UA81437C2 - Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit - Google Patents

Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit Download PDF

Info

Publication number
UA81437C2
UA81437C2 UAA200504092A UA2005004092A UA81437C2 UA 81437 C2 UA81437 C2 UA 81437C2 UA A200504092 A UAA200504092 A UA A200504092A UA 2005004092 A UA2005004092 A UA 2005004092A UA 81437 C2 UA81437 C2 UA 81437C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
pyrrolidine
formula
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
UAA200504092A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of UA81437C2 publication Critical patent/UA81437C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних проліну, корисних як фармацевтичні агенти, процесів їх виробництва, 2 фармацевтичних композицій, що їх містять та їх застосування для лікування станів, викладених нижче.
Гапабентин (МейгопіїпФ) є анти-конвульсантом, що є корисним в лікуванні епілепсії | недавно було виявлено, що він може бути ефективним для лікування неврогенного болю. Він представляє собою 1--(амінометил)циклогексилоцтову кислоту структурної формули: н,
Гапабентин є одним з серії сполук формули 2 с ' код о (СНда Ж с в якій К є воднем або нижчим алкільним радикалом і Н дорівнює 4, 5 або 6. Ці сполуки (описані в американській патентній заявці О5-А-4024175 та виділеній з неї патентній заявці Ш5-А-4087544|Ї. Гапабентинє чЖ корисним в лікуванні ряду захворювань, включаючи біль і епілепсію.
Гапабентин і подібні сполуки, такі як прегабалін, можуть бути віднесені до альфа-2-дельта лігандів. --
Рецептор альфа-2-дельта ліганда є будь-якоюмолекулою, що зв'язується з будь-яким підтипом альфа-2-дельта с о) субодиниці кальцієвого каналу людини. Альфа-2-дельта субодиниця кальцієвого каналу включає ряд підтипів, що були описані в літературі: |наприклад, М. 5. Сее, У. Р. Вгом/п, М. О. ОіззапауаКе, У. ОбПога, К.Тпипому і б. М. Мосагий, У-Віоі-Спет 271 (10): 5768-76,1996, (тип 1); « бопа, 9. Напо, МУ. Копіег, 2. Гі ії 1-27. и, 9. Метрг. Віої. 184 (1): 35-43,2001, (типи 2 і 3);
Е. Магаїв, М. Кіодрапцег і Р. Ноїтапп, Мої. Рпагтасої. 59 (5): 1243-1248, 2001. (типи 2 і 3); і - с М. Оіп, 5. Мадеї, М. Г. МотріаїзіР, Е. Е. Сода і М. К. Б'Апагеа. Мої. Рпагтасої. 62 (3): 485-496, 2002, "з (тип 4)). Вони можуть також бути відомі як ЗАВА аналоги. " ІМіжнародні патентні заявки МоМмоууО00230871 і МУ00222568) описують сполуки типу І і типу ІІ, відповідно, о ан ек ЗН - н те т» . с ко мн, | Мн, й НТ в во ов | й (Ф; які також мають афінність до сайту зв'язування габапентину і мають фізіологічні дії, подібні до з габапентину, зокрема, щодо аналгезії.
ІМіжнародна патентна заявка МоМ/00119817| описує З-піролідинілокси-3'-піридильні етери, що є корисними бо для керування вивільнення нейромедіатора.
ІМіжнародна патентна заявка МОМУО0222575І описує похідні бензамідину, що є інгібіторами серинпротеази.
Певні з сполук, включених в найширшу формулу представленого винаходу розкриті для застосувань, не зв'язаних з представленим винаходом, зокрема, згідно з Таблицею 1: б5 ї СУ с "а Е г рій й о дйкть Й я -Рі. зй, Рене ; сів нія кі й я к. :
Кф ВЕ Й збе вант вк зиск вк Ж пись вл аль й ки пт уки не сіна ій ди Каре мНеВа. : зо |ВИСПОті. і со 9 Цевинуа да мафтилохсипіропідни б» со ша ШИ Об, в ІВ Ман ССС ; а Хами сл й З р й ге ПІЦИ Е з 20 о, «іш й се І чт. З г тий то - Ї. В
БИ А зт рйлідннй ше і | НЯ МА їе то БВ, щу ІВ-В й ! й с ДИ Кк Е т ВА) рейс піреніданеійх во Паріс: кислот б5 карбонана зтоти; ;
Ів: Мої пет, 1988, 1148 Т ю Що. ве сшк ж фо в І дж чена І! її з - ;
Ї : а І , рат л. : і ж | шо | ' ; ом: ПІДНЯВ й й щ , ши з ч прі кінні іван ї
Блума» ;
Іермфтерметиг вана еле» Ї зо /НЙНВОлеВЬ КИСЛОТ і є ' Шо ї І щи З, вату Вї Е «-- "я "Ой Й Піст в нетья ше ро : | « 14 в щи І Б йно він вон пики пр ев оея воисес В . шщ
І я ЩЕ сіті ри і р . : Ей т Я и а з . :
Не: - 3. ЩЕ ї - и 1 я5 1 фрікполоксмгібвнаин ук вогйрио ох ! й в Е ій Др и Нетви я В р дос: т ВВ Вес г тм Тева (пово про лідиах Тен 59 В ч " че щу со т Ж Н т ска сл , кл т ва г і ю 60 бо рев и фторфвном веди» і ї рербанома кавлати і ; ! ча й Кей .
Тюкитв Злетант ША МО ЖИВЯ; ай
Дав а кловф вно іролідинЯ ач питний бинт рев й пн США ее Я НВ ко
Зо ікс рай свшою Ссдеувао. . й. . ож й со "карбої ді зн тт ян рин, ах -- - й й зва «у, птн СІНА НЕО Я: і З в МЕ : :з» Креді со зкарбонава каста г йде "М кн а: Ку соя Я "марбонова кислоти т 60 б5 ше й ат Мо а ОА :
Н У ОНИ Ясько и ТИ Кл мк ПН кока» !
Й по Й Й . йо бів, РАДИ й тон торів т оралідинох м НН Ей пастернак ока ай: Квт У ЕЙ . кароонова ть з о их т ПЕВ фторіраніягіо) провідних
Кот ;
ІА : і Не: ї Я водні з» Гнавтинокоифеніті ду тпролідикьй» ро п. Зх є. т та В ; МИ и о карбинованистсе: ! ї : у то М ЛЕ КЕ я "З К і Дня ї- зо ЩО "ча !
З «о
БВ кларбвнзиномю пісна | ТТ « нарбонова юкелоте | -
З 1
Зо Є 1 Двсях я, ЯНА. ІФ 4913 йот с т шу ия лЕ Я ін лем ЖЕЛЕ ІЛЕВРАХ К я . :
І» ; :
М, що й ! І І .
Н ! Кк; І ш Шин ОК - ящЩЕ У с. оо " т. САВА сфаніяфанітіо вірогідний». "і і. фіни ш ; ; ЯН ! ван і : з бо б5 і "вм ниви ее в (БО Ач нахиловнанлівемпірепіцной. !
І с чик ОТ АЩО ни п реле " с Кави ша КЛ ж а ши жк Й ти
І вд ; "США о А ЯР Я К г І ! :
М ся я р сь й Я Б івЬ КЕ
Е НЯ :
Представлений винахід забезпечує похідні проліну та їх фармацевтично придатні солі, сольвати, поліморфи і пролікарські форми, корисні в лікуванні широкого переліку захворювань, включаючи епілепсію, напади непритомності, гіпокінезію, черепно-мозкові розлади, нейродегенеративні розлади, депресію, тривогу, панічний стан, біль, фіброміалгію, розлади сну, остеоартрит, ревматоїдний артрит та невропатологічні розлади. Сполуки, можуть також бути корисні в лікуванні внутрішнього болю, функціональних розладів кишечнику, таких як гастро-стравохідний рефлекс, диспепсія, синдром подразненого кишечнику і функціонального абдомінального болевого синдрому і запальних хвороб кишечнику, таких як хвороба Крона, ілеїт і виразковий коліт і інших типів внутрішнього болю, асоційованого з дисменореєю, тазовий біль, цистит і панкреатиті. Вони можуть також «ЄМ використовуватися для лікування предменструального синдрому. о
Таким чином, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (1):
А "- -х5х й
Ї . «-- " () зв (в) со
ОН 8 . "» в якій
Х означає або 0, 5, МН або СН» і Х означає СН» або простий зв'язок, У означає або О, 5 або МН і Х означає
СН о К означає 3-12 членний циклоалкіл, 4-12 членний гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де будь-яке кільце може бути необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену, гідрокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу, т» С.і-Свалкілу, С--Свалкенілу, Сі4-Свалкінілу,
С.і-Свалкокси, гідроксиС.-Свалкілу, Сі--СвапкоксиС.і-Свалкілу, перфтор С.-Свалкілу, перфторсС.-Свалкокси, і С.і-Свалкіламіно, ді-С-Свалкіламіно, аміноС.--Свалкілу, С.4-СвалкіламіноС.--Свалкілу, ді-С--Свалкіламіно «І С.-Свалкілу,
С.і-Свацилу, С.і-Свацилокси, С.-СвацилоксиС.-Свалкілу, С.-Свациламіно, С.-Свалкілтіо,
С.-Свалкілтіокарбонілу, С--Свалкілтіоксо, Сі--Свалкоксикарбонілу,
С.і-Свалкілсульфонілу, С--Свалкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-Свалкіламіносульфонілу, ді-С--Свалкіламіносульфонілу, 3-8 членного циклоалкілу, 4-8 (Ф. членного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; ка або фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх пролікарської форми у лікувальній терапії.
У подальшому аспекті, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або 60 фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх пролікарської форми у виробництві медикаменту для лікування розладу, в якому задіяний альфа-2-дельта рецептор. Відповідно, розлад, в якому задіяний альфа-2-дельта рецептор, вибирають з епілепсії нападів непритомності, гіпокінезії черепно-мозкових розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, тривоги, панічного розладу, болю, фіброміалгії, синдрому подразненого кишечнику, розладів сну, остеоартриту, ревматоїдного артриту, невропатологічних розладів, внутрішнього болю, 65 функціональних розладів кишечнику, запальних хвороб кишечнику, болю, асоційованого з дисменореєю, тазового болю, циститу і панкреатиту.
Як альтернатива до першого аспекту представлений винахід стосується способу лікування ссавця, включаючи людину, розладу, в якому задіяний альфа-2-дельта рецептор, який включає призначення ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх пролікарської форми.
Згідно з формулою (І), відповідно Х означає О, 5, МН або СН» і У означає СНо або простий зв'язок, або Х означає СН» і М означає О. Переважно, -7-Х- означає метилен, метиленокси, метилентіо, оксиметилен, аміно, тіо або окси. Особливо переважно, -7-Х-означає окси, метилен або оксиметилен.
Згідно з формулою (І), К є прийнятним гетероарилом, арилом, 4-8 членним гетероциклоалкілом або 3-12 членним циклоапкілом, необов'язково заміщеним одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з /о галогену, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси, Сі-Свалкокси С.4-Свалкілу, перфтор С.-Свалкілу, перфтор С.і-Свалкокси, ціано, аміноС.4-Свалкілу, ді-С--СвалкіламіноС-Свалкілу та моноциклічного гетероарилу. К є більш прийнятним необов'язково заміщеним арилом, 4-8 членним гетероциклоалкілом або 3-12 членним циклоапкілом. К є переважно необов'язково заміщеним фенілом, циклогексилом, дигідробензофуранілом або ізохінолілом. Більш переважно К є необов'язково заміщеним фенілом. Найбільш переважно, К є фенілом, заміщеним у мета-положенні і необов'язково дизаміщеним.
Згідно з формулою (І), прийнятні необов'язкові замісники на К, переважно, принаймні, в мета-положенні, незалежно вибирають з гідрокси, (С4і-Св)алкокси або галогену, переважно метокси, фтору, хлору або брому, більш переважно фтору або хлору.
Особливо переважні сполуки винаходу включають ті, в яких кожний змінюваний замісник у Формулі (І)
Вибирають з прийнятних груп для кожного замісника. Навіть більш переважні сполуки винаходу включають ті, де кожний змінюваний замісник у Формулі (І) вибирають з переважних або більш переважних груп для кожного замісника.
Для фахівця даної галузі буде зрозуміло, що певні сполуки, зображені формулою (І), включаючи особливо сполуки, що описані тут, є новими і, тому, окремо й разом утворюють подальший аспект представленого сч ов винаходу.
Переважні сполуки формули (І) вибирають з: (8) (25,45)-4--(Бензилсульфаніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (23,48)-4-((4-хлорбензил)окси|піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(4-бромфенілтіо|піролідин-2-карбонової кислоти; чн зо (25,45)-4-фенілтіопіролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(2-фторфенокси|піролідин-2-карбонової кислоти; со (25,45)-4-(4-хлорфенокси|піролідин-2-карбонової кислоти; « (25,45)-4-(2-ізохінолінокси|піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-2-карбонової кислоти; ч- (25,45)-4-(Бензилокси)піролідин-2-карбонової кислоти; со (25,45)-4-(3-Фторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(-2,3-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(-2,5-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-Циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти; « (25,45)-4-(3-Метоксибензил)піролідин-2-карбонової кислоти; з с (28,43)-4--(3-Фторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; (23,48)-4--3-Хлорфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; з (25,45)-4-(2,3-Дигідробензофуран-б-ілокси)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3-Хлорфеніламіно)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4--2,5-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; со (25,45)-4-(-2,3-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; і (25,45)-4-(3-Метоксифеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти. -й Навіть більш переважні сполуки формули (І) вибирають з їх (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3-Фторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; со (25,45)-4-(-2,3-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; «м (25,45)-4-(-2,5-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-Циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3-Метоксибензил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3-Фторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4--2,5-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти;
ГФ) (25,45)-4-(-2,3-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; і
Ф (25,45)-4-(3-Метоксифеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти.
Певні сполуки в межах формули (І) були розкриті для нетерапевтичного застосування. Таким чином, як во подальший аспект, забезпечується сполука формули (І) або фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або їх пролікарська форма, виключаючи будь-яку сполуку, розкриту у попередньому рівні техніки для нетерапевтичного застосування, зокрема ті сполуки, що описані в вищенаведеній Таблиці 1, тобто (25,45)-4-(бензилокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(бензилтіо)піролідин-2-карбонова кислоту, (25,45)-4-феноксипіролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(2-нчафтилокси)піролідин-2-карбонову кислоту, 65 (25,45)-4-(4-метоксибензил)тіо|піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-метилфеніл)тіо|піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(фенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(2-нафтилтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-бензилпіролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(3-метоксибензил)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4--трифторметил)бензилі|піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-К4-нітробензил)окси|піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-циклогексибензил)тіо|піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-хлорбензил)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-фторфенокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-метилфенокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(3-метилтіофенокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-хлорфенокси)піролідин-2-карбонову 7/0 Кислоту, (25,45)-4-(4-метоксифенокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(1-нафталенокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-хлорфенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, трифторметилфенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-фторфенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (28,43)-4--4-ацетилоксифенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-хлорбензилокси)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-фенілфенокси) піролідин-2-карбонову /5 КИслоту, (25,45)-4-(4-фенілфенілтіо)піролідин-2-карбонову кислоту, (25,45)-4-(4-метилбензилокси)піролідин-2-карбонову кислоту і (25,45)-4-(4-фторбензил)піролідин-2-карбонову кислоту.
Як альтернативний аспект представленого винаходу, забезпечується сполука формули (Іа), (ІБ) або (Іс): 20 й в в т їй т с 25 о о : - зо Ф са ї сон сон « «-- 35 аг) (о) айс) со в якій В 2 Її в? незалежно вибирають з водню, галогену, гідрокси, (Сі--Св)алкокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу, Сі-Свалкілу, С--Свалкенілу, С--Свалкінілу, «
С.і-Свалкокси, гідроксиС.-Свалкілу, Сі--СвалкоксиС.-Свалкілу, перфтор С.і-Свалкілу, перфторС.-Свалкокси, 70 С.і-Свалкіламіно, ді-С--Свалкіламіно, аміноС.-Свалкілу, С.-СвалкіламіноС -Свалкілу, в) с ді-С4і-СвалкіламіноС -Свалкілу, : з» С.і-Свацилу, С.і-Свацилокси, С.-СвацилоксиС.-Свалкілу, С.-Свациламіно, С.-Свалкілтіо,
С.-Свалкілтіокарбонілу, С.-Свалкілтіоксо, С.-Свалкоксикарбонілу, С.-Свалкілсульфонілу,
С.і-Свалкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С4-Свалкіламіносульфонілу, ді-С4--Свалкіламіносульфонілу, 3-8 членного циклоалкілу, 4-8 со членного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; або фармацевтично прийнятна сіль, - сольват або їх пролікарська форма. за умови, що ве 50 для сполуки формул (Іа) і (І), К2 ї ЕР не можуть обидва бути воднем і, коли КЕ? є пара-замісником, БУ не о може бути воднем, м для сполуки формули (Іа), коли Е2 означає метилтіо, РЕ? не може бути воднем, і для сполуки формули (ІБ), коли К2 означає метокси, КЕ? не може бути воднем.
У відношенні формул (Іа), (16) або (Іс), КУ означає відповідно не водень.
У вищезгаданих визначеннях, гало означає фтор, хлор, бром або йод. Алкільні та алкокси групи, що містять необхідну кількість атомів вуглецю, крім де зазначено, можуть бути нерозгалуженим або розгалуженим (Ф. ланцюгом. Приклади алкілу включають групи з лінійними та розгалуженими ланцюгами, такі як метил, етил, ка н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил і трет-бутил. Приклади алкокси включають групи з лінійними та розгалуженими ланцюгами, такі як метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси, н-бутокси, і-бутокси, 60 втор-бутокси і трет-бутокси. Алкенільні та апкінільні групи, як згадано тут, включають аліфатичні групи з лінійними та розгалуженими ланцюгами, що мають, відповідно, один подвійний або потрійний зв'язок. Приклади алкенільних та алкінільних груп включають відповідно, етеніл, проп-1-еніл, проп-2-еніл і етиніл, проп-1-ініл і проп-2-ініл. 4-8 членний гетероциклоалкіл, в даному контексті, стосується мононасиченої або частково ненасиченої 65 кільцевої системи, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом незалежно вибраний з 0, 5 і М. 4-12 членний гетероциклоалкіл, в даному контексті, стосується мононасиченого або частково ненасиченого кільця або конденсованої кільцевої системи, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом незалежно вибраний з
О, 5 Її М. Таким чином, поліциклічна конденсована кільцева система, що містить один або більшу кількість карбоциклічних конденсованих, насичених, частково ненасичених або ароматичних кілець знаходиться у межах визначення 4-42 членного гетероциклоалкілу, за умови, що система також містить, принаймні, одне конденсоване кільце, що містить, принаймні, один з вищезгаданих гетероатомів. Придатні гетероциклоалкільні групи включають піролідинільну, тетрагідрофуранільну, дигідрофуранільну, тетрагідропіранільну, піранільну, тіопіранільну, азиридинільну, оксиранільну, метилендіоксильну, хроменільну, ізоксазолідинільну, 1,3-оксазолідин-3-ільну, ізотіазолідинільну, 1,3-тіазолідин-З-ільну, 1,2-піразолідин-2-ільну, 7/0. 1,З-піразолідин-1-ільну, піперидинільну, тіоморфолінільну, 1,2-тетрагідротіазин-2-ільну, 1,3-тетрагідротіазин-3-ільну, тетрагідротіадіазинільну, морфолінільну, 1,2-тетрагідродіазин-2-ільну, 1,3-тетрагідродіазин-1-ільну, тетрагідроазепінільну, піперазинільну, хроманільну, 2,3-дигідробензофуранільну і т.д.
