WO2018139438A1 - フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 - Google Patents

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WO2018139438A1
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中島　豊
直 ▲今▼田
永利子 山本
土屋　和之
悠 原山
俊一郎 松本
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention has cathepsin S inhibitory action, and prevents pharmaceutical compositions such as autoimmune diseases including allergic lupus erythematosus (SLE) and lupus nephritis, allergy, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues, and / or
  • pharmaceutical compositions such as autoimmune diseases including allergic lupus erythematosus (SLE) and lupus nephritis, allergy, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues, and / or
  • SLE allergic lupus erythematosus
  • nephritis allergy, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues
  • the present invention relates to a phenyldifluoromethyl-substituted prolinamide compound expected as an active ingredient of a therapeutic pharmaceutical composition.
  • Cathepsin S is a lysosomal cysteine protease that is expressed mainly on antigen-presenting cells such as dendritic cells, macrophages, and B cells, and is an invariant that is bound during the generation of major histocompatibility complex class II (MHC class II) molecules.
  • MHC class II major histocompatibility complex class II
  • cathepsin S inhibits antigen peptide loading onto MHCMclass II molecules, and further suppresses antigen presentation to CD4-positive T cells, thereby reducing immune responses to foreign antigens ( "Immunity", 1999, Vol. 10, No. 2, p.207-217).
  • autoimmune diseases such as SLE
  • cathepsin S inhibitors may be useful for the treatment of autoimmune diseases ( “Journal of Clinical Investigation”, 1998, Vol. 101, No. 11, p.2351-2363).
  • inhibitors of cathepsin S are promising as preventive and / or therapeutic agents for autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergy or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues. It is expected.
  • Patent Document 1 describes that the compound of formula (A) exhibits cathepsin S inhibitory activity and is useful for treatment of various metabolic diseases or immune diseases such as SLE.
  • Patent Document 2 describes that the compound of the formula (B) exhibits cathepsin S inhibitory activity and is useful for treatment of various metabolic diseases or immune diseases such as SLE.
  • Non-Patent Document 1 describes that the compound of formula (C) prevents the progression of SLE and lupus nephritis.
  • Patent Document 3 describes that the compound of formula (D) exhibits cathepsin S inhibitory action and is useful for the treatment of diabetes and the like.
  • Patent Document 4 describes that the compound of formula (E) exhibits cathepsin S inhibitory activity and is useful for the treatment of diabetes and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Cathepsins expected to be useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions such as pharmaceutical compositions for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues
  • autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues
  • compounds having S inhibitory action are provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof, and one or more excipients.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogen or halogeno lower alkyl
  • L is a bond or —CH 2 —
  • A is CH or N
  • R 3 is H or lower alkyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and are H or lower alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are H, lower alkyl, or halogen.
  • the present invention also relates to a medicament for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues, comprising a compound of formula (I) or a salt thereof. Relates to the composition.
  • This pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) or a salt thereof for preventing and / or treating autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues. Includes agents.
  • the present invention also provides: (1) a compound of formula (I) or a salt thereof which is a cathepsin S inhibitor; (2) a compound of formula (I) or a salt thereof for use as a cathepsin S inhibitor; (3) a cathepsin S inhibitor containing a compound of formula (I) or a salt thereof, (4) A compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues Use of, (5) Use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues, (6) A compound of the formula (I) or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of autoimmune diseases including SLE and lupus ne
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has a cathepsin S inhibitory action, and is used as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues. Can be used.
  • “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter also referred to as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 one embodiment is C 1-4 alkyl
  • one embodiment is methyl or ethyl
  • one embodiment is methyl.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • Halogeno lower alkyl is C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens.
  • One embodiment is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and one embodiment is CF 3 .
  • a compound or a salt thereof, wherein the formula (I) is the following formula (Ia): (2) A compound or a salt thereof, wherein the formula (I) is the following formula (Ib): (3) A compound or salt thereof wherein R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl, a compound or salt thereof wherein R 1 is halogeno lower alkyl, a compound or salt thereof wherein R 1 is lower alkyl, R 1 is , Methyl or CF 3 or a salt thereof, or a compound wherein R 1 is methyl or a salt thereof.
  • R 2 is The compound or a salt thereof is a halogen or halogeno-lower alkyl
  • R 2 is The compound or a salt thereof is a halogen
  • R 2 is The compound or a salt thereof halogeno lower alkyl, or, R 2 is , CF 3 or a salt thereof.
  • a compound wherein A is CH or N or a salt thereof, a compound wherein A is CH or a salt thereof, or a compound wherein A is N or a salt thereof.
  • a compound or a salt thereof in which L is a bond or —CH 2 —, a compound or a salt thereof in which L is a bond, or a compound or a salt in which L is —CH 2 —.
  • R 3 is A compound or a salt thereof is H or lower alkyl
  • R 3 is a compound or a salt thereof is H
  • R 3 is lower alkyl compound or a salt thereof
  • R 4 is, H, or lower alkyl compound or a salt thereof, R 4 is lower alkyl compound or a salt thereof, or, R 4 is The compound or a salt thereof is H.
  • R 5 is, H, or lower alkyl compound or a salt thereof, R 5 is lower alkyl compound or a salt thereof, or, R 5 is A compound or a salt thereof is H.
  • R 6 is H, lower alkyl, or a compound or a salt thereof is a halogen
  • R 6 is lower alkyl compound or a salt thereof
  • R 6 is The compound or a salt thereof is halogen, or, R 6 Or a salt thereof, wherein H is H.
  • R 7 is H, lower alkyl, or a compound or a salt thereof is a halogen
  • R 7 is lower alkyl compound or a salt thereof
  • R 7 is a compound or a salt thereof is a halogen
  • Examples of the compound of the present invention or a salt thereof shown by the combination of the embodiments in (12) above include the following embodiments.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogen or halogeno lower alkyl
  • L is a bond or —CH 2 —
  • A is CH or N
  • R 3 is H or A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the compound is lower alkyl, R 4 is H or lower alkyl, R 5 is H or lower alkyl, R 6 is H, and R 7 is H.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogen or halogeno lower alkyl
  • L is a bond or —CH 2 —
  • A is CH or N
  • R 3 is H or Lower alkyl
  • R 4 is H or lower alkyl
  • R 5 is H or lower alkyl
  • R 6 is H, lower alkyl, or halogen
  • R 7 is H, lower alkyl, or halogen
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogen or halogeno lower alkyl
  • L is —CH 2 —
  • A is CH or N
  • R 3 is H or lower alkyl.
  • R 4 is H or lower alkyl
  • R 5 is H or lower alkyl
  • R 6 is H, lower alkyl, or halogen
  • R 7 is H, lower alkyl, or halogen.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogeno lower alkyl
  • L is —CH 2 —
  • A is N
  • R 3 is lower alkyl
  • R 4 is A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein H, R 5 is H, R 6 is H and R 7 is H.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogeno lower alkyl
  • L is —CH 2 —
  • A is N
  • R 3 is lower alkyl
  • R 4 is A compound of formula (Ia) or a salt thereof, wherein H, R 5 is H, R 6 is H and R 7 is H.
  • R 1 is lower alkyl or halogeno lower alkyl
  • R 2 is halogeno lower alkyl
  • L is —CH 2 —
  • A is N
  • R 3 lower alkyl
  • R 4 is A compound of formula (Ib) or a salt thereof, wherein H, R 5 is H, R 6 is H and R 7 is H.
  • Specific examples of the compound included in the present invention include a compound selected from the following group or a salt thereof.
  • Examples of specific compounds encompassed by the present invention are (4R) -N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (difluoro ⁇ 4-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ methyl) -1-[(1-methylcyclopropyl) carbonyl] -L-prolinamide (hereinafter sometimes referred to as “compound A”) and Examples thereof include a compound which is a crystal containing an acid in a molar ratio of 1: 2, or a salt thereof.
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric center or axial asymmetry, and an enantiomer (optical isomer) based on this may exist.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof includes both isolated individual (R) isomers, enantiomers such as (S) isomers, and mixtures thereof (including racemic mixtures or non-racemic mixtures).
