−ベンジル−１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンの調製
７０％フッ化水素のピリジン（３．７５ｍＬ）溶液をポリプロピレン容器において０℃に平衡化した。Ｎ−ベンジル−ｂｏｃ−（Ｌ）−ロイシノールベンジルエーテル（１．５２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を６時間攪拌した。その後、反応容器を氷浴で平衡化して、５日間反応させた。反応を、氷水を加えることによって停止させて、生成物を塩化メチレンに抽出した。ジクロロメタンにおける０〜１０％のメタノールのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３１６．０［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸シアノメチルアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロ−ペンタ−２−エン酸メチルエステルの調製
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルおよびＤＢＵを乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−３０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（１当量）を冷却された攪拌溶液に滴下して加え、反応液を−３０℃でさらに１時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。塩化メチレン（約１００ｍＬ）を加えて、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ブライン（約１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１０％〜３０％の酢酸エチルのグラジエントによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロペンタ−２−エン酸メチルエステルを白色の結晶性固体として得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３１８．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステルの調製
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロ−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１５．３７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ水素化容器において無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。反応液に窒素気流を通じ、その後、（＋）Ｄｕｐｈｏｓ（３５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ水素化装置に置き、ヘッドスペースを排気し、その後、５０ｐｓｉの水素で加圧した。この操作を７回繰り返し、その後、容器を５０ｐｓｉの水素で加圧し、Ｐａｒｒ水素化装置で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、１：１の酢酸エチル：ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）に溶解し、シリカ床でろ過して、触媒を除いた。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン酸メチルエステルの粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（Ｓ）−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
ステップ２から得られた（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５，５−トリフルオロペンタン酸メチルエステルを乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、ＬｉＢＨ４の溶液（１００ｍＬの乾燥ＴＨＦにおいて２．１１ｇ）を滴下して加え、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、４００ｍＬの水を加えた。その後、ｐＨを濃ＨＣｌの添加によってｐＨ２に調節して、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、（Ｓ）−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）カルバミン酸ベンジルエステルの粗生成物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：２９０．２［Ｍ−１］−。
ステップ４：［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
（Ｓ）−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１３．８９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）における溶液に、攪拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液（４０ｍＬのＤＭＦに７．９１ｇ）を周囲温度で滴下して加えた。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１０％酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］カルバミン酸ベンジルエステルを白色の結晶性固体として得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−アミンの調製
［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］カルバミン酸ベンジルエステルをＰａｒｒ水素化容器において無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、反応液に窒素気流を通じた。１０％Ｐｄ担持炭素（１．８ｇ）を加えて、容器をＰａｒｒ水素化装置に置いた。容器のヘッドスペースを排気し、その後、５０ｐｓｉの水素で加圧した。この操作を７回繰り返し、その後、容器を５０ｐｓｉの水素で加圧し、この装置で一晩攪拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でのろ過によって除き、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−アミンを得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７２．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ６：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの調製
（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−アミン（３．００ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（２０ｍＬ）における溶液を２時間還流した。この間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下で除いて、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの粗生成物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３５２．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ７：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オールの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍ、２１．４ｍＬ）を、１，４−ジブロモベンゼン（１２．６ｇ）を含む乾燥ジエチルエーテル（８０ｍＬ）における攪拌溶液に−３０℃で滴下して加え、反応混合物を３０分間攪拌した。その後、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３．７５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（３０ｍＬ）における溶液を滴下して加え、反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間攪拌した。その後、反応混合物を１００ｍＬの水で反応停止させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１％酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］アミンを得た（１．８ｇ）。（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］アミンをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド（１０．６ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルを加えて、混合物を激しく振とうした。有機相を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除いて、残渣を得た。残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２０％〜２５％の酢酸エチルのグラジエントを溶出液として使用してＳｉＯ２で精製して、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オールを得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９３．９、３９５．８［Ｍ＋１］＋。
ステップ８：（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールの調製
窒素気流を、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール（０．５５ｇ）、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．５９ｇ）、２．５ＭのＫ２ＣＯ３（２．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９１ｍＬ）の懸濁物に２０分間通した。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（ジクロロメタンとの１：１錯体、３４ｍｇ）を加え、容器を密閉して、反応液を８５℃に加温し、窒素下で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈して、激しく振とうした。酢酸エチル層を分離し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒の除去により、残渣が残り、残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１０％〜３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用してＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分のロータリーエバポレーションにより、（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールを得た。
ステップ９：（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸の調製
酸化剤のストック懸濁物を、過ヨウ素酸（２．２８ｇ）および三酸化クロム（４．６ｍｇ）を含水アセトニトリル（０．７５％の水分）に攪拌して、２２．８ｍＬの総体積の懸濁物を作製することによって調製した。その後、この酸化剤懸濁物（４．２２ｍＬ）を、温度を０℃〜５℃で維持しながら、（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オール（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む含水アセトニトリル（３．７ｍＬ）における攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を１時間後に周囲温度に加温し、その後、さらに４時間攪拌した。反応をリン酸水素ナトリウム水溶液（６ｇ／１００ｍＬ）で停止させて、トルエンを加え、混合物を激しく振とうした。有機相を１：１のブライン：水で洗浄し、次いで重亜硫酸ナトリウム水溶液（２．２ｇ／５０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける５％〜１０％のメタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４８２．０［Ｍ−１］−。
ステップ１０：（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸シアノメチルアミドの調製
（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸（０．５５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−２０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、その後、周囲温度で１６時間攪拌した。酢酸エチル（約３０ｍＬ）および水（約３０ｍＬ）を加えて、混合物を激しく振とうした。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における３０％酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２２．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（Ｓ）−２−［（４−フルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールの調製
（Ｌ）−ロイシノール（１．１３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の混合物をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、そして、水を除くためにディーン−スターク装置を使用して、還流下で１時間加熱した。（Ｓ）−２−［（４−フルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールを真空下での濃縮によって単離して、さらに精製することなく直ちに使用した。
ステップ２：（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
１，４−ジブロロモベンゼン（１１．４ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ）を含むエーテル（１２０ｍＬ）における溶液に、−３０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２４．２ｍＬ、２．０Ｍのシクロヘキサン溶液）を１０分かけて加えた。反応混合物を４５分間攪拌した。その後、（Ｓ）−２−［（４−フルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（最大で２．１６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、前記ステップから得られたもの）を含むエーテル（３０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。２時間後、反応混合物がその間に０℃に加温されたが、水（２００ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して（２０％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出）、（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：３８０、３８２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸の調製
（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（３．２８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を含む水分（０．３７５ｍＬ）含有アセトニトリル（５０ｍＬ）における溶液に、０℃〜５℃で、過ヨウ素酸および酸化クロム［ＶＩ］のアセトニトリルにおける溶液（５０ｍＬ、これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８、第３９巻、５３２３頁〜５３２６頁に記載の手順に従って、１１．４グラムのＨ５ＩＯ６および２３ｍｇのＣｒＯ３を１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、室温で２時間攪拌することによって調製された）を２０分かけて加えた。反応混合物を、室温に加温しながら、一晩攪拌した。リン酸二ナトリウム（１．８ｇ／１００ｍＬ水）を加えた。反応混合物をトルエン（１５０ｍＬ）で抽出し、１：１のブライン／水（５０ｍＬ）、新しく調製された重亜硫酸ナトリウム溶液（２ｇ／５０ｍＬ水）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して（非極性の不純物を除くために３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、その後、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して）、（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸を得た。
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製
（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１．１７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）における溶液に、−１０℃で、４−メチルモルホリン（０．３１５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３７１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後、アミノアセトニトリル塩酸塩（０．３１８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−メチルモルホリン（０．３１５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）およびリン酸二ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、乾固するまでエバポレーションした。生成物をシリカゲルの短い詰め物で精製して（１０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンでのグラジエント溶出）、（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを得た。
ステップ５：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
（２Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミド（０．２７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１７７ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ溶液の０．７０３ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉された管において、８０℃〜８５℃で３時間加熱して、室温に冷却した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４／ＤＡＲＣＯ活性炭／シリカゲルの詰め物でろ過し、真空下で濃縮し、５％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して溶出する調製用ＴＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標））によって精製して、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミドを得た。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２，４−ジフルオロフェニル）−（４’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（２Ｓ）−２−［（２，４−ジフルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールの調製
（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（２．４７ｇ、２１ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（５０ｍＬ）における溶液を４時間にわたって加熱還流した。この間中、水がディーン−スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションして、（２Ｓ）−２−［（２，４−ジフルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
Figure 2005526753
ステップ２：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの調製
１，４−ジブロモベンゼン（２４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、５当量）を含む乾燥エーテル（２００ｍＬ）における溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃で、ｎＢｕＬｉ（６４．７５ｍＬ、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における１．６Ｍ溶液、５当量）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。２−［（２，４−ジフルオロベンジリデン）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテルにおける溶液を−３０℃でゆっくり加えた。４時間攪拌した後、反応を水で停止させた。エーテル層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を５００ｃｍ３のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、８：２のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールを得た。
Figure 2005526753
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸の調製
実施例１９のステップ３に述べられた手順を使用して、２−｛［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールを酸化して、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸をクリーム色の固体として得た。