Гетероарил, в даному контексті, стосується моно-ароматичного кільця або конденсованої, прийнятної біциклічної, ароматичної кільцевої системи, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом незалежно вибраний з О, 5 і М. Таким чином, поліциклічна, конденсована кільцева система, що містить один або більшу кількість карбоциклічних конденсованих насичених, частково ненасичених або ароматичних кілець знаходиться у межах визначення гетероарилу, за умови, що система також містить, принаймні, одне конденсоване, ароматичне кільце, що містить, принаймні, один з вищезгаданих гетероатомів. Прийнятні гетероарильні групи включають 2о фурильну, тієнільну, тіазолільну, піразолільну, ізотіазолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, піролільну, триазолільну, тетразолільну, імідазолільну, 1,3,5-оксадіазолільну, 1,2,4-оксадіазолільну, 1,2,3-оксадіазолільну, 1,3,5-тіадіазолільну, 1,2,3-тіадіазолільну, 1,2,4-тіадіазолільну, піридильну, піримідильну, піразинільну, піридазинільну, 1,2,4-триазинільну, 1,2,3-триазинільну, 1,3,5-триазинільну, піразоло!|З,4-б|піридинільну, цинолінільну, птеридинільну, пуринільну, 6,7-дигідро-5Н-П|піриндинільну, с бензо|бгіофенільну, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-3-ільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензізотіазолільну, бензізоксазолільну, бензімідазолільну, тіанафтенільну, ізотіанафтенільну, (8) бензофуранільну, ізобензофуранільну, ізоіндолільну, індолільну, індолізинільну, індазолільну, ізохінолільну, хінолільну, фталазинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, бензоксазинільну і т.д.
С3-Свциклоалкіл, в даному контексті, стосується мононасиченої або частково ненасиченої карбоцикпічної чн
Зо Кільцевої системи. Сз-С/2циклоалкіл, в даному контексті, стосується моно- або конденсованої карбоциклічної кільцевої системи, що містить, принаймні, одне насичене або частково ненасичене кільце, де інше кільце в со конденсованій системі може бути фенілом. Прийнятні циклоалкільні групи включають циклопропільну, « циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, інданову та 1,2,3,4-тетрагідронафтиленову групи. ч
Арил, в даному контексті, стосується фенілу або нафтилу. со
Ацил, в даному контексті, стосується аліфатичних або циклічних вуглеводнів, приєднаних до карбонільної групи, за допомогою яких зв'язується замісник.
Сполуки, згідно з винаходом, можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах. Термін »"сольват" використовується в даному контексті для описумолекулярного комплексу, що включає сполуку « винаходу ймолекули одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних розчинників, наприклад, етанолу. з с Термін "гідрат", в даному контексті, використовується у разі, коли розчинником є вода.
В межі винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення, такі як лікарська :з» речовина-"хазяїн", в яких, на відміну від вищезгаданих сольватів, лікарська речовина та "хазяїн" присутні в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також включені
Комплекси є комплексами лікарська речовина, що містить два або більше органічних і/або неорганічних со компонентів, що можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Одержувані комплекси, можуть бути іонізовані, частково іонізовані або не-іонізовані. Для огляду таких комплексів, див. У. РНагт. -й Зсі, 64 (8), 1269-1288, Наїебііап (серпень 1975)|. їх Хоча стереохімія на піролідиновому кільці формули (І) є сталою, певні з сполук формули (І), що містять 5р один або більшу кількість асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більша кількість со стереоізомерів. У випадках, коли сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову групу, можливі «м геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. У випадках, коли сполука містить, наприклад, кето- або оксим- групу або ароматичний залишок, може існувати таутомерна ізомерія ("таутомерія"). З вищевикладеного випливає, що окрема сполука може існувати в формі більше ніж одного типу ізомерії.
Включені в межах представленого винаходу всі сполуки є стереоізомерами, геометричними ізомерами і таутомерними формами сполук формули (І), включаючи сполуки, що існують в формі більше ніж одного типу
ГФ) ізомерії і сумішей одного або більшої їх кількості. Включені також кислотні додавання або основні солі, де
Ф протиїон є оптично активним, наприклад, ЮО-лактат або І-лізин, або рацемічним, наприклад, ОіІ -тартрат або рі аргінін. во Цис/транс ізомери можуть бути виділені за допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям даної галузі, наприклад, за допомогою хроматографії та фракційної кристалізації.
Стандартні методики для одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого прекурсора або розділення рацемата (або рацемата солі або похідного) використовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВЕРХ). 65 Альтернативно, рацемат (або рацемічний прекурсор) можна піддавати реакції з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або у разі, коли сполука формули (І) містить кислий або основний залишок, кислоту або основу, такі як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана діастереомерна суміш може бути виділена за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації й один або обидва з діастереоізомерів, перетворюються на відповідні чисті енантіомери за допомогою засобів, добре відомих фахівцям даної галузі.
Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні прекурсори) можуть бути отримані в енантіомерно-збагаченій формі, використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з вуглеводню, зазвичай гептану або гексану, що містить від 0 до 5095 ізопропанолу, зазвичай від 2 до 2090 і від О до 595 алкіламіну, зазвичай 0,195 діетиламіну. Концентруванням елюату одержують збагачену суміш. 70 Стереоізомерні конгломерати можуть бути виділені за допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям цієї галузі - дивиться, наприклад, "Стереохімію Органічних сполук" Е І. Еїе! (УМіеу, Нью-Йорк, 1994)).
Представлений винахід також включає всі придатні ізотопні варіації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Ізотопна варіація сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, визначаєтся як та, в якій, принаймні, один атом замінений атомом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від природної атомної маси.
Приклади ізотопів, що придатні для включення в сполуки винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як?н, ЗН, с, с, М, 1183 р, 32р, 355, Тв 36, відповідно.
Певні мічені ізотопами сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, ті в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН або "С є корисними в ліках і/або в дослідженнях по розподіленню субстрату у тканинах. Особлива перевага надається триатидам, тобто, ЗН, та вуглецю-14, тобто, "С, завдяки легкості їх одержання та здатності для виявлення.
Заміщення важкими ізотопами, такими як, дейтерій, тобто, гН, може мати певні терапевтичні переваги внаслідок їх більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного часу напівжитгя іп мімо або зменшених с вимог до дозування і, отже, може бути бажаним в деяких обставинах. Ге)
Заміщення ізотопами, що випускаються позитроном, такими як "С, 18Е, 150 та ЗМ, може бути корисним в
Розігоп Етівзвіоп Тородгарпу (РЕТ) дослідженнях для вивчення інтенсивності зв'язування рецептора з субстратом.
Мічені ізотопами сполуки формули (І) можуть взагалі бути одержані за допомогою стандартних методик, те відомих фахівцям даної галузі, або процесів, аналогічних тим, що описані у супровідних Прикладах та «о
Препаративних прикладах, заміщенням легко доступного міченого ізотопом реагента на не мічений ізотопом реагент. а
Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, в яких розчинник кристалізації ч- може бути заміщений ізотопами, наприклад, 020, ав-ацетон, а6-ДМСО.
Сполуки представленого винаходу є амінокислотами. Оскільки амінокислоти є амфотерними, со фармакологічно сумісними солями можуть бути солі відповідних нетоксичних неорганічних або органічних кислот або основ. Придатними кислотно-адитивними солями є гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодид/йодидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, фосфатні, гідрофосфатні, ацетатні, фумаратні, « аспартатні, бесилатні, бікарбонат/карбонатні, камсилатні, О- та І-лактатні, О- та І-тартратні, едизилатні, 70 мезилатні, малонатні, ооротатні, глуцептатні, метилсульфатні, стеаратні, глюкуронатні, 2-напсилатні, в с тозилатні, хібензатні, нікотинатні, ізотіонатні, малатні, малеатні, цитратні, глюконатні, сукцинатні, :з» сахаратні, бензоатні, езилатні, трифторацетатні та памоатні солі.
Придатні основні солі утворюються з основ, що утворюють нетоксичні солі. Приклади включають натрієві, калієві, алюмінієві, кальцієві, магнієві, цинкові, холінові, діоламінові, оламінові, аргінінові, гліцинові, 15 трометамінові, бензатинові, лізинові, меглумінові та діетиламінові солі. Сполуки даного винаходу також можуть со бути утворені у вигляді цвіттер-іонів. - Придатною сіллю амінокислотних сполук даного винаходу є гідрохлоридна сіль. Для огляду придатних солей
Їдив. ейБапі і МУегптшй, Напдароок ої РНагтасеціїсаї ав: Ргорегпієез, ЗеїІесіоп апа ве (Довідник з ве фармацевтичних солей: властивості, вибір та застосування), УМеу-МСН, У/еіппеїіт, Німеччина (20023).
Гек) 50 Також можуть бути одержані солі з іонами четвертинного амонію, наприклад, з іоном тетраметиламонію.
Дослідження показали, що оральна абсорбція певних лікарських засобів може бути підвищена шляхом
Ще. одержання "м'якої" четвертинної солі. Четвертинна сіль зветься "м'якою" четвертинною сіллю тому, що на відміну від звичайних четвертинних солей, наприклад, К-М'(СНаз)зх, вона може вивільняти активну лікарську в речовину при гідролізі. "М'які" четвертинні солі мають корисні фізичні властивості у порівнянні з основними лікарськими речовинами або їх солями. У порівнянні з іншими солями, такими як гідрохлоридні, розчинність у
ГФ) воді може бути підвищена, але більш важливим є те, що може бути підвищена абсорбція лікарської речовини із з кишечника. Абсорбція підвищується ймовірно завдяки тому факту, що "м'яка" четвертинна сіль має властивості поверхнево-активної речовини і здатна утворювати міцелій та неіонізовані іонні пари з жовчними кислотами і воль які здатні проникати в епітелій кишечнику більш ефективно. Проліки після абсорбції швидко гідролізуються з вивільненням активної лікарської речовини.
Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана, змішуванням разом розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, в разі необхідності. Сіль може осаджуватися з розчину і збиратися фільтруванням або може бути відновлена випаровуванням розчинника. Ступінь іонізації в солі може в5 змінюватися від повністю іонізованої до майже не-іонізованої.
Надалі всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на солі, сольвати та їх комплекси, та на сольвати та комплекси їх солей.
Сполуки винаходу включають сполуки формули (І), як визначено вище, поліморфи, проліки та їх ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери), як визначено надалі та мічені ізотопами сполуки формули (1).
Як заявляється, винахід включає всі поліморфи сполук формули (І), як визначно вище.
Також в об'єм винаходу входять так звані "проліки" сполук формули (1). Так, певні похідні сполук формули (1), які мають незначну або взагалі не мають фармакологічної активності, якщо вводяться в організм або на тіло, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, за допомогою 7/0 Підролізного розщеплення або окисного метаболізму. Такі похідні згадуються як "проліки". Подальша інформація щодо використання пролікв може бути знайдена і у ("Ргодгидз аз Моме! Оеїїмегу БЗувіет", Мої. 14, АС5
Зутрозішт Зегіев (Т Нідиспі і МУ Бі(еМйа) та "Віогемегвібіе Сагіегз іп ЮОгид Оевідп", Регдатоп Ргезв, 1987 (ред. Е В Коспе, Американська Фармацевтична Асоціація)).
Проліки згідно з винаходом можуть бути одержані, наприклад, заміною відповідних функціональних груп, 7/5 присутніх в сполуках формули (1), певними фрагментами, відомими фахівцям як "ПРО-фрагменти" як (описано в "Оевідп ої евіег рго-дгидв (о еппапсе ога! арзогріоп ої роопу регтеаріе сотроцпавз", К. Веаштопі та інші,
Ситепі Огид Мегйароїївт, 2003 і "Оевідп ої Рго-дгидв" Н. Випддаага (ЕІвеміег) 1985). На завершення, певні сполуки винаходу можуть самі діяти як проліки інших сполук винаходу. Всі захищені похідні і проліки сполук винаходу включені в межі винаходу.
Деякі приклади проліків відповідно до винаходу включають: (Ї) естер карбонової кислоти (-СООН) сполуки формули (І), наприклад, заміна водню (С4-Сб) алкілом або його карбоксамід, наприклад, заміна гідроксилу аміногрупою (-МН», -МНК або МКК, де К і К' кожний незалежно є (С4-Св) алкілом); (ї) амід вторинної аміногрупи (МНК, де КАН) сполуки формули (І), наприклад, заміна водню (С.4-Св) с алканоїлом.
Подальші приклади замінних груп відповідно до попередніх прикладів і прикладів інших типів проліків і) можуть бути знайдені у вищезгаданих цитуваннях, що включені в заявку як посилання.
Аміноацил-гліколевий та -молочний естери відомі як проліки амінокислот |МУептцій С.б., Спетівігу апа
Іпдивігу (Хімія та промисловість), 1980: 433-435). Карбонільна група амінокислот може бути естерифікована м. зо Відомими способами. Проліки та "м'які" лікарські засоби відомі вданій галузі |(Ратіпо Е., Огидв ої Ше
Ешиге (Ліки майбутнього), 1990; 15 (43: 361-368). Ме,
Винахід також стосується терапевтичного використання представлених сполук як агентів для лікування або «г полегшення симптомів нейродегенеративних розладів. Такі нейродегенеративні розлади включають, наприклад, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінггона, хворобу Паркінсона і аміотрофічний латеральний склероз. ж"
Представлений винахід також охоплює лікування нейродегенеративних розладів, що звуться гострими со ушкодженнями мозку. Такі ушкодження включають, але не обмежуються ними: інсульт, травму голови та асфіксію. Інсульт стосується церебрального судинного захворювання і може також згадуватися як церебральна судинна травма (СМА) і включає гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт включає як фокальну, так і глобальну ішемію. Також, включені транзиторні мозкові ішемічні напади й інші церебрально-васкулярні « проблеми, пов'язані з церебральною ішемією. Ці васкулярні розлади можуть зустрічатися у пацієнтів, що -о с піддавались каротидній ендартеректомії або іншим цереброваскулярним або васкулярним хірургічним . процедурам узагалі, або діагностичним васкулярним процедурам, включаючи церебральну ангіографію і т.п.. и? Інші випадками є травма голови, травма спинного мозку або ушкодження від загальної аноксії, гіпоксії, гіпоглікемії, гіпотонії, а також подібних ушкоджень, що спостерігаються в процесі емболії, гіперфузії і Гіпоксії. Даний винахід буде корисним в ряді випадків, наприклад, в процесі кардіального шунтування, у
Го! випадках внутрішньочерепного крововиливу, при перинатальній асфіксії, при зупинці серця і епілептичному стані. - Кваліфікований лікар буде здатний визначити відповідну ситуацію для призначення способів згідно з їх представленим винаходом, при якій суб'єкти є схильні до інсультів або при небезпеці, наприклад, інсульту, так 5р само як при перенесенні інсульту. о Сполуки представленого винаходу корисні для загального лікування болю, особливо невропатичного болю. «м Фізіологічний біль є важливим механізмом захисту, призначеним попереджувати про небезпеку від потенційно пошкоджуючих стимулів із зовнішнього середовища. Система діє через специфічну сукупність первинних сенсорних нейронів і активується виключно шкідливими сигналами через механізми периферийної трансдукції (Мійап 1999 Ргод. Меийгобіо. 57: 1-164)| для інтегративного огляду). Такі сенсорні волокна відомі як ноціцептори і характеризуються аксонами маленького діаметру з невеликими швидкостями провідності. (Ф) Ноціцептори кодують інтенсивність, тривалість та якість шкідливих сигналів і завдяки їх топографічній т проекції на спинний мозок, визначають стимул. Ноціцептори знайдені на ноціцептивних нервових волокнах, серед яких є два основних типи: А-дельта волокна (мієлінізовані) та С-волокна (немієлінізовані). Активність, бо що генерується ноціцептором на вході передається після комплексної обробки в дорсальні роги, в кожен безпосередньо або через трансляційні основи стовбуру мозку на вентробазальний таламус і потім на кору, де генерується відчуття болю.
Інтенсивний гострий біль та хронічний біль можуть включати ті ж самі провідні шляхи, керовані патофізіологічними процесами, та по суті припиняти захисні механізми та натомість сприяти виснажливим 65 симтомам, асоційованим із станами багатьох хвороб. Біль є ознакою багатьох травм і хвороб. Коли зустрічається суттєве ушкодження тканин тіла внаслідок хвороби або травми, характеристики ноціцепторної активації змінюються. Існує сенсибілізація в периферичній, локальній - біля місця ушкодження і центральній області, де ноціцептори припиняють дію. Це призводить до гіперчутливості в місці ушкодження і в навколишніх тканинах.
При гострому болю ці механізми можуть бути корисними і дозволяють відбуватися репаративним процесам і гіперчутливість повертається до нормальної, як тільки ушкодження загоюється. Однак, при багатьох хронічних больових станах, гіперчутливість триває значно довше процесів загоєння і зазвичай зберігається внаслідок ушкодження нервової системи. Це ушкодження часто призводить до недостатньої адаптації аферентних волокон (Мусо 8 ЗаМег 2000 БЗсіепсе 288: 1765-1768). Клінічний біль є присутнім, коли дискомфорт і анормальна чутливість є серед симптомів у пацієнта. Пацієнти мають тенденцію бути досить гетерогенними і можуть мати 7/0 Візні симптоми болю. Мається безліч субтипів болю: 1) спонтанний біль, що може бути тупим, пекучим або пронизуючим; 2) перебільшена больова відповідь на шкідливі стимули (гіпералгезія); 3) біль, що викликається нормальними нешкідливими стимулами (алодинія) (Меуег та ін., 1994 ТехіроокК ої Раїп 13-44). Хоча пацієнти із болем у хребті, артритичним болем, травмою ЦНС або нейропатичним болем можуть мати подібні симптоми, основні механізми різні і, тому, можуть вимагати різних стратегій лікування. Тому біль може бути розділений /5 на безліч різних областей через відмінність патофізіології вони включають ноціцептивний, нейропатичний, запальний біль і т.д. Повинно бути відзначено, що деякі типи болю мають різноманітну етіологію і таким чином можуть класифікуватися в більше, ніж одній області, наприклад, хребтовий біль, раковий біль можуть мати ноціцептивні запальні і нейропатичні компоненти.
Ноціцептивний біль викликається ушкодженням тканини або інтенсивними стимулами з потенціалом 2о Зпричинення ушкодження. Аферентний біль активізується трансдукцією стимулів ноціцепторами на місці ушкодження і підвищує чутливість спинного мозку на рівні їх закінчення. Це потім передається на спинні тракти до мозку, де біль сприймається |Меуег та ін., 1994 Техіроок ої Раїп 13-44). Активація ноціцепторів активізує два типи аферентних нервових волокон. Мієлінізовані А-дельта волокна передають швидко і є відповідальними за гострий і пронизуючий біль, в той час як немієлінізовані С волокна передають з меншою швидкістю і є с
Відповідальними за передачу тупого або ниючого болю. Помірний до серйозного гострого ноціцептивний біль є помітною особливістю, але не обмежується болем від напруги/розтягань, постопераційним болем (біль після (8) будь-якого типу хірургічної процедури), посттравматичним болем, опіками, інфарктом міокарду, гострим панкреатитом і нирковою колікою. Також з гострим больовим синдромом пов'язаний рак, зазвичай внаслідок терапевтичних взаємодій, таких як хіміотерапевтична токсичність, імунотерапія, гормональна терапія і чн зо радіотерапія. Помірний до серйозного гострого, ноціцептивний біль є помітною особливістю захворювань, які не обмежується наступними: раковий біль, що може бути пов'язаний з пухлинним болем (наприклад, біль у кістках, «9 головний біль і лицьовий біль, вісцеральний біль) або пов'язаний з лікуванням раку (наприклад, «У постхіміотерапевтичний синдром, хронічний постхірургічний больовий синдром, пострадіаційний синдром), хребтовий біль, що може бути наслідком утворення грижі або розриву інтервертебральних дисків або ч- зв анормально рухливих суглобів, крижових суглобів, параспинальних м'язів або задніх подовжніх зв'язок. со
Нейропатичний біль визначається, як біль, що ініційований або викликаний первинним ушкодженням або дисфункцією центральної нервовової системи (ІА5Р визначення). Ушкодження нерва може бути викликано травмою і хворобою і, таким чином, термін "нейропатичний біль" включає багато розладів з різною етіологією.