  • enantiomers are “stereochemically pure”. “Stereochemically pure” refers to a purity that can be recognized by those skilled in the art as being substantially stereochemically pure. In another embodiment, the enantiomer is, for example, a compound having a stereochemical purity of 90% ee (enantiomeric excess) or higher, 95% ee or higher, 98% ee or higher, 99% ee or higher.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and an acid addition salt may be formed depending on the type of the substituent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid
  • the salt of the compound of the formula (I) includes a co-crystal of the compound
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and polymorphic substances.
  • the present invention also encompasses all pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) or salts thereof labeled with one or more radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the present invention labeled with an isotope can be used for studies such as studies on tissue distribution of drugs and / or substrates.
  • radioactive isotopes such as tritium ( 3 H) and carbon 14 ( 14 C) can be used for this purpose because of ease of labeling and ease of detection.
  • Substitution with heavier isotopes for example, replacement of hydrogen with deuterium ( 2 H), is therapeutically beneficial due to improved metabolic stability (eg, increased in vivo half-life, reduced required dose) , Reduced drug interaction).
  • Substitution with positron emitting isotopes (such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N) can be used in positron tomography (PET) tests to test substrate receptor occupancy.
  • PET positron tomography
  • Isotopically labeled compounds of the present invention are generally performed using conventional techniques known to those skilled in the art or using appropriate isotope-labeled reagents instead of unlabeled reagents. It can be produced by the same production method as in the examples or production examples.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • Examples of the group that forms a prodrug include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of the formula (I) in the same manner as the protecting group. Can be manufactured.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described.
  • Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EtOAc ethyl acetate
  • MeOH methanol
  • MeCN acetonitrile
  • THF tetrahydrofuran
  • TEA triethylamine
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • NMM N-methylmorpholine
  • XPhos 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl
  • RuPhos 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl
  • XantPhos 4,5-bis (diphenyl) Phosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N,
  • R B is, -BF 3 -. Y +, .Lv showing a -B (OR) 3 or the like, a leaving group, where, Y represents Na, an alkali metal K, or the like.
  • R may be H or lower alkyl, or two R may be combined to form lower alkylene.
  • the compound of the formula (I) can be obtained by a coupling reaction between the compound (1) and the compound (2).
  • leaving groups include halogen, TfO and the like. In this reaction, compound (1) and compound (2) are used in an equal amount or in excess, and the mixture is heated under reflux from room temperature in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is stirred at room temperature to 150 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, EtOAc, Examples include MeCN, H 2 O, and mixed solvents thereof.
  • the base are preferably inorganic bases such as Cs 2 CO 3 , K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , KOH.
  • Palladium catalysts include palladium catalysts adjusted in the system with palladium acetate and phosphine ligands such as XPhos and RuPhos, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis ( And diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride.
  • phosphine ligands such as XPhos and RuPhos
  • tetrakis triphenylphosphine
  • dichlorobis triphenylphosphine
  • II 1,1'-bis ( And diphenylphosphino) ferrocene-palladium
  • the compound of formula (I-1) can be obtained by introducing a leaving group into compound (3) and then reacting with compound (4). In this reaction, an equal amount of compound (4) and compound (4) obtained by reacting compound (3) with a sulfonyl halide compound such as MsCl or TsCl in a solvent inert to the reaction in the presence of a base Alternatively, an excess of one is used and the mixture is stirred in a solvent inert to the reaction in the presence of a base under ice cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C.
  • a sulfonyl halide compound such as MsCl or TsCl
  • Examples of the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and these A mixture is mentioned.
  • Examples of the base include an organic base such as TEA, DIPEA or NMM, or an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or KOH.
  • the compound of the formula (I) can be obtained by an amidation reaction between the compound (5) and the compound (6).
  • the compound (5) and the compound (6) are used in an equal amount or an excess amount, and a mixture of these is preferably used in a solvent inert to the reaction in the presence of a condensing agent under cooling to heating. Stir at -20 ° C to 60 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • condensing agent examples include HATU, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide or its hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric acid azide and the like. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg 1-hydroxybenzotriazole).
  • reaction it may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA, or NMM, or an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3, or KOH, to facilitate the reaction.
  • an organic base such as TEA, DIPEA, or NMM
  • an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3, or KOH
  • the method of making it react with a compound (6) after converting a compound (5) into a reactive derivative can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, 1-hydroxy
  • reaction of these reactive derivatives with the compound (6) is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably ⁇ 20 It can be carried out at a temperature between 60 ° C and 60 ° C.
  • Step 1-1 to Step 1-3 are the reaction for obtaining the compound (15) used as the Wittig reagent (phosphorus ylide) from the compound (17), and the Wittig reaction of the compound (15) and the compound (14), respectively. To obtain compound (13).
  • Step 1-1 and Step 1-2 compound (17) is reacted with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or bromine to form halide (16), and then the mixture with triphenylphosphine is inert to the reaction.
  • a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or bromine
  • triphenylphosphine is inert to the reaction.
  • the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days, usually at 0 ° C. to 120 ° C. under cooling to heating under reflux.
  • the monohalide (16) can be obtained by reacting with diethyl phosphonate.
  • Step 1-3 the mixture of the compound (15) and the compound (14) is added in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, from cooling to heating under reflux, preferably from 0 ° C. to 100 ° C., usually at 0.1 ° C. Stir for 10 days from time.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • bases include organic bases such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, or inorganic bases such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 and KOH.
  • Step 1-4 The step shown in Step 1-4 is a reaction for obtaining the compound (12) by an oxidation reaction subsequent to hydroboration of the alkene of the compound (13).
  • a mixture of the compound (13) and borane-THF complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, diciamylborane, dexylborane, etc. is preferably used at 10 to 80 ° C. in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction product obtained by stirring for 0.1 hour to 3 days is cooled to heated under reflux in the presence of a base in a solvent inert to the reaction, preferably at -20 ° C to 80 ° C, usually for 0.1 hour.
  • the compound (12) can be obtained by treating with an equal amount or excess amount of an oxidizing agent for 3 days.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons, ethers such as THF, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • the base include NaOH, K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , KOH and the like.
  • oxidizing agents include hydrogen peroxide, cumene hydroperoxide, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, oxone, activated manganese dioxide, chromic acid, potassium permanganate, sodium periodate, etc. It is done. [Reference] J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, p. 5694-5695 J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445 The step shown in Step 1-5 is a reaction for obtaining the compound (11) by the oxidation reaction of the compound (12).
  • compound (12) is usually added in an equivalent or excess amount of an oxidizing agent in a solvent inert to the reaction from cooling to heating, preferably at -20 ° C to 80 ° C, usually for 0.1 hour to 3 days.
  • DMSO oxidation such as tetrapropylammonium perruthenate (TPAP) oxidation, Swern oxidation, or oxidation using a Dess-Martin reagent is preferably used.
  • TPAP oxidation in the presence of tetrapropylammonium perruthenate as an oxidation catalyst, molecular sieve 4A as a dehydrating agent, and N-methylmorpholine-N-oxide (NMMO) as a reoxidizing agent, compound (12) Process.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • oxidizing agents include hydrogen peroxide, cumene hydroperoxide, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, oxone, activated manganese dioxide, chromic acid, potassium permanganate, sodium periodate, etc. Is mentioned.
  • oxidizing agents include hydrogen peroxide, cumene hydroperoxide, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, oxone, activated manganese dioxide, chromic acid, potassium permanganate, sodium periodate, etc.
  • the deprotection reaction can be performed with reference to the method described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” 4th edition, 2006, etc., and then the same method as the third production method can be used.
  • the step shown in Step 1-7 is a reaction for obtaining the compound (8) by fluorination of the compound (9).
  • the compound (9) is stirred in a solvent inert to the reaction in the presence of a fluorinating agent, from cooling to heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., usually for 0.1 hour to 10 days. .
  • solvent examples include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • fluorinating agents include 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, hydrogen fluoride, diethylaminosulfur trifluoride (DAST), sulfur tetrafluoride (SF 4 ), bis (2- And methoxyethyl) aminosulfur trifluoride.
  • Step 1-9 is a reaction for obtaining compound (1) by condensing compound (7) and compound (6). It can carry out by the method similar to a 3rd manufacturing method.
  • Step 2-1 is a reaction for obtaining the compound (18) by the reaction of the compound (1) and the compound (19).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the first production method, using compound (19) instead of compound (2).