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製
実施例１９のステップ４に述べられた手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸をアミノアセトニトリルとカップリングして、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
Figure 2005526753
ステップ５：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２，４−ジフルオロフェニル）−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製
実施例１９のステップ５に述べられた手順を使用して、スズキカップリングを、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを用いて行って、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２，４−ジフルオロフェニル）−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。
Figure 2005526753
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミンの調製
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチルアミン（２７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（１７．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ベンゼン（２５０ｍＬ）中で、水を除くためにディーン−スタークトラップを使用して還流下で加熱した。２時間後、水がそれ以上集まらなかった。反応混合物を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミンを得た。これを、さらに精製することなく、または、その揮発性のために長時間乾燥することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：（２Ｓ）−（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］アミンの調製
ジブロロモベンゼン（６３．７ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を含むエーテル（６００ｍＬ）における溶液に、−３０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液の１０８ｍＬ）を１５分かけて滴下ロートにより加えた。反応液を３５分間にわたって−１０℃に加温し、その後、−３０℃に再び冷却した。（Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミン（３５．１２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）溶液で２０分かけて加えた。反応混合物を、０℃に加温しながら、１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、（２Ｓ）−（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］アミンを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン−１−オールの調製
（２Ｓ）−（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］アミン（４９．５８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）における溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ溶液の１１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した後、エーテル（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾固するまでエバポレーションし、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（非常に非極性の物質を３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、その後、４０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）で生成物を溶出した）。生成物を含有する画分を一緒にして、３００ｍＬの体積に濃縮して、０．２５Ｍクエン酸（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン−１−オールを得た。この物質を、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））Ｒｆ＝０．２８。
ステップ４：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸の調製
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン−１−オールの粗生成物（３７．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（５００ｍＬ）における溶液に、−７８℃で、過ヨウ素酸（７１．７ｇ）および三酸化クロム（１４４ｍｇ）を含む乾燥アセトニトリル（６３０ｍＬ）における溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を、一晩攪拌しながら、室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して、総体積を約５００ｍＬにした。クエン酸溶液（２５０ｍＬのＨ２Ｏに２２ｇ）を加え、混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。溶液を、新しく調製したＮａＨＳＯ３（２００ｍＬで２回、水を用いて２５ｇの固体を溶解して２００ｍＬにする）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、淡いオレンジ色の固体を得た。これを５％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）とともに粉砕して、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸を得た。母液を濃縮して、残渣をエーテルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒をエバポレーションすることによって、酸がさらに得られた。
ステップ５：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドの調製
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１９．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１２．７１ｇ、１０７ｍｍｏｌ、これはＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４、１２７〜１２８に従って合成された）、およびＨＡＴＵ（２２．４２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３７．３５ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した後、冷却浴を除いた。反応混合物をさらに１時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）、０．２５Ｍクエン酸（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４／ＤＡＲＣＯで乾燥し、シリカでろ過し、乾固するまでエバポレーションした。１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを移動相として、残渣をシリカの別の短い詰め物から溶出した後、生成物を濃縮し、エーテル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）から再結晶して、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドを得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４１６、４１８［Ｍ−１］−。
Figure 2005526753
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｎ２−［（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミド（６．４６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（３．４０ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（１９．３ｍＬ）の混合物を肉厚フラスコにおいてＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．６７８ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、８０℃〜８５℃で３時間加熱して、冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。反応液を１：１の水／ブライン（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、シリカ（底部）、ＤＡＲＣＯおよびＭｇＳＯ４（上部）の３層詰め物に通してろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの詰め物で精製した（５０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンでの溶出）。その後、生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）からの再結晶によってさらに精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４９４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミドを、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸とのカップリングステップにおいてアミノアセトニトリルを使用して、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドと類似する様式で調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３９２、３９４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドを、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸またはピナコルボロナートとのスズキカップリングにおいて、上記に記載されたＮ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミドを使用して、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドと類似する様式で調製した。あるいは、この化合物は、上記に記載された手順に従って、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での（２Ｓ）−（Ｓ）−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］アミンと４−メタンスルホニルフェニルボロン酸との間でのスズキカップリングを行い、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いたシリルエーテルの切断、およびＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３（上記参照）を使用した酸化を行って、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸を得て、その後、この物質をＨＡＴＵ／ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦの存在下でアミノアセトニトリル塩酸塩とカップリングして、表題化合物を得ることから調製することができる。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：（４Ｓ）−４−プロピル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンの調製
（Ｌ）−ノルバリノール塩酸塩（５．２５ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、水を捕捉するためにディーン−スターク装置を使用して、トリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）の存在下、還流下、ベンゼン（１００ｍＬ）中で加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、（４Ｓ）−４−プロピル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ２：（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン−１−オールの調製
ブチルリチウム（２．０Ｍのシクロヘキサン溶液の４１ｍＬ）を、−３０℃で、１，４−ジブロモベンゼン（１９．３ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ）を含むエーテル（２５０ｍＬ）における溶液に１０分かけて加えた。１時間後、（４Ｓ）−４−プロピル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン（３．００ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）における溶液を３０分かけて滴下ロートにより加えた。９０分間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えた。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、乾固するまでエバポレーションした。残渣を、シリカゲルの詰め物で精製した（１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出）。ＣＦ３残基における（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン−１−オールのジアステレオマーの約２：１の混合物が、０．９８ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）におけるノルバリンのメチル三重線に基づいて認められた。
ステップ３：Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドおよびＮ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの調製
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸の合成およびアミノアセトニトリル付加物に対する処理を、Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミドについて上記に記載された様式と同一の様式で達成した。生成物のスズキカップリングを、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と同一の様式で行って、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドおよびＮ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの２：１の混合物を得た。（１Ｒ）体を調製用ＴＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標））によって単離した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］＋。
Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛１−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、上記に記載されたように［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下で４−シクロプロピルピペラジンフェニルブロミドを（２Ｓ）−２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルアミノ｝ペンタン酸シアノメチルアミドとスズキクロスカップリングし、続いて、調製用ＴＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標））によって精製することによって調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５１４［Ｍ＋１］＋。
Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、Ｎ１−（シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド（実施例２４）について記載された様式と類似する様式で調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での４−アセチルフェニルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５８［Ｍ＋１］＋、４８０［Ｍ＋１＋Ｎａ］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの調製
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での２，４−ジフルオロフェニルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋１］＋、４７４［Ｍ＋１＋Ｎａ］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での３，４−ジフルオロフェニルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋１］＋、４７４［Ｍ＋１＋Ｎａ］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの調製
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下でのｐ−トリルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４３０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下での４−シアノフェニルボロン酸とＮ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってＮ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４１［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：３−メチル−３−（トルエンスルホニル−オキシメチル）オキセタンの調製
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５７．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気化で乾燥ピリジン（４００ｍＬ）に溶解した。３−メチル−３−（ヒドロキシメチル）オキセタン（２０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を１．５時間攪拌した。その後、粉砕氷（４００ｇ）を、激しく攪拌されている混合物に加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。その後、白色の沈殿物をＷｈａｔｍａｎろ紙＃１で集め、冷水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥して、３−メチル−３−（トルエンスルホニル−オキシメチル）オキセタン（オキセタントシラート）をオキセタントシラートの白色粉末として得た。
Figure 2005526753
ステップ２：（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステルの調製
Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．６当量）を水（２０ｍＬ）に溶解した。その後、水を真空下で除き、得られたオイルを１２時間凍結乾燥して、白色固体を得た。この固体に、ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解された３−メチル−３−（トルエンスルホニル−オキシメチル）オキセタン（オキセタントシラート）（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、窒素下で４８時間攪拌した。その後、ＤＭＦを真空下で除き、得られた固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解して、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、黄色のオイルを得た。これを２００ｃｍ３のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、３：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル（Ｃｂｚ−Ｌｅｕオキセタンエステル）を黄色の粘稠性のオイルとして得た。
Figure 2005526753
ステップ３：［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル（Ｃｂｚ−Ｌｅｕオキセタンエステル）（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４０μｌ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５４当量）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に希釈して、反応フラスコに加えた。反応液を室温に加温して、１２時間攪拌した。トリエチルアミン（３３５μｌ、３．３ｍｍｏｌ、０．５８当量）を加え、反応液をさらに３０分間攪拌し、その後、濃縮して粘稠性のオイルにした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再び溶解して、３％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾固するまでエバポレーションした。この反応により、無色の粘稠性オイルが得られ、これは、放置したとき、結晶化して、［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＢＯエステル）をもたらした。
Figure 2005526753
ステップ４：３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチルアミンの調製