Вони включають, але не обмежуються такими: діабетична нейропатія, постгерпетична невралгія, хребтовий біль, « 70 ракова нейропатія, ВІЛ нейропатія, фантомний біль, зап'ястний тунельний синдром, хронічний алкоголізм, - с гіпотироїдизм, тригемінальна невралгія, уремія або вітамінодефіцит. Нейропатичний біль є патологічним, оскільки не має ніякої захисної ролі. Він часто зустрічається набагато пізніше того, як первісна причина з розсіяна, зазвичай триває протягом років, суттєво зменшуючи якість життя пацієнтів (МУсоїї апа Маппіоп 1999
І.апсеї 353: 1959-1964). Симптоми нейропатичного болю важко піддаються лікуванню, оскільки вони часто гетерогенні навіть між пацієнтами з тією же самою хворобою |МУооїї 5 Юесовіега 1999 Раїп Зирр. 6: 5141-5147; со Мусоїї апа Маппіоп 1999 І апсеї 353: 1959-1964). Вони включають спонтанний біль, що може бути безперервним або пароксизмальним і анормально викликаним болем, таким як гіпералгезія (збільшена чутливість до -й шкідливого стимулу) і алодинія (чутливість до звичайного нешкідливого стимулу). їх Запальний процес є складним рядом біохімічних і клітинних процесів, активізованих у відповідь на 5р Ушкодження тканини або присутність сторонніх речовин, що проявляється у набряках та болю | еміпе апа Таїжмо со 1994: ТехірооК ої Раїп 45-56). Артритичний біль становить більшість запального болю серед популяції. «м Ревматоїдне захворювання є одним із самих загальних хронічних запальних станів у розвинених країнах, а ревматоїдний артрит (РА) є звичайною причиною непрацездатності. Точна етіологія РА невідома, але поточні гіпотези говорять, що як генетичні, так і мікробіологічні фактори можуть бути важливими (Сгеппап 5 даузоп 1994 ов Техіроок ої Раїп 397-407). Було встановлено, що майже 16 мільйонів американців мають симптоми остеоартриту (ОА) або дегенеративну супутню хворобу, більшості з яких є більше 60 років, і очікується збільшення
ГФ) захворюваності до 40 мільйонів, оскільки вік популяції зростає, роблячи це національною проблемою здоров'я
Ф величезного значення |(Ноцде 85: МегеїгеІдег 2002 Апп Рпаптасоїпег. 36: 679-686; МсСагтнпу та ін., 1994 Техірсок ої Раїп 387-395). Більшість пацієнтів з ОА звертаються по медичну допомогу внаслідок болю. Артрит має значний бо Вплив на психологічну та фізичну функцію і, як відомо, є головною причиною непрацездатності в більш пізньому віці. Інші типи запального болю включають, але не обмежуються ними, запальні захворювання кишечнику (ІВО).
Інші типи болю включають, але не обмежуються наступними: - М'язовоскелетні розлади включають, але не обмежуються ними: міалгію, фіброміалгію, спондиліт, серонегативні (неревматоїдні) артропатії, неартрикулярний ревматизм, дистрофінопатію, глікогеноліз, 65 поліміозит, піоміозит. - Центральний біль або "таламічний біль", визначений як біль, що викликається ушкодженням або дисфункцією нервової системи, включаючи, але не обмежуючись наступними: центральний післяінсультний біль, розсіяний склероз, травма спинного мозку, хвороба Паркінсона та епілепсія. - Серцевий та судинний біль, включаючи, але не обмежуючись наступними: стенокардія, інфаркт міокарду, стеноз мітрального клапану, перикардит, віброхвороба, склеродома, ішемія скелетних м'язів. - Внутрішній біль та шлунково-кишкові розлади. Нутрошчі включають органи черевної порожнини. Ці органи включають статеві органи, селезінку та частину травного тракту. Біль, пов'язаний з нутрощами може поділятися на внутрішній біль травного тракту та внутрішній біль нетравного тракту. Шлунково-кишкові розлади (СІ), що зазвичай зустрічаються, включають розлади функціонування кишечнику (ЕВО) та запальні захворювання 7/0 кишечнику (ІВО). Ці СІ розлади включають широкий діапазон хворобливих станів, що на даний час лише помірно контролюються, включаючи ЕВО, гастро-стравохідний рефлекс, диспепсію, синдром подразненого кишечнику (ІВ5) та функціональний абдомінальний болевий синдром (ГАРБ), та ІВО, хворобу Крона, ілеїт та виразковий коліт, всі з яких регулярно продукують внутрішній біль. Інші типи внутрішнього болю включають біль, пов'язаний з дисменореєю, тазовий біль, цистит та панкреатит. - Головний біль, включаючи, але не обмежуючись наступними: мігрень, мігрень з аурою, мігрень без аури, сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами, головний біль напруги. - Біль ротової порожнини, включаючи, але не обмежуючись наступними: зубний біль, скронево-делепний міофасціальний біль.
Сполуки винаходу, як очікується, будуть корисними в лікуванні депресії. Депресія може бути результатом 2о органічного захворювання, вторинного, обумовленого стресом асоційованим з втратою особистості або ідіопатичного походження. Існує стійка тенденція для сімейних проявів деяких форм депресії, що вказує на механістичну причину, принаймні, деяких форм депресії. Діагностика депресії базується насамперед на кількісній зміні настрою пацієнтів. Ці оцінки настрою взагалі здійснюються лікарем або нейрофізіологом з використанням затвердженої шкали оцінок, такої як, шкала Гамільтона оцінки депресії, або короткої с об психіатричної шкали оцінок. Численні інші шкали були розроблені для того, щоб визначати кількість і вимірювати ступінь змін настрою у пацієнтів з депресією, такою як інсомнія, дефіцит концентрації уваги, (8) гіпоенергія, почуття нікчемності і провини. Стандарти для діагнозу депресії, також як усіх психіатричних діагнозів, зібрані в діагностичному і статистичному довіднику психічних розладів (Четверте Видання), згаданому як ОЗБМ-ІМ-К довідник, виданий Американською Асоціацією Психіатрів, 19941. чн зо Ще одним подальшим аспектом є забезпечення способу лікування захворювання, вибраного з епілепсії, нападів непритомності, "гіпокінезії черепно-мозкових розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, со тривоги, паніки, болю, синдрому подразненого кишечнику, розладів сну, остеоартриту, ревматоїдного артриту, «У невропатологічних розладів, внутрішнього болю, функціональних розладів кишечнику, запальних захворювань кишечнику, болю, асоційованого з дисменореєю, тазового болю, циститу та панкреатиту, що включає введення (ж зв Ттерапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) ссавцеві, що потребує згаданого лікування. со
Біологічна активність альфа-2-дельта лігандів згідно з винаходом може бути виміряна в радіолігандному аналізі зв'язування з використанням | Н)габапентину та Аоб субодиниць, що походять з тканин свинячого мозку
ЇСее М. 5., Вгомуп У). Р., Оіввапауаке М. ОО. К., ОбПога 9. Тпигіом К., МУсодгий (.М., 9. Віої. Спет., 1996; 271: 5879-5776). Результати можуть виражатися в одиницях мкМ або нМ А»5 зв'язувальної активності. «
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також призначатися в комбінації, окремо, послідовно або шщ с одночасно з одним або декількома іншими фармакологічно активними агентами. Придатні агенти, зокрема, для ц лікування болю, включають: "» (Ї) опіоїдні анальгетики, наприклад, морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалорфан, метадон, меперидин, фентаніл, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін та пентазоцин; (о с (ії) опіоїдні антагоністи, наприклад, налоксон, налтрексон; - (ії) нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлусинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенісал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, т» меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, суліндак, толметин, зомепірак та їх фармацевтично прийнятні солі; іні їм) барбітуратні седативні засоби, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітап, «І мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітап, талбутал, теамілал, тіопентал та їх фармацевтично прийнятні солі; (М) бензодіазепіни, що мають седативну дію, наприклад, хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам та їх фармацевтично прийнятні солі; (мі) Ну. антагоністи, що мають седативну дію, наприклад, дифенгідрамін, піриламін, прометазин, іФ) хлорфенірамін, хлорциклізин та їх фармацевтично прийнятні солі; ке (мії) змішані седативні засоби, такі як глутетимід, мепробамат, метаквалон, дихлоралфеназон та їх фармацевтично прийнятні солі; 60 (мії) релаксанти скелетних м'язів, наприклад, баклофен, карізопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин та їх фармацевтично прийнятні солі, (їх) антагоністи ММОА рецепторів, наприклад, декстрометорфан ((1)-3-гідрокси-ІМ-метилморфінан) та його метаболіт декстрорфан (()-3-гідрокси-г»І-метилморфінан), кетамін, мемантин, опіролохінолін хінон та цис-4--фосфонометил)-2-піперидинкарбонова кислота та її фармацевтично прийнятні солі; 65 І) альфа-адренергічноактивні сполуки, наприклад, доксазозин, тамсулозин, клонідин та 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін;
(хі) трициклічні антидепресанти, наприклад, дезипрамін, іміпрамін, амітриптилін та нортриптилін; (хі) антиконвульсанти, наприклад, карбамазепін та валпроат; (хії) інгібітори зворотного захвату серотоніну, наприклад, флуоксетин, пароксетин, ситалопрам та сертралін; (хім) змішані інгібітори зворотного захвату серотонін-норадреналіну, наприклад, мілнаципран, венлафаксин та дулоксетин; (ху) інгібітори зворотного захвату норадреналіну, наприклад, ребоксетин; (хуї) антагоністи тахікініну (МК), зокрема, МК-3, МК-2 та МК-1 антагоністи наприклад, (АК,ОК)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензил-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н-|1,4діазоциної2,1-9) 70. ЛІ ннафтридин-6-13-діон (ТАК-637), 5-І(2К,35)-2-К1К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/і-1,2-дигідро-ЗН-1, 2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепітант, дапітант та 3-Д(2-метокси-5-(трифторметокси)феніл|метиламіно|-2-фенілпіперидин (25,35) (хмії) антагоністи мускаринових рецепторів, наприклад, оксибутин, толтеродин, пропіверин, тропсіумхлорид /5 та дарифенацин; (хмії) СОХ-2 інгібітори, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб та валдекоксиб; (хіх) неселективні СОХ інгібітори (переважно з (| захистом), наприклад, нітрофлурбіпрофен (НСТ-1026); 009 РОБЕБР інгібітори, наприклад, силденафіл, варденафіл (Вауег), тадалафіл (Ісо5 Шу), 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні лу-4-етилпіперазин, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он і 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,
З-4|піримідин-7-он; с (ххі) кам'яновугільні анальгетики, зокрема, парацетамол; (ххії) нейролептики, такі як дроперидол; (8) (ххії) агоністи ванілоїдних рецепторів, наприклад, резинфератоксин; (ххім) бета-адренергічні сполуки, такі як пропранолол; (ху) локальні анестетики, такі як мексилетин; чн зо (ххуї) кортикостероїди, такі як дексаметазон; (ххміїї) агоністи та антагоністи рецепторів серотоніну; со (Сохмії) холінергічні (нікотинові) анальгетики; та « (ххіх) змішані агенти, такі як Трамадоло).
Таким чином, винахід забезпечує комбінацію, що включає сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну же сіль, сольват або їх проліки та сполуку або клас сполук, вибраних із групи (і)-(ххіх), наведеної вище. со
Забезпечується також фармацевтична композиція, що включає таку комбінацію, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, розбавником або носієм, особливо, для лікування захворювання, в якому задіяний альфа-2-дельта ліганд.
Таким чином, як подальший аспект, винахід забезпечує комбінований продукт, що включає сполуку формули « 40. 1) або її фармацевтично прийнятну сіль та РОЕМ інгібітор. Переважно, РОЕМ інгібітор вибирають з силденафілу, з с варденафілу, тадалафілу, 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні ; т л)-4-етилпіперазину, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он
У! со 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсулфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил|д|-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3 -Я|піримідин-7-ону. -й Комбінації сполук представленого винаходу й інших терапевтичних агентів можуть призначатися окремо, їх послідовно або одночасно.
По мірі того, як це може бути бажаним призначати комбінацію активних сполук, наприклад, для цілей со лікування специфічного захворювання або стану, в межах представленого винаходу дві або більша кількість «м фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можуть бути легко об'єднані у формі набору, придатного для сумісного призначення композицій.
Таким чином, набір винаходу включає дві або більше окремих фармацевтичні композиції, принаймні одна з дв яких містить сполуку формули (І) відповідно до винаходу і засоби для окремого збереження згаданих композицій, такі як контейнер, розділена пляшка або розділена упаковка з фольги. Приклад такого набору є відома блістер (Ф) упаковка, використовувана для упакування таблеток, капсул і т.п.. т Набір винаходу особливо прийнятний для призначення різних дозованих форм, наприклад, оральним і перентеральним, для введення окремими композиціями з різними інтервалами дозування або для титрування бо окремих композицій для порівняння однієї з іншою. Для дотримання стандартів, набір типово включає інструкції по призначенню і може забезпечуватися так званою пам'яткою.
Сполуки згідно з винаходом, що призначені для фармацевтичного застосування можуть призначатися у вигляді кристалічного або аморфного продуктів. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердих тампонів, порошків або плівок за допомогою способів, таких як осаджування, кристалізація, сублімаційна сушка, 65 бушка розпиленням або випарюванням. Для цієї цілі може використовуватися мікрохвильове або радіочастотне висушування. Придатні композиції сполук винаходу можуть бути в гідрофільній або гідрофобній матриці, у вигляді комплексу з іонообмінною смолою, у формі з покриттям або без покриття та інших типах, як |описано в патенті ОБ 6,106,8641|.
Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися поодинці або В комбінації з одним або більшою кількістю інших лікарських засобів (або у вигляді будь-якої їх комбінації). Взагалі вони будуть призначатися як рецептура у сполученні з одним або більшою кількістю відповідного фармацевтично прийнятного ексціпієнта(ів).
Термін "ексціпієнт", використовуваний тут, описує будь-який інгредієнт, відмінний від сполуки винаходу. Вибір ексціпієнта у значній мірі буде залежати від специфічного способу введення, впливу ексціпієнта на розчинність і стабільность і характеру дозованої форми. При необхідності, можуть бути додані допоміжні речовини. 7/0 Допоміжними речовинами є консерванти, антиоксиданти, ароматизатори або барвники.
Фармацевтичні композиції, прийнятні для доставки сполук представленого винаходу та способи їх одержання будуть очевидні для фахівців даної галузі. Такі композиції та способи їх одержання можуть бути знайдені,
Інаприклад, в "Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев", 19-е Видання (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995)).
Сполуки представленого винаходу можуть вводитися оральним шляхом. Оральне введення може включати /5 Ковтання, внаслідок чого сполука потрапляє в шлунково-кишковий тракт, або може застосовуватися букальне або сублінгвальне введення для того, щоб сполука потрапляла в кров безпосередньо з рота.
Рецептури, прийнятні для орального введення включають тверді композиції, такі як таблетки, капсули, що містять частинки, розчини або порошки, мульти- та наночастинки, гелі, плівки (включаючи, мукоадгезиви), порошок, овули, еліксири, лозенги (включаючи, рідинонаповнені), жувальні гумки, твердий розчин, ліпосоми, суспензії, спреї і рідкі композиції.
Рідкі рецептури включають супензії, розчини, сиропи й еліксири. Такі сполуки можуть застовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах і зазвичай включати носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло та один або більшу кількість емульсифікаторів або супендувальних агентів. Рідкі рецептури можуть також бути одержані відтворенням с г твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки згідно з винаходом можуть також прийматися у вигляді осмотичної дозованої форми або у формі (8) високоенергетичної дисперсії, або у вигляді покритих частинок, або у вигляді швидкорозчинних дозованих форм та дозованих форм, що швидко розпадаються, як це (описано в Досвідченій Думці в Терапевтичних Патентах, 11 (6), 981-986 Піапо і Спеп (2001). ча зо Для дозованих форм у вигляді таблеток, у залежності від дози, лікарській засіб може складати від ваг. до 8Оваг.9о дозованої форми, більш типово від 5ваг.9о до бОваг.9о дозованої форми. На додаток до лікарського со засобу, таблетки, як правило, містять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів включають крохмальгліколят «У натрію, натрійкарбоксиметилцелюлозу, кальційкарбоксиметилцелюлозу, натрійкроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцеллюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом же гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль та альгінат натрію. Як правило, дезінтегрант со буде включати від 1ваг.9о до 25ваг.9о, переважно від 5ваг.95 до 20ваг.95 дозованої форми.
Зв'язувальні агенти в основному використовуються для надання зв'язувальних властивостей таблетованій формі. Прийнятні зв'язування включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу і « Підроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розчинники, такі як лактозу (моногідрат, з с моногідрат висушений розпиленням, безводний і т.п.), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і двоосновний фосфорнокислий кальцій. з Таблетки можуть також необов'язково включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та полісорбат 80 та агенти для покращення ковзання, такі як діоксид кремнію та тальк. Якщо агенти присутні, поверхневі активні агенти можуть складати від 0,2ваг.9о до 5ваг.9о таблетки та агенти для покращення ковзання бо можуть складати від 0,2ваг.9о до 1ваг.9о таблетки.
Таблетки також, як правило, містять змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат -й цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні агенти, як їх» правило, складають від 0,25ваг.95 до 1Оваг.9о, переважно від 0,5ваг.95 до Зваг.9о таблетки.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, фарбувальні агенти, ароматизатори, консерванти і со смакові агенти. «м Типові таблетки містять до приблизно 8095 лікарської речовини, приблизно від 1Оваг.9о до приблизно 9Оваг.о зв'язувального агента, приблизно від Оваг.о до приблизно 85ваг.95 розчинника, приблизно від 2ваг.9У5 до приблизно 1Оваг.9о дезінтегранту та приблизно від 0,25ваг.9о до приблизно 1Оваг.9о змащувального агента.
Таблеткові суміші можуть бути вироблені безпосереднім пресуванням або за допомогою валика, для формування таблеток. Таблеткові суміші або порції сумішей можуть бути альтернативно одержані вологим-, (Ф) сухим- або гранулюванням з розплаву, твердінням розплаву або екструзією, перед таблетуванням. Кінцева т композиція може включати один або декілька шарів і може бути з покриттям або без покриття; може бути навіть інкапсульована. во Склад таблеток обговорений у |"Рпагтасеціїсаї Оозаде ЕРогтве: Табріеїв, Мої.1", Н. Перегтап і Її. І асптап,
Магсе! Оеккег, М. М., М. У., 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х)).
Тверді композиції для орального прийому, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення.
Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове та запрограмоване вивільнення. Прийнятні композиції модифікованого вивільнення для цілей винаходу (описані 65 В патенті США Моб,106, 864). Деталі інших придатних методик вивільнення таких форм як високоенергетична дисперсія або у вигляді осмотичної дозованої форми і у вигляді покритих частинок, (описані в Мегта та інш.,
Рпагтасеціїса! Тесппоіоду Оп-Ііпе, 25 (2), 1-14 (2001).
Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в капсулах, таких як желатинові, крохмальні або ГОМЦ капсули. Серед ексціпієнтів перевага в цьому відношенні надається лактозі, крохмалю, целюлозі, молочному цукру або високомолекулярним поліетиленгліколям. Рідкі композиції можуть використовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах, таких як желатинові капсули. Для водних та масляних суспензій, розчинів, сиропів і/або еліксирів сполуки згідно з винаходом можуть об'єднуватися з різними підсолоджувальними або смаковими агентами, фарбувальними агентами або барвниками, з емульгаторами і/або суспенгаторами і з розбавниками, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, метилцелюлоза, 70 альгінова кислота або альгінат натрію, гліцерин, масла, гідроколоїдні агенти та їх комбінації. Крім того, композиції, що містять ці сполуки та ексціпієнти, можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншими придатними розчинниками перед використанням.
Сполуки представленого винаходу можуть також призначатись у вигляді ін'єкцій, таких як внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньошкірні, інтрадуоденальні або інтраперитонеальні, внутрішньоартеріальні, /5 Інтратекальні, інтравентрикулярні, інтрауретральні, інтрастернальні, інтракраніальні, інтраспинальні або підшкірні, або вони можуть вводитися інфузією, голковими ін'єкціями (включаючи мікроголкову), безголковими ін'єкціями або за методиками ін'єкцій імплантату. Для такого патентерального введення найкраще використовувати їх у формі стерильного водного розчину, суспензії або емульсії (або системи, що може включати міцелі), які можуть містити інші речовини, відомі в галузі, наприклад, достатню кількість солей або вуглеводів, таких як глюкоза, для того, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю. Водні розчини, при необхідності, повинні бути придатним чином буферизован! (переважно до рН від З до 9). Для деяких форм парентерального введення їх можна використовувати у формі стерильної неводної системи, такої як жирні масла, включаючи моно- або дигліцериди, та жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. Одержання придатних парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, легко здійснюють за стандартними с ов фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для розведення відповідним розчинником (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед (8) використанням.