  • As the solvent toluene or benzotrifluoride is preferable.
  • As the base TEA or tributylamine is preferable.
  • As the palladium catalyst a palladium catalyst prepared in the system by a phosphine ligand such as palladium acetate and XantPhos is preferable.
  • Step 2-2 is a reaction for obtaining the compound (3) by the reduction reaction of the compound (18).
  • compound (18) is usually treated for 0.1 to 3 hours with an equal or excessive amount of a reducing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • a reducing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols such as MeOH, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and mixtures thereof.
  • the reducing agent include hydride reducing agents such as sodium borohydride and lithium borohydride.
  • Step 3-1 is a reaction for obtaining a compound (20) by a coupling reaction between the compound (8) and the compound (2). It can be carried out by the same method as in the first production method.
  • the step shown in Step 3-2 is a reaction for obtaining compound (5) by deprotection of compound (20). It can be carried out by the same method as in Step 1-8 of raw material synthesis 1.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • the pharmacological activity of the compound of the formula (I) can be confirmed by the following test or a known improvement test.
  • the inhibition rate at each concentration was determined as 100% inhibition and 0% inhibition for the reaction rate when the enzyme was not added without adding the test compound and when the enzyme was added without adding the test compound.
  • IC 50 values were calculated. The results are shown in Table 1.
  • Ex represents an example compound number
  • Dat1 represents an IC 50 value (nM) of human cathepsin S inhibitory activity.
  • Test Example 2 Evaluation of in vitro MHC class II expression inhibitory activity using mouse spleen cells (Cell evaluation system) In antigen presenting cells, inhibition of cathepsin S suppresses the expression of MHC class II molecules. As a result, suppression of antigen presentation to CD4 positive T cells causes a decrease in immune response to foreign antigens. The inhibitory effect of the compound of formula (I) on the increase in expression of MHC class II in B cells was examined.
  • LPS (Sigma L4005) was added to the wells to a final concentration of 2 ⁇ g / mL, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 48 hours. After culturing, the cells were stained with biotin-labeled YAe antibody (EBIOSCIENCE 13-5741-85) at 4 ° C for 20 minutes, washed, and then FITC fluorescently labeled anti-mouse B220 antibody (BD BIOSCIENCES 553088) and PE fluorescently labeled streptavidin (BD BIOSCIENCES 554061), cells were stained at 4 ° C for 20 minutes, and the expression level of MHC class II (YAe-biotin / streptoid) bound to Ea peptide in B220-positive B cells using a flow cytometry system (Guava EasyCyte Plus System, Millipore) The fluorescence intensity of avidin-PE was measured.
  • biotin-labeled YAe antibody EBIOSCIENCE 13-
  • the inhibition rate at each concentration was determined as 100% inhibition and 0% inhibition, respectively, when LPS was not stimulated without the test compound and when LPS was stimulated without the test compound, and the IC 50 value was determined by sigmoid Emax nonlinear regression method. Was calculated. The results are shown in Table 2. In the table, Ex represents an example compound number, and Dat2 represents an IC 50 value (nM).
  • the expression inhibitory action of MHC class II molecules was evaluated in an ex vivo system.
  • test compound was orally administered at 10 mL / kg (administration dose 0.3 mg / kg, 4 cases per group), and peripheral blood was collected 6 hours later.
  • 10 ⁇ L of PBS or 10 ⁇ L of LPS (Sigma L4005) (final concentration 100 ⁇ g / mL) was added to 90 ⁇ L of the peripheral blood, followed by culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 15 hours.
  • Example 8 showed 41% inhibition (0.3 mg / kg), and suppressed the increase in the expression of MHC class II.
  • NZB / W F1 mice (Japan SLC) are used as a model of SLE that spontaneously develops pathologies close to humans (“ JAMA ", 1966, 195, p.145;” Advances in Immunology “, 1985, 37, p.269-390;” Journal of Biomedicine and Biotechnology "2011, 2011, 271694).
  • urine protein level (creatinine correction value) at 19 weeks of age, plasma anti-double stranded DNA (dsDNA) antibody titer (IgG), expression level of MHC class II on peripheral blood B cells, body weight Based on the groupings. At this point, individuals with a urinary protein value (creatinine correction value) of 3 or more were excluded. Test compounds were orally administered twice a day from the age of 20 weeks, and thereafter, urine collection and blood collection were performed over time, and chronological changes in urine protein level and anti-dsDNA antibody titer were evaluated.
  • dsDNA plasma anti-double stranded DNA
  • IgG plasma anti-double stranded DNA antibody titer
  • the plasma anti-dsDNA IgG antibody titer produced in association with the SLE-like pathological condition was measured by ELISA (ALPHA DIAGNOSTIC 5120).
  • the geometric mean value of antibody titers at 28 and 32 weeks of each individual was 216662 U / mL, whereas the compound of Example 2 was 1 mg / kg bid
  • the urine protein value creatinine correction value
  • Test Example 5 Evaluation of therapeutic effect of SLE-like pathology in poly (I: C) induced onset model using NZB / W F1 mice NZB / W F1 mice (Japan SLC) poly (Toll-like receptor 3 ligand poly (by administering I: C), the increase in proteinuria associated with the SLE-like pathological condition can be accelerated. Administration of the test compound is started from the state in which proteinuria is induced by administration of poly (I: C), and the therapeutic effect of the SLE-like disease state is evaluated.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is expected as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • the onset temperature of the DSC curve obtained by measurement under the following conditions is shown in the table below as the melting point.
  • DSC Q2000 (TA Instruments) was used, and measurement temperature range: room temperature to 300 ° C, heating rate: 10 ° C / min, nitrogen flow rate: 50 mL / min, using an aluminum sample pan, The measurement was performed without covering the sample pan.
  • HCl in the structural formula indicates the hydrochloride salt, and the number before HCl indicates the molar ratio.
  • 2HCl means dihydrochloride.
  • SA indicates succinate and 2SA means disuccinate (including co-crystals containing a 1: 2 molar ratio of compound and succinic acid).
  • the gm added to the production example number and the example number represents a mixture of geometric isomers.
  • em is a mixture of 4-position epimers of the pyrrolidine ring or a mixture of 3-position epimers of the pyrrolidine ring
  • dm is a mixture of diastereomers having different configurations at the benzyl ⁇ -position and 4-position of the pyrrolidine ring, respectively.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M sodium hydroxide aqueous solution means a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • Tetrapropylammonium perruthenate (1.5 g) was added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • EtOAc was added to the mixture and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered using silica gel and washed with EtOAc. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the filtrate and stirred. The organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the mixture was stirred at room temperature for 11 hours.
  • the reaction vessel was stopped and allowed to stand at room temperature for 14 hours.
  • the mixture was added to a mixture of ice, 28% aqueous ammonia (220 mL) and chloroform and stirred for 3 hours.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • N-Hexane was added to the residue and stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the residue and concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 15 A mixture of 1,2-dibromoethane (0.032 mL) and chloro (trimethyl) silane (0.047 mL) in a suspension of zinc (365 mg) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) at room temperature under an argon gas atmosphere And stirred at 50 ° C. for 15 minutes. To the mixture was added a solution of 4-iodopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.73 g) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 minutes.
  • the mixture was cooled to room temperature and water was added.
  • the insoluble material was filtered off using celite and washed with chloroform. Water and chloroform were added to the filtrate.
  • the organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 4- ⁇ 4-[ ⁇ (3R, 5S) -5-[(1-cyanocyclopropyl) carbamoyl] -1-[(1-methylcyclopropyl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl ⁇ (difluoro) methyl]- Hydrochloric acid (6M, 0.678 mL) was added to a solution of 3- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (339 mg) in ethanol (6 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours.
  • Example 8 4- (Difluoro ⁇ 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ methyl) -1-[(1-methylcyclopropyl) carbonyl] -L-proline ( Mixture of pyrrolidine ring 4-position epimer) (415 mg), 1-aminocyclopropanecarbonitrile monohydrochloride (117 mg), HATU (375 mg), DIPEA (0.338 mL) and DMF (8 mL) at room temperature And stirred overnight. Water was added to the mixture and extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform / MeOH).
  • the obtained oil was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (elution solvent; 0.1% formic acid aqueous solution / MeCN).
  • Hydrogen chloride (4M 1,4-dioxane solution, 0.115 mL) was added to a solution of the obtained residue in dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Example 9 4- [4- ⁇ [(3R, 5S) -5-[(1-cyanocyclopropyl) carbamoyl] -1- ⁇ [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] (difluoro ) Methyl ⁇ -3- (trifluoromethyl) benzyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (35 mg) in dichloromethane (0.42 mL) and MeCN (0.11 mL) in ice-cooled trifluoroacetic acid (0.11 mL) was added and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform / MeOH). Hydrogen chloride (4M 1,4-dioxane solution, 0.015 mL) was added to a 1,4-dioxane (0.35 mL) solution of the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the residue.
  • Example 10 N- (1-cyanocyclopropyl) -4- ⁇ difluoro [4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -1- ⁇ [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] carbonyl ⁇
  • Methanesulfonyl chloride (0.011 mL) and TEA (0.039 mL) were added to a solution of -L-prolinamide (mixture of pyrrolidine ring 4-position epimer) (50 mg) in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 (4R) -N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (difluoro ⁇ 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ methyl) -1- ⁇ Hydrogen chloride (4M EtOAc solution, 0.455 mL) was added to a solution of [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] carbonyl ⁇ -L-prolinamide (565.9 mg) in EtOAc (12 mL) and ethanol (1.2 mL) at room temperature. And stirred overnight.
  • Example 15 N- (1-cyanocyclopropyl) -4- ⁇ difluoro [2-fluoro-4- (piperidin-4-yl) phenyl] methyl ⁇ -1- ⁇ [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] carbonyl ⁇ - L-prolinamide (mixture of pyrrolidine ring 4-position epimer) (32 mg) in dichloroethane (1 mL) was added to acetic acid (0.010 mL) and sodium triacetoxyborohydride (3 mL) under argon gas atmosphere and ice cooling. 50 mg) was added and stirred for several minutes.
  • Acetaldehyde (0.030 mL) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 min. To the mixture was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and the organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 18 (4R) -N- (1-cyanocyclopropyl) -4- (difluoro ⁇ 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ methyl) -1-
  • Succinic acid 104 mg was added to a solution of (1-methylcyclopropyl) carbonyl] -L-prolinamide (250 mg) in 2-propanol (2.5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 60 ° C. for 5 minutes and then at room temperature overnight. 2-Propanol (2.5 mL) was added to the mixture and stirred for 10 minutes.
  • the phenyldifluoromethyl-substituted proline amide compound of the present invention has a cathepsin S inhibitory action and is a prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases including SLE and lupus nephritis, allergies, or transplant rejection of organs, bone marrow or tissues As expected.

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Abstract

【課題】カテプシンＳ阻害剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】本発明者らは、カテプシンＳ阻害作用を有し、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）やループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分となりうる化合物について検討し、本発明のフェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物がカテプシンＳ阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のフェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物は、カテプシンＳ阻害作用を有し、ＳＬＥや腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として使用できる。

Description

フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物
　本発明は、カテプシンＳ阻害作用を有し、医薬組成物、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）やループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として期待されるフェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物に関する。
　カテプシンＳは主に樹状細胞やマクロファージ、Ｂ細胞などの抗原提示細胞に発現するリソソーム性システインプロテアーゼであり、主要組織適合遺伝子複合体クラスII（MHC class II）分子の生成時に結合しているinvariant鎖の分解を担っている。MHC class II分子は細胞外から取り込んだ自己又は非自己ペプチドと結合し、当該自己ペプチド又は非自己ペプチドをCD4陽性T細胞に提示することにより種々のサイトカインの分泌を誘導する。カテプシンＳを阻害又は欠損することによってMHC class II分子への抗原ペプチドのローディングが阻害され、さらにはCD4陽性T細胞への抗原提示が抑制されることで外来抗原に対する免疫応答の低下が認められる（「Immunity」、1999年、第10巻、第2号、p.207-217）。ＳＬＥのような自己免疫疾患時には、病原性の自己ペプチドについて、上述の抗原提示が起こっているものと考えられるため、カテプシンＳ阻害剤は自己免疫疾患の治療に有用である可能性が考えられる（「Journal of Clinical Investigation」、1998年、第101巻、第11号、p.2351-2363）。
　従って、カテプシンＳの阻害剤は、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として有望であると期待される。
　特許文献１には、式（Ａ）の化合物がカテプシンＳ阻害作用を示し、種々の代謝性疾患或いはＳＬＥ等の免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 (式中の記号は当該公報参照。)
　特許文献２には、式（Ｂ）の化合物がカテプシンＳ阻害作用を示し、種々の代謝性疾患或いはＳＬＥ等の免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 (式中の記号は当該公報参照。)
　非特許文献１には、式（Ｃ）の化合物がＳＬＥやループス腎炎の進行を妨げることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　特許文献３には、式（Ｄ）の化合物がカテプシンＳ阻害作用を示し、糖尿病等の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 (式中の記号は当該公報参照。)
　特許文献４には、式（Ｅ）の化合物がカテプシンＳ阻害作用を示し、糖尿病等の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 (式中の記号は当該公報参照。)
国際公開第２０１０／１２１９１８号 国際公開第２０１２／０５９５０７号 国際公開第２０１０／１４２６５０号 国際公開第２０１７／１４４４８３号
「Annals of the Rheumatic Diseases」、２０１５年、第７４巻、p.452-463
　医薬組成物、例えばＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待されるカテプシンＳ阻害作用を有する化合物を提供する。
　本発明者らは、カテプシンＳ阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物がカテプシンＳ阻害作用を有することを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び一以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
R1は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、
R2は、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、
Lは、結合又は-CH2-であり、
Aは、CH又はNであり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、同一または異なって、H又は低級アルキルであり、
R6及びR7は、同一または異なって、H、低級アルキル、又はハロゲンである。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、
(1) カテプシンＳ阻害剤である、式（Ｉ）の化合物又はその塩、
(2) カテプシンＳ阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、
(3) 式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するカテプシンＳ阻害剤、
(4) ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、
(5) ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、
(6) ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療に用いるための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、
(7) 式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療方法、に関する。
　なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、カテプシンＳ阻害作用を有し、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1～6(以下C1-6ともいう)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としてはC1-4アルキルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはメチルである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルである。ある態様としては1～5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としてはCF3である。
　本発明のある態様を以下に示す。
（1）　式（Ｉ）が以下の式（Ｉａ）である化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （2）　式（Ｉ）が以下の式（Ｉｂ）である化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （3）　R1が、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、R1が、ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、R1が、低級アルキルである化合物又はその塩、R1が、メチル又はCF3である化合物又はその塩、或いは、R1が、メチルである化合物又はその塩。
（4）　R2が、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、R2が、ハロゲンである化合物又はその塩、R2が、ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R2が、CF3である化合物又はその塩。
（5）　Aが、CH又はNである化合物又はその塩、Aが、CHである化合物又はその塩、或いは、Aが、Nである化合物又はその塩。
（6）　Lが、結合又は-CH2-である化合物又はその塩、Lが、結合である化合物又はその塩、或いは、Lが、-CH2-である化合物又はその塩。
（7）　R3が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R3が、Hである化合物又はその塩、R3が、低級アルキルである化合物又はその塩、R3が、メチル又はエチルである化合物又はその塩、或いは、R3が、メチルである化合物又はその塩。
（8）　R4が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R4が、低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R4が、Hである化合物又はその塩。
（9）　R5が、H又は低級アルキルである化合物又はその塩、R5が、低級アルキルである化合物又はその塩、或いは、R5が、Hである化合物又はその塩。
（10）　R6が、H、低級アルキル、又はハロゲンである化合物又はその塩、R6が、低級アルキルである化合物又はその塩、R6が、ハロゲンである化合物又はその塩、或いは、R6が、Hである化合物又はその塩。
（11）　R7が、H、低級アルキル、又はハロゲンである化合物又はその塩、R7が、低級アルキルである化合物又はその塩、R7が、ハロゲンである化合物又はその塩、或いは、R7が、Hである化合物又はその塩。
