JP7001068B2 - フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 - Google Patents
フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7001068B2 JP7001068B2 JP2018564576A JP2018564576A JP7001068B2 JP 7001068 B2 JP7001068 B2 JP 7001068B2 JP 2018564576 A JP2018564576 A JP 2018564576A JP 2018564576 A JP2018564576 A JP 2018564576A JP 7001068 B2 JP7001068 B2 JP 7001068B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- methyl
- salt
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Phenyldifluoromethyl Chemical group 0.000 title claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 193
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 27
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 13
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 187
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- JXHWAPDBDXPBEQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F JXHWAPDBDXPBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 14
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CN(C(*)(*)C=NC)C(C(C1)C(**)CC1S(C)(=O)=O)=O Chemical compound CN(C(*)(*)C=NC)C(C(C1)C(**)CC1S(C)(=O)=O)=O 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFLGQQPWJPDPLI-UHFFFAOYSA-M (4-bromo-2-chlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium bromide Chemical compound [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)Cl KFLGQQPWJPDPLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIMYYVEIYMLC-CUMGRINNSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S)-4-[[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-hydroxymethyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1N(CC(C1)C(O)C1=C(C=C(C=C1)Br)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C WLLIMYYVEIYMLC-CUMGRINNSA-N 0.000 description 2
- UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- LXRFTSKYBLUWKT-UHFFFAOYSA-M [4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-triphenylphosphanium bromide Chemical compound [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)C(F)(F)F LXRFTSKYBLUWKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMJKIPRCCMJIER-LGTGAQBVSA-N (2,4,6-trichlorophenyl) 4-[[(5S)-5-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl]pyrrolidin-3-yl]-difluoromethyl]-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC(C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)C1CN([C@@H](C1)C(NC1(CC1)C#N)=O)C(=O)C1(CC1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O MMJKIPRCCMJIER-LGTGAQBVSA-N 0.000 description 1
- YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl) formate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OC=O)C(Cl)=C1 YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CWXGNJCMHHCGIU-TYICEKJOSA-N (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzoyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1[C@H](N(CC1C(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)C(F)(F)F)C(=O)O)C(=O)O CWXGNJCMHHCGIU-TYICEKJOSA-N 0.000 description 1
- GHCAFCCLKBTIAR-NSHDSACASA-N (2S)-4-[[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1[C@H](N(CC1=CC2=C(C=C(C=C2)Br)C(F)(F)F)C(=O)O)C(=O)O GHCAFCCLKBTIAR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDAUCSNPOPDRF-SBNLOKMTSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzoyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1N(CC(C1)C(C1=C(C=C(C=C1)Br)C(F)(F)F)=O)C(=O)OC(C)(C)C PGDAUCSNPOPDRF-SBNLOKMTSA-N 0.000 description 1
- FNANLXQBVINTSP-HNNXBMFYSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S)-4-[[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1N(CC(C1)=CC1=C(C=C(C=C1)Br)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C FNANLXQBVINTSP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKVIYGUQAPJDH-OZBJMMHXSA-N 4-[4-[[(5S)-5-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl]pyrrolidin-3-yl]-difluoromethyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCC1C2=CC(=C(C=C2)C(C3C[C@H](N(C3)C(=O)C4(CC4)C(F)(F)F)C(=O)NC5(CC5)C#N)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)O MWKVIYGUQAPJDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1CBr DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFVIEYHUOUPPH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F IZFVIEYHUOUPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAJQZOKDRWDCP-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.FC1C(N(CCN1C)C[K])(F)F Chemical compound B(O)(O)O.FC1C(N(CCN1C)C[K])(F)F WTAJQZOKDRWDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZSRMRRDNTEHC-UHFFFAOYSA-N CCC1(CC1)NC=O Chemical compound CCC1(CC1)NC=O SUZSRMRRDNTEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100241173 Caenorhabditis elegans dat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LFOMGBBERKOUPQ-UHFFFAOYSA-N NS(F)(F)F Chemical compound NS(F)(F)F LFOMGBBERKOUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[I+] Chemical compound [Cu+].[I+] DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QDQQUDATCSJRDC-ZYZRXSCRSA-N tert-butyl 4-[4-[difluoro-[(5S)-5-methoxycarbonyl-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-3-fluorophenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C(C1CN([C@@H](C1)C(=O)OC)C(=O)C1(CC1)C(F)(F)F)(F)F)F QDQQUDATCSJRDC-ZYZRXSCRSA-N 0.000 description 1
- YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(I)CC1 YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
特許文献2には、式(B)の化合物がカテプシンS阻害作用を示し、種々の代謝性疾患或いはSLE等の免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。
非特許文献1には、式(C)の化合物がSLEやループス腎炎の進行を妨げることが記載されている。
特許文献4には、式(E)の化合物がカテプシンS阻害作用を示し、糖尿病等の治療に有用であることが記載されている。
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び一以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
R1は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、
R2は、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、
Lは、結合又は-CH2-であり、
Aは、CH又はNであり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、同一または異なって、H又は低級アルキルであり、
R6及びR7は、同一または異なって、H、低級アルキル、又はハロゲンである。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、
(1) カテプシンS阻害剤である、式(I)の化合物又はその塩、
(2) カテプシンS阻害剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩、
(3) 式(I)の化合物又はその塩を含有するカテプシンS阻害剤、
(4) SLEやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び/又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(5) SLEやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び/又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(6) SLEやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び/又は治療に用いるための式(I)の化合物又はその塩、並びに、
(7) 式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるSLEやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び/又は治療方法、に関する。
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
(1) 式(I)が以下の式(Ia)である化合物又はその塩。
(4) R2が、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、R2が、ハロゲンである化合物又はその塩、R2が、ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R2が、CF3である化合物又はその塩。
(5) Aが、CH又はNである化合物又はその塩、Aが、CHである化合物又はその塩、或いは、Aが、Nである化合物又はその塩。
(6) Lが、結合又は-CH2-である化合物又はその塩、Lが、結合である化合物又はその塩、或いは、Lが、-CH2-である化合物又はその塩。
(7) R3が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R3が、Hである化合物又はその塩、R3が、低級アルキルである化合物又はその塩、R3が、メチル又はエチルである化合物又はその塩、或いは、R3が、メチルである化合物又はその塩。
(8) R4が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R4が、低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R4が、Hである化合物又はその塩。
(9) R5が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R5が、低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R5が、Hである化合物又はその塩。
(10) R6が、H、低級アルキル、又はハロゲンである化合物又はその塩、R6が、低級アルキルである化合物又はその塩、R6が、ハロゲンである化合物又はその塩、或いは、R6が、Hである化合物又はその塩。
(11) R7が、H、低級アルキル、又はハロゲンである化合物又はその塩、R7が、低級アルキルである化合物又はその塩、R7が、ハロゲンである化合物又はその塩、或いは、R7が、Hである化合物又はその塩。
(12) 上記(1)~(11)に記載の態様のうち二以上の矛盾しない組み合わせで示される化合物又はその塩。
(13) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが結合又は-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHである、式(I)の化合物又はその塩。
(14) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが結合又は-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、又はハロゲンであり、R7がH、低級アルキル、又はハロゲンである、式(Ia)の化合物又はその塩。
(15) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、又はハロゲンであり、R7がH、低級アルキル、又はハロゲンである、式(I)の化合物又はその塩。
(16) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式(I)の化合物又はその塩。
(17) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式(Ia)の化合物又はその塩。
(18) R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式(Ib)の化合物又はその塩。
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド、及び
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド。
(1)粉末X線回折で2θ(°)2.7、5.3、9.8、10.4、13.5、14.0、15.1、16.6、17.4 、及び24.4付近にピークを有する。
(2)粉末X線回折で特徴的には2θ(°) 5.3、9.8、15.1、16.6、及び24.4付近にピークを有する。
(3)示差走査熱量計分析(DSC分析)で134.3℃付近に吸熱ピークを有する。
ここで、化合物Aとコハク酸を1:2のモル比で含有する結晶には、化合物Aの二コハク酸塩の結晶及び化合物Aの1コハク酸塩と1コハク酸との共結晶も包含される。
また、式(I)の化合物には、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー(光学異性体)が存在しうる。式(I)の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物(ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む)のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90% ee(enantiomeric excess)以上、95% ee以上、98% ee以上、99% ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
同位体でラベルされた本願発明の化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム(3H)、炭素14(14C)等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素(2H)への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利(例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少)な場合がある。
陽電子放出同位体(11C, 18F, 15O及び13N等)への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法(PET)試験で使用しうる。