Здатність до розчинності сполуки формули (І), використовувана при одержанні розчинів для парентерального введення може бути підвищена за допомогою відповідних методик складання рецептур, таких як додавання ча зо агентів, здатних підвищувати розчинність.
Композиції для парентерального введення можуть бути сформовані, для негайного і/або модифікованого со вивільнення. Таким чином, сполуки згідно з винаходом можуть бути сформовані в більш твердій формі для « введення як імплантованого депо, що забезпечує довготривале вивільнення активної сполуки.
Сполуки представленого винаходу можуть вводитися інтраназально або інгаляцією. Вони зручним чином ч-
Зз5 доставляються у формі сухого порошку (або окремо, або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, со або частинок компоненту, змішаних, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятору сухого порошку або у вигляді аерозольного спрею з контейнеру під тиском, помпи, аерозольного балону, пульверизатора (переважно, пульверизатора з використанням електрогідродинамічних елементів для одержання тонкодисперсного пилу) або розпилювача з або без використання придатного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, « трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134А з с Їгоргова марка)|) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ЕРА 227ЕА Цторгова маркаї), діоксид вуглецю, інші перфоровані вуглеводні, такі як Перфлуброн (торгова марка) або інший придатний газ. Для інтраназального з використання порошок може містити біоадгезийний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин.
У випадку аерозолю під тиском, доза може визначатись шляхом встановлення клапану, що забезпечує доставку відміряної кількості. Контейнер під тиском, помпа, аерозольний балон, пульверизатор або розпилювач оо містять розчин або суспензію сполук згідно з винаходом, що містять етанол (водний етанол) або придатний агент для диспергування, розчинення або затриманого вивільнення та пропелент, як розчинник, який може додатково -й містити лубрикант, наприклад, триолеат сорбіту або олігомолочну кислоту. Перед використанням в композиції їх сухого порошку або в суспензії для інгаляції сполуки згідно з винаходом повинні бути мікронізовані до розмірів, придатних для доставки інгаляцією (зазвичай вважається менше, ніж 5 мікронів). Мікронізація може з досягатися рядом способів, наприклад, змелюванням за допомогою гвинтового реактивного млина, «м змелюванням в реактивному млині з псевдозрідженим шаром, використанням надкритичної рідинної кристалізації з утворенням наночастинок, гомогенезацією високим тиском або сушкою розпилюванням.
Капсули (зроблені, наприклад, з желатину або ГПМЦ), блістери та картриджі для використання в інгаляторі в або інсуфляторі можуть містити порошкову суміш сполуки винаходу, придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль та модифікатор ефективності, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути у
ГФ) безводній формі або у формі моногідрату, переважно у формі останнього. Інші придатні ексціпієнти включають т декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу і трегалозу.
Придатна композиція розчину для використання в розпилювачі із застосуванням електрогідродинамічних во елементів для одержання тонкодисперсного пилу може містити від мкг до 20мг сполуки згідно з винаходом на запуск і об'єм такого запуску може змінюватися від їмкл до 100мкл. Звичайна композиція може містити сполуку згідно з винаходом, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Замість пропіленгліколю можуть використовуватися альтернативні розчинники, наприклад, гліцерин або поліетиленгліколь.
Придатні ароматизатори, такі як ментол та левоментол або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин 65 натрію, можуть бути додані до тих рецептур винаходу, що призначені для інгаляційного/інтраназального введення.
Композиції для інгаляційного/нтраназального введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення, наприклад, полі(ОіІ)-молочно-когліколева кислота (РОЇ А).
Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і
Запрограмоване вивільнення.
Альтернативно, сполуки згідно з винаходом можуть призначатися місцево на шкіру, слизову оболонку, тобто, дермально або трансдермально. Типові композиції призначені для цієї цілі включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, пластинки, імплантати, тампони, волокна, бандажі та мікроемульсії. Можуть також використовуватися ліпосоми. Для таких застосувань сполуки 70 згідно з винаходом можуть бути суспендовані або розчинені, наприклад, в суміші з одною або декількома наступними речовинами: мінеральним маслом, рідким вазелином, білим вазелином, пропіленгліколем, поліоксиетиленполіоксипропіленом, здатним до емульгування воском, жирними маслами, в тому числі синтетичними моно- або дигліцеридами та жирними кислотами, в тому числі олеїновими кислотами, водою, сорбітмоностеаратом, поліетиленгліколем, рідким парафіном, полісорбатом 60, восками на основі цетилових /5 естері в, цетеариловим спиртом, 2-октилдодеканолом, бензиловим спиртом, спиртами, такими як етанол.
Можуть використовуватися підсилювачі проникнення - дивіться, (наприклад, .). Рпагт. зсі., 88 (10), 955-958
Ріппіп та Могдап (жовтень 1999). Додатково можуть також використовуватися полімери, вуглеводи, білки і фосфоліпіди у формі наночастинок (таких як ніосоми або ліпосоми).
Інші засоби місцевого введення включають доставку з використанням іонтофорезу, електропорації, фонофорезу, сонофорезу і безголковою або мікроголковою ін'єкцією (наприклад, Ром/дегієс тм, Віо|есітм і т.д.).
Композиції для місцевого введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.
Альтернативно, сполуки винаходу можуть вводитися ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, песарій або с клізми. Вони можуть також уводитися вагінальним шляхом. Наприклад, такі композиції можуть бути одержані змішуванням лікарської речовини з придатними неподразнювальними ексціпієнтами, такими як масло какао, о синтетичні естери гліцеридів або поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але перетворюються в рідкий стан і/або розчиняються в порожнинах з вивільненням лікарської речовини.
Композиції для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного м. зо Мабо модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення. с
Сполуки винаходу можуть також вводитися безпосередньо до ока або до вуха, зазвичай у вигляді крапель «г мікронізованої суспезії в ізотонічному, рН доведеному, стерильному розчині солі. Інші сполуки, що прийнятні для введення очним шляхом та до вуха включають мазі, імплантати, що піддаються біодеструкції (наприклад, ч
З5 гемостатичні губки, колаген) або не піддаються біодеструкції (наприклад, силікон), пластинки, лінзи або со доставлятися через партикулярні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечнозшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, метилцелюлоза) або гетерополісахаридний полімер (наприклад, гелеподібна камедь) може додаватись в поєднанні з консервантом, таким як хлорид бензалконію. « 70 Такі композиції можуть доставлятися з використанням іонтофорезу. -о с Композиції для введення до ока/вуха можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або й модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, "» імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.
Сполуки винаходу можуть також бути об'єднані з здатними до розчинності високомолекулярними речовинами, такими як циклодекстрин і його придатними похідними або поліетиленгліколь-вмісними полімерами,
Го! щоб поліпшити їх здатність до розчинності, швидкість розчинення, смак, біодоступність і/або стабільність для використання в будь-якому з вищезгаданих способів введення. - Комплекси лікарська речовина-циклодекстрин, наприклад, загалом є корисними для більшості дозованих ї» форм та шляхів введення. Можуть використовуватися комплекси включення і комплекси невключения. Як 5р альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарською речовиною, циклодекстрин може о використовуватися як допоміжна добавка, тобто, як носій, розбавник або солюбілізатор. Зазвичай, найбільш «м використовуваними є альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини і відповідні приклади (описані в патентних заявках
МО-А-91/11172, УМО-А-94/02518 та М/О-А-98/55148І.
Термін "введений" включає доставку вірусним та невірусним способами. Механізми вірусної доставки
Включають, але не обмежуються ними: аденовірусні вектори, аденоасоційовані вірусні (ААВ) вектори, герпетичні вірусні вектори, ретровірусні вектори, лентівірусні вектори та бакуловірусні вектори. Механізми невірусної (Ф) доставки включають опосередковану ліпідами трансфекцію, ліпосоми, імуноліпосоми, ліпофектин, катіонні ліцеві т амфіфіли (СЕАЗв) та їх комбінації. Шляхи для таких механізмів доставки включають, але не обмежуються ними: слизовий, назальний, оральний, парентеральний, шлунково-кишковий, місцевий або сублінгвальний шляхи. во Таким чином, подальший аспект даного винаходу охоплює фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф або їх проліки, разом з фармацевтично прийнятним ексціпієнтом, розбавником або носієм.
Складовий елемент фармацевтичного препарату переважно знаходиться в одиничній дозованій формі. В такій формі препарат підрозділяється на одиничні дози, що містять придатні кількості активного компоненту. 65 Одинична дозована форма може бути упакованим препаратом, упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також, одинична дозована форма може бути капсулами, таблеткою, саше або лозенге, або вона може бути придатною кількістю будь-якої з цих упакованих форм. Кількість активного компонента в одиничній дозі може змінюватися або корегуватися від 0,1 міліграма до г відповідно до конкретного застосування і ефективності активних сполук. В медичному застосуванні лікарський засіб може вводитися від одного до трьох разів на добу як, наприклад, капсули 100 або
ЗООмг. У терапевтичному застосуванні, сполуки, використовувані у фармацевтичному способі згідно з винаходом вводяться при початковому дозуванні приблизно 0,01мг до приблизно 1О0Омг/кг на день. Перевага надається діапазону добової дози приблизно від 0,01мг до приблизно 10Омг/кг.
Дозування засновані на людині середнього віку, що має вагу від приблизно б5кг до 7Окг. Лікар може легко 7/0 визначити дози для суб'єктів, вага яких виходить за межі цього діапазону, таких як дитина та людина похилого віку. Дозування, однак, можуть бути змінені в залежності від вимог пацієнта, серйозності стану, який лікують та використовуваних сполук. Визначення належного дозування в конкретній ситуації відоме для фахівця даної галузі. Загалом, лікування починають з малих доз, які є меншими, ніж оптимальна доза сполук. Після цього дозування збільшують невеличкими прибавками доти, поки в даних обставинах не буде досягнутий оптимальний 7/5 ефект. Для зручності загальна денна доза може бути розподілена і призначена, за бажанням, частинами протягом дня.
Фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу може, якщо бажано, також містити один або більшу кількість сумісних терапевтичних агентів. Зокрема, композиція може бути об'єднана з будь-якою однією або більшою кількістю сполук, корисних в лікуванні болю, таких як були наведені вище. Таким чином, 20 представлений винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І), один або більшу кількість інших фармакологічно активних агентів та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв.
Для запобігання сумніву, наведений термін "лікування" включає посилання на лікувальне, паліативне та профілактичне лікування. с
Загальні способи 7 ізні о
Сполуки формули (І) можуть бути синтезувані, використовуючи різні способи, викладені нижче:
Відповідно до першого процесу, (А), сполука формули (І) може бути одержана шляхом зняття захисту з сполуки формули (ІЇ), (ІІ) або (ІМ) че 30 в В Я, со ту ту у « «-- 35 | (ге) " | ' і - (В) (ПІ) (ІМ) 2 "» де К, Х і ХУ мають значення такі, як описані для формули (І), К, є придатною захисною групою карбонової " кислоти, такою як а-6 алкіл і Різ є придатною захисною групою, такою як трет-бутоксикарбоніл, за допомогою стандартних способів, наприклад, за допомогою гідролізу у кислому середовищі, використовуючи сильну кислоту, таку як трифтороцтова кислота або хлорводнева кислота, у придатному розчиннику, такому як діоксан (ог) або дихлорметан. - Сполуки формули (І) можуть бути одержані безпосередньо з сполук формули (Ії) шляхом розщеплення гідролізом. т. Сполуки формули (Ії) можуть бути одержані за допомогою гідролітичного розщеплення естерних с 20 функціональних груп сполуки (ІІ), тя я е / ко . бо ; 1 б5 де Х, У, К, РО і К. мають значення, як зазначено вище і гідроліз полегшений гідроксидом лужного металу,
таким як гідроксид літію, у придатному розчиннику, такому як водний розчин діоксану.
Сполуки формули (І) можуть бути сформовані наступними способами: і) За допомогою реакції сполуки формули (МІ) Й
Й . що о Ї У сод й 18 РО (МО де 7 означає придатну відхідну групу, таку як мезилат, тозилат, трифлат або гало з сполукою КУХ-Н, використовуючи придатну основу, таку як сіль лужного металу, таку як КСО» або гідрид лужного металу, такий як Ман, у придатному розчиннику, такому як ДМФ, при температурі 20-14096. 20 . й й й ї) Якщо КУХ- є - АгО-, де Аг є необов'язково заміщеним арильним або гетероарильним кільцем, за допомогою реакції сполуки формули (МІ!) но см є, . о
С сод ц со (МІ) Мі «-- со з сполукою формули АКОН, використовуючи Міїзипори умови прийнятного азидодикарбоксилату, такого як
ПІАО та трифенілфосфіну або трибутилфосфіну у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 25-6096. ії) За допомогою гідрогенолізу сполуки формули (МІЇЇ) « - с . » - п
В рн нний со ои-со,В, й м
ФТ» го Ра о (У) що з придатним каталізатором, таким як паладій на вугіллі.
Сполуки формули (МІ) можуть бути одержані з сполук формули (ХІІ) шляхом додавання металорганічної речовини в присутності прийнятного каталізатора та допоміжних речовин, наприклад бензилцинкбромід у присутності МВицї., паладієвого каталізатора та фосфінового ліганда в придатному розчиннику, такому як 1:1 о ТГФ:1-метил-2-піролідинон ко 60 б5 о, "/« 9 «ЗА о о інн 5 (ХІ)
Сполуки формули (ХІІ!) одержують з сполук формули (Х) шляхом додавання придатної основи з наступним додаванням трифторметансульфонуючого агенту, наприклад, додаванням н-бутиллітію при -78 2С - -209С в придатному розчиннику, такому як ТГФ з наступним додаванням ангідриду трифторметансульфонової кислоти. їм) Якщо Х означає СН», за допомогою гідрогенолізу сполуки формули (ІХ)
Ї, нний я і: сч (8) у 1 ча з ще (х) с , Що «І з придатним каталізатором, таким як паладій на вуглецю.
Сполуки формули (ІХ) можуть бути одержані з сполук формули (Х), використовуючи реакцію УМійід, в якій (ж7 ілід утворюється з придатної солі фосфонію і основи, такої як ТМ (ВІООКЛТФ або трет-амілату натрію у толуолі со або дихлорметан при кімнатній температурі. - с соя, и? со Ро 0) - Сполуки формули (ІХ) гідролізують до одержання сполук формули (ХМІЇ) у присутності основи, такої як їх водний розчин гідроксиду літію в ТГФ/НьЬО. Сполуки формули (ХМІІІ) одержують з (ХМІІ), використовуючи 5ор стандартні конденсувальні реагенти, такі як ОСС, ОМАР та придатний спирт, такий як ментол (К 2) У с» дихлорметані при кімнатній температурі. що о о ко й у і ов ве ми) ОСІ)
Сполуки формули (ХМІЇІІ) піддають гідруванню протягом 1-18 годин в атмосфері водню при 15псі при кімнатній температурі, використовуючи придатний каталізатор, такий як РІО 5 у ЕЮАс і/або толуолі, з одержанням сполуки формули (ХІМ).
Сполуки формули (ХІМ), піддають повному зняттю захисту згідно з методикою Процесу А, використовуючи ЄМ хлорводневої кислоти протягом 18 годин при 6020-1202, одержуючи сполуки формули (І), де Х означає СНо й. І
Альтернативно, сполуки формули (МІ!) ії (ІХ) можуть бути одержані шляхом дегідратації сполук формули (ХІ), що каталізується кислотою. у с
У (8) ча
В, со
В «
Ра (ХІ) ій со
Сполуки формули (ХІ) можуть бути одержані додаванням металоорганічних речовин до сполук формули (МІ), наприклад, додаванням броміду бензилмагнію до МІ у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі -782С - 202С. « 20 М) Якщо У означає О і Х означає СН», за допомогою реакції сполуки формули (ХМІ) 7 с он з со -
ФТ» во со (ХМ)
Ще з сполукою формули К-ОН, використовуючи Міїзиповри умови.
Сполуки формули (ХМІ) можуть бути одержані шляхом гідроборування сполук формули (ХМ).
Ф) ! ко 60 (й " б5
Сполуки формули (ХМ) можуть бути одержані з сполук формули (ХІІ) шляхом гідролізу естерних функціональних груп, з одержанням сполуки формули (ХІМ), з наступною повторною естерифікацією. ів й "Я ів )
Сполуки формули (ХІІІ) можуть бути одержані з сполук формули (Х), використовуючи придатний метиленовий реагент УУїйЩід, такий як бромід метилтрифенілфосфонію і основу, таку як трет-бутоксид калію в придатному розчиннику, наприклад, толуолі.
Сполуки формули (ХМІ) можуть також бути одержані шляхом відновлення карбонових кислот формули (ХМІЇ), використовуючи гідроборуючий агент, такий як ВН. у придатному розчиннику, такому як ТГФ при температурі 0-3026. с 7 о
Меч ча ій їй
ОС) ч . ч-
Сполуки формули (ХМІЇ) можуть бути одержані шляхом оксидування ароматичного фрагмента сполук формули (ХМІІї), використовуючи придатні умови, такі як хлорид рутенію і перйодат натрію в суміші о розчинників, таких як НгО, ЕЮАс і СНЬСМ при кімнатній температурі. - . и? со - Я! щ» Що стосується загальних способів, наведених вище, то для фахівця цієї галузі буде зрозуміло, що, якщо є с 50 присутніми захисні групи, вони будуть загалом взаємозамінні іншими захисними групами подібної природи, наприклад, якщо амін описаний як захищений трет-бутоксикарбонільною групою, то вона може бути легко «І замінена будь-якою придатною амінною захисною групою.
Представлений винахід проілюстрований наступними необмеженими прикладами і проміжними сполуками, в яких використовуються наступні скорочення: о м ро во 65
Приклад 1 (25,45)-4--(Бензилсульфаніл)піролідин-2-карбонова кислота а он
До розчину ди-трет-бутилового естеру (25,45)-4-Бензилсульфанілпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (Препаративний приклад 2,13Омг, З3,Зммоль) в дихлорметані (2,5мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 36 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали іонообмінною хроматографією використовуючи Юомжехтм 50МУХ8-200 смолу, елююючи спочатку водою і потім 1095 водним розчином амонію, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6ббмгГ, 7596) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГц, 020) 5-1,88-1,98 (1Н, м); 2,45-2,56 (1Н, м); 3,07-3,13 (1ІН, м); 3,22-3,38 (2Н, м); 3,66-3,74 (2Н, с); 3,93-4,01 (ІН, м); 7,11-7,29 (5Н, м) НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 7 238; |ММа "| 260; МН 236
Мікроаналіз: Одержано С, 59,36; Н, 6,33; М, 5,77. С12Н45МО».0,3 НоО розраховано С, 59,38; Н, 6,48; М, 5,77 с
Приклад 2 о (25,45)-4-(4-хлорбензил)окси|піролідин-2-карбонова кислота ча со «І ч- со 70 (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(4-хлорбензил)окси|-2-піролідинкарбонову кислоту (Препаративний З с приклад 4, 9бмг, 0,3в8ммоль) розчиняли у дихлорметані (5мл). Додавали трифтороцтову кислоту (мл) і суміш "з залишали протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном (25мл) і водою (25мл). Водний шар виділяли, промивали великою кількістю дихлорметану (25мл) і випаровували до 15 сухого залишку. Продукт очищали, використовуючи Юомехтм 50МУХ8-200 смолу, елююючи спочатку водою, потім со сумішшю 9:1 вода:амоній, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5мг, вихід 5905) у вигляді твердої речовини білого кольору. - ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5-2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,6-3,7 (м, 1Н), 4,5-4,7 їх (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 4Н).
РХМС (електророзпилення): пп/2 М) 254 с» Приклад З "М (25,45)-4-К(4-бромфенілтіо|піролідин-2-карбонова кислота о о
Ф ; 60 1-трет-бутиловий естер (25,45)-4--4-Бромфенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (Препаративний приклад 7, 54мг, 0,14ммоль) розчиняли у 4М НС у діоксані і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи тверду речовину кремового кольору (32мгГ, 65 7690). "Н-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5-2,20 (1Н, м), 2,83 (ІН, м), 3,32 (ІН, м), 3,70 (1Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,50
(ІН, м), 7,40 (2Н, д), 7,55 (2Н, м).
НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 71 302,304.
Мікроаналіз: Одержано С, 39,01; Н, 4,23; М, 4,14. С44Н42М4О258Вг.0,9 НСІ розраховано С, 39,44; Н, 3,88; М,4,18.
Приклад 4 (25,45)-4-фенілтіопіролідин-2-карбонова кислота то о
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу Прикладу 3, виходячи з сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу 8. Вихід був 6095 і вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5-2,19 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,70 (ІН, м), 4,10 (1Н, м), 4,56 (1Н, м), 7,030-7,60 (5Н, м).
РХМС (електророзпилення): т/2 (МН 7) 224.
Мікроаналіз: Одержано С, 48,95; Н, 5,50; М, 4,97. С44Н43МО»5.НСІ.0,5 НО розраховано С, 49,16; Н, 5,63;
М,5,21.
Приклад 5 с (25,45)-4-(2-фторфеноксипіролідин-2-карбонова кислота 5) ча я со о «І «-- » сн со
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу Прикладу З з 74956 виходом, виходячи зі сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу 10. "Н-ЯМР (400МГц, МеОб): 5-2,60-2,76 (м, 2Н), « 3,57-3,65 (м, 1Н), 3,75 (д, 2Н), 4,56-4,64 (м, 1Н), 4,85 (с, ЗН), 5,18-5,24 (м, 1Н), 6,98-7,19 (м, 4Н). - с НРМС (електророзпилення): (М-1) 224, (МН 226. ч» Мікроаналіз: Одержано: С, 50,38; Н, 4,95; М, 5,2995 С44Н42ЕМО» розраховано С, 50,49; Н, 5,01, М, 5,3590 " Приклад 6 (25,45)-4-(4-хлорфеноксипіролідин-2-карбонова кислота со с -
ФТ»
Се . що о ВОС захищений продукт (250мг, 0,7Зммоль), одержаний в Препаративному приклади2 перемішували в 4М іо) НОСІЇ у діоксані (бмл) при 09С протягом 2 годин. Додавали діетиловий етер (1Омл) і одержаний осад відфільтровували і промивали діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (178мг, 8790). 60 7ТН-ЯМР (400МГц, МеОб): 5-2,59-2,71 (м, 2Н), 3,56-3,72 (м, 2Н), 4,57-4,66 (м, 1Н), 4,82-4,93 (м, ЗН), 5,17-5,25 (м, 1Н), 6,88-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н).
НРМС (електророзпилення): (М-1) 240, (МН 7242, ММа "| 264.
Мікроаналіз: Одержано: С, 47,48; Н, 4,71; М, 4,92. С44Н12СІМОз.НСЇ розраховано С, 47,50; Н, 4,71; М,5,0490 65 Приклад 7 (25,45)-4-(2-ізохінолінокси|піролідин-2-карбонова кислота й ї0-у 1-трет-бутиловий естер (25,45)-4-(Ізохінолін-7-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (Препаративний приклад 13, 120мг, 0,29ммоль) перемішували в ТРА (Змл) протягом 4,5 годин при кімнатній температурі. 79 Розчинник видаляли у вакуумі і розтирали з діетиловим етером, одержуючи дуже гігроскопічну тверду речовину, яку повторно розчиняли в 2М НОСІ (Змл) і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Розчин промивали один раз діетиловим етером (бБмл) і водний розчин випаровували, одержуючи пінисту речовину.
Розтиранням з етером одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді скла (24мг, 28965). "Н-ЯМР (400МГЦц, СНЗОБ): 5-2,68-2,80 (м, 1Н), 2,82-2,97 (м, 1Н), 3,75-3,91 (м, 2Н), 4,62-4,75 (м, 1Н), 4,75-4,96 (м, 5Н, що обмінюються), 5,48-5,60 (м, 1), 7,75-7,81 (м, 71Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,39-8,55 (м, 2Н), 9,64 (с, 1Н)
НРМС (електророзпилення) (М-11 257, (МН) 259
Приклад 8 сч ре (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-2-карбонова кислота (8) ча со о «І «-- со
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу Прикладу 6, виходячи з сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу 15, шляхом промивання продукту діетиловим етером (2х20мл), одержували « тверду речовину білого кольору (52мг, 9395). "Н ЯМР (400МГц, СО3О0): 5-2,65 (м, 2Н), 3,60 (дд, 1), 3,70 ХХ с (д, 71), 4,60 (дд, 71Н), 5,02 (м, 71Н), 6,88 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,03 (д, 1), 7,29 (дд, 1Н). НРМС "» (електророзпилення (МН 242, |М-1) 240. " Мікроаналіз: Одержано, С, 46,97; Н, 4,70; М, 4,90. С44Н42СІМО»з.НСІ.0О,1 НоО розраховано С, 47,20; Н, 4,75;
М, 5,00.
Приклад 9 со (25,45)-4-(Бензилокси)піролідин-2-карбонова кислота -
ФТ» з "А І о а
Ф) ко . бо (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(бензилокси)піролідин-2-карбонову кислоту (Препаративний приклад 17, 150мг, 0,47ммоль) розчиняли у дихлорметані (бмл). Додавали трифтороцтову кислоту (бмл) і суміш при перемішуванні залишали протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном (25мл) і водою (25мл). Водний шар виділяли, промивали великою кількістю дихлорметану (25мл) б і випаровували до сухого залишку. Продукт очищали, використовуючи іонообмінну колонку (Юомжмех 50МУХ8-200 смола), елююючи спочатку водою, потім сумішшю 9:1 вода:амоній, одержуючи вказану в заголовку сполуку
(Замг, 33905 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5-2,3-2,5 (М, 1Н), 3,1-3,18 (м, 1Н), 3,4-3,5 (д, 1Н), 3,9-3,95 (м, 1Н), 4,2 (С, 1Н), 4,4-4,55 (дд, ЗН), 7,2-7,4 (м, 5Н).
РХМС (електророзпилення): т/2 (ММа 7) 244.
Приклад 10 (25,45)-4-(3-Фторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль 70 Е о он 720 4-(3-Фторбензил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-(2-ізопропіл-5--метилциклогексиловий) естер (Препаративний приклад 35, 0,91г, 1,9бммоль) розчиняли у толуолі (2мл). Додавали ЄМ хлорводневої кислоти (5Омл) і перемішували при кип'ятинні протягом 18 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували етилцетатом (Зх20мл). Водний шар сч ов Концентрували шляхом випаровування при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (417мг, 8190) у вигляді твердої речовини білого кольору. ТНА-ЯМР показав співвідношення 7:1 цис:транс і) діастереоізомерів, таким чином, продукт перекристалізували з ізопропілового спирту, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17Омг, 65905) у співвідношенні 14:1 цис:транс, як визначено ЯМР. "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0): (суміш діастереоїзомеров 25,45:25,48 (14:7)): 5-1,85 (к, 1Н), 2,51 (квін, 1Н), че 2,69-2,85 (м, ЗН), 3,07 (т, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 4,38 і 4,48 (т, 1Н), 6,90-7,04 (м, ЗН), 7,32 (к, 1Н).
НРМС (ХІАТ): т/г2 (МНІ 224. о
ІА1в29 -1,272 (с-9,00 у метанолі). ч
Мікроаналіз: Одержано С, 55,56; Н, 5,81; М, 5,3490. С42Н4АЕМО».НСЇ розраховано С, 55,50; Н, 5,82; М, 5,39905. --
Приклад 11
Зо (25,45)-4-(-2,3-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль со 45 « ' - с і 2» Е й
Го! о й - | : 2» ге: х ШЕ з
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, описаним в Прикладі 10, виходячи зі сполуки, вказаної в
Ще заголовку Препаративного прикладу 37 і очищали шляхом перекристалізації сумішшю ацетон/ефір, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереоізомеров (25,45:25,.4К(12:1)) визначаючи за дв допомогою "Н-ЯМР (50Омг, 6096) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГЦц, СО800) (суміш діастереоізомерів цис:транс (12:1)): 5-0,80-1,90 (м, 0,92Н), 2,12-2,20 (м, (Ф. 0,08Н), 2,28-2,36 (м, 0,08Н), 2,49-2,58 (к, 0,92Н), 2,66-2,81 (м, 71Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,02-3,13 (т, 1Н), ка 3,46 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 0,92Н), 4,48-4,54 (м, 0,08Н), 7,03-7,20 (м, ЗН).
НРМС (електророзпилення): т/2 МАНІ" 242. бо Мікроаналіз: Одержано С, 51,42; Н, 5,08; М, 5,0195. С42Н43МО»2Р».-НСЇІ розраховано С, 51,90; Н, 5,08; М, 5,04905.
Приклад 12 (25,45)-4-(-2,5-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль б5
Е й
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, наведеним у Прикладі 10, виходячи зі сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу З6. 7Н-ЯМР (400МГЦц, СО500): (суміш діастереоізомеров 25,45:25,4Е (26:1)): 5-1,86 (к, 1Н), 2,51-2,54 (м, 1Н), 2,15-2,83 (м, ЗН), 3,09 (т, 1Н), 3,45 (к, 1Н), 4,39 і 4,49 (2т, 1Н) 2621, 7,00-7,14 (м, ЗН).
НРМС (ХІАТ): т/2 МН) 242.
Мікроаналіз: Одержано С, 50,18; Н, 4,94; М, 4,83905. С42Н4з3ЕБ2МО».НСЇ розраховано С, 51,90; Н, 5,08; М, 5,04905.
ІАТо22-0,222 (с-1,84 у метанолі).
Приклад 13 се (25,45)-4-Циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль ге) ча со «І ще - й со « 4-Циклогексилметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер | . М М - с 2-(2-ізопропіл-5-метилциклогексиловий) естер (Препаративний приклад 38,31бмг, 0,/О0ммоль) розчиняли. у толуолі (2мл). Додавали ЄМ хлорводневої кислоти (5Омл) і перемішували при кип'ятінні протягом 72 годин. :з» Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували етилцетатом (Зх20мл). Водний шар концентрували шляхом випаровування при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (8Омг, 48905). оо "Н-ЯМР (400МГЦц, СО300): (суміш діастереоїзомеров 25,45:25,48 (6:1)): 5-0,83-1,00 (м, 2Н), 1,13-1,40 (м, 6Н), 1,62-1,81 (м, ЄН), 2,48 (м, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 4,32 і 4,42 (2т, 1Н). - НРМС (ХІАТ): т/г2 (МНІ 212. т» ІАТо2?-1,862 (с-2,04 у метанолі). с 20 Приклад 14 (25,45)-4-(3-Метоксибензил)піролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль що і : я г
Ф)
Й Ф
60 і - 6 65 Вказаний в заголовку продукт одержували способом, наведеним у Прикладі 10, виходячи з сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу 39.
7Н-ЯМР (400МГЦц, СО500): (суміш діастереоізомеров 25,45:25,48 (15:1)): 5-1,79-1,89 (м, 1Н), 2,47-2,52 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, ЗН), 3,06 (т, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 4,37 І 4,47 (т, 1Н), 6,81 (д, ЗН), 7,22 (т, 1Н).
НРМС (ХІАТ): т/2 МН)" 236.
Мікроаналіз: Одержано С, 56,77; Н, 6,62; М, 5,06905. С413Н47МОз.НСЇ розраховано С, 57,46; Н, 6,68; М,5,1595.
ІАТо?-6,909(с-3,1,МеОН).
Приклад 14А (25,45)-4-(3-Метоксибензил)піролідин-2-карбонової кислоти моногідрохлоридна сіль може також бути одержана способом, (описаним у У. Егдацегта, С. Редедге!ї, В. Мгипадоуепа і А. Кибріо у У. Огду. Спет. 1995, 60, 70. 2925-2930).
Приклад 15 (25,45)-4-(3-фторфеноксиметил)піролідин-2-карбонова кислота о с о 4-(3-фторфеноксиметил)піролін-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер (Препаративний приклад 44, 475мг, 1,2ммоль) розчиняли у розчині безводного хлористого водню в діоксані (4М, 15мл) і перемішували при 502С в атмосфері азоту протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і одержану напівтверду ча речовину розтирали з етилцетатом, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку перекристалізували з суміші етилцетат/ізопропіловий спирт, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів (-55:1 о 25,45:25,4К) у вигляді твердої гідрохлоридної солі білого кольору (9Омг, 35905) чЕ "Н-ЯМР (400МГц, СО5300): 5-2,04-2,09 (м, 0,8Н); 2,33-2,47 (м, 0,4Н); 2,65-2,75 (м, 0,8Н); 2,88-3,00 (м, 1Н); 3,33-3,40 (м, 1); 3,52-3,60 (м, 0,8Н); 3,60-3,68 (0,2Н); 3,96-4,04 (м, 1Н); 4,04-4,12 (м, 1); -- 4,42-4,51 (м, 0,8Н); 4,40-4,56 (м, 0,2Н); 6,65- 6,80 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н). с
НРМС (електророзпилення): (М'-1) 240; ІМ--23) 262; |М-1) 238.
Наступні сполуки можуть бути одержані способом, аналогічним способу, наведеному в Прикладі 15:
Приклад 16 (25,45)-4--2,5-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонова кислота: « - с ;» со т а
ФТ» з що
Приклад 17 (25,45)-4--2,3-ДиФторфеноксиметил)піролідин-2-карбонова кислота:
Ф) ко 60 б5
, - а
Приклад 18 (25,45)-4-(3-Метоксифеноксиметил)піролідин-2-карбонова кислота с . (8) о ча и со
Приклад 19 (25,45)-4-(3-хлорфеноксиметил)піролідин-2-карбонова кислота ЧЕ «-- ! со « | - с о : » со - (25,45)-4-(3-хлорфеноксиметил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер (Препаративний приклад 46, 67мг, 0,1бммоль) розчиняли у розчині безводного хлористого водню в діоксані (4М, т. Бмл) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску і с» 20 залишок розтирали з етилцетатом, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої гідрохлоридної солі білого кольору (1Змг, 2790) "і "Н-ЯМР (400МГц, СО5300): 5-2,07-2,18 (м, 1Н); 2,63-2,74 (м, 1Н); 2,88-3,00 (м, 1Н); 3,32-3,40 (м, 1Н); 3,52-3,61 (м, 1Н); 3,96-4,04 (м, 1Н); 4,04-4,10 (м, 1Н); 4,42-4,51 (т, 1Н); 6,82-6,89 (д, 1Н); 6,80-7,00 (м, 2Н); 7,20-7,28 (т, 1Н). 59 НРМС (електророзпилення): |М'-1) 256; |(М--231 278; |М-1) 254 риклад
ГФ! п 20 тю (25,45)-4-(2,3-ДигідробензоФуран-б-ілокси)піролідин-2-каобонова кислота 60 б5
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, наведеним у Прикладі З, з 10095 виходом у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
ТН-ЯМР (400МГЦц, 020): 5-2,35-2,56 (м, 2Н); 2,86-3,04 (м, 2Н); 3,35-3,65 (м, 2Н); 4,10 4,26 (м, ЗН); 4,97-5,05 (м, 1Н); 6,20-6,36 (м, 2Н); 7,02 (д, 1Н).
НРМС (електророзпилення): МН) 250
Мікроаналіз: Одержано: С 54,16; Н, 5,78; М, 4,72905. О43Н415МО,.-НСІ.0,15 НьО розраховано, 54,14; Н, 5,70; М, 4,86.
Приклад 21 с (25,45)-4-(3-Хлорфеніламіно)піролідин-2-карбонова кислота о ча со «І ч- а со « - с 4-(3-Хлорфеніламіно)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер (Препаративний приклад "з 41, 155мг, 0,45бммоль) перемішували в 4М НОЇ у діоксані (4мл) при 02С протягом 2 годин. До суміші додавали " етер (4мл) і одержану гігроскопічну тверду речовину білого кольору відфільтровували і сушили в вакуумі при 402С, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9Омг, 60,3905). 15 ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5О0): 2,20-2,29 (м, 1Н); 2,95-3,05 (м, 1Н); 3,28-3,39 (м, 2Н); 4,22-4,31 (м, 1Н); со 4,45-4,55 (м, 1Н); 4,90 (с, 5Н); 6,62 (д, 1Н); 6,70-6,75 (м, 2Н); 7,13 (т, 1Н). - НРМС (електророзпилення): |(М-1) 239.
Мікроаналіз: Одержано: С, 40,37; Н, 5,07; М, 8,4695.. С44Н43СІМ»О».2НСЇІ.0,75 НоО розраховано С, 40,39; Н, т- . 5,08; М, 8,56. -
ОО Препаративний приклад 1 ще (25,4К)-4-(«Толуол-4-сульФонілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер
Ф) ко 60 а б5
До розчину (25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутилового естеру (СА Рег.
Мо170850-75-6| (1г, 3,48ммоль) в 20мл СНьЬСІ» додавали піридин (З,9мл) і п-толуолсулфонілхлорид (0,7г, 3,67ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 72 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли у ЕЮАс (100мл) і промивали насиченим розчином лимонної кислоти (50мл), потім водою (50мл). Органічну фазу сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, елююючи сумішшю етилцетат: гептан (3:10), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,5г, 9895) у вигляді безбарвної смоли. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ) 5-1,39-1,49 (18Н, м), 2,01-2,16 (ІН, м), 2,33-2,6 (4Н, м), 3,50-3,64 (2Н, м), 70. 4,20-4,29 (1Н, м), 4,96-5,06 (1Н, м); 7,31-7,40 (2Н, м), 7,65-7,80 (2Н, м).
НРМС (електророзпилення): т/2 МН 71 464, (МН 440
Препаративний приклад 2 (25,45)-4-Бензилсульфанілпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер о ; с о
До розчину, одержаного в Препаративному прикладі 1 (200мг, 4,53ммоль), в етанолі (ЛОмл) в атмосфері азоту додавали бензилмеркаптан (0,107мл, 8,8бммоль) і трет-бутоксид калію (101мг, 8,8бммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок, розчиняли у ЕЮАс (25мл) і промивали водою (1Омл). Органічну фазу сушили (сульфат магнію), фільтрували і г. випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, елююючи с сумішшю гептан : етилцетат (9:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1 ЗОмг, 73905) у вигляді безбарвного масла. ч
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5-1,38-1,50 (18Н, м), 1,80-1,90 (1Н, м), 2,44-2,55 (1Н, м), 3,00-3,29 (2Н, м), я 3,70-3,78 (2Н, с), 3,84-3,95 (1Н, м), 4,04-4,16 (1Н, м), 7,27- 7,34 (БН, м). НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа "1 со 416
Препаративний приклад З (25,45)-4--4-Хлорбензилокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер - с з со - о
ФТ» з що 25 (25,45)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер |СА5 Рег.
ГФ! Мо227935-38-8| (З0Омг, 1,0ммоль) і б09о дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (б1мг, 1,1ммоль) розчиняли в безводному диметилформаміді (дФхмл) при 0 С в атмосфері азоту. Через 10 хвилин при і перемішуванні краплями додавали 4-хлорбензилбромід (265мг, 1,2ммоль) в СН 2Сі» (Імл) і реакційну суміш перемішували до кімнатної температури протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок, бо розводили у етилцетаті (2бмл), промивали водою (2х25мл), сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, елююючи розчинником з градієнтом 4:1 гептан'етилцетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17Омг, вихід 4095) у вигляді масла. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5-1,4-1,5 (м, ОН), 2,0-2,45 (м, 2Н), 3,5-3,8 (м, 5Н), 4,05- 4,2 (с, в5о01Н), 4,25-4,4 (м, 1Н), 4,4-4,55 (м, 2Н), 7,3 (м, 4Н).
РХМС (електророзпилення): т/: |ММа | 392.
Препаративний приклад 4 (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((4-хлорбензил)окси|піролідин-2-карбонова кислота
З. : :
Вказану в заголовку сполуку, одержану в Препаративному прикладі З (157мг, 0,42ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (1Омл). ГІОН.Н2оО (54мг, 1,3ммоль) розчиняли у воді (мл). Два розчини змішували, залишали при перемішуванні при кімнатній температурі протягом двох днів, потім випаровували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли у етилцетаті (25мл) і промивали насиченою лимонною кислотою (25мл). Органічну фракцію сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували до сухого залишку при зниженому тиску. Залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, елююючи розчинником з градієнтом суміші 20:1 дихлорметан:метанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10бмг, вихід 7190) у. Ш«ЄМ вигляді масла. (5)
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5-1,4 (м, 9Н), 2,9-3,0 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, 2Н), 4,2-4,7 (м, 5Н), 7,2-7,35 (м, 4Н). РХМС (електророзпилення): пп/2 (М 354
Препаративний приклад 5 (25,45)-4--4-Бромфенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-етиловий Ше естер со «І ч- (ге) - с о 2» со - їх Етоксид натрію (112мг, 1,65ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину 4-бромтіофенолу (302мг, 1,6бммоль) у ЕЮН (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Через 30 хвилин до одержаної суміші
Го) додавали розчин (25,4К)-4-(толуол-4-сульфонілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового ще естеру 2-метилового естеру |(ІСА5 Рег. Мо 88043-21-4| (ЗО0Омг, О,75ммоль) в їмл ЕН їі розчин перемішували протягом 48 годин. Реакційну суміш виливали в 0,5М МаонН (5Омл) і екстрагували за допомогою
СНЬСІ» (2х5О0мл). Об'єднані органічні шари сушили (сульфат магнію) і концентрували під вакуумом. За допомогою колонкової флеш-хроматографії одержували продукт у вигляді твердої речовини рожевого кольору (120мг, 4096). (Ф. ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5-1,25 (ЗН, т), 1,40 (9Н, с), 2,00 (1Н, с), 2,60 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,60
КкЗз (1Н, м), 3,90 (1Н, с), 4,18 (2Н, кю), 4,22 (1Н, м), 7,35 (2Н, д), 7,40 (2Н, д). НРМС (електророзпилення): т/2 |ММа " 454. 60 Препаративний приклад 6 (25,45)-4-(Фенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-етиловій естер б5 о
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, описаним в Препаративному прикладі 5, з 4095 виходом у вигляді твердої речовини рожевого кольору. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв) 5-1,23 (ЗН, т), 1,41 (ОН, с), 2,00 (1Н, м), 2,61 (ІН, м), 3,38 (1Н, м), 3,62 (ІН, м), 3,90-4.03 (1Н, м), 4,15-4,35 (ЗН, м), 7,20-7,50 (5Н, м). НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа"| 374.
Препаративний приклад 7 (25,45)-4--4-Бромфенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер сч о ча " со «І : ч- дж (ге) « - с (25,45)-4--4-Бромфенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-етиловий "з естер (Препаративний приклад 5, 120мг, О,ЗОммоль) розчиняли в Месон (бмл) і додавали 2М гідроксиду натрію " (0,83мл, 1,6бммоль). Розчин перемішували протягом 14 годин, концентрували і додавали до 0,5М НОЇ (5Омл).
Водні шари екстрагували СНЬОСІ» (5Омл), сушили (сульфат магнію) і концентрували. За допомогою колонкової флеш-хроматографії (елююючи спочатку СНоСіо і потім 95956 СНЬСІЯ/Меон) одержували кислоту у вигляді со прозорої рідини (13Омг, 48965). - "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1,43 (ОН, с), 2,4-2,8 (2Н, м), 3,35 (ІН, м), 3,62 (ІН, м), 3,8-4,0 (1Н, м), ї» 4,3-4,4 (1Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,41 (2Н, м).
НРМС (електророзпилення): пп/2 (М 400, 402.
Го) Препаративний приклад 8 ще (25,45)-4-(Фенілсульфаніл)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер
Ф) ко 60 а б5 !
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, описаним в Препаративному прикладі 7, з сполуки, вказаної в заголовку Препаративного прикладу 6, з 8395 виходом у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 1,41 (9Н, с), 2,10 (0,5Н, м), 2,38 (0,5Н, м), 2,50-2,75 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 53,62 (1Н, м), 3,82-4,03 (1Н, м), 4,25-4,41 (1Н, м), 7,20-7,45 (5Н, м).
НРМС (електророзпилення): пп/2 (М 322.
Препаративний приклад 9 4-(2-ФторФенокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер т- (25,4К)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер |(СА5 Рег.
Мо74844-91-0| (З0Омг, 1,22ммоль) розчиняли у ТГФ (1Омл) і додавали трифенілфосфін (385мг, 1,47ммоль) і с 2-фторфенол (164,5мг, 1,47ммоль). Реакційну суміш охолоджували льодом, додавали краплями СІАО (0,2Змл, Ге) 1,2ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі, додавали СНоСІі» (20мл) і розчин промивали 2М Маон (10Омл). Фази відокремлювали й органічну фазу промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над М950, і випаровували. Залишок розчиняли в мінімальній кількості діетгилового етеру і до розчину додавали пентан, поки не починав утворюватися осад. -
Після початку кристалізації оксиду трифенілфосфіну, розчин охолоджували льодом і одержаний осад с фільтрували. Фільтрат випаровували і залишок, очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (5ОГ), елююючи спочатку сумішшю пентан:діетиловий етер (об'ємом 2:1), потім сумішшю пентан : діетиловий етер (об'ємом 1:1) з одержанням вказаного в заголовку продукту (388мг, 5890) у вигляді неочищеного масла, що «- містить як домішку діїзопропілбікарбамат. 1Н-ЯМР (400МГц, СОС): 8-1,45 (д, 9Н), 2,35-2,57 (м, 2Н), 3,65-3,79 (м, 5Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 4,88-5,02 (м, 1Н), 6,81-6,98 (м, 2Н), 6,98-7,10 (м, 2Н). со
НРМС (електророзпилення): т/2 ММа "| 362
Препаративний приклад 10 (25,45)-4-(-2-Фторфенкси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер « - с ;»
Ї Се со а : їх о з що
Естер (400мг, 1,14ммоль), одержаний в Препаративному прикладі 9У розчиняли у ТГФ (4мл) і додавали
ПОН.Н.О (106мг, 3,5Зммоль) у воді (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після промивання СНосСІі» (1Омл), водний розчин доводили до рН2 за допомогою насиченого водного розчину лимонної кислоти і повторно екстрагували СНьСІі» (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти повторно промивали насиченим о розчином солі сушили над Ма5О), фільтрували і випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у кз вигляді твердої речовини білого кольору (З38Змг, 4990), що містить невелику кількість домішки діззопропілбікарбамату (2905), визначеної за допомогою ЯМР. 60 "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5-1,16-1,70 (м, 9Н), 2,20-2,92 (м, 2Н), 3,58-3,85 (м, 2Н), 4,38-4,63 (м, 1Н), 4,83-5,02 (м, 1Н), 6,78-7,17 (м, 4Н).
НРМС (електророзпилення): пт/2 ІМ-1) 324
Препаративний приклад 11 (25,45)-4--4-Хлорфенокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер б5
"с о о. (25,4К)-4-Гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер |(СА5 Рег.
Мо74844-91-0| (1,10г, 4,08ммоль) розчиняли у ТГФ (25мл) і додавали 4-хлорфенол (0,78г, 6,12ммоль) і трифенілфосфін (1,6г, 6,12ммоль). Розчин охолоджували в льодяній бані і додавали краплями СІАО (0,9бмл, 4,8вммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після випаровування розчинника, залишок розчиняли у діетиловому етері (20мл) і додавали пентан, поки не починав утворюватися осад. Після початку кристалізації оксиду трифенілфосфіну, розчин охолоджували льодом. Одержаний осад фільтрували і фільтрат випаровували. Залишок завантажували з сумішшю пентан : діетиловий етер (об'ємом 2:1) на колонку і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (100г), і елююючи сумішшю пентан : сч діетиловий етер (об'ємом 1:1), одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (1,35Гг, 6995), що містить невелику кількість домішки діїзопропілбікарбамату (СА Рег. Мо19740-72-8), визначену за. (У допомогою ЯМР. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 5-1,43 (д, ОН), 2,36-2,57 (м, 2Н), 3,61-3,81 (м, 5Н), 4,39-4,59 (м, 1Н), 4,80-4,90 (м, 1Н), 6,64-6,78 (м, 2Н), 7,18-7,30 (м, 2Н).
НРМС (електророзпилення): т/: |ММа") 378 м.
Препаративний приклад 12 (25,45)-4--4-Хлорфенокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер Ме, «І ч- (ге) - н й з
Естер, одержаний в Препаративному прикладі 11, розчиняли у ТГФ (ЗОмл) і додавали розчин ГІОН НО о (440мг, 10,5бммоль) у воді (15мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і - потім розчинник концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між СНоСі» (20мл) і насиченим водним розчином лимонної кислоти (1Омл) і фази відокремлювали. Органічний шар промивали насиченим розчином солі (1Омл), т» сушили над МазоО), і випаровували. Неочищений продукт частково очищали за допомогою флеш-хроматографії с 50 на силікагелі (100г), елююючи спочатку за допомогою СНоСі» і потім сумішшю СНьоСі»: Меон (об'ємом 25:1), одержуючи матеріал, який все ще містив діїзопропілбікарбамат, визначений за допомогою ЯМР. Шляхом "і перекристалізації з ЕЮОАс одержували кристали білого кольору, які фільтрували і промивали сумішшю
ЕЮАс:пентан (1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (517мг, 5590). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,23-1,67 (м, 9Н), 2,20-2,88 (м, 2Н), 3,55-3,81 (м, 2Н), 4,40-4,61 (м, 1Н), 25 4,78-4,92 (м, 1Н), 6,63-6,84 (м, 2Н), 7,11-7,32 (м, 2Н). о НРМС (електророзпилення): т/2 ІМ-1) 340
Препаративний приклад 13 ко (25,45)-4-(Ізохінолін-7-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер 60 б5
А
70 о о;
Вказану в заголовку сполуку синтезували з (25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутилового естеру |СА5 Рег. Мо170850-75-6| і ізохінолін-7-олу, використовуючи спосіб, описаний в Препаративному прикладі 11, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді масла з 1575 виходом. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,41-1,53 (м, 18Н), 2,43-2,63 (м, 2Н), 3,68-3,97 (м, 2Н), 4,30-4,52 (м, 1Н), 4,99-5,06 (м, 1Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 7,41-7,77 (м. ЗН), 8,42 (д, 1Н), 9,10-9,18 (м, 1Н).
РХМС (електророзпилення): т/2 (МН 7 415
Препаративний приклад 14 се (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер (5) - со «І ч- (ге) о « - с До перемішуваного розчину (25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру и 2-метилового естеру |САБ Рег. Мо74844-91-0| (0,3г, 1,22ммоль), З-хлорфенолу (0,189г, 1,47ммоль) і є» трифенілфосфіну (0,385г, 1,47ммоль) у ТГФ (2мл), охолодженого при 02С в атмосфері Мо, додавали краплями діізопропілазодикарбоксилат (0,29мл, 1,47ммоль). Суміш перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, о використовуючи як елюент суміш етер/н-пентан:40/60, одержуючи 0,27г (6295) суміші, вказаної в заголовку - сполуки і відновленого діізопропілазодикарбоксилату (1/1) у вигляді масла. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,46, 1,49 (2 Х с, 9Н), 2,47 (2Н, м), 3,71 (БН, м), 4,42 (1Н, м), 4,42, 4,54 (1Н, 2хм), ве 4,87 (1Н, м), 6,68 (1Н, м), 6,79 (1Н, с), 6,92 (1Н, м), 7,18 (1Н, м). со 50 НРМС (електророзпилення): т/2 378 (ММа").
Препаративний приклад 15
Ще (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-тре/77-бутиловий естер
Ф) ко 60 б5 о о
До продуктів, одержаних в Препаративному прикладі 14 (0,25г, О,7ммоль), у ТГФ (4мл) додавали розчин гідрокисиду літію (5Омг) у воді (4мл). Суміш перемішували, про'ягом ночі потім додавали воду (1Омл) і етер (20мл). Водну фазу промивали два рази етером (2х20мл) потім підкислювали 2М НСЇ і екстрагували етером (2х20мл). Етерні фази сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (в8Омг, 3396).
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,42, 1,48 (2 Х с, 9Н), 2,30-2,70 (м, 2Н), 3,60-3,80 (м, 2Н), 4,40-4,60 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н).
НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа "| 364, 340 |М-1) 340.
Препаративний приклад 16 с (25,45)-4-Бензилоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер ге) ча со «І ч- со 40 . с, . . . - с (25,45)-4-Гідроксиліролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер |СА5 Рег.
Мо227935-38-8| (З0Омг, 1,2ммоль) і б09о дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (б1імг, 1,5ммоль) :з» розчиняли в безводному диметилформаміді (Чхмл) при 09С в атмосфері азоту. Через 10 хвилин додавали краплями при перемішуванні бензилбромід (0,153мл, 1,3ммоль) в СНоСі» (мл) і реакційну суміш перемішували
ДО кімнатної температури протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в с етилцетаті (25мл), промивали водою (2х25мл), сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, елююючи розчинником з градієнтом -й 4:1 гептан'етилцетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (167мг, 4290 вихід) у вигляді масла. чї» ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5-1,2-1,6 (м, 12Н), 2,2-2,45 (м, 1Н), 3,4-3,8 (м, 4Н), 4,05-4,2 (м, 1Н), 4,3-4,5 (М, 2Н), 7,15-7,4 (м, 5Н). оз РХМС (електророзпилення): т/: |ММа ) 358. "МІ Препаративний приклад 17 (25,45)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-(бензилокси)піролідин-2-карбонова кислота
Ф) ко 60 он б5
Вказану в заголовку сполуку, одержану в Препаративному прикладі 16 (167мг, О,бммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (1Омл). ПОН.НЬО (бЗмг, 1,6ммоль) розчиняли у воді (бмл). Два розчини перемішували, залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом двох днів, потім випаровували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли у етилцетаті (25мл) і промивали насиченою лимонною кислотою (25мл). Органічну фракцію сушили (сульфат магнію), фільтрували і випаровували до сухого залишку при зниженому тиску. Неочищену сполуку (15Омг, 9495 вихід) використовували на наступній стадії (Приклад 9) у вигляді масла. РХМС (електророзпилення): т/з (М 320, |ММа" | 344.
Препаративний приклад 18 70 (25,45)-4-(2,3-Дигідробензофуран-б-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер
Ок, с я о
Вказану в заголовку сполуку одержували з (25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру і 2,3-дигідробензофуран-б-олу за допомогою способу, її застосованого в Препаративному прикладі 14, з 41,695 виходом у вигляді твердої речовини білого кольору. с
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,43 (д, 9Н); 2,36-2,50 (м, 2Н); 3,03-3,17 (м, 2Н); 3,59-3,80 (м, 5Н); 4,15-4,41 (м, ЗН); 4,78-4,83 (м, 1Н); 6,21-6,32 (м, 2Н); 6,98-7,02 м, 1Н). -
НРМС (електророзпилення): |ММа"1| 386 чт
Препаративний приклад 19 (25,45)-4-(2,3-Дигідробензофуран-б-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонова кислота 1-трет-бутиловий естер со - с ;» о со - - о з
Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-(2,3-дигідробензофуран-б-ілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру за допомогою способу, застосованого в Препаративному прикладі 15, з 7895 виходом у вигляді твердої речовини білого кольору. 99 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,38-1,58 (м, 9Н); 2,21-2,83 (м, 2Н); 3,02-3,18 (м, 2Н); 3,59-3,82 (м, 2Н);
ГФ) 4,38-4,60 (м, ЗН); 4,80-4,90 (м, 1Н); 6,22-6,42 (м, 2Н); 6,97-7,10 (м, 1Н).
НРМС (електророзпилення): |(М-1) 348. і Препаративний приклад 20 во 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти-1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер б5 з
Й ус !
До розчину м-Фторбензилтрифенілфосфоній? броміду (8,08г, 0,018ммоль) у безводному дихлорметані (200мл), додавали краплями трет-бутоксид калію (1М у ТГФ, 17,2мл, 0,017ммоль) при кімнатній температурі і 2о перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до 029С і до неї додавали краплями розчин (25) 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру? (3,8г, 0,01бммоль) в дихлорметані (20мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Реакцію зупиняли насиченим розчином хлориду амонію (10Омл), водні шари екстрагували дихлорметаном (2 х1О00мл) і об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли шляхом випарювання при с зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи розчинником з о градієнтом суміші гептангетилцетат (4:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,48г, 6790) у вигляді безбарвного масла.
ТН-ЯМР (400МГгЦц, СО53О0) (суміш геометричних ізомерів, цис і транс): 5-1,44 (с, ЮН), 1,50 (с, 8Н), 2,79-2,94 (м, 2Н), 3,20-3,37 (м, 2Н), 3,66 (д, ЗН), 3,72 (д, ЗН), 4,20-4,38 (м, 4Н), 442-448 (м, 1Н), -
ДА 5Б2-4,60 (м, 1Н), 6,42-6,51 (м, 2Н), 6,89-7,10 (м, 6Н), 7,30-7,40 (м, 2Н). со
НРМС (ХІАТ):т/2 (М-Н)-Вос)" 236.
Мікроаналіз: Одержано: С, 64,46; Н, 6,77; М, 4,0795. С48Ноо ЕМО». Розраховано С, 64,46; Н, 6,61; М, 4,189. - 2. |К. Каїїгаденй і К. Маїев; 9. Ого. Спет. 1984, 49, 9, 1500-1506). «-- 3. (Ога. Гек, 2001, 3041-3043).
Препаративні приклади 21-24. со
Сполуки наступних зведених у таблицю прикладів загальної формули: нн іх - с ! ' о и? со - о З в с з «І були підготовлені способом, аналогічним наведеному в Препаративному прикладі 20, використовуючи відповідну сіль броміду фосфонію і (25) 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер?
Ф) ко 60 б5
Преп, НРМС (Аналітичні дані |приклад (ХІАТ)
М пу зБа ІМНІ Н-ЯМР (400МГц, СОзО0): (суміш геометричних ' ізомерів цис та транс) 5 - 1,45 (д, 9Н), 2,75-2,98 (М, й ль 1Н), 3,20-3,82 (м, 18), 3,70 (д, ЗН), 4,15-4,31 (м, 2Н), 4,50 (дт, 18), 6,51 (с, 1Н), 6,98-7,13 (м, ЗН). тв 22 254 ((М-Н)- | Мікрогналіз: Одержано: С, 81,25; Н, 6,16; М, 3,856.
Восі Сени РАМО,. розраховано С, 61,16; Н, 5,99; М, 3,989; (вра 5,522 (с хх 2,68 в'метанолі) ій 286 (М-Бос| 1'НАЯМР (400 МГу, СОЗОЮ) (суміш геометричних ізомерів, цис та транс); 5 ж 1,44 (2 х с, БН), 1,502 х г,
АН), 2,70-2,92 (м, 1Н), 3,20-3,40 (м, 1Н), 3,69 (д, 1,58), сч а 3,72 (д. 1,5Н), 4,08-4,20 (м, 0,5Н)., 4,23-4,29 (м, 1,5Н), о 444-459 (м. 0,5Н), 4,51-4,57 (м, О,5Н), 6.,55-68,64 (шм,
ІН), 7,23-7,30 (м, 1,5), 7,34 (д, 0,БН), 7,37-742 зо (млн). т
Мікроанапіз: Одержано: С, 58,83: Н, 5,74; М, 3,5895. о
СіНиСьМО, » 0,05 гептан, розраховано С, 56,33; Н, ч
Б,82; М, 3,590; (Во? жк -8,702 (с: 3,08 в метанолі) т со
Я га у тра 1 НЕЯМе ОМ ОБ Би (слйш омаеннЯк ю І ТОВ, ібн КК ИПННВНВ «« КАВОВУ ВІРЕЮТОІ З
Фо 7 ї ей (акт, ВО ВА КВН ВВ з | 1 Ї пабів НИ ни | Ї ооо розрановано ОВНА 2» я па ИН ОА А А А В о Препаративний приклад 25. «І 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер о й й с бо | с Ще В . 65 і я
До перемішуваного розчину 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру (3,23г, 9,6Зммоль) у тетрагідрофурані (15О0мл), додавали 1М моногідрат гідроксиду літію (1,21г, 28,9ммоль) у воді (ббмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів.
Тетрагідрофуран видаляли випаровуванням при зниженому тиску, залишок розводили водою (ЗОмл) і підкислювали до рН2,0-3,0, використовуючи 1М хлорводневої кислоти. Водні шари екстрагували діетиловим етером (Зх10Омл) і об'єднані органічні екстракти, сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли шляхом випаровування при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,37г, 7790) у вигляді білої піни.