（12）　上記(1)～(11)に記載の態様のうち二以上の矛盾しない組み合わせで示される化合物又はその塩。
　上記(12)における態様の組み合わせで示される本発明の化合物又はその塩の例として、以下の態様が挙げられる。
（13）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが結合又は-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（14）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが結合又は-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、又はハロゲンであり、R7がH、低級アルキル、又はハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物又はその塩。
（15）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがCH又はNであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH又は低級アルキルであり、R5がH又は低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、又はハロゲンであり、R7がH、低級アルキル、又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（16）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（17）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式（Ｉａ）の化合物又はその塩。
（18）　R1が低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、R2がハロゲノ低級アルキルであり、Lが-CH2-であり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、式（Ｉｂ）の化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド、
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド、及び
(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下のいずれかにより特徴づけられる(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド（以下、「化合物Ａ」と称することがある）とコハク酸を１：２のモル比で含有する結晶である化合物又はその塩が挙げられる。
(1)粉末Ｘ線回折で2θ(°)2.7、5.3、9.8、10.4、13.5、14.0、15.1、16.6、17.4 、及び24.4付近にピークを有する。
(2)粉末Ｘ線回折で特徴的には2θ(°) 5.3、9.8、15.1、16.6、及び24.4付近にピークを有する。
(3)示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で１３４．３℃付近に吸熱ピークを有する。
　ここで、化合物Ａとコハク酸を１：２のモル比で含有する結晶には、化合物Ａの二コハク酸塩の結晶及び化合物Ａの1コハク酸塩と1コハク酸との共結晶も包含される。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー（光学異性体）が存在しうる。式（Ｉ）の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物（ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む）のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90% ee（enantiomeric excess）以上、95% ee以上、98% ee以上、99% ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物の塩には、式（Ｉ）の化合物と酸との共結晶も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、製薬学的に許容される、一以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（Ｉ）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O, 17O 及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、リン（32P等）、硫黄（35S等）の同位体が含まれる。
　同位体でラベルされた本願発明の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
　より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。
　陽電子放出同位体（11C, 18F, 15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。
　本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EtOAc=酢酸エチル、MeOH=メタノール、MeCN=アセトニトリル、THF=テトラヒドロフラン、TEA=トリエチルアミン、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、NMM=N-メチルモルホリン、XPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、RuPhos=2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル、XantPhos=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、HATU =O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、brine=飽和食塩水、MgSO4=無水硫酸マグネシウム。
　本明細書中の構造式や基において、以下の略号を用いることがある。
Ac=アセチル、BOC=tert-ブトキシカルボニル、t-Bu=tert-ブチル、Me=メチル、Et=エチル、CF3=トリフルオロメチル、Ms=メタンスルホニル、Ts=p-トルエンスルホニル、Tf=トリフルオロメタンスルホニル、Ph=フェニル。
（第1製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、RBは、-BF3 -Y+、-B(OR)3等を示す。Lvは、脱離基を示す。ここで、Yは、Na、K等のアルカリ金属を示す。Rは、H又は低級アルキルであってもよく、或いは2つのRが一体となって低級アルキレンを形成してもよい。）
　式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）と化合物（２）とのカップリング反応により得ることができる。脱離基の例としては、ハロゲン、TfO等が挙げられる。
　この反応では、化合物（１）と化合物（２）を、等量或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、ある態様としては室温から150℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
　溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、H2O、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基の例としては、Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウムとXPhos、RuPhos等のホスフィン配位子により系中で調整されるパラジウム触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられる。
　[文献]
A.d.Meijere及びF.Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編、「第5版、実験科学講座（第14巻）」、丸善、2005年
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、式（Ｉ－１）の化合物は、LがCH2で、AがNである、式（Ｉ）の化合物である。）
　式（Ｉ－１）の化合物は、化合物（３）に脱離基を導入した後、化合物（４）と反応させることにより得ることができる。
　この反応では、化合物（３）を、MsClやTsCl等のハロゲン化スルホニル化合物と、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で反応させて得られる化合物と、化合物（４）を、等量或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
　溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基等が挙げられる。
（第３製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　式（Ｉ）の化合物は、化合物（５）と化合物（６）とのアミド化反応により得ることができる。この反応では、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、HATU、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物（５）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（６）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（６）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
　[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Lvは脱離基、Pg1及びPg2は保護基、Xはハロゲンを示す。化合物（１３）における交差した二重結合は、幾何異性体の混合物を示す。）
　Pg1の例としては、BOC基等、Pg2の例としては、t-Bu基、Et基、Me基等が挙げられる。
　Step1-1乃至Step1-3で示される工程は、それぞれ、化合物（１７）からWittig試薬（リンイリド）として用いる化合物（１５）を得る反応、及び、化合物（１５）と化合物（１４）とのWittig反応により化合物（１３）を得る反応である。Step1-1及びStep1-2では、化合物（１７）をN-ブロモスクシンイミドや臭素等のハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化物（１６）とした後、トリフェニルホスフィンとの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、ある態様として0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ハロゲン化反応時にジハロゲン化された場合には、ホスホン酸ジエチルと反応させることで、モノハロゲン化物（１６）を得ることができる。Step1-3では、化合物（１５）と化合物（１４）との混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間から10日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基が挙げられる。
　[文献]
Wittig, G.ら、U. Ber.、1954年、第87巻、p.1318 
　Step1-4で示される工程は、化合物（１３）のアルケンのハイドロボレーションに続く酸化反応により化合物（１２）を得る反応である。この反応では、化合物（１３）と、ボラン-THF錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ジシアミルボラン、デキシルボラン等との混合物を、反応に不活性な溶媒中、好ましくは10℃から80℃で通常0.1時間から3日間撹拌することにより得た反応物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理することにより、化合物（１２）を得ることができる。
　溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、THF等のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KOH等が挙げられる。酸化剤の例としては、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　[文献]
J. Am. Chem. Soc.、1956年、第78巻、p.5694-5695 
J. Org. Chem.、1986年、第51巻、p.439-445
　Step1-5で示される工程は、化合物（１２）の酸化反応により化合物（１１）を得る反応である。この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、化合物（１２）を、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）酸化、スワーン(Swern)酸化等のDMSO酸化、又は、デスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化が好適に用いられる。TPAP酸化においては、酸化触媒であるテトラプロピルアンモニウムペルルテナート、脱水剤であるモレキュラーシーブ4A、及び再酸化剤であるN-メチルモルホリン-N-オキシド(NMMO)の存在下で、化合物（１２）を処理する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　[文献]
J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1987年、p.1625-1627 
日本化学会編、「第5版、実験科学講座（第14巻）」、丸善、2005年
　Step1-6で示される工程は、化合物（１１）の保護基Pg1を脱保護した後で、化合物（１０）と縮合させて、化合物（９）を得る反応である。「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年等に記載の方法を参照して脱保護反応を行った後、第3製法と同様の方法で行うことができる。
　Step1-7で示される工程は、化合物（９）のフッ素化により化合物（８）を得る反応である。この反応では、化合物（９）を、フッ素化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から120℃で、通常0.1時間から10日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。フッ素化剤の例としては、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド、フッ化水素、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、四フッ化硫黄（SF4）、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。
　[文献]
J. Am. Chem. Soc.、2010年、第132巻、p.18199-18205
　Step1-8で示される工程は、化合物（８）の脱保護により化合物（７）を得る反応である。この反応は、例えば、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年等に記載の方法を参照することができる。
　Step1-9で示される工程は、化合物（７）と化合物（６）を縮合することにより化合物（１）を得る反応である。第３製法と同様の方法で行うことができる。
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Pg3は保護基を示す。）
　Pg3の例としては、2,4,6-トリクロロフェニルが挙げられる。
　Step2-1で示される工程は、化合物（１）と化合物（１９）との反応により化合物（１８）を得る反応である。第1製法と同様の方法で、化合物（２）の代わりに化合物（１９）を用いることで行うことができる。
　溶媒としては、トルエン又はベンゾトリフルオリドが好ましい。塩基としては、TEA又はトリブチルアミンが好ましい。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウムとXantPhos等のホスフィン配位子により系中で調整されるパラジウム触媒が好ましい。
　[文献]
Organic Letters、2012年、第14巻、第20号、p.5370-5373.
　Step2-2で示される工程は、化合物（１８）の還元反応により化合物（３）を得る反応である。この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（１８）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間から3時間処理する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、MeOH等のアルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤が挙げられる。
　[文献]
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　Step3-1で示される工程は、化合物（８）と化合物（２）とのカップリング反応により化合物（２０）を得る反応である。第1製法と同様の方法で行うことができる。
　Step3-2で示される工程は、化合物（２０）の脱保護により化合物（５）を得る反応である。原料合成１のStep1-8と同様の方法で行うことができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験、又は、周知の改良試験により確認することができる。
試験例１　in vitro ヒトカテプシンＳ阻害活性の測定
　5μLのヒトカテプシンＳ酵素（R&D 1183-CY-010）を20 ng/wellとなるように96ウェルプレートに添加した。次に、被験化合物（10 mM DMSO溶液）を、アッセイ用緩衝液（50mM酢酸ナトリウム、250mM塩化ナトリウム及び5mMジチオトレイトール(DTT)、pH=4.5）で最終濃度が0.1 nM～1μMになるように10倍希釈系列にて5段階もしくは0.01 nM～10 nMとなるように3倍希釈系列にて7段階に希釈し、当該ウェルへ10 μL添加し（最終DMSO濃度は0.1%）、続いて25 μLの合成基質VVR-AMC（ペプチド研究所 3211-V）を最終濃度40 μMとなるように添加して酵素反応を開始した。分光蛍光光度計(SPECTRA MAX GEMINI、モレキュラーデバイス)を用いて反応開始直後から5～10分間、37℃にて蛍光強度（励起波長:380 nm、蛍光波長:460 nm）を測定し、直線性の認められる時点（5分）での反応速度を被験化合物の各濃度において求めた。被験化合物を加えない酵素非添加時の反応速度及び被験化合物を加えない酵素添加時の反応速度を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、シグモイドEmax非線形回帰法にてIC50値を算出した。結果を表１に示す。表中Exは実施例化合物番号、Dat1はヒトカテプシンＳ阻害活性のIC50値(nM)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
試験例２　マウス脾臓細胞を用いたin vitro MHC class II発現抑制作用の評価（Cell評価系）
　抗原提示細胞において、カテプシンＳの阻害はMHC class II分子の発現を抑制する。その結果、CD4陽性T細胞への抗原提示が抑制されることで外来抗原に対する免疫応答の低下が引き起こされる。B細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対し、式（Ｉ）の化合物について阻害作用を検討した。
　雄性C57BL/6Jマウス（日本チャールスリバー）より採取した脾細胞を、1×105cells/wellとなるように96ウェルプレートに播種し、被験化合物の10 mM DMSO溶液をRPMI1640培地（10%ウシ胎児血清(FCS)、5×10-5 M 2-メルカプトエタノール、50 IU/mLペニシリン、及び、50 μg/mLストレプトマイシンを含む）で最終濃度が0.026 nM～10 μMになるように5倍希釈系列にて9段階希釈、もしくは0.205 pM～10 μMになるように5倍希釈系列にて12段階希釈して添加した（最終DMSO濃度は0.1%）。同時にLPS（Sigma L4005）を最終濃度2 μg/mLとなるように当該ウェルへ添加し、37℃、5%CO2下で48時間培養を行った。培養後、ビオチン標識YAe抗体（EBIOSCIENCE 13-5741-85）で細胞を4℃、20分間染色し、洗浄後さらにFITC蛍光標識抗マウスB220抗体（BD BIOSCIENCES 553088）及びPE蛍光標識ストレプトアビジン(BD BIOSCIENCES 554061)で細胞を4℃、20分間染色し、フローサイトメトリーシステム（Guava EasyCyte Plus System、ミリポア）を用いてB220陽性B細胞におけるEaペプチドを結合したMHC class IIの発現量（YAe-ビオチン/ストレプトアビジン-PEの蛍光強度）を測定した。被験化合物を加えないLPS非刺激時の値及び被験化合物を加えないLPS刺激時の値を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、シグモイドEmax非線形回帰法によりIC50値を算出した。結果を表２に示す。表中Exは実施例化合物番号、Dat2はIC50値(nM)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
試験例３　マウス末梢血を用いたex vivo MHC class II発現抑制作用の評価
　MHC class II分子の発現抑制作用をex vivoの系で評価した。
　雄性C57BL/6Jマウス（日本チャールスリバー）に被験化合物を経口投与し、経口投与後の末梢血中のB細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対する抑制作用を検討した。すなわち雄性C57BL/6Jマウスへvehicle[30%のプロピレングリコール溶剤{プロピレングリコール：硬化ヒマシ油(HCO40)：Tween80=4：2：1}/HCl(被験化合物に対して2当量)/water]で溶解した被験化合物を10 mL/kgで経口投与（投与用量0.3 mg/kg、1群４例）し、6時間後に末梢血を回収した。当該末梢血90 μLにPBSを10 μLまたはLPS（Sigma L4005）を10 μL（最終濃度100μg/mL）添加し、37℃、5%CO2下で15時間培養を行った。培養後、FITC蛍光標識抗マウスI-A/I-E抗体(BD BIOSCIENCES 553623)及びPE蛍光標識抗マウスB220抗体(BD BIOSCIENCES 553090)で細胞を冷蔵下、30分間染色した後、バッファー(BD BIOSCIENCES Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049)を用いて37℃、11～12分間溶血及び固定を行った。洗浄後、フローサイトメトリーシステム（FACSCanto II、BD BIOSCIENCES）を用いてB220陽性B細胞表面上のMHC class IIの発現量をFITCの平均蛍光強度（以下MFIと表記する）を指標に測定した。LPS刺激時のMFIと無刺激時のMFIとの差をΔMFIとし、vehicleを10 mL/kg投与したマウスのΔMFIを1として、被験化合物投与によるΔMFIの抑制率を算出した。
　本試験において、実施例８の化合物は41%抑制（0.3mg/kg）を示し、MHC class IIの発現上昇を抑制した。
試験例４　NZB/W F1マウスを用いた自然発症モデルにおけるＳＬＥ様病態発症抑制作用の評価
　NZB/W F1マウス（日本エスエルシー）はヒトに近い病態を自然発症するＳＬＥのモデルとして用いられる（「JAMA」、1966年、第195巻、p.145；「Advances in Immunology」、1985年、第37巻、p.269-390；「Journal of Biomedicine and Biotechnology」2011年、第2011巻、271694）。
　NZB/W F1雌性マウスを、19週齢時点の尿タンパク値（クレアチニン補正値）、血漿中抗double stranded DNA (dsDNA)抗体価（IgG）、末梢血B細胞上MHC class IIの発現量、体重をもとに群分けを行った。この時点で尿タンパク値（クレアチニン補正値）が3以上の個体は除外した。20週齢より被験化合物を１日２回経口投与し、その後経時的に採尿、採血を行って尿タンパク値、抗dsDNA抗体価の経時的推移を評価した。
　上記試験において、ＳＬＥ様病態に伴い産生される血漿中抗dsDNA IgG抗体価を、ELISA法（ALPHA DIAGNOSTIC 5120）により測定した。各個体の28週齢と32週齢における抗体価の幾何平均値において、vehicle投与群10例の幾何平均値が216662 U/mLであったのに対し、実施例２の化合物1 mg/kg b.i.d.投与群10例の幾何平均値は26827 U/mLと有意差（P値＝0.0009、Dunnett多重比較）をもって低値であった。また40週齢における尿タンパク値（クレアチニン補正値）を測定した。Vehicle投与群10例の幾何平均値が13.0であったのに対し、実施例２の化合物1mg/kg b.i.d.投与群10例の幾何平均値は0.7と有意差（P値＝0.0005、Dunnett多重比較）をもって低値であった。この事から、実施例２の化合物がNZB/W F1雌性マウスにおけるＳＬＥ様病態発症を抑制する効果が確認された。
試験例５　NZB/W F1マウスを用いたpoly(I:C)誘導発症モデルにおけるＳＬＥ様病態治療作用の評価
　NZB/W F1マウス（日本エスエルシー）にToll様受容体３のリガンドであるpoly(I:C)を投与する事により、ＳＬＥ様病態に伴うタンパク尿増加を加速化する事ができる。poly(I:C)投与によりタンパク尿を誘導した状態から被験化合物の投与を開始し、ＳＬＥ様病態の治療作用を評価する。
　22週齢のNZB/W F1マウスに、poly(I:C) （InvivoGen tlrl-picw-250）200μgを週３回、４週間、計12回投与する。その後２週の間に尿タンパク値（クレアチニン補正値）が原則2～50となった個体を試験に組み入れ、尿タンパク値をもとに群分けを行う。群分け後より被験化合物を１日２回、５週間経口投与し、経時的に採尿を行って尿タンパク値の経時的推移を評価する。
　以上の結果から式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として期待される。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
なお、以下の条件にて測定して得られたDSC曲線のオンセット温度を、融点として下記表中に記載した。
DSC測定は、DSC Q2000（TA Instruments製）を用い、測定温度範囲：室温～300℃、昇温速度：10℃/min、窒素流量：50 mL/minの条件で、アルミニウム製サンプルパンを用い，サンプルパンには蓋をしない状態で測定を行った。
　粉末X線回折は，RINT-TTRII（RIGAKU製）を用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定した。
　なお、粉末X線回折パターンはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、粉末Ｘ線回折における回折角（2θ（°））の誤差範囲は、通常±0.2°であるが、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　Pr=製造例番号、Ex=実施例番号、Syn=製造方法（記載された実施例番号又は製造例番号と同様にして製造されたことを示す）、Str=構造式、Dat=物理化学的データ、ESI+=ESI-MSにおけるm/z値（特に記載がない限り[M+H]+を表す）、ESI-=ESI-MSにおけるm/z値（特に記載がない限り[M-H]-を表す）、NMR1：室温下でのDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR2：80℃におけるDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR3：60℃におけるDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、[α]D 23.5：D線、23.5℃における比旋光度、m.p.：融点、2θ：粉末X線回折におけるピークの回折角。
　構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。同様に、SAは、コハク酸塩であることを示し、2SAは二コハク酸塩（化合物とコハク酸を１：２でのモル比含有する共結晶を含む）であることを意味する。
　製造例番号及び実施例番号に付記したgmは、幾何異性体の混合物であることを表す。同様に、emは、ピロリジン環4位エピマーの混合物又はピロリジン環3位エピマーの混合物、dmは、ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物であることを、それぞれ表す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (100 g)のMeCN (700 mL)溶液に室温にて、N-ブロモスクシンイミド (148.9 g)及び47%臭化水素酸 (5 mL)を加えた。混合物に、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (3.43 g)を加え、70℃で10分間撹拌し、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した。混合物に、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣のTHF (500 mL)溶液に、氷冷下にて、DIPEA (79 mL)及びホスホン酸ジエチル (54 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷し、水を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、塩酸 (1M)、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のトルエン(700 mL)溶液に、トリフェニルホスフィン (115 g)を加え、100℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、トルエンで洗浄し、臭化[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム (198.51 g)を固体として得た。
製造例２
　アルゴンガス雰囲気下、臭化[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム (150 g)のジクロロメタン (600 mL)溶液に、氷冷下にて、カリウムtert-ブトキシド (27.5 g)を加え、室温で6時間撹拌した。混合物を氷冷し、(2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル (50 g)のジクロロメタン (150 mL)溶液を加え、室温で４日間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、15分間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にEtOAc (40 mL)及びn-ヘキサン (200 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（幾何異性体の混合物） (51.74 g)を油状物として得た。
製造例３
　アルゴンガス雰囲気下、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（幾何異性体の混合物） (25.9 g)のTHF (100 mL)溶液に、氷冷下にて、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、167 mL)を加えた。混合物を30℃で30分間撹拌した。混合物を食塩を加えた氷水浴を用いて冷却し、MeOH (27 mL)を加えた。混合物に、NaOH水溶液(1M、112 mL)及び30%過酸化水素水溶液 (18 mL)の混合物を加え、室温にて1時間撹拌した。混合物を氷冷し、EtOAc及び14% チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、(2S)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物） (20.96 g)を固体として得た。
製造例４
　窒素ガス雰囲気下、(2S)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（ベンジル基α位及びピロリジン環4位の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物） (20.96 g)のジクロロメタン (105 mL)溶液に、氷冷下にて、4-メチルモルホリンN-オキシド (6.1 g)及びモレキュラーシーブ 4A (8.7 g)を加え、10分間撹拌した。混合物に、氷冷下にて、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート (1.5 g)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物にEtOAcを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いて、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、撹拌した。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (19.6 g)を油状物として得た。
製造例５
　(2S)-4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (78.9 g)のMeOH (395 mL)懸濁液に氷冷下にて、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、395 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮した。窒素ガス雰囲気下、残渣のジクロロメタン (630 mL)溶液に氷冷下にて、1-メチルシクロプロパンカルボン酸 (20 g)、HATU (76 g)及びDIPEA (86 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、塩酸 (1M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (57.65 g)を油状物として得た。
製造例６
　アルゴンガス雰囲気下、テフロン（登録商標）製反応容器を用いて、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (64 g)のジクロロメタン (320 mL)溶液に4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (138.6 g)及びフッ化水素ピリジン (101.5 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で75時間静置した。混合物を氷及び28% アンモニア水溶液 (1400 mL)の混合物に加えた。混合物にクロロホルムを加え、8時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸 (1M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた油状物をn-ヘキサン (253 mL)及びEtOAc (2.5 mL)と混合した。混合物を加熱し、固体が析出した時点で放冷し、室温で15時間撹拌した。析出物を濾取し、n-ヘキサン及びEtOAc(99 : 1)の混合液で洗浄し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル (26.6 g)を固体として得た。
製造例７
　(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル (26.57 g)及びTHF (265 mL)の混合液に、氷冷下にて、水酸化リチウム一水和物水溶液 (1M、82 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷し、塩酸 (1M、約85 mL)を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン (26.03 g)を固体として得た。
製造例８
　(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン (25.80 g)のジクロロメタン (258 mL)溶液に、氷冷下にて、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル一塩酸塩 (7.19 g)、HATU (21.9 g)、DIPEA (23.5 mL)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に、クロロホルム及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (28.68 g)を固体として得た。
製造例９
　アルゴンガス雰囲気下、テフロン（登録商標）製反応容器を用いて、4-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (12.9 g)のジクロロメタン (64 mL)溶液に4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (25 g)およびフッ化水素ピリジン (18 mL)を加え、室温で9時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で14時間静置した。混合物を室温で、11時間撹拌した。反応容器の撹拌を止め、室温で14時間静置した。混合物を氷、28% アンモニア水溶液 (220 mL)及びクロロホルムの混合物に加え、3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にn-ヘキサンを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (11.67 g)を油状物として得た。
製造例１０
　4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (3.69 g)をカラムクロマトグラフィー (カラム：CHIRALPAK IA、溶出溶媒：n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル (1.91 g)を油状物として得た。
製造例１１
　アルゴンガス雰囲気下、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (478 mg)、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (435 mg)、酢酸パラジウム(II) (23 mg)、RuPhos (97 mg)及びK3PO4 (839 mg)の1,4-ジオキサン (10 mL)及び水 (0.072 mL)混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層をbrineで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製し、4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (340 mg)を油状物として得た。
製造例１２
　4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン (10 g)のトルエン (70 mL)溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン (9.75 g)を加え、80℃で6時間撹拌した。混合物を氷冷し、30分間撹拌した。析出物を濾取し、トルエンで洗浄し、臭化(4-ブロモ-2-クロロベンジル)(トリフェニル)ホスホニウム (18.9 g)を固体として得た。
製造例１３
　アルゴンガス雰囲気下、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (2.1 g)のトルエン (30 mL)溶液に100℃にて、ギ酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル (1 g)、酢酸パラジウム(II) (120 mg)、XantPhos (300 mg)及びDIPEA (1.5 mL)を加え、1時間撹拌した。混合物を氷冷し、クロロホルム及びbrineを加えた。不溶物をセライトで濾別し、濾液の有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)安息香酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル（ピロリジン環3位エピマーの混合物） (2.4 g)を固体として得た。
製造例１４
　4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)安息香酸2,4,6-トリクロロフェニルエステル（ピロリジン環3位エピマーの混合物） (1 g)及びTHF (20 mL)の混合物に氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム　(103 mg)を加えた。混合物に氷冷下にて、MeOH (2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (290 mg)を固体として得た。
製造例１５
　アルゴンガス雰囲気下、亜鉛 (365 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に室温にて1,2-ジブロモエタン (0.032 mL)およびクロロ(トリメチル)シラン (0.047 mL)の混合物を加え、50℃で、15分間撹拌した。混合物に、室温にて、4-ヨードピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.73 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を加え、50℃で、15分間撹拌した。上記の混合物を、アルゴンガス雰囲気下、室温にて、4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (1 g), 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (151 mg) 及びヨウ化銅(I) (71 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (5 mL)懸濁液に加え、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcを加え、不溶物を濾別した。濾液を水及びbrineにて洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-[4-{ジフルオロ[(5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（ピロリジン環3位エピマーの混合物） (1.15 g)を油状物として得た。
製造例１６
　4-[4-{[(5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（ピロリジン環3位エピマーの混合物） (675 mg)のジクロロメタン (15 mL)及びMeCN (7.5 mL)溶液に、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸 (1.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に室温にて、トリフルオロ酢酸 (2.25 mL)を加え、4時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (509 mg)を固体として得た。
製造例１７
　窒素ガス雰囲気下、臭化(4-ブロモ-2-クロロベンジル)(トリフェニル)ホスホニウム (18.9 g)のジクロロメタン(80 mL)溶液に室温にて、炭酸カリウム (5.5 g) を加え、20分間撹拌した。混合物に室温にて、(2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル (6.5 g)及び18-クラウン-6 (110 mg)を加え、3日間加熱還流下、撹拌した。混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、(2S)-4-(4-ブロモ-2-クロロベンジリデン)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（幾何異性体の混合物） (5.17 g)を油状物として得た。
製造例１８
　アルゴンガス雰囲気下、4-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (2.8 g)にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (15 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を氷冷し、氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加えた。混合物にEtOAcを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンメチルエステル（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (2.37 g)を油状物として得た。
製造例１９
　4-(4-{ジフルオロ[(5S)-5-(メトキシカルボニル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（ピロリジン環3位エピマーの混合物） (105 mg)のMeOH (0.7 mL)及びTHF (0.7 mL)溶液に、室温にて、水酸化リチウム一水和物 (20 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、(2S)-4-[{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-フルオロフェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-カルボン酸リチウム（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (102 mg)を固体として得た。
実施例１
