NL1024677C2 - Therapeutische prolinederivaten. - Google Patents

Therapeutische prolinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1024677C2
NL1024677C2 NL1024677A NL1024677A NL1024677C2 NL 1024677 C2 NL1024677 C2 NL 1024677C2 NL 1024677 A NL1024677 A NL 1024677A NL 1024677 A NL1024677 A NL 1024677A NL 1024677 C2 NL1024677 C2 NL 1024677C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
pyrrolidine
alkylamino
alkoxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NL1024677A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1024677A1 (nl
Inventor
David James Rawson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1024677A1 publication Critical patent/NL1024677A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1024677C2 publication Critical patent/NL1024677C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Therapeutische prolinederivaten 5
Terrein van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op prolinederivaten, die bruikbaar zijn als farmaceutische middelen, op 10 werkwijzen voor het produceren daarvan, op farmaceutische preparaten, die ze bevatten en op hun gebruik voor de behandeling van aandoeningen als onder uiteengezet.
Achtergrond van de uitvinding 15 Gabapentine (Neurontin®) is een anticonvulsief mid del, dat bruikbaar is voor de behandeling van epilepsie en waarvan onlangs is gebleken, dat het geschikt is voor potentiële behandeling van neurogene pijn. Het is 1-(aminomethyl)-cyclohexylazijnzuur met structuurformule: 20 nh2 co,h y
Gabapentine is één uit een reeks verbindingen met formule 30 H2N'"'^pc°2R (CH,)n .
35 l 1 0 24 67 7 2 waarin R waterstof of een lager alkylradicaal is en n 4, 5 of 6 is. Deze verbindingen worden beschreven in US-A-4.024.175 en zijn afsplitsing US-A-4.087.544. Gabapentine is bruikbaar voor de behandeling van een aantal ziekten, 5 waaronder pijn en epilepsie.
Gabapentine en verwante verbindingen, zoals pregaba-line kunnen worden aangehaald als alpha-2-delta liganden. Een alpha-2-delta receptorligand is een molecuul, dat zich bindt aan elk subtype van de menselijke calciumkanaal al-10 pha-2-delta subeenheid. De calciumkanaal alpha-2-delta su-beenheid omvat een aantal subtypen, die zijn beschreven in de literatuur: bijvoorbeeld N.S. Gee, J.P. Brown, V.ü. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, en G.N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 15 (10):5768-76, 1996, (type 1);
Gong, J. Hang, W. Kohier, Z. Li, en T-Z. Su, J. Membr. Bi- ol. 184 (1):35-43, 2001, (typen 1 en 3); E. Marais, N. Klugbauer, en F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59(5):1243-1248, 2001. (typen 2 en 3); en 20 N. Qin, S. Yagel, M.L. Momplaisir, E.E. Codd, en M.R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62(3):485-496, 2002, (type 4).
Zij kunnen ook bekend zijn als GABA analogen.
Internationale octrooiaanvragen nummers WO 0230871 en WO 0222568 beschrijven verbindingen van respectievelijk 25 type I en type II: . H WH R3-s W* R1 R2 R1 R2 30 I 11 die ook affiniteit hebben voor de gabapentinebindingsplek en fysiologische werkingen hebben, die hetzelfde zijn als gabapentine, in het bijzonder met betrekking tot analge-35 sie.
Internationale octrooiaanvrage nummer WO 0119817 be-schrij ft 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyletherverbindingen, L 1024677 3 die bruikbaar zijn voor regeling van neurotransmitteraf-gifte.
Internationale octrooiaanvrage nummer WO 0222575 beschrijft benzamidinederivaten, die serineproteaseremmers 5 zijn.
Bepaalde verbindingen, die vallen onder de breedste formule van de onderhavige uitvinding zijn beschreven voor toepassingen, die geen verband houden met de onderhavige uitvinding, in het bijzonder overeenkomstig tabel 1: 10
Tabel 1 . R
15 Ao,h R_Ref_
BnO-(2S,4S)-4-(benzyloxy)- Acta. Chem. Scand., 1990, pyrrolidine-2-carbonzuur__243-51_
BnS-(2S,4 S)-4-(benzylthio)- Chem. Pharm. Buil., 1972, pyrrolidine-2-carbonzuur 543-49 J. Med. Chem., 1993, 1902-13 _JOC, 1981, 4182-4187_ J. Med Chem, 1988, 1148-60 (X- (2S, 4S)-4-fenoxypyrrolidine-2- carbonzuur__ J. Med. Chem., 1988, 1148- αχ (2S,4S)-4-(2-nafthyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__ r 10 24 67 7 4 JOC, 1970, 1924-1927 J. Med. Chem., 1993, 1902-1912 (2S,4 S)-4-[(4-methoxybenzyl)- thio]pyrrolidine-2-carbonzuur__ J. Med. Chem., 1993, 1402-Μθ·ν^^ 13 xx (25.45) -4-[(4-methylfenyl)- thio]pyrrolidine-2-carbonzuur__ J. Med. Chem., 1988, 1148-60
(X
(25.45) -4-(fenylthio)pyrro- lidine-2-carbonzuur__ J. Med. Chem., 1988, 1148- αχ (25.45) -4-(2-nafthylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Bn- (2S,4S)-4-benzylpyrrolidine- J. Med. Chem., 1988, 1148- 2-carbonzuur 60 _JOC, 1995, 2925-30_ JOC, 1995, 2925-30 OMe
Ca (2S,4 S)'-4-(3-methoxybenzyl)- pyrrolidine-2-carbonzuur__ t 10 2467 7 5 JOC, 1995, 2925-30 ""Cu (2S,4 S)-4-[4-(trifluorme-thyl)benzyl]pyrrolidine-2- carbonzuur___
Japanse octrooiaanvrage no. JP 04154731 tXj (25.45) -4-[(4-nitrobenzyl)oxy]- pyrrolidine-2-carbonzuur___
Japanse octrooiaanvrage ^ no. JP 10265456 (25.45) -4-[(4-cyclohexylben-zyl)thio]pyrrolidine-2-carbonzuur
Britse octrooiaanvrage no. Cu _ GB 2078733
Cu (2S,4 S)-4-(4-chloorbenzyl)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. ÜS 4316906 "Cu (25.45) -4-(4-fluorfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__ '1024677
Amerikaans octrooischrift no. ÜS 4316906 6
TX
(25.45) -4-(4-methylfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. 4316906 (2S,4 S)-4-(3-methylthiofenoxy) - pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. 4316906 τχ (2S,4 S)-4-(4-chloorfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift No. 4316906 (2S, 4S)-4-(4-methoxyfenyl)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. 4316906
CR
(25.45) -4-(1-nafthalenyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur___ ' 1 0 24 6 7 7
Amerikaans octrooischrift no. 4316906 7 (25.45) -4-(4-chloorfenylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur_______
Amerikaans octrooischrift no. 4316906 (25.45) -4-(3-trifluormethyl-fenylthio)pyrrolidine-2- carbonzuur___
Britse octrooiaanvrage no. GB 2028327 τχ, (25.45) -4-(4-fluorfenylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Britse octrooiaanvrage no. GB 2028327 XX^ (25.45) -4-(4-acetyloxyfenyl- thio)pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. US 4311705 ' "XXo.
(25.45) -4-(4-chloorbenzyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__ ' 1 0 2 4 6 7 7
Amerikaans octrooischrift no. US 4311705 8 (25.45) -4-(4-fenyl-fenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. ÜS 4311705 (25.45) -4-(4-fenyl-fenylthio)- pyrrolidine-3-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift no. US 44 62943 XX^ (25.45) -4-(4-methyl-benzyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Amerikaans octrooischrift P ^ no. US 4462943
XX
(25.45) -4-(4-fluorbenzyl)- pyrrolidine-2-carbonzuur__
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding geeft prolinederivaten en 5 hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymor-fen en promedicijnen, geschikt voor de behandeling van een verscheidenheid van stoornissen, waaronder epilepsie, flauwvallen, hypokinesie, schedelstoornissen, neurodegene-ratieve stoornissen, depressie, angst, paniek, pijn, fi-10 bromyalgie, slaapstoornissen, osteoartritits, reumatoïde artritits en neurpathologische stoornissen. De geleverde 1024677 9 verbindingen kunnen ook bruikbaar zijn voor de behandeling van viscerale pijn, functionele darmstoornissen, zoals gastro-esofageaal reflux, dyspepsie, irriterend darmsyn-droom en functioneel buikpijnsyndroom en inflammatoire 5 darmziekten, zoals ziekte van Crohn, ileitis en ulce-ratieve colitis en andere typen van viscerale pijn, die vergezeld gaan met dysmenorrhea, bekkenpijn, cystitis en pancreatitis. Zij kunnen ook worden gebruikt voor de behandeling van premenstrueel syndroom.
10 Aldus geeft de onderhavige uitvinding gebruik van een verbinding met formule (I):
* OH
20 waarin hetzij X staat voor O, S, NH of CH2 en Y staat voor CH2 of een directe binding, hetzij Y staat voor O, S of NH en X staat voor CH2 en 25 R een 3-12 ledige cycloalkyl, 2,3-dihydrobenzo- furanyl, aryl of heteroaryl is, waarbij een ring eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, 30 C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, Cx-Cö alkynyl,
Ci-C6 alkoxy, hydroxy C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy Ci-Ce alkyl, perfluor Cx-Cg alkyl, perfluor Cx-Cö alkoxy,
Ci-C6 alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, amino Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, di-Cx-Ce alkylamino Οχ-Οβ 35 alkyl,
Ci-C6 acyl, Ci-C6 acyloxy, Ci-C6 acyloxy Ci-C6 alkyl, Οχ-Οβ acylamino, 1024677 10
Ci-C6 alkylthio, Ci-Ce alkylthiocarbonyl, Ci-Οβ alkylthioxo, Ci-Cö alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylsulfonyl, Ci-.Ce alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1-C6 alkylaminosulfonyl, di-Ci-C6 alkylami-5 nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of promedicijn daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel 10 ter behandeling van pijn.
Als een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt een methode.gegeven voor het behandelen van pijn bij een zoogdier, waaronder de mens, die effectieve toediening omvat van een verbinding met formule (I), of een farmaceu-15 tisch aanvaardbaar zout, solvaat of promedicijn daarvan.
Volgens formule (I) kan X goed O, S, NH of CH2 zijn en Y CH2 of een directe binding zijn, of X CH2 zijn en Y O zijn. Bij voorkeur is -Y-X- een methyleen, methyleenoxy, methyleenthio, oxymethyleen, amino, thio of oxyschakel. 20 Met bijzondere voorkeur is -Y-X- een oxy, methyleen of oxymethyleenschakel.
Volgens formule (I) kan R goed zijn: heteroaryl, aryl, 4-8 ledige heterocycloalkyl of 3-12 ledige cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substitu-25 enten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, Ci-C« alkyl, Ci-Ce alkoxy, C1-C6 alkoxy Ci-Οβ alkyl, perfluor Ci-Οβ alkyl, perfluor Cx-Ce alkoxy, cyaan, amino Ci-C6 alkyl, di-Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl en monocyclische heteroaryl. R is nog liever eventueel gesubstitueerde aryl, 4-8 ledige he-30 terocycloalkyl of 3-12 ledige cycloalkyl. R is bij voorkeur eventueel gesubstitueerde fenyl, cyclohexyl, dihydro-benzofuranyl of isochinolyl. R is nog liever eventueel gesubstitueerde fenyl. Liefst is R fenyl, die in de meta-stand is gesubstitueerd en eventueel di-gesubstitueerd is. 35 Volgens formule (I) zijn geschikte eventuele substi- tuenten aan R, bij voorkeur ten «minste in de metastand, 10 24 67 7 11 onafhankelijk gekozen uit hydroxy, (Ci-C6)alkoxy of halogeen, bij voorkeur methoxy, fluor, chloor of broom, liefst fluor of chloor.
Bijzondere voorkeursverbindingen van de uitvinding 5 zijn die, waarin elke variabele in formule (I) is gekozen uit de geschikte groepen voor elke variabele. Zelfs nog meer voorkeur verdienende verbindingen van de uitvinding zijn die, waarbij elke variabele in formule (I) is gekozen uit de één of meer voorkeursgroepen voor elke variabele.
10 Men begrijpt dat bepaalde verbindingen met formule (I), waaronder die, welke hierin specifiek zijn beschreven, nieuw zijn en dan ook individueel en gezamenlijk een ander aspect van de onderhavige uitvinding vormen.
Voorkeursverbindingen met formule (I) worden gekozen 15 uit: (25.45) -4-(Benzylsulfanyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-[(4-broomfenylthio]-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-fenylthio-pyrrolidine-2-carbonzuur; 20 (2S,4S)-4-[2-fluorfenoxy]-pyrrolidine-2-carbonzuur; (2S, 4S) -4- [ (4-chloorfenoxy] -pyrrolidine-2-carbonzuur,· (25.45) -4-[2-isochinolinoxy]-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(3-chloor-fenoxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (2S,4 S)-4-(benzyloxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 25 (2S, 4S)-4-(3-fluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,3-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,5-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-cyclohexylmethyl-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 30 (2S,4S)-4-(3-fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(3-chloor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yloxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 35 (2S, 4S)-4-(3-chloor-fenylamino)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (2S, 4S)-4-(2,5-difluor-fenoxymethyl)-pyrroldine-2-carbonzuur; 1024677 12 (2S,4 S)-4-(2,3-difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; en (2S, 4S)-4-(3-methoxy-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur.
5 Verbindingen met formule (I), die zelfs nog meer voorkeur verdienen, worden gekozen uit: (25.45) -4-(3-chloor-fenoxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-2S,4 S)-4-(3-fluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 10 (2S,4S)-4-(2,3-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,5-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-cyclohexylmethyl-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(3-fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 15 (2S,4S)-4-(2,5-difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2- carbonzuur; (2S, 4S)-4-(2,3-difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; en (25.45) -4-(3-methoxy-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2- 20 carbonzuur.
Bepaalde verbindingen, die onder formule (I) vallen, zijn beschreven voor niet therapeutisch gebruik. Aldus wordt er als een nader aspect een verbinding geleverd met 25 formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, sol- vaat, polymorf of promedicijn daarvan onder uitsluiting van elke verbinding, die eerder in de techniek is beschreven voor een niet therapeutisch gebruik, in het bijzonder die, beschreven in bovenstaande tabel 1, dat wil zeggen 30 (2S,4S)-4-(benzyloxy)pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4- (benzylthio)pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-fenoxy- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4 S)-4—4-(2-nafthyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-[(4-methoxybenzyl)-thio]pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-[(4-methylfe- 35 nyl)thio]pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(fenylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(2-nafthylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-benzylpyrrolidine-2- 1024677 13 carbonzuur, (2S,4S)-4-(3-methoxybenzyl)pyrrolidine-2- carbonzuur, (2S,4S)-4-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyrro- lidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-[(4-nitrobenzyl)oxy]- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-[(4-cyclohexylbenzyl)-5 thio]pyrrolidine-2-carbonzuur, ((2S,4S)-4-(4-chloorben- zyl)pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4 S)-4-(4-fluorfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4 S)-4-(4-methylfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-(3-raethylthiofenoxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-chloorfenoxy)pyrro-10 lidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-methoxyfenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-(1-nafthalenyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-(4-chloorfenylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur, trifluormethylfenylthio)pyrroli-dine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-fluorfenylthio)pyrro- 15 lidine-2-carbonzuur, (2S,4 S)-4-(4-acetyloxyfenylthio)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S, 4S)-4-(4-chloorbenzyloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-fenyl-fenoxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-fenyl-fenylthio)-pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(4-methyl-benzyloxy)-20 pyrrolidine-2-carbonzuur en (2S,4S)-4-(4-fluorbenzyl)-pyrrolodine-2-carbonzuur.
Als een alternatief aspect van de onderhavige uitvinding wordt een verbinding geleverd met formule (Ia): 25 r< °\ 30
H
35 1024677 14 waarin Ra wordt gekozen uit halogeen, hydroxy, (Cx-Ce) alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, Cx-Ce alkynyl, hydroxy C1-C6 alkyl, Cx-C6 alkoxy Cx-Ce alkyl, perfluor C1-C6 5 alkyl, perfluor Ci-C6 alkoxy,
Ci-C6 alkylamino, di-Cx-C6 alkylamino, amino Cx-C6 alkyl, Ci-C6 alkylamino Cx-C6 alkyl, di-Cx-C6 alkylamino Cx-C6 alkyl,
Ci-C6 acyl, C1-C6 acyloxy, Cx-C6 acyloxy C1-C6 alkyl, Cx-Ce 10 acylamino,
Cj-Cö alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylthioxo, Cx-Ce alkoxycar-bonyl, Ci-Cö alkylsülfonyl, Ci-C$ alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-Ce alkylaminosulfonyl, di-Ci-Ce alkylami-nosulfonyl, 15 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl,
Rb wordt gekozen uit waterstof, halogeen, hydroxy, (Ci-Ce)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, Cj-Ce alkynyl, 20 C1-C6 alkoxy, hydroxy Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy Ci-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkoxy,
Ci-Ce alkylamino, di-Cx-C6 alkylamino, amino Ci-Cö alkyl, C1-C6 alkylamino Ci-Ce alkyl, di-Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, 25 C1-C6 acyl, Cx-C6 acyloxy, Cx-C6 acyloxy Cx-C6 alkyl, Cx-C6 acylamino,
Cx-C6 alkylthio, Cx-Ce alkylthiocarbonyl, Cx-Cö alkylthioxo, Cx-C6 alkoxycarbonyl, Cx-Ce alkylsülfonyl, Cx-Cö alkylsulfonylamino, 30 aminosulfonyl, Cx-C6 alkylaminosulfonyl, di-Cx-C6 alkylaminosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl én monocyclische heteroaryl; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 35 Als een verder alternatief aspect van de uitvinding wordt een verbinding geleverd met formule (Ib) ' 1024 67 7 15 rsTVh· ^νΛ-ο°2η Η -(ib)- 10 15 20 25 waarin Ra wordt gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, C1-C6 alkyl, Ci-Ce alkenyl, Ci-C6 alkynyl, 30 hydroxy Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkoxy,
Ci-Ce alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, amino C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkylamino Ci-C6 alkyl, di-Ci-Ce alkylamino Ci-Cö alkyl, 35 Ci-C6 acyl, Cj-C6 acyloxy, Ci-Cö acyloxy Ci-Cö alkyl, C1-C6 acylamino, 10 2 4 6 7 7 16
Ci-C6 alkylthio, C1-C6 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylthioxo, Ci~C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylsulfonyl, Ci~C6 alkylsulfo-nylamino, aminosulfonyl, C1-C6 alkylaminosulfonyl, di-Ci-C6 alkylami-5 nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, waarin Rb wordt gekozen uit waterstof, halogeen, hy-droxy, (Ci-C6)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, 10 C1-C6 alkyl, Ci-Ce alkenyl, Ci-Ce alkynyl,
Ci-C6 alkoxy, hydroxy Ci-Ce alkyl, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl, perfluor G1-C6 alkyl, perfluor Ci-C* alkoxy,
Ci-Ce alkylamino, di-C]-C6 alkylamino, amino Ci-Ce alkyl, C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, di-Ci-Ce alkylamino Ci-Ce 15 alkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloxy, C1-C6 acyloxy Οχ-Οβ alkyl, Ci-Ce acylamino, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylthioxo, C1-C6 alkoxycarbonyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, Ci-Ce alkylsulfo-20 nylamino, aminosulfonyl, Ci-C6 alkylaminosulfonyl, di-Ci-Ce alkylami-nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
Als een verder alternatief aspect van de uitvinding wordt een verbinding geleverd met formule (Ic) 30 r--- k 35 Y^n 1024677 17 waarin Re en Rb onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, 5 C1-C6 alkyl, Cx-Ce alkenyl, Cx-Cg alkynyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy Cx-Cg alkyl, C1-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkoxy,
Cj—C$ alkylamino, di-Cx-C6 alkylamino, amino Cx-Cg alkyl, Cx-Cg alkylamino C1-C6 alkyl, di-Cx-Cg alkylamino C1-C6 10 alkyl,
Ci-Ce acyl, Cx-Cg acyloxy, C1-C6 acyloxy Cx-Cg alkyl, Cx-Cg acylamino,
Cx-Cg alkylthio, Cx~C6 alkylthiocarbonyl, Cx-Cg alkylthioxo, Cx-Cg alkoxycarbonyl, Cx~Cg alkylsulfonyl, Cx~Cg alkylsulfo-15 nylamino, aminosulfonyl, Cx-Cg alkylaminosulfonyl, di-Cx-Cg alkylami-nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout of solvaat daarvan.
Met betrekking tot formule (Ic) is Ra gaarne geen waterstof .
In de bovenstaande definities betekent halogeen fluor, chloor, broom of jodium. Alkyl- en alkoxygroepen, die 25 het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, kunnen, waar aangegeven, onvertaktketenig of vertaktketenig zijn. Voorbeelden van rechtketenige en vertaktketenige alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. Voorbeelden van alkoxy zijn recht-30 en vertaktketenige groepen, zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy. Alkenyl- en alkynylgroepen als hier genoemd zijn recht en vertaktketenige alifatische groepen met respectievelijk één dubbele of drievoudige binding. Voorbeelden 35 van alkenyl- en alkynylgroepen zijn respectievelijk ethe-nyl, prop-l-enyl, prop-2-enyl en ethynyl, prop-l-ynyl en prop-2-ynyl.
1024677 18 4-8 ledige heterocycloalkyl heeft, wanneer hier gebruikt, betrekking op een enkelvoudig verzadigd of partieel onverzadigd ringsysteem, dat ten minste één ringhete-roatoom bevat, onafhankelijk gekozen uit 0, S en N. 4-12 5 ledige heterocycloalkyl heeft, wanneer hier gebruikt, betrekking op één enkel verzadigd of partieel onverzadigd ring- of gecondenseerd ringsysteem, dat ten minste één ringheteroatoom bevat, onafhankelijk gekozen uit 0, S en N. Aldus valt een polycyclisch gecondenseerd ringsysteem, 10 dat één of meer carbocyclische gecondenseerde verzadigde, partieel onverzadigde of aromatische ringen bevat, onder de definitie van 4-12 ledige heterocycloalkyl, zolang het systeem maar ten minste één gecondenseerde ring bevat, die ten minste één van de boven genoemde heteroatomen bevat. 15 Geschikte heterocycloalkylgroepen zijn pyrrolidinyl, te-trahydrofurany, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyra-nyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methyleendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiozo-lidinyl, 1,3-thiazolidinyl-3-yl, 1,2-pyrazoilidin-2-yl, 20 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2- tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, te-trahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, pipera-zinyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, enzovoort.
25 Heteroaryl, wanneer hier gebruikt, heeft betrekking op één enkele aromatische ring of een gecondenseerd, gaarne bicyclisch, aromatisch ringsysteem, dat ten minste één ringheteroatoom bevat, onafhankelijk gekozen uit 0, S en N. Aldus valt een polycyclisch gecondenseerd ringsysteem, 30 dat één of meer carbocyclische gecondenseerde verzadigde, partieel onverzadigde of aromatische ringen bevat, onder de definitie van heteroaryl, zolang het systeem ook maar ten minste één gecondenseerde aromatische ring bevat, die ten minste één van de bovengenoemde heteroatomen bevat. 35 Geschikte heteroarylgroepen zijn furyl, thienyl, thiazo-lyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrro-lyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1024677 19 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimi-dyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cin-5 nolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H- [l]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothia-zolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianafthenyl, isothianafthenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindo-10 lyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftha- lazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl, enzovoort .
C3-C8 cycloalkyl als hier gebruikt heeft betrekking op een enkel verzadigd of partieel onverzadigd carbocyclisch 15 ringsysteem. C3-C12 cycloalkyl als hier gebruikt heeft betrekking op één enkel of gecondenseerd carbocyclisch ringsysteem, dat ten minste één verzadigde of partieel onverzadigde ring bevat, waarbij de andere ring in een gecondenseerd systeem fenyl kan zijn. Geschikte cycloalkylgroe-20 pen zijn cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, indaan en 1,2,3,4-tetrahydronafthaleen-groepen.
Aryl heeft, wanneer hier gebruikt, betrekking op fenyl of nafthyl.
25 Acyl heeft, wanneer hier gebruikt, betrekking op ali- fatische of cyclische koolwaterstoffen, die zijn gebonden aan een carbonylgroep door middel waarvan zich de substi-tuent bindt.
30 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan in zowel ongesolvateerde als gesolvateerde vormen. De uitdrukking "solvaat" wordt hier gebruikt voor het beschrijven van een moleculair complex van de verbinding van de 35 uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare op- losmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt als het oplosmiddel water is.
’ 1024677 20
Onder de omvang van de uitvinding vallen complexen, zoals clathraten, medicijn-gastheerinsluitcomplexen, waarin, in tegenstelling tot de bovengenoemde solvaten, het medicijn en de gastheer aanwezig zijn in stoëchiometrische 5 of niet stoëchiometrische hoeveelheden. Ook inbegrepen zijn complexen van het medicijn, die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten, die in stoëchiometrische of niet stoëchiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïo-10 niseerd, partieel geïoniseerd of niet geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen zie J. Pharm. Sci., 64 (.8), 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).
Hoewel de stereochemie aan de pyrrolidinering van formule (I) vaststaat, kunnen sommige verbindingen met 15 formule (I), die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten, als twee of meer stereoisomeren voorkomen. Als een verbinding met formule (I) een alkenyl- of alkenyleen-groep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Als de verbinding bijvoorbeeld een keto- of 20 oximgroep of een aromatische rest bevat, kan er tautomere isomerie ("tautomerie") voorkomen. Hieruit volgt, dat één enkele verbinding meer dan één type van isomerie kan vertonen.
Onder de omvang van de onderhavige uitvinding vallen 25 alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), waaronder verbindingen, die meer dan één type van isomerie vertonen en mengsels van één of meer daarvan. Ook inbegrepen zijn de zuuradditie- of basezouten, waarvan het tegenion optisch 30 actief is, bijvoorbeeld D-lactaat of L-lysine, of race-misch is, bijvoorbeeld DL-tartraat of DL-arginine.
Cis/trans isomeren kunnen worden gescheiden door traditionele methoden, die in de techniek welbekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristalli-35 satie.
Traditionele methoden voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese uit een • 1024677 21 geschikt optisch zuiver polymeer of splitsing van het ra-cemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder gebruik van bijvoorbeeld chirale hogedrukvloeistofchroma-tografie (HPLC).
5 Eventueel kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in geval de verbinding met formule (I) een zure of basische rest bevat, een zuur of base, zoals wijnsteenzuur of Ι-ΙΟ fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractio-neerde kristallisatie en één of beide diastereoisomeren kunnen in het of de overeenkomstige zuivere isomeer of isomeren worden omgezet met in de techniek welbekende mid-15 delen.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen in een aan enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen onder gebruik van chromatografie, met name HPLC, over een asymmetrische hars met een mobiele 20 fase, bestaande uit een koolwaterstof, met name heptaan of hexaan, die 0 tot 50% isopropanol bevat, met name 2 tot 20% en 0 tot 5% alkylamine bevat, met name 0,1% diethyla-mine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
25 Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met traditionele technieken, die in de techniek bekend zijn, zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Com-pounds"door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat ook alle isotope va-30 riaties van een verbinding van de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Een isotope variatie van een verbinding van de uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt gedefinieerd als een variatie, waarin ten minste één atoom is vervangen door een 35 atoom met hetzelfde atoomnummer maar met een andere atoom-massa dan de atoommassa, die gewoonlijk in de natuur wordt aangetroffen.
1024677 22
Voorbeelden van isotopen, die geschikt zijn voor opneming in verbindingen van de uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en 5 chloor zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1.
Bepaalde isotoop gemerkte verbindingen met formule (I) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bijvoorbeeld die, waarin een radioactieve isotoop zoals 3H of 14C 10 is opgenomen, zijn bruikbaar bij onderzoekingen omtrent verdeling van geneesmiddel over substraatweefsel. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H en kool-stof-14, dat wil zeggen 14C isotopen verdienen de bijzondere voorkeur omdat zij gemakkelijk kunnen worden bereid en 15 gemakkelijk kunnen worden aangetoond.
Substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren, die leiden tot grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde halveringstijd in vivo of 20 verminderde dosiseisen en kunnen zodoende onder sommige omstandigheden de voorkeur verdienen.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals nC, 18F, 150 en 13N, kunnen worden gebruikt bij positron emissietopografie (PET) onderzoekingen voor het onderzoek 25 van substraatreceptorbezetting.
Isotoop gemerkte verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door traditionele technieken, die bij deskundigen bekend zijn of met werkwijzen, die analoog zijn aan die, beschreven in de begeleidende 30 voorbeelden en bereidingen onder gebruik van een passend isotoop gemerkt reagens in plaats van het eerder gebruikte niet gemerkte reagens.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten van de onderhavige uitvinding zijn die, waarin het oplosmiddel van de 35 kristallisatie isotoop kan zijn gesubstitueerd, bijvoor beeld D2O, de-aceton en d6-DMS0.
1024677 23
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn aminozuren. Aangezien aminozuren amfoteer zijn, kunnen farmacologisch verenigbare zouten zouten zijn van passende niet toxische anorganische of organische zuren of basen.
5 Geschikte zuuradditiezouten zijn het hydrochlori-de/chloride, hydrobromide/bromide, hydrojodide/jodide, sulfaat, bisulfaat, nitraat, fosfaat, waterstoffosfaat, acetaat, fumaraat, asparaginaat, besylaat, bicarbo-naat/carbonaat, camsylaat, D- en L-lactaat, D- en L-10 tartraat, edisylaat, mesylaat, malonaat, orotaat, glucep-taat, methylsulfaat, stearaat, glucuronaat, 2-napsylaat, tosylaat, hibenzaat, nicotinaat, isethionaat, malaat, ma-leaat, citraat, gluconaat, succinaat, saccharaat, ben-zoaat, esylaat, trifluoracetaat en pamoaat.
15 Geschikte basezouten worden gevormd uit basen, die niet toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn de natruim, kalium, aluminium, calcium, magnesium, zink, choline, dio-lamine, olamine, arginine, glycine, tromethamine, benza-thine, lysine, meglumine en diethylaminezouten. De verbin-20 dingen van de uitvinding kunnen ook als een zwitterion worden gevormd.
Een geschikt zout voor aminozuurverbindingen van de onderhavige uitvinding is het hydrochloride. Voor een overzicht van geschikte zouten zie Stahl and Wermuth, 25 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and üse, Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland (2002).
Zouten met kwaternaire ammoniumzouten kunnen ook worden bereid met bijvoorbeeld het tetramethylammoniumion. Onderzoek heeft aangetoond, dat de orale absorptie van be-30 paalde medicijnen kan worden opgevoerd door de bereiding van "zachte” kwaternaire zouten. Een kwaternair zout wordt een "zacht” kwaternair zout genoemd, wanneer het in tegenstelling tot normale kwaternaire zouten, bijvoorbeeld R-n+(CH3)3, het actieve medicijn bij hydrolyse kan afgeven. 35 "Zachte" kwaternaire zouten hebben bruikbare fysische eigenschappen vergeleken bij het basismedicijn of zijn zouten. Oplosbaarheid in water kan beter zijn vergeleken bij 1 0 2 4 6 7 7 24 andere zouten, zoals het hydrochloride, maar belangrijker kan een verhoogde absorptie van het geneesmiddel in de darm zijn. Verhoogde absorptie is waarschijnlijk toe te schrijven aan het feit, dat het "zachte" kwaternaire zout 5 oppervlakteactieve eigenschappen heeft en micellen en ongeïoniseerde ionenparen kan vormen met galzuren, enzovoort, die effectiever in het darmepitheel kunnen penetreren. Het promedicijn wordt, na absorptie, snel gehydroly-seerd onder afgifte van het actieve moedermedicijn.
10 Het farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbin ding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door oplossingen te mengen van de verbinding met formule (I) en het gewenste zuur of base, als van toepassing. Het zout kan uit oplossing precipiteren en worden gewonnen door 15 filtratie of kan worden gewonnen door afdamping van het oplosmiddel. De ionisatiegraad van het zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet geïoniseerd.
Hierna omvatten alle verwijzing naar verbindingen met formule (I) ook verwijzingen naar zouten, solvaten en com-20 plexen daarvan en solvaten en complexen van de zouten daarvan.
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (I) als boven gedefinieerd, polymorfen, promedicijnen en isomeren daarvan (waaronder optische, ge-25 ometrische en tautomere isomeren) als hieronder gedefinieerd en isotoop gemerkte verbindingen met formule (I).
Zoals gezegd omvat de uitvinding ook alle polymorfen van de verbindingen met formule (I) als boven gedefinieerd.
30 Ook onder de uitvinding vallen zogenaamde "promedi- cijnen" van de verbindingen met formule (I). Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I), die zelf weinig of geen farmacologische activiteit kunnen hebben, bij toediening in of op het lichaam, worden omgezet 35 in verbindingen met formule (I) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing of oxida-tief metabolisme. Dergelijke derivaten worden aangehaald 10 2 4 6 7 7 25 als "promedicijnen". Nadere informatie omtrent het gebruik van promedicijnen kan men vinden in "Prodrugs as Novel De-livery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", 5 Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceu-tical Association).
Promedicijnen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervanging van passende functionaliteiten, die in de verbindingen met formule (I) 10 aanwezig zijn, door bepaalde resten, die in de techniek bekend zijn als "proresten" als beschreven in "Design of ester pro-drugs to enhance oral absorption of poorly per-. meable compounds" door K. Beaumont et al., Current Drug Metabolism, 2003 en "Design of Pro-drugs" door H. Bund- 15 gaard (Elsevier) 1985. Verder kunnen bepaalde verbindingen van de uitvinding werken als promedicijnen van andere verbindingen van de uitvinding. Alle beschermde derivaten en promedicijnen van de verbindingen van de uitvinding vallen onder de omvang van de uitvinding.
20 Enige voorbeelden van promedicijnen volgens de uit vinding zijn: (I) een ester van de carbonzuurfunctie (-COOH) van een verbinding met formule (I), bijvoorbeeld vervanging van de waterstof door (Ci-Ce) alkyl, of een carboxamide 25 daarvan, bijvoorbeeld vervanging van de hydroxyl door een aminofunctie (-NH2, -NHR of NRR', waarbij R en R' elk onafhankelijk (C1-C6) alkyl zijn) en (II) een amide van de secundaire aminofunctie (NHR, waarin R * H) van een verbinding met formule (I), bijvoor- 30 beeld vervanging van de waterstof door (Ci-Cö) alkanoyl.
Andere voorbeelden van vervanging van groepen volgens de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere pro-medicijntypen kan men vinden in de bovengenoemde litera-tuurplaatsen, die hier bij referentie worden opgenomen.
35 Aminoacyl-glycolzuur en -melkzuuresters zijn bekend als promedicijnen van aminozuren (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). De carbonylgroep van de ami- ' 1 0 2 4 6 7 7 26 nozuren kan met bekende middelen worden veresterd. Prome-dicijnen en zachte medicijnen zijn in de techniek bekend (Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368).
De uitvinding heeft ook betrekking op therapeutisch 5 gebruik van de onderhavige verbindingen als middelen ter behandeling of verlichting van de symptomen van neurodege-neratieve stoornissen. Dergelijke neurodegeneratieve stoornissen zijn bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, ziekte van Huntington, ziekte van Parkinson en amyotrope laterale 10 sclerosis. De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op neurodegeneratieve stoornissen, die acute hersenbeschadiging worden genoemd. Deze omvatten,, maar zijn niet beperkt tot: beroerte, hoofdtrauma en asphyxia. Beroerte heeft betrekking op een cerebraal vasculair ziekte en kan 15 ook worden aangehaald als cerebraal vasculair ongeluk (CVA) en omvat acute tromboembolische beroerte. Beroerte omvat zowel focale als globale ischemie. Hieronder vallen ook voorbijgaande cerebrale ischemische aanvallen of andere cerebraal vasculaire problemen, vergezeld gaande met 20 cerebraal ischemie. Deze vasculaire stoornissen kunnen optreden bij een patiënt, die specifieke carotide endarte-rectomie ondergaat, of andere cerebrovasculaire of vasculaire chirurgische procedures in het algemeen, of diagnostische vasculaire procedures, waaronder cerebraal angio-25 grafie en dergelijke. Andere incidenten zijn hoofdtrauma, ruggenmergtrauma, of verwonding door algemene anoxie, hy-poxie, hypoglycemie, hypotensie alsmede soortgelijke verwondingen, die men ziet optreden bij embolie, hyperfusie en hypoxie. De onderhavige uitvinding kan van nut zijn bij 30 een reeks incidenten, bijvoorbeeld tijdens cardiale bypass chirurgie, bij gevallen van intracraniale hemorrhagie, bij perinatale asphyxia, bij hartstilstand en status epilepticus .
Een ervaren arts zal in staat zijn de juiste situatie 35 te bepalen waarin patiënten, die gevoelig zijn voor of het risico lopen van bijvoorbeeld beroerte, of lijden aan be- 1024677 27 roerte in aanmerking komen voor methoden van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar voor de algemene behandeling van pijn, in het 5 bijzonder neuropathische pijn. Fysiologische pijn is een belangrijk beschermmechanisme, dat is bedoeld voor waarschuwing voor het gevaar van potentieel schadelijke stimuli vanuit de uitwendige omgeving. Het systeem werkt via een speciale reeks van primaire sensorneuronen en wordt 10 exlusief geactiveerd door schadelijke stimuli via perife-raal transducerend mechanisme (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57:1-164 voor een algeheel overzicht). Deze sensorvezels zijn bekend als nociceptoren en worden gekenmerkt door axonen met kleine middellijn met langzame geleidingssnel-15 heden. Nociceptoren encoderen de intensiteit, duur en kwaliteit van schadelijke stimulus en vanwege hun topografisch georganiseerde projectie naar het ruggenmerg, de locatie van de stimulus. De nociceptoren worden aangetroffen op nociceptieve zenuwvezels waarvan er twee hoofdtypen 20 zijn, A-deltavezels (gemyelineerd) en C vezels (niet gemy-elineerd). De activiteit, die wordt opgewekt door nocicep-tor inslag wordt na complexverwerking in de dorsale hoorn, hetzij direct, hetzij via hersenstam relay kernen overgebracht naar de ventrobasaal thalamus en vandaar op de cor-25 tex, waar de waarneming van de pijn wordt opgewekt.
Intense acute pijn en chronische pijn kunnen dezelfde banen volgen, die worden aangedreven door pathofysiologi-sche processen en als zodanig ophouden een beschermend mechanisme te zijn en in plaats daarvan bijdragen tot debi-30 literende symptomen, die vergezeld gaan met een grote reeks van ziektetoestanden. Pijn is een aspect van vele. trauma en ziektetoestanden. Wanneer er een aanzienlijke beschadiging via ziekte of trauma van het lichaamsweefsel optreedt, worden de kenmerken van nociceptoractivering 35 veranderd. Er is een waarneming in de periferie, lokaal rond de verwonding en centraal waar de nociceptoren eindigen. Dit leidt tot hersengevoeligheid ter plekke van de 1 0 2 4 6 7 7 28 schade en in nabij normaal weefsel. Bij acute pijn kunnen deze mechanismen bruikbaar zijn en toelaten, dat repara-tieprocessen plaatshebben en de hypergevoeligheid terugkeert naar normaal wanneer de schade eenmaal is hersteld.
5 Bij vele chronische pijntoestanden echter overtreft de hypergevoeligheid het genezingsproces veruit en is normaliter toe te schrijven aan zenuwstelselbeschadiging. Deze schade leidt vaak tot slechte aanpassing van de betreffende vezels (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768).
10 Klinische pijn is aanwezig wanneer ongenoegen en abnormale gevoeligheid tot de symptomen van de patiënt behoren. Patiënten hebben de neiging heel heterogeen te zijn en kunnen verschillende pijnsymptomen vertonen. Er is een aantal kenmerkende pijnsubtypen: 1) spontane pijn, die dof, bran-15 dend of stotend kan zijn, 2) pijnresponsen op schadelijke stimuli worden opgevoerd (hyperalgesie), 3) er wordt pijn geproduceerd door normale onschuldige stimuli (allodynia) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Hoewel patiënten met rugpijn, artritispijn, CNS trauma of neuropathi-20 sche pijn dezelfde symptomen kunnen hebben, zijn de onderliggende mechanismen verschillend en kunnen dan ook verschillende behandelstrategieën vereisen. Pijn kan dan ook worden verdeeld in een aantal verschillende gebieden vanwege verschillende pathofysiologie en deze zijn nocicep-25 tieve, inflammatoire, neuropathische pijn, enzovoort. Opgemerkt moet worden, dat sommige pijntypen meerdere aetio-logieën hebben en dus kunnen worden ondergebracht in meer dan één gebied en rugpijn en kankerpijn hebben bijvoorbeeld nociceptieve en neuropathische componenten.
30 Nociceptieve pijn wordt opgewekt door weefselverwon- ding of door intense stimuli met de mogelijkheid tot het veroorzaken van verwonding. Pijnindrukken worden geactiveerd door transductie van stimuli door nociceptoren ter plekke van de verwonding en sensibiliseren het ruggenmerg 35 ter hoogte van hun einde. Dit wordt dan via de ruggenmerg-trajecten overgebracht naar de hersenen, waar pijn wordt waargenomen (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44).
I 1 0 24 67 7 29
De activering van nociceptoren activeert twee typen van betrokken zenuwvezels. Gemyelineerde A-delta vezels trans-mitteerden snel en zijn verantwoordelijk voor de scherpe en stekende pijn waarnemingen, terwijl ongemyelineerde C 5 vezels met een langzamere snelheid transmitteren en de doffe of schrijnende pijn transporteren. Matige tot ernstige acute nociceptieve pijn is een prominent aspect van, maar is niet beperkt tot pijn uit spanningen/druk, postoperatieve pijn (pijn na elk type van chirurgische proce-10 dure), posttraumatische pijn, brandwonden, myocardiaal infarct, acute pancreatitis en nierkoliek. Ook met kanker verwante acute pijnsyndromen zijn gewoonlijk toe te schrijven aan therapeutische wisselwerking, zoals chemo-therapietoxiciteit, immunotherapie, hormonaal therapie en 15 radiotherapie. Matige tot ernstige acute nociceptieve pijn is een prominent aspect van, maar is niet beperkt tot kan-kerpijn, die aan tumor verwante pijn kan zijn (bijvoorbeeld beenderpijn, hoofdpijn en gelaatspijn, viscerale pijn) of geassocieerd kan zijn met kankertherapie (bij-20 voorbeeld postchemotherapiesyndromen, chronische postchi- rurgische pijnsyndromen, poststralingssyndromen), rugpijn, die kan worden toegeschreven aan intervertebraal schijven met hernia of scheuren of abnormaliteiten van de heupgewrichten, sacroiliacgewrichten, paraspinaal spieren of 25 posterior longitudinaal bindweefsel.
Neuropathische pijn wordt gedefinieerd als pijn, die wordt opgewekt of veroorzaakt door een primair letsel of dysfunctie in het zenuwsysteem (IASP definitie). Zenuw-schade kan worden veroorzaakt door trauma en ziekte en dus 30 omvat de uitdrukking "neuropathische pijn" vele stoornissen met diverse aetiologieën. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, diabetische neuropathie, postherpetische neuralgie, rugpijn, kankerneuropathie, HIV neuropathie, fantoomlidpijn, carpaal tunnelsyndroom, chronisch alcoho-35 lisme, hypothyrodisme, trigeminaal neuralgie, uremie of vitaminedeficiëntie. Neuropathische pijn is pathologisch, daar zij geen beschermende rol speelt. Zij is vaak duide- t 1024677 30 lijk aanwezig nadat de oorspronkelijke oorzaak is verdwenen en duurt gewoonlijk jaren, wat aanzienlijk afbreuk doet aan de kwaliteit van het leven van patiënten (Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). De symptomen van 5 neuropathische pijn zijn moeilijk te behandelen, daar zij vaak heterogeen zijn, zelfs tussen patiënten met dezelfde ziekte (Woolf & Décosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Zij omvatten spontane pijn, die continu of paroxysmaal en abnormaal 10 opgewekte pijn kan zijn, zoals hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor een schadelijke stimulus) en allodynia (gevoeligheid voor een normale onschuldige stimulus).
Het inflammatoire proces is een complexe serie van biochemische en cellulaire verschijnselen, die worden ge-15 activeerd in respons op weefselverwonding of de aanwezigheid van vreemde stoffen, die leiden tot opzwelling en pijn (Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-46).
Artritische pijn vormt het merendeel van de inflammatoire pijn. Reumatoïde ziekte is één van de meest voorkomende 20 chronische inflammatoire aandoeningen in ontwikkelde landen en reumatoïde artritis is een gewone oorzaak van onvermogen. De exacte aetiologie van RA is onbekend, maar huidige hypothesen suggereren, dat zowel genetische als microbiologische factoren van belang kunnen zijn (Grennan 25 & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Geschat wordt dat bijna 16 miljoen Amerikanen symptomatische osteoartritis (OA) of degeneratieve gewrichtsziekte hebben, waarvan de meeste meer dan 60 jaar oud zijn en er wordt verwacht, dat dit tot 40 miljoen toeneemt wanneer de leeftijd van de be-30 volking oploopt, wat dit maakt tot een algemeen gezondheidsprobleem van enorme omvang (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). De meeste patiënten met OA zoeken medische hulp vanwege pijn. Artritis heeft een aanzienlij-35 ke weerslag op de psychosociale en fysieke functie en is bekend als de voornaamste oorzaak van onvermogen in later 1024677 31 leven. Andere typen van inflammatoire pijn zijn, maar niet beperkt tot inflammatoire dikkedarmziekten (IBD).
Andere typen van pijn zijn, maar niet beperkt tot: - Spier-skeletstoornissen, waaronder, maar niet be-5 perkt tot myalgie, fibromyalgie, spondylitis, seronegatie- ve (niet reumatoïde) artropatieën, niet articulaire reuma, dystrofinopathie, glycogenolyse, polymyositis en pyomyosi-tis.
- Centrale pijn of "thalmische pijn" als gedefinieerd 10 als pijn, die wordt veroorzaakt door letsel of dysfunctie van het zenuwsysteem, waaronder, maar niet beperkt tot centrale naberoertepijn, multiple sclerosis, ruggenmerg-verwonding, ziekte van Parkinson en epilepsie.
- Hart en vaatpijn, waaronder, maar niet beperkt tot, 15 angina, myocardiaal infarct, mitraal stenosis, pericardi- tis, fenomeen van Raynaud, scleredoom, skeletspierische-mie.
- Viscerale pijn en gastrointestinaalstoornissen. De viscera omvat de organen van de buikholte. Deze organen 20 zijn de geslachtsorganen, de mild en een deel van het spijsverteringssysteem. Pijn, die geassocieerd is met de viscera kan worden verdeeld in digestieve viscerale pijn en niet digestieve viscerale pijn. Gewoonlijk voorkomende gastrointestinaal (GI) stoornissen zijn de functionele 25 dikkedarmstoornissen (FBD) en de inflammatoire dikkedarmziekten (IBD). Deze GI stoornissen omvatten een grote reeks van ziektetoestanden, die tegenwoordig slechts matig worden beheerst, waaronder - voor FBD, gaströ-esofageaal reflux, dyspepsie, het irritabele dikkedarmsyndroom (IBS) 30 en functioneel buikpijnsyndroom (FAPS) en - voor IBD, ziekte van Crohn, ileïtis en ulceratieve colitis, die alle regelmatig viscerale pijn produceren. Andere typen van viscerale pijn zijn de pijnen, die vergezeld gaan van dys-menorrhea, bekkenpijn, cystitis en pancreatitis.
35 - Hoofdpijn, maar niet beperkt tot migraine, migraine met aura, migraine zonder aura, clusterhoofdpijn en hoofdpijn van het spanningstype.
1 024 67 7 32 - Orofaciaalpijn, waaronder, maar niet beperkt tot tandpijn en temporomandibulaire myofasciaal pijn.
De verbindingen van de uitvinding zijn, naar verwachting ook bruikbaar voor de behandeling van depressie. De-5 pressie kan het resultaat zijn van organische ziekte, secundair aan spanning, die geassocieerd is met persoonsver-lies of ideopatisch van oorsprong. Er bestaat een sterke neiging tot familiaal optreden van sommige vormen van depressie, wat doet vermoeden, dat er een mechanistische 10 oorzaak is voor ten minste sommige vormen van depressie. De diagnose van depressie wordt in hoofdzaak gedaan door kwantificering van -veranderingen in de stemming van de patiënt. Deze beoordelingen van stemming worden in het algemeen uitgevoerd door een arts of gekwantificeerd door een 15 neuropsycholoog onder gebruik van beoordelingsschalen, zoals de Hamilton Depression Rating Scale or de Brief Psychiatrie Rating Scale. Er zijn talrijke andere schalen ontwikkeld voor het kwantificeren en meten van de mate van stemmingsveranderingen bij patiënten met depressie, zoals 20 insomnie, moeilijkheden met concentratie, gebrek aan energie, gevoel van waardeloosheid en neerslachtigheid. Standaarden voor diagnose van depressie alsmede van alle psychiatrische diagnosen zijn samengevat in het Dagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), 25 aangehaald als het DSM-IV-R manual, uitgegeven door de American Psychiatrie Association, 1994.
Als nog een ander aspect wordt er een methode gegeven voor het behandelen van een ziekte, gekozen uit epilepsie, flauwvallen, hypokinesie, schedelstoornissen, neurodegene-30 ratieve stoornissen, depressie, angst, paniek, pijn, irri-teerbaar dikkedarmsyndroom, slaapstoornissen, osteoartri-tis, reumatoide artritis, neuropathologische stoornissen, visceraal pijn, functionele dikkedarmstoornissen, inflam-matoire darmziekte, pijn, geassocieerd met dysmenorrhea, 35 bekkenpijn, cystitis en pancreatitis, waarbij men een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met 1024677 33 formule (I) toedient aan mammalia, die dergelijke behandeling behoeven.
De biologische activiteit van de alpha-2- deltaliganden van de uitvinding kan met een radioligand 5 bindingsbepaling worden gemeten onder . gebruik van [3H]gabapentine en de α2δ subeenheid, verkregen uit var-kenshersenweefsel (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996;217:5879-5776). Resultaten kunnen worden uit-10 gedrukt als μΜ of nM α2δ bindingsaffiniteit.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook in combinatie, afzonderlijk, tegelijkertijd of achtereenvolgens worden toegediend met één of meer andere farmacologisch actieve middelen. Geschikte middelen, in het bijzonder 15 voor de behandeling van pijn, zijn: I) opioïde analgetica, bijvoorbeeld morfine, heroïne, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, codeïne, dihydrocodeïne, oxycodon, hydrocodonk, propoxyfen, nalmefen, nalorfine, naloxon, 20 naltrexon, buprenorfine, butorfanol, nalbufine en pentazo- cine; II) opioïde antagonisten, bijvoorbeeld naloxon en naltrexon, III) niet steroïde antiinflammatoire medicijnen 25 (NSAIDs), bijvoorbeeld aspirine, diclofena, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacine, ketoprofen, ketorolac, meclofe-naminezuur, mefenaminezuur, nabumeton, naproxen, oxapro-zin, fenylbutazon, piroxicam, sulindac, tolmetine, zomepi-30 rac en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, IV) barbituraatsedativa, bijvoorbeeld amorbarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, me-tharbital, methohexital, pentobarbital, fenobartital, se-cobarbital, talbutal, theamylal, thiopental en hun farma- 35 ceutisch aanvaardbare zouten, V) benzodiapinen met een sedatieve werking, bijvoorbeeld chloordiazepoxide, clorazepaat, diazepam, fluraze- 1024677 34 pam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, VI) Hi antagonisten met een sedatieve werking, bijvoorbeeld difenhydramine, pyrilamine, promethazine, 5 chloorfeniramine, chloorcyclazine en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, VII) verschillende sedativa, zoals glutethimide, me-probamaat, methaqualon, dichlooralfenazon en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, 10 VIII) skeletspierrelaxantia, bijvoorbeeld baclofen, carisoprodol, chloorzöxazon, cyclobenzaprine, methocarba-mol, orfrenadine en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, IX) NMDA receptor antagonisten, bijvoorbeeld dextro-methorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) en zijn metabo- 15 lietdestrorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan), ketamine, memantine, pyrrolochinoline chinon en cis-4-(fosfonomethyl)-2-piperidinecarbonzuur en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, X) alpha-adrenergisch actieve verbindingen, bijvoor-20 beeld doxazosin, tamsulosin, clonidine en 4-amino-6,7- dimethoxy-2-(5-methaansulfonamideo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazoline; XI) tricyclische antidepressiva, bijvoorbeeld desipramine, imipramine, amytriptiline en nortriptiline; 25 XII) anticonvulsiva, bijvoorbeeld carbamazepine en valproaat, XIII) serotonine heropnemingsremmers, bijvoorbeeld fluoxetine, paroxetine, citalopram en sertraline, XIV) gemengde serotonine-noradrenaline heropnemings-30 remmers, bijvoorbeeld milnacipran, venlafaxine en duloxe- tine, XV) noradrenaline heropnemingsremmers, bijvoorbeeld reboxetine, XVI) tachykinine (NK) antagonisten, in het bijzonder 35 NK-3, NK-2 en NK-1 antagonisten, bijvoorbeeld (aR,9R)-7- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,ll-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1- 1024677 35 g] [1,7]nafthridine-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(IR)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant en 3-[[2-5 methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl]methylamino]-2-fenyl-piperidine (2S,3S), XVII) Muscarine antagonisten, bijvoorbeeld oxybutin, tolterodine, propiverine, tropsiumchloride en darifenacin, XVIII) COX-2 remmers, bijvoorbeeld celecoxib, rofe-10 coxib en valdecoxib, XIX) niet selectieve COS remmers (bij voorkeur met GI bescherming) bijvoorbeeld nitroflurbiprofen (HCT-1026), XX) PDEV remmers, bijvoorbeeld sildenafil, vardenafil (Bayer), tadalafil (Icos Lilly), 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl- 15 6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo'[4,3- d]pyrimidine-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine, 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on en 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-20 yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, XXI) koolteeranalgetica, in het bijzonder paracetamol, XXII) neuroleptica, zoals droperidol, 25 XXIII) vanilloïde receptor agonisten, bijvoorbeeld resinfer-atoxine, XXIV) beta-adrenergische verbindingen, zoals propra-nolol, XXV) lokaal anesthetica, zoals mexiletine, 30 XXVI) corticosteroïden, zoals dexamethason, XXVII) serotonine receptoragonisten en antagonisten, XXVIII) cholinergische (nicotine) analgetica en XXIX) verschillende middelen, zoals Tramadol®.
Aldus geeft de uitvinding verder een combinatie van 35 een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of promedicijn daarvan en een verbinding of klasse van verbindingen, gekozen uit de groep 1024677 36 (1)-(XXIX) boven. Ook wordt er een farmaceutisch preparaat gegeven, dat een dergelijke combinatie bevat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmid-del of drager, in het bijzonder voor de behandeling van 5 een ziekte, waarbij een alpha-2-delta ligand is betrokken.
Aldus geeft de uitvinding volgens een ander aspect een combinatieproduct van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een PDEV remmer. Bij voorkeur wordt de PDEV remmer gekozen uit sil-10 denafil, vardenafil, tadalafil, l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl- 6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine, 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on 15 en 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on.
Combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en andere therapeutische middelen kunnen afzon-20 derlijk, achtereenvolgens of gelijktijdig worden toegediend.
Voorzover het gewenst kan zijn een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld ten behoeve van de behandeling van een bepaalde "ziekte of aandoening, 25 valt het onder de omvang van de onderhavige uitvinding, dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding van de uitvinding bevat, handig kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit, die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.
30 Aldus omvat de kit van de uitvinding twee of meer af zonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding bevat en middelen voor het afzonderlijk bewaren van deze preparaten, zoals een houder, verdeelde fles of ver-35 deeld foliepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende blaarverpakking, die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
' 1024677 37
De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor toediening van verschillende doseervormen, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten in verschillende dosisintervallen of voor 5 het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Teneinde te helpen bij de opvolging bevat de kit met name richtlijnen voor toediening en kan worden geleverd met een zogenaamde geheugensteun.
De verbindingen van de uitvinding, die voor farmaceu-10 tisch gebruik zijn bedoeld, kunnen als kristallijne of amorfe producten worden toegediend. Zij kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of films door methoden, zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door indamping. Voor dit 15 doel kan microgolf of radiofrequentiedrogen worden gebruikt. Geschikte preparaten van de verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan uit een hydrofiel of hydrobe matrix, een ionenuitwisselend harscomplex in beklede of onbeklede vorm en desgewenst andere typen als beschreven in 20 US 6.106.864.
Verbindingen van de uitvinding kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere medicijnen worden toegediend (of als een combinatie daarvan). In het algemeen worden zij als een preparaat in samenhang met één of meer 25 geschikte farmaceutisch aanvaardbare excipiënten toegediend. De uitdrukking "excipiënt" wordt hier gebruikt voor het beschrijven van een ander bestanddeel dan de verbinding van de uitvinding. De keuze van excipiënt hangt in grote mate af van de bepaalde toedieningswijze, het effect 30 van de excipiënt op oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de doseervorm. Indien van toepassing, kunnen er hulpstoffen worden toegevoegd. Hulpstoffen zijn conserveermiddelen, antioxidanten, smaakstoffen of kleurstoffen.
Farmaceutische preparaten, die geschikt zijn voor de 35 afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en methoden voor het bereiden daarvan zullen voor een deskundige gemakkelijk voor de hand liggen. Dergelijke prepara- 1024677 38 ten en methoden voor de bereiding daarvan kan men bijvoorbeeld vinden in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 5 oraal worden toegediend. Orale toediening kan doorslikken inhouden, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnen komt of er kan buccale of sublinguale toediening worden gebruikt, waarbij de verbinding direct vanuit de mond de bloedstroom binnen komt.
.10 Voor orale toediening geschikte preparaten zijn vaste preparaten, zoals tabletten, capsules, die fijne deeltjes bevatten, vloeistoffen en poeders, multi- en nanofijne deeltjes, gelen, films (waaronder aan slijmvlies klevende), poeder, eitjes, elixers, zuigtabletten (waaronder met 15 vloeistof gevulde), kauwtabletten, vaste oplossingen, li-posomen, suspensies, sproeisels en vloeibare preparaten.
Vloeibare preparaten zijn suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen als vulmiddelen voor zachte of harde capsules worden gebruikt en 20 omvatten met name een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie en één of meer emulgatoren en/of sus-pendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden gemaakt door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoor-25 beeld vanuit een sachet.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden toegediend als een osmotische doseervorm, of in de vorm van een hoge energiedispersie of als beklede deeltjes of snel oplossende, snel uiteenvallende doseervorm als be-30 schreven in "Expert Opinion in Therapeutic Patents 11 (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).
Voor tabletdoseervormen kan, afhankelijk van de dosis, het medicijn vanaf 1 tot 80 gew.% van de doseervorm beslaan, met name 5 tot 60 gew.% van de doseervorm. Naast 35 het medicijn bevatten tabletten in het algemeen een desin-tegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen zijn natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, 10 2467 7 39 calciumcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methyl'cellulose, micro-kristallijne cellulose, lagere alkyl gesubstitueerde hy-droxypropylcellulose, zetmeel, voorverstijfseld zetmeel en 5 natriumalginaat. In het algemeen beslaat het desintegreer-middel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseervorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verlenen van cohesie-eigenschappen aan een tabletprepa-10 raat. Geschikte bindmiddelen zijn microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorverstijf-seld zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylme-thylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen 15 bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd mono-hydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-trose, saccharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve 20 stoffen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorba-te 80 en glijmiddelen, zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig kunnen oppervlakteactieve stoffen 0,2 tot 5 gew.% van het tablet beslaan en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van het tablet beslaan.
25 Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen beslaan in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van 30 het tablet.
Andere mogelijke bestanddelen zijn antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% 35 medicijn, ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, onge- 102*677 40 veer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 tót ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen ter vorming van tabletten direct worden geperst of met een wals. Tabletmengsels of de-5 len van mengsels kunnen eventueel nat, droog of smeltge-granuleerd smeltgecoaguleerd of geëxtrudeerd worden, voor tabletvorming. De uiteindelijke vorm kan één of meer lagen omvatten en kan al of niet bekleed zijn en kan zelfs inge-kapseld zijn.
10 De samenstelling van tabletten wordt besproken in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, door H.
Lieberman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y.,· Ν.Ύ*, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden 15 samengesteld op onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten met gemodificeerde afgifte zijn preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, bedoelde en geprogrammeerde afgifte. Geschikte preparaten met gemodificeerde afgifte ten behoeve van de uitvinding 20 worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nummer 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnolo-gieën, zoals hoge energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001).
25 Vaste preparaten van een zelfde type kunnen ook als vulmiddelen in capsules worden gebruikt, zoals gelatine, zetmeel of HPMC capsules. Voorkeursexcipiënten zijn in dit opzicht lactose, zetmeel, een cellulose, melksuiker of po-lyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht. Vloeibare 30 preparaten kunnen als vulmiddelen worden gebruikt in zachte of harde capsules, zoals een gelatinecapsule. Voor waterige en oliesuspensies, oplossingen, siropen en/of elixers kunnen de verbindingen van de uitvinding worden gecombineerd met verscheidene zoetstoffen of smaakstoffen, 35 kleurstoffen of verfstoffen, met emulgatoren en/of suspen-deermiddelen en met verdunningsmiddelen, zoals water, ethanol, propyleenglycol, methylcellulose, alginezuur of 1024677 41 natriumalginaat, glycerol, oliën, hydrocolloïde middelen en combinaties daarvan. Bovendien kunnen preparaten, die deze verbindingen en excipiënten bevatten, worden aangeboden als een droog product voor constitutie met water of 5 andere geschikte media voor gebruik.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend door injectie, dat wil zeggen intraveneus, intramusculair, intracutaan, intraduodenaal of in-traperitoneaal, intra-arteriaal, intratecaal, intraventri-10 culair, intrauretraal, intrasternaal, intracraniaal, in-traspinaal of subcutaan, of zij kunnen worden toegediend door infusie, naald (met inbegrip van micronaald) injecto-ren, naaldvrije injectoren of implanteerinjectietechnie-ken. Voor dergelijke parenterale toediening kunnen zij met 15 name worden gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing, suspensie of emulsie (of een systeem, dat mi-cellen kan inhouden), die andere in de techniek bekende stoffen kan bevatten, bijvoorbeeld genoeg zouten of koolhydraten, zoals glucose voor het isotoon met bloed maken 20 van de oplossing. De waterige oplossingen moeten, indien nodig, geschikt worden gebufferd (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) . Voor sommige vormen van parenterale toediening kunnen zij worden gebruikt in de vorm van een steriel, niet waterig systeem, zoals gefixeerde oliën, waar-25 onder mono- of diglyceriden en vetzuren, waaronder olie-zuur. De bereiding van geschikte parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk geschieden met farmaceutische stan-daardmethoden, die in de techniek welbekend zijn. Eventu-30 eel kan het actieve bestanddeel voor gebruik verkeren in poedervorm voor constitutie met een geschikte drager (bijvoorbeeld steriel, pyrogeenvrij water).
De oplosbaarheid van een verbinding met formule (I), die bij de bereiding van parenterale oplossingen wordt ge-35 bruikt, kan worden opgevoerd door gebruik van passende sa-menstellingstechnieken, zoals de opneming van oplosbaarheid verhogende middelen.
1024 67 7 42
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden samengesteld voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Aldus kunnen verbindingen van de uitvinding in een meer vaste vorm worden samengesteld voor toediening als 5 een geïmplanteerd depot, dat afgifte van de actieve verbinding op lange termijn levert.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalering worden toegediend. Zij worden dan handig geleverd in de vorm van een droog poeder 10 (hetzij alleen, hetzij als een mengsel, bijvoorbeeld een droog mengsel met lactose, of een deeltje van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden) vanuit een droogpoederinhaleerder of een aërosolsproei presentatie vanuit een onder druk staande houder, pomp, 15 sproeier, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver onder gebruik van elektrohydrodynamica ter productie van een fijne mist) of verneveler, met of zonder gebruik van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, een flu-20 oralkaan, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan (HFA 134A [han delsmerk]) of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan (HFA 227EA [handelsmerk]), kooldioxide, een verder geperfluoreerde koolwaterstof, zoals Perflubron (handelsmerk) of ander geschikt gas. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een 25 biokleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclo-dextrine.
In geval van een onder druk staande aërosol kan de doseereenheid worden bepaald door levering van een klep voor het afleveren van een gedoseerde hoeveelheid. De on- . 30 der druk staande houder, pomp, sproeier, verstuiver of verneveler bevat een oplossing of suspensie van de verbindingen van de uitvinding, die bijvoorbeeld ethanol (waterige ethanol) of een geschikt middel voor dispersie, solu-biliseren of verlengde afgifte en één of meer drijfmidde-35 len als oplosmiddel bevat, die daarbij een smeermiddel kan bevatten, bijvoorbeeld sorbitantrioleaat of een oligomelk-zuur.
10 2 4 6 7 7 , 43
Voor gebruik in een droog poederpreparaat of suspen-siespreparaat voor inhalering kunnen de verbindingen van de uitvinding worden gemicroniseerd tot een maat, die geschikt is voor afgifte door inhalering (met name te be-5 schouwen als minder dan 5 micron). Micronisering kan worden bereikt met een reeks methoden, bijvoorbeeld spiraal-straalmalen, zwevend bedstraalmalen, gebruik van superkritisch fluïdum ter vorming van nanodeeltjes, hogedrukhomo-genisering of door sproeidrogen.
10 Capsules (bijvoorbeeld gemaakt uit gelatine of HPMC), blaren en patronen voor gebruik in een inhaleerder of in-snuiver kunnen worden samengesteld met een poedermengsel van de verbinding van de uitvinding, een geschikte poeder-basis, zoals lactose of zetmeel en een gedragsmodificator, 15 zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat. De lactose kan watervrij zijn of verkeren in de vorm van het monohy-draat, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipi-enten zijn dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.
20 Een geschikte oplossingssamenstelling voor gebruik in een verstuiver onder gebruik van elektrohydrodynamica ter productie van een fijne mist, kan 1 pg tot 20 mg verbinding van de uitvinding per bediening bevatten en het volume van een bediening kan gaan van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een 25 kenmerkend preparaat kan een verbinding van de uitvinding, propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevatten.
Eventuele andere oplosmiddelen, die men in plaats van propyleenglycol kan gebruiken, zijn glycerol en polyethy-30 leenglycol.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharinenatrium kunnen worden toegevoegd aan de preparaten van de uitvinding, die bedoeld zijn voor toediening door inhalering of in-35 tranasale toediening.
Preparaten voor toediening door inhalering of in-tranasale toediening kunnen worden samengesteld voor on- 1 024 67 7 44 middellijke en/of gemodificeerde afgifte onder gebruik van bijvoorbeeld poly(DL)-meikzuur-coglycolzuur (PGLA). Preparaten met gemodificeerde afgifte zijn preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, bedoelde en 5 geprogrammeerde afgifte.
Eventueel kunnen de verbindingen van de uitvinding uitwendig worden toegediend aan de huid of slijmvliezen, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Kenmerkende preparaten voor dit doel zijn gelen, hydrogelen, lotions, op-10 lossingen, crèmes, zalven, verstuifbare poeders, smeersels, schuimen, huidpleisterfilms, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en microemulsies. LipoSomen kunnen ook worden gebruikt. Voor dergelijke toepassingen kunnen de verbindingen van de uitvinding worden gesuspen-15 deerd of opgelost in, bijvoorbeeld, een mengsel met één of meer van de volgende stoffen: minerale olie, vloeibare vaseline, blanke vaseline, propyleenglycol, polyoxyethyleen-polyoxypropyleenverbinding, emulgerende was, gefixeerde oliën, waaronder synthetische mono- of diglyceriden en 20 vetzuren, waaronder oliezuur, water, sorbitanmonostearaat, een polyethyleenglycol, vloeibare paraffine, polysorbate 60, cetylesterswas, cetearylalcohol, 2-octyldodecanol, benzylalcohol en alcoholen, zoals ethanol. Penetratiever-sterkers kunnen ook worden opgenomen, zie bijvoorbeeld J. 25 Pharm. Sci., £8 (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999). De volgende kunnen ook worden gebruikt: polymeren, koolhydraten, proteïnen en fosfolipiden in de vorm van nanodeeltjes (zoals niosomen en liposomen).
Andere manieren van uitwendige toediening zijn door 30 iontoforese, elektroporatie, fonoforese, sonoforese en naaldvrije of micronaaldinjectie (bijvoorbeeld Powder-ject®, Bioject® etc.).
Preparaten voor uitwendige toediening kunnen worden samengesteld voor onmiddellijke en/of gemodificeerde af-35 gifte. Preparaten met gemodificeerde afgifte zijn preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, bedoelde en geprogrammeerde afgifte.
10 2 4 6 7 7 45
Eventueel kunnen de verbindingen van de uitvinding rectaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een suppositorium, pessarium of enema. Zij kunnen ook langs vaginale weg worden toegediend. Deze preparaten kunnen 5 bijvoorbeeld worden bereid door het medicijn te mengen met één of meer geschikte niet irriterende excipiënten, zoals kakaoboter, synthetische glycerideesters of polyethyleen-glycolen, die vast zijn bij gewone temperaturen, maar in de holte vervloeien en/of oplossen onder afgifte van het 10 medicijn.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden samengesteld voor. onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten met gemodificeerde afgifte zijn preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gere-15 gelde, bedoelde en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook direct in het oog of oor worden toegediend, met name in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone, op pH ingestelde, steriele zoutoplossing. 20 Andere samenstellingen, die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening zijn zalven, bioafbreekbare implantaten (bijvoorbeeld absorbeerbare gelsponzen, collageen) of niet bioafbreekbare implantaten (bijvoorbeeld polysiloxan), wafels, lenzen en fijne deeltjes of blaasjessystemen, zoals 25 niosomen of liposomen. Een polymeer, zoals verknoopt po-lyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulo-sepolymeer (bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hy-droxyethylcellulose, methylcellulose), of een heteropoly-saccharidepolymeer (bijvoorbeeld gelangom) kan samen wor-30 den opgenomen met een conserveermiddel, zoals benzalkoni-umchloride. Dergelijke preparaten kunnen ook worden af gegeven onder gebruik van iontoforese.
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen worden samengesteld voor onmiddellijke en/of gemodificeer-35 de afgifte. Preparaten met gemodificeerde afgifte zijn preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, bedoelde en geprogrammeerde afgifte.
1024677 46
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire zelfstandigheden, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol bevattende polymeren, ter verbetering 5 van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, bio-beschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik bij allerlei bovengenoemde toedieningswijzen.
Medicijn-cyclodextrinecomplexen zijn bijvoorbeeld algemeen bruikbaar voor de meeste doseervormen en toedie-10 ningswegen. Er kunnen zowel insluit als niet insluitcom-plexen worden gebruikt. Als eventuele andere mogelijkheid dan directe, complexvorming met. het geneesmiddel kan de cyclodextrine worden gebruikt als een hulptoevoegsel, bijvoorbeeld als een drager, verdunningsmiddel of solubili-15 seermiddel. Alpha-, bèta- en gamma-cyclodextrinen worden het meest gebruikt en geschikte voorbeelden worden beschreven in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.
De uitdrukking "toegediend" omvat afgifte met virale of niet virale methoden. Virale afgiftemechanismen omvat-20 ten, maar zijn niet beperkt tot adenovirale vectoren, adeno geassocieerde virale (AAV) vectoren, herpes virale vectoren, retrovirale vectoren, lentivirale vectoren en baculovirale vectoren. Niet virale afgiftemechanismen omvatten door lipide gemedieerde transfectie, liposomen, im-25 munoliposomen, lipofectine, kationogene faciaal amfifielen (CFAs) en combinaties daarvan. De routes voor dergelijke afgiftemechanismen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de mucosale, nasale, orale, parenterale, gastrointestina-le, uitwendige of sublinguale routes.
30 Dienovereenkomstig geeft de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat, poly-morf of promedicijn daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager.
35 Het element van het farmaceutische preparaat verkeert bij voorkeur in doseereenheidvorm. In een dergelijke vorm is het preparaat onderverdeeld in doseereenheden die pas- 1024677 47 sende hoeveelheden actieve component bevatten. De doseer-eenheidvorm kan een verpakt preparaat zijn, waarbij de verpakking onderscheidenlijke hoeveelheden preparaat bevat, zoals verpakte tabletten, capsules en poeders in 5 flesjes of ampullen. Ook kan de doseereenheid de vorm hebben van een capsule, tablet, zakje of zuigtablet zelf, of kan het passende aantal van allerlei dergelijke voorwerpen in verpakte vorm zijn. De hoeveelheid actieve component in een doseereenheidpreparaat kan variëren of worden inge-10 steld op 0,1 mg tot 1 g, overeenkomstig de bepaalde toepassing en de potentie van de actieve verbindingen. Bij medisch, gebruik kan het geneesmiddel i tot 3 maal daags worden toegediend, bijvoorbeeld als capsules van 100 tot 300 mg. Bij therapeutisch gebruik worden de bij de farma-15 ceutische methode van de uitvinding gebruikte verbindingen toegediend bij een begindosis van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg/kg daags. Een dagelijkse dosistraject van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg/kg verdient de voorkeur.
20 De doses zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke persoon met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn doses te bepalen voor patiënten, wier gewicht buiten dit traject valt, zoals kinderen en oudere personen. De doses kunnen echter worden ge-25 varieerd, afhankelijk van de behoeften van de patiënt, de ernst van de te behandelen aandoening en de te gebruiken verbindingen. Bepaling van de juiste dosis voor een bepaalde situatie valt binnen de kennis van een ervaren persoon. In het algemeen wordt behandeling begonnen met klei-30 nere doses, die kleiner zijn dan de optimum dosis van de verbindingen. Daarna wordt de dosis met kleine hoeveelheden opgevoerd tot het optimum effect onder de omstandigheden is bereikt. Voor het gemak kan de totale dagelijkse dosis desgewenst worden verdeeld en gedurende de dag in 35 porties worden toegediend.
Het farmaceutische preparaat van de onderhavige uitvinding kan desgewenst ook één of meer verenigbare thera- ' 1 0 2 4 6 7 7 48 peutische middelen bevatten. In het bijzonder kan het preparaat worden gecombineerd met één of meer verbindingen, die bruikbaar zijn voor de behandeling van pijn, zoals de boven opgesomde. Aldus geeft de onderhavige uitvinding een 5 farmaceutisch preparaat van een verbinding met formule (I), één of meer andere farmacologisch actieve middelen en één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers.
Teneinde twijfel te vermijden omvatten verwijzingen naar "behandeling" hier verwijzingen naar curatieve, pal-10 liatieve en profylactische behandeling.
Algemene methoden
De verbindingen met formule (I) kunnen worden gesynthetiseerd onder gebruik van de verschillende hieronder 15 uiteengezette methoden:
Volgens de eerste werkwijze, (A) kan een verbinding met formule (I) worden bereid door ontscherming van een verbinding met formule (II), (III) of (IV): 20 R, Rn Rn r 7 .
Xv X. xv cN^«v cn>-co2r, 25 K .. (II) ^ (lil) " (IV) waarin R, X en Y zijn als beschreven voor formule (I), Ri een geschikte carbonzuur beschermende groep is, 30 zoals Ci_6 alkyl en PG een geschikte beschermende groep is, zoals tert-butoxycarbonyl, met traditionele methoden, bijvoorbeeld door zuur gemedieerde hydrolyse onder gebruik van een sterk zuur, zoals trifluorazijnzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel, zoals dioxan of dichloorme-35 thaan.
1024677 49
Verbindingen met formule (I) kunnen direct uit verbindingen met formule (III) worden bereid door hydrolyti-sche splitsing.
Verbindingen met formule (II) kunnen worden bereid 5 door hydrolyse van de esterfunctie van verbinding (III),
R
\ γ
Xv co2r.
io PG (lil) waarin X, Y, R, PG en Rj zijn als boven gedefinieerd 15 en hydrolyse wordt vergemakkelijkt door een alkalihydroxi-de, zoals lithiumhydroxide, in een geschikt oplosmiddel, zoals waterige dioxan.
Verbindingen met formule (III) kunnen worden gevormd met de volgende methoden: 20 I) Reactie van een verbinding met formule (VI) **.
'L co2r,
N
oc \ PG (VI) waarin Z een geschikte afsplitsende groep is, zoals 30 mesylaat, tosylaat, triflaat of halogeen, met een verbinding RYX-H, onder .gebruik van een geschikte base, zoals een alkalizout, zoals K2CO3 of een alkalihydride, zoals NaH, in een geschikt oplosmiddel, zoals DMF, bij een temperatuur van 20-140°C.
35 II) Als RYX- ArO- is, waarbij Ar een eventueel gesub stitueerde aryl- of heteroarylring is, reactie van een verbinding met formule (VII) 1024 67 7 50 ΗΟ/"ΓΛ Γ coaR, .
5 > PG (VU) 10 met een verbinding met formule ArOH onder gebruik van Mitsunobu omstandigheden van een '. geschikt azidodicar- . boxylaat, zoals DIAD en trifenylfosfine of tributylfosfine in een geschikt oplosmiddel, zoals THF, bij een tempera-15 tuur van 25-60°C.
III) Hydrogenolyse van een verbinding met formule (VIII) 20 R-Y"xy=\ . Γ /^ccm N .
\ PG- r (VIII) 25 met een geschikte katalysator, zoals palladium op 30 kool.
Verbindingen met formule (VIII) kunnen uit verbindingen met formule (XII) worden bereid door additie van een organometaal in aanwezigheid van een geschikte katalysator en toevoegsels, bijvoorbeeld additie van benzylzinkbromide 35 in aanwezigheid van NBU4I, een palladiumkatalysator en een fosfineligand in een geschikt oplosmiddel, zoals 1:1 THF:l-methyl-2-pyrrolidinon.
1024677 51 VCF3 » Η.
xn^co2r,
• PG
(XII) 10
Verbindingen met formule (XII) worden uit verbindingen met formule (X) bereid door additie van een geschikte 15 base, gevolgd door een triflateermiddel, bijvoorbeeld additie van n-butyllithium bij -78°C tot -20°C in een geschikt oplosmiddel, zoals THF, gevolgd door additie van triflinezuuranhydride.
IV) Als X CH2 is, hydrogenolyse van een verbinding met 20 formule (IX) R-Y"V\ 25 ST00’"’
PG
(IX) 30 met een geschikte katalysator, zoals palladium op kool.
Verbindingen met de formule (IX) kunnen uit verbindingen met de formule (X) worden bereid onder gebruik van 35 de Wittig reactie, waarbij het ylide wordt gevormd uit een geschikt fosfoniumzout en een base, zoals 1M tBuOK/THF of 1024677 52 natrium t-amylaat in tolueen of dichloormethaan bij kamertemperatuur .
5 Yv L^^-ccyi, PG (X) 10
Verbindingen met de formule (IX) worden tot verbin dingen met de formule (XVII) gehydrolyseerd onder basische omstandigheden, zoals waterig lithiumhydroxide in THF/H2O.
15 Verbindingen met de formule (XVIII) worden uit (XVII) bereid onder gebruik van standaardkoppelreagentia, zoals DCC, DMAP en een geschikte alcohol, zoals menthol (R2) in dichloormethaan bij kamertemperatuur.
20
0~·°°’η . vYL
I .1 ORj PG PG \ 25 (XVII) (XVIII) 30 Verbindingen met de formule (XVIII) worden 1-18 uur onder een waterstofatmosfeer van 15 psi bij kamertemperatuur gehydrogeneerd onder gebruik van een geschikte katalysator, zoals Pt02 in EtOAc en/of tolueen onder verkrijging van verbindingen met de formule (XIV).
35 Verbindingen met de formule (XIV) worden globaal ont- schermd volgens de methode van werkwijze A, gaarne onder gebruik van 6M zoutzuur gedurende 18 uur bij 60°C-120°C, 1 0 24 57 7 5 53 ter verkrijging van verbindingen met de formule (I)f waarin X CH2 is.
C. x^CO.R,
• > · 22-PG
(XIV) 10
Eventueel kunnen verbindingen met formule (VIII) en (IX) worden bereid door dehydratatie van verbindingen met 15 de formule (XI) door met zuur gekatalyseerde dehydratatie.
J' " HOfv 20 v—co2r, p<3 (XI) 25
Verbindingen met de formule (XI) kunnen worden bereid door additie van een organometaal aan verbindingen met de formule (VIII), bijvoorbeeld additie van benzylmagnesium-bromide aan VIII in een geschikt oplosmiddel, zoals THF, 30 bij een temperatuur van -78°C tot -20°C.
V) Als Y O is en X CH2 is, reactie van een verbinding met formule (XVI) 35 1024677 54 OH .
COjR, 5 PG (XVI) met een verbinding met formule R-OH onder gebruik van Mitsunobu omstandigheden.
Verbindingen met formule (XVI) kunnen worden bereid door hydroborering van verbindingen met formule (XV).
10 I 2 1
15 PG
(XV) 20
Verbindingen met formule (XV) kunnen uit verbindingen met formule (XIII) worden bereid door hydrolyse van de etherfunctie onder verkrijging van verbindingen met formule (XIV), gevolgd door herverestering.
25 Ή V\
N^C02Me ^N^C02H
30 PG (XIII) 'G (X'V)
Verbindingen met formule (XIII) kunnen uit verbindin- 35 gen met formule (X) worden bereid onder gebruik van een geschikt methyleen Wittig reagens, zoals methyltrifenyl- 1024677 55 fosfoniumbromide en een base, zoals kalium t-butanolaat in en geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen.
Verbindingen met formule (XVI) kunnen ook worden bereid door reductie van carbonzuren met formule (XVII) on-5 der gebruik van een hydroboreermiddel, zoals BH3 in een geschikt oplosmiddel, zoals THF bij een temperatuur van 0-30°C.
10 ho.c rv \^CO,R, pe (XVII) 15 20
Verbindingen met formule (XVII) kunnen worden bereid door aromatische oxidatie van verbindingen met formule (XVIII) onder gebruik van geschikte omstandigheden, zoals 25 rutheniumchloride en natriumperjodaat in een oplosmiddel, zoals H2O, EtOAc en CH3CN bij kamertemperatuur.
30 :n
PG
(XVIII) 35 10 2 4 6 7 7 56
Gelet op de bovengenoemde algemene methoden zal een ervaren persoon goed begrijpen, dat waar beschermende groepen aanwezig zijn, deze in het algemeen onderling verwisselbaar zijn met andere beschermende groepen van een 5 soortgelijke aard, bijvoorbeeld wanneer een amine wordt beschreven als zijnde beschermd met een tert-butoxycarbonylgroep, deze gemakkelijk kan worden verwisseld voor elke andere geschikte amine beschermende groep.
De onderhavige uitvinding wordt toegelicht met de 10 volgende niet beperkende voorbeelden en tussenproducten, waarbij de volgende afkortingen worden gebruikt: THF tetrahydrofuran DMF dimethylformamide DIAD diisopropylazodicarboxylaat 15 EtOAc ethylacetaat DCM dichloormethaan kt kamertemperatuur
MeOH methanol
EtOH ethanol 20 TFA trifluorazijnzuur BOC tertbutyloxycarbonyl
Voorbeeld 1 (2S,4S)-4-(Benzylsulfanyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur 25
.rQ
30 .H oh
Bij een oplossing van (2S,4S)-4-benzylsulfanyl-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuurdi-tert-butylester (bereiding 35 2, 130 mg, 3,3 mmol) in dichloormethaan (2,5 ml) werd trifluorazijnzuur (2,5 ml) gevoegd en het mengsel werd gedurende 36 uur onder een stikstofatmosfeer bij kamertempe- ' 1024677 57 ratuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd door ionenuitwisselingschro-matografie gezuiverd onder gebruik van Dowex® 50WX8-200 hars, eerst onder eluering met water en daarna met 10% wa-5 terige ammonia onder verkrijging van de titelverbinding (66 mg, 75%) als een witte vaste stof.
XH-NMR (400 MHz, D20) δ = 1,88-1,98 (1H, m); 2,45-2,56 (1H, m); 3,07-3,13 (1H, m) ; 3,22-3,38 (2H, m); 3,66-3,74 (2H, s); 3,93-4,01 (1H, m); 7,11-8,29 (5H, m) LRMS (elek-10 trospray) : m/z [MH+)238; [MNa+]260; [MH']236
Microanalyse: gevonden C, 59,36; H, 6,33; N, 5,77.
C12H15NO2S. 0,3 H20. vereist C, 59,38; H, 6,48; N, 5,77.
Voorbeeld 2 15 (2S,4S)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-pyrrolidine-2- carbonzuur cu
” ° W
Λ *OH
25 (2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(4-chloorben zyl) oxy]-2-pyrrolidinecarbonzuur (bereiding 4, 96 mg, 0,38 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (5 ml) . Er werd trifluorazijnzuur (5 ml) toegevoegd en men liet het mengsel een nacht bij kamertemperatuur staan. Het reactiemeng-30 sel werd verdeeld tussen dichloormethaan (25 ml) en water (25 ml). De waterlaag werd afgescheiden, gewassen met meer dichloormethaan (25 ml) en drooggedampt. Het product werd gezuiverd onder gebruik van Dowex® 50WX8-200 hars onder eluering eerst met water en daarna 9:1 water:ammonia onder 35 verkrijging van de titelverbinding (5 mg, 5% opbrengst) als een witte vaste stof.
1024677 58 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H) .
LCMS (elektrospray): ra/z [M"]254 5
Voorbeeld 3 (25.45) -4-[(4-broomfenylthio]-pyrrolidine-2-carbonzuur
H OH
15 (25.45) -4-(4-Broomfenylsulfanyl)-pyrrolidine-1,2- dicarbonzuur 1-tert-butylester (bereiding 7, 54 mg, 0,14 mmol) werd opgelost in 4M HC1 in dioxan en 2 uur bij kt 20 geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd onder verkrijging van een romige vaste stof (32 mg, 76%).
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ - 2,20 (1H, m) , 2,83 (1H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 4,15 (1H, m) , 4,50 (1H, m), 7,40 (2H, d), 7,55 (2H, m).
25 LRMS (elektrospray): m/z [MH+] 302, 304.
Microanalyse: gevonden C, 39,01; H, 4,23; N, 4,14.
CnHi2N02SBr. 0,9 HC1 vereist C, 39,44; H, 3,88; N, 4,18.
Voorbeeld 4 30 (2S,4S)-4-fenylthio-pyrrolidine-2-carbonzuur 35 * 0,1 1024677 59
De titelverbinding werd volgens de methode van voorbeeld 3 gemaakt, uitgaande van de titelverbinding van bereiding 8. De opbrengst was 60% en de titelverbinding was 5 een witte vaste stof.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2,19 (lHm, m), 2,80 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m) , 4,56 (1H, m) , 7,030-7,60 (5H, m).
LCMS (elektrospray): m/z [MH+] 224.
10 Microanalyse: gevonden C, 48,95; H, 5,50; N, 4,97. CiiH13N02S. HC1. 0,5 H2 vereist C, 49,16; H, 5,63; N, 5,21.
Voorbeeld 5 (2S, 4S)-4-[2-fluorfenoxy]-pyrrolldine-2-carbonzuur 15
Cv
20 H OH
De titelverbinding werd met de methode van voorbeeld 25 3, uitgaande van de titelverbinding van bereiding 10, met 74% opbrengst bereid.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): 5 = 2,60-2,76 (m, 2H), 3,57- 3,65 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 4,56-4, 64 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,98-7,19 (m, 4H).
30 LRMS (elektrospray): [M-l]224, [MH+]226.
Microanalyse: gevonden: C, 50,38; H, 4,95; N, 5,29% CUH12FN03 vereist C, 50,49; H, 5,01, N, 5,35%.
Voorbeeld 6 35 (2S,4S)-4-[(4-chloorfenoxy]-pyrrolidine-2-carbonzuur 1024677 60 “XX .
W
Μ OH
5
Het BOC beschermde product (250 mg, 0,73 mmol) van bereiding 12 werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd in 4M HC1 in dioxan (5 ml) . Er werd diethylether (10 ml) toegevoegd en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd 10 en met diethylether gewassen onder verkrijging van de ti-telverbinding (178 mg, 87%).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 2,59-2,71 (m, 2H), 3,56 -3,72 (m, 2H), 4,57-4,66 (m, 1H), 4,82-4,93 (Μ, 3H), 5,17- 5,25 (m, 2H), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 2H).
15 LRMS (elektrospray) : [M-l]240, [MH+]242, [MNa+]264.
Microanalyse: gevonden: C, 47,48; H, 4,71; N, 4,92. C11H12CINO3.HCI vereist C, 47,50; H, 4,71; N, 5,04%.
Voorbeeld 7 20 (2S,4S)-4-[2-isochinolinoxyl]-pyrrolidine-2- carbonzuur 0¾ ” Ψί (2S,4S)-4-(Isochinolin-7-yloxy)-pyrrolidine-1,2-30 dicarbonzuur 1-tert-butylester (bereiding 13, 120 mg, 0,29 mmol) werd gedurende 4,5 uur bij kamertemperatuur geroerd in TFA (3 ml). Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en met diethylether aangewreven onder verkrijging van een uitermate hygroscopische vaste stof, die werd heropgelost in 35 2N HC1 (3 ml) en een uur bij kamertemperatuur werd geroerd. De oplossing werd eenmaal gewassen met diethylether (5 ml) en het water werd afgedampt onder verkrijging van ' 1024677 61 een schuim. Aanwrijving met ether gaf de titelverbinding als een glas (24 mg, 28%) .
1H-NMR (400 MHz, CH2OD): δ = 2,68-2,80 (m, 1H), 2,82- 2,97 (τη, 1H), 3,75-3,91 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H) , 4,75-5 4,96 (m, 5H ? ), 5,48-5,60 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,39-8,55 (m, 2H), 9,64 (s, 1H) LRMS (elektrospray) [M-l]257, (MH+]259.
10 Voorbeeld 8 (2S,4S)-4-(3-Chloorfenoxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur
W
H OH
20 25 Een oplossing van bereiding 15 (29,25 mol) werd opge lost in THF (20 1) en gefiltreerd. Bij deze oplossing werd 4M HC1 in dioxan (30 1) gevoegd en er werd een nacht geroerd. Tert-butylmethylether (70 1) werd aan de resulterende suspensie toegevoegd en het product werd afge-30 fitreerd (7,05 kg, 86,7%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 = 2,65 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,60 (dd, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H).
LRMS (elektrospray [MH+]242, [M-l]240.
35 Microanalyse: gevonden, C, 46,97; H, 4,70; N, 4,90.
CuHi2C1NO3.HC1.0,1H2O vereist C, 47,20; H, 4,75; N, 5,00.
' 1 024 6 7 7 62
Voorbeeld 9 (23.45) -4-(Benzyloxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur
5 O
V
H 'oH
10 (25.45) -1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(benzyloxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur (bereiding 17, 150 mg, 0,47 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (5 ml) . Er werd triflu-orazijnzuur (5 ml) toegevoegd en men liet het mengsel een 15 nacht onder roeren bij kamertemperatuur staan. Het reac-tiemengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan (25 ml) en water (25 ml). De waterlaag werd afgescheiden, gewassen met meer dichloormethaan (25 ml) en droog gedampt. Het product werd gezuiverd onder gebruik van een ionenuitwis- 20 selende kolom (Dowex 50WX8-200 hars), waarbij eerst werd geëlueerd met water en daarna met 9:1 water:ammonia onder verkrijging van de titelverbinding (34 mg, 33% opbrengst) al een witte vaste stof.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2,3-2,5 (m, 1H) , 3,1-3,8 25 (m, 1H), 3,4-3,5 (d, 1H), 3,9-3,95 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 4,4-4,55 (dd, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H).
LCMS (elektrospray): m/z [MNa+]244.
Voorbeeld 10 30 (2S,4S)-4-(3-Fluorbenzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur- monohydrochloride V-Λ °
35 N OH
1024677 63 4(3-Fluorbenzyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)ester (bereiding 35, 0,91 g, 1,96 mmol) werd opgelost in tolueen (2 5 ml). Er werd 6N zoutzuur (50 ml) toegevoegd en er werd gedurende 18 uur onder verhitting onder terugvloeikoeling geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en met ethylacetaat (3 x 20 ml) geëxtraheerd. De wa-terlaag werd geconcentreerd door indamping onder verlaagde 10 druk onder verkrijging van de titelverbinding (417 mg, 81%) als een witte vaste stof. XH-NMR vertoonde een 7:1 verhouding van cis:transdiastereoisomeren, zodat het product werd herkristalliseerd uit isopropylalcohol onder verkrijging van de titelverbinding (170 mg, 65%) in een 15 verhouding van 14:1 cis:trans als bepaald met NMR.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : (mengsel van diastereoisome- ren 2S,4S:2S,4R (14:1)): δ = 1,85 (q, 1H) , 2,51 (quin, 1H), 2,69-2,85 (m, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,41 (dd, 1H), 4,38 en 4,48 (t, 1H), 6,90-7,04 (m, 3H), 7,32 (q, 1H).
20 LRMS (APC1) : m/z [MH]+ 224.
[α]ο25_1#27° (c = 9,00 in methanol).
Microanalyse: gevonden: C, 55,56; H, 5,81; N, 5,34%. C12H14FNO2.HCI vereist C, 55,50; H, 5,82; N, 5,39%.
25 Voorbeeld 11 (2S, 4S)-4-(2,3-Difluorbenzyl)-pyrrolidine-2-carbon-zuurmonohydrochloride
F
30 jT\/°
H OH
35 1024677 64
De titelverbinding werd met de methode van voorbeeld 10 gemaakt, uitgaande van de titelverbinding van bereiding 37 en gezuiverd door herkristallisatie uit aceton/ether onder verkrijging van de titelverbinding als een mengsel 5 van diastereoisomeren (2S,4S:2S,4R (12:1) bepaald met 1H-NMR (500 mg, 60%) als een witte vaste stof.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) (mengsel van diastereoisomeren cisrtrans (12:1)): δ = 0,80-1,90 (m, 0,92H), 2,12-2,20 (m, 0,08H), 2,28-2,36 (m, 0,08 H), 2,49-2,58 (q, 0,92H), 2,66-10 2,81 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,02-3,13 (t, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,40 (dd, 0,92 H), 4,48-4,54 (m, 0,08 H), 7,03- 7,20 (m, 3H).
LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+242.
Microanalyse: gevonden: C, 51,42; H, 5,08; N, 5,01%. 15 C12H13NO2F2.HCI vereist C, 51,90; H, 5,08; N, 5,04%.
Voorbeeld 12 (2S,4S)-4-(2,5-difluorbenzvl)-pyrrolidine-2-carbon-.zuurmonohydrochloride 20
F
25 ]~~\ /P
tl 'OH
De titelverbinding werd gemaakt met de methode van 30 voorbeeld 10, uitgaande van de titelverbinding van bereiding 36.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : (mengsel van diastereoisome ren 2S,4S:2S,4R (26:1)): δ - 1,86 (q, 1H) , 2,51-2,54 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 3H) , 3,09 (t, 1H) , 3,45 (q, 1H), 4,39 35 en 4,49 (2t, 1H), 26:1, 7,00-7,14 (m, 3H).
LRMS (APC1) : m/z [MHJ+ 242.
' 1024677, 65
Microanalyse: gevonden: C, 50,18; H, 4,94; N, 3,83%.
Ci2H13F2N02.HCl vereist C, 51,90; H, 5,08; N, 5,04%.
[a]D25 -0,22° (c = 1,84 in methanol).
5 Voorbeeld 13 (2S, 4S) -4-Cvclohexylmethyl-pyrrolidine-2-carbonzuur-monohydrochloride 10 /°
h ' 0H
15 4-Cyclohexylmethyl-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)ester (bereiding 38, 316 mg, 0,70 mmol) werd opgelost in tolueen (2 ml) . Er werd 6N zoutzuur (50 ml) toegevoegd en geduren-20 de 2 uur onder verhitting onder terugvloeikoeling geroerd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gekoeld en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De waterlaag werd geconcentreerd door indamping onder verlaagde druk onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste 25 stof (80 mg, 48%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : (mengsel van diastereoisome- ren 2S,4S:2S,4R (6:1)): δ = 0,83-1,00 (m, 2H), 1,13-1,40 (m, 6H), 1,62-1,81 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,90 (t, 1H), 3,48 (t, 1H), 4,32 en 4,42 (2t, 1H).
30 LRMS (APC1): m/z [MH]+212.
[a] d25 -1, 86° (c = 2,04 in methanol).
Voorbeeld 14 (2S, 4S)-4-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidine-2-carbon-35 zuurmonohydrochloride 1024677 66 5 H°
Het titelproduct werd gemaakt met de methode van voorbeeld 10, uitgaande van de titelverbinding van bereiding 39.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): (mengsel van diastereoisome- 10 ren 2S,4S:2S,4R (15:1)): 8 - 1,79-1,89 (m, 1H), 2,47-2,52 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 3H), 3,06 (t, 1H), 3,36 (t, 1H), 3,39 (s, 3H), 4,37 en 4,47 (t, 1H), 6,81 . (d, 3H), 7,22 (t, 1H) .
LRMS (APC1): m/z [MH]+ 236.
15 Microanalyse: gevonden: C, 56,77; H, 6,62; N, 5,06%.
C13H17NO3.HCI vereist C, 57, 46; H, 6,68; N, 5,15%.
[a] d25 -6, 90° (c - 3,1, MeOH) .
Voorbeeld 14A
20 (2S,4 S)-4-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidine-2-carbon- zuurmonohydrochloride kan ook worden bereid met de methode van J. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena en A. Rubio in J. Org. Chem. 1995, 60, 2925-2930.
25 Voorbeeld 15 (2S, 4S)-4-(3-fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur 30 l irf
OH
35 1024677 67 4-(3-fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester (bereiding 44, 475 mg, 1,2 mmol) werd opgelost in een oplossing van watervrije chloorwaterstof in dioxan (4M, 15 ml) en gedurende 1 uur onder een stik-5 stofatmosfeer bij 50°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en de resulterende halfvaste stof werd met ethylacetaat aangewreven onder verkrijging van een witte vaste stof, die uit ethylace- taat/isopropylalcohol werd herkristalliseerd onder ver- 10 krijging van de titelverbinding als een mengsel van dia-stereomeren (~5:1 2S,4S:2S,4R) als een wit vast hydrochlo-ride (90 mg, 35%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 2,04-2,09 (m, 0,8H); 2,33-2,47 (m, 0,4 H) ; 2,65-2,75 (m, 0,8H); 2,88-3,00 (m, 15 1H); 3,33-3,40 (m, 1H) ; 3,52-3,60 (m, 0,8H); 3,60-3,68 (0,2 H); 3,96-4,04 (m, 1H) ; 4,04-4,12 (m, 1H); 4,42-4,51 (m, 0,8H); 4,40-4,56 (m, 0,2H); 6,65-6,80 (m, 3H), 7,21- 7,30 (m, 1H) LRMS (elektrospray): [M+l]240; [M+23J262; [M-1J238.
20
De volgende verbindingen kunnen worden bereid volgens een methode, die analoog is aan die van voorbeeld 15:
Voorbeeld 16 25 (2S,4S)-4-(2,5-Difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2- carbonzuur 30
/. A.O
rf
OH
35
Voorbeeld 17 ' 1024677 68 (2S,4S)-4-(2,3-Difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur 5 \7 ft 10 en
Voorbeeld 18 15 (2Sy 4S)-4-(3-Methoxy-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2- carbonzuur OMe 20 ft 25
Voorbeeld 19 (2S, 4S)-4-(3-chloor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-30 carbonzuur
/ \yO
35
H OH
1024677 69 (2S,4 S)-4-(3-chloor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester (bereiding 46, 67 mg, 0,16 5 mmol) werd opgelost in een oplossing van watervrije chloorwaterstof in dioxan (4M, 5 ml) en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu met ethylacetaat aangewreven onder verkrijging van de titelverbinding als een wit vast 10 hydrochloride (13 mg, 27%) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 = 2,07-2,18 (m, 1H); 2,63- 2,74 (m, 1H); 2,88-3,00 (m, 1H); 3, 32-3, 40 (m, 1H); 3,52- 3,61 (m, 1H); 3,96-4,04 (m, 1H); 4,04-4,10 (m, 1H); 4,42- 4,51 (t, 1H); 6,82-6,89 (d, 1H); 6,80-7,00 (m, 2H); 7,20- 15 7,28 (t, 1H) LRMS (elektrospray): [M+l]256; [M+23]278; [M-l]254. Voorbeeld 20 (2S,4S)-4-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yloxy)-20 pyrrolidine-2-carbonzuur ^o 25 Pv ·
H OH
30 De titelverbinding werd met de methode van voorbeeld 3 met 100% opbrengst gemaakt als een lichtgele vaste stof. 1H-NMR (400 MHz, D20) : δ * 2,35-2,56 (m, 2H) ; 2,86- 3.04 (m, 2H); 3,35-3,65 (m, 2H); 4,10-4,26 (m, 3H); 4,97- 5.05 (m, 1H); 6,20-6,36 (m, 2H); 7,02 (d, 1H).
35 LRMS (elektrospray): [MH+]250
Microanalyse: gevonden: C 54,16; H, 5,78; N, 4,72%.
C13H15NO4.HC1.0,15H20 vereist C, 54,14; H, 5,70; N, 4,86.
1024677 70
Voorbeeld 21 (2S,4S)-4-(3-Chloor-fenylamino)-pyrrolidine-2-carbonzuur 5 g” ' .. ςν
H OH
4-(3-Chloor-fenylamino)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 15 1-tert-butylester (bereiding 41, 155 mg, 0,456 inmol) werd gedurende 2 uur bij 0eC geroerd in 4 M HC1 in dioxan (4 ml) . Er werd ether (4 ml) toegevoegd en de resulterende witte hygroscopische vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuo bij 40°C gedroogd onder verkrijging van de titelver- 20 binding (90 mg, 60,3%).
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : 2,20-2,29 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H) ; 3,28-3,39 (m, 2H) ; 4,22-4,31 (m, 1H); 4,45-4,55 (m, 1H); 4,90 (s, 5H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,70-6,75 (m, 2H) ; 7,13 (t, 1H).
25 LRMS (elektrospray): [M-1J239.
Microanalyse: gevonden: C, 40,37; H, 5,07; N, 8,46%.
C11H13CIN2O2.2HC1.0,7 5H20 vereist C, 40,39; H, 5,08; N, 8,56.
30 Bereiding 1 (2S, 4R)-4-(Tolueen-4-sulfonyloxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester 35 '1024677 71 , 4¾
Bij een oplossing van (2S, 4R)-4-hydroxy-pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester (CAS Reg. No. 170850-75-6) (1 g, 3,48 mmol) in 20 ml CH2CI2 werden pyridine (3,9 ml) en p-tolueensulfonylchloride (0,7 g, 3,67 mmol) ge- 10 voegd en het mengsel werd gedurende 72 uur onder een stik-stofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder, verlaagde druk verwijderd en het residu opgelost in EtOAc (100 ml) en gewassen met verzadigde ci-troenzuuroplossing (50 ml) en daarna met water (50 ml). De 15 organische fase werd gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie onder eluering met ethylacetaat:heptaan (3:10) onder verkrijging van de ti-telverbinding (1,5 g, 98%) als een kleurloze gom.
20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 - 1,39-1,49 (18H, m), 2,01- 2,16 (1H, m), 2,33-2,6 (4H, m), 3,50-3,64 (2H, m), 4,20- 4,29 (1H, m), 4,96-5,06 (1H, m); 7,31-7,40 (2H, m), 7,65- 7,80 (2H, m).
LRMS (elektrospray) : m/z [MH+]464, [MH"]440.
25
Bereiding 2 (2S,4S)-4-Benzylsulfanyl-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur di-tert-butylester 30 V.0 35 1024677 72
Bij een oplossing van bereiding 1 (200 mg, 4,53 mmol) in ethanol (10 ml) onder een stikstofatmosfeer werden ben-zylmercaptan (0,107 ml, 8,86 mmol) en kalium tert-butoxide (101 mg, 8,86 mmol) gevoegd en het mengsel werd gedurende 5 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in EtOAc (25 ml) en werd gewassen met water (10 ml) . De organische fase werd gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu 10 werd gezuiverd door kolomchromatografie onder eluering met heptaan:ethylacetaat (9:1) onder verkrijging van de titel-verbinding (130 mg, 73%) als een kleurloze olie.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 1,38-1,50 (18H, m), 1,80- 1,90 (1H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 3,00-3,29 (2H, m), 3,70- 15 3,78 (2H, s), 3,84-3,95 (1H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 7,27- 7,34 (5H, m).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa+]416.
20 Bereiding 3 (25.45) -4-(4-Chloor-benzyloxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester a.
25 V/ w 4S · 30 (25.45) -4-Hydroxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1- tert-butylester 2-methylester (CAS Reg. No. 227935-38-8) (300 mg, 1,0 mmol) en 60% natriumhydridedispersie in minerale olie (61 mg, 1,1 mmol) werden bij 0e onder een stik- 35 stofatmosfeer opgelost in watervrij dimethylformamide (9 ml) . Na 10 minuten roeren werd er 4-chloorbenzylbromide (2 65 mg, 1,2 mmol) in CH2CI2 (1 ml) bij gedruppeld en werd ’ 1 0 2 4 6 7 7 73 het reactiemengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in ethylacetaat (25 mlf met water gewassen (2 x 25 ml), gedroogd (magnesiumsul-5 faat), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd onder gebruik van flitschromatogra-fie onder eluering met een oplosmiddelgradiënt 4:1 hep-taan:ethylacetaat onder verkrijging van de titelverbinding (170 mg, 40% opbrengst) als een olie.
10 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,4-1,5 (m, 9H) , 2,0-2,5 (m, 2H) , 3,5-3,8 (m, 5H) , 4,05-4,2 (s, 1H0, 4,25-4,4 (m, 1H), 4,4-4,55 (m, 2H), 7,3 (m, 4H).
LCMS (elektrospray) : m/z [MNa+]392.
15 Bereiding 4 (2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(4-chloor-benzyl)oxy]-pyrrolidine-2-carbonzuur 2° ^ -F° 25
De titelverbinding van bereiding 3 (157 mg, 0,42 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (10 ml) . LiOH.H20 (54 mg, 1,3 mmol) werd opgelost in water (5 ml). De twee 30 oplossingen werden gemengd, gedurende twee dagen bij kamertemperatuur onder roeren staan gelaten en daarna droog-gedampt onder verlaagde druk. Het overblijvende residu werd opgelost in ethylacetaat (25 ml) en gewassen met verzadigd citroenzuur (25 ml) . De organische fase werd ge- 35 droogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en droog gedampt onder verlaagde druk. Het residu werd gezuiverd onder gebruik van flitschromatografie onder eluering met een op- ' 1 0 24 6 7 7 74 losmiddelmiddelgradiënt van 20:1 dichloormethaanrmethanol onder verkrijging van de titelverbinding (106 mg, 71% opbrengst) als een olie.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 1,4 (m, 9H), 2,9-3,0 (ra, 5 1H), 3,4-3,6 (ra, 2H), 4,2-4,7 (ra, 5H0, 7,2-7,35 (ra, 4H).
LCMS (elektrospray) : m/z [M"]354
Bereiding 5 (2S,4S)-4-(4-Broora-fenylsulfanyl)-pyrrolidine-1,2-10 dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-ethylester 15 s 20 25
Natriumethanolaat (112 mg, 1,65 mmol) werd langzaam onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur toege-30 voegd aan een geroerde oplossing van 4-broomthiofenol (302 mg, 1,65 mmol) in EtOH (6 ml). Er werd na 30 minuten een oplossing toegevoegd van (2S,4R)-4-(tolueen-4- sulfonyloxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert- butylester 2-methylester (CAS Reg. No. 88043-21-4) (300 35 mg, 0,75 mmol) in 1 ml EtOH en de oplossing werd 48 uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 0,5 M NaOH (50 ml) en geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 50 ml) . De gecombi 1024677 75 neerde organische lagen werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd. Flitskolomchromatografie leverde het product op als een roze vaste stof (120 mg, 40%).
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1,25 (3H, t) , 1,40 (9H, s), 2,00 (1H, s), 2,60 (1H, m), 3,35 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,90 (1H, s), 4,18 (2H, q) , 4,22 (1H, m) , 7,35 (2H, d) , 7,40 (2H, d).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa+]454.
10
Bereiding 6 (2S, 4S) -4- (fenylsulfanyl) "-pyrrolldine"1!, 2-dicarbon-zuur 1-tert-butylester 2-ethylester & 20 *
De titelverbinding werd met de methode van bereiding 5 met 40% opbrengst bereid als een roze vaste stof.
25 XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ - 1,23 (3H, t) , 1,41 (9H, s), 2,00 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,90-4,03 (1H, m), 4,15-4,35 (3H, m) , 7,20-7,50 (5H, m) .
LRMS (elektrospray): ra/z [MNa+]374.
30
Bereiding 7 (2S, 4S)-4-[4-Broom-fenylsulfanyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 35 1024677 5 76 (25.45) -4-(4-Broom-fenylsulfanyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-ethylester (bereiding 5/ 120 mg, 0,30 mmol) werd opgelost in MeOH (6 ml) en er werd 10 2M natriumhydroxide toegevoegd (0,83 ml, 1,66 mmol). De oplossing werd gedurende 14 uur geroerd, geconcentreerd en toegevoegd .aan 0,5M HC1 (50 ml)·. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met CH2CI2 (50 ml), dat werd gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Flitskolomchromato-15 grafie (eerst eluering met CH2CI2 en daarna met 95% CH2Cl2/MeOH) gaf het zuur als een heldere vloeistof (130 mg, 48%).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (9H, s), 2,4-2,8 (2H, m) , 3,35 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,3-4,4 20 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (2H, m).
LRMS (elektrospray) : m/z [M~] 400, 402.
Bereiding 8 (25.45) -4-(Fenylsulfanyl)-pyrrolidine-1,2-25 dicarbonzuur 1-tert-butylester
P
30
De titelverbinding werd met de methode van bereiding 35 7 uit de titelverbinding van bereiding 6 met 83% opbrengst gemaakt als een heldere olie.
1024677 77 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,41 (9H, s), 2,10 (0,5 Η, m), 2,38 (0,5 H, m), 2,50-2,75 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,82-4,03 (1H, m), 4,25-4,41 (1H, m), 7,20-7,45 (5H, m) .
5 LRMS (elektrospray): m/z [M"]322.
Bereiding 9 4-(2-Fluor-fenoxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur_1- tert-butylester 2-methylester 10 - oc Λ i 20 25 (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1- tert-butylester 2-methylester (CAS Reg. No. 74844-91-0) (300 mg, 1,22 mmol) werd opgelost in THF (10 ml) en er werden trifenylfosfine (385 mg, 1,47 mmol) en 2-fluorfenol (164,5 mg, 1,47 mmol) toegevoegd. De reactie werd gekoeld 30 in ijs, er werd DIAD (0,23 ml, 1,2 mmol) bij gedruppeld en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in vacuo geconcentreerd, er werd CH2CI2 (20 ml) toegevoegd en de oplossing werd gewassen met 2N NaOH (10 ml) . Oe fasen werden gescheiden en de organische 35 fase werd gewassen met verzadigde, pekel (10 ml), gedroogd op MgS04 en ingedampt. Het residu werd opgelost in een minimum van diethylether en er werd pentaan toegevoegd tot 10 24677 78 oplossing juist gehandhaafd bleef. Na enting met trifenyl-fosfineoxide werd de oplossing in ijs gekoeld en werd het resulterende precipitaat afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd gezuiverd door flitschromato-5 grafie over silica (50 g) onder aanvankelijke eluering mét pentaan:diethylether (volumeverhouding 2:1) en daarna met pentaanrdiethylether (volumeverhouding 1:1) onder verkrijging van het titelproduct (388 mg, 58%) als een onzuivere olie, die diisopropylbicarbamaat als verontreiniging be-10 vatte.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 1,45 (d, 9H), 2,35-2,57 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 5H), 4,43-4,57 (m, 1H), · 4,88-5,02 (m, 1H), 6,81-6,98 (m, 2H), 6,98-7,10 (m, 2H).
LRMS (elektrospray) : m/z [MNa+] 362.
15
Bereiding 10 (2S,4S)-4-(2-Fluor-fenoxy)-pyrrolidine-1,2-diearbon-zuur 1-tert-butylester
20 CC
' ^ 25
De ester (400 mg, 1,18 inmol) van bereiding 9 werd opgelost in THF (4 ml) en er werd LÏOH.H20 (106 mg, 3,53 30 mmol) in water (2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na wassing met CH2C12 (10 ml) werd de waterige oplossing met verzadigd waterig citroenzuur ingesteld op pH 2 en herextraheerd met CH2C12 (2 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden 35 teruggewassen met verzadigde pekel, op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van de titelver-binding als een witte vaste stof (383 mg, 49%), die blij- 10 24 6 7 7 79 kens NMR een kleine verontreiniging bevatte van diisopro-pylbicarbamaat (2%).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,16-1,70 (m, 9H), 2,20- 2,92 (m, 2H), 3,58-3,85 (m, 2H), 4,38-4,63 (m, 1H), 4,83-5 5,02 (m, 1H), 6,78-7,17 (m, 4H) .
LRMS (elektrospray): m/z [M-l]324i
Bereiding 11 (2 S,4S)-4-(4-Chloor-fenoxy)-pyrrolidine-1,2-10 dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester
W
20 25 (2S, 4R)-4-Hydroxy-pyrrolidine-l, 2-dicarbonzuur 1- tert-butylester 2-methylester (CAS Reg. No. 74844-91-0) (1,10 g, 4,08 inmol) werd opgelost in THF (25 ml) en er werden 4-chloorfenol (0,78 g, 6,12 mmol) en trifenylfosfi-ne (1,6 g, 6,12 mmol) toegevoegd. De oplossing werd ge-30 koeld in een ijsbad en er werd DIAD (0,96 ml, 4,88 mmol) bijgedruppeld. De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na afdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in diethylether (20 ml) en er werd pentaan toegevoegd tot oplossing juist gehandhaafd bleef. De op-35 lossing werd geënt met trifenylfosfineoxide en in ijs gekoeld. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd gezuiverd door 1 0 2 4 67 7 80 flitschromatografie over silica (100 g) onder lading met pentaanrdiethylether (volumeverhouding 2:1) en eluering met pentaanrdiethylether (volumeverhouding 1:1) onder verkrijging van de. titelverbinding als een kleurloze olie 5 (1,35 g, 69%), die blijkens NMR een kleine verontreiniging
bevatte aan diisopropylbicarbamaat. (CAS Reg. No. 19740-72-8) blijkens NMR
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,43 (d, 9H), 2,36-2,57 (m, 2H), 3,61-3,81 (m, 5H),4,39-4,59 (m, 1H) , 4,80-4,90 10 (m, 1H), 6,64-6,78 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa+]378.
Bereiding 12 (2S,4S)-4-(4-Chloor-fenoxy)-pyrrolidine-1,2-15 dicarbonzuur 1-tert-butylester Τχ.
ηλη0Η λ°· 25
De ester van bereiding 11 werd opgelost in THF (30 ml) en er werd een oplossing van LiOH.^O (44 0 mg, 10,56 mmol) in water (15 ml) toegevoegd. De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd het op-30 losmiddel in vacuo geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen CH2CI2 (20 ml) en verzadigde citroenzuuroplos-sing in water (10 ml) en de fasen werden gescheiden. De Organische laag werd gewassen met verzadigde pekel (10 ml), op MgSOi gedroogd en ingedampt. Het ruwe product werd 35 partieel gezuiverd door flitschromatografie over silica (100 g) onder aanvankelijke eluering met CH2CI2 en daarna met CH2Cl2:MeOH (volumeverhouding 25:1) onder verkrijging 1024677 81 van materiaal, dat blijkens NMR nog altijd diisopropylbi-carbamaat bevatte. Herkristallisatie uit EtOAc leverde witte kristallen op, die werden afgefiltreerd en gewassen met EtOAc:pentaan (1:1) onder verkrijging van de titelver-5 binding (517 mg, 55%).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ - 1,23-1, 67 (m, 9H) , 2,20- 2,88 (m, 2H), 3,55-3,81 (m, 2H), 4,40-4,61 (m, 1H), 4,78- 4,92 (m, 1H), 6, 63-6, 84 (m, 2H) , 7,11-7,32 (m, 2H) LRMS (elektrospray): m/z [M-l]340.
10
Bereiding 13 (2S,4S)-4-(Isochiaolin-7-yloxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester 15
20 W
25
De titelverbinding werd gesynthetiseerd uit (2S,4R)-4-hydroxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur di-tert-butylester (CAS Reg. No. 170850-75-6) en isochinolin-7-ol onder ge- 30 bruik van dezelfde methode als bereiding 11 en gaf de titelverbinding als een olie met 15% opbrengst.
1H-NMR (400 MHz, CDC13*: δ = 1,41-1,53 (m, 18H) , 2,43-2,63 (m, 2H), 3,68-3,97 (m, 2H), 4,30-4,52 (m, 1H), 4,99- 5,06 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,41-7,77 (m, 3H) , 8,42 35 (d, 1H), 9,10-9,18 (m, 1H).
LCMS (elektrospray): m/z [MH+]415.
1024677 82
Bereiding 14 (2S,4S)-4-(3-Chloor-fenoxy)-pyrrolidine-lf 2-carbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester Q-c W'
Bij een geroerde oplossing van (2S,4R)-4-hydroxy-15 pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2- methylester (CAS Reg 74844-91-0) (6,1 kg, 24,87 mol), 3-chloorfenol (3,52 kg, 27,39 mol) en trifenylfosfine (7,18 kg, 27,37 mol) in tert-butylmethylether (30,5 1) werd bij 0ÖC diisopropylazodicarboxylaat (5,53 kg, 27,35 mol) in 20 tert-butylmethylether (15 1) gedruppeld. Het mengsel werd een nacht bij 20°C geroerd. De reactie werd gefiltreerd en de vloeistoffen werden gewassen met 0,5 M natriumhydroxide (waterig) (2 x 12,5 1) en water (12,2 1). Het oplosmiddel, tert-butylmethylether, werd door n-heptaan (42,7 1) ver-25 vangen door destillatie bij atmosferische druk en gekoeld ter kristallisatie van ruw product, dat werd afgefiltreerd (11,1 kg , 125%, verontreinigd met circa 35% gereduceerd diisopropyldicarboxylaat en trifenylfosfineoxide - gecorrigeerde opbrengst = 86%).
30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,46, 1,49 (2 x s, 9H), 2,47 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,42 (1H, m), 4,42 4,54 (1H, 2 x m), 4,87 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,18 (1H, m).
LRMS (elektrospray): m/z 378 (MNa+) .
35
Bereiding 15 r 10 2 4 6 7 7 83 (25.45) -4-(3-Chloor-fenoxv)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester , p-
A
10 !
Bij de producten van bereiding 14 (11,1 k, 20,28 mol) in THF (26,6 1) werd een oplossing gevoegd van LiOH.fyO (4,86 kg, 115,4 mol) in water (55,5 1). Het mengsel werd 15 een nacht bij 25°C geroerd. Het THF werd af gedestilleerd en de resulterende waterige oplossing geëxtraheerd met dichloormethaan (33,3 1 en 16,7 1). De gecombineerde dichloormethaanlagen werden geëxtraheerd met water (33 1 en 16,7 1). De gecombineerde waterfasen werden op pH 3-3,5 20 ingesteld met 1M zoutzuur (waterig) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 22,2 1). De gecombineerde dichloorme-thaanfasen werden vervangen door tolueen (33,3 1) dat werd gekoeld ter kristallisatie van het product, dat werd afgefiltreerd (6,1 kg, 98%).
25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,42, 1,48 (2 x s, 9H) , 2,30-2,70 (m, 2H) , 3, 60-3, 80 (m, 2H) , 4,40-4,60 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 1H).\ LRMS (elektrospray): m/z (MNa+)364, 340 [M-l]340.
30
Bereiding 16 (25.45) -4-Benzyloxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester 35 10 2 4 6 7 7 84 CL,
A
A ° 5 / (25.45) -4-Hydroxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1- tert-butylester 2-methylester (CAS Reg. No. 227935-38-8) (300 mg, 1,2 inmol) en 60% natriumhydridedispersie in minerale olie (61 mg, 1,5 mmol) werden onder een stikstofat- 10 mosfeer bij 0°C opgelost in watervrij dimethylformamide (9 ml). Na 10 minuten roeren werd er benzylbromide (0,153 ml, 1,3 mmol) in CH2CI2 (1 ml)· bij gedruppeld en het reactie-mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het re- 15 sidu werd opgelost in ethylacetaat (25 ml), met water gewassen (2 x 25 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd onder gebruik van flitschromatografie onder elu-ering met een oplosmiddelgradiënt 4:1 heptaan:ethylacetaat 20 onder verkrijging van de titelverbinding (167 mg, 42% opbrengst) als een olie.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ - 1,2-1,6 (m, 12H), 2,2-2,45 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 4H) , 4,05-4,2 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).
25 LCMS (elektrospray) : m/z [MNa+]358.
Bereiding 17 (25.45) -1- (tert-Butoxycarbonyl)-4-(benzyloxy) -pyrrolidine-2-carbonzuur Q, w /A · 35 · .
' 1024 67 7 85
De titelverbinding van bereiding 16 (167 mg, 0,5 5 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (10 ml) . Er werd Li0H.H20 (63 mg, 1,5 mmol) opgelost in water (5 ml) . De twee oplossingen werden gemengd, waarna men ze twee dagen bij kamertemperatuur onder roeren liet staan en ze vervolgens onder verlaagde druk droog dampte. Het overblijvende 10 residu werd opgelost in ethylacetaat (25 ml) en gewassen met verzadigd citroenzuur (25 ml) . De organische fractie werd gedroogd (magnèsiumsulfaat), gefiltreerd en droog gedampt onder verlaagde druk. De ruwe verbinding (150 mg, 94% opbrengst) werd naar het volgende stadium (voorbeeld 15 9) overgebracht als een olie.
LCMS (elektrospray) : m/z [M“]320, [MNa+]344.
Bereiding 18 (2S,4S)-4-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yloxy)-pyrro-20 lidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester 25 Ow ,Vf° 30
De titelverbinding werd volgens de methode van bereiding 14 uit (2S,4R)-4-hydroxy-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester en 2,3-dihydro-benzofuran- 6-ol met 41,6% opbrengst bereid als een witte vaste stof.
35 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,43 (d, 9H) ; 2,36-2,50 (m, 2H); 3,03-3,17 (m, 2H); 3,59-3,80 (m, 5H); 4,15-4,41 ’ 1024*77 86 (m, 3H); 4,78-4,83 (m, 1H); 6,21-6,32 (m, 2H); 6,98-7,02 (m, 1H) .
LRMS (elektrospray): [MNz+]386.
5 Bereiding 19 (2S,4S)-4-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yloxy)-pyrroli-dine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester jW· Λ«Α> “ 15
De titelverbinding werd met de methode van bereiding 15 uit 4-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yloxy)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester met 78% op-20 brengst bereid als een witte vaste stof.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,38-1,58 (m, 9H); 2,21- 2,83 (m, 2H); 3,02-3,18 (m, 2H); 3,59-3,82 (m, 2H); 4,38- 4,60 (m, 3H); 4,80-4,90 (m, 1H); 6,22-6,42 (m, 2H); 6,97- 7,10 (m, 1H) .
25 LRMS (elektrospray): [M-l]348.
Bereiding 20 4-(3-Fluor-benzylideen)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur-1-tertbutylester 2-methylester 30 p :
35 ° V
1 1 024 67 7 87
Bij een oplossing van m-fluorbenzyltrifenylfosfonium2 bromide (8,08 g, 0,018 mmol) in watervrije dichloormethaan 5 (200 ml) werd bij kamertemperatuur kalium t-butanolaat (1M
in THF, 17,2 ml, 0,017 mmol) gedruppeld en er werd 1 uur geroerd. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en hierbij werd een oplossing gedruppeld van de (2S) 4-oxo-pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuur 1-tertbutylester 2-methylester3 (3,8 g, 10 0,016 mmol) in dichloormethaan (20 ml). Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 18 uur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigd ammoniumchloride (100 ml) en de waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml) en de gecombineerde organische lagen werden op 15 magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door in- damping onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie over silicagel onder eluering met een oplosmiddelgradiënt van hep-taan:ethylacetaat (4:1) onder verkrijging van de titelver-20 binding (3,48 g, 67%) als een kleurloze olie.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) (mengsel van geometrische iso-meren, cis en trans): δ = 1,44 (s, 10H), 1,50 (s, 8H), 2,79-2, 94 (m, 2H) , 3,20-3,37 (m, 2H) , 3,66 (d, 3H) , 3,72 (d, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,52-4,60 25 (m, 1H), 6,42-6,51 (m, 2H), 6,89-7,10 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 2H) .
LRSM (APC1): m/z [(M+H)-Boc]+ 236.
Microanalyse: gevonden: C, 64,46; H, 6,77; N, 4,07%.
C18H22FNO4. Vereist C, 64,46; H, 6,61; N, 4,18%.
30 2. K. Rafizadeh and K. Yates; J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Org. Lett., 2001, 3041-3043.
Bereidingen 21-24 35 De verbindingen van de volgende getabelleerde voor beelden met de algemene formule: ! 1024477 88 ' /R H \v—^ [\s0 5 λη
°K
10 werden bereid met een methode analoog aan die van bereiding 20 onder gebruik van het passende fosfoniumbromide-zout en (2S) 4-oxo-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1-tertbutylester 2-methylester3.
15 20 1024677 89
Berei- R LRMS Analyse gegevens ding- (APC1) nummer__m/z = []*_ 21 354 (TÖÖ~HzJ CD3OD)-: (mengsel van F\ [MH] geometrische isomeren cis en trans) δ = 1,45 (d, 9H), 2,78-2,88 (m, V J) 1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,70 (d, 3H), 4,15-4,31 (m, 2H), 4,50 (dt, X p 1H), 6,51 (s, 1H), 6,9807,13 (m, __;__3H) _ 22 Λ—^ 254 Microanalyse: gevonden: C, 61,25; \ V UM-H)- H, 6,16; N, 3,89%. C1BH2iF2N04. Ver- Y Boe) eist C, 61,18; H, 5,99; N, 3,96%; __X . f___(α]„25 - 5 , 52° (c = 2,68 in methanol) 23 286 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) (mengsel van [M-BocJ geometrische isomeren, cis en trans) δ = 1,44 (2 x s, 5H), 1,50 a. (2 x 2, 4H), 2,70-2,92 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,69 (d, 1,5H), \ 4,44-4,59 (m, 0,5H), 4,51-4,57 (m, WV 0,5 H), 6,55-6,64 (brm, 1H), 7,23- s/~\ 7,30 (m, 1,5H), 7,34 (d, 0,5H), ' Cl 7,37-7,42 (m, 1H) .
Microanalyse: gevonden: C, 56,63; H, 5,74; N, 3,58%. Ci8H21C12N04 . 0,05 heptaan. Vereist C, 56,33; H, 5,62; N, 3,58%; [a]D25 - -8,70° (c - 3,08 ____in methanol)_ 24 348 ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : (mengsel [MH] van geometrische isomeren, cis en trans) δ = 1,45 (d, 9H), 2,77-2,91 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,70 \ (dd (3H), 3,78 (s, 3H), 4,19-4,30 \ (m, 2H), 4,49 (dt, 1H), 6,42-6,48 X (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,22- 7,28 (m,. 1H).
Microanalyse: gevonden C, 68,66; H, 7,48; N, 4,12%.
C19H25NO} vereist C, 68,86; H, ___I 7,60; N, 4,23%_
Bereiding 25 4-(3-Fluor-benzylideen)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 5 1-tert-butylester rf~\— H*/—V/°
Ni OH
10 J< ' 1024677 90
Bij een geroerde oplossing van 4-(3-fluor-benzylideen)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert- 5 butylester 2-methylester (3,23 g, 9,63 mmol) in tetrahy-drofuran (150 ml), werd 1M lithiumhydroxidemonohydraat (1,21 g, 28,9 mmol) in water (50 ml) gevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Te-trahydrofuran werd onder verlaagde druk afgedampt en het 10 residu werd verdund met water (30 ml) en aangezuurd tot pH 2,0-3,0 onder gebruik van 1M zoutzuur. De waterlaag werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 100 ml) en de gecombineerde organische lagen werden op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afge-15 dampt onder verkrijging van de titelverbinding (2,37 g, 77%) als een wit schuim.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) (mengsel van geometrische iso-meren, cis en trans): δ = 1,44 (s, 5H), 1,50 (s, 4H), 2, 80-2,96 (m, 1H), 3,20-3,38 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 2H), 20 4,45-4,45 (m, 0,5 H), 4,46-4,58 (m, 0,5 H), 6,43-6,54 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 1H).
LRMS (APC1): m/z [M-H+] 320.
Microanalyse: gevonden: C, 63,10; H, 6,53; N, 4,05%. C17H20NO4F. vereist C, 63,54; H, 6,27; N, 4,36%.
25
Bereidingen 26-29
De verbindingen van de volgende getabelleerde voorbeelden met de algemene formule
OH
Λκ 35 1024677 91 werden bereid met een methode analoog aan die van berei- ding 25 onder gebruik van de bijbehorende uitgangsester.
Berei- R LRMS Analyse gegevens ding- (APC1) nummer m/z = []* 26 P 677 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : (mengsel \ [2M-H] van geometrische isomeren, cis en trans): δ - 1,44 (d, 9H), 2,75-2,92 W (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 1H), 4,14- ' 4,31 (m, 2H), 4,490-4,55 (m, 1H) , ,__* F__6,53 (s, 1H), 6,95-7,14 (m, 3H) .
27 338 1H-NMR (400 MHz, CD30D) (mengsel van [M-H] geometrische isomeren, cis en \ trans): δ » 1,42-1,56 (m, 9H), v/V F 2,78-2,92 (m, 1H), 3,20-3,36 (m, . \ 'p 1H), 4,05-4,52 (m, 2H), 4,40-4,56 (m, 1H), 6,54-6,60 (brs, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).
Microanalyse: gevonden: C, 59,61; H, 5,80; N, 3,97%. CnHi9F2N0«. vereist C, 60,17; H, 5,64; N, 4,13%.
_____[g)D*s -3,64° (c = 2,58 in methanol) 28 α·.. 370 ^-NMR (400 MHz, CD30D) (mengsel van \ [M-2H] geometrische isomeren, cis en λΡ'Χ trans): δ - 1,48 (2 x s, 5H), 1,52 \ \V (2 x s, 4H), 2,75-2,80 (m, 0,5H), >5-/ 2,85-2,95 (m, 0,5 H), 3,20-3,33 (m, \ \ 1H), 4,10-4,20 (m, 0,5 H), 4,24-
Cf . 4,34 (m, 1,5 H), 4,40-4,54 (m, 1H), 6,55-6,65 (brs, 1H), 7,24-7,28 (m, I, 5 H), 7,38 (d, 0,5 H), 7,40 (d, 1H) .
Microanalyse: gevonden: C, 54,59; H, 5,29; N, 3,64%. C17Hi9Cl2N04. Ver-__;__eist C, 54,85; H, 5,14; N, 3,76%.
29 332 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) : (mengsel ^ (M-H) van geometrische isomeren, cis en trans): δ= 1,44 (d, 9H), 2,79-2,95 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,79 X ' (s, 3H), 4,23-4,39 (m, 2H) , 4,40- 4,49 (m, 1H), 6, 43-6,45 (m, 1H), 6,73-6,84 (m, 3H), 7,22-7,29 (m, ___ 1H) ._ 5 Bereiding 30 4-(3-Fluor-benzylideen)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)ester 10 ’ 1 024 67 7 92 5 ' 10 Bij een oplossing van 4-(3—fluor-benzylideen)- pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester (2,68 g, 8,35 inmol), werd 1R,2S,5R(-) menthol (1,31 g, 8,35 mmol) gevoegd, gevolgd door dimethylaminopyridine (1,02 g, 8,35 mmol) . Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en er werd in één 15 portie dicyclohexylcarbodiimide (1,89 g, 9,19 mmol) in dichloormethaan (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 18 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd gewassen met IN zoutzuur (30 ml), verzadigd natriumwaterstofcarbonaat (30 20 ml) en water (30 ml). De organische lagen werden op magne-siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedampt. Zuivering door flitskolomchromato-grafie onder eluering met heptaanrethylacetaat (12:1) leverde de titelverbinding (1,20 g, 31%) op als een kleurlo-25 ze olie.
1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 0,55 (t, 2H), 0,69 (t, 2H), 0,80-0, 93 (m, 8H) , 0,95-1,05 (m, 1H) , 1,20-1,35 (m, 2H), 1,44 (d, 9H), 1, 60-2,00 (m, 3H), 2,73-2, 90 (m, 1H), 4,03-4,68 (m, 4H) , 6,43-6,52 (m, 1H) , 6,93-7,11 (m, 3H), 30 7,33-7,40 (m, 1H) LRMS (APC1): m/z [MH]+ 460.
Bereiding 31-34
De verbindingen van de volgende getabelleerde voor-35 beelden met de algemene formule: 1 1 o 2 4 e 7 7 93 « "Va V? werden bereid met een methode analoog aan die van bereiding 30 onder gebruik van het juiste uitgangszuur.
Berei- R LRMS Analyse gegevens ding- (APC1) nummer__m/z » []*__ 31 F 378 Microanalyse: gevonden C, 67,31; H, V__ [MH-Boc] 7,88; N, 2,89%. C27H37F2N02 vereist C, 67,90; H, 7,81; N, 2,93%.
__^ V___ 32 478 Microanalyse; gevonden: C, 68,64; [ΜΗ] H, 8,29; N, 2,7%. C27H37F2N04. 0,13 p heptaan vereist C, 68,33; H, 8,03; \£V N, 2,85%; [a]D25 -35,57° (c « 3,2 in __F__methanol)__ 33 Cl 510 Microanalyse: gevonden C, 63,75; H, )__ [MH] 7,39; N, 2,73%. C27H37Cl2NO« vereist {''K- C, 63,53; H, 7,31; N, 2,74%.
__y a___ 34 372 Microanalyse: gevonden C, 70,60; H, [MH] 8,72; N, 2,99%. C2eH41N05 vereist C, 71,31; H, 8,76; N, 2,97%.
* \ [a]D25 -47,24“ (c - 1,66, MeOH) 10 Bereiding 35 4-(3-Fluor-benzyl)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur_1- tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexvl)ester Λ \
o OL
X
20 1024677 94 4-(3-Fluor-benzylideen)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 5 1-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl) ester (1,20 g, 2,61 mmol) werd opgelost in ethylace-taat:tolueen (1:1, 12 ml). De oplossing werd gedurende 1 uur onderworpen aan hydrogenering over platinaoxide (120 mg, 10 gew.%) bij 25°C en 15 psi. Het reactiemengsel werd 10 gefiltreerd door arbocel en het filtraat onder druk gereduceerd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatogra-fie onder eluering met heptaan:ethylacetaat (15:1) onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze olie (1,11 g, 91%).
15 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,72-1,37 (m, 13 H), 1,44 (d, 9H) , 1,43-1,75 (m, 4H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,31-2,58 (m, 2H), 2,83 (d, 2H) , 3,07 (t, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,13-4,30 (dt, 1H), 4,71 (td, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (1, 1H).
20 LRMS (APC1): m/z [MH-BOC]+ 362.
Bereiding 36-39
De verbindingen van de volgende getabelleerde voorbeelden met de algemene formule: 25
Wy werden bereid met een methode analoog aan die van bereiding 35 onder gebruik van de bijpassende alkeenmentholes-35 ter als uitgangsstof.
1 0 24 67 7 95
Berei- R LRMS Analyse gegevens (mengsel van dla- ding- (APC1) stereomern cis (merendeels) en nummer__m/z = ()* trans):_ 36 p 380 Microanalyse: gevonden C, 67,22; H, \ [H] 8,24; N, 2,95%. C27H39F2NO4 vereist C, 67,62; H, 8,20; N, 2,92%.
__* V___ 37 480 Microanalyse: gevonden: C, 67,74; [ΜΗ] H, 8,30; N, 2,90%. C27H39F2N04. Ver- V eist C, 67, 62; H, 8,20; N, 2,92%; [a]D25 -71, 92° (c = 3,26 in metha-F nol) _ . ___ P ” „ 39 374 Microanalyse: gevonden C, 71,02; H, [MH] 9,27; N, 2,97%. C2eH43N05 vereist C, ^ 71,00; H, 9,15; N, 2,96%.
[a]D25 -2,76° (c = 5,3 in methanol) 5 Voetnoten 1. Hydrogenering van de titelverbinding van bereiding 33 werd uitgevoerd onder gebruik van rhodium op alumina (5%) (44 mg, 10 gew.%) bij 50°C, 70 psi gedurende 24 uur.
10 Bereiding 40 (2S, 4S)-4-(3-Chloor-fenylamino)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester era;
1 c . HN
1024677 96 5 4-Oxo-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester (364,5 mg, 1,5 mmol) en 3-chlooranaline (191 mg, 1,5 mmol) werden opgelost in DCM (10 ml). Bij deze oplossing werden natriumtriacetoxyboriumhydride (413 mg, 10 1,95 mmol) en azijnzuur (0,085 ml, 1,5 mmol) gevoegd en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met 2N NaOH (5 ml) en verzadigde pekel (5 ml), op MgS04 gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie over silica 15 onder eluering met DCM onder verkrijging van de titelver-binding als een kleurloze olie (215 mg, 40%).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 - 1,42 (d, 9H) ; 2,04-2,17 (m, 1H); 2,39-2,55 (m, 1H); 3,48-3,61 (m, 1H); 3,63-3,79 (m, 4H); 4,02-4,15 (m, 1H); 4,25-4,41 (m, 1H); 6,42-6,51 20 (m, 1H) ; 6,55-6,61 (m, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,01-7,11 (m, 1H) .
LRMS (elektrospray): [MNa+] 377.
Bereiding 41 25 (2S,4S)-4-(3-Chloor-fenylamino)-pyrrolidine-1,2- dicarbonzuur 1-tert-butylester
ΛΛ HN
ψ· 35 l 10X4677 97
Bij een oplossing van de (2S,4S)-4-(3-chloor-fenylamino)-pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur 1-tert-butylester 2-methylester (200 mg, 0,58 mmol) in THF (2 ml) werd een oplossing gevoegd van LÏ0H.H20 (73 mg, 1,74 mmol) en de 5 reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo geconcentreerd en de resterende waterige oplossing werd gewassen met DCM (2 ml). De water-laag werd toen met verzadigde citroenzuuroplossing in water ingesteld op pH 5 en herextraheerd met DCM (2 x 10 10 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd op MgS04 en ingedampt onder verkrijging van de titelverbinding als een wit schuim (168 mg, 88%).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,18-1,69 (m, 9H); 2,11- 2,45 (m, 1H); 2,53-2,61 (m, 1H); 3,44-3,62 (m, 2H); 4,04- 15 4,11 (m, 1H); 4,48-4,53 (m, 1H); 6,38-6,61 (m, 2H); 6,65- 6,74 (m, 1H); 7,04-7,15 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M-l] 339.
Bereiding 42 20 4-Hydroxymethyl-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur di-tert- butylester
OH
25 Γ’λ.ο ΛΑΥ 30
Bij een oplossing van 2-methyl-2-buteen (2M in te-trahydrofuran, 30 ml, 60 mmol) in watervrij tetrahydrofu-ran (40 ml) werd bij 0°C onder een stikstofatmosfeer gedu-35 rende 10 minuten boraan-tetrahydrofurancomplex (1M in te-trahydrofuran, 30 ml, 30 mmol) gedruppeld en men liet het geheel 2 uur onder roeren staan. Het reactiemengsel werd 1024 6 7 7 98 tot -20°C gekoeld en er werd een oplossing bij gedruppeld van 4-methyleen-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuurdi-tert- butylester (2,84 g, 10 inmol) (CAS reg 163 190-46-3) in te-trahydrofuran (20 ml) en er werd gedurende 18 uur bij ka-5 mertemperatuur geroerd. Er werd water (40 ml) toegevoegd voorzichtig gevolgd door natriumhydroxide (0,5 M, 20 ml) en daarna waterstofperoxide (27,5 gew.% in water, 10 ml) en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het organische oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en de wa-10 terlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 60 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSOi), gefiltreerd èn onder verlaagde druk ingedampt.· Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel onder elue-ring met 40% ethylacetaat/heptaan onder verkrijging van de 15 titelverbinding als een mengsel van diastereomeren (-5:1 2S,4S:2S,4R) als een kleurloze olie (1,25 g, 41%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,39-1,49 (m, 18H) , 1,63- 1,75 (m, 0,8H); 1,96-2,07 (m, 0,4H); 3,32-2,47 (m, 1,8H); 3,11-3,20 (m, 1H); 3,46-3,53 (m, 2H); 3,53-3,60 (m, 0,2H); 20 3,60-3,68 (m, 0,8H); 4,09-4,2 (m, 1H) LRMS (elektrospray): [M+23] 324; [M-l] 300.
Bereiding 43 4-(3-Fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-1,2-carbonzuur 25 di-tert-butylester 30 rUf 35 Bij een oplossing van 4-hydroxymethyl-pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuurdi-tert-butylester (bereiding 42, 500 mg, 1,66 mmol), trifenylfosfine (653 mg, 2,49 inmol) en 3- ' 1024677 99 fluorfenol (0,23 ml, 2,49 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) werd bij 0°C onder een stikstofatmosfeer in 5 minuten di-isopropylazodicarboxylaat (0,49 ml, 2,49 mmol) gedruppeld en er werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplos-5 middel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel onder eluering met 10-15% ethylacetaat/heptaan onder verkrijging van de titelverbinding als een mengsel van diastereomeren (-5:1 2S,4S:2S,4R) als een kleurloze olie (370 mg, 51%).
10 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,39-1,49 (m, 18H); 1,81- 1,95 (m, 0,8H); 2,09-2,20 (m, 0,4H); 2,44-2,59 (m, 0,8H); 2,65-2,80 (m, 1H) ; 3,22-3,33 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H) ; 3,91-4,00 (m, 1,8H); 4,00-4,07 (m, 0,2H); 4,14-4,26 (m, 1H); 6,60-6,74 (m, 3H);7,20-7,28 (m, 1H) 15 LRMS (elektrospray): [M+23] 418
Bereiding 44 (2 S,4S)-Pyrrolidine-1,2,4-tricarbonzuur 1,2-di-tert- butylester 20
OH
Or=\ 4¾
Bij een mengsel van 4-fenyl-pyrrolidine-l,2-30 dicarbonzuur di-tert-butylester (CAS Reg. No. 344 286-69- 7)5 (0,78 g, 2,24 mmol) en natriumperjodaat (5,77 g, 27 mmol) in ethylacetaat (5,5 ml), azijnzuurnitril (5,5 ml) èn water (8,5 ml) werd onder een stikstofatmosfeer bij 0°C onder roeren rutheniumtrichloride (10 mg, 0,05 mmol) ge-35 voegd en er werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd diethylether (20 ml) toegevoegd en nog 1 uur geroerd. Er werd 1M zoutzuur (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd 1024 67 7 100 geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml) . Organische extracten werden gecombineerd, gedroogd (MgSOi), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel onder eluering met 5 50:50:1 ethylacetaat:heptaan:ijsazijn onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze gom (501 mg, 78%) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,40-1,49 (m, 18H) ; 2,26- 2,40 (m, 1H); 2,42-2,56 (m, 1H); 3,02-3,12 (m, 1H); 3,65-10 3,80 (m, 1,4H) & 3,80-3,88 (m, 0,6H) [rotameren]; 4,09- 4,20 (m, 0,7H) & 4,20-4,26 (m, 0,3H) [rotameren] LRMS (elektrospray): [M-l] 314.
5. J. Org. Chem., 2001, 3593-3596.
15 Bereiding 45 (2S,4S)-4-hydoxymethyl-pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur di-tert-butylester 20 r : .
Ογ ΛΛν 25
Bij een oplossing van pyrrolidine-l,2,4-tricarbonzuur 1,2-di-tert-butylester (bereiding 44, 501 mg, 1,59 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (10 ml) werd bij 0°C onder 30 een stikstofatmosfeer boran-tetrahydrofurancomplex 1M in tetrahydrofuran (3,16 ml, 3,18 mmol) gedruppeld en men liet het geheel gedurende 18 uur onder roeren bij kamertemperatuur staan. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in ethylace-35 taat (10 ml) en gewassen met 1M zoutzuur (10 ml) en verzadigd natriumwaterstofcarbonaat (10 ml) en daarna gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt on- 1024677 101 der verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze gom (enkelvoudig diastereomeer 132 mg, 27%).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,40-1,47 (m, 18H); 1,59- 1,80 (m, 1H);. 1,80-2,00 (m, 1H); 2,31-2,46 (m, 2H); 3,14-5 3,21 (m, 1H); 3,54-3,65 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 1H); 4,10- 4,20 (m, 1H).
Bereiding 46 (2S,4S)-4-(3-chloor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-1,2-10 dicarbonzuur di-tert-butylester rÓ 20
Bij een oplossing van 4-hydroxymethyl-pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuur di-tert-butylester (bereiding 45, 132 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfine (172 mg, 0,66 inmol) en 3-chloorfenol (0,069 ml, 0,66 mmol) in tetrahydrofuran (5 25 ml), werd bij 0eC onder een stikstof atmosfeer diisopropy-lazodicarboxylaat (0,129 ml, 0,66 mmol) gedruppeld en men liet het geheel gedurende 18 uur onder roeren bij kamertemperatuur staan. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door chroma-30 tografie over silicagel onder eluering met 10% ethylace-taat/heptaan onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze gom (66 mg, 37%).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,40-1,56 (m, 18H); 1,80- 1,91 (m, 1H); 2,40-2,54 (m, 1H); 2,61-2,70 (m, 1H); 3,24- 35 3,33 (m, 1H); 3,67-3,74 (m, 0,3H) & 3,74-3,81 (m, 0,7H) [rotameren]; 3,84-3,96 (m, 2H); 4,12-4,20 (m, 0,7H) & 10 2 4677 102 4,20-4,26 (m, 0,3H) [rotameren]; 6,67-6,75 (m, 1H); 6,82- 6,86 (m, 1H); 6,86-6,93 (m, 1H); 7,10-7,19 (m, 1H) LRMS (elektrospray): [M+23] 434.
5 Voorbeelden van farmaceutische preparaten
In de volgende voorbeelden heeft de uitdrukking "actieve verbinding" of "actief bestanddeel" betrekking op een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat, polymorf of promedicijn daarvan, 10 volgens de uitvinding.
(I) Tabletsamenstellingen
De volgende samenstellingen A en B kunnen worden bereid door natte granulering van bestanddelen (a) tot (c) 15 en (a) tot (d) met een oplossing van povidon, gevolgd door toevoeging van het magnesiumstearaat en samenpersing.
Samenstelling A
_mg/tablet mg/tablet (a) Actief bestanddeel 250 250 (b) Lactose B.P. 210 26 (c) Natriumzetmeelglycollaat 20 12 (d) Povidon B.P. 15 9 (e) Magnesiumstearaat 5 3 _[500_ 300_ 20 1 0 2 4 67 7
Samenstelling B
103 _mg/tablet mg/tablet (a) Actief bestanddeel 250 250 (b) Lactose 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Natriumzetmeelglycollaat 20 12 (e) Povidon B.P. 15 9 (f) Magnesiumstearaaat 5 3 _|500_[300_
Samenstelling C
5 ___ _mg/tablet_
Actief bestanddeel 100
Lactose 200
Zetmeel 50
Povidon 5
Magnesiumstearaat 4 _1359_
De volgende samenstellingen D en E kunnen worden bereid door directe samenpersing van de gemengde bestanddelen. De in preparaat E gebruikte lactose is van het direc-10 te compressietype.
Samenstelling D
_mg/tablet_
Actief bestanddeel 250
Magnesiumstearaat 4
Voorverstijfseld zetmeel NF15 146 1 Q 2 4 6 7 7 _[400_
Samenstelling E
104 __mg/tablet_
Actief bestanddeel 250
Magnesiumstearaat 5
Lactose 145
Avicel 100 _ |500__
Samenstelling F (preparaat met geregelde afgifte) 5 __ _mg/tablet_ (a) Actief bestanddeel 500 (b) Hydroxypropylmethylcellulose 112 (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidon B.P.C. 28 (e) Magnesiumstearaat 7 __[700_
Het preparaat kan worden bereid door natte granule-ring van bestanddelen (a) tot (c) met een oplossing van povidon, gevolgd door toevoeging van het magnesiumstearaat 10 en samenpersen.
Samenstelling G (enterisch bekleed tablet)
Enterisch beklede tabletten van samenstelling C kunnen worden bereid door de tabletten te bekleden met 25 15 mg/tablet van een enterisch polymeer, zoals celluloseace-taatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxypropylmethyl-celluloseftalaat, of anionogene polymeren van methacryl-zuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L). Met uitzondering van Eudragit L moeten deze polymeren ook 10% (be-20 trokken op het gewicht van de gebruikte hoeveelheid polymeer) weekmakers bevatten ter voorkoming van membraanbreuk 1024677 105 tijdens gebruik of bij opslag. Geschikte weekmakers zijn diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine.
Samenstelling. H (enterisch bekleed tablet met gere-5 gelde afgifte)
Enterisch beklede tabletten van samenstelling F kunnen worden bereid door de tabletten te bekleden met 50 mg/tablet aan een enterisch polymeer, zoals celluloseace-taatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxypropylmethyl-10 celluloseftalaat of anionogene polymeren van methacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L). Behalve Eudragit L moeten deze polymeren ook '10% (betrokken.op het gewicht van de gebruikte hoeveelheid polymeer) aan een weekmaker bevatten ter voorkoming van membraanbreuk tijdens gebruik 15 of bij opslag. Geschikte weekmakers zijn diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine.
(ii) Capsulesamenstellingen Samenstelling A
20 Capsules kunnen worden bereid door de bestanddelen van bovenstaande samenstelling D te mengen en tweedelige harde gelatinecapsules af te vullen met het resulterende mengsel. Samenstelling B (onder) kan op een zelfde wijze worden bereid.
25
Samenstelling B
__ mg/capsule_ (a) Actief bestanddeel 250 (b) Lactose B.P. 143 (c) Natriumzetmeelglycollaat 25 (d) Magnesiumstearaat 2 10 2 4 6 7 7 __ [420_
Samenstelling C
106 _mg/capsule_ (a) Actief bestanddeel 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 _[600_
Capsules kunnen worden bereid door het Macrogol 4000 5 BP te smelten, het actieve bestanddeel in de smelt te dis-pergeren en tweedelige harde gelatinecapsules daarmee af te vullen.
Samenstelling D
10 __
Actief bestanddeel 250
Lecithine 100
Pindaolie 100 _[450_
Capsules kunnen worden bereid door het actieve bestanddeel te dispergeren in de lecithine en de pindaolie en zachte, elastische gelatinecapsules met de dispersie af 15 te vullen.
Samenstelling E (capsule met geregelde afgifte) __mg/capsule_ (a) Actief bestanddeel 250 (b) Microkristallijne cellulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Ethylcellulose 13 _[513_ 1024677 107
Het capsulepreparaat met geregelde afgifte kan worden . bereid door gemengde bestanddelen (a) tot (c) te extrude-ren onder gebruik van een extrusieinrichting en het extru-daat daarna te sferoniseren en te drogen. De gedroogde 5 persstukjes worden bekleed met een afgifteregelend membraan (d) en afgevuld in tweedelige, harde gelatinecapsu- les.
Samenstelling F (enterische capsule) 10 __ _mg/capsule_ (a) Actief bestanddeel 250 ; (b) Microkristallijne cellulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Celluloseacetaatftalaat 50 (e) Diethylftalaat 5 _[555_
Het enterische capsulepreparaat kan worden bereid door gemengde bestanddelen (a) tot (c) te extruderen onder gebruik van een extrusieinrichting en daarna het extrudaat 15 te sferoniseren en te drogen. De gedroogde persstukjes worden bekleed met een enterisch membraan (d), dat een weekmaker (e) bevat en afgevuld in tweeledige, harde gela-tinecapsules.
20 Samenstelling G (enterisch beklede capsule met gere gelde afgifte)
Enterische capsules van samenstelling E kunnen worden bereid door de persstukjes met geregelde afgifte te bekleden met 50 mg/capsule aan een enterisch polymeer, zoals 25 celluloseacetaatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxy-propylmethylcelluloseftalaat of anionogene polymeren van methacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L). Behalve Eudragit L moeten deze polymeren ook 10% (betrokken op het gewicht van de gebruikte hoeveelheid polymeer) 1024677 108 aan een weekmaker bevatten teneinde barsten van membraan te voorkomen tijdens gebruik of opslag. Geschikte weekmakers zijn diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine.
5 (III) Preparaat voor intraveneuze injectie
Actief bestanddeel 0,200 g
Steriele, pyrogeenvrije fosfaatbuffer (pH 9,0) tot 10 ml 10 Het actieve bestanddeel wordt bij 35-40°C opgelost in het meeste van de fosfaatbuffer en daarna op volume gebracht en door een steriel microporiënfilter gefiltreerd in steriele 10 ml glazen flesjes (type 1) , die worden afgesloten met steriele sluitingen en oversluitingen.
15 (IV) Preparaat voor intramusculaire injectie
Actief bestanddeel 0,20 g
Benzylalcohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Water voor injectie aanvullen tot_3,00 ml_
Het actieve bestanddeel wordt opgelost in de glyco- 20 furol. De benzylalcohol wordt dan toegevoegd en opgelost en er wordt water toegevoegd tot 3 ml. Het mengsel wordt dan gefiltreerd door een steriel microporiënfilter en afgesloten' in steriele 3 ml glazen flesjes (type 1).
1024877 109 (V) Siroopsamenstellinq
Actief bestanddeel 0,25 g
Sorbitoloplossing 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Natriumbenzoaat 0,005 g
Smaak 0,0125 ml
Gezuiverd water aanvullend tot__5, 0 ml_
Het natriumbenzoaat wordt opgelost in een deel van 5 ' het gezuiverde water en de sorbitoloplossing wordt toegevoegd. Het actieve bestanddeel wordt toegevoegd en opgelost. De resulterende oplossing wordt gemengd met de glycerol en dan met het gezuiverde water op het vereiste volume gebracht.
10 (VI) Suppositoriumpreparaat _mg/suppositorium
Actief bestanddeel 250
Hard vet, BP (Witepsol H15 -Dynamit No- 1770 Bel) _ 2020_
Eenvijfde van de Witepsol H15 wordt bij maximum 45°C 15 gesmolten in een pan met stoommantel. Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een 200 lm zeef en onder menging toegevoegd aan de gesmolten basis onder gebruik van een Silverson, voorzien van een snij kop, tot een gladde dispersie is verkregen. Terwijl men het mengsel op 45°C
20 houdt, wordt het overige Witepsol H15 toegevoegd aan de suspensie, die wordt geroerd teneinde een homogeen mengsel te verzekeren. De gehele suspensie wordt dan door een 250 lm roestvrij stalen zeef geleid en men laat haar onder voortdurend roeren koelen tot 40°C. Bij een temperatuur 1 024 67 7 110 van 38-4 0°C worden er hoeveelheden van 2,02 g van het mengsel afgevuld in geschikte plastic gietvormen en men laat de suppositoria tot kamertemperatuur afkoelen.
5 (VII) Pessariumpreparaat _mg/pessarium_
Actief bestanddeel (63 lm) 250
Watervrije dextrose 380
Aardappelzetmeel 363
Magnesiumstearaat 7 _1000_
De bovenstaande bestanddelen worden direct gemengd en er worden pessaria bereid door samenpersing van het resul-10 terende mengsel.
(VIII) Transdermaal preparaat
Actief bestanddeel 200 mg
Alcohol ÜSP 0,1 ml
Hydroxyethylcellulose__ 15 Actief bestanddeel en alcohol ÜSP worden met hydroxy ethylcellulose gegeleerd en verpakt in een transdermaal orgaan met een oppervlakteomvang van 10 cm2.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding vertonen biologische activiteit bij de hierboven beschreven bepa-20 ling, zoals geïllustreerd door de volgende tabel: 1024677 111
Voorbeeld no.__IC50 (nM)_ 2 119 4 72 7 210 8 5 10 11 11 15 12 7 14_|_9_ 10 24 67 7

Claims (18)

1X2
1. Gebruik van een verbinding met formule (I): 10 R \ Y—X l "Y y° (l)
2. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij R een eventueel gesubstitueerde cyclohexyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 10 isochinolyl of fenylgroep is.
3. Gebruik volgens conclusie 1 of 2, waarbij R een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is.
4. Gebruik volgens één van de conclusies 1-3, waarbij R eventueel is gesubstitueerd met één of twee groepen, ge- 15 kozen uit halogeen, hydroxy en (Ci-Cö)alkoxy.
5. Gebruik volgens één van de conclusies 1-4, waarbij R is gesubstitueerd met één of twee groepen, gekozen uit methoxy, fluor, chloor en broom.
5 -CONCLUSIES-
6. Gebruik volgens één van de conclusies 1-5, waarbij 20 X O, S, NH of CH2 is en Y CH2 of een directe binding is, of X CH2 is en Y O is.
7. Gebruik volgens één van de conclusies 1-6, waarbij -Y-X- een oxy, thio, aminomethyleen, methyleenthio, methy-leenoxy of oxymethyleenschakel is.
8. Gebruik volgens één van de conclusies 1-7, waarbij -Y-X- een oxy, methyleen of oxymethyleenschakel is.
9. Methode ter behandeling van pijn bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij men effectief een verbinding met formule (I), als beschreven in conclusie 1, of een 30 farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of promedicijn daarvan toedient.
10 Ci-Ce alkyl, Cx-Cö alkenyl, Ci-Cö alkynyl, hydroxy Ci-C6 alkyl, Cx-Cö alkoxy Cx-C6 alkyl, perfluor Ci-C6 alkyl, perfluor Cx-Cö alkoxy, Ca-C6 alkylamino, di-Cx-Ce alkylamino, amino Ci-Ce alkyl, Ci-Cö alkylamino Οχ-Οβ alkyl, di-Cx-Cö alkylamino Cx-Ce 15 alkyl, C1-C6 acyl, Cx-C6 acyloxy, Cx-Cö acyloxy C1-C6 alkyl, Cx-Ce acylamino, C1-C6 alkylthiocarbonyl, Cx-Ce alkylthioxo, Cx-Ce alkoxycar-bonyl, Ci-Cö alkylsulfonyl, Cx-Cö alkylsulfonylamino, 20 aminosulfonyl, Ci~C6 alkylaminosulfonyl, di-Cx~C6 alkylami-nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, Rb wordt gekozen uit waterstof, halogeen, hydroxy, 25 (Ci-Ce)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cö alkyl, Ci-Cs alkenyl, Cx-Cö alkynyl, Ci-C6 alkoxy, hydroxy Cx-Cg alkyl, Cx-Cö alkoxy C1-C6 alkyl, perfluor C1-C6 alkyl, perfluor Cx-Ce alkoxy, Ci-C6 alkylamino, di-Ci-Cö alkylamino, amino Cx-Ce alkyl, 30 Ci-Ce alkylamino Ci-Cö alkyl, di-Cx-Ce alkylamino Cx-Ce alkyl, Cx-Ce acyl, Cx-Cö acyloxy, Cx-Ce acyloxy Cx-Cö alkyl, Cx-C6 acylamino, Cx-C6 alkylthio, Cx~C6 alkylthiocarbonyl, Cx~C6 alkylthioxo, 35 Cx-C6 alkoxycarbonyl, Cx-Ce alkylsulfonyl, Cx-Ce alkylsulfonylamino, 1024477 aminosulfonyl, Ci-Ce alkylaminosulfonyl, di-Ci-Ce alkylaminosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl; 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
10. Verbinding met formule (Ia) : 35 1024677 5 ^ Η (la) · waarin Ra wordt gekozen uit, halogeen, hydroxy, (Cx-C6)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl,
11. Verbinding met formule (Ib): 10 r'^TX-r· H
12. Verbinding met formule (Ic): R*"-\v f[ L H Jc) 30 35 waarin Ra en Rb onafhankelijk worden gekozen uit wa terstof, halogeen, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, 1 0X4 6 7 7 Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, Ci-C6 alkynyl, Ci-C6 alkoxy, hydroxy Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy Ci-Cö alkyl, perfluor Ci-Ce alkyl, perfluor Ci-Cg alkoxy, C1-C6 alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, amino C1-C6 alkyl, 5 Ci-C6 alkylamino Ci~C6 alkyl, di-Ci-Cö alkylamino Ci-Ce alkyl, Ci-C6 acyl, Ci-C6 acyloxy, Ci~C6 acyloxy Ci-C6 alkyl, Ci-C6 acylamino, Ci-C6 alkylthio, Ci-Ce alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylthioxo, 10 Ci-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylsulfonyl, Ci-C6 alkylsulfo-nylamino, aminosulfonyl, Ci-Ce alkylaminosulfonyl, di-Ci-Ce alkylami-nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl 15 en monocyclische heteroaryl, of een farmaceutisch aan vaardbaar zout of solvaat daarvan.
13. Verbinding met formule (Ia) volgens conclusie 10, zijnde: (25.45) -4-(3-chloor-fenoxy)-pyrrolidine-2-carbonzuur 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
14. Verbinding met formule (Ib) volgens conclusie 11, gekozen uit: (25.45) -4-(3-fluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,3-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; 25 (2S,4S)-4-(2,5-difluor-benzyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
15. Verbinding met formule (Ic) volgens conclusie 12, gekozen uit: (2S,4S)-4-(3-fluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-30 carbonzuur; (25.45) -4-(3,6-difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; (25.45) -4-(2,3-difluor-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2-carbonzuur; en 35 (2S,4S)-4-(3-methoxy-fenoxymethyl)-pyrrolidine-2- carbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 1 0 24.97 7
15 Pb) ! 20 waarin Ra wordt gekozen uit halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C6 alkyl, Ci-Ce alkenyl, Ci-Ce alkynyl, hydroxy Ci-Cö alkyl, Cj-Cö alkoxy Ci-C6 alkyl, perfluor Ci-C6 alkoxy,
25 Ci-C6 alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, amino Ci-C6 alkyl, Ci-Cö alkylamino Ci-Ce alkyl, di-Ci-C6 alkylamino Οι-Ce alkyl, Ci-C6 acyl, Ci-Cö acyloxy, Ci-Ce acyloxy Ci-C6 alkyl, Ci-Ce acylamino,
30 Ci-C6 alkylthio, Ci-Ce alkylthiocarbonyl, C1-C6 alkylthioxo, Ci-C6 alkoxycarbonyl, Ci-Ce alkylsulfonyl, Ci-Ce alkylsulfo-nylamino, aminosulfonyl, Ci-Cö alkylaminosulfonyl, di-Ci-Cö alkylami-nosulfonyl, 35 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, 1 0 2 4 6 7 7 waarin Rb wordt gekozen uit waterstof, halogeen, hy-droxy, (Ci-C6)alkoxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbönyl, Ci-Cö alkyl, Ci-Ce alkenyl, C1-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy Οι-Ce alkyl, 5 perfluor C1-C6 alkyl, perfluor Ci-C« alkoxy, Ci-Cg alkylamino, di-Ci-Ce alkylamino, amino Ci-Ce alkyl, C1-C6 alkylamino Ci-Ce alkyl, di-Ci-Ce alkylamino Ci-C6 alkyl, C1-C6 acyl, Ci-Ce acyloxy, C1-C6 acyloxy C1-C6 alkyl, Ci-C6 10 acylamino, Ci-Ce alkylthio, Ci-C6 alkylthiocarbonyl, Ci-Ce alkylthioxo, Ci-Ce alkoxycarbonyl, Ci-Ce alkylsulfonyl, Ci-Ce alkylsulfo-nylamino, aminosulfonyl, C1-C6 alkylaminosulfonyl, di-Ci-C6 alkylami-15 nosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
15 H OH waarin hetzij X staat voor 0, S, NH of CH2 en Y staat voor CH2 of een directe binding, hetzij Y staat voor 0, S of NH 20 en X staat voor CH2 en R een 3-12 ledige cycloalkyl, 2,3- dihydrobenzofuranyl, aryl of heteroaryl is, waarbij een ring eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, onafhankelijk gekozen uit 25 halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cg alkyl, Ci-Cê alkenyl, Ci-Cê alkynyl, Cj-C6 alkoxy, hydroxy Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy Ci-Ce alkyl, perfluor Ci-Ce alkyl, perfluor Ci-Cö alkoxy, C1-C6 alkylamino, di-Ci-C6 alkylamino, amino C1-C6 alkyl,
30 C1-C6 alkylamino Ci-C6 alkyl, di-Ci-Cö alkylamino Ci-Cö alkyl, Ci-C« acyl, Ci-C6 acyloxy, Ci-Cö acyloxy Ci-C6 alkyl, Ci-Ce acylamino, Ci-C6 alkylthio, C1-C6 alkylthiocarbonyl, Ci-Ce alkylthioxo, 35 Ci-C6 alkoxycarbonyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkylsulfonylamino, 1024677 aminosulfonyl, Ci-Ce alkylaminosulfonyl, di-Ci-Ce alkylaminosulfonyl, 3-8 ledige cycloalkyl, 4-8 ledige heterocycloalkyl, fenyl en monocyclische heteroaryl., 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of promedicijn daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel ter behandeling van pijn.
16. Farmaceutisch preparaat van een verbinding met formule (I), (Ia), (Ib) of (Ic) volgens één van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan en één of meer farmaceutisch aanvaardbare ex- 5 cipiënten, verdunningsmiddelen of dragers.
17. Combinatie van een verbinding met formule (I), (Ia), (Ib) of (Ic) volgens een van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en ten minste één ander therapeutisch actief middel.
18. Combinatie volgens conclusie 17, waarbij het an dere therapeutisch actieve middel een PDEV-remmer is. 1024677
NL1024677A 2002-10-31 2003-10-31 Therapeutische prolinederivaten. NL1024677C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0225379 2002-10-31
GBGB0225379.7A GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Therapeutic proline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1024677A1 NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
NL1024677C2 true NL1024677C2 (nl) 2005-07-04

Family

ID=9946940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1024677A NL1024677C2 (nl) 2002-10-31 2003-10-31 Therapeutische prolinederivaten.

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1558246B1 (nl)
JP (2) JP3940416B2 (nl)
KR (2) KR20070046213A (nl)
CN (1) CN100418525C (nl)
AP (1) AP2005003295A0 (nl)
AR (1) AR041865A1 (nl)
AT (1) ATE468116T1 (nl)
AU (1) AU2003269411B2 (nl)
BR (1) BR0315839A (nl)
CA (1) CA2499698C (nl)
CO (1) CO5550430A2 (nl)
CR (1) CR7802A (nl)
DE (1) DE60332646D1 (nl)
DK (1) DK1558246T3 (nl)
EA (1) EA009767B1 (nl)
EC (1) ECSP055769A (nl)
ES (1) ES2343624T3 (nl)
GB (1) GB0225379D0 (nl)
GE (1) GEP20074127B (nl)
GT (1) GT200300234A (nl)
HK (1) HK1081441A1 (nl)
HR (1) HRP20050351A2 (nl)
IL (4) IL167799A (nl)
IS (1) IS7754A (nl)
MA (1) MA27481A1 (nl)
MX (1) MXPA05004662A (nl)
NL (1) NL1024677C2 (nl)
NO (1) NO330496B1 (nl)
OA (1) OA12954A (nl)
PA (1) PA8587201A1 (nl)
PE (1) PE20040553A1 (nl)
PL (1) PL376703A1 (nl)
RS (1) RS20050333A (nl)
TN (1) TNSN05122A1 (nl)
TW (2) TW200416030A (nl)
UA (1) UA81437C2 (nl)
UY (1) UY28043A1 (nl)
WO (1) WO2004039367A1 (nl)
ZA (1) ZA200502305B (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US20050043345A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2005097741A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Pfizer Limited Process for the recrystallisation of proline derivates
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
JP5138589B2 (ja) * 2006-06-06 2013-02-06 浜松ホトニクス株式会社 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
JP2016523266A (ja) 2013-06-26 2016-08-08 浙江九洲▲藥▼▲業▼股▲ふぇん▼有限公司 ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製方法
WO2015003723A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN104829513B (zh) * 2014-02-11 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法
CN104844495A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
TW202026281A (zh) * 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3904339A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
WO1999061424A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
EP0979817A1 (en) * 1997-03-27 2000-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Leukotriene a 4? hydrolaze inhibitors
WO2001062728A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Astrazeneca Ab Novel compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
DE69231918D1 (de) * 1991-04-19 2001-08-09 Scios Nova Inc Peptidantagonisten des bradykinin
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
WO1998005780A2 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Neurex Corporation Voltage-gated calcium channel antagonist and methods
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
EP0979817A1 (en) * 1997-03-27 2000-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Leukotriene a 4? hydrolaze inhibitors
WO1999061424A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
WO2001062728A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006516115A (ja) 2006-06-22
ES2343624T3 (es) 2010-08-05
HK1081441A1 (en) 2006-05-19
HRP20050351A2 (en) 2005-10-31
CN100418525C (zh) 2008-09-17
TNSN05122A1 (fr) 2007-05-14
PE20040553A1 (es) 2004-08-28
IL201966A (en) 2011-06-30
NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
KR20070046213A (ko) 2007-05-02
BR0315839A (pt) 2005-09-27
RS20050333A (en) 2007-06-04
DE60332646D1 (de) 2010-07-01
CA2499698A1 (en) 2004-05-13
TW200633699A (en) 2006-10-01
GB0225379D0 (en) 2002-12-11
NO20051407D0 (no) 2005-03-17
AU2003269411B2 (en) 2009-06-18
MXPA05004662A (es) 2005-06-08
GT200300234A (es) 2004-06-23
IL201967A (en) 2011-06-30
TW200416030A (en) 2004-09-01
JP2006328078A (ja) 2006-12-07
GEP20074127B (en) 2007-06-11
EP1558246B1 (en) 2010-05-19
JP4555263B2 (ja) 2010-09-29
PA8587201A1 (es) 2004-05-26
CA2499698C (en) 2009-01-20
CO5550430A2 (es) 2005-08-31
EA009767B1 (ru) 2008-04-28
CN1711081A (zh) 2005-12-21
EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
OA12954A (en) 2006-10-13
JP3940416B2 (ja) 2007-07-04
ATE468116T1 (de) 2010-06-15
MA27481A1 (fr) 2005-08-01
KR100750782B1 (ko) 2007-08-20
AP2005003295A0 (en) 2005-06-30
NO330496B1 (no) 2011-05-02
CR7802A (es) 2007-10-23
EP1558246A1 (en) 2005-08-03
IS7754A (is) 2005-03-17
PL376703A1 (pl) 2006-01-09
NO20051407L (no) 2005-07-26
DK1558246T3 (da) 2010-08-09
AU2003269411A1 (en) 2004-05-25
UA81437C2 (en) 2008-01-10
ECSP055769A (es) 2005-08-11
KR20050065646A (ko) 2005-06-29
ZA200502305B (en) 2006-11-29
IL201965A (en) 2011-03-31
AR041865A1 (es) 2005-06-01
WO2004039367A1 (en) 2004-05-13
UY28043A1 (es) 2004-05-31
IL167799A (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
ES2327910T3 (es) Aminoacidos con afinidad por la proteina alfa-2-delta.
JP7036792B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7659305B2 (en) Therapeutic proline derivatives
EP3083624B1 (en) Tetrahydro-tetrazolo[1,5-a]pyrazines as ror-gamma inhibitors
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
WO2004016583A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
WO2023187677A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
CA3178447A1 (en) N-heteroarylalkyl-2-(heterocyclyl and heterocyclylmethyl) acetamide derivatives as sstr4 agonists
WO2004014357A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050228

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20140501