ТН-ЯМР (400МГц, СО5О0) (суміш геометричних ізомерів, цис і транс): 5-1,44 (с, БН), 1,50 (с, 4Н), 70 2,80-2,96 (м, 1Н), 3,20-3,38 (м, 1Н), 4,24-4,34 (м, 2Н), 445-445 (м, 0,5Н), 4,46-4,58 (м, 0,5Н), 6,43-6,54 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, ЗН), 7,30-7,40 (м, 1Н).
НРМС (ХІАТ):ті/г |М-НІ" 320.
Мікроаналіз: Одержано: С, 63,10; Н, 6,53; М, 4,0596. С47Но0МО,Е. Розраховано С, 63,54; Н, 6,27; М, 4,36905.
Препаративні приклади 26-29.
Сполуки наступних зведених у таблицю прикладів загальної формули: й и
У сч о У о були одержані способом, аналогічним, наведеному в Препаративному прикладі 25, використовуючи Її відповідний вихідний естер. с «І ч- со - с ;» со -
ФТ» з що
Ф) ко 60 б5
Преп, СА ОНРМС 0 Аналітичні дані приклад, "ІКТ
Ме пуен(Г 567 ВИ ТТ НОЯМР ФОМИ, СОЮ (сумі геометричних" б , З ТеМнн) Ізомерів, цус та транс/: 5 хх 1,44 (д, 9Н), 2.75-2,52 (м, ! 1Н), 3.18-3,32 (м, 1Н), 4,14-4,31 (м, 2Н), 4,40-4,55 (м, ! 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6.95-7.14 (м, ЗН). 570007 ту 00888077 МНСЯМР(ІЮЮ МГц, СО5О0) (суміш геометричних - " Я. «мні ізомерів, цис та ліранс): 6 «з 1,42-1,56 (м, 9Н), 2.78-2,92 (м, 1Н), 3,20-9,96 (м, 1Н), 4,05-4,52 (м, 2Н), . 4,АО-А,56 (м, 1Н), 6,54-6,60 (ше, 1Н), 7,00-7,20 (м, ЗН). 2 Мікроаналіз: Одержано: С, 59.61; Н, 5,80; М, 39796.
Снів Р2МО,, розраховано С, 60,17; Н, 5,64; М, 4,139. , (ав 3,642 (0 - 2,58 в метанолі) сч ав 18000000 "НЯМР (400 МГЦ, СОЮ) (суміш геометричних 5) ' є м-н Ізомарів, цис та трансу: 5 - 1,48 (2 х с, БН), 1,52 (2 х : с, ЗН), 2,75-2,80 (м, 0,5Н), 2,85-2,95 (м, 0,5Н), 3,20- щ зо а. 3.33 (м, 1Н), 4,10-4,20 (м, 0,5Н), 4,24-4,34 (м, 1,5Н), со : 440-454 (м, 1Н). 8,55-8,65 (ше, 1Н), 7.24-7 28 (м, їй : 1,5Н), 7,38 (д. 0,5НУ. 7,40 (д, 1Н). | - з5 ' : Мікроаналіз; Одержано: С, 54,69; Н, 5.29; М, 3,6495. со ' : СпесСьЬМО,. розраховано С, 54,85; Н, 5,14; М, 3,785. їх: пішоюй ач Я : Кеястетт ПОДтя сс Й сяе пд. ші « че м ІН Вл откво ія зр, В/лв сову ааваяофияН піноні о би. З, Я бив (м, М), ВВ ВВ (а, ЯН), піші шо ЕВ ші ші -кь Препаративний приклад 30 Що 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер шк 50 2-(2-ізопропіл-5--метилциклогексиловий) естер о що 25 ок ко 60 У щі До розчину 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру (2,68Гг, -д4Б-
8,35ммоль), додавали 1К,25,5К-) ментол (1,31г, 8,Щ35ммоль) з наступним додаванням диметиламінопіридину (1,02г, 8,3бммоль). Суміш охолоджували до 09С і додавали однією порцією дициклогексилкарбодіїмід (1,89Гг, 9,19ммоль) в дихлорметані (1Омл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 18 годин.
Суміш фільтрували і фільтрат промивали 1М хлорводневої кислоти (ЗОмл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) і водою (ЗОмл). Органічні шари сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли випаровуванням при зниженому тиску. Очищенням за допомогою колонкової флеш- хроматографії, елюючи сумішшю гептан : етилцетат (12:1), одержували вказану в заголовку сполуку (1,20г, 31905) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 5-0,55 (т, 2Н), 0,69 (т, 2Н), 0,80-093 (м, 8Н), 0,95-1,05 (м, 1Н), 70 1,20-1,35 (м, 2Н), 1,44 (д, 9Н), 1,60-2,00 (м, ЗН), 2,73-2,90 (м, 1Н), 4,03-4,68 (м, 4Н), 6,43-6,52 (м, 1Н), 6,93-7,11 (м, ЗН), 7,33-7,40 (м, 1Н).
НРМС (ХІАТ): т/2 ІМНІ 460.
Препаративні приклади 31-34.
Сполуки наступних зведених у таблицю прикладів загальної формули:
Н
2о | Ше , а с
І о були одержані способом, аналогічним наведеному в Препаративному прикладі 30, використовуючи зо відповідну вихідну кислоту. ї-
Преп, НРМИС Аналітичні дані о «І приклад (МАТ) : ч-
М пуг- | со 81 378 Мікроаналіз: Одержано С, 67,91; Н, 7,88; М, 2,895.
ІМИВосїЇ / |ІСеНугаМО» розраховано С, 67,90; Н, 7,81; М,2,9975. « - с з» з2 478 Мікроаналіз: Одержано: С, 68,64; Н, 8,29; М, 2,795,
ЧІМНІ СиНеобоМО» » 0,13 гептан розраховано С, 68,33; Н, со 8,03; М, 28596: (8)р? «35572 (с- 3.2 в метанолі) 33 я Мікрозналіз: Одержано С, 83,75; Н, 7,30; М, 27395.
ФТ» )
СЯНОСЬМО, розраховано С, 63,58; Н, 7,31; М, 2,7495. і н-. "А 4
У, Мікроаналіз: Одержано С, 70,60; Н, 8,72; М, 2, 98595, о - -. СаНнеМО» розраховано С, 71,31; МН, 8,75; М, 2,9795, о Ге)р 47,29 (с-1.,86,-МеОН) бо " "
Препаративний приклад 35 4-(3-Фторбензил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-(2-ізопропіл-5--метилциклогексиловий) естер б5 ер 4-(3-Фторбензиліден)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-(2-ізопропіл-5-метилциклогексиловий) естер (1,20г, 2,6їммоль) розчиняли в суміші етилацетат:толуол (11,12мл). Розчин піддавали гідруванню на оксиді платини (12Омг, 1Оваг.96) при 2592 і 15псі протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували крізь арбоцел і фільтрат відновлювали під тиском. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю гептан:етилацетат (15:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (1,11г, 9190).
ТН-ЯМР (400МГц, СО8зО0): 5-0,72-1,37 (м, 13 Н), 1,44 (д, 9Н), 1,43-1,75 (м, 4Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), с 2,31-2,58 (м, 2Н), 2,83 (д, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 3,50-3,65 (м, 1Н), 4,13- 4,30 (дт, 1Н), 4,71 (тд, 1), 690. ОО) (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,30 (к, 1Н).
НРМС (ХІАТ): т/:2 ІМН-ВОСІ" 362.
Препаративні приклади 36-39. ча зо Сполуки наступних зведених у таблицю прикладів загальної формули: со «І ч- о - й со : а - с : » були одержані способом, аналогічним наведеному в Препаративному прикладі 35, використовуючи со відповідний вихідний ментоловий естер алкену. -
ФТ» з що
Ф) ко 60 б5
! є: ж М Е
Я п ! Й - о Есе Й | | МОНА «кодек. на ев ще і я ш 7 Ії і ШЕ ТАбкраїналя: сдермано слина ЗОМ. В "її Ге ЯМИ С ШЕ с ни нн В МИ
Ї ій М У цер (о ов вашаногі).
Ї ей но Ірлкурацнаннюй НОЖА де « зво креизнуючи редНІ нач клннані Тв ЗУ гбажагу то наст) при БОМ ТО тої прото ИН со
Препаративний приклад 40 (25,455)-4-(3-Хлорфеніламіно)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер « цш - с ;» со - в» б-. з що 4-Оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер (364,5мг, 1,5ммоль) і
З-хлоранілін (191мг, 1,5ммоль) розчиняли в ОСМ (1Омл). До цього розчину додавали триацетоксиборогідрид (Ф) натрію (41Змг, 1,95ммоль) і оцтову кислоту (0,085мл, 1,5ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній ка температурі протягом ночі. Реакційну суміш промивали 2М Маон (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушили над МаозоО, і випаровували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ОСМ, бо одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (215мг, 40905).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,42 (д, 9Н); 2,04-2,17 (м, 1Н); 2,39-2,55 (м, 1Н); 348-361 (м, 1Н); 3,63-3,79 (м, 4Н); 4,02-4,15 (м, 1Н); 4,25-4,41 (м, 1); 6,42-6,51 (м, 1Н); 6,55-6,61 (м, 1Н); 6,65-6,75 (м, 1Н); 7,01-7,11 (м, 1Нн).
НРМС (електророзпилення): |ММа"| 377. бо Препаративний приклад 41
(25,45)-4-(3-ХлорФеніламіно)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер ги)
І а
До розчину (25,45)-4-(3-хлорфеніламіно)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру (200мг, 0,58ммоль) у ТГФ (2мл) додавали розчин ГІОН.НоО (7Змг 1,74ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник концентрували у вакуумі і залишок водного розчину промивали ЮОСМ (2мл). Водні шари потім доводили до рН5 насиченим водним розчином лимонної кислоти і знову екстрагували за допомогою ОСМ (2х1Омл). Ці об'єднані екстракти сушили над МаЗО,Х і випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (168мг, 8895) сч 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-1,18-1,69 (м, 9Н); 2,11-2,45 (м, 1Н); 2,53-2,61 (м, 1Н); 3,44-3,62 (м, 23); О 4,04-4,11 (м, 1Н); 4,48-4,53 (м, 1Н); 6,38-6,61 (м, 2Н); 6,65-6,74 (м, 1Н); 7,04-7,15 (м, 1Н).
НРМС (електророзпилення): ІМ-1| 339
Препаративний приклад 42 М 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер со «І ч- а со
Ток - с ;»
До розчину 2-метил-2-бутену (2М у тетрагідрофурані, ЗОмл, бОммоль) у безводному тетрагідрофурані (40мл)
При 02С в атмосфері азоту додавали краплями борантетрагідрофурановий комплекс (1М у тетрагідрофурані, с ЗОмл, ЗОммоль) більш ніж 710 хвилин і залишали перемішуватись протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до -202С і додавали краплями розчин 4-метиленпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти -й ди-трет-бутиловий естер (2,84г, 1О0ммоль) (СА рег. Мо163 190-46-3) у тетрагідрофурані (20мл) і перемішували до кімнатної температури більш ніж годин. Додавали обережно воду мл) з наступним додаванням гідроксиду їх і Її бі їж 18 д б (4Омл) І 5р Натрію (0,5М, 20мл) потім пероксид водню (27,55 в/в у воді, ТОмл) і перемішували при кімнатній температурі з протягом 2 годин. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску і водні розчини екстрагували «м етилцетатом (2хбОмл). Об'єднані екстракти сушили (М950,), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююючи 4090 сумішшю етилцетат/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів (-5:1 25,45:25,4К) у вигляді безбарвного масла (1,25г, 4195)
ТН-ЯМР (400МГЦц, СО5О0): 5 -1,39-1,49 (м, 18Н); 1,63-1,75 (м, 0,8Н); 1,96-2,07 (м, 0,4Н); 2,32-2,47 (м, іФ) 1,8Н); 3,11-3,20 (м, 1Н); 3,46-3,53 (м, 2Н); 3,53-3,60 (м, 0,2Н); 3,60-3,68 (м, 0,8Н); 4,09-4,2 (м, 1Н). ке НРМС (електророзпилення): ІМ--23) 324; |М-1) 300.
Препаративний приклад 43 60 4-(3-Фторфеноксиметил)піролін-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер б5 о
До розчину 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутилового естеру (Препаративний приклад 42, 500мг, 1,6бммоль), трифенілфосфіну (653мг, 2,49ммоль) і З-фторфенолу (0,2Змл, 2,49ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл) при 09С в атмосфері азоту додавали краплями діізопропілазодикарбоксилат (0,49мл, 2,49ммоль) більш ніж 5 хвилин і перемішували до кімнатної температури більш ніж 72 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи 10-1590 сумішшю етилцетат/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереомерів (-5:1 25,45:25,41) у вигляді безбарвного масла (37Омг, 51965) "Н-ЯМР (400МГц, СО50О0): 5 -1,39-1,49 (м, 18Н); 1,81-14,95 (м, 08Н); 2,09-2,20 (м, 0,4Н); 2,44-2,59 (м, 08Н); 2,65-2,80 (м, 1Н); 3,22-3,33 (м, 1Н); 3,65-3,75 (м, 1Н); 3,91-4,00 (м, 1,8Н); 4,00-4,07 (м, 0,2Н); 4,14-4,26 (м, 1Н); 6,60-6,74 (м, ЗН); 7,20-7,28 (м, 1Н). се
НРМЄС (електророзпилення): |М-н231| 418. о
Препаративний приклад 44 (25,45)-Піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1,2-ди-трет-бутиловий естер ча со «І о «-- со 2 « с, и, . Б -
До суміші 4-фенілпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутилового естеру |ІСА5 Рег. Мо 344 286-69-7 с (0,78г, 2,24ммоль) і перйодату натрію (5,77г, 27ммоль), що перемішували при 09С в атмосфері азоту в :з» етилцетаті (5,5мл), ацетонітрилі (5,5мл) і воді (8,бмл), додавали трихлорид рутенію (1Омг, 0,О05бммоль) і перемішували до кімнатної температури більш ніж 18 годин. Додавали діетиловий етер (20мл) і перемішували
Протягом наступної 1 години. Додавали 1М хлорводневої кислоти (5мл) і суміш екстрагували етилцетатом с (ЗхЗОмл). Органічні екстракти об'єднували, сушили (М950,), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагел, елююючи сумішшю //50:50:1 - етилцетат:гептан:крижана оцтова кислота, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної смоли
Чї» (БОїмг, 7895) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5-1,40-1,49 (м, 18Н); 2,26-2,40 (м, 1); 2,42-2,56 (м, 1Н); 3,02-3,12 (м, 1Н); 3,65-3,80 (м, 1,4Н) і 3,80-3,88 (м, 0,6Н) Іротамери); 4,09-4,20 (м, 0,7Н) і 4,20-4,26 (м, 0,3Н) Іротамери). о НРМС (електророзпилення): |(М-1) 314. "І 5 |У. Ога. Спет., 2001, 3593-3596).
Препаративний приклад 45 (25,45)-4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер он
Ф) ко 60 о Й б5 А
До розчину піролідин-1,2,4-трикарбонової кислоти 1,2-ди-трет-бутилового естеру (Препаративний приклад -БО0-
44, 501мг, 1,59ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1Омл) при 09 в атмосфері азоту додавали краплями борантетрагідрофурановий комплекс (1М у тетрагідрофурані, З,1бмл, З,18ммоль) і залишали перемішуватися до кімнатної температури більш ніж 18 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилцетаті (1Омл) і промивали 1М хлорводневої кислоти (1О0мл), насичним водним розчином гідрокарбонату натрію (1Омл) і потім сушили (М95О,), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної смоли (індивідуальний діастереомер 132мгГ, 2795). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5-1,40-1,47 (м, 18Н); 1,59-1,80 (м, 1Н); 1,80-2,00 (м, 1Н); 2,31-2,46 (м, 2Н);
З,14-3,21 (м, 1Н); 3,54-3,65 (м, 2Н); 3,65-3,74 (м, 1Н); 4,10-4,20 (м, 1Н).
Препаративний приклад 46 (25,45)-4-(3-хлорфеноксиметил)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутиловий естер " . се с о
До розчину 4-гідроксиметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти ди-трет-бутилового естеру (Препаративний приклад 45, 132мг, 0,44ммоль), трифенілфосфіну (172мг, 0,ббммоль) і З-хлорфенолу (0,069мл, 0,6бммоль) у тетрагідрофурані (бмл) при 02С, в атмосфері азоту додавали краплями діїзопропілазодикарбоксилат (0,129мл; 0О,ббммоль) і залишали перемішуватися до кімнатної температури більш ніж 18 годин. Розчинник видаляли при ге зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююючи 1095 сумішшю «9 етилцетат/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної смоли (ббмг, 3795). «з 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5-1,40-1,56 (м, 18Н); 1,80-1,91 (м-, 1Н); 2,40-2,54 (м, 1Н); 2,61-2,70 (м, 1Н); 3,24-3,33 (м, 71Н); 3,67-3,74 (м, 0,3Н) і 3,74-3,81 (м, 0,7Н) ГІротамери!; 3,84-3,96 (м, 2Н); 4,12-4,20 (м, (- 350 ОН) і 4,20-4,26 (м, 0,3Н) Іротамери); 6,67-6,75 (м, 1Н); 6,82-6,86 (м, 1Н); 6,86-6,93 (м, 1Н); 7,10-7,19 (м, 1Н). со
НРМС (електророзпилення): |М'23) 434.
Приклади Фармацевтичних Композицій
У наступних Прикладах, термін "активна сполука" або "активний компонент" стосується сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу або їх пролікарської форми, згідно з представленим « винаходом. -в с ї) Композиції таблеток . Наступні композиції А і В можуть бути одержані вологою грануляцією інгредієнтів (а)-(с) та (а)-(4) з а розчином повідону, з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням.
Композиція А мг/таблетка мг/таблетка бо (а) Активний інгредієнт 250 250 (в) Лактоза В. Р. 210 26 - (с) Натрійкрохмальгліколят 20 12 чї» (4) Повідон В. Р. 15 в) (е) Стеарат магнію 5 З бо БО Зоо «І Композиція В мг/таблетка мг/таблетка (а) Активний інгредієнт 250 250 (в) Лактоза В. Р. 150 - (с)АвіселР) Н 101 5/9) 26 (4) Натріикрохмальгліколят 20 12 (Ф) (є) Повідон В. Р. 15 З ко (І) Стеарат магнію 5 З
БОО Зоо 60 Композиція С мг/таблетка
Активний інгредієнт 100
Лактоза 200
Крохмаль 50
Повідон 5 б5 Стеарат магнію 4 359
Наступні композиції О та Е можуть бути одержані безпосереднім пресуванням змішаних інгредієнтів. Лактоза, використовувана в рецептурі Е, є лактозою типу безпосередньої компресії.
Композиція Ю мг/таблетка
Активний інгредієнт 250
Стеарат магнію А
Попередньо желатинізований крохмаль МЕ15 146 400 то Композиція Е мг/таблетка
Активний інгредієнт 250
Стеарат магнію 5
Лактоза 145
Авісел 100 500
Композиція Е (Контрольованого вивільнення) мг/таблетка (а) Активний інгредієнт 500 (5) Гідроксипропілметилцелюлоза (Меїосе! КАМ Ргетішт) 112 (с) Лактоза В. Р. 53 (4) Повідон В. Р. с. 28 (е) Стеарат магнію 7 700
Композицію можуть бути одержані вологою грануляцією інгредієнтів (а)-(с) з розчином повідону, з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням. о
Композиція С (Таблетка з кишковим покриттям)
Таблетки з кишково-розчинним покриттям з композиції С можуть бути одержані шляхом покриття таблеток у кількості 25мг/таблетка кишковим полімером, таким як ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, ча гідроксипропілметилцелюлози фталат або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру метакрилової кислоти (Ецагадії І). За винятком Ецагадії І, такі полімери повинні також включати 1095 (від «о вагової кількості використовуваного полімеру) пластифікатору для попередження руйнування оболонки в процесі застосування або зберігання. Придатні пластифікатори включають діетилфталат, трибутилцитрат та ч триацетин. ч-
Композиція Н (Таблетка контрольованого вивільнення з кишковим покриттям) Таблетки з кишково-розчинним со покриттям з композиції Е можуть бути одержані шляхом покриття таблеток у кількості 50 мг/таблетка кишковим полімером, таким як ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру метакрилової кислоти (Ецйдадгадії І). За винятком
Ечагаді |, такі полімери повинні також включати 1095 (від вагової кількості використовуваного полімеру) « 20 пластифікатору для попередження руйнування оболонки в процессі застосування або зберігання. Придатні З7З пластифікатори включають діетилфталат, трибутилцитрат та триацетин. с (ії) Композиції капсул :з» Композиція А
Капсули можуть бути одержані змішуванням інгредієнтів композиції ОО, наведеної вище, та наповненням твердих желатинових капсул, що складаються з двох частин, одержаною сумішшю. Композиція В (наведена со нижче) може бути отримана аналогічним чином. шк Композиція В мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 т. (в) Лактоза В. Р. 143
Се 50 (с) Натрійкрохмальгліколят 25 ч (4) Стеарат магнію 2 420
Композиція С мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (5 Макрогол 4000 ВР 50
ГФ) 600 о Капсули можуть бути одержані розплавленням Макроголу 4000 ВР, диспергуванням активного інгредієнту у розплаві з наступним наповненням твердих желатинових капсул, що складаються з двох частин, цією бо дисперсією.