　アルゴンガス雰囲気下、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (5 g)の1,4-ジオキサン (50 mL)及び水(10 mL)溶液に室温にて、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (4.1 g)、XPhos (892 mg)、炭酸セシウム(12 g)及び酢酸パラジウム(II) (214 mg)を加え、加熱還流下にて、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。不溶物をセライトを用いて濾別し、クロロホルムで洗浄した。濾液に水及びクロロホルムを加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc、及びクロロホルム/MeOH）で精製し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (4.7 g)を固体として得た。
実施例２
　(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (1.43 g)のEtOAc (7 mL)及びエタノール (7 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、1.39 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣にEtOAcを加え、混合物を1時間程度撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール (10 mL)を加え、95℃で加熱し、溶液とした。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩 (516 mg)を固体として得た。
実施例４
　アルゴンガス雰囲気下、(4R)-4-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-N-(1-シアノシクロプロピル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (627.4 mg)、トリフルオロ[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ホウ酸(1-)カリウム (705 mg)、酢酸パラジウム(II) (25 mg)、RuPhos (105 mg)、K3PO4 (905 mg)、1,4-ジオキサン (13 mL)及び水 (1.3 mL)の混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えた。有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (491.4 mg)を油状物として得た。
実施例７
　4-{4-[{(3R,5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}(ジフルオロ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (339 mg)のエタノール (6 mL)溶液に塩酸 (6M、0.678 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を氷冷し、NaOH水溶液 (1M、5 mL)を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製した。得られた油状物の1,4-ジオキサン (3 mL)及びエタノール (5 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.285 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にEtOAcを加え、析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩 (190 mg)を固体として得た。
実施例８
　4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリン（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (415 mg)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル一塩酸塩 (117 mg)、HATU (375 mg)、DIPEA (0.338 mL)及びDMF (8 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製した。得られた油状物を逆相高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；0.1%ギ酸水溶液/MeCN）で精製した。得られた残渣のジクロロメタン (1 mL)溶液に、塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.115 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド二塩酸塩（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (62 mg)を固体として得た。
実施例９
　4-[4-{[(3R,5S)-5-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル](ジフルオロ)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (35 mg)のジクロロメタン (0.42 mL)及びMeCN (0.11 mL)溶液に氷冷下にて、トリフルオロ酢酸 (0.11 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製した。得られた残渣の1,4-ジオキサン (0.35 mL)溶液に塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、0.015 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド二塩酸塩 (22 mg)を固体として得た。
実施例１０
　N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (50 mg)のジクロロメタン (2 mL)溶液に塩化メタンスルホニル (0.011 mL)及びTEA (0.039 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にDMF (2 mL)、1-エチルピペラジン (0.024 mL)及び炭酸カリウム (86 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及びbrineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/クロロホルム、及びクロロホルム/MeOH）で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (52 mg)を固体として得た。
実施例１２
　(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド (565.9 mg)のEtOAc (12 mL)及びエタノール (1.2 mL)溶液に塩化水素 (4M EtOAc溶液、 0.455 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド二塩酸塩 (508 mg)を固体として得た。
実施例１５
　N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (32 mg)のジクロロエタン (1 mL)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、酢酸 (0.010 mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (50 mg)を加え、数分間撹拌した。混合物に氷冷下にて、アセトアルデヒド (0.030 mL)を加え、30分間撹拌した。混合物に、氷冷下にて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-ヘキサン/EtOAc）で精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (27 mg)を固体として得た。
実施例１７
　N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{ジフルオロ[4-(ピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (95 mg)のジクロロエタン (1.9 mL)溶液に、酢酸 (0.019 mL)及びアセトアルデヒド (0.045 mL)を室温で加え、5分間撹拌した。混合物に室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (136 mg)を加え、2時間撹拌した。混合物に水及びクロロホルムを加え、有機層を分離し、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム/MeOH）で精製した。得られた油状物のジクロロメタン (2 mL)溶液に塩化水素 (4M 1,4-ジオキサン溶液、 0.025 mL)を加え、30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-{[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル](ジフルオロ)メチル}-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド一塩酸塩（ピロリジン環4位エピマーの混合物） (60.6 mg)を固体として得た。
実施例１８
　(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド (250 mg)の2-プロパノール (2.5 mL)溶液に室温で、コハク酸 (104 mg)を加えた。混合物を60℃で5分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に2-プロパノール (2.5 mL)を加え、10分間撹拌した。析出物を濾取し、少量の2-プロパノールで洗浄し、(4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミドとコハク酸を１：２で含有する結晶（本明細書中で、「二コハク酸塩」と記載する場合がある） (281 mg)を得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　本発明のフェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物は、カテプシンＳ阻害作用を有し、ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として期待される。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、
    R2は、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、
    Lは、結合又は-CH2-であり、
    Aは、CH又はNであり、
    R3は、H又は低級アルキルであり、
    R4及びR5は、同一または異なって、H又は低級アルキルであり、
    R6及びR7は、同一または異なって、H、低級アルキル、又はハロゲンである。）
  2. Lが-CH2-である、請求項1記載の化合物又はその塩。
  3. R2がハロゲノ低級アルキルであり、AがNであり、R3が低級アルキルであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がHであり、R7がHである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. 式（Ｉ）が式（Ｉａ）である、請求項1記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  5. 式（Ｉ）が式（Ｉｂ）である、請求項１記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  6. 式（Ｉ）が式（Ｉｂ）である、請求項３記載の化合物又はその塩。
  7. (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、
    (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド、
    (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド、
    (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
  9. (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(ジフルオロ{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-1-{[1-(トリフルオロメチル) シクロプロピル] カルボニル}-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
  10. (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニル}-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
  11. (4R)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[{4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}(ジフルオロ)メチル]-1-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]-L-プロリンアミド又はその塩である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
  12. 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び一以上の賦形剤を含有する医薬組成物。
  13. カテプシンＳ阻害剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療用医薬組成物である請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. ＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー、又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療に用いるための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるＳＬＥやループス腎炎を含む自己免疫疾患、アレルギー又は、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の予防もしくは治療方法。
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