［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で、窒素下、１０％Ｐｄ担持活性炭（３２０ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉで６時間にわたって水素化した。反応をＴＬＣによってモニターして、反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過した。溶媒を除いて、３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチルアミンを白色の固体として得た。
Figure 2005526753
 ステップ５：［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］チアゾール−２−イルメチレンアミンの調製
３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチルアミン（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルボキサルデヒド（９９８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を含むベンゼンにおける溶液を、ディーン−スタークトラップを使用して３時間還流した。この間中、水が集められた。残った残渣を減圧下でエバポレーションして、［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］チアゾール−２−イルメチレンアミンをオレンジ色の固体として得た。
Figure 2005526753
ステップ６：［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］−［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］アミンの調製
ジブロモベンゼン（７６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテルにおける溶液に、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）におけるｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。１時間攪拌した後、［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］チアゾール−２−イルメチレンアミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬの乾燥エーテルにおける溶液をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌し、その後、反応を水で停止させ、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］−［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］アミンを淡黄色の固体として得た。
Figure 2005526753
ステップ７：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸の調製
［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］−［３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチル］アミン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）における溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。出発物質の消失についてＴＬＣを調べた後、Ｌｉ（ＯＨ）・Ｈ２Ｏ（２８０．２ｍｇ、６．３当量）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ４〜６に調節し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸を黄色の固体として得た。
ステップ８：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製
ＨＡＴＵ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）の存在下、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸をアミノアセトニトリル（２当量、１当量過剰）とカップリングして、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチルアミドをクリーム色の固体として得た。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、実施例３４の調製について記載された様式と類似する様式で、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸を１−アミノシクロプロパンカルボニトリルとカップリングすることによって調製した。（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸の合成は、ブロモフェニルリチウム（これは１，４−ジブロモベンゼンおよびｎ−ブチルリチウムからその場で作製された）を、チアゾール−２−カルボキサルデヒドと３−メチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ブチルアミン（Ｌ−ロイシンのＯＢＯエステル、これは、実施例３４について記載された方法に従って調製された）との間でのイミン縮合生成物に付加し、続いてオルトエステルを脱保護することによって達成された。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下で（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドを２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸とスズキクロスカップリングすることによって調製した。ＭＳ（−ＥＳＩ）：４７９［Ｍ−１］−。
Figure 2005526753
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドの合成
Figure 2005526753
表題化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体の存在下で（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドを４−メタンスルホニルフェニルボロン酸とスズキクロスカップリングすることによって、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：５２１［Ｍ−１］−。
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの合成
Figure 2005526753
ステップ１：メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニナートの調製
カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２００ｍＬ）における溶液に、わずかな黄色が持続するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）およびメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、その後、メタノール（１５ｍＬ）を加えて、混合物を２０％チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル：ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の１：１混合物（２Ｌ）で抽出した。有機層を、水、ブライン（３回）で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をジエチルエーテル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）中で粉砕し、ろ過し、風乾して、メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニナートを得た。
ステップ２：メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−オキソ−Ｌ−ノルバリナートの調製
ステップ１から得られたメチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニナート（１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、亜鉛−銅カップル（３．３ｇ）の混合物を、ベンゼン（１１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．４ｍＬ）において、超音波浴で２時間にわたって超音波処理した。この間に、３回の１，２−ジブロモエタン（０．２４ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（０．１７ｍＬ）が加えられた。その後、この混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．９５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（２．５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルとともにセライトでろ過した。その後、有機層を、塩化アンモニウム飽和溶液、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−オキソ−Ｌ−ノルバリナートを得た。
ステップ３：メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリナートの調製
メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−オキソ−Ｌ−ノルバリナート（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（０．０１９ｍＬ）における溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（２．４６ｍＬ）をゆっくり加えた。氷浴を除き、湯（５７℃）浴と置き換えた。湯浴を３回取り換え、その後、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリナートを得た。
ステップ４：（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバミン酸ベンジルの調製
メチルＮ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリナート（１．５９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５０ｍＬ）における溶液に、塩化リチウム（９１９ｍｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（８２０ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を２時間攪拌した。その後、さらにホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、攪拌を３０分間続けた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくり中和し、続いて水をさらに加えた。混合物を酢酸エチルで（２回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバミン酸ベンジルを得た。
ステップ５：（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロペンタン−２−アミンの調製
（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバミン酸ベンジル（ステップ４から得られたもの）を含むエタノール（２５ｍＬ）における溶液に、パラジウム担持活性炭（１０％、１５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下（風船）で２時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、混合物をセライトでろ過した。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびクロロ−ｔ−ブチルジメチルシラン（８４４ｍｇ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、その後、水およびブラインを加えた。混合物を酢酸エチルで（２回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロペンタン−２−アミンを得た。
ステップ６：（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン）ペンタン−２−アミンの調製
ステップ５から得られた（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロペンタン−２−アミン、およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（８０％、０．９ｍＬ）を含むベンゼン（２０ｍＬ）における溶液を、ディーン−スターク装置とともに一晩還流した。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン）ペンタン−２−アミンを得た。
ステップ７：（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，４−ジフルオロペンタン−１−オールの調製
１，４−ジブロモベンゼン（３３０ｍｇ）を含むＴＨＦ（５．２ｍＬ）における−７８℃の溶液に、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ）を加え、反応液を３０分間放置した。その後、（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン）ペンタン−２−アミン（３３３ｍｇ）を含むＴＨＦ（５．２ｍＬ）における溶液を加えた。混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、その後、冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで（２回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、氷／水浴で冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦにおける１Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌して、冷水に注ぎ、酢酸エチルで（２回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，４−ジフルオロペンタン−１−オールを得た。
ステップ８：Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミドの調製
（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４，４−ジフルオロペンタン−１−オールを、実施例１５のステップ９に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
ステップ９：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの調製
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミドを、実施例１５のステップ１０に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
ステップ１０：Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドの調製
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミドを、実施例１５のステップ１１に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
上記に示された実験手順と類似する実験手順を使用して、下記の化合物が合成された。
Figure 2005526753
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医薬組成物
本発明の１つの具体的な実施態様として、１００ｍｇのＮ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミドが、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填するための５８０ｍｇ〜５９０ｍｇの総量にするために、十分に細かく分割されたラクトースと配合される。
本明細書に開示された化合物は下記のアッセイにおいて活性を示した。さらに、本明細書に開示された化合物は、以前に開示された化合物と比較して、増強された薬理学的プロフィルを有している。
カテプシンＫアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において調製した。その後、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液溶液での２５μＬのヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで５秒間〜１０秒間混合して、室温で１５分間インキュベーションした。２５μＬのアッセイ緩衝液でのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を１０分間にわたって分光蛍光法によって追跡した（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
カテプシンＬアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において調製した。その後、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液溶液での２５μＬのヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで５秒間〜１０秒間混合して、室温で１５分間インキュベーションした。２５μＬのアッセイ緩衝液でのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を１０分間にわたって分光蛍光法によって追跡した（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
カテプシンＢアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において調製した。その後、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液溶液での２５μＬのヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで５秒間〜１０秒間混合して、室温で１５分間インキュベーションした。２５μＬのアッセイ緩衝液でのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を１０分間にわたって分光蛍光法によって追跡した（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。
カテプシンＳアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において調製した。その後、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液溶液での２５μＬのヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで５秒間〜１０秒間混合して、室温で１５分間インキュベーションした。２５μＬのアッセイ緩衝液でのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を１０分間にわたって分光蛍光法によって追跡した（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。

Claims (28)

  1. 下記の化学式を有する化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体：
    Figure 2005526753
     （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は１個〜６個のハロで場合により置換される］、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１２）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］であり；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル［ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個〜６個のハロで場合により置換される］であり；
    あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ５〜８シクロアルケニル環、または５員〜７員のヘテロシクリル［ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
    Ｒ５は、水素、または１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、シアノ、または、−ＳＯ２Ｒ１２で場合により置換されるアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換される］であり；
    それぞれのＤは独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリル［ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＯＲ９、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１０から独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、
    Figure 2005526753
     または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル［ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    Figure 2005526753
     ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１個〜５個の置換基で場合により置換される］であり；
    Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    あるいは、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリル環系［ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができ；
    Ｒ９は、水素、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキル［ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは−ＳＯ２Ｒ１２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］からなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０もしくは−ＳＲ１０から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル［ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換され得る］であり；
    あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはＣ３〜８ヘテロシクリル環［ただし、前記３員〜８員環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され得る］を形成することができ；
    Ｒｃは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒｄは、水素、または、ハロもしくは−ＯＲ９から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり；
    あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成することができ；
    ｎは、０〜３の整数から独立して選択され；
    それぞれのｍは、０〜２の整数から独立して選択される）。
  2. Ｒ１が水素であり、かつＲ２が水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル環［ただし、前記環系は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロから選択される１個または２個の置換基で場合により置換される］を形成することができる請求項１に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  3. Ｒ３が、１個〜６個のハロで場合により置換されるＣ１〜６アルキルであり、かつＲ４が水素である請求項２に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  4. Ｒ３が、ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたは２，２−ジクロロエチルであり、かつＲ４が水素である請求項３に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  5. Ｒ５が水素であり、かつＲ６が、ハロまたは−ＳＯ２Ｒ１２から選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールである請求項３に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  6. Ｒ５が水素であり、かつＲ６が、１個〜６個のハロで置換されたＣ１〜６アルキルである請求項３に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  7. Ｒ５が水素であり、かつＲ６がトリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルである請求項６に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  8. ｎが２であり、各Ｄが独立してアリールまたはヘテロアリールであり、かつＲ７が−ＳＯｍＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または−ＳＯｍ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して水素またはＣ１〜６アルキルである請求項６に記載の化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  9. 下記の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チエン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
    ４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドル−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フリル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アセチルアミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチルチエン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−アセチルチエン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’，３’，５’−トリフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ３−（４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−３−イル）アクリル酸；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（９−アントリル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−ベンゾイル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［２’−（シアノメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチエン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−８−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（アセチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（５−ブロモチエン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−（４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（１−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝安息香酸：
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛１−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアジン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−１−［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド；
    １−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−１−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−３−シクロプロピルアラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−３−シクロプロピル−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］アラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−（４’−（アセチルアミノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４”−（メチルスルホニル）−１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル）−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピペラジン１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝安息香酸メチルエステル；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（Ｅ）−２−キノリン−２−イルエテニル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ベンゾイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（チエン−２−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソブチリルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛１−［４’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
    ４’−｛１−［１−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチルブチルアミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ビフェニル−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］チオ｝メチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［３’−（アミノスルホニル）−４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−ブロモ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［（フェニルチオ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［（｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４−［（９−クロロ−３−メチル−４−オキソイソオキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（４Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４”−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’：２’、１”−ターフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［２’−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（４−ピリジン−４イルフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛フェニル［４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−グリコロイルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）−１−フェニルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）プロリル］フェニル｝エチル）−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ２−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（ペンタフルオロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−１−｛１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ２−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−１−［（１Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピラジン−２−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［３’−（アミノスルホニル）−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−５−イルピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−６−イルピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１−エトキシビニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’，４’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−アセチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−アセチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（１−ベンジル−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノエチル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルチオ）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｓ）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｒ）−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    （４Ｒ）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１―｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［４’−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（エチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−（４’−ピペラジン−４−イウム−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミドメタンスルホナート；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（チエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（２−フリル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−２−フリル［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛１−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（Ｓ）−３−フリル［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−（（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（Ｓ）−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（チエン−３−イル）メチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−３’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    ２−｛［（４−ブロモフェニル）ピリジン−４−イル−メチル］アミノ｝ペンタン酸シアノメチル−アミド；
    ２−｛［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ＋｝ペンタン酸シアノメチル−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ＩＨ−インドル−５−イル）フェニル］エチルアミノ｝ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−フルオロ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸シアノメチル−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ペンタン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    （２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（４’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル−メチル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    （２Ｓ）−４，４−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリクロロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ブタンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（２’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノブチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１、１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノ−２−シクロプロピルエチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノ−２−ピリジン−３−イルエチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，３−ジエチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジエチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１，１−ジエチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（３，３−ジエチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２，２−ジエチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５，５−ジエチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−５−オキサスピロ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−オキソ−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−６−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−オキソ−５−オキサスピロ［３．４］オクタ−７−エン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロアセチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノリン−６−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝）−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−｛５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−メチル−４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチルキノリン−７−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１｛４’−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（トリフルオロアセチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（シアノメチル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）―１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ノルバリンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。
  10. Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
  11. Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
  12. Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
  13. Ｎ２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ１（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。
  14. 請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを組み合わせることによって作製される医薬組成物。
  16. 請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法。
  17. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてカテプシン活性を阻害する方法。
  18. カテプシン活性がカテプシンＫ活性である請求項１７に記載の方法。
  19. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、その必要性のある哺乳動物において、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、または多発性骨髄腫から選択される疾患を処置または防止する方法。
  20. 疾患が骨粗鬆症である請求項１９に記載の方法。
  21. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、その必要性のある哺乳動物においてカテプシンに依存した状態を処置する方法。
  22. 請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体調節剤、エストロゲン受容体β調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または骨芽細胞同化剤、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物から選択される別の薬剤とを含む医薬組成物。
  23. 請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または骨芽細胞同化剤、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物から選択される別の薬剤とを含む、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、または多発性骨髄腫から選択される疾患を処置または防止する方法。
  24. 疾患が骨粗鬆症である請求項２３に記載の方法。
  25. 請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体調節剤、エストロゲン受容体β調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または骨芽細胞同化剤、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物から選択される別の薬剤とを含む医薬組成物。
  26. 請求項１に記載の化合物を用いた、骨再吸収を阻害する方法。
  27. 請求項１に記載の化合物を用いた、骨のミネラル密度を増大させる方法。
  28. 請求項１に記載の化合物を用いた、骨折の危険性を低下させる方法。
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