Композиція Ю мг/капсула
Активний інгредієнт 250
Лецитин 100 бо Арахісове масло 100
4БО
Капсули можуть бути одержані диспергуванням активного інгредієнту в лецитині та арахісовому маслі з наступним наповненням м'яких, еластичних желатинових капсул дисперсією.
Композиція Е (Капсула контрольованого вивільнення) мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (Б) Мікрокристалічна целюлоза 125 (с) Лактоза ВР 125 (4) ЄЕтилцелюлоза 12 513
Рецептура капсул контрольованого вивільнення може бути одержана екструдуванням змішаних інгредієнтів (а) - (с) з використанням екструдера, з наступною сферонізацією та сушкою екструдату. Сухі гранули покривали 12 оболонкою контрольованого вивільнення (4) і наповнювали ними тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин.
Композиція Е (Кишкові капсули) мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (Б) Мікрокристалічна целюлоза 125 (с) Лактоза ВР 125 (4) Ацетатфталат целюлози 50 (е) Діеетилфталат 5 555 с о
Композиція кишкових капсул може бути одержана з змішаних інгредієнтів (а)-(с) з використанням екструдера, з наступною сферонізацією та сушкою екструдату. Сухі гранули покривали кишковою оболонкою (а), що містить пластифікатор (е), та наповнювали ними тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин.
Композиція С (Капсула контрольованого вивільнення з кишковим покриттям) -
Капсули з кишковим покриттям на основі композиції Е можуть бути одержані шляхом покриття гранул с контрольованого вивільнення кількістю 5Омг/капсула кишковим полімером, таким як ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози або аніонні полімери метакрилової кислоти та «ж метилового естеру метакрилової кислоти (Ецагадії Ї). За винятком Ецагадії |, такі полімери повинні також «- включати 1095 (від вагової кількості використовуваного полімеру) або пластифікатору для попередження руйнування оболонки в процесі застосування або зберігання. Придатні 79 пластифікатори включають (ге) діетилфтапат, трибутилцитрат та триацетин. (ії) Композиція для внутрішньовенних ін'єкцій
Активний інгредієнт 0,200г «
Стерильний апірогенний фосфатнийбуфер (рН 9.0) до 1Омл шщ ще Активний інгредієнт розчиняють в найбільшій кількості фосфатного буферу при температурі 35-402С, потім "» доводять до необхідного об'єму і фільтрують через стерильний мікропористий фільтр в стерильні 1Омл скляні ампули (Тип 1), які в стерильних умовах запаюють та упаковують у відповідні пакувальні засоби. (ім) Композиція для внутрішньом'язової ін'єкції со
Активний інгредієнт О,20г -й Бензиловий спирт О1ог с» Глікофурол 75 1,45г
Вода для ін'єкцій 4. 5. до З,0Омл з ч Активний інгредієнт розчиняють в глікофуролі. Потім додають бензиловий спирт і розчиняють і додають воду до Змл. Суміш потім фільтрують через стерильний мікропористий фільтр і запаюють в стерильні Змл скляні ампули (Тип 1). (М) Композиція сиропу
ГФ) Активний інгредієнт 0,25г
Розчин сорбіту 1,50г о Гліцерин 1,00г во Бензоат натрію 0,0о5г
Смакова добавка 0,0125мл
Очищена вода а. 5. до Б. Омл
Бензоат натрію розчиняють в частині очищеної води і додають розчин сорбіту. Додають активний інгредієнт і розчиняють. Одержаний розчин змішують з гліцерином і потім доводять до необхідного об'єму чистою водою. бо (мі) Композиція супозиторіїв мг/супозиторій
Активний інгредієнт 250
Твердий жир, ВР (У/іервої НІ5-Оупатії МоВеї) 1770 2020
Одну п'яту частину УУерзо! НІ5 розплавляють в посудині з паровим кожухом при температурі максимум 4520. Активний інгредієнт просіюють через 2001м сито і додають до розплавленої основі при перемішуванні, /о0 Використовуючи Зіїмеггоп, обладнаний різальною головкою, поки не досягається однорідна дисперсія.
Підтримуючи суміш при 452С, додають залишок Уміерзо! НІ15 до суспензії, яку перемішують, щоб забезпечити гомогенну суміш. Однорідну суспензію потім пропускають через 2501м сито з нержавіючої сталі і при постійному перемішуванні залишають охолоджуватися до 402С. При температурі 38-40 аліквотами суміші вагою 2,02г наповнюють придатні пластичні формочки і супозиторії залишають охолоджуватися до кімнатної температури. (мії) Композиція песаоїїв мг/песарій
Активний інгредієнт (631м) 250
Безводна декстроза зво
Картопляний крохмаль 363
Стеарат магнію 7 1000
Наведені вище інгредієнти змішують безпосередньо і песарії готують пресуванням одержаної суміші. сч (мії) Трансдермальна композиція
Активний інгредієнт 200мг
Спирт ОР О мл
Гідроксиетилцелюлоза -
Активний інгредієнт та спирт ОР желатинізують з гідроксиетилцелюлозою і упаковують в трансдермальні с засоби з площею поверхні 10см.
Сполуки представленого винаходу показують біологічну дію в дослідженні описаному вище, які Я проілюстровано наступною таблицею: «-
Приклад Ме Сво(нМ) со « 5 З з - .
І» м 1 ев со

Claims (18)

  1. Формула винаходу - ї- 1. Застосування сполуки формули (1): ж що а) ГФ) в якій т Х означає або О, 5, МН, або СН» і М означає СНо або простий зв'язок, У означає або О, 5 або МН іх означає СН»; і во К означає 3-12-ч-ленний циклоалкіл, 2,3-дигідробензофураніл, арил або гетероарил, де будь-яке кільце може бути необов'язково заміщене одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену, гідрокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу,
    С.4-Св алкілу, С--Св алкенілу, С4--Св алкінілу,
    С.4-Св алкокси, гідроксиС.4-Се алкілу, С4--Св алкоксиС.-Сев алкілу, перфторС.-Св алкілу, перфторС.-Сь алкокси, в5 С.4-Св алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС--Сев алкілу, С--Св алкіламіноС.--Св алкілу, ді-С--Св алкіламіно
    С.4-Св алкілу,
    С4-Свацилу, С--Свацилокси, С4-СвацилоксиС.-Се алкілу, С--Св ациламіно,
    С.-Сев алкілтіо, С4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Се алкілтіоксо, С--Се алкоксикарбонілу,
    С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Се алкіламіносульфонілу, 3-8--ленного циклоалкілу, 4-8--ленного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; або фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх пролікарської форми у виробництві медикаменту для лікування болю.
  2. 2. Застосування за п. 1, де К означає необов'язково заміщену циклогексильну, 2,3-дигідробензофуранільну,
    7/0. ІЇзохінолільну або фенільну групу.
  3. 3. Застосування за п. 1 або 2, де К означає необов'язково заміщену фенільну групу.
  4. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де К є необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з галогену, гідрокси і (С4-Св)алкокси.
  5. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де К є заміщений однією або двома групами, вибраними з метокси, 7/5 фтору, хлору і брому.
  6. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де Х означає О, 5, МН або СН» і М означає СН» або простий зв'язок, або Х означає СН» і М означає 0.
  7. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де -У-Х- означає окси, тіо, аміно, метилен, метилентіо, метиленокси або оксиметилен.
  8. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де -У-Х- означає окси, метилен або оксиметилен.
  9. 9. Спосіб лікування болю у ссавця, включаючи людину, що полягає в введенні сполуки формули (І), як описано в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
  10. 10. Сполука формули (Іа): тв" з. щі я о й вч й т дан с пФ ч в якій К2 вибраний з галогену, гідрокси, (С4-Св)алкокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу, -
    С.4-Св алкілу, С--Св алкенілу, С4--Св алкінілу, со гідроксиС1-Св алкілу, С4--Св алкоксиС.-Св алкілу, перфторС.-Св алкілу, перфторсС.-Сев алкокси, Сі-Сбе алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС.--Св алкілу, С.--Св алкіламіноС.4-Се алкілу, ді-Сі-СвалкіламіноС 4-Св алкілу, « С4-Свацилу, С--Свацилокси, С4-СвацилоксиС.-Се алкілу, С--Св ациламіно, шщ с С.4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Св алкілтіоксо, С4--Св алкоксикарбонілу,
    ц С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, ,» аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Се алкіламіносульфонілу, 3-8--ленного циклоалкілу, 4-8--ленного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; во вибраний з водню, галогену, гідрокси, (С4-Св)алкокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу, со С.-Св алкілу, С--Св алкенілу, Сі-Св алкінілу, - С-Сев алкокси, гідроксиС.4-Св алкілу, С4-Св алкоксиС.і-Се алкілу, перфторС.-Св алкілу, перфторсС.-Сев алкокси, т» Сі-Сбе алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС.--Св алкілу, С.--Св алкіламіноС.4-Се алкілу, с 20 ді-Сі-СвалкіламіноС 4-Св алкілу, С4-Свацилу, С--Свацилокси, С4-СвацилоксиС.-Се алкілу, С--Св ациламіно, "І С.-Сев алкілтіо, С4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Се алкілтіоксо, С--Се алкоксикарбонілу,
    С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Св алкіламіносульфонілу, 22 3-8--ленного циклоалкілу, 4-8--ленного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. о
  11. 11. Сполука формули (ІБ): ко 60 б5 ра , "ай п в якій КУ вибраний з галогену, гідрокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу,
    С.4-Св алкілу, С--Св алкенілу, С4--Св алкінілу, гідроксиС1-Св алкілу, С4--Св алкоксиС.4-Св алкілу, перфторС.-Сев алкокси, Сі-Сбе алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС.--Св алкілу, С.--Св алкіламіноС.4-Се алкілу, ді-Сі-СвалкіламіноС 4-Св алкілу, С4-Свацилу, С--Свацилокси, С4-СвацилоксиС.-Се алкілу, С--Св ациламіно,
    С.-Сев алкілтіо, С4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Се алкілтіоксо, С--Се алкоксикарбонілу,
    С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Се алкіламіносульфонілу, 3-8--ленного циклоалкілу, 4-8--ленного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; во вибраний з водню, галогену, гідрокси, (С4-Св)алкокси, ціано, нітро, аміно, гідроксикарбонілу,
    С.4-Св алкілу, С--Св алкенілу, С4--Св алкінілу, С-Се алкокси, гідроксиС.4-Св алкілу, С4-Св алкоксиС.--Св алкілу, перфторС.-Св алкілу, с перфторсС.-Сев алкокси, о Сі-Сбе алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС.--Св алкілу, С.--Св алкіламіноС.4-Се алкілу, ді-Сі-СвалкіламіноС 4-Св алкілу,
    С.-Свацилу, Сі--Свацилокси, Сі-СвацилоксиС.-Св алкілу, С--Св ациламіно,
    С.-Сев алкілтіо, С4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Се алкілтіоксо, С--Се алкоксикарбонілу, -
    С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Се алкіламіносульфонілу, 3-8 членного циклоалкілу, 4-8 членного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; чІ або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
  12. 12. Сполука формули (Іс): -- ре ; (ее) - о « - с ;» Н б,н со 0сх в якій БК 2 ії ВК? незалежно вибрані з водню, галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, ціано, нітро, аміно, - гідроксикарбонілу, Чї» С.4-Св алкілу, С--Св алкенілу, С4-Св алкінілу, С-Сев алкокси, гідроксиС.4-Св алкілу, С4-Св алкоксиС.і-Се алкілу, перфторС.-Св алкілу, се перфторсС.-Сев алкокси, "М Сі-Сбе алкіламіно, ді-С--Св алкіламіно, аміноС.--Св алкілу, С.--Св алкіламіноС.4-Се алкілу, ді-С1-СвалкіламіноС 1-Св алкілу, С4-Свацилу, С--Свацилокси, С4-СвацилоксиС.-Се алкілу, С--Св ациламіно,
    С.-Сев алкілтіо, С4-Се алкілтіокарбонілу, С4-Се алкілтіоксо, С--Се алкоксикарбонілу,
    С.4-Св алкілсульфонілу, С4-Св алкілсульфоніламіно, (Ф) аміносульфонілу, С4-Св алкіламіносульфонілу, ді-С4--Се алкіламіносульфонілу, з 3-8--ленного циклоалкілу, 4-8--ленного гетероциклоалкілу, фенілу та моноциклічного гетероарилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. во
  13. 13. Сполука формули (Іа) за п. 10, якою є (25,45)-4-(3-Хлорфенокси)піролідин-2-карбонова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
  14. 14. Сполука формули (ІБ) за п. 11, яка вибрана з: (25,45)-4-(3-Фторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; 65 (25,45)-4-(-2,3-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; та (25,45)-4-(-2,5-Дифторбензил)піролідин-2-карбонової кислоти; -58в-
    або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
  15. 15. Сполука формули (Іс) за п. 12, яка вибрана з: (25,45)-4-(3-Фторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(3,6-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; (25,45)-4-(-2,3-Дифторфеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; і (25,45)-4-(3-Метоксифеноксиметил)піролідин-2-карбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
  16. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) (І), (Іа), (ІВ) або (Іс) за будь-яким з пп.
    70.71 - 15 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних ексципієнтів, розчинників або носіїв.
  17. 17. Комбінація, яка містить сполуку формули (І), (Іа), (ІБ) або (Іс) за будь-яким з пп. 1 - 15 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і принаймні один інший терапевтично активний агент.
  18. 18. Комбінація згідно з пунктом 17, де іншим терапевтично активним агентом є РОЕМ інгібітор. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 1, 10.01.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча со «І ч- (ге) - с з со - ФТ» з що Ф) ко 60 б5
UAA200504092A 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit UA81437C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0225379.7A GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Therapeutic proline derivatives
PCT/IB2003/004697 WO2004039367A1 (en) 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81437C2 true UA81437C2 (en) 2008-01-10

Family

ID=9946940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200504092A UA81437C2 (en) 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1558246B1 (uk)
JP (2) JP3940416B2 (uk)
KR (2) KR20070046213A (uk)
CN (1) CN100418525C (uk)
AP (1) AP2005003295A0 (uk)
AR (1) AR041865A1 (uk)
AT (1) ATE468116T1 (uk)
AU (1) AU2003269411B2 (uk)
BR (1) BR0315839A (uk)
CA (1) CA2499698C (uk)
CO (1) CO5550430A2 (uk)
CR (1) CR7802A (uk)
DE (1) DE60332646D1 (uk)
DK (1) DK1558246T3 (uk)
EA (1) EA009767B1 (uk)
EC (1) ECSP055769A (uk)
ES (1) ES2343624T3 (uk)
GB (1) GB0225379D0 (uk)
GE (1) GEP20074127B (uk)
GT (1) GT200300234A (uk)
HK (1) HK1081441A1 (uk)
HR (1) HRP20050351A2 (uk)
IL (4) IL167799A (uk)
IS (1) IS7754A (uk)
MA (1) MA27481A1 (uk)
MX (1) MXPA05004662A (uk)
NL (1) NL1024677C2 (uk)
NO (1) NO330496B1 (uk)
OA (1) OA12954A (uk)
PA (1) PA8587201A1 (uk)
PE (1) PE20040553A1 (uk)
PL (1) PL376703A1 (uk)
RS (1) RS20050333A (uk)
TN (1) TNSN05122A1 (uk)
TW (2) TW200633699A (uk)
UA (1) UA81437C2 (uk)
UY (1) UY28043A1 (uk)
WO (1) WO2004039367A1 (uk)
ZA (1) ZA200502305B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US20050043345A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2005097741A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Pfizer Limited Process for the recrystallisation of proline derivates
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
US7968733B2 (en) 2006-06-06 2011-06-28 Gifu University Pyrrolidine analogue for preventing neurogenic pain and method for production thereof
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
BR112015032180A2 (pt) 2013-06-26 2017-07-25 Zhejiang Jiuzhou Pharm Co Ltd método de preparação de derivados de pirrolidina-2-ácido carboxílico
WO2015003723A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN104829513B (zh) * 2014-02-11 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法
CN104844495A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
TW202026281A (zh) * 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3904339A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
WO1992018156A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-29 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69734885T2 (de) * 1996-08-02 2006-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Klasse e-spannungsabhängiger calciumkanal-antagonist und verfahren
JP3196106B2 (ja) * 1997-03-27 2001-08-06 参天製薬株式会社 ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤
US6316638B1 (en) * 1998-05-26 2001-11-13 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN100418525C (zh) 2008-09-17
MXPA05004662A (es) 2005-06-08
IL167799A (en) 2011-03-31
ATE468116T1 (de) 2010-06-15
IL201966A (en) 2011-06-30
AP2005003295A0 (en) 2005-06-30
PL376703A1 (pl) 2006-01-09
AU2003269411A1 (en) 2004-05-25
HK1081441A1 (en) 2006-05-19
HRP20050351A2 (en) 2005-10-31
JP2006516115A (ja) 2006-06-22
KR20070046213A (ko) 2007-05-02
GT200300234A (es) 2004-06-23
CA2499698C (en) 2009-01-20
GEP20074127B (en) 2007-06-11
IL201967A (en) 2011-06-30
IL201965A (en) 2011-03-31
CN1711081A (zh) 2005-12-21
ECSP055769A (es) 2005-08-11
MA27481A1 (fr) 2005-08-01
NO20051407D0 (no) 2005-03-17
NO330496B1 (no) 2011-05-02
NO20051407L (no) 2005-07-26
DE60332646D1 (de) 2010-07-01
RS20050333A (en) 2007-06-04
DK1558246T3 (da) 2010-08-09
TW200633699A (en) 2006-10-01
BR0315839A (pt) 2005-09-27
CO5550430A2 (es) 2005-08-31
IS7754A (is) 2005-03-17
TNSN05122A1 (fr) 2007-05-14
OA12954A (en) 2006-10-13
TW200416030A (en) 2004-09-01
CR7802A (es) 2007-10-23
ZA200502305B (en) 2006-11-29
KR20050065646A (ko) 2005-06-29
PA8587201A1 (es) 2004-05-26
NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
UY28043A1 (es) 2004-05-31
ES2343624T3 (es) 2010-08-05
AU2003269411B2 (en) 2009-06-18
JP3940416B2 (ja) 2007-07-04
EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
EA009767B1 (ru) 2008-04-28
GB0225379D0 (en) 2002-12-11
NL1024677C2 (nl) 2005-07-04
CA2499698A1 (en) 2004-05-13
WO2004039367A1 (en) 2004-05-13
EP1558246B1 (en) 2010-05-19
KR100750782B1 (ko) 2007-08-20
PE20040553A1 (es) 2004-08-28
JP2006328078A (ja) 2006-12-07
EP1558246A1 (en) 2005-08-03
AR041865A1 (es) 2005-06-01
JP4555263B2 (ja) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
ES2327910T3 (es) Aminoacidos con afinidad por la proteina alfa-2-delta.
US20170022245A1 (en) Ganaxolone derivatives for treatment of central nervous systems disorders
JP4173909B1 (ja) アミノ酸誘導体
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7659305B2 (en) Therapeutic proline derivatives
WO2017072083A1 (en) Pyridine or pyrimidine derivatives
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
JP2008542198A (ja) β‐アミノ酸誘導体
WO2004016583A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
KR101862765B1 (ko) N-아릴사이클릭아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023187677A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
WO2004014357A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives