KR100750782B1 - 칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛에 대한 친화성을 갖는 프롤린 유도체 - Google Patents

칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛에 대한 친화성을 갖는 프롤린 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물은 간질, 실신 발작, 운동 저하증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 근심, 공황, 동통, 섬유 근통, 관절염, 신경병리학적 장애, 내장통 및 위장 장애의 치료에 유용한 프롤린 유도체이다. 본 발명은 최종 생성물의 제조방법 및 이 제조방법에 유용한 중간체를 포함한다. 또한, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
화학식 I
Figure 712007001515885-pct00114
상기 식에서,
X는 O, S, NH 또는 CH2이고 Y는 CH2 또는 직접 결합이거나, 또는 X는 CH2이고 Y는 O, S 또는 NH이고;
R은 3- 내지 12-원 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이때 임의의 고리는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 아실옥시, C1-C6 아실옥시-C1-C6 알킬, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알킬싸이오, C1-C6 알킬싸이오카보닐, C1-C6 알킬싸이옥소, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬설폰일, C1-C6 알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, C1-C6 알킬아미노설폰일, 다이-C1-C6 알킬아미노설폰일, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 단일환 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

Description

칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛에 대한 친화성을 갖는 프롤린 유도체{PROLINE DERIVATIVES HAVING AFFINITY FOR THE CALCIUM CHANNEL ALPHA-2-DELTA SUBUNIT}
본 발명은 약학 제제로서 유용한 프롤린 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 후술하는 증상을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
가바펜틴(Gabapentin)(뉴론틴(Neurontin), 등록상표)은 간질을 치료하는데 유용한 항-경련 제제이고 최근에 신경성 동통에 대한 잠재적인 치료제임이 밝혀졌다. 이는 하기 구조식의 1-(아미노메틸)-사이클로헥실아세트산이다:
Figure 112005022698736-pct00001
가바펜틴은 일종의 하기 화학식의 화합물중 하나이다:
Figure 112005022698736-pct00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고,
n은 4, 5 또는 6이다.
이들 화합물은 미국 특허 제 US-A-4024175 호 및 이의 분할인 미국 특허 제 US-A-4087544 호에 기술되어 있다. 가바펜틴은 동통 및 간질을 포함하는 수많은 질병의 치료에 유용하다.
가바펜틴 및 관련된 화합물, 예컨대 프레가발린은 알파-2-델타 리간드로서 지칭될 수 있다. 알파-2-델타 수용체 리간드는 인간 칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛의 임의의 아형에 결합하는 임의의 분자이다. 칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛은 다음 문헌에 기술된 수많은 서브유닛을 포함한다:
예를 들어, 엔 에스 게(N. S. Gee), 제이 피 브라운(J. P. Brown), 브이 유 디싼야케(V. U. Dissanayake), 제이 오폴드(J. Offord), 알 써로우(R. Thurlow) 및 지 엔 우드러프(G. N. Woodruff)의 문헌[J-Biol-Chem 271(10): 5768-76, 1996,(type 1)]; 공(Gong), 제이 항(J. Hang), 더블유 쾰러(W. Kohler), 지 리(Z. Li), 및 티 지 수(T-Z. Su)의 문헌[J. Membr. Biol. 184(1): 35-43, 2001,(types 2 and 3)]; 이 머레이스(E. Marais), 엔 클루바우어(N. Klugbauer) 및 에프 호프만(F. Hofmann)의 문헌[Mol. Pharmacol. 59(5): 1243-1248, 2001(types 2 and 3)]; 및 엔 퀸(N. Qin), 에스 야겔(S. Yagel), 엠 엘 몸플레이설(M. L. Momplaisir), 이 이 코드(E. E. Codd) 및 엠 알 디안드레아(M. R. D'Andrea)의 문헌[Mol. Pharmacol. 62(3): 485-496, 2002(type 4)]. 이들은 또한 GABA 유사체로서 공지될 수 있다.
국제 특허 공개 제 W00230871 호 및 제 W00222568 호는 하기 유형 I 및 유형 II의 화합물을 각각 기술하고 있고, 이들은 모두 가바펜틴 결합 부위에 대해 친화성을 갖고, 특히 무통에 관하여 가바펜틴에 유사한 생리 활성을 갖는다:
Figure 112005022698736-pct00003
국제 특허 공개 제 W00119817 호는 신경전달물질 방출 조절에 유용한 3-피롤리딘일옥시-3'-피리딜 에터 화합물을 기술하고 있다.
국제 특허 공개 제 W00222575 호는 세린 단백질분해 저해제인 벤즈아미딘 유도체를 기술하고 있다.
본 발명의 가장 넓은 화학식에 포함되는 특정한 화합물은 본 발명과 관련되지 않은 용도에 대해 특히 하기 표 1에서 개시되어 있다:
Figure 112005022698736-pct00004
Figure 112005022698736-pct00005
Figure 112005022698736-pct00006
Figure 112005022698736-pct00007
Figure 112005022698736-pct00008
발명의 요약
본 발명은 간질, 실신 발작, 운동 저하증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 근심, 공황, 동통, 과민성 대장 증후, 수면 장애, 골관절염, 류마티즘성 관절염, 신경병리학적 장애를 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 유용한 프롤린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 및 전구약물을 제공한다. 제공된 화합물은 또한 내장통, 기능성 대장 장애, 예컨대 위장-식도 역류, 소화불량, 흥분성 대장 장애 및 기능성 복부통 증후 및 염증성 대장 장애, 예컨대 크론 질환, 회장염 및 궤양성 대장염 및 월경불순과 관련된 다른 유형의 생리통, 골반통, 방광염 및 췌장염의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 월경전 증후군의 치료에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 의학 치료에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다:
Figure 112005022698736-pct00009
상기 식에서,
X는 O, S, NH 또는 CH2이고 Y는 CH2 또는 직접 결합이거나, 또는 X는 CH2이고 Y는 O, S 또는 NH이고;
R은 3- 내지 12-원 사이클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 임의의 고리는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 아실옥시, C1-C6 아실옥시-C1-C6 알킬, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알킬싸이오, C1-C6 알킬싸이오카보닐, C1-C6 알킬싸이옥소, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬설폰일, C1-C6 알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, C1-C6 알킬아미노설폰일, 다이-C1-C6 알킬아미노설폰일, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 단일환 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
삭제
추가의 측면으로서, 본 발명은 알파-2-델타 수용체가 관련된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 적당하게, 알파-2-델타 수용체가 관련된 장애는 간질, 실신 발작, 운동 저하증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 근심, 공황, 동통, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티즘성 관절염, 신경병리학적 장애, 내장통, 기능성 대장 장애, 염증성 대장 장애, 생리통, 골반통, 방광염 및 췌장염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 첫 번째 추가의 측면의 대안으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 효과적인 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 알파-2-델타 수용체가 관련된 질병의 치료방법을 제공한다.
화학식 I에 따라서, 적당한 X는 O, S, NH 또는 CH2이고 Y는 CH2 또는 직접 결합이거나, 또는 X가 CH2이고 Y가 O이다. 바람직하게, -Y-X-가 메틸렌, 메틸렌옥시, 메틸렌싸이오, 옥시메틸렌, 아미노, 싸이오 또는 옥시 연결기이다. 특히 바람직하게, -Y-X-가 옥시, 메틸렌 또는 옥시메틸렌 연결기이다.
화학식 I에 따라서, R은 적당하게 헤테로아릴, 아릴, 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 12-원 사이클로알킬, 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, 시아노, 아미노 C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 단일환 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 보다 적당하게, R은 선택적으로 치환된 아릴, 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 12-원 사이클로알킬이다. 바람직하게, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게, R은 메타-위치로 치환된 선택적으로 이-치환된 페닐이다.
화학식 I에 따라서, 바람직하게는 적어도 메타 위치에서 R 상에 적당하게 선택된 치환체는 독립적으로 하이드록시, C1-C6 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 메톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 I중의 각각의 변수가 각각의 변수에 대한 적당한 기로부터 선택된다. 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 화합물은 화학식 I의 각각의 변수가 각각의 변수에 대한 바람직한 또는 더욱 바람직한 기로부터 선택된다.
화학식 I에 대해 기술된 특정한 화합물, 특히 본원에서 구체적으로 기술된 것은 신규하고 따라서, 개별적으로 및 집합적으로 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(2S,4S)-4-(벤질설판일)- 피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-[(4-클로로벤질)옥시]-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-[(4-브로모페닐싸이오]-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-페닐싸이오-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-[2-플루오로펜옥시]-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-[(4-클로로펜옥시]-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-[2-아이소퀴놀린옥시]-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(벤질옥시)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일옥시)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산; 및
(2S,4S)-4-(3-메톡시- 펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산.
화학식 I의 훨씬 더욱 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산; 및
(2S,4S)-4-(3-메톡시- 펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산.
화학식 I의 범위내의 특정한 화합물은 비-치료학적 용도에 대해 개시되었다. 따라서, 추가의 측면으로서 비-치료학적 용도에 대해 종래에 이미 개시된 임의의 화합물, 특히 상기 표 1에 기술된 것, 즉 (2S,4S)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(벤질싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-펜옥시피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(2-나프틸옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-[(4-메톡시벤질)싸이오]피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-[(4-메틸페닐)싸이오]피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(2-나프틸싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4벤질피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-[(4-나이트로벤질)옥시]피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-[(4-사이클로헥실벤질)싸이오]피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-플루오로펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-메틸펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(3-메틸싸이오펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-클로로펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-메톡시펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(1-나프탈렌일옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-클로로페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, 트라이플루오로메틸페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-플루오로페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-아세틸옥시페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-클로로벤질옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-페닐-펜옥시)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-페닐-페닐싸이오)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4S)-4-(4-메틸-벤질옥시)피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,4S)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 제외한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 화합물을 제공한다.
본 발명의 선택적인 측면으로서, 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공한다:
Figure 112005022698736-pct00010
Figure 112005022698736-pct00011
Figure 112005022698736-pct00012
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 아실옥시, C1-C6 아실옥시-C1-C6 알킬, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알킬싸이오, C1-C6 알킬싸이오카보닐, C1-C6 알킬싸이옥소, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬설폰일, C1-C6 알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, C1-C6 알킬아미노설폰일, 다이-C1-C6 알킬아미노설폰일, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 단일환성 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 단,
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물에 대해서 Ra 및 Rb 둘다가 수소일 수 없고, Rb가 파라 치환체일 때 Ra는 수소일 수 없고,
화학식 Ia의 화합물에 대해서, Ra가 메틸싸이오일 때 Rb는 수소일 수 없고,
화학식 Ib의 화합물에 대해서, Ra가 메톡시일 때 Rb는 수소일 수 없다.
화학식 Ia, Ib 또는 Ic에 있어서, Ra는 수소가 아닌 것이 적당하다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다. 지시된 것을 제외하고, 탄소 원자의 필수적인 수를 함유하는 알킬 및 알콕시 기는 비-분지되거나 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 직쇄 및 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸이 포함된다. 알콕시의 예로는 직쇄 및 분지쇄 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, s-뷰톡시 및 t-뷰톡시가 포함된다. 본원에서 참조된 알켄일 및 알킨일 기는 각각 하나의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지된 고리 지방족 기가 포함된다. 알켄일 및 알킨일 기의 예로는 에텐일, 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일 및 에틴일, 프로프-1-인일 및 프로프-2-인일이 각각 포함된다.
본원에서 사용될 때 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용될 때 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬은 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리계를 지칭한다. 따라서, 하나 이상의 탄소환 융합 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 고리를 함유하는 다환식 융합된 고리계는 계가 또한 상기 헤테로원자의 하나 이상을 함유하는 하나 이상의 융합된 고리를 함유하는 한 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로 정의된다. 적당한 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 사이오피란일, 아지리딘일, 옥시란일, 메틸렌다이옥실, 크로멘일, 아이속사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리딘일, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일, 사이오몰폴린일, 1,2-테트라하이드로싸아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아다이아진일, 몰폴린일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제핀일, 피페라진일, 크로만일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일 등을 포함한다.
본원에서 사용될 때 헤테로아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일의 방향족 고리 또는 융합된, 적당하게 이환성, 방향족 고리계를 지칭한다. 따라서, 하나 이상의 탄소환 융합된 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 고리를 함유하는 다환식 융합 고리계는 계가 상기 헤테로원자의 하나 이상을 함유하는 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 함유하는 한 헤테로아릴의 정의 내에 있다. 적당한 헤테로아릴 기는 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸일, 피라졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 피롤일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 1,3,5-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,3,5-싸이아다이아졸일, 1,2,3-싸이아다이아졸일, 1,2,4-싸이아다이아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘일, 벤조[b]싸이오펜일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤즈아이소싸이아졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸일, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤즈옥사진일 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 C3-C8 사이클로알킬은 단일의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소환 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 C3-C12 사이클로알킬은 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 함유하는 단일의 또는 융합된 탄소환 고리계를 지칭하고, 이때 융합된 계중 다른 고리는 페닐일 수 있다. 적당한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 인데인 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 기를 포함한다. 본원에서 사용될 때 아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 아실은 치환체가 결합되는 것을 통해서 카보닐 기에 결합된 지방족 또는 환식 탄화수소를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자체로 기술되어 본원에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
본 발명의 범위내에 포함되는 착체는 예컨대 포접화합물, 약물-숙주 함유 착체이고, 이때, 상기 용매화물과 반대로, 약물 및 숙주가 화학양론적인 또는 비-화학양론적인 양으로 존재한다. 또한, 화학양론적인 또는 비-화학양론적인 양으로 존재할 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체를 포함한다. 생성된 착체는 이온화되고, 부분적으로 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착체의 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)]을 참조한다.
화학식 I의 피롤리딘 고리 상에 화학양론이 고정될지라도, 하나 이상의 비대칭적인 탄소 원자를 함유하는 특정한 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유할는 기하학적인 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 예를 들어, 화합물이 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 위치에 호변 이성질체('호변성(tautomerism)') 가 발생할 수 있다. 단일의 화합물이 하나 이상의 유형의 이성(isomerism)으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 유형의 이성을 나타내는 화합물 및 하나 이상의 이의 혼합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체의 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 짝이온이 선택적으로 활성일 때, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌일 때 산 부가 또는 염가 염이 포함된다.
시스/트랜스 이성질제는 당업자에게 공지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 단편 결정화로 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기법은 적당한 선택적으로 순수한 전구체 또는 라세메이트의 분해능으로부터 키랄 합성을 포함하고, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한다.
다르게는, 라세메이트(또는 라세미 전구체)는 적당하게 선택적으로 활성 화합물, 예를 들어 알콜 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 단편 결정화로 분리될 수 있고 하나 또는 둘다의 부분입체이성질체를 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킨다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 탄화수소, 전형적으로 헵테인 또는 헥세인(0 내지 50% 아이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20% 및 0 내지 5% 알킬아민, 전형적으로 0.1% 다이에틸아민)으로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 거울상 이성질제-풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액의 농축하여 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체 응집체를 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리할 수 있고, 예를 들어 문헌[E L Eliel(Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적당한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖는 원자로 치환되지만 원자로 치환되지만 원자량과 상이한 원자량은 통상적으로 자연에서 관찰된다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 포함되기에 적당한 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소, 예컨대 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N 170 180, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl의 동위원소가 포함된다.
화학식 I의 특정한 동위원소-표지된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 포함되고 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 14C 동위원소가 제조의 용이함 및 검출의 용이한 방법의 관점에서 특히 바람직하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 초래하는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고 따라서 일부의 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 국소해부학(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법 또는 이미 사용된 비-표지된 반응물과 치환되는 적당한 동위원소-표지된 반응물을 사용하는 실시예 및 제조에 수반하여 기술된 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아미노산이다. 아미노산은 양성적이고, 약학적으로 허용가능한 염은 적당한 비-독성 무기산 또는 유기 산 또는 염기의 염일 수 있다. 적당한 산 첨가 염은 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오드/요오드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 포스페이트 수소, 아세테이트, 퓨마레이트, 아스파테이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에디실레이트, 메실레이트 말로네이트 오로테이트, 글루세프테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루코로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 하이벤제이트, 니코티네이트, 이세싸이오네이트, 말라트, 말레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 파모에이트 염이다.
적당한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 콜린, 다이올라민, 올라민, 아르기닌, 글리신, 트로메타민, 벤즈아틴, 리신, 메글루민 및 다이에틸라민 염이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 양성이온으로서 형성될 수 있다.
본 발명의 아미노산 화합물에 대해 적당한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 적당한 염에 대해 문헌[Stahl 및 Werminh, Handbook of Pharmaceutical salts : Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany(2002)]을 참조한다.
또한, 4가 암모늄 이온을 갖는 염은 예를 들어 테트라메틸-암모늄 이온으로 제조될 수 있다. 특정한 약물의 경구 흡수는 "연질" 4가 염의 제제에 의해 증가될 수 있음이 연구에서 나타낸다. 4가 염은 "연질" 4가 염으로 명명되고 보통 4가 염, 예를 들어 R-N+(CH3)3과는 달리, 가수분해상에서 활성 약제를 방출할 수 있다. "연질" 4가 염은 기본 약물 또는 그의 염과 비교되는 유용한 물리적인 특성을 갖는다. 물 용해성은 다른 염, 예컨대 하이드로클로라이드와 비교시 증가될 수 있지만, 소장으로부터 약물의 흡수가 증가될 수 있는 것이 보다 중요하다. 대체로, 흡수의 증가는 "연질" 4가 염이 계면 활성 특성을 갖고 담즙산 등과 교집입자 및 비이온화된 이온쌍을 형성할 수 있고, 소장 상피에 보다 효과적으로 침투할 수 있다는 사실 때문이다. 흡수 후, 전구약물은 활성 모 약물의 방출로 급격하게 가수분해된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 적당하게 화학식 I의 화합물의 용액 및 목적 산 또는 염과 함께 혼합하여 용이하게 제조할 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하거나 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염에서 이온의 정도는 완전한 이온화 내지 거의 비이온화로 다양할 수 있다.
이후에 화학식 I의 화합물의 모든 참조는 이의 염, 용매화물 및 착체 및 용매화물 및 이의 염의 착체에 대한 참조를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이후에 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 전구약물 및 이성질체(선택적으로 기하 이성질체 및 호변 이성질체를 포함함) 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상술된 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
소위 화학식 I의 '전구약물'은 또한 본 발명의 범위내이다. 따라서 그 자체가 약학적 활성을 거의 가지지 않거나 또는 전혀 없는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는 체내로 투여될 때 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로, 예를 들어 가수분해 또는 산화적 대사에 의해 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'로서 지칭한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌['Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 관찰할 수 있다.
본 발명에 따라서 전구약물은 예를 들어 문헌["Design of ester pro-drugs to enhance oral absorption of poorly permeable compound" by K. Beaumont et al, Current Drug Metabolism, 2003 and "Design of Pro-drugs" by H. Bundgaard(Elsevier) 1985]에 기술된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기를 갖는 화학식 I의 화합물내에 존재하는 적당한 기능성으로 대체하여 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 특정한 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 전구약물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부의 예로는 다음이 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물의 카복실산 기능성(-COOH)의 에스터, 예를 들어 수소를 C1-C6 알킬로 치환 또는 이의 카복사미드, 예를 들어 하이드록실을 아미노 기능성(-NH2, -NHR 또는 NRR', 이때 R 및 R'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다)으로 치환;
(ii) 화학식 I의 제 2 아미노 기능성(NHR, 이때 R은 H가 아니다)의 아미드, 예를 들어 수소를 C1-C6 알카노일로 치환.
다음 실시예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환 기의 추가의 예로는 본원에서 참조로써 혼입된 상기 참조에서 관찰할 수 있다.
아미노아실-글리콜릭 및 -락틱 에스터는 아미노산의 전구약물로서 공지된다(Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). 아미노산의 카보닐기는 공지된 방법으로 에스터화될 수 있다. 전구약물 및 연질 약물은 당분야에 공지되어 있다(Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368).
본 발명은 또한 신경퇴행성 장애의 증후를 치료하거나 또는 경감시키는 제제로서 본 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 이러한 신경퇴행성 장애는 예를 들어 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 파킨슨 질병 및 근위축성 축삭 경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 급성 뇌 손상으로 불리는 신경퇴행성 장애의 치료를 포함한다. 이들은 발작, 두부 손상 및 기절을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 발작은 병소적인 및 전체적인 국소 빈혈 둘다를 포함한다. 또한, 대뇌 국소빈혈을 수반하는 일시 대뇌 국소빈혈 발작 및 다른 대뇌 혈관 문제를 포함한다. 이들 혈관 장애는 구체적으로 경동맥 내막 절제술을 받은 환자 또는 일반적으로 다른 뇌혈관 또는 혈관 외과술 과정 또는 대뇌의 혈관조영술 등을 포함하는 특수 혈관 처치에서 발생할 수 있다. 다른 사건은 두부 손상, 척수 손상 또는 일반적인 산소 결핍증, 산소 결핍, 저혈당증, 저혈압증 뿐만 아니라 함입, 과융합(hyperfusion) 및 산소결핍으로부터 처치하는 동안 관찰되는 유사한 상처이다. 본 발명은 사건, 예를 들어 심장 절개 수술동안, 두개골내의 출혈 사건에서, 주생기 질식에서, 심장 충격에서 및 간질 지속 상태의 범위에 유용하다.
숙련된 의사는 환자에 감염하기 쉽거나 또는 예를 들어 발작 뿐만 아니라 본 발명의 방법에 의해 투여에 대한 발작으로 동통의 위험인 적당한 상황을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동통, 특히 신경병리학적 동통의 일반적인 치료에 유용하다. 생리적인 동통은 외부 환경으로부터 잠재적으로 해로운 자극으로부터 위험을 경고하도록 고안된 중요한 보호 기작이다. 시스템은 1차 감각 뉴런의 특정 세트를 통해 작동되고 유해한 자극에 의해 말초 전달 기작에 의해 독점적으로 활성화된다(Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 for an integrative Review). 이들 감각 섬유는 침해 수용체로서 공지되어 있고 느린 전도 속도를 갖는 작은 직경 엑손으로 특징지어진다. 침해 수용체는 유해한 자극의 강도, 기간 및 질을 척수, 자극원의 위치에서, 이들의 국소 해부적으로 구성된 보호에 의해 코딩한다. 침해 수용체는 2가지의 주요 유형, A-델타 섬유(마이엘린화) 및 C 섬유(비-마이엘린화)인 침해 수용성 신경 섬유상에서 관찰된다. 침해 수용체 도입에 의해 발생하는 활성은 복잡한 처리 후 척추 뿔내에서, 직접 또는 뇌 스템 지연 핵에 의해 복측 기저부 시상으로 전달된 후 대뇌 피질로 전달되고, 이때 동통의 감지가 발생한다.
중증 급성 동통 및 만성 동통은 병리학적인 과정에 의해 유도되는 동일한 경로와 관련될 수 있고 이러한 중지는 질병 상태의 넓은 범위와 관련된 증후를 약화시키는데 기여하는 대신 보호 기작을 제공한다. 동통은 많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 실재적인 상처가 질병 또는 외상에 의해 신체 조직에서 발생할 때 침해 수용체 활성의 특성이 변화한다. 상처 주변에 말초적으로 국부적으로 및 침해 수용체가 종결되는 중추적으로 감작이 있다. 이는 상처의 부위 및 정상 조직 근처에서 과민증을 유도한다. 급성 동통에서, 이들 기작이 유용하고 발생하는 경로를 회복하고 과민증이 상처가 치료될 때 정상으로 회복한다. 그러나, 만성 동통 상태에서, 과민증이 치료 과정동안 지속되고 통상적으로 신경계 상처에서 기인한다. 이 상처는 종종 구심성 섬유의 부적응을 초래한다(Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). 임상적인 동통은 환자의 증상의 불편하고 비정상적인 감각 특징일 때 존재한다. 환자는 매우 이질적이고 다양한 동통 증상을 가질 수 있다. 많은 전형적인 동통의 아형들이 있다: (1) 둔하고, 격렬하거나 찌르는 듯한 지속적인 동통; (2) 해로운 자극에 동통 반응이 과장됨(통각 과민증); (3) 동통이 보통 무해한 자극임(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). 요통, 관절통, CNS 외상 또는 신경병리학적 동통을 갖는 환자가 유사한 증상을 가질 수 있고, 잠재적인 기작이 상이하고, 따라서 상이한 치료 전략을 필요로 한다. 따라서 상이한 병태 생리학 때문에 동통을 많은 상이한 구역으로 나눌 수 있고, 이들은 침해 수용적, 염증성 신경병리학적 동통 등을 포함한다. 동통의 일부의 유형은 다중적 병인론을 갖고 따라서 하나 이상의 구역, 예를 들어 요통으로 분류할 수 있고, 암 동통은 침해 수용적이고 신경병리학적 성분 둘다를 갖는다.
침해 수용적 동통은 조직 손상에 의해 또는 상처를 초래하는 잠재적인 강한 자극에 의해 유도된다. 동통 구심성은 상처의 지점에서 침해 수용체에 의해 자극의 전도로 활성화되고 이들의 종결의 수준에서 척수를 감작한다. 그 후, 이는 동통이 인지되는 뇌로 척수 구역까지 전달된다(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). 침해 수용체의 활성은 구심성 신경 섬유의 2가지 유형으로 활성화된다. 마이엘화 A-델타 섬유는 빠르게 전송되고 날카롭고 격렬한 동통 감작에 대해 반응하고, 반면에 비마이엘화된 C 섬유는 보다 느린 속도로 전송되고 둔탁하거나 아리는 동통을 전달한다. 중증 급성 침해 수용성 동통에 적당한 탁월한 특징이 있지만 삐거나/염좌로부터의 동통, 수술 후 동통(외과적 처치의 임의의 유형에 따른 동통), 외상후 동통, 화상, 심근 경색, 급성 췌장염 및 신장성 복통에 제한되지 않는다. 또한 암은 치료 상호작용, 예컨대 화학 요업 독성, 면역 요법, 호르몬 요법 및 방사선 요법에서 기인하는 통상적인 급성 동통 증후와 관련된다. 중증 급성 침해 수용성 동통에 적당한 현저한 특징이 있지만 종양 관련 동통(예를 들어, 골 동통, 두통 및 얼굴 동통, 내장통)이거나 또는 암 요법(예를 들어 화학 요법 후 증후, 만성 수술 후 동통 증후, 방사선 후 증후)과 관련되고, 헤르니아화 또는 탈장된 추간판 또는 허리 측면 관절, 천장 관절, 말초 척수근 또는 후부 경도 인대에서 기인하는 요통과 관련된다.
신경병리학적 동통은 신경계에서 1차 병변 또는 기능 장애에 의해 개시되거나 또는 야기되는 동통으로 정의된다(IASP 정의). 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있고 따라서 용어 '신경병리학적 동통'은 다양한 병인학에서의 많은 장애를 포함한다. 이들은 당뇨성 신경장해, 후포진 신경통, 요통, 암 신경 장해, HIV 신경 장해, 망상 사지 동통, 손목관절 관통 증후, 만성 알콜중독, 갑상선 저하증, 삼차 신경의 신경통, 요독증 또는 비타민 결핍을 포함하지만 이에 제하되지 않는다. 신경병리학적 동통은 병적이고, 보호적인 역할을 갖지 않는다. 본질적인 원인을 제거한 후에도 종종 존재하고, 통상적으로 몇 년까지 지속되고, 환자의 수명을 상당히 감소시킨다(Woolf 및 Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). 신경병리학적 동통의 증상을 치료하기 어렵고, 이는 종종 동일한 질병을 갖는 환자 사이에서조차 상이하기 때문이다(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147 ; Woolf 및 Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). 이들은 지속적인 동통을 포함하고, 지속적이거나 또는 발작적이고 비정상적으로 유발되는 동통, 예컨대 통각 과민증(해로운 자극에 증가된 감작) 및 이질통증(통상적으로 무해한 자극에 감작)일 수 있다.
염증성 과정은 조직 손상에 반응해서 활성화되는 생화학적이고 세포적인 사건의 복잡한 종류이고 종기 및 동통을 초래한다(Levine 및 Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). 관절염 동통은 염증성 동통 집단의 대부분을 구성한다. 류마티즘 질병은 선진국에서 가장 통상적인 만성 염증성 상태중 하나이고 류마티즘 관절염은 장애의 공통적인 원인이다. RA의 정확한 병인학은 알려지지 않았지만 현재의 가정은 유전적 및 미생물학적 요인 둘다가 중요하다(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). 1600만 미국인이 징후적인 골관절염(OA) 또는 축퇴성 관절 질병을 갖고, 이들중 60세 이상의 대부분 및 인구의 나이가 증가함에 따라서 4000만을 증가할 것이라 기대되고 거대한 규모의 공중 건강 문제를 초래할 것이라 추정하였다(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). OA를 갖는 대부분의 환자는 동통 때문에 의학적 관심을 필요로 한다. 관절염은 심리사회적 및 심리적인 기능에서 중요한 효과를 갖고 이후의 삶에서 장애의 원인을 초래하는 것으로 알려져 있다. 염증성 동통의 다른 유형은 염증성 대장 질병(IBD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
동통의 다른 유형은 다음을 포함한다:
- 근육성-골격 장애는 근통, 결합 조직염, 척추염, 혈청-음성 관절증, 비-관절성 류마티즘, 영양실조, 글리코겐 분해, 다발근육염, 화농근육염.
- 중추적인 후-발작 동통, 복합 경화증, 적추 손상, 파킨슨 질병 및 간질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경의 병변 또는 기능 장애에 의해 야기되는 동통으로 정의되는 중추적인 동통 또는 '시상' 동통.
- 후두염, 심근 경색, 주교관 협착증, 심막염, 레이나우드 현상, 경화부종, 골격근 국소 빈혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심장 및 혈관 동통.
- 내장통 및 위장관 장애. 내장은 복강의 기관을 포함한다. 이들 기관은 성 기관, 비장 및 소화기관계의 부분을 포함한다. 내장과 관련된 동통은 소화기관 내장통 및 비-소화기관 내장통으로 나눌 수 있다. 통상적으로 마주치는 위장관(GI) 장애는 기능적인 대장 장애(FBC) 및 염증성 대장 장애(IBD)를 포함한다. 이들 GI 장애는 현재 적당하게 조절되는, FBD, 위-식도 역류, 소화불량, 민감성 대장 증후(IBS), 크론 질병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하고, 모두는 정기적으로 내장통을 유발한다. 내장통의 다른 유형은 생리통, 골반통, 방광염 및 췌장염과 관련되는 동통을 포함한다.
- 편두통, 전조를 갖는 편두통, 전조 군집(cluster) 두통이 없는 편두통, 긴강성 두통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 두부 동통.
- 치통, 측두 하악의 근부 동통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 입얼굴 동통.
또한, 본 발명의 화합물은 우울증을 치료하는데 유용할 것이라 기대된다. 우울증은 기관 질병의 결과이고 개인적인 손실과 관련된 스트레스에 이차적이거나 또는 원인이 특발성일 수 있다. 우울증의 일부의 형태의 가족성 발생에 대한 강한 경향성 있고 우울증의 최소한의 형태에 대해 기계적 원인으로 제안된다. 일차적으로 환자의 기분의 변화의 정도로 우울증을 진단한다. 기분의 평가는 일반적으로 의사에 의해서 수행되거나 또는 비준된 평가 척도, 예컨대 해밀톤 우울증 평가 척도 또는 간단한 정신병 평가 척도를 사용하여 신경심리학자에 의해 평가된다. 수많은 다른 척도가 우울증을 갖는 환자의 기분 변화의 정도, 예컨대 불면증, 집중력 부족, 에너지 부족, 무가치하다는 느낌 및 죄의식을 평가하고 측정하기 위해 개발되었다. 우울증 뿐만 아니라 모든 정신병 진단의 표준은 1994년 미국 정신병 협회에 의해 출판된 DSM-IV-R 매뉴얼로서 참조된 문헌[Diagnostic 및 Statistical Manual of Mental Disorders(Fourth Edition)]에서 수집하였다.
추가의 측면에서, 상기 치료를 필요로하는 포유동물에 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 간질, 실신 발작, 운동 감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 근심, 공황, 동통, 과민성 대장 증후, 수면 장애, 골관절염, 루마티스 관절염, 신경 장애, 내장통, 기능성 대장 장애, 염증성 대장 장애, 월경 불순과 관련된 동통, 골반통 발광염 및 췌장염으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 알파-2-델타 리간드의 생물학적인 활성은 폴신 뇌 조직으로부터 유도된 [3H]가바펜틴 및 α2δ 서브유닛을 사용하는 방사선리간드 결합 분석을 측정할 수 있다(Gee N.S., Brown J.P. , Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996 ; 271: 5879-5776).
또한, 본 발명의 화합물을 각각 동시에 또는 순서적으로 하나 이상의 다른 약학적으로 활성 제제를 조합하여 투여할 수 있다. 특히 동통을 치료하기 위해서 적당한 제제는 다음을 포함한다:
(i) 아편유사 진통제, 예를 들어 몰핀, 헤로인, 하이드로몰핀, 옥시몰폰,레보판올, 레발로판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 고데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날올핀, 날옥손, 날트레손, 뷰프렌올핀, 뷰토판올, 날뷰핀 및 펜타조신;
(ii) 아편유사 길항제, 예를 들어 날옥손, 날트레손;
(iii) 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDs) 예를 들어, 아스피린, 다이크로페낙, 다이프루시날, 에토돌락, 펜뷰펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 아이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 메클로페남산, 메페남산, 나부멘톤, 나프로센, 옥사프로진, 페닐뷰타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 주메프락 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(iv) 바비트레이트 진정제, 예를 들어 암모바비탈, 아프로바비탈, 뷰타바비탈, 뷰타비탈, 메포바비탈, 메타비탈, 메토헥실탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 팔뷰탈, 테아밀알, 싸이오펜탈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 진정제 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예를 들어 클로르다이제폭사이드, 클로아제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 포라제팜, 옥사제팜, 템아제팜, 트라이아졸람 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(vi) 진정제 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어 다이펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 플로르페니라민, 프로르사이클라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(vii) 다방면의 진정제, 예컨대 글루테싸아미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 다이클로알펜아존 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(viii) 골격 근육 완화제, 예를 들어 박로펜, 카리소프로돌, 클로족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰, 오프레나딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ix) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메톨판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸몰피난 및 이의 대사 산물 텍스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸몰피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린, 퀴논 및 시스-4-(포스포노페닐)-2-피페리딘카복실산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(x) 알파-아드레날린 활성 화합물, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5(2-피리딜) 퀸아졸린;
(xi) 삼환식 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트로프틸린 및 노르프라이프틸린;
(xii) 항경련제, 예를 들어 카바마제핀 및 발프로에이트;
(xiii) 세로토닌 재흡수 저해제, 예를 들어 플루오에틴, 파로세틴, 시탈로프람 및 세르트랄린;
(xiv) 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제, 예를 들어 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘록세틴;
(xv) 노르아드레날린 재흡수 저해제, 예를 들어 레복세틴;
(xvi) 타키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-다이온(TAK- 637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 란피탄, 다피탄 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S)
(xvii) 무스카린성 길항제, 예를 들어 옥시뷰틴, 톨테로딘, 프로피베린, 염화 트롭슘 및 다리펜아신;
(xviii) COX-2 저해제, 예를 들어 세레코시브, 로페코시브 및 발데코시브;
(xix) 비-선택적 COX 저해제(바람직하게 GI 보호), 예를 들어 나이트로플루비프로펜(HCT-1026);
(xx) PDEV 저해제, 예를 들어 실데나필, 바르데나필(바이엘(Bayer)), 타달라필(이코스 릴리(Icos Lilly)), 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설폰일}-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸[4,3-d]피리미딘-7-온;
(xxi) 목탄-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(xxii) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌;
(xxiii) 발리로이드 수용체 작용제, 예를 들어, 제신페라톡신;
(xxiv) 베타-아드레날린 화합물, 예컨대 프로프라놀롤;
(xxv) 국소 마취제, 예컨대 메실레틴;
(xxvi) 코르티코이드, 예컨대 덱사메타손;
(xxvii) 세로토닌 수용제 작용제 및 길항제;
(xxviii) 콜린성(니코틴성) 진정제; 및
(xxix) 다양한 제제, 예컨대 트라마돌(Tramadol, 등록상표).
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 및 상기 (i) 내지 (xxix)의 군에서 선택된 화합물류를 포함하는 조합을 제공한다. 또한, 특히 알파-2-델타 리간드를 포함하는 질병을 치료하기 위해 이러한 조합, 약학적으로 허용가능한 부형체, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 추가의 측면에서와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PDEV 저해제를 포함하는 조합 생성물을 제공한다. 바람직하게 PDEV 저해제는 실데나필, 바르데나필, 타다라필, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설폰일)-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 조합 및 다른 치료제를 각각, 순서적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
활성 화합물, 예를 들어 특정 질병 또는 상태를 치료하기 위해 조합으로 투여하는 것이 바람직하기 때문에, 둘 이상의 약학 조성물, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 적어도 하나가 조성물의 상호투여에 적당한 키트의 형태로 용이하게 합해질 수 있음이 본 발명의 범위내이다.
따라서 본 발명의 키트는 둘 이상의 분리된 약학 조성물, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 적어도 하나 및 각각 상기 조성물을 유지하는 수단, 예컨대 컨테이너, 분리된 병 또는 분리된 포일 다발을 포함한다.
상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여용, 상이한 투여 간격으로 분리 조성물 투여용 또는 서로에 대해서 분리 조성물 적정을 위해 특히 적당하다. 컴플라이어스를 보조하여, 키트는 전형적으로 투여의 설명을 포함하고 소위 기억 보조기와 함께 제공될 수 있다.
약학적인 용도로 의도된 본 발명의 화합물을 결정성 또는 무정형 생성물로 투여할 수 있다. 이들을 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법으로 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득할 수 있다. 극초단파 또는 라디오파 건조는 이 목적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적당한 제제는 필요에 따라 친수성 또는 소수성 기질, 이온-교환 수지 착체, 피복된 또는 비피복된 형태 및 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술된 다른 유형일 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합(또는 이의 임의의 조합으로서)으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들을 하나 이상의 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제와 관련된 제제로서 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물과 다른 임의의 성분을 기술하는 것으로 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 투여의 특정 방식, 용해도 및 안정성에서 부형제의 효과 및 투여 형태의 특성에 따라서 넓은 범위일 수 있다. 필요하다면, 보조제가 첨가될 수 있다. 보조제는 보존화제, 항-산화제, 향미제 또는 착색제이다.
본 발명의 화합물을 전달하기 적당한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명확하다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼키기와 관련된 것이고, 따라서 화합물을 위장관으로 도입시키거나 또는 구강 또는 설하 투여를 사용하여 화합물을 입으로부터 직접 혈류에 도입할 수 있다.
경구 투여에 적당한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체 또는 분말, 멀티- 및 나노-미립자, 젤, 필름(점막-점착성을 포함함), 분말, 난자, 일렉서, 정제(액체-충진을 포함함), 저작, 고체 용액, 리포좀, 현탁액, 분무 또는 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 일렉서를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐중에 충진제로 사용되고 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스 또는 적당한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체, 예를 들어 향낭으로부터 재구성하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 삼투의 투여 형태 또는 고에너지 분산액의 형태중에 또는 피복된 입자 또는 문헌[Expert Opinion in Therapeutic patents, 11(6), 981-986 by Liang 및 Chen(2001)]에 기술된 바와 같이 빠른-용해성, 빠른-붕괴 투여 형태로서 투여할 수 있다.
투여에 따라서 정제 투여 형태에 대해서, 약물은 투여 형태의 1중량% 내지 80중량%, 보다 전형적으로 5중량% 내지 60중량%로 구성될 수 있다. 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕괴제를 함유한다. 붕괴제의 예로는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤화 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕괴제는 투여 형태의 1중량% 내지 25중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%를 포함할 수 있다.
일반적으로, 결합제는 정제 제제내에 점착성 특성을 부여하는데 사용된다. 적당한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드로시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스(단일수화물, 분무-건조된 단일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 표면 활성 제제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 및 활주제, 예컨대 실리콘 다이옥사이드 및 활석을 포함할 수 있다. 표면 활성 제제는 존재시에 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 차지할 수 있고, 활주제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 차지할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3중량%를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항-산화제, 착색제, 향미제, 보존화제 및 맛 차폐 제제를 포함한다.
대표적인 정제는 약 80% 약물, 약 10중량% 내지 약 90중량% 결합제, 약 0중량% 내지 약 85중량% 희석제, 약 2중량% 내지 약 10중량% 붕괴제 및 약 0.25중량% 내지 약 10중량% 윤활제를 함유한다.
정제 혼합물은 직접 또는 연압기로 압착하여 정제를 형성할 수 있다. 정제 혼합물 또는 혼합물의 일부는 다르게는 습성-, 무수- 또는 용융-과립화, 용융응결 또는 정제되기 전에 압출성형될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함하고 피복되거나 비피복되고; 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman 및 L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y. , N.Y. , 1980(ISBN 0-8247-6918-X)]에서 논의되고 있다.
경구 투여용 고체 조성물을 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화할 수 있다. 변형된 방출 조성물은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절된-, 표적화된 및 계획된 방출을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해 적당하게 변형된 방출 조성물은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 다른 적당한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 피복된 입자의 상술은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 밝혀졌다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 캡슐중에 충진제로서, 예컨대 젤라틴, 전분 또는 HPMC 캡슐로서 사용할 수 있다. 이점에서 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 우유 당 또는 고분자 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 액체 조성물은 연질 또는 경질 캡슐중에 충진제, 예컨대 젤라틴, 캡슐로서 사용될 수 있다. 수성 및 오일 현탁액, 용액, 시럽 및/또는 일렉서에 대해서, 본 발명의 화합물은 다양한 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염색물과, 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 메틸렌셀룰로스, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 글리세린, 오일, 하이드로콜로이드 제제 및 이의 조합과 합해질 수 있다. 게다가, 이들 화합물 및 부형제를 함유하는 제제는 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 운반체와 함께 구성되는 무수 생성물로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 십이지장내 또는 복강내, 동맥내, 경막내, 내실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 척수내 또는 피하내로 투여될 수 있거나 또는 이들은 주입, 바늘(미세-바늘을 포함함) 주입기, 바늘이 없는 주입기 또는 이식 주입 기법으로 투여할 수 있다. 이러한 비경구 투여용으로, 이들은 전형적으로 당분야에 공지된 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장액을 만드는 충분한 염 또는 탄수화물, 예컨대 글루코스를 함유할 수 있는 멸균수, 현탁액 또는 유화액(또는 교질 입자를 포함할 수 있는 계)의 형태로 사용된다. 필요하다면 수용액은 적당하게 완충될 수 있다(바람직하게 pH 3 내지 9). 비경구 투여의 일부의 형태용으로 멸균된 비수성계, 예컨대 모노- 또는 다이글리세라이드 및 지방산을 포함하고, 올레산을 포함하는 고정된 오일의 형태로 사용될 수 있다. 멸균된 상태에서 적당한 비경구 제제의 제조, 예를 들어 친액화는 용이하게 당업자에게 잘 공지된 표준 약학적 기법으로 용이하게 달성된다. 다르게는, 활성 성분이 사용 전에 적당한 운반체(예를 들어, 살균된 발열원이 없는 물)와 함께 구성된 분말형태일 수 있다.
비경구 용액의 제조에서 사용된 화합물의 용해도는 적당한 제제 기법, 예컨대 용해도-증강 제제의 혼입을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여용 조성물을 즉시 및/또는 변형 발출되도록 제제화될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물을 활성 화합물의 장시간 방출을 제공하는 이식 저장소로서 투여용으로 보다 고체 형태로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 비강내로 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이들은 통상적으로 무수 분말 흡입제로부터 무수 분말(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와 함께 무수 혼합물 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질과 함께)의 형태중에 또는 가압된 컨테이너, 펌프, 분무, 원자화(바람직하게는 전자유체역학을 사용하는 원자화기로 미세한 연무를 제조함) 또는 분무기로부터 연무질 분무 제시로, 적당한 촉진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 하이드로플루오로알케인, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인(HFA 227EA[상표명]), 이산화 탄소, 추가의 퍼플루오로화 탄화수소, 예컨대 퍼플루브론(상표명) 또는 다른 적당한 기체를 사용하거나 또는 사용하지 않고 투여된다. 비강용으로, 분말은 생점착성 제제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 연무질의 경우에, 투여 단위를 계량된 양으로 투여하는 벨브를 제공하여 결정할 수 있다. 가압된 컨테이너, 펌프, 분무, 원자화기 또는 분무기는 용매로서 에탄올(수성 에탄올) 또는 분산, 용매화 또는 확장된 방출 및 촉진제로 적당한 제제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유하고 추가로 윤활제, 예를 들어 솔비톨 또는 올리고락트산을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡입용 무수 분말 제제 또는 현탁액 제제의 사용 이전에 흡입에 의해 투여되기 적당한 크기로 미세화해야한다(전형적으로 5마이크론 미만으로 추정됨). 예를 들어 나선 제트 분쇄, 유동상 제트 분쇄, 초임계 유동 공정의 용도의 방법으로 나노입자, 고압력 균질화 또는 무수 분무에 의해서 형성되는 미세화를 달성할 수 있다.
흡입제 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조) 발포고 및 약포는 본 발명의 화합물의 분말 혼합, 적당한 염기, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 변형제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 단일수화물의 형태, 바람직하게는 후자일 수 있다. 다른 적당한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 푸락토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전자 유체역학을 사용하여 미세한 연무를 제조하는 원자화기에서 사용에 대한 적당한 용액 제제는 발동작용 당 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 20mg을 함유하고 발동작용 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
적당한 향미, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비강 투여용으로 의도된 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다.
흡입/비강 투여용으로 조성물을 예를 들어, 폴리(DL)-락틱-콜리글리콜산(PGLA)를 사용하여 즉시 및/또는 변형된 방출로 제제화할 수 있다. 변형된 방출 조성물을 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절된-, 표적화된 및 계획된 방출을 포함한다.
다르게는, 본 발명의 화합물을 피부 또는 점막, 즉 피부에 또는 경피적, 국소적으로 투여할 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 포말, 필름 피부 패치, 웨이퍼, 이식, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 또한 리포좀을 사용할 수 있다. 이러한 투여용으로, 본 발명의 화합물을 예를 들어 하나 이상의 광유, 액체 바셀린, 백색의 바셀린, 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화된 왁스, 고정된 오일, 합성 모노 또는 다이글리세리드 및 지방산을 포함하고, 올레산, 물, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 파라핀, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜, 알콜, 예컨대 에탄올과 함께 혼합물중에 현탁하거나 또는 용해시킬 수 있다. 침투 증강제는 예를 들어 문헌[J. Pharm. Sci. , 88(10), 955-958 by Finnin 및 Morgan(October 1999)]을 참조하여 혼입할 수 있다. 또한, 다음 중합체, 탄수화물, 단백질 및 인지질을 나노입자의 형태(예컨대 니오좀(niosome) 또는 리포좀)로 사용할 수 있다.
국소 투여의 다른 방법은 바늘이 없거나 또는 미세바늘 주입(예를 들어 파우더젝트(Powderject, 등록상표), 바이오젝트(Bioject, 등록상표) 등)에 의한 투여를 포함한다.
국소 투여용 조성물을 즉시 및/또는 변형된 방출에 제제화할 수 있다. 변형된 방출 조성물은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절된-, 표적화된 및 계획된 방출을 포함한다.
다르게는, 본 발명의 화합물을 직장으로, 예를 들어 좌약, 페서리, 관장제의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 이들은 질 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 이들 조성물을 적당한 비-자극성 부형제, 예컨대 본래 온도에서 고체지만 액화 및/또는 약물을 방출하는 캐비티중에 용해된 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스터 또는 폴리에틸렌 글라이콜과 함께 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
직장/질 투여용 조성물을 즉시 및/또는 변형된 방출로 제제화할 수 있다. 변형된 방출 조성물은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절된-, 표적화된 및 계획된 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 전형적으로 미세화된 현탁액 또는 등장성, pH 조정된 멸균 염수의 방울 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여할 수 있다. 눈 및 귀 투여용으로 적당한 다른 제제는 연고, 생-분해성(예를 들어, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 또는 비-생분해성(예를 들어 실리콘) 이식, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 계, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리바이닐알콜, 히아누론산, 셀룰로스성 중합체(예를 들어, 하이드로시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스) 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체(예를 들어, 젤라틴 검)을 보존화제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입할 수 있다. 이러한 제제를 또한 이온영동을 사용하여 전달할 수 있다.
눈/귀 투여용 조성물을 즉시 및/또는 변형된 방출로 제제화할 수 있다. 변형된 방출 조성물은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절된-, 표적된 및 계획된 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 이들의 용해성, 용해 속도, 맛-차폐, 생물이용성 및 또는 상기 임의의 투여 방법을 위한 안정성을 향상시키기 위해서, 수용성 거대분자 실체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적당한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 함께 합할 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 착체, 예를 들어 대부분의 투여 형태 및 투여 경우에 대해 일반적으로 유용하다. 함유물 및 비-함유물 착체 둘다를 사용할 수 있다. 약물과 함께 직접 착체화(complexation)하는 대체물로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 알파-, 델타- 및 감마-사이클로덱스트린을 가장 통상적으로 사용하고 적당한 예는 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에서 기술되어 있다.
용어 '투여된'은 바이러스성 또는 비-바이러스성 기법에 의한 투여를 포함한다. 바이러스 투여 기작은 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르프스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 및 바큘로바이러스 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-바이러스성 투여 기작은 액체 매개된 형질감염, 리포좀, 면역리포좀, 리포펙틴, 양이온성 안면 친양쪽성화합물(CFAs) 및 이의 조합을 포함한다. 이러한 투여 기작을 위한 경로는 점막, 비강, 경구, 비경구, 위장관, 국소 또는 설하 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 전구약물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 약학 조성물을 제공한다.
약학 제제의 요소는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여로 분류된다. 단위 투여량 형태를 포장된 제제, 제제의 별개의 양을 함유하는 포장, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이엘 또는 앰플중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 그자체의 정제일 수 있거나 또는 포장된 형태중 이들의 임의의 적당한 수일 수 있다. 단위 투여 제조중 활성 성분의 양은 특정 투여 및 활성 성분의 효능에 따라서 0.1mg 내지 1g으로 변화시키거나 또는 조정할 수 있다. 의학 용도로, 약물은 일일 1 내지 3회, 예를 들어 100 내지 300mg의 캡슐로서 투여할 수 있다. 치료학적 용도로, 본 발명의 약학적 방법에서 이용되는 화합물을 일일 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 초기 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg 범위가 바람직하다.
투여량은 약 65kg 내지 70kg의 중량을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 의사는 이 범위 위에 중량이 적은 대상, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 처리되는 상태의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라서 다양할 수 있다. 당업자가 특정 상황에 대한 적당한 투여량을 결정한다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량 미만 보다 작은 투여량으로 치료를 개시한다. 그후, 환경하에서 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 용이하게, 총 일일 투여량은 필요하다면 하루동안 일부로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 따른 약학 조성물은 필요하다면 하나 이상의 혼화성 약학 제제를 함유할 수 있다. 특히, 조성물은 동통, 예컨대 상기 나열된 것의 치료에 유용한 임의의 하나 이상의 화합물과 합해질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
의심을 피하기 위해서, 본원에서 치료에 대한 참조는 치료제, 완화제 및 예방 치료에 대한 참조를 포함한다.
일반적인 방법
화학식 I의 화합물은 다음에 설정된 다양한 방법을 사용하여 합성할 수 있다:
첫 과정 (A)에 따라서, 화학식 I의 화합물을 화학식 II, III 또는 IV의 화합물의 탈보호에 의해, 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 적당한 용매중에서(예컨대 다이옥세인 또는 다이클로로메테인) 강산(예컨대 트라이플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하는 산 매개 가수분해 제조할 수 있다:
Figure 112005022698736-pct00013
Figure 112005022698736-pct00014
Figure 112005022698736-pct00015
상기 식에서,
R, X 및 Y는 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고,
R1은 적당한 카복실산 보호기, 예컨대 C1-6 알킬이고,
PG는 적당한 보호기, 예컨대 t-뷰톡시카보닐기이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 가수분해에 의해 직접 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 에스터 기능성의 가수분해에 의해 제조될 수 있다:
화학식 III
Figure 112005022698736-pct00016
상기 식에서,
X, Y, R, PG 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같고, 가수분해는 적당한 용매, 예컨대 수성 다이옥세인에서 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬으로 촉진된다.
화학식 III의 화합물은 다음 방법으로 형성할 수 있다:
(i) 화학식 VI의 화합물의 반응
Figure 112005022698736-pct00017
상기 식에서,
Z는 적당한 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트 또는 할로를 화합물 RYX-H로, 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 염(예컨대 K2CO3)또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 NaH를 사용하여 적당한 용매, 예컨대 DMF에서 20 내지 140℃ 의 온도에서 반응시킨다.
(ii) RYX-가 ArO-이고, 이때 Ar이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화학식 VII의 화합물의 화학식 ArOH의 화합물과 적당한 아지도다이카복실레이트(예컨대, DIAD 및 트라이페닐포스핀 또는 트라이뷰틸포스핀)을 사용하여 적당한 용매(예컨대, THF)중에서 25 내지 60℃의 온도에서 반응
Figure 112005022698736-pct00018
(iii) 적당한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐과 화학식 VIII의 화합물의 가수소 분해
Figure 112005022698736-pct00019
화학식 VIII의 화합물을 적당한 촉매 및 첨가제, 예를 들어 NBu4I, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드의 존재하에 벤질아연 브로마이드를 첨가하여 유기금속을 첨가하여 적당한 용매, 예컨대 1:1 THF:1-메틸-2-피롤리딘온중에서 화학식 XII의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112005022698736-pct00020
화학식 XII의 화합물을 적당한 염기를 첨가형 화학식 X로부터 제조한 후 트라이플화제, 예를 들어 n-뷰틸 리튬을 -78℃, -20℃ 온도에서 적당한 용매, 예컨대 THF중에서 첨가한 후 트라이플릭 무수물을 첨가하였다.
(iv) X가 CH 2 이고, 적당한 촉매, 예컨대 탄소상에서 팔라듐과 화학식 IX의 화합물의 가수소 분해
Figure 112005022698736-pct00021
화학식 IX의 화합물을 일리드(ylide)가 적당한 포스포늄 염 및 염기, 예컨대 1M tBuOK/THF 또는 톨루엔 또는 다이클로로메테인중 나트륨 t-아밀레이트로부터 실온에서 형성되는 위티그(Wittig) 반응을 사용하여 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00022
화학식 IX의 화합물을 염기 조건하에서, 예컨대 THF/H2O중 수성 수산화 리튬에서 화학식 XVII의 화합물로 가수분해한다. 화학식 XVIII의 화합물을 표준 커플링 시약, 예컨대 DCC, DMAP 및 적당한 알콜(예컨대 다이클로로메테인중 메탄올(R2))을 실온에서 사용하여 XVII로부터 제조한다.
Figure 112005022698736-pct00023
Figure 112005022698736-pct00024
화학식 XVIII의 화합물을 15psi의 수소 대기하에서 실온에서 적당한 촉매(예컨대, EtOAc 및/또는 톨루엔중 PtO2)를 사용하여 1 내지 18시간동안 수소화하여 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
화학식 XIV의 화합물을 공정 A의 방법에 따라, 18시간동안 60℃ 내지 120℃에서 6M 염산을 사용하여 전체적으로 탈보호하여 X가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112005022698736-pct00025
다르게는, 화학식 VIII 및 IX의 화합물을 산 촉매화된 탈수소화에 의해 화학식 XI의 화합물의 탈수소화하여 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00026
화학식 XI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물에 유기금속을 첨가하여, 예를 들어, -78℃ 내지 -20℃의 온도에서 적당한 용매(예컨대, THF)중에 벤질마그네슘 브로마이드를 VIII에 첨가하여 제조할 수 있다.
(v) Y가 O이고 X가 CH 2 인 화학식 XVI의 화합물을 미츠노부 조건을 사용하여 화학식 R-OH의 화합물과 반응
Figure 112005022698736-pct00027
화학식 XVI의 화합물을 화학식 XV의 화합물의 수소화 붕소 첨가 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00028
화학식 XV의 화합물을 에스터 기능기의 가수분해에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조하여 화학식 XIVa의 화합물을 수득한 후 재-에스터화할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00029
Figure 112005022698736-pct00030
화학식 XIII의 화합물을 적당한 메틸렌 위티그 시약, 예컨대 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 및 염기, 예컨대 칼륨 t-뷰톡사이드를 적당한 용매(예컨대, 톨루엔)중에서 사용하여 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물을 또한 수소화 붕소 첨가제, 예컨대 BH3를 적당한 용매(예컨대 THF)중에서 0 내지 30℃의 온도에서 사용하여 화학식 XVIIa의 카복실산의 환원에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00031
화학식 XVII의 화합물을 적당한 조건, 예컨대 염화 루테늄 및 나트륨 퍼올레이트를 적당한 혼합물, 예컨대 H2O, EtOAc 및 CH3CN하에서 실온에서 사용하여 하기 화학식 XVIIIa의 화합물의 방향족 산화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00032
상기 일반적인 방법을 참조하여, 당업자는 보호 기가 존재하고, 일반적으로 유사한 특성의 다른 보호 기로 교환가능하고, 예를 들어 아민은 t-뷰톡시카보닐 기 로 보호되는 것으로 기술되고, 이는 임의의 적당한 아민 보호 기로 교환가능한 것으로 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 다음 비-제한적인 실시예 및 중간체에 의해 예시되고, 이때 다음 약어를 사용한다:
THF 테트라하이드로퓨란
DMF 다이메틸포름아미드
DIAD 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
EtOAc 에틸 아세테이트
DCM 다이클로로메테인
rt 실온
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
TFA 트라이플루오로아세트산
BOC t-뷰틸옥시카보닐
실시예 1
(2S,4S)-4-(벤질설판일)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00033
다이클로로페테인(2.5㎖)중 (2S,4S)-4-벤질설판일-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(제조예 2, 130mg, 3.3mmol)에 트라이플루오로아세트산(2.5㎖)을 첨가하고 실온에서 질소 대기하에서 36시간동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 물로 먼저 용리한 후 10% 암모니아 수용액으로 용리하여 다우엑스(Dowex, 상표명) 50WX8-200 수지를 사용하는 이온-교환 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 표제 화합물(66mg, 75%)을 백색의 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, D2O) δ= 1.88-1.98(1H, m); 2.45-2.56(1H, m); 3.07-3.13(1H, m); 3.22-3.38(2H, m); 3.66-3.74(2H, s); 3.93-4.01(1H, m); 7.11-7.29(5H, m)
LRMS(전자분무): m/z[MH+] 238; [MNa+] 260; [MH-] 236
미세분석: 실측치 C, 59.36 ; H, 6.33 ; N, 5.77. C12H15NO2S. 0.3 H20 요구치 C, 59.38 ; H, 6.48 ; N, 5.77.
실시예 2
(2S,4S)-4-[(4-클로로벤질)옥시]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00034
(2S,4S)-1-(t-뷰트옥시카보닐)-4-[(4-클로로벤질)옥시]-2-피롤리딘카복실산(제조예 4, 96mg, 0.38mmol)을 다이클로로메테인(5㎖)중에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(25㎖)과 물(25㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 분리하고 추가의 다이클로로메테인(25㎖)으로 세척하고 증발 건조시켰다. 물로 먼저 용리한 후 9:1 물:암모니아로 용리하여 다우엑스(상표명) 50WX8-200 수지로 생성물을 정제하고 백색의 고체로서 표제 화합물(5mg, 5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D)= 2.4-2.5(m, 1H), 2.6-2.7(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 4.5-4.7(m, 4H), 7.3-7.5(m, 4H).
LCMS(전자분무): m/z [M-] 254.
실시예 3
(2S,4S)-4-[(4-브로모페닐싸이오]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00035
(2S,4S)-4-(4-브로모-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(제조예 7, 54mg, 0.14mmol)를 다이옥세인중 4M HCl에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 크림색 고체(32mg, 76%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ= 2.20(1H, m), 2.83(1H, m), 3.32(1H, m), 3.70(1H, m), 4.15(1H, m), 4.50(1H, m), 7.40(2H, d), 7.55(2H, m).
LRMS(전자분무): m/z [MH+] 302, 304.
미세분석: 실측치 C, 39.01 ; H, 4.23 ; N, 4.14. C11H12NO2SBr. 0.9 HCl 요구치 C, 39.44 ; H, 3.88 ; N, 4.18.
실시예 4
(2S,4S)-4-페닐싸이오-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00036
표제 화합물을 제조예 8의 표제 화합물로부터 출발하는 실시예 3의 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D) δ= 2.19(1H, m), 2.80(1H, m), 3.34(1H, m), 3.70(1H, m), 4.10(1H, m), 4.56(1H, m), 7.030-7.60(5H, m).
LCMS(전자분무): m/z [MH+] 224.
미세분석: 실측치 C, 48.95 ; H, 5.50 ; N, 4.97. C11H13NO2S. HCl. 0.5H20 요구치 C, 49.16 ; H, 5.63 ; N, 5.21.
실시예 5
(2S,4S)-4-[2-플루오로펜옥시]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00037
표제 화합물을 제조예 10의 표제 화합물로부터 출발하여 실시예 3의 방법으로 74% 수율로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, MeOD): δ= 2.60-2.76(m, 2H), 3.57-3.65(m, 1H), 3.75(d, 2H), 4.56-4.64(m, 1H), 4.85(s, 3H), 5.18-5.24(m, 1H), 6.98-7.19(m, 4H).
LRMS(전자분무): [M-1] 224, [MH+] 226.
미세분석: 실측치: C, 50.38 ; H, 4.95 ; N, 5.29% CllH12FN03 요구치 C, 50.49 ; H, 5.01, N, 5.35%
실시예 6
(2S,4S)-4-[(4-클로로펜옥시]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00038
제조예 12로부터 BOC 보호된 생성물(250mg, 0.73mmol)을 0℃에서 다이옥세인중 4M HCl에서 2시간동안 교반하였다. 다이에틸에터(10㎖)를 첨가하고 생성된 침전물을 여거하고 다이에틸에터로 세척하여 표제 화합물(178mg, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, MeOD): δ= 2.59-2.71(m, 2H), 3.56-3.72(m, 2H), 4.57-4.66(m, 1H), 4.82-4.93(M, 3H), 5.17-5.25(m, 1H), 6.88-6.98(m, 2H), 7.26-7.36(m, 2H).
LRMS(전자분무): [M-1] 240, [MH+] 242, [MNa+] 264.
미세분석: 실측치: C, 47.48 ; H, 4.71 ; N, 4.92. C11H12ClNO3.HCl 요구치 C, 47.50 ; H, 4.71 ; N, 5.04%.
실시예 7
(2S,4S)-4-[2-아이소퀴놀린옥시]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00039
(2S,4S)-4-(아이소퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸에스터(제조예 13, 120mg, 0.29mmol)를 TFA(3㎖)중에서 실온에서 4.5시간동안 교반하 였다. 용매를 진공 제거하고 다이에틸 에터로 적정하여 2N HCl(3㎖)중에서 재용해시킨 매우 흡습성의 고체를 수득하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 다이에틸에터(5㎖)로 1회 세척하고 수성 증발시켜 발포체를 수득하였다. 에터로 적정하여 유리(24mg, 28%)로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CH30D): δ= 2.68-2.80(m, 1H), 2.82-2.97(m, 1H), 3.75-3.91(m, 2H), 4.62-4.75(m, 1H), 4.75-4.96(m, 5H 교환가능), 5.48-5.60(m, 1H), 7.75-7.81(m, 1H), 7.98-8.02(m, 1H), 8.26(d, 1H), 8.39-8.55(m, 2H), 9.64(s, 1H)
LRMS(전자분무) [M-1] 257, [MH+] 259.
실시예 8
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00040
표제 화합물을 제조예 15의 표제 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 방법에 의해 제조하고, 생성물을 다이에틸 에터(2 x 20㎖)로 세척하여 백색의 고체(52mg, 93%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D): δ= 2.65(m, 2H), 3.60(dd, 1H), 3.70(d, 1H), 4.60(dd, 1H), 5.02(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.29(dd, 1H).
LRMS(전자분무 [MH+] 242, [M-1] 240.
미세분석: 실측치, C, 46.97 ; H, 4.70 ; N, 4.90. C11H12ClNO3.HCl. 0.1 H2O 요구치 C, 47.20 ; H, 4.75 ; N, 5.00.
실시예 9
(2S,4S)-4-(벤질옥시)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00041
(2S,4S)-1-(t-뷰톡시카보닐)-4-(벤질옥시)-피롤리딘-2-카복실산(제조예 17,150mg, 0. 47mmol)을 다이클로로메테인(5㎖)중에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(25㎖)과 물(25㎖) 사이에서 분배시켰다. 수층을 분리하고 더욱 다이클로로메테인(25㎖)으로 세척하고 건조 증발시켰다. 물로 먼저 용리한 후 9:1 물:암모니아로 용리하여 이온 교환 칼럼(다우엑스 50WX8-200 수지)을 사용하여 생성물을 정제하고, 표제 화합물(34mg, 33% 수율)을 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D) δ= 2.3-2.5(m, 1H), 3.1-3.18(m, 1H), 3.4-3.5(d, 1H), 3.9- 3.95(m, 1H), 4.2(s, 1H), 4.4-4.55(dd, 3H), 7.2-7.4(m, 5H).
LCMS(전자분무): m/z [MNa+] 244.
실시예 10
(2S,4S)-4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염
Figure 112005022698736-pct00042
4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-(2-아이소프로필-5-메틸-사이클로헥실) 에스터(제조예 35, 0.91g, 1.96mmol)를 톨루엔(2㎖)중에 용해시킨다. 6N 염산(50㎖)을 첨가하고 환류하에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 수층을 감압하에서 증발 농축시켜 표제화합물(417mg, 81%)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H-NMR은 시스:트랜스의 부분입체이성질체의 비가 7:1을 나타내고 따라서 생성물을 아이소프로필 알콜로 재결정하여 NMR에 의해 결정된 시스:트랜스의 비가 14:1인 표제 화합물(170mg, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D):(부분입체이성질체 2S,4S:2S,4R(14:1)의 혼합물): δ= 1.85(q, 1H), 2.51(quin, 1H), 2.69-2.85(m, 3H), 3.07(t, 1H), 3.41(dd, 1H), 4.38 및 4.48(t, 1H), 6.90-7.04(m, 3H), 7.32(q, 1H).
LRMS(APCI): m/z [MH]+ 224.
[α]D 25 -1.27o(메탄올중에서 c=9.00).
미세분석: 실측치 C, 55.56 ; H, 5.81 ; N, 5.34%. C12H14FNO2.HCl 요구치 C, 55.50 ; H, 5.82 ; N, 5.39%.
실시예 11
(2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염
Figure 112005022698736-pct00043
표제 화합물을 제조예 37의 표제 화합물로부터 출발하여 실시예 10의 방법으로 제조하고, 아세톤/에터로 재-결정에 의해 정제하여 1H-NMR(500mg, 60%)에 의해 결정된 백색의 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물(2S,4S: 2S,4R(12:1))로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD30D)(부분입체이성질체 시스:트랜스(12:1)의 혼합물): δ= 0.80-1.90(m, 0.92H), 2.12-2.20(m, 0.08H), 2.28-2.36(m, 0.08H), 2.49-2.58(q, 0.92H), 2.66-2.81(m, 1H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.02-3.13(t, 1H), 3.46(dd, 1H), 4.40(dd, 0.92H), 4.48-4.54(m, 0.08H), 7.03-7.20(m, 3H).
LRMS(전자분무): m/z [M + H]+ 242.
미세분석: 실측치 C, 51.42 ; H, 5.08 ; N, 5.01%. C12H13NO2F2.HCl 요구치 C, 51.90 ; H, 5.08 ; N, 5.04%.
실시예 12
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염
Figure 112005022698736-pct00044
표제 화합물을 제조예 36의 표제 화합물로부터 출발하여 실시예 10의 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D):(부분입체이성질체의 혼합물 2S,4S:2S,4R(26:1)): δ= 1.86(q, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.75-2.83(m, 3H), 3.09(t, 1H), 3.45(q, 1H), 4.39 및 4.49(2t, 1H) 26:1, 7.00-7.14(m, 3H).
LRMS(APCI): m/z [MH]+ 242.
미세분석: 실측치 C, 50.18 ; H, 4.94 ; N, 4.83%. C12H13F2NO2.HCl 요구치 C, 51.90 ; H, 5.08 ; N, 5.04%.
[α]D 25 -0.22o(메탄올중에서 c=1.84).
실시예 13
(2S,4S)-4-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염
Figure 112005022698736-pct00045
4-사이클로헥실메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-(2-아이소프로필-5-메틸-사이클로헥실) 에스터(제조예 38, 316mg, 0.70mmol)을 톨루엔(2㎖)중에 용해시켰다. 6N 염산(50㎖)을 첨가하고 환류하에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 수층을 감압하에서 증발 건조하여 표제 화합물을 백색의 고체(80mg, 48%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D):(부분입체이성질체 2S,4S:2S,4R(6:1)의 혼합물): δ= 0.83-1.00(m, 2H), 1.13-1.40(m, 6H), 1.62-1.81(m, 6H), 2.48(m, 2H), 2.90(t, 1H), 3.48(t, 1H), 4.32 및 4.42(2t, 1H).
LRMS(APCI): m/z [MH]+ 212.
[α]D 25 -1.86o(메탄올중에서 c=2.04).
실시예 14
(2S,4S)-4-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염
Figure 112005022698736-pct00046
표제 화합물을 제조예 39의 표제 화합물로부터 출발하여, 실시예 10의 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D):(부분입체이성질체 2S,4S:2S,4R(15:1)의 혼합물): δ= 1.79-1.89(m, 1H), 2.47-2.52(m, 1H), 2.68-2.77(m, 3H), 3.06(t, 1H), 3.36(t, 1H), 3.39(s, 3H), 4.37 및 4.47(t, 1H), 6.81(d, 3H), 7.22(t, 1H).
LRMS(APCI): m/z [MH]+236.
미세분석: 실측치 C, 56.77 ; H, 6.62 ; N, 5.06%. C13H17NO3.HCl 요구치 C, 57.46 ; H, 6.68 ; N, 5.15%.
[α]D 25 -6.90o(c=3.1, MeOH).
실시예 14A
(2S,4S)-4-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염을 문헌[J. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena and A. Rubio in J. Org. Chem. 1995, 60, 2925-2930]의 방법으로 또한 제조할 수 있다.
실시예 15
(2S,4S)-4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00047
4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤린-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(제조예 44, 475mg, 1.2mmol)를 다이옥세인중 무수 염화 수소의 용액중에 용해시키고 50℃에서 질소 대기하에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 반고체를 에틸 아세테이트로 적정하여 백색의 고체를 수득하고 에틸 아세테이트/아이소프로필 알콜로부터 재결정된 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(약 5:1 2S,4S:2S,4R)로서 백색의 고체 하이드로클로라이드 염(90mg, 35%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 2.04-2.09(m, 0.8H); 2.33-2.47(m, 0.4H); 2.65-2.75(m, 0.8H); 2.88-3.00(m, 1H); 3.33-3.40(m, 1H); 3.52-3.60(m, 0.8H); 3.60-3.68(0.2H); 3.96-4.04(m, 1H); 4.04-4.12(m, 1H); 4.42-4.51(m, 0.8H); 4.40-4.56(m, 0.2H); 6.65-6.80(m, 3H), 7.21-7.30(m, 1H)
LRMS(전자분무): [M+1] 240; [M+23] 262; [M-1] 238.
다음 화합물은 실시예 15와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 16
(2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-펜옥시메틸)피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00048
실시예 17
(2S,4S)-4-(2, 3-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00049
실시예 18
(2S,4S)-4-(3-메톡시-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00050
실시예 19
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00051
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(제조예 46, 67mg, 0.16mmol)를 다이옥세인(4M, 5㎖)중에 무수 염화 수소의 용액을 용해시키고 18시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 표제 화합물을 백색의 고체 하이드로클로라이드 염(13mg, 27%)으로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 2.07-2.18(m, 1H); 2.63-2.74(m, 1H); 2.88-3.00(m, 1H); 3.32-3.40(m, 1H); 3.52-3.61(m, 1H); 3.96-4.04(m, 1H); 4.04-4.10(m, 1H); 4.42-4.51(t, 1H); 6.82-6.89(d, 1H); 6.80-7.00(m, 2H); 7.20-7.28(t, 1H)
LRMS(전자분무): [M+1] 256; [M+23] 278; [M-1] 254.
실시예 20
(2S,4S)-4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일옥시)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00052
실시예 3의 방법으로 회황색의 고체로서 100% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz, D20): δ= 2.35-2.56(m, 2H); 2.86-3.04(m, 2H); 3.35-3.65(m, 2H); 4.10-4.26(m, 3H); 4.97-5.05(m, 1H); 6.20-6.36(m, 2H); 7.02(d, 1H).
LRMS(전자분무): [MH+] 250
미세분석: 실측치: C, 54.16 ; H, 5.78 ; N, 4.72%. C13H15NO4·HCl 0.15H20 요구치 C, 54.14 ; H, 5.70 ; N, 4.86.
실시예 21
(2S,4S)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00053
4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(제조 예 41,155mg, 0. 456mmol)를 다이옥세인(4㎖)중 4M HCl에서 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 에터(4㎖)를 첨가하고 생성된 백색의 흡습성 고체를 여거하고 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(90mg, 60.3%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): 2.20-2.29(m, 1H); 2.95-3.05(m, 1H); 3.28-3.39(m, 2H); 4.22-4.31(m, 1H); 4.45-4.55(m, 1H); 4.90(s, 5H); 6.62(d, 1H); 6.70-6.75(m, 2H); 7.13(t, 1H).
LRMS(전자분무): [M-1] 239.
미세분석: 실측치: C, 40.37 ; H, 5.07 ; N, 8.46%. C11H13ClN202.2HCl. 0.75 H20 요구치 C, 40.39 ; H, 5.08 ; N, 8.56.
제조예 1
(2S,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00054
CH2Cl2 20㎖중의 (2S, 4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(CAS Reg. 170850-75-6)(1g, 3.48mmol)의 용액에 피리미딘(3.9㎖) 및 p-톨루엔 설폰일 클로라이드(0.7g, 3.67mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 대기하에서 72시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(100㎖)중에 용해하고 포화 시트르산 용액(50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:헵테인(3:10)으로 용리하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고 표제 화합물(1.5g, 98%)을 무색의 검으로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.39-1.49(18H, m), 2.01-2.16(1H, m), 2.33-2.6(4H, m), 3.50-3.64(2H, m), 4.20-4.29(1H, m), 4.96-5.06(1H, m); 7.31-7.40(2H, m), 7.65-7.80(2H, m).
LRMS(전자분무): m/z [MH+] 464, [MH-] 440.
제조예 2
(2S,4S)-4-벤질설판일-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00055
질소 대기하에서 에탄올(10㎖)중에 제조예 1의 용액(200mg, 4.53mmol)에 벤질 머캅테인(0.107㎖, 8.86mmol) 및 t-뷰톡사이드 칼륨(101mg, 8.86mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(25㎖)중에 용해시키고 물(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고( 황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 헵테인:에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고 표제 화합물(130mg, 73%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.38-1.50(18H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.44-2.55(1H, m), 3.00-3.29(2H, m), 3.70-3.78(2H, s), 3.84-3.95(1H, m), 4.04-4.16(1H, m), 7.27- 7.34(5H, m).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 416.
제조예 3
(2S,4S)-4-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00056
(2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸에스터(CAS Reg. 227935-38-8)(300mg, 1.0mmol) 및 60% 수소화 나트륨 광유 분산액(61mg, 1.1mmol)을 무수 다이메틸포름아미드(9㎖)중에 0℃에서 질소 대기하에서 용해시켰다. 10분동안 교반한 후, CH2Cl2(1㎖)중 4-클로로벤질브로마이드(265mg, 1.2mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)중에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 용매 구배 4:1 헵테인:에틸 아세테이트로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하고, 표제 화합물(170mg, 40% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.4-1.5(m, 9H), 2.0-2.45(m, 2H), 3.5-3.8(m, 5H), 4.05- 4.2(s, 1H), 4.25-4.4(m, 1H), 4.4-4.55(m, 2H), 7.3(m, 4H).
LCMS(전자분무): m/z [MNa+] 392.
제조예 4
(2S,4S)-1-(t-뷰톡시카보닐)-4-[(4-클로로벤질)옥시]-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00057
제조예 3(157mg, 0.42mmol)으로부터 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란(10㎖)중에 용해시켰다. LiOH·H20(54mg, 1.3mmol)을 물(5㎖)중에 용해시켰다. 두 용액을 혼합하고 이틀동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 증발 건조시켰다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)중에 용해시키고, 포화 시트르산(25㎖)으로 세척하 였다. 유기 분획을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발 건조시켰다. 20:1 다이클로로메테인:메탄올의 용매 구배로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하고, 표제 화합물(106mg, 71% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.4(m, 9H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.2-4.7(m, 5H), 7.2-7.35(m, 4H).
LCMS(전자분무): m/z [M-] 354.
제조예 5
(2S,4S)-4-(4-브로모-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00058
에톡사이드 나트륨(112mg, 1.65mmol)을 EtOH(6㎖)중 4-브로모싸이오페놀(302mg, 1.65mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기하에서 천천히 첨가하였다. 1㎖ EtOH중 (2S,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(CAS Reg. 88043-21-4)(300mg, 0.75mmol)를 30분 후에 첨가하고 용액을 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5M NaOH(50㎖)중에 쏟아붓고 CH2Cl2(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(황산 마그네슘) 진공 하에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 핑크색 고체(120mg, 40%)로서 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.25(3H, t), 1.40(9H, s), 2.00(1H, s), 2.60(1H, m), 3.35(1H, m), 3.60(1H, m), 3.90(1H, s), 4.18(2H, q), 4.22(1H, m), 7.35(2H, d), 7.40(2H, d).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 454.
제조예 6
(2S,4S)-4-(페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00059
핑크색 고체로서 40% 수율로 제조예 5의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.23(3H, t), 1.41(9H, s), 2.00(1H, m), 2.61(1H, m), 3.38(1H, m), 3.62(1H, m), 3.90-4.03(1H, m), 4.15-4.35(3H, m), 7.20-7.50(5H, m).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 374.
제조예 7
(2S,4S)-4-(4-브로모-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00060
(2S,4S)-4-(4-브로모-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-에틸 에스터(제조예 5,120mg, 0. 30mmol)를 MeOH(6㎖)중에 용해시키고 및 2M 수산화 나트륨을 첨가하였다(0.83㎖, 1.66mmol). 용액을 14시간동안 교반하고, 농축하고 0.5M HCl(50㎖)을 첨가하였다. 수성을 CH2Cl2(50㎖)로 추출하고 건조하고(황산 마그네슘) 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여(먼저 CH2Cl2 다음에 95% CH2Cl2/MeOH로 용리함) 산을 투명한 액체(130mg, 48%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 2.4-2.8(2H, m), 3.35(1H, m), 3.62(1H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.3-4.4(1H, m), 7.28(2H, m), 7.41(2H, m).
LRMS(전자분무): m/z [M-] 400, 402.
제조예 8
(2S,4S-4-(페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00061
표제 화합물을 제조예 6의 화합물로부터 제조예 7의 방법으로 투명한 오일로서 83% 수율로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 1.41(9H, s), 2.10(0.5H, m), 2.38(0.5H, m), 2.50-2.75(1H, m), 3.36(1H, m), 3.62(1H, m), 3.82-4.03(1H, m), 4.25-4.41(1H, m), 7.20-7.45(5H, m).
LRMS(전자분무): m/z [M-] 322.
제조예 9
4-(2-플루오로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00062
(2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(CAS Reg. 74844-91-0)(300mg, 1.22mmol)을 THF(10㎖)중에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(385mg, 1.47mmol) 및 2-플루오로페놀(164.5mg, 1.47mmol)을 첨가한다. 반응물을 얼음에서 냉각시키고, DIAD(0.23㎖, 1.2mmol)를 적가하고 반응물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응물을 진공 농축시키고, CH2Cl2(20㎖)를 첨가하고 용액을 2N NaOH(10㎖)로 세척하였다. 상을 분리하고 유기 상을 포화 염수(10㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 최소의 다이에틸에터중에 용해시키고 용액만을 유지할 때까지 펜테인을 첨가하였다. 트라이페닐포스핀 옥사이드를 씨딩한 후, 용액을 얼음중에 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고 먼저 펜테인:다이에틸에터(부피비 2:1)로 용리시킨 후 펜테인:다이에틸에터(부피비 1:1)로 용리하여 실리카(50g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 표제 생성물(388mg, 58%)을 불순물로서 다이아이소프로필바이카바메이트를 함유하는 불순물이 섞인 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 1.45(d, 9H), 2.35-2.57(m, 2H), 3.65-3.79(m, 5H), 4.43-4.57(m, 1H), 4.88-5.02(m, 1H), 6.81-6.98(m, 2H), 6.98-7.10(m, 2H).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 362.
제조예 10
(2S,4S)-4-(2-플루오로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00063
제조예 9로부터 에스터(400mg, 1.18mmol)를 THF(4 ㎖) 및 LiOH중에 용해시킨다. 물(2㎖)중에 LiOH·H20(106mg, 3.53mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. CH2Cl2(10㎖)로 세척한 후, 수성 용액을 포화 수성 시트르산으로 pH 2로 조정하고 CH2Cl2(2 x 10㎖)로 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 역세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 NMR에 의해 다이아이소프로필바이카보네이트(2%)의 소량의 불순물을 함유하는 표제 화합물을 백색의 고체(383mg, 49%)로 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ=1.16-1.70(m, 9H), 2.20-2.92(m, 2H), 3.58-3.85(m, 2H), 4.38-4.63(m, 1H), 4.83-5.02(m, 1H), 6.78-7.17(m, 4H).
LRMS(전자분무): m/z [M-1] 324
제조예 11
(2S,4S)-4-(4-클로로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00064
(2S, 4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(CAS Reg. 74844-91-0)(1.10g, 4.08mmol)을 THF(25㎖)중에 용해시키고 4-클로로페놀(0.78g, 6.12mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.6g, 6.12mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕하에서 냉각시키고 DIAD(0.96㎖, 4.88mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 다이에틸에터(20㎖)중에 용해시키고 용액만을 유지할 때까지 펜테인을 첨가하였다. 용액을 트라이페닐포스핀 옥사이드로 씨딩하고 얼음중에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 펜테인:다이에틸에터(2:1 부피비)로 로딩하고 펜테인:다이에틸에터(1:1 부피비)로 용리하여 실리카(100g)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, NMR에 의해 다이아이소프로필바이카바메이트(CAS Reg. 19740-72-8)의 소량의 불순물을 함유하는 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.43(d, 9H), 2.36-2.57(m, 2H), 3.61-3.81(m, 5H), 4.39-4.59(m, 1H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.64-6.78(m, 2H), 7.18-7.30(m, 2H).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 378.
제조예 12
(2S,4S)-4-(4-클로로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00065
제조예 11로부터 에스터를 THF(30㎖)중에 용해시키고 물(15㎖)중에 LiOH·H2O(440mg, 10.56mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 용매를 진공농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(20㎖)와 포화 시트르산 수용액(10㎖) 사이에서 상 분리하였다. 유기 층을 포화 염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 먼저 CH2Cl2로 용리시킨 후 CH2Cl2:MeOH(부피당 25:1)로 용리하여 실리카 상(100g)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 부분적으로 정제하여 여전히 NMR에 의해 다이아이소프로필바이카바메이트를 함유하는 물질을 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화로 여과 및 EtOAc:펜테인(1:1)로 세척된 백색의 결정을 수득하고 표제 화합물(517mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 1.23-1.67(m, 9H), 2.20-2.88(m, 2H), 3.55-3.81(m, 2H), 4,40-4.61(m, 1H), 4.78-4.92(m, 1H), 6.63-6.84(m, 2H), 7.11-7.32(m, 2H)
LRMS(전자분무): m/z [M-1] 340.
제조예 13
(2S,4S)-4-(아이소퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00066
제조예 11과 동일한 방법을 사용하여 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(CAS Reg. 170850-75-6) 및 아이소퀴놀린-7-올로부터 표제 화합물을 합성하여 표제화합물을 오일로서 15% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.41-1.53(m, 18H), 2.43-2.63(m, 2H), 3.68-3.97(m, 2H), 4.30-4.52(m, 1H), 4.99-5.06(m, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.41-7.77(m"3H), 8.42(d, 1H), 9.10-9.18(m, 1H).
LCMS(전자분무): m/z [MH+] 415.
제조예 14
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00067
N2 하에서 0℃로 냉각된 THF(2㎖)중에 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(CAS Reg. 74844-91-0)(0.3g, 1.22mmol), 3-클로로페놀(0.189g, 1.47mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.385g, 1.47mmol)의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.29㎖, 1.47mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 용리액으로서 에터/n-펜테인: 40/60을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물의 혼합물 0.27g(62%) 및 오일로서 감소된 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1/1)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.46, 1.49(2 x s, 9H), 2.47(2H, m), 3.71(5H, m), 4.42(1H, m), 4.42, 4.54(1H, 2 x m), 4.87(1H, m), 6.68(1H, m), 6.79(1H, s), 6.92(1H, m), 7.18(1H, m).
LRMS(전자분무): m/z 378(MNa+).
제조예 15
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00068
THF(4㎖)중에서 제조예 14(0.25g, 0.7mmol)로부터 생성물에 물(4㎖)중에 수산화 리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후 물(1O㎖) 및 에터(20㎖)를 첨가하였다. 수성 상을 에터(2 x 20㎖)로 2회 세척한 후 2N HCl로 산성화하고 에터(2 x 20㎖)로 추출하였다. 에터성 상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 증발시켜 표제 화합물(80mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.42, 1.48(2 x s, 9H), 2.30-2.70(m, 2H), 3.60-3.80(m, 2H), 4.40-4.60(m, 1H), 4.86(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.16(m, 1H).
LRMS(전자분무): m/z [MNa+] 364, 340 [M-1] 340.
제조예 16
(2S,4S)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00069
(2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(CAS Reg. 227935-38-8)(300mg, 1.2mmol) 및 60% 수소화 나트륨 광유 분산액(61mg, 1.5mmol)을 0℃ 질소 대기하에서 무수 다이메틸포름아미드(9㎖)중에 용해시켰다. 10분동안 교반한 후, CH2Cl2(1㎖)중에 벤질브로마이드(0.153㎖, 1.3mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)중에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 용매 구배 4:1 헵테인:에틸 아세테이트로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하고, 표제 화합물(167mg, 42% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(40OMHz, CDCl3) δ= 1.2-1.6(m, 12H), 2.2-2.45(m, 1H), 3.4-3.8(m, 4H), 4.05-4.2(m, 1H), 4.3-4.5(m, 2H), 7.15-7.4(m, 5H).
LCMS(전자분무): m/z [MNa+] 358.
제조예 17
(2S,4S)-1-(t-뷰톡시카보닐)-4-(벤질옥시)-피롤리딘-2-카복실산
Figure 112005022698736-pct00070
제조예 16(167mg, 0.5mmol)로부터 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란(10㎖)중에 용해시킨다. LiOH·H2O(63mg, 1.5mmol)를 물(5㎖)중에 용해시킨다. 두 용액을 혼합하고, 실온에서 2일동안 교반한 후 감압하에서 증발 건조하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고 포화 시트르산(25㎖)으로 세척하였다. 유기 부분을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압하에서 증발 건조하였다. 조질의 화합물(150mg, 94% 수율)을 다음 단계(실시예 9)에서 오일로서 수득하였다.
LCMS(전자분무): m/z [M-] 320, [MNa+] 344.
제조예 18
(2S,4S)-4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00071
표제 화합물을 백색의 고체로서 제조예 14의 방법으로 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸-에스터 2-메틸 에스터 및 2, 3-다이하이드로-벤조퓨란-6-올로부터 수율 41.6%로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ = 1.43(d, 9H); 2.36-2.50(m, 2H); 3.03-3.17(m, 2H); 3.59-3.80(m, 5H); 4.15-4.41(m, 3H); 4.78-4.83(m, 1H); 6.21-6.32(m, 2H); 6.98-7.02 M, 1H).
LRMS(전자분무): [MNa+] 386.
제조예 19
(2S,4S)-4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00072
표제 화합물을 백색의 고체로서 제조예 15의 방법으로 4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 78% 수율로 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.38-1.58(m, 9H); 2.21-2.83(m, 2H); 3.02-3.18(m, 2H); 3.59-3.82(m, 2H); 4.38-4.60(m, 3H); 4.80-4.90(m, 1H); 6.22-6.42(m, 2H); 6.97-7.10(m, 1H).
LRMS(전자분무): [M-1] 348.
제조예 20
4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00073
무수 다이클로로메테인(200㎖)중 m-플루오로벤질 트라이페닐포스포늄2 브로마이드(8.08g, 0.018mmol)의 용액에 t-뷰톡사이드 칼륨(THF중 1M, 17.2㎖, 0.017mmol)을 실온에서 적가하고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 다이클로로메테인(20㎖)중 이 (2S) 4-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터3(3.8g, 0.016 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가농하고 18시간동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄(100㎖)으로 반응을 중단시키고, 다이클로로메테인(2 x 100㎖)으로 수성 추출하고 유기물을 합하고 황산 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 진공 제거하였다. 헵테인:에틸 아세테이트(4:1)의 용매 구배로 용리하고 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 잔 류물을 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(3.48g, 67 %)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D)(기하 이성질체, 시스 및 트랜스의 혼합물): δ= 1.44(s, 10H), 1.50(s, 8H), 2.79-2.94(m, 2H), 3.20-3.37(m, 2H), 3.66(d, 3H), 3.72(d, 3H), 4.20-4.38(m, 4H), 4.42-4.48(m, 1H), 4.52-4.60(m, 1H), 6.42-6.51(m, 2H), 6.89-7.10(m, 6H), 7.30-7.40(m, 2H).
LRMS(APCI): m/z [(M+H)-Boc]+ 236.
미세분석: 실측치: C, 64.46 ; H, 6.77 ; N, 4.07%. C18H22 FNO4. 요구치 C, 64.46 ; H, 6.61 ; N, 4.18%.
2. [K. Rafizadeh 및 K. Yates; J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506].
3. [Org. Lett, 2001, 3041-3043].
제조예 21 내지 24
하기 화학식의 구조를 갖는 다음 표의 실시예의 화합물을 적당한 포스포늄 브로마이드 염 및 (2S) 4-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터3을 사용하여 제조예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005022698736-pct00074
Figure 112005022698736-pct00075
제조예 25
4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산-1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00076
테트라하이드로퓨란(150㎖)중에 4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(3.23g, 9.63mmol)의 교반된 용액에 1M 수산화 리튬 단일수화물(1.21g, 28.9mmol) 물(50㎖)중에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압하에서 증발시켜, 잔류물을 물(30㎖)로 희석하고 1M 염산을 사용하여 pH 2.0 내지 3.0로 산성화하였다. 수성을 다이에틸 에터(3 x 100㎖)로 추출하고 유기물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발 건조하여 표제 화합물(2.37g, 77%)을 백색의 발포체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D)(기하 이성질체, 시스 및 트랜스의 혼합물): δ= 1.44(s, 5H), 1.50(s, 4H), 2.80-2.96(m, 1H), 3.20-3.38(m, 1H), 4.24-4.34(m, 2H), 4.45-4.45(m, 0.5H), 4.46-4.58(m, 0.5H), 6.43-6.54(m, 1H), 6.90-7.05(m, 3H), 7.30-7.40(m, 1H).
LRMS(APCI): m/z [M-H]+ 320.
미세분석: 실측치: C, 63.10; H, 6.53; N, 4.05%. C17H20NO4F. 요구치 C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36%.
제조예 26 내지 29
하기 화학식을 갖는 다음 표의 실시예의 화합물을 적당한 출발 에스터로 사용하여 제조예 25와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005022698736-pct00077
Figure 112005022698736-pct00078
제조예 30
4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-(2-아이소프로필-5-메틸-사이클로헥실) 에스터
Figure 112005022698736-pct00079
4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(2.68g, 8.35mmol)의 용액에, 1R,2S,5R(-) 멘톨(1.31g, 8.35mmol)을 첨가한 후 다이메틸아미노피리미딘(1.02g, 8.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 다이클로로메테인(10㎖)중 다이사이클로헥실카보다이이미드(1.89g, 9.19mmol)를 하나의 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 1N 염산(30㎖), 포화 탄산수소 나트륨(30㎖) 및 물(30㎖)로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 헵테인:에틸 아세테이트(12:1)로 용리하고 플래쉬마스터 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(1.20g, 31%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 0.55(t, 2H), 0.69(t, 2H), 0.80-0.93(m, 8H), 0.95-1.05(m, 1H), 1.20-1.35(m, 2H), 1.44(d, 9H), 1.60-2.00(m, 3H), 2.73-2.90(m, 1H), 4.03-4.68(m, 4H), 6.43-6.52(m, 1H), 6.93-7.11(m, 3H), 7.33-7.40(m, 1H).
LRMS(APCI): m/z [MH]+ 460.
제조예 31 내지 34
하기 화학식의 구조를 갖는 다음 표의 실시예의 화합물을 적당한 출발 산을 사용하여 제조예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005022698736-pct00080
Figure 112005022698736-pct00081
제조예 35
4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-(2-아이소프로필-5-메틸-사이클로헥실) 에스터
Figure 112005022698736-pct00082
4-(3-플루오로-벤질리덴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-(2-아이소프로필-5-메틸-사이클로헥실) 에스터(1.20g, 2.61mmol)를 에틸 아세테이트:톨루엔(1:1, 12㎖)중에 용해시켰다. 용액을 25℃ 및 15psi에서 1시간동안 산화 백금(120mg, 10중량%) 상에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 아르보셀(arbocel) 및 여과물을 통해 여과시켰다. 잔류물을 헵테인:에틸 아세테이트(15:1)로 용리하여 플래쉬마스터 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(1.11g, 91%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 0.72-1.37(m, 13H), 1.44(d, 9H), 1.43-1.75(m, 4H), 1.87-2.01(m, 2H), 2.31-2.58(m, 2H), 2.83(d, 2H), 3.07(t, 1H), 3.50-3.65(m, 1H), 4.13-4.30(dt, 1H), 4.71(td, 1H), 6.90(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.30(q, 1H).
LRMS(APCI): m/z [MH-BOC]+ 362.
제조예 36 내지 39
하기 화학식의 구조를 갖는 다음 표의 실시예의 화합물을 적당한 출발 알켄성 메탄올 에스터를 사용하여 제조예 35와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005022698736-pct00083
Figure 112005022698736-pct00084
제조예 40
(2S,4S)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00085
4-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(364.5mg, 1.5mmol) 및 3-클로로아닐린(191mg, 1.5mmol)을 DCM(10㎖)중에 용해시켰다. 이 용액에 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(413mg, 1.95mmol) 및 아세트산(0.085㎖, 1.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH(5㎖), 포화 염수(5㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM 상에서 용리하고 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(215mg, 40%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.42(d, 9H); 2.04-2.17(m, 1H); 2.39-2.55(m, 1H); 3.48-3.61(m, 1H); 3.63-3.79(m, 4H); 4.02-4.15(m, 1H); 4.25-4.41(m, 1H); 6.42-6.51(m, 1H); 6.55-6.61(m, 1H); 6.65-6.75(m, 1H); 7.01-7.11(m, 1H).
LRMS(전자분무): [MNa+] 377.
제조예 41
(2S,4S)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00086
THF(2㎖)중 (2S,4S)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피롤리딘-1, 2다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(200mg, 0.58mmol)의 용액에 LiOH·H20(73mg 1.74mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 농축하고 잔류하는 수용액을 DCM(2㎖)으로 세척하였다. 그 후 수성물을 포화 시트르산으로 pH 5로 산성화하고 DCM(2 x 10㎖)로 재-추출하였다. 이 합한 추출물을 MgS04 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 백색의 발포체(168mg, 88%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.18-1.69(m, 9H); 2.11-2.45(m, 1H); 2.53-2.61(m, 1H); 3.44-3.62(m, 2H); 4.04-4.11(m, 1H); 4.48-4.53(m, 1H); 6.38-6.61(m, 2H); 6.65-6.74(m, 1H); 7.04-7.15(m, 1H).
LRMS(전자분무): [M-1] 339.
제조예 42
4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00087
0℃에 질소 대기하에서 무수 테트라하이드로퓨란(40㎖)중 2-메틸-2-뷰텐(2M 테트라하이드로퓨란중, 30㎖, 60mmol)의 용액에 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(1M 테트라하이드로퓨란중, 30㎖, 30mmol)를 10분동안 적가하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고 테트라하이드로퓨란(20㎖)중 4-메틸렌-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(2.84g, 10mmol)(CAS reg 163 190-46-3)의 용액을 적가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 물(40㎖)을 조심스럽게 첨가한 후 수산화 나트륨(0.5M, 20㎖)을 첨가한 후 과산화 수소(27.5% w/w 수중에, 10㎖)를 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고 수성물을 에틸 아세테이트(2 x 60㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgS04), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 40% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(약 5:1 2S,4S:2S,4R)로서 무색의 오일(1.25g, 41%)로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 1.39-1.49(m, 18H); 1.63-1.75(m, 0.8H); 1.96-2.07(m, 0.4H); 2.32-2.47(m, 1.8H); 3.11-3.20(m, 1H); 3.46-3.53(m, 2H); 3.53-3.60(m, 0.2H); 3.60-3.68(m, 0.8H); 4.09-4.2(m, 1H)
LRMS(전자분무): [M+23] 324; [M-1] 300.
제조예 43
4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤린-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00088
0℃에 질소 대기하에서 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(제조예 42,500mg, 1.66mmol), 트라이페닐포스핀(653mg, 2.49mmol) 및 3-플루오로페놀(0.23㎖, 2.49mmol)의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.49㎖, 2.49mmol)를 5분동안 적가하고 실온에서 72시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 10 내지 15% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(약 5:1 2S,4S:2S,4R)로서 무색의 오일(370mg, 51%)로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD30D): δ= 1.39-1.49(m, 18H); 1.81-1.95(m, 0.8H); 2.09-2.20(m, 0.4H); 2.44-2.59(m, 0.8H); 2.65-2.80(m, 1H); 3.22-3.33(m, 1H); 3.65-3.75(m, 1H); 3.91-4.00(m, 1.8H); 4.00-4.07(m, 0.2H); 4.14-4.26(m, 1H); 6.60-6.74(m, 3H); 7.20-7.28(m, 1H)
LRMS(전자분무): [M+23] 418.
제조예 44
(2S,4S)-피롤리딘-1,2,4-트라이카복실산 1,2-다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00089
0℃에서 질소 대기하에서 교반하는 에틸 아세테이트(5.5㎖), 아세토나이트릴(5.5㎖) 및 물(8.5㎖)중에 4-페닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(CAS Reg. 344 286-69-7)5(0.78g, 2.24mmol) 및 퍼요오데이트 나트륨(5.77g, 27mmol)의 혼합물에 루테늄 트라이클로라이드(10mg, 0.05mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 다이에틸 에터(20㎖)를 첨가하고 추가로 1시간동안 교반하였다. 1M 염산(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 50:50:1 에틸 아세테이트:헵테인:빙초산으로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 무색의 검(501mg, 78%)으로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.40-1.49(m, 18H); 2.26-2.40(m, 1H); 2.42-2.56(m, 1H); 3.02-3.12(m, 1H); 3.65-3.80(m, 1.4H) & 3.80-3.88(m, 0.6H)[로타미터]; 4.09- 4.20(m, 0.7H) & 4.20-4.26(m, 0.3H)[로타미터]
LRMS(전자분무): [M-1] 314.
5. [J. Org. Chem., 2001, 3593-3596]
제조예 45
(2S,4S)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00090
0℃에 질소 대기하에서 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중 피롤리딘-1,2,4-트라이카복실산 1,2-다이-t-뷰틸 에스터(제조예 44, 501mg, 1.59mmol)의 용액에 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(1M 테트라하이드로퓨란중, 3.16㎖, 3.18mmol)를 적가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖)중에 용해시키고 1M 염산(10㎖) 및 포화 탄산수소 나트륨(10㎖)으로 세척한 후, 건조하고(MgS04), 여과하고 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 무색의 검(단일 부분입체이성질체 132mg, 27%)으로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.40-1.47(m, 18H); 1.59-1.80(m, 1H); 1.80-2.00(m, 1H); 2.31-2.46(m, 2H); 3.14-3.21(m, 1H); 3.54-3.65(m, 2H); 3.65-3.74(m, 1H); 4.10-4.20(m, 1H).
제조예 46
(2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터
Figure 112005022698736-pct00091
0℃에서 질소 대기하에서 테트라하이드로퓨란(5㎖)중 4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 다이-t-뷰틸 에스터(제조예 45, 132mg, 0.44mmol), 트라이페닐포스핀(172mg, 0.66mmol) 및 3-클로로페놀(0.069㎖, 0.66mmol)의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.129㎖; 0.66mmol)를 적가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물으로 무색의 검(66mg, 37%)으로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.40-1.56(m, 18H); 1.80-1.91(m, 1H); 2.40-2.54(m, 1H); 2.61-2.70(m, 1H); 3.24-3.33(m, 1H); 3.67-3.74(m, 0.3H) & 3.74-3.81(m, 0.7H)[로타미터]; 3.84-3.96(m, 2H); 4.12-4.20(m, 0.7H) & 4.20-4.26(m, 0.3H)[로타미터]; 6.67-6.75(m, 1H); 6.82-6.86(m, 1H); 6.86-6.93(m, 1H); 7.10-7.19(m, 1H)
LRMS(전자분무): [M+23] 434.
약학 조성물 실시예
다음 실시예에서, 용어 '활성 화합물' 또는 '활성 성분'은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 전구약물을 지칭한다.
(i) 정제 조성물
다음 조성물 A 및 B를 포비돈의 용액을 이용한 성분 (a) 내지 (c) 및 (a) 내지 (d)의 습성 과립화에 의해 제조한 후 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 압축하였다.
Figure 112005022698736-pct00092
Figure 112005022698736-pct00093
Figure 112005022698736-pct00094
다음 조성물 D 및 E는 혼합된 성분의 직접 압축으로 제조할 수 있다. 제제 E중에 사용된 락토스는 직접 압축 유형이다.
Figure 112005022698736-pct00095
Figure 112005022698736-pct00096
Figure 112005022698736-pct00097
조성물을 포비돈 용액을 갖는 성분 (a) 내지 (c)의 습성 과립으로 제조한 후 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 압축하였다.
조성물 G(장-피복된 정제)
조성물 C의 장-피복된 정제를 장 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리바이닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(에우드라기트 엘(Eudragit L))의 음이온성 중합체 25mg/정제로 정제를 피복하여 제조할 수 있다. 에우드라기트 엘을 제외하고, 이들 중합체는 또한 가소제 양 10%(사용된 중합체의 중량당)를 포함하고 투여 또는 저장하는 동안 막 열분해를 방해한다. 적당한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
조성물 H(장-피복 조절 방출 정제)
조성물 F의 장-피복 정제를 장 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리바이닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(에우드라기트 엘)의 음이온 중합체 50mg/정제로 정제를 피복하여 제조할 수 있다. 에우드라기트 엘을 제외하고, 이들 중합체는 가소제 10%를 또한 포함하고 투여 또는 저장하는 동안 막 열분해를 방해한다. 적당한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
(ii) 캡슐 조성물
조성물 A
상기 조성물 D의 성분을 혼합하고 2부분(two-part) 경질 젤라틴 캡슐을 생성된 혼합물로 충진시켜 캡슐을 제조하였다. 조성물 B(하기)를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00098
Figure 112005022698736-pct00099
마크로골 4000 비피를 용융시키고, 용융물중에 활성 성분을 분산시키고, 분산액으로 2부분 경질 젤라틴 캡슐을 충진시켜 캡슐을 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00100
레시틴 및 아라키스 오일중에 활성 성분을 분산시키고 연질 탄성 젤라틴 캡슐을 분산액으로 충진시켜 캡슐을 제조할 수 있다.
Figure 112005022698736-pct00101
조절 방출 캡슐 제제를 압출성형기를 사용하여 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출성형한 후, 압출성형물을 구면화하고(spheronising) 건조하여 제조할 수 있다. 건조된 펠렛을 방출 조절 막 (d)로 피복하고 2부분 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시킨다.
Figure 112005022698736-pct00102
장 캡슐 조성물을 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출성형기를 사용하여 압출성형한 후, 압출성형물을 구면화하고 건조하여 제조할 수 있다. 건조된 펠렛을 가소제 (e)를 함유하는 장 막 (d)로 피복하고 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충진시킨다.
조성물 G(장-피복 조절 방출 캡슐)
조성물 E의 장 캡슐을 장 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리바이닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(에우드라기트 엘)의 음이온성 중합체 50mg/캡슐로 조절 방출 펠렛으로 피복하여 제조할 수 있다. 에우드라기트 엘을 제외하고, 이들 중합체는 또한 10%(사용된 중합체의 중량당) 또는 가소제를 포함하고 투여 또는 저장하는 동안 막 열분해를 방지한다. 적당한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
(iii) 정맥내 투여 조성물
Figure 112005022698736-pct00103
활성 성분을 35 내지 40℃에서 대부분의 포스페이트 완충액중에 용해시킨 후, 부피로 채우고 살균된 미세다공성 여과기를 통하여 살균 폐쇄 및 과밀봉으로 밀봉된 살균 10㎖ 유리 바이엘(유형 1)내로 여과시킨다.
(iv) 근육내 주입 조성물
Figure 112005022698736-pct00104
활성 성분을 글라리코뷰롤중에 용해시킨다. 그 후 벤질 알콜을 첨가하고 용해시키고 물을 3㎖까지 첨가한다. 그 후 혼합물을 살균 미세다공성 여과기로 여과하고 살균 3㎖ 유리 바이엘(유형 1)내에 밀봉한다.
(v) 시럽 조성물
Figure 112005022698736-pct00105
나트륨 벤조에이트를 정제된 물의 일부에 용해시키고 솔비톨 용액을 첨가한다. 활성 성분을 첨가하고 용해시킨다. 생성된 용액을 글리세롤로 혼합한 후 정제된 물로 필요한 부피까지 채운다.
(vi) 좌약 조성물
Figure 112005022698736-pct00106
위텝솔 에이치15의 1/5을 45℃에서 스팀-자켓화된 팬에서 용융시킨다. 활성 성분을 2001m 체를 통해서 체질하고 컷팅 헤드가 설치된 실버손(Silverson)을 사용하여 부드러운 분산을 달성할 때까지, 혼합하면서 용융된 염기에 첨가한다. 혼합물을 45℃로 유지하고, 잔류하는 위텝솔 에이치15를 균일한 혼합일 확실할 때까지 교반한 현탁액에 첨가한다. 전체 현탁액을 2001m 스테인레스 스틸 스크린을 통하여 통과시키고 연속적으로 교반하면서, 40℃로 냉각한다. 38 내지 40℃의 온도에서, 혼합물 분취액 2.02g을 적당한 플라스틱 주형내에 충진시키고 좌약을 실온으로 냉각한다.
(vii) 페서리 조성물
Figure 112005022698736-pct00107
상기 성분을 직접 혼합하고 생성된 혼합물을 압축하여 페서리를 제조한다.
(viii) 경피투여용 조성물
Figure 112005022698736-pct00108
활성 성분 및 알콜 유에스피를 하이드록시에틸 셀룰로스로 교질화하고 표면적이 10cm2인 경피투여 장치내에 채운다.
본 발명의 화합물은 다음 표에 기술된 바와 같이 상기 기술된 분석에서 생물학적인 활성을 나타낸다.
Figure 112005022698736-pct00109

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 동통을 치료하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 712007001515885-pct00110
    상기 식에서,
    X는 O, S, NH 또는 CH2이고 Y는 CH2 또는 직접 결합이거나, 또는 X는 CH2이고 Y는 O이고;
    R은 3- 내지 12-원 사이클로알킬, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    이때 임의의 고리는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬싸이오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고,
    이때, 상기 헤테로아릴은 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸일, 피라졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 피롤일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 1,3,5-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,3,5-싸이아다이아졸일, 1,2,3-싸이아다이아졸일, 1,2,4-싸이아다이아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘일, 벤조[b]싸이오펜일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤즈아이소싸이아졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸일, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 벤즈옥사진일로 구성된 군에서 선택된, 단일의 방향족 고리 또는 융합된, 적당하게는 이환성, 방향족 고리계이고;
    상기 C3-C12 사이클로알킬은 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 함유하는 단일의 또는 융합된 탄소환 고리계이고, 이때 융합된 계중 다른 고리는 페닐일 수 있고;
    상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 아이소퀴놀릴 또는 페닐 기인 약제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R이 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기인 약제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R이 할로겐, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 약제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R이 메톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 약제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    -Y-X-가 옥시, 싸이오, 아미노, 메틸렌, 메틸렌싸이오, 메틸렌옥시 또는 옥시메틸렌 연결기인 약제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    -Y-X-가 옥시, 메틸렌 또는 옥시메틸렌 연결기인 약제.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 Ia
    Figure 712007001515885-pct00111
    상기 식에서,
    Ra는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    Rb는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬싸이오로 구성된 군에서 선택된다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (2S,4S)-4-(3-클로로-펜옥시)-피롤리딘-2-카복실산인 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 Ib
    Figure 712007001515885-pct00115
    상기 식에서,
    Ra는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬싸이오로 구성된 군에서 선택되고;
    Rb는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬싸이오로 구성된 군에서 선택된다.
  17. 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 Ic
    Figure 712007001515885-pct00116
    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알킬, 퍼플루오로-C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, 다이-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬싸이오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  18. 제 16 항에 있어서,
    (2S,4S)-4-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산; 및
    (2S,4S)-4-(2,5-다이플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산으로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    (2S,4S)-4-(3-플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4S)-4-(3,6-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4S)-4-(2,3-다이플루오로-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산; 및
    (2S,4S)-4-(3-메톡시-펜옥시메틸)-피롤리딘-2-카복실산으로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
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