本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EtOAc=酢酸エチル、MeOH=メタノール、MeCN=アセトニトリル、THF=テトラヒドロフラン、TEA=トリエチルアミン、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、NMM=N-メチルモルホリン、XPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、RuPhos=2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル、XantPhos=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、HATU =O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、brine=飽和食塩水、MgSO4=無水硫酸マグネシウム。
Ac=アセチル、BOC=tert-ブトキシカルボニル、t-Bu=tert-ブチル、Me=メチル、Et=エチル、CF3=トリフルオロメチル、Ms=メタンスルホニル、Ts=p-トルエンスルホニル、Tf=トリフルオロメタンスルホニル、Ph=フェニル。
式(I)の化合物は、化合物(1)と化合物(2)とのカップリング反応により得ることができる。脱離基の例としては、ハロゲン、TfO等が挙げられる。
この反応では、化合物(1)と化合物(2)を、等量或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、ある態様としては室温から150℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、H2O、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基の例としては、Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウムとXPhos、RuPhos等のホスフィン配位子により系中で調整されるパラジウム触媒、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられる。
[文献]
A.d.Meijere及びF.Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編、「第5版、実験科学講座(第14巻)」、丸善、2005年
式(I-1)の化合物は、化合物(3)に脱離基を導入した後、化合物(4)と反応させることにより得ることができる。
この反応では、化合物(3)を、MsClやTsCl等のハロゲン化スルホニル化合物と、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で反応させて得られる化合物と、化合物(4)を、等量或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基等が挙げられる。
また、化合物(5)を反応性誘導体へ変換した後に化合物(6)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物(6)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下~加熱下、好ましくは、-20℃~60℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
Pg1の例としては、BOC基等、Pg2の例としては、t-Bu基、Et基、Me基等が挙げられる。
Step1-1乃至Step1-3で示される工程は、それぞれ、化合物(17)からWittig試薬(リンイリド)として用いる化合物(15)を得る反応、及び、化合物(15)と化合物(14)とのWittig反応により化合物(13)を得る反応である。Step1-1及びStep1-2では、化合物(17)をN-ブロモスクシンイミドや臭素等のハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化物(16)とした後、トリフェニルホスフィンとの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、ある態様として0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ハロゲン化反応時にジハロゲン化された場合には、ホスホン酸ジエチルと反応させることで、モノハロゲン化物(16)を得ることができる。Step1-3では、化合物(15)と化合物(14)との混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間から10日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基が挙げられる。
[文献]
Wittig, G.ら、U. Ber.、1954年、第87巻、p.1318
Step1-4で示される工程は、化合物(13)のアルケンのハイドロボレーションに続く酸化反応により化合物(12)を得る反応である。この反応では、化合物(13)と、ボラン-THF錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ジシアミルボラン、デキシルボラン等との混合物を、反応に不活性な溶媒中、好ましくは10℃から80℃で通常0.1時間から3日間撹拌することにより得た反応物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理することにより、化合物(12)を得ることができる。
溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、THF等のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KOH等が挙げられる。酸化剤の例としては、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
[文献]
J. Am. Chem. Soc.、1956年、第78巻、p.5694-5695
J. Org. Chem.、1986年、第51巻、p.439-445
Step1-5で示される工程は、化合物(12)の酸化反応により化合物(11)を得る反応である。この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、化合物(12)を、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)酸化、スワーン(Swern)酸化等のDMSO酸化、又は、デスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化が好適に用いられる。TPAP酸化においては、酸化触媒であるテトラプロピルアンモニウムペルルテナート、脱水剤であるモレキュラーシーブ4A、及び再酸化剤であるN-メチルモルホリン-N-オキシド(NMMO)の存在下で、化合物(12)を処理する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
[文献]
J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1987年、p.1625-1627
日本化学会編、「第5版、実験科学講座(第14巻)」、丸善、2005年
Step1-6で示される工程は、化合物(11)の保護基Pg1を脱保護した後で、化合物(10)と縮合させて、化合物(9)を得る反応である。「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年等に記載の方法を参照して脱保護反応を行った後、第3製法と同様の方法で行うことができる。
Step1-7で示される工程は、化合物(9)のフッ素化により化合物(8)を得る反応である。この反応では、化合物(9)を、フッ素化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から120℃で、通常0.1時間から10日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。フッ素化剤の例としては、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド、フッ化水素、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、四フッ化硫黄(SF4)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。
[文献]
J. Am. Chem. Soc.、2010年、第132巻、p.18199-18205
Step1-8で示される工程は、化合物(8)の脱保護により化合物(7)を得る反応である。この反応は、例えば、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年等に記載の方法を参照することができる。
Step1-9で示される工程は、化合物(7)と化合物(6)を縮合することにより化合物(1)を得る反応である。第3製法と同様の方法で行うことができる。
Pg3の例としては、2,4,6-トリクロロフェニルが挙げられる。
Step2-1で示される工程は、化合物(1)と化合物(19)との反応により化合物(18)を得る反応である。第1製法と同様の方法で、化合物(2)の代わりに化合物(19)を用いることで行うことができる。
溶媒としては、トルエン又はベンゾトリフルオリドが好ましい。塩基としては、TEA又はトリブチルアミンが好ましい。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウムとXantPhos等のホスフィン配位子により系中で調整されるパラジウム触媒が好ましい。
[文献]
Organic Letters、2012年、第14巻、第20号、p.5370-5373.
Step2-2で示される工程は、化合物(18)の還元反応により化合物(3)を得る反応である。この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物(18)を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間から3時間処理する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、MeOH等のアルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤が挙げられる。
[文献]
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Step3-2で示される工程は、化合物(20)の脱保護により化合物(5)を得る反応である。原料合成1のStep1-8と同様の方法で行うことができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
5μLのヒトカテプシンS酵素(R&D 1183-CY-010)を20 ng/wellとなるように96ウェルプレートに添加した。次に、被験化合物(10 mM DMSO溶液)を、アッセイ用緩衝液(50mM酢酸ナトリウム、250mM塩化ナトリウム及び5mMジチオトレイトール(DTT)、pH=4.5)で最終濃度が0.1 nM~1μMになるように10倍希釈系列にて5段階もしくは0.01 nM~10 nMとなるように3倍希釈系列にて7段階に希釈し、当該ウェルへ10 μL添加し(最終DMSO濃度は0.1%)、続いて25 μLの合成基質VVR-AMC(ペプチド研究所 3211-V)を最終濃度40 μMとなるように添加して酵素反応を開始した。分光蛍光光度計(SPECTRA MAX GEMINI、モレキュラーデバイス)を用いて反応開始直後から5~10分間、37℃にて蛍光強度(励起波長:380 nm、蛍光波長:460 nm)を測定し、直線性の認められる時点(5分)での反応速度を被験化合物の各濃度において求めた。被験化合物を加えない酵素非添加時の反応速度及び被験化合物を加えない酵素添加時の反応速度を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、シグモイドEmax非線形回帰法にてIC50値を算出した。結果を表1に示す。表中Exは実施例化合物番号、Dat1はヒトカテプシンS阻害活性のIC50値(nM)を示す。
抗原提示細胞において、カテプシンSの阻害はMHC class II分子の発現を抑制する。その結果、CD4陽性T細胞への抗原提示が抑制されることで外来抗原に対する免疫応答の低下が引き起こされる。B細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対し、式(I)の化合物について阻害作用を検討した。
雄性C57BL/6Jマウス(日本チャールスリバー)より採取した脾細胞を、1×105cells/wellとなるように96ウェルプレートに播種し、被験化合物の10 mM DMSO溶液をRPMI1640培地(10%ウシ胎児血清(FCS)、5×10-5 M 2-メルカプトエタノール、50 IU/mLペニシリン、及び、50 μg/mLストレプトマイシンを含む)で最終濃度が0.026 nM~10 μMになるように5倍希釈系列にて9段階希釈、もしくは0.205 pM~10 μMになるように5倍希釈系列にて12段階希釈して添加した(最終DMSO濃度は0.1%)。同時にLPS(Sigma L4005)を最終濃度2 μg/mLとなるように当該ウェルへ添加し、37℃、5%CO2下で48時間培養を行った。培養後、ビオチン標識YAe抗体(EBIOSCIENCE 13-5741-85)で細胞を4℃、20分間染色し、洗浄後さらにFITC蛍光標識抗マウスB220抗体(BD BIOSCIENCES 553088)及びPE蛍光標識ストレプトアビジン(BD BIOSCIENCES 554061)で細胞を4℃、20分間染色し、フローサイトメトリーシステム(Guava EasyCyte Plus System、ミリポア)を用いてB220陽性B細胞におけるEaペプチドを結合したMHC class IIの発現量(YAe-ビオチン/ストレプトアビジン-PEの蛍光強度)を測定した。被験化合物を加えないLPS非刺激時の値及び被験化合物を加えないLPS刺激時の値を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、シグモイドEmax非線形回帰法によりIC50値を算出した。結果を表2に示す。表中Exは実施例化合物番号、Dat2はIC50値(nM)を示す。
MHC class II分子の発現抑制作用をex vivoの系で評価した。
雄性C57BL/6Jマウス(日本チャールスリバー)に被験化合物を経口投与し、経口投与後の末梢血中のB細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対する抑制作用を検討した。すなわち雄性C57BL/6Jマウスへvehicle[30%のプロピレングリコール溶剤{プロピレングリコール:硬化ヒマシ油(HCO40):Tween80=4:2:1}/HCl(被験化合物に対して2当量)/water]で溶解した被験化合物を10 mL/kgで経口投与(投与用量0.3 mg/kg、1群4例)し、6時間後に末梢血を回収した。当該末梢血90 μLにPBSを10 μLまたはLPS(Sigma L4005)を10 μL(最終濃度100μg/mL)添加し、37℃、5%CO2下で15時間培養を行った。培養後、FITC蛍光標識抗マウスI-A/I-E抗体(BD BIOSCIENCES 553623)及びPE蛍光標識抗マウスB220抗体(BD BIOSCIENCES 553090)で細胞を冷蔵下、30分間染色した後、バッファー(BD BIOSCIENCES Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049)を用いて37℃、11~12分間溶血及び固定を行った。洗浄後、フローサイトメトリーシステム(FACSCanto II、BD BIOSCIENCES)を用いてB220陽性B細胞表面上のMHC class IIの発現量をFITCの平均蛍光強度(以下MFIと表記する)を指標に測定した。LPS刺激時のMFIと無刺激時のMFIとの差をΔMFIとし、vehicleを10 mL/kg投与したマウスのΔMFIを1として、被験化合物投与によるΔMFIの抑制率を算出した。
NZB/W F1マウス(日本エスエルシー)はヒトに近い病態を自然発症するSLEのモデルとして用いられる(「JAMA」、1966年、第195巻、p.145;「Advances in Immunology」、1985年、第37巻、p.269-390;「Journal of Biomedicine and Biotechnology」2011年、第2011巻、271694)。
NZB/W F1雌性マウスを、19週齢時点の尿タンパク値(クレアチニン補正値)、血漿中抗double stranded DNA (dsDNA)抗体価(IgG)、末梢血B細胞上MHC class IIの発現量、体重をもとに群分けを行った。この時点で尿タンパク値(クレアチニン補正値)が3以上の個体は除外した。20週齢より被験化合物を1日2回経口投与し、その後経時的に採尿、採血を行って尿タンパク値、抗dsDNA抗体価の経時的推移を評価した。
上記試験において、SLE様病態に伴い産生される血漿中抗dsDNA IgG抗体価を、ELISA法(ALPHA DIAGNOSTIC 5120)により測定した。各個体の28週齢と32週齢における抗体価の幾何平均値において、vehicle投与群10例の幾何平均値が216662 U/mLであったのに対し、実施例2の化合物1 mg/kg b.i.d.投与群10例の幾何平均値は26827 U/mLと有意差(P値=0.0009、Dunnett多重比較)をもって低値であった。また40週齢における尿タンパク値(クレアチニン補正値)を測定した。Vehicle投与群10例の幾何平均値が13.0であったのに対し、実施例2の化合物1mg/kg b.i.d.投与群10例の幾何平均値は0.7と有意差(P値=0.0005、Dunnett多重比較)をもって低値であった。この事から、実施例2の化合物がNZB/W F1雌性マウスにおけるSLE様病態発症を抑制する効果が確認された。
NZB/W F1マウス(日本エスエルシー)にToll様受容体3のリガンドであるpoly(I:C)を投与する事により、SLE様病態に伴うタンパク尿増加を加速化する事ができる。poly(I:C)投与によりタンパク尿を誘導した状態から被験化合物の投与を開始し、SLE様病態の治療作用を評価する。
22週齢のNZB/W F1マウスに、poly(I:C) (InvivoGen tlrl-picw-250)200μgを週3回、4週間、計12回投与する。その後2週の間に尿タンパク値(クレアチニン補正値)が原則2~50となった個体を試験に組み入れ、尿タンパク値をもとに群分けを行う。群分け後より被験化合物を1日2回、5週間経口投与し、経時的に採尿を行って尿タンパク値の経時的推移を評価する。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
DSC測定は、DSC Q2000(TA Instruments製)を用い、測定温度範囲:室温~300℃、昇温速度:10℃/min、窒素流量:50 mL/minの条件で、アルミニウム製サンプルパンを用い,サンプルパンには蓋をしない状態で測定を行った。
なお、粉末X線回折パターンはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、粉末X線回折における回折角(2θ(°))の誤差範囲は、通常±0.2°であるが、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
Pr=製造例番号、Ex=実施例番号、Syn=製造方法(記載された実施例番号又は製造例番号と同様にして製造されたことを示す)、Str=構造式、Dat=物理化学的データ、ESI+=ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り[M+H]+を表す)、ESI-=ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り[M-H]-を表す)、NMR1:室温下でのDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR2:80℃におけるDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR3:60℃におけるDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、[α]D 23.5:D線、23.5℃における比旋光度、m.p.:融点、2θ:粉末X線回折におけるピークの回折角。
構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。同様に、SAは、コハク酸塩であることを示し、2SAは二コハク酸塩(化合物とコハク酸を1:2でのモル比含有する共結晶を含む)であることを意味する。
製造例番号及び実施例番号に付記したgmは、幾何異性体の混合物であることを表す。同様に、emは、ピロリジン環4位エピマーの混合物又はピロリジン環3位エピマーの混合物、dmは、ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物であることを、それぞれ表す。
アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (100 g)のMeCN (700 mL)溶液に室温にて、N-ブロモスクシンイミド (148.9 g)及び47%臭化水素酸 (5 mL)を加えた。混合物に、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (3.43 g)を加え、70℃で10分間撹拌し、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した。混合物に、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣のTHF (500 mL)溶液に、氷冷下にて、DIPEA (79 mL)及びホスホン酸ジエチル (54 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷し、水を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、塩酸 (1M)、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のトルエン(700 mL)溶液に、トリフェニルホスフィン (115 g)を加え、100℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、トルエンで洗浄し、臭化[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム (198.51 g)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、臭化[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム (150 g)のジクロロメタン (600 mL)溶液に、氷冷下にて、カリウムtert-ブトキシド (27.5 g)を加え、室温で6時間撹拌した。混合物を氷冷し、(2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル (50 g)のジクロロメタン (150 mL)溶液を加え、室温で4日間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、15分間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にEtOAc (40 mL)及びn-ヘキサン (200 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(幾何異性体の混合物) (51.74 g)を油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(幾何異性体の混合物) (25.9 g)のTHF (100 mL)溶液に、氷冷下にて、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、167 mL)を加えた。混合物を30℃で30分間撹拌した。混合物を食塩を加えた氷水浴を用いて冷却し、MeOH (27 mL)を加えた。混合物に、NaOH水溶液(1M、112 mL)及び30%過酸化水素水溶液 (18 mL)の混合物を加え、室温にて1時間撹拌した。混合物を氷冷し、EtOAc及び14% チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(2S)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物) (20.96 g)を固体として得た。
窒素ガス雰囲気下、(2S)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物) (20.96 g)のジクロロメタン (105 mL)溶液に、氷冷下にて、4-メチルモルホリンN-オキシド (6.1 g)及びモレキュラーシーブ 4A (8.7 g)を加え、10分間撹拌した。混合物に、氷冷下にて、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート (1.5 g)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物にEtOAcを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いて、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、撹拌した。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (19.6 g)を油状物として得た。
(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (78.9 g)のMeOH (395 mL)懸濁液に氷冷下にて、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、395 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮した。窒素ガス雰囲気下、残渣のジクロロメタン (630 mL)溶液に氷冷下にて、1-メチルシクロプロパンカルボン酸 (20 g)、HATU (76 g)及びDIPEA (86 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、塩酸 (1M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (57.65 g)を油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、テフロン(登録商標)製反応容器を用いて、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (64 g)のジクロロメタン (320 mL)溶液に4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (138.6 g)及びフッ化水素ピリジン (101.5 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で75時間静置した。混合物を氷及び28% アンモニア水溶液 (1400 mL)の混合物に加えた。混合物にクロロホルムを加え、8時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸 (1M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた油状物をn-ヘキサン (253 mL)及びEtOAc (2.5 mL)と混合した。混合物を加熱し、固体が析出した時点で放冷し、室温で15時間撹拌した。析出物を濾取し、n-ヘキサン及びEtOAc(99 : 1)の混合液で洗浄し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル (26.6 g)を固体として得た。
(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル (26.57 g)及びTHF (265 mL)の混合液に、氷冷下にて、水酸化リチウム一水和物水溶液 (1M、82 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷し、塩酸 (1M、約85 mL)を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン (26.03 g)を固体として得た。
(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン (25.80 g)のジクロロメタン (258 mL)溶液に、氷冷下にて、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル一塩酸塩 (7.19 g)、HATU (21.9 g)、DIPEA (23.5 mL)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に、クロロホルム及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (28.68 g)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、テフロン(登録商標)製反応容器を用いて、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (12.9 g)のジクロロメタン (64 mL)溶液に4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (25 g)およびフッ化水素ピリジン (18 mL)を加え、室温で9時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で14時間静置した。混合物を室温で、11時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で14時間静置した。混合物を氷、28% アンモニア水溶液 (220 mL)及びクロロホルムの混合物に加え、3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (11.67 g)を油状物として得た。
4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (3.69 g)をカラムクロマトグラフィー (カラム:CHIRALPAK IA、溶出溶媒:n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル (1.91 g)を油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (478 mg)、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (435 mg)、酢酸パラジウム(II) (23 mg)、RuPhos (97 mg)及びK3PO4 (839 mg)の1,4-ジオキサン (10 mL)及び水 (0.072 mL)混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層をbrineで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製し、4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (340 mg)を油状物として得た。
4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン (10 g)のトルエン (70 mL)溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン (9.75 g)を加え、80℃で6時間撹拌した。混合物を氷冷し、30分間撹拌した。析出物を濾取し、トルエンで洗浄し、臭化(4-ブロモ-2-クロロベンジル)(トリフェニル)ホスホニウム (18.9 g)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (2.1 g)のトルエン (30 mL)溶液に100℃にて、ギ酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル (1 g)、酢酸パラジウム(II) (120 mg)、XantPhos (300 mg)及びDIPEA (1.5 mL)を加え、1時間撹拌した。混合物を氷冷し、クロロホルム及びbrineを加えた。不溶物をセライトで濾別し、濾液の有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)安息香酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル(ピロリジン環3位エピマーの混合物) (2.4 g)を固体として得た。
4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)安息香酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル(ピロリジン環3位エピマーの混合物) (1 g)及びTHF (20 mL)の混合物に氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム (103 mg)を加えた。混合物に氷冷下にて、MeOH (2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (290 mg)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、亜鉛 (365 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に室温にて1,2-ジブロモエタン (0.032 mL)およびクロロ(トリメチル)シラン (0.047 mL)の混合物を加え、50℃で、15分間撹拌した。混合物に、室温にて、4-ヨードピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.73 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を加え、50℃で、15分間撹拌した。上記の混合物を、アルゴンガス雰囲気下、室温にて、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (1 g), 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (151 mg) 及びヨウ化銅(I) (71 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (5 mL)懸濁液に加え、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcを加え、不溶物を濾別した。濾液を水及びbrineにて洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-[4-{ジフルオロ[(5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(ピロリジン環3位エピマーの混合物) (1.15 g)を油状物として得た。
4-[4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(ピロリジン環3位エピマーの混合物) (675 mg)のジクロロメタン (15 mL)及びMeCN (7.5 mL)溶液に、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸 (1.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に室温にて、トリフルオロ酢酸 (2.25 mL)を加え、4時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (509 mg)を固体として得た。
窒素ガス雰囲気下、臭化(4-ブロモ-2-クロロベンジル)(トリフェニル)ホスホニウム (18.9 g)のジクロロメタン(80 mL)溶液に室温にて、炭酸カリウム (5.5 g) を加え、20分間撹拌した。混合物に室温にて、(2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル (6.5 g)及び18-クラウン-6 (110 mg)を加え、3日間加熱還流下、撹拌した。混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(2S)-4-(4-ブロモ-2-クロロベンジリデン)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(幾何異性体の混合物) (5.17 g)を油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、4-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (2.8 g)にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (15 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を氷冷し、氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (2.37 g)を油状物として得た。
4-(4-{ジフルオロ[(5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(ピロリジン環3位エピマーの混合物) (105 mg)のMeOH (0.7 mL)及びTHF (0.7 mL)溶液に、室温にて、水酸化リチウム一水和物 (20 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、(2S)-4-[{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-フルオロフェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-カルボン酸リチウム(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (102 mg)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (5 g)の1,4-ジオキサン (50 mL)及び水(10 mL)溶液に室温にて、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (4.1 g)、XPhos (892 mg)、炭酸セシウム(12 g)及び酢酸パラジウム(II) (214 mg)を加え、加熱還流下にて、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。不溶物をセライトを用いて濾別し、クロロホルムで洗浄した。濾液に水及びクロロホルムを加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc、及びクロロホルム/MeOH)で精製し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (4.7 g)を固体として得た。
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (1.43 g)のEtOAc (7 mL)及びエタノール (7 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、1.39 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣にEtOAcを加え、混合物を1時間程度撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール (10 mL)を加え、95℃で加熱し、溶液とした。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩 (516 mg)を固体として得た。
アルゴンガス雰囲気下、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (627.4 mg)、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (705 mg)、酢酸パラジウム(II) (25 mg)、RuPhos (105 mg)、K3PO4 (905 mg)、1,4-ジオキサン (13 mL)及び水 (1.3 mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (491.4 mg)を油状物として得た。
4-{4-[{(3R,5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}(ジフルオロ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (339 mg)のエタノール (6 mL)溶液に塩酸 (6M、0.678 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を氷冷し、NaOH水溶液 (1M、5 mL)を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製した。得られた油状物の1,4-ジオキサン (3 mL)及びエタノール (5 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.285 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にEtOAcを加え、析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩 (190 mg)を固体として得た。
4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (415 mg)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル一塩酸塩 (117 mg)、HATU (375 mg)、DIPEA (0.338 mL)及びDMF (8 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製した。得られた油状物を逆相高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒;0.1%ギ酸水溶液/MeCN)で精製した。得られた残渣のジクロロメタン (1 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.115 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (62 mg)を固体として得た。
4-[4-{[(3R,5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (35 mg)のジクロロメタン (0.42 mL)及びMeCN (0.11 mL)溶液に氷冷下にて、トリフルオロ酢酸 (0.11 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製した。得られた残渣の1,4-ジオキサン (0.35 mL)溶液に塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.015 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド二塩酸塩 (22 mg)を固体として得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (50 mg)のジクロロメタン (2 mL)溶液に塩化メタンスルホニル (0.011 mL)及びTEA (0.039 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にDMF (2 mL)、1-エチルピペラジン (0.024 mL)及び炭酸カリウム (86 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/クロロホルム、及びクロロホルム/MeOH)で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (52 mg)を固体として得た。
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (565.9 mg)のEtOAc (12 mL)及びエタノール (1.2 mL)溶液に塩化水素 (4M EtOAc溶液、 0.455 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド二塩酸塩 (508 mg)を固体として得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (32 mg)のジクロロエタン (1 mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、酢酸 (0.010 mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (50 mg)を加え、数分間撹拌した。混合物に氷冷下にて、アセトアルデヒド (0.030 mL)を加え、30分間撹拌した。混合物に、氷冷下にて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (27 mg)を固体として得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (95 mg)のジクロロエタン (1.9 mL)溶液に、酢酸 (0.019 mL)及びアセトアルデヒド (0.045 mL)を室温で加え、5分間撹拌した。混合物に室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (136 mg)を加え、2時間撹拌した。混合物に水及びクロロホルムを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/MeOH)で精製した。得られた油状物のジクロロメタン (2 mL)溶液に塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、 0.025 mL)を加え、30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド一塩酸塩(ピロリジン環4位エピマーの混合物) (60.6 mg)を固体として得た。
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (250 mg)の2-プロパノール (2.5 mL)溶液に室温で、コハク酸 (104 mg)を加えた。混合物を60℃で5分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に2-プロパノール (2.5 mL)を加え、10分間撹拌した。析出物を濾取し、少量の2-プロパノールで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミドとコハク酸を1:2で含有する結晶(本明細書中で、「二コハク酸塩」と記載する場合がある) (281 mg)を得た。
Claims (14)
- Lが-CH2-である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R2がハロゲノ低級アルキルであり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、請求項2記載の化合物又はその塩。
- 式(I)が式(Ib)である、請求項3記載の化合物又はその塩。
- (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- 請求項7に記載の化合物又はその塩、及び一以上の賦形剤を含有する医薬組成物。
- カテプシンS阻害剤である請求項12に記載の医薬組成物。
- SLEやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療用医薬組成物である請求項12に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017010321 | 2017-01-24 | ||
JP2017010321 | 2017-01-24 | ||
PCT/JP2018/001927 WO2018139438A1 (ja) | 2017-01-24 | 2018-01-23 | フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018139438A1 JPWO2018139438A1 (ja) | 2019-11-07 |
JP7001068B2 true JP7001068B2 (ja) | 2022-01-19 |
Family
ID=62979051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018564576A Active JP7001068B2 (ja) | 2017-01-24 | 2018-01-23 | フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10322997B2 (ja) |
EP (1) | EP3575284B1 (ja) |
JP (1) | JP7001068B2 (ja) |
KR (1) | KR102553613B1 (ja) |
CN (2) | CN111574422B (ja) |
AR (1) | AR110767A1 (ja) |
AU (1) | AU2018211735B2 (ja) |
BR (1) | BR112019014788A2 (ja) |
CA (1) | CA3050224A1 (ja) |
CO (1) | CO2019009090A2 (ja) |
CY (1) | CY1124906T1 (ja) |
DK (1) | DK3575284T3 (ja) |
ES (1) | ES2892400T3 (ja) |
HR (1) | HRP20211613T1 (ja) |
HU (1) | HUE056920T2 (ja) |
IL (1) | IL268060B (ja) |
JO (1) | JOP20190181B1 (ja) |
LT (1) | LT3575284T (ja) |
MA (1) | MA47380A (ja) |
MX (1) | MX2019008756A (ja) |
MY (1) | MY195587A (ja) |
PH (1) | PH12019501645A1 (ja) |
PL (1) | PL3575284T3 (ja) |
PT (1) | PT3575284T (ja) |
RS (1) | RS62477B1 (ja) |
SG (1) | SG11201906777TA (ja) |
SI (1) | SI3575284T1 (ja) |
TW (1) | TWI764976B (ja) |
UA (1) | UA124036C2 (ja) |
WO (1) | WO2018139438A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201904741B (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526753A (ja) | 2002-03-05 | 2005-09-08 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2012524116A (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体 |
US20160244417A1 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP2016532646A (ja) | 2013-10-08 | 2016-10-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010121918A (ja) | 2008-11-17 | 2010-06-03 | Hiroyoshi Asada | 鍋等の取っ手部分の焼き焦げ防止具。 |
US7893099B2 (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclopentane derivatives |
JP2012059507A (ja) | 2010-09-08 | 2012-03-22 | Panasonic Corp | 基板間接続コネクタ構造 |
US8524710B2 (en) * | 2010-11-05 | 2013-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives |
DK2776392T3 (en) * | 2011-11-11 | 2016-07-04 | Hoffmann La Roche | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-acyl-4-PHENYLSULFONYLPROLINAMID DERIVATIVES AND NEW INTERMEDIATE |
CN104114549A (zh) * | 2012-02-17 | 2014-10-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吡咯烷衍生物 |
BR112015003217A2 (pt) * | 2012-08-21 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | novos derivados de piridina. |
MX2018009638A (es) | 2016-02-26 | 2018-09-11 | Hoffmann La Roche | Derivados novedosos de pirrolidina. |
-
2018
- 2018-01-23 WO PCT/JP2018/001927 patent/WO2018139438A1/ja active Application Filing
- 2018-01-23 JP JP2018564576A patent/JP7001068B2/ja active Active
- 2018-01-23 AU AU2018211735A patent/AU2018211735B2/en active Active
- 2018-01-23 HR HRP20211613TT patent/HRP20211613T1/hr unknown
- 2018-01-23 KR KR1020197021643A patent/KR102553613B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-23 UA UAA201908429A patent/UA124036C2/uk unknown
- 2018-01-23 CN CN202010529596.XA patent/CN111574422B/zh active Active
- 2018-01-23 HU HUE18744079A patent/HUE056920T2/hu unknown
- 2018-01-23 AR ARP180100143A patent/AR110767A1/es unknown
- 2018-01-23 BR BR112019014788-8A patent/BR112019014788A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-23 SG SG11201906777TA patent/SG11201906777TA/en unknown
- 2018-01-23 ES ES18744079T patent/ES2892400T3/es active Active
- 2018-01-23 JO JOP/2019/0181A patent/JOP20190181B1/ar active
- 2018-01-23 PL PL18744079T patent/PL3575284T3/pl unknown
- 2018-01-23 TW TW107102307A patent/TWI764976B/zh active
- 2018-01-23 RS RS20211299A patent/RS62477B1/sr unknown
- 2018-01-23 DK DK18744079.7T patent/DK3575284T3/da active
- 2018-01-23 EP EP18744079.7A patent/EP3575284B1/en active Active
- 2018-01-23 MY MYPI2019004186A patent/MY195587A/en unknown
- 2018-01-23 CA CA3050224A patent/CA3050224A1/en active Pending
- 2018-01-23 SI SI201830429T patent/SI3575284T1/sl unknown
- 2018-01-23 MA MA047380A patent/MA47380A/fr unknown
- 2018-01-23 MX MX2019008756A patent/MX2019008756A/es unknown
- 2018-01-23 PT PT18744079T patent/PT3575284T/pt unknown
- 2018-01-23 LT LTEPPCT/JP2018/001927T patent/LT3575284T/lt unknown
- 2018-01-23 CN CN201880008062.3A patent/CN110248925B/zh active Active
- 2018-11-05 US US16/180,862 patent/US10322997B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-25 US US16/394,571 patent/US10532979B2/en active Active
- 2019-07-15 IL IL268060A patent/IL268060B/en unknown
- 2019-07-15 PH PH12019501645A patent/PH12019501645A1/en unknown
- 2019-07-18 ZA ZA2019/04741A patent/ZA201904741B/en unknown
- 2019-08-22 CO CONC2019/0009090A patent/CO2019009090A2/es unknown
-
2021
- 2021-10-26 CY CY20211100928T patent/CY1124906T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526753A (ja) | 2002-03-05 | 2005-09-08 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2012524116A (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体 |
US20160244417A1 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP2016532646A (ja) | 2013-10-08 | 2016-10-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2010087399A1 (ja) | ウロテンシンii受容体拮抗薬 | |
EP3538528A1 (en) | Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors | |
TW201317213A (zh) | 腎外髓質鉀通道抑制劑 | |
TW201136895A (en) | Imidazole derivatives substituted by cycloalkyl group | |
WO2015056771A1 (ja) | 含硫黄二環式化合物 | |
JP7001068B2 (ja) | フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 | |
JP5829689B2 (ja) | ピロリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
RU2772276C2 (ru) | Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида | |
US8476301B2 (en) | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative | |
JP5872105B2 (ja) | ピロリジン−3−イル酢酸誘導体の塩およびその結晶 | |
US9371311B2 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
WO2014142086A1 (ja) | ピロリジン-3-イル酢酸誘導体およびピペリジン-3-イル酢酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7001068 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |