NO330496B1 - Anvendelse av prolinderivater, farmasoytisk sammensetning samt prolinderivater - Google Patents

Anvendelse av prolinderivater, farmasoytisk sammensetning samt prolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO330496B1
NO330496B1 NO20051407A NO20051407A NO330496B1 NO 330496 B1 NO330496 B1 NO 330496B1 NO 20051407 A NO20051407 A NO 20051407A NO 20051407 A NO20051407 A NO 20051407A NO 330496 B1 NO330496 B1 NO 330496B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidine
pain
formula
carboxylic acid
compounds
Prior art date
Application number
NO20051407A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051407L (no
NO20051407D0 (no
Inventor
David James Rawson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO20051407D0 publication Critical patent/NO20051407D0/no
Publication of NO20051407L publication Critical patent/NO20051407L/no
Publication of NO330496B1 publication Critical patent/NO330496B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller prodroge derav er prolinderivater nyttige for behandling av epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi, kranialforstyrrelser, nevrodegenerative forstyrrelser, depresjon, angst, panikk, smerte, fibromyalgi, artritt, nevropatologiske forstyrrelser, søvnforstyrrelser, viskeral smerteforstyrrelser og mave- tarmforstyrrelser. Fremgangsmåter for fremstilling av sluttproduktene og mellomproduktene nyttige i fremgangsmåten er inkludert. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende en eller flere av forbindelsene er også inkludert, hvori enten X er O, S. NH eller CH2 og Y er CH2 eller en direkte binding, eller Y er O, S eller NH og X er CH2; og R er en 3-12-leddet alkyl, 4-12- leddet heterosykloalkyl, heteroaryl eller aryl, hvor en hvilken som helst ring kan være eventuell substituert med en eller Uere substiluenler uavhengig valgt fra halogen, hydroksy. cyano, nitro, amino, hydroksykarbnnyl, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkenyl, C1-C6-alkynyl, C1-C6-alkoksy, hydroksy C1-C6-alkyl, C1-C6 alkoksy C1-C6-alkyl, perfluor C1-Ce-alkyl, perfluor C1-C6 alkoksy. C1-C6-alkylamino, di- C1-C6-alkylamino, amino C1-C6-alkyl. C1-C6-alkylamino C1-C6-alkyl, di-C1-C6-alkylamino C1-C6-alkyl, C1-C6-acyl, C1-C6-acyloksy, C1-C6-acyloksy C1-C6-alkyl, C1-C6-acylamino, C1-C6-alkyltio, C1-C6-alkyltiokarbonyl, C1-C6-alkyltiokso. C1-C6 - alkoksykarbonyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1-C6-alkylaminosulfonyl, di-C1- C6-alkylaminosulfonyl, 3-8-leddet sykloalkyl, 4-8-leddet heterosykloalkyl, fenyl og nionosyklisk heieroaryl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller prodroge derav.

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av prolinderivater nyttige i medisinsk terapi, farmasøytiske midler samt prolinderivater.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Gabapentin (Neurotin<®>) er et anti-krampemiddel som er nyttig for behandling av epilepsi og er nylig blitt vist å være en potensiell behandling for nevrogen smerte. Det er l-(aminometyl)-sykloheksyleddiksyre med strukturell formel: Gabapentin er én av en serie forbindelser med formel
hvor R er hydrogen eller en lavere alkylrest og n er 4, 5 eller 6. Disse forbindelsene er beskrevet i US-A-4024175 og dets avdelte US-A-4087544. Gabapentin er nyttig for behandling av et antall sykdommer, inkludert smerte og epilepsi.
Gabapentin og beslektede forbindelser, så som pregabalin, kan bli referert til som alfa-2-delta-ligander. En alfa-2-delta-reseptorligand er et hvilket som helst molekyl som bindes til en hvilken som helst subtype av human kalsiumkanal alfa-2-delta-subenhet. Kalsiumkanal alfa-2-delta-subenheten omfatter et antall subtyper som er blitt beskrevet i litteraturen: f.eks. N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow og G. N. Woodruff, J- Biol- Chem 271 (10):5768-76, 1996, (type 1);
Gong, J. Hang, W. Kohler, Z, Li, og T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (typene 2 og 3);
E. Marais, N. Klugbauer og F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001, (typene 2 og 3); og
N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplasir, E. E. Codd, og M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (type 4). De kan også være kjente som GABA-analoger.
Internasjonale patentsøknader nr. WO 02/30871 og WO 02/22568 beskriver forbindelser av henholdsvis type I og type II,
som også har affinitet for gabapentin bindingssete og som har fysiologiske aktiviteter som ligner gabapentin, spesielt med hensyn på analgesi.
Internasjonal patentsøknad nr. WO 01/19817 beskriver 3-pyrrolidinyloksy-3'-pyridyleter-forbindelser som er nyttige for kontrollering av
nevrotransmitterfrigjøring.
Internasjonal patentsøknad nr. WO 02/22575 beskriver benzamidinderivater som er serinproteaseinhibitorer.
Visse av forbindelsene omfattet innenfor den bredeste formelen ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet for anvendelse som ikke er i samsvar med foreliggende oppfinnelse, spesielt i tabell 1:
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av prolinderivater og deres farmasøytisk akseptable salter eller solvater i medisinsk terapi. Sykdommene som kan behandles er angitt nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I):
hvor
enten X er O, S eller CH2og Y er CH2eller en direkte binding, eller Y er O og X er CH2; og
R er en 3-12-leddet sykloalkyl, isokinolyl, dihydrobenzofuranyl eller fenyl hvor en hvilken som helst ring kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra
halogen eller Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i medisinsk terapi.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse valgt fra epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi, kraniale forstyrrelser, nevrodegenrative forstyrrelser, depresjon, angst, panikk, smerte, irritabelt tarmsyndrom, søvnforstyrrelser, osteoartritt, reumatoid artritt, nevropatologiske forstyrrelser, viseral smerte, funksjonelle tarmforstyrrelser, inflammatoriske tarmfors tyrre Iser, smerte assosiert med dysmenorre, pelvic smerte, cystitis og pankreatitt. Alfa-2-delta-reseptoren er implisert heri.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse hvor R er en eventuelt substituert cykloheksyl-, dihydrobenzofuranyl-, isokinolyl- eller fenylgruppe.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvori R er en eventuelt substituert fenylgruppe.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -4, hvori R er eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra halogen og (Ci-C6)alkoksy.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvori R er substituert med én eller to grupper valgt fra metoksy, fluor, klor og brom.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -6, hvor X er O, S eller CH2og Y er CH2eller en direkte binding, eller X er CH2og Y er O.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor -Y-X- er en oksy-, tio-, aminometylen-, metylentio-, metylenoksy- eller oksymetylenkobling.
Som et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, hvori -Y-X- er en oksy-, metylen- eller oksymetylenkobling.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse kjennetegnet ved at den har formlene (Ia), (Ib) eller (Ic):
hvor Ra og R<b>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen eller Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, med den forutsetningen at
for en forbindelse med formlene (Ia) og (Ib), kan Ra og R<b>ikke begge være hydrogen og når R<b>er en parasubstituent, kan Ra ikke være hydrogen,
for en forbindelse med formel (Ib), når Ra er metoksy, kan Rb ikke være hydrogen, og
forbindelsen ifølge formel (Ia) er ikke metyl (2S,4S)-4-(3,4-diklorfenoksy)-2-pyrrolidinkarboksylat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra: (2S, 4S)-4-(3-klor-fenoksy)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(3-fluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(2,5-difluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-cykloheksylmetyl-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(3-fluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(3,6-difluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; og (2S, 4S)-4-(3-metoksy-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Oppfinnelsen omfatter videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12 og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler eller bærere.
I ovennevnte definisjoner betyr halogen, fluor, klor, brom eller jod. Alkyl- og alkoksygrupper, inneholdende det nødvendige antallet av karbonatomer, unntatt hvor indikert, kan være lineære eller forgrenede. Eksempler på alkyl innbefatter lineære og forgrenede grupper så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl og t-butyl. Eksempler på alkoksy innbefatter lineære og forgrenede grupper så som metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, sek-butoksy og t-butoksy.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i både usolvaterte og solvaterte former. Betegnelsen "solvatert" blir anvendt heri for å beskrive et molekylært kompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmiddelmolekyler, f.eks. etanol. Betegnelsen "hydrat" blir anvendt når nevnte løsningsmiddel er vann.
Det er mulig å danne komplekser som klatrater, medikament-vert-inklusjonskomplekser hvori, i kontrast til ovennevnte solvater, medikamentet og verten er tilstede i støkkiometriske eller ikke-støkkiometriske mengder. Eller komplekser av medikamentet inneholdende to eller flere organiske og/eller uorganiske komponenter som kan være i støkkiometriske eller ikke -støkkiometriske mengder. De resulterende kompleksene kan være ioniserte, delvis ioniserte eller ikke-ioniserte. For en oversikt av slike komplekser se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 av Haleblian (august 1975).
Til tross for at stereokjemien på pyrrolidinringen ifølge formel (I) er fiksert, kan visse av forbindelsene med formel (I) inneholdende én eller flere asymmetriske karbonatomer eksistere som to eller flere stereoisomerer. Når forbindelsen inneholder en keto- eller oksimgruppe eller en aromatisk gruppe, kan tautomerisk isomerisme ("tautomerisme") oppstå. Det følger av dette at en enkelt forbindelse kan omfatte mer enn én type av isomerisme.
Inkludert er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene med formel (I), inkludert forbindelser som utviser mer enn én type av isomerisme, og blandinger av én eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjon eller basesalter hvori motionet er eventuelt aktivt, f.eks., D-laktat eller L-lysin, eller racemisk, f.eks. DL-tartrat eller DL-arginin.
Cis/trans-isomerer kan bli separert ved konvensjonelle teknikker som er velkjente for fagfolk innenfor dette området, f.eks. kromatografi og fraksjonskrystallisering.
Konvensjonelle teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer innbefatter kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller oppløsning av racematen (eller racematet av et salt eller derivat) ved anvendelse av f.eks. kiral høytrykks væskekromatografi (HPLC).
Alternativt kan racematet (eller en racemisk forløper) bli omsatt med en egnet optisk aktiv forbindelse, f.eks. en alkohol, eller, i tilfellet hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en sur eller basisk gruppe, en syre eller base så som vinsyre eller 1-fenyletylamin. Den resulterende diastereomere blandingen kan bli separert ved kromatografi og/eller fraksjonskrystallisering eller én eller begge av diastereomerene kan bli omdannet til tilsvarende rene enantiomerer ved hjelp midler velkjente for fagfolk.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan bli oppnådd i enantiomerisk-anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobil fase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0-50 % isopropanol, typisk fra 2-20 %, og fra 0-5 % av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrasjonen av eluater tilveiebringer den anrikede blandingen.
Stereoisomere konglomerater kan bli separert ved konvensjonelle teknikker kjent for fagfolk innenfor dette området, se f.eks. "Stereochemistry of Organic Compounds" av E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Isotopiske variasjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan dannes. En isotopisk variasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er definert som én hvor minst ett atom er erstattet av et atom som har det samme atomnummeret, men en atommasse forskjellig fra antommassen som vanligvis finnes i naturen.
Eksempler på isotoper egnede for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og farmasøytisk akseptable salter derav, inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, så som henholdsvis<2>H,<3>H,13C,1<4>C,15N,1<7>0,180,3<1>P,32P,35S,18F og36C1.
Visse isotopisk-merkede forbindelser ifølge formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, f.eks., de hvor en radioaktiv isotop så som<3>H eller<14>C er inkorporert er nyttige i medikament- og/eller substratvevsfordelingsstudier. De radioaktive isotopene til litium, dvs.<3>H og karbon-14, dvs.<14>C, isotoper er spesielt foretrukket i lys av deres enkle fremstilling og enkle deteksjon.
Substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs.<2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av høyere metabolsk stabilitet, f.eks. øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan følgelig i noen tilfeller være foretrukne.
Substitusjon med positromavgivende isotoper, så som nC,18F,150 og<13>N, kan være nyttige i Positron Emission Topography (PET) studier for å undersøke substratreseptorokkupasjon.
Isotopisk merkede forbindelser ifølge formel (I) kan generelt bli fremstilt ved konvensjonelle teknikker kjent for fagfolk innenfor dette området eller ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i tilhørende eksempler og fremstillinger ved anvendelse av et hensiktsmessig isotopisk-merket reagens istedenfor ikke-merket reagens som tidligere er blitt anvendt.
Farmasøytisk akseptable solvater i henhold til oppfinnelsen innbefatter de hvor løsningsmidlet for krystallisering kan være isotopisk substituert, f.eks. D20, d6-aceton, d6-DMSO.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aminosyrer. På grunn av at aminosyrene er amfotere, kan farmakologisk kompatible salter være salter av hensiktsmessige ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer eller baser. Egnede syreaddisjonssalter er hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydrojodid/jodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hydrogen, fosfat, acetat, fumarat, aspartat, besylat, bikarbonat/karbonat, kamsylat, D- og L-laktat, D- og L-tartrat, edisylat, mesylat, malonat, orotat, gluseptat, metylsulfat, stearat, glukuronat, 2-napsylat, tosylat, hibenzat, nikotinat, isetionat, malat, maleat, sitrat, glukonat, suksinat, sakkarat, benzoat, esylat, trifluoracetat og pamoatsalter.
Egnede basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler innbefatter natrium-, kalium-, aluminium-, kalsium-, magnesium-, sink-, kolin-, diolamin-, olamin-, arginin-, glysin-, trometamin-, benzatin-, lysin-, meglumin- og dietylaminsalter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli dannet som et zwitterion.
Et egnet salt for aminosyreforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydrokloridsaltet. For en oversikt angående egnede salter se Stahl og Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland (2002).
Salter med kvaternære ammoniumioner kan også bli fremstilt med f.eks. tetrametyl-ammoniumionet. Forskning har vist at oral absorpsjon av visse medikamenter kan bli øket ved fremstilling av "bløte" kvaternære salter. Kvaternære salter blir betegnet som "bløte" kvaternære salter på grunn av at disse ulikt normale kvaternære salter, f.eks. R-N<+>(CH3)3, kan frigjøre det aktive medikamentet ved hydrolyse. "Bløte" kvaternære salter har nyttige fysiske egenskaper sammenlignet med hovedmedikamentet eller saltene derav. Oppløseligheten i vann kan bli øket sammenlignet med andre salter, så som hydroklorid, men viktigere er det at det kan være en øket absorpsjon av medikamentet fra tarmen. Øket absorpsjon skyldes sannsynligvis det faktum at det "bløte" kvaternære saltet har overflateaktive bindingsegenskaper og har evnen til å danne miceller og uioniserte ionepar med gallesyrer, f.eks. som har evne til å penetrere tarmepitelet mer effektivt. Promedikamentet, etter absorpsjon, blir hurtig hydrolysert med frigjøring av det aktive opphavsmedikamentet.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) kan lett bli fremstilt ved å blande sammen løsninger av forbindelser med formel (I) og ønsket syre eller base etter behov. Saltet kan presipitere fra løsningen og kan bli samlet ved filtrering eller kan bli isolert ved avdampning av løsningsmidlet. Grad av ionisering i saltet kan variere fra fullstendig ionisert til nesten ikke-ionisert.
Nedenfor omfatter alle referanser til forbindelser med formel (I) referanser til salter, solvater og komplekser derav og til solvater og komplekser av salter derav.
Som angitt innbefattes polymorfer av forbindelser med formel (I) som definert ovenfor.
Foreliggende forbindelser kan anvendes som midler for behandling eller lindring av symptomer på nevrodegenerative forstyrrelser. Slike nevrodegenerative forstyrrelser innbefatter, f.eks., Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateral sklerose eller akutt hjerneskade. Disse innbefatter for eksempel slag, hodetraume og asfyksi. Slag refererer til en cerebral vaskulær sykdom og kan også bli referert til som en cerebral vaskulær skade (CVA) og innbefatter akutt tromboembolisk slag. Slag innbefatter både fokal og global ischemi. Også forbigående cerebral ischemiske angrep og andre cerebrale vaskulære problemer som blir ledsaget av cerebral ischemi. Disse vaskulære forstyrrelsene kan oppstå i en pasient som gjennomgår karotid endarterektomi spesifikt eller andre serebrovaskulære eller vaskulære kirurgiske prosedyrer generelt, eller diagnostiske vaskulære prosedyrer som inkluderer cerebral angiografi og lignende. Andre forekomster er hodetraume, ryggmargs traume eller skade fra generell anoksi, hypoksi, hypoglycemi, hypertensjon samt lignende skader som fremkommer i løpet av prosedyrer fra embol, hyperfusjon og hypoksi. En lege innenfor dette området vil kunne bestemme den hensiktsmessige situasjonen hvor individet er mottakelig for eller har risiko av f.eks. slag samt som lider av slag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for generell behandling av smerte, spesielt nevropatisk smerte. Fysiologisk smerte er en viktig beskyttende mekanisme konstruert for å varsle om skade fra potensielle skadelige stimuli fra det ytre miljøet. Systemet virker gjennom et spesifikt sett av primære sensoriske nevroner og blir eksklusivt aktivert ved noksiosstimuli via periferale transduserende mekanismer (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 for an integrative Review). Disse sensoriske fibrene er kjent som nosiseptorer og erkarakterisert vedaksoner med små diametre og med sakte ledningshastigheter. Nosiseptorer koder for intensiteten, varigheten og kvaliteten av noksiøse stimuli og i kraft av deres topografiske organiserte projeksjon til ryggmargen, beliggenheten til stimulien. Nosiseptorer finnes på nosiseptive nervefibre som det er to hovedtyper av, A-delta- fibre (myelinerte) og C-fibre (ikke-myelinerte). Aktiviteten dannet av nosiseptorinput blir overført etter kompleks prosessering i dorsalhornet, enten direkte eller via hjernestamme-relay-nuklei til ventrobasal thalamus og deretter videre til korteks, hvor følelse og smerte blir dannet.
Intens akutt smerte og kronisk smerte kan involvere de samme reaksjonsveiene som blir drevet av patofysiologiske prosesser og som derved opphører å gi en beskyttende mekanisme og som istedenfor bidrar til ødeleggende symptomer assosiert med en rekke sykdomstilstander. Smerte er et trekk ved mange traume- og sykdomstilstander. Når en vesentlig smerte, via sykdom eller traume, på kroppsvev oppstår blir karaktertrekkene ved nosiseptoraktivering endret. Sensibilisering finnes i periferien, lokalt rundt skaden og sentralt hvor nosiseptorer terminerer. Dette fører til hypersensivitet ved skadestedet og nær normalt vev. Ved akutt smerte kan disse mekanismene være nyttige og muliggjøre at repareringsprosesser foregår og hypersensitiviteten returnerer til det normale når skaden er leget. Ved mange kroniske smertetilstander virker hypersensitiviteten mye lenger enn legningsprosessen og skyldes normalt skade på nervesystemet. Denne skaden fører ofte til feiltilpasning av afferente fibre (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). Klinisk smerte er tilstede når ubehag og unormale følsomhetstrekk er blant pasientens symptomer. Pasientene har en tendens til å være meget heterogene og kan være tilstede med mange forskjellige smertesymptomer. Det er et antall typiske smertesubtyper: 1) spontan smerte som kan være svak, brennende eller stikkende; 2) smerteresponser overfor noksiøse stimuli blir overdimensjonerte (hyperalgesi); 3) smerte blir produsert av normalt innokuøse stimuli (allodynia)
(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Til tross for at pasienter med ryggsmerte, artrittsmerte, CNS-traume eller en nevropatisk smerte kan ha lignende symptomer er de til grunnliggende mekanismer forskjellige og kan derfor kreve forskjellige behandlingsstrategier. Smerte kan derfor bli delt inn i et antall forskjellige områder på grunn av forskjellig patofysiologi, og disse innbefatter
nosiseptiv, inflammatorisk, nevropatisk smerte, osv. Det er å bemerke at noen typer av smerte har multiple etiologier og kan derfor bli klassifisert i mer enn ett område, f.eks. ryggsmerte, cancersmerte har både nosiseptive og nevropatiske komponenter.
Nosiseptisk smerte blir indusert av vevsskade eller av intense stimuli med potensiale for å forårsake skade. Smerteafferenter blir aktivert ved transduksjon av stimuli av nosisetorer ved skadestedet og sensibiliserer ryggmargen ved deres termineringsnivå. Dette blir deretter ført opp spinaltrakter til hjernen hvor hjernen er perceived (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aktivering av nosiseptorer aktiverer to typer av afferente nervefibre. Myelinerte A-delta-fibre overført hurtig og er ansvarlig for skarp og stikkende smertefølelse, mens umyelinerte C-fibre blir overført ved en saktere hastighet og gir svak eller verkende smerte. Moderat til alvorlig akutt nosiseptiv smerte er et vesentlig trekk, men er ikke begrenset til smerte fra smerte/sprengninger, post-operativ smerte (smerte etter en hvilken som helst kirurgisk prosedyre), posttraumatisk smerte, brannsår, myokardial infarkt, akutt pankreatitt og renal kolikk. Også cancerrelaterte akutte smertesyndromer vanligvis grunnet terapeutiske interaksjoner så som kjemoterapitoksisitet, immunoterapi, hormonell terapi og radioterapi. Moderat til alvorlig akutt nosiseptiv smerte er et hovedtrekk, men er ikke begrenset til, cancersmerte som kan være tumorrelatert smerte (f.eks. bensmerte, hodepine og ansiktssmerte, viseral smerte) eller assosiert med cancerterapi (f.eks. postkjemoterapisyndromer, kronisk postkirurgiske smertesyndromer, post-bestrålingssyndromer), ryggsmerte som kan skyldes herniated eller ruptured intervertebrale skiver eller unormale tilstander i lumber facet ledd, sakroilik ledd, paraspinalmuskler eller posterior longitudinal ligament.
Nevropatisk smerte er definert som smerte initiert eller forårsaket av en primær lesjon eller feilfunksjon i nervesystemet (IASP-definisjon). Nerveskade kan bli forårsaket av traume og sykdom og derfor omfatter betegnelsen "nevropatisk smerte" mange forstyrrelser med diverse etiologier. Disse innbefatter, men er ikke begrenset til, diabetisk nevropati, post-perpetisk nevralgi, ryggsmerte, cancernevropati, HIV-nevropati, fantombensmerte, karpal tunnelsyndrom, kronisk alkoholisme, hypotyroidisme, trigeminal nevralgi, uremi eller vitaminmangel. Nevropatisk smerte er patologisk idet det ikke har noen beskyttende rolle. Det er ofte tilstede lenge etter at den opprinnelige årsaken er borte og varer vanligvis i mange år og dette reduserer ofte livskvaliteten til pasientene (Woolf og Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Symptomer på nevropatisk smerte er vanskelig å behandle idet de ofte er heterogene selv mellom pasienter med samme sykdom
(Woolf Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-147; Woolf og Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). De innbefatter spontan smerte, som vil være kontinuerlig eller paroksysmal og unormal utløst smerte, så som hyprealgesi (øket sensitivtet overfor et noksiøst stimuli) og allodyni (sensitivitet overfor normalt innokuøs stimuli).
Den inflammatoriske prosessen er en kompleks serie av biokjemiske og cellulære hendelser aktivert i respons til vevsskade eller tilstedeværelse av fremmede forbindelser, som resulterer i svelling og smerte (Levine og Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). Artrittsmerte utgjør det meste av den inflammatoriske smertepopulasjonen. Reumatoid sykdom er én av de vanligste kroniske inflammatoriske tilstandene i industrielle land og reumatoid artritt er en vanlig årsak til uførhet. Den nøyaktige etiologien til RA er ukjent, men hypoteser foreslår at genetiske og mikrobiologiske faktorer kan være viktige (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Det har blitt estimert at nesten 16 millioner amerikanere har symptomatisk osteoartritt (OA) eller degenerativ leddsykdom og de fleste av disse er over 60 år gamle og dette er ventet å øke til 40 millioner når alderen på populasjonen øker og dette gjør det til et offentlig helseproblem med en enorm størrelse (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). De fleste pasientene med OA søker medisinsk hjelp for smerte. Artritt har en betydelig innvirkning på fysososial og fysisk funksjon og er kjent for å være den viktigste årsaken til uførhet senere i livet. Andre typer av inflammatorisk smerte innbefatter, men er ikke begrenset til, inflammatoriske tarmsykdommer (IBD).
Andre typer av smerte innbefatter, men er ikke begrenset til:
- Muskel-skjelett-forstyrrelser som inkluderer men ikke er begrenet til myalgi, fibromyalgi, spondylitt, sero-negative (ikke-reumatoid) artropatier, ikke-artikulær reumatisme, dystrofinopati, glykogenolyse, polymyositt, pyomyostitt. - Sentral smerte eller "talmisk smerte" som definert ved smerte forårsaket av lesjon eller feilfunksjon i nervesystemet, inkludert men ikke begrenset til, sentralt post-slag-smerte, multippel sklerose, ryggmargsskade, Parkinsons sykdom og epilepsi. - Hjerte- og vaskulær smerte, inkludert men ikke begrenset til, angina, myokardial infarkt, mitral stenose, perikarditt, Raynauds fenomen, skleredoma,
skjelettmuskel ischemi.
- Viseral smerte og mave-tarmforstyrrelser. Visera omfatter organier i abdominalhulrommet. Disse organene innbefatter kjønnsorganer, milt og deler av fordøyelsessystemet. Smerte assosiert med visera kan bli delt inn i fordøyelsesvis viseral smerte og ikke-fordøyelse viseral smerte. Vanlige ofte forekommende mave-tarm (GI) forstyrrelser innbefatter funksjonelle tarmforstyrrelser (FBD) og inflammatoriske tarmsykdommer (IBD). Disse GI-forstyrrelsene innbefatter en rekke sykdomstilstander som for tiden kun blir moderat kontrollert, inkludert - for FBD, mave-esofageal refluks, dyspepsi, irritabel tarmsyndrom (IBS) og funksjonell abdominalt smertesyndrom (FAPS), og - for IBD, Crohns sykdom, ileitis og ulserativ kolitt, som alle jevnlig produserer viseral smerte. Andre typer av viseral smerte innbefatter smerte assosiert med dysmenorre, pelvisk smerte, cystitis og pankreatitt. - Hodesmerte innbefatter, men er ikke begrenset til, migrene, migrene med aura, migrene uten auraclusterhodepine, tensjonstype hodepine. - Orofasial smerte, inkludert men ikke begrenset til, tannpine, temporomandibulær myofasial smerte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også ventet å være nyttige for behandling av depresjon. Depresjon kan være resultatet av organisk sykdom, sekundært til stress assosiert med personlig tap eller idiopatisk av opprinnelse. Det er også en sterk tendens for familiær forekomst av noen former for depresjon som tyder på en mekanistisk årsak for minst noen former for depresjon. Depresjonsdiagnose blir hovedsakelig gjort ved kvantifisering av endringer i pasientens humør. Disse vurderingene av humør blir generelt utført av en lege eller kvantifisert av en nevrofysolog ved anvendelse av validerte poengskalaer så som Hamilton Depression Rating Scale eller Brief Psychiatric Rating Scale. Mengde andre skalaer er blitt utviklet for å kvantifisere og måle graden av humørendringer i pasienter med depresjon, så som insomnia, vanskeligheter med konsentrasjon, mangel på energi, følelse av unyttighet og skyld. Standarder for diagnose av depresjon samt psykiatriske diagnoser er samlet i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) referert til som DSM-IV-R-manualen publisert av American Psychiatric Association, 1994.
Den biologiske aktiviteten til alfa-2-delta-ligander ifølge oppfinnelsen kan bli målt ved en radiobindingsanalyse ved anvendelse av [<3>H]gabapentin og a25-subenheten avledet fra grisehjernevev (Gee N.S., Brown, J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem. 1996; 271:5879-5776). Resultatene kan bli uttrykt med hensyn på eller nM o^S-bindingsaffinitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også om ønskelig bli administrert i kombinasjon, separat, samtidig eller sekvensielt, med én eller flere farmakologiske aktive midler. Egnede midler, spesielt for behandling av smerte, innbefatter: i) opioide analgesimidler, f.eks. morfin, heroin, hydromorfon, oksymorfon, levorfanol, levallorfan, metadon, meperidin, fentanyl, kodein, dihydrokodein, oksykodon, hydrokodon, propoksyfen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin og pentazokin;
ii) opioide antagonister, f.eks. nalokson, naltrekson;
iii) ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter (NSAID), f.eks. aspirin, diklofenak, diflusinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufensial, flurbiprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, ketorolak, meklofenaminsyre, mefanaminsyre, nabumeton, naproksen, oksaprozin, fenylbutazon, piroksikam, sulindak, tolmetin, zomepirak, og deres farmasøytisk akseptable salter;
iv) barbituratberoligende midler, f.eks. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, talbutal, teamylal, tiopental og deres farmasøytisk akseptable salter;
v) benzodiazepiner som har en beroligende virkning, f.eks. klordiazepoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam, triazolam og deres farmasøytisk akseptable salter,
vi) Hi-antagonister som har en beroligende virkning, f.eks. difenhydramin, pyrilamin, prometazin, klorfeniramin, klorsyklizin og deres farmasøytisk akseptable salter;
vii) forskjelligartede beroligende midler så som glutetimid, meprobamat, metaqualon, diklorfenazon og deres farmasøytisk akseptable salter;
viii) skjelettmuskelavslappende midler, f.eks. baklofen, karisoprodol, klorzoksazon, syklobenzaprin, metokarbamol, orfrenadin og deres farmasøytisk akseptable salter,
ix) NMDA-reseptorantagonister, f.eks. dekstrometorfan ((+)-3-hydroksy-N-metylmorfinan) og dets metabolitt dekstrorfan ((+)-3-hydroksy-N-metylmorfinan), ketamin, memantin, pyrrolokinolinquinon og cis-4-(fosfonmetyl)-2-piperidinkarboksylsyre og deres farmasøytisk akseptable salter;
x) alfa-adrenerge aktive forbindelser, f.eks. doksazosin, tamsulosin, klonidin og 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(5-metansulfonamid-l,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazolin;
xi) trysykliske antidepressive midler, f.eks. desipramin, imipramin, amytriptilin og nortriptilin;
xii) antisammentrekkende midler, f.eks. karbamazepin og valproat;
xiii) serotoninreopptaksinhibitorer, f.eks. fluoksetin, paroksetin, citalopram og sertralin;
xiv) blandede serotonin-noradrenalinreopptaksinhibitorer, f.eks. milnasipran, venlafaksin og duloksetin;
xv) noradrenalinreopptaksinhibitorer, f.eks. reboksetin;
xvi) Tachykinin (NK) antagonister, spesielt NK-3-, NK-2- og NK-1-antagonister, f.eks. (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-7H-[l,4]diazosin[2,l-g][l,7]naftridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3R)-2-[(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]metyl]-l,2-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant og 3-[[2-metoksy-5-(trifluormetoksy)fenyl]metylamin]-2-fenyl-piperidin (2S,3S);
xvii) muskarinantagonister, f.eks. oksybutin, tolterodin, propiverin, tropsiumklorid og darifenasin;
xviii) COX-2-inhibitorer, f.eks. celecoxib, rofecoxib og valdecoxib;
xix) ikke-selektive COX-inhibitorer (fortrinnsvis med GI-beskyttelse), f.eks. nitrofluorbiprofen (HCT-1026);
xx) PDEV-inhibitorer, f.eks. sildenafil, vardenafil (Bayer), tadalafil (Icos Lilly), l-{6-etoksy-5-[3-etyl-6,7-dihydro-2-(2-metoksyetyl)-7-okso-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-etylpiperazin, 5-(5-acetyl-2-butoksy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(l-etyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on og 5-[2-etoksy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-2-[2-metoksyetyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
xxi) coal-tar smertestillende midler, spesielt paracetamol;
xxii) nevroleptiske midler, så som droperidol;
xxiii) vanilloid reseptorantagonister, f.eks. resinferatoksin;
xxiv) beta-adrenerge forbindelser så som propranolol;
xxv) lokalbedøvende midler, så som meksiletin,
xxvi) kortikosteroider, så som deksametason;
xxvii) serotoninreseptoragonister og antagonister;
xxviii) cholinerge (nikotin) smertestillende midler; og xxix) diverse midler så som Tramadol<®>.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ment for farmasøytisk anvendelse kan bli administrert som krystallinske eller amorfe produkter. De kan bli oppnådd, f.eks. som faste plugger, pulvere eller filmer ved metoder så som presipitasjon, krystallisering, frysetørking, spraytørking eller avdampende tørking. Mikrobølge-eller radiofrekvenstørking kan bli anvendt for dette formålet. Egnede formuleringer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være i hydrofil eller hydrofob matriks, ione-bytteharpikskompleks, belagt eller ubelagt form og andre typer som beskrevet i US 6 106 864 etter behov.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert sammen med én eller flere egnede farmasøytisk akseptable eksipienter. Betegnelsen "eksipient" blir anvendt heri for å beskrive en hvilken som helst ingrediens forskjellig fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Valget av eksipient vil i stor grad avhenge av den spesielle administreringsmåten, effekten av eksipienten på oppløselighet og stabilitet, og naturen til doseringsformen. Hvis hensiktsmessig kan hjelpemidler bli tilsatt. Hjelpemidler er konserveringsmidler, anti-oksidanter, smaksmidler eller fargemidler.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for levering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for deres fremstilling vil være innlysende for fagfolk innenfor dette området. Slike sammensetninger og metoder for fremstilling finnes f.eks. i "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19. utgave (Mack Publishing Company, 1995).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt. Oral administrering kan innbefatte svelging, slik at forbindelsen går inn i mave-tarm- kanalen, eller bukal eller sublingual administrering kan bli anvendt hvorved forbindelsen går inn i blodstrømmen direkte fra munnen.
Formuleringer egnet for oral administrering innbefatter faste formuleringer så som
tabletter, kapsler inneholdende partikulater, væsker eller pulvere, multi- og nanopartikler, geler, filmer (inkl. muko-adhesiv), pulver, ovuler, eliksirer, piller (inkl. væskefylte), tyggegummier, fast løsning, liposom, suspensjoner, sprayer og væskeformuleringer.
Væskeformuleringer innbefatter suspensjoner, løsninger, siruper, og eliksirer. Slike formuleringer kan bli anvendt som fyllstoff i bløte eller harde kapsler og omfatter typisk en bærer, f.eks. vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose, eller en egnet olje, og én eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Flytende formuleringer kan også bli fremstilt ved gjenoppretting av et faststoff, f.eks., fra en pute.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert som osmotisk doseringsform, eller i form av en høy energidispersjon eller som belagte partikler eller hurtig-oppløsende, hurtig-oppløsende doseringsformer som beskrevet i Expert Opinion in Therapeutic Patents, U.(6), 981-986 av Liang og Chen (2001).
For tablettdoseringsformer, avhengig av dose, kan medikamentet utgjøre fra 1 vekt% til 80 vekt% av doseringsformen, mer typisk fra 5 vekt% til 60 vekt% av doseringsformen. I tillegg til medikamentet inneholder tablettene generelt et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler innbefatter natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkyl - substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil opp løsningsmidlet omfatte fra 1 vekt% til 25 vekt%, fortrinnsvis fra 5 vekt% til 20 vekt% av doseringsformen.
Bindemidler blir generelt anvendt for å tilveiebringe kohesive kvaliteter til en
tablettformulering. Egnede bindemidler innbefatter mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukkerforbindelser, polyetylenglykol, naturlige og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, så som laktose (monohydrat, spray-tørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kals iumfos fatdihydrat.
Tablettene kan også eventuelt omfatte overflateaktive midler, så som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80, og glidemidler så som silisiumdioksid og talk. Når tilstede kan de overflateaktive midlene omfatte fra 0,2 vekt% til 5 vekt% av tabletten, og glidemidlene kan omfatte fra 0,2 vekt% til 1 vekt% av tabletten. Tablettene inneholder også generelt smøremidler så som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Glidemidlene omfatter generelt fra 0,2 5 vekt% til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 vekt% til 3 vekt% av tabletten.
Andre mulige ingredienser innbefatter anti-oksidanter, fargestoffer, smaksmidler, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler.
Eksempler på tabletter inneholdende opptil omtrent 80 % medikament, fra omtrent 10 vekt% til omtrent 90 vekt% bindemiddel, fra omtrent 0 vekt% til omtrent 85 vekt% fortynningsmiddel, fra omtrent 2 vekt% til omtrent 10 vekt% oppløsningsmiddel og fra omtrent 0,25 vekt% til omtrent 10 vekt% smøremiddel. Tablettblandingene kan bli komprimert direkte eller ved rulling for å danne tabletter. Tablettblandinger eller porsjoner av blandinger kan alternativt bli våt-, tørr- eller smelte-granulert, smeltet congealed, eller ekstrudert for tablettdannelse. Den endelige formuleringen kan omfatte ett eller flere lag og kan bli belagt eller være ubelagt og kan til og med bli innkapslet.
Formulering av tabletter er diskutert i "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1", av H. Lieberman og L- Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Faste sammensetninger for oral administrering kan bli formulert for å bli øyeblikkelig og/eller modifisert frigjort. Modifisert frigjorte sammensetninger innbefatter forsinket-, vedvarende-, pulsert-, kontrollert-, målsøkt og programmert frigjøring. Egnede modifiserte frigjøringssammensetninger for formålet ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US patent nr. 6 106 864. Detaljer angående andre egnede frigjøringsteknologier så som høy energidispersjoner og osmotiske og belagte partikler finnes i Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001).
Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoff i kapsler og som gelatin, stivelse eller HPMC-kapsler. Foretrukne eksipienter i dette henseende innbefatter laktose, stivelse, en cellulose, melkesukker eller polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Flytende sammensetninger kan bli anvendt som fyllstoff i bløte eller harde kapsler så som gelatinkapsler. For vandige og oljeholdige suspensjoner, løsninger, siruper og/eller eliksirer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli kombinert med forskjellige søtningsstoffer eller smaksstoffer, fargemidler eller fargestoffer, med emulgering og/eller suspendering av midlene og med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, metylcellulose, og vinsyre eller natriumalginat, glyserin, oljer, hydrokolloidmidler og kombinasjoner derav. Videre kan formuleringer inneholdende disse forbindelsene og eksipientene bli presentert som et tørt produkt for gjenoppretning med vann eller annen egnet bærer før bruk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert ved injeksjon, dvs., intravenøst, intramuskulært, intrakutant, intraduodenalt eller intraperetonealt, intraarterielt, intratekalt, intraventrikulært, intrauretralt, intrasternalt, intrakranealt, intraspinalt eller subkutant, eller de kan bli administrert ved infusjon, nål (inkludert mikro-nål) injektorer, nål-frie injektorer eller implantatinjeksjonsteknikker. For slik parenteral administrering blir de typisk anvendt i form av en steril vandig løsning, suspensjon og emulsjon (eller system slik at de kan innbefatte misceller, som kan inneholde andre substanser kjent innenfor fagområdet, f.eks., nok salter eller karbohydrater og som glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blod. De vandige løsningene bør bli bufret på egnet måte (fortrinnsvis til en pH på fra 3-9), om nødvendig. For noen former for parenteral administrering kan de bli anvendt i form av et sterilt ikke-vandig system så som fikserte oljer, inkludert mono- eller diglyserider, og fettsyrer, inkludert oleinsyre. Fremstilling av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser f.eks. lyofilisering ble lett oppnådd ved standard farmasøytiske teknikker velkjente for fagfolk innenfor dette området. Alternativt kan det aktive ingredienset være i pulverform for gjenoppretting med en egnet ærer (f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann) før bruk.
Oppløseligheten av forbindelsen ifølge formel (I) anvendt for fremstilling av parenterale løsninger kan bli øket ved anvendelse av hensiktsmessige formuleringsteknikker, så som inkorporering av oppløselighetsforøkende midler.
Sammensetninger for parenteral administrering kan bli formulert for øyeblikkelig og/eller modifisert frigjøring. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dermed bli formulert i en mer fast form for administrering som et implantert depot for å tilveiebringe langtidsfrigjøring av den aktive forbindelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert intranasalt eller ved inhalering. De blir hensiktsmessig levert i form av et tørt pulver (enten alene, som en blanding, f.eks. en tørr blanding med laktose, eller en blandet komponentpartikkel, f.eks. med fosfolipider (fra en tørr pulverinhalator eller en aerosolspraypresentasjon fra en trykkbelastet beholder, pumpe, spray, forstøver (fortrinnsvis en forstøver ved anvendelse av elektrodynamikk for å danne et fint støv) eller spray, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, et hydrofluoralkan så som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A [varemerke]) eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [varemerke]), karbokdioksid, et ytterligere perfluorinert hydrokarbon så som Perflubron (varemerke) eller annen egnet gass. For intranasal anvendelse kan pulveret omfatte et bioadhesivt middel, f.eks. chitosan eller syklodekstrin.
I tilfelle av en trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykkbelastede beholderen, pumpen, spray, forstøveren eller atomisatoren inneholder en løsning eller suspensjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfattende f.eks. etanol (vandig etanol) eller et egnet middel for dispergering, oppløsning eller utvide frigjøringen og et drivmiddel(er) som løsningsmidlet, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, f.eks. sorbitantrioleat eller en oligomelkesyre.
Før anvendelse i en tørr pulverformulering eller suspensjonsformulering for inhalering vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli mikronisert til en størrelse egnet for levering ved inhalering (typisk betraktet som mindre enn 5 mikroner). Mikronisering kan bli oppnådd ved en rekke metoder, f.eks. spiraljettmaling, fluidsjiktjettmaling, anvendelse av superkritisk fluidprosessering for å danne nanopartikler, høytrykkshomogenisering eller ved spraytørking.
Kapsler (dannet f.eks. fra gelatin eller HPMC), blærer og beholdere for anvendelse i en inhalator eller insuflator kan bli formulert for å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en egnet pulverbase som laktose eller stivelse og et ytelsesmodifiserende middel så som 1-leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydrat, fortrinnsvis sistnevnte. Andre egnede eksipienter innbefatter dekstran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose.
En egnet løsningsformulering for anvendelse i en forstøver ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å danne et fint støv kan inneholde fra 1 fig til 20 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. aktuering og aktueringsvolumet kan variere fra 1 (il til 100 (il. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen, propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative løsningsmidler som kan bli anvendt istedenfor propylenglykol innbefatter glyserol eller polyetylenglykol.
Egnede smaksstoffer, så som metanol og levometanol, eller søtningsmidler, så som sakkarin eller sakkarinnatrium, kan bli tilsatt til de formuleringene ifølge oppfinnelsen ment for inhalert/intranasal administrering.
Sammensetninger for inhalert/intranasal administrering kan bli formulert for å bli øyeblikkelig og/eller modifisert frigjort ved anvendelse av poly(DL)-melke-koglykolsyre (PGLA). Sammensetninger med modifisert frigjøring innbefatter forsinket, vedvarende, pulset, kontrollert, målsøkt og programmert frigjøring.
Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert topisk til hud eller slimhinne, dvs. dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formålet innbefatter geler, hydrogeler, lotioner, løsninger, kremer, salver, støvpulvere, dressinger, skum, filmhudplastre, vafler, implantater, svamper, fibre, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også bli anvendt. For slike anvendelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli suspendert eller oppløst i f.eks. en blanding med én eller flere av følgende: mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, polyoksyetylenpolypoksypropylenforbindelse, emulgerende voks, fikserende oljer, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer, inkludert olje, syre, vann, sorbitanmonostearat, en polyetylenglykol, flytende parafin, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol, alkoholer så som etanol. Penetreringsforsterkende midler kan bli inkorporert, se f.eks. J. Pharm. Sco., 88(10), 955-958 av Finnin og Morgan (oktober 1999). Følgende faser ble anvendt; polymerer, karbohydrater, proteiner og fosfolipider i form av nanopartikler (så som niosomer eller liposomer).
Andre midler for topisk administrering innbefatter levering ved iontoforese, elektroporasjon, fonoforese, sonoforese og nål-fri- eller mikronålinjeksjon (f.eks. Powderject™, Bioject™ osv.).
Sammensetnigner for topisk administrering kan bli formulert for å bli øyeblikkelig og/eller modifisert frigjort. Sammensetninger med modifisert frigjøring innbefatter forsinket-, vedvarende-, pulset-, kontrollert-, målsøkt- og programmert frigjøring.
Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert rektalt, f.eks. i form av en suppositorie, pesar eller enema. De kan også bli administrert ved vaginal vei. F.eks. kan disse sammensetningene bli fremstilt ved blanding av medikamentet med en egnet ikke-irriterende eksipient(er), så som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende og/eller oppløst i hulrommet for å frigjøre medikamentet.
Sammensetninger for rektal/vaginal administrering kan bli formulert for øyeblikkelig og/eller modifisert frigjøring. Sammensetninger med modifisert frigjøring innbefatter forsinket, vedvarende, pulset, kontrollert, målsøkt og programmert frigjøring.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isotonisk, pH-justert, sterilt saltvann. Andre formuleringer egnet for okulær og aural administrering innbefatter salter, biodegraderbare (f.eks. absorberbare gelsvamper, kollagen) eller ikke-biodegraderbare (f.eks. silikon) implantater, vafler, linser og partikkelform med eller vesikulære systemer så som niosomer eller liposomer. En polymer, så som kryss-bundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulosepolymer (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose), eller en heteropolysakkaridpolymer (f.eks. gelangummi) kan bli inkorporet sammen med et konserveringsmiddel, så som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også bli levert ved anvendelse av iontoforese.
Sammensetninger for okulær/aural administrering kan bli formulert for øyeblikkelig og/eller modifisert frigjøring. Sammensetnigner med modifisert frigjøring innbefatter forsinket-, vedvarende-, pulset-, kontrollert-, målsøkt- og programmert fri<g>jøring.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli kombinert med oppløselige makromolekylære deler, så som syklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylenglykolinneholdende polymerer, for å forbedre deres opp løselighet, oppløsningsrate, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i hvilke som helst av ovennevnte administreringsmålter.
Medikament-syklodekstrinkomplekser er f.eks. generelt nyttige for de fleste doseringsformene og administrerings veiene. Både inklusjon og ikke-inklusjonskomplekser kan bli anvendt. Som et alternativ til direkte kompleksdannelse med medikamentet kan syklodekstrin bli anvendt som et hjelpeadditiv, dvs. som en bærer, et fortynningsmiddel eller et oppløsningsmiddel. Alfa-, beta- og gamma-syklodekstriner blir som oftest anvendt og egnede eksempler er beskrevet i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.
Betegnelsen "administrert" innbefatter levering ved virale eller ikke-virale teknikker. Virale leveringsmekanismer innbefatter, men er ikke begrenset til, adenovirale vektorer, adenoassosierte virale (AAV) vektorer, herpesvirale vektorer, retrovirale vektorer, lentivirale vektorer og bakulovirale vektorer. Ikke-virale leveringsmekanismer innbefatter lipidmediert transfeksjon, liposomer, immunoliposomer, lipofektin, kationiske fasial amfifiler (CFA) og kombinasjoner derav. Veier for slike leveringsmekanismer innbefatter, men er ikke begrenset til, slimhinne, nese, oralt, parenteralt, gastrointestinalt, topisk eller sublinguale veier. Elementet av den farmasøytiske sammensetningen er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. I en slik form blir fremstillingen delt inn i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseringsformen kan være en pakket preparering, idet pakkingen inneholder diskrete mengder av prepareringen, så som pakkede tabletter, kapsler, pulvere i beholdere eller ampuller. Videre kan enhetsdoseringsformen være en kapsel, tablett, pute eller tabletter, eller det kan være et hensiktsmessig antall av hvilke som helst av disse i pakket form. Mengden av aktiv komponent i en enhetsdoseringspreparering kan bli variert og justert fra 0,1 mg til 1 g ifølge en bestemt applikasjon og potensen til de aktive komponentene. I medisinsk anvendelse kan medikamentet bli administrert 1 -3 ganger daglig så som f.eks. kapsler på 100 eller 300 mg. Hvis terapeutisk anvendelse blir forbindelsene anvendt i den farmasøytiske metoden ifølge denne oppfinnelsen administrert ved innledende doserings på omtrent 0,01 mg til omtrent 100 mg/kg daglig. Dagligdoseringsområde på omtrent 0,01 mg til omtrent 100 mg/kg er foretrukket.
Doseringene er basert på et gjennomsnittelig humant individ som har en høyde på omtrent 65 kg til 70 kg. Legen vil lett kunne bestemme doser for individer hvor vekten faller utenfor dette området, så som nyfødte og eldre mennesker. Doseringene kan derimot varieres avhengig av kravet til pasienten, hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er, og forbindelsene som blir anvendt. Bestemmelse av lik dosering for en bestemt situasjon hører inn under fagområdet. Generelt blir behandlingen initiert med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dosen av forbindelsene. Deretter blir doseringen øket med små mengder helt til den optimale effekten under forholdene blir nådd. For hensiktsmessighet kan den totale daglige doseringen bli delt opp og administrert i porsjoner i løpet av dagen hvis dette er ønskelig.
For å unngå tvil innbefatter referanser heri til behandling, referanser for legende, palliativ og profylaktisk behandling.
Generelle metoder
Forbindelsene ifølge formel (I) kan bli syntetisert ved anvendelse av forskjellige metoder angitt nedenfor:
Ifølge den første fremgangsmåten (A) kan en forbindelse med formel (I) bli fremstilt ved avbeskyttelse av en forbindelse av formel (II), (III) eller (IV)
hvor R, X og Y er som beskrevet for formel (I), Ri er en egnet karboksylsyrebeskyttelsesgruppe, så som Ci-6-alkyl og PG er en egnet beskyttelsesgruppe så som tert-butoksykarbonyl, ved konvensjonelle metoder, f.eks. syremdiert hydrolyse ved anvendelse av en sterk syre, så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, i et egnet løsningsmiddel, så som dioksan eller diklormetan.
Forbindelser med formel (I) kan bli fremstilt direkte fra forbindelser med formel (III) ved hydrolytisk spaltning.
Forbindelser med formel (II) kan bli fremstilt ved hydrolyse av esterfunksjonaliteten til forbindelse (III),
hvor X, Y, R, PG og Ri er som definert ovenfor og hydrolyse blir gjort lettere av et alkalimetallhydroksid, så som litiumhydroksid, i et egnet løsningsmiddel, så som vandig dioksan.
Forbindelser med formel (III) kan bli dannet ved følgende metoder:
i) Omsetning av en forbindelse ifølge formel (VI)
hvor Z er en egnet avspaltbar gruppe, så som mesylat, tosylat, triflat eller halogen, med en forbindelse RYX-H, ved anvendelse av en egnet base, så som et alkalimetallsalt, så som K2CO3eller et alkalimetallhydrid, så som NaH, i et egnet løsningsmiddel, så som DMF, ved en temperatur på 20-140°C. ii) Hvor RYX- er ArO-, hvor Ar er en eventuelt substituert aryl eller heteroarylring, ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (VII)
med en forbindelse ifølge formel ArOH, ved anvendelse av Mitusnobu-betingelser av et egnet azidodikarboksylat, så som DIAD og trifenylfosfin eller tributylfosfin i et egnet løsningsmiddel, så som THF, ved en temperatur på 25-60°C.
iii) Hydrogenolyse av en forbindelse ifølge formel (VIII)
med en egnet katalysator som palladium på karbon.
Forbindelser med formel (VIII) kan bli fremstilt fra forbindelser med formel (XII) ved tilsetning av en organometallisk forbindelse i nærvær av en egnet katalysator og additiver f.eks., tilsetning av benzylsinkbromid i nærvær av NBU4I, en palladiumkatalysator og en fosfinligand i et egnet løsningsmiddel så som 1:1 THF: 1 -metyl-2-pyrrolidinon.
Forbindelser med formel (XII) blir fremstilt fra forbindelser med formel (X) ved tilsetning av en egnet base etterfulgt av et triflateringsmiddel f.eks., tilsetning av n-butyllitium ved -78°C til -20°C i et egnet løsningsmiddel så som THF etterfulgt av tilsetning av triflinsyreanhydrid.
iv) Hvor X er CH2, hydrogenolyse av en forbindelse ifølge formel (IX)
med en egnet katalysator så som palladium på karbon.
Forbindelser ifølge formel (IX) kan bli fremstilt fra forbindelser ifølge formel (X) ved anvendelse av Wittig-reaksjon hvor ylidet blir dannet fra et egnet fosfoniumsalt og en base så som IM tBuOK/THF eller natrium t-amylat i toluen eller diklormetan ved romtemperatur.
Forbindelser med formel (IX) blir hydrolysert til forbindelser med formel (XVII) under basiske betingelser så som aq. litiumhydroksid i THF/H2O. Forbindelser med formel (XVIII) blir fremstilt fra (XVII) ved anvendelse av standard koblingsreagenser så som DCC, DMAP og en egnet alkohol så som metanol (R2) i diklormetan ved romtemperatur.
Forbindelser med formel (XVIII) blir hydrogenert 1 -18 t under en hydrogenatmosfære på 15 psi ved romtemperatur ved anvendelse av en egnet katalysator så som Pt02i EtOAc og/eller toluen for å gi forbindelser med formel
(XIV).
Forbindelser med formel (XIV) blir globalt avbeskyttet ifølge metoden i fremgangsmåte A, fortrinnsvis ved anvendelse av 6M saltsyre i 18 t ved 60°C-120°C, for å gi forbindelser med formel (I), hvor X er CH2.
Alternativt kan forbindelser med formel (VIII) og (IX) bli fremstilt ved dehydrering av forbindelser ifølge formel (XI) ved syrekatalysert dehydrogenering.
Forbindelser med formel (XI) kan bli fremstilt ved tilsetning av en organometallisk forbindelse til forbindelser ifølge formel (VIII), f.eks. tilsetning av benzylmagnesiumbromid til VIII i et egnet løsningsmiddel, så som THF, ved en temperatur på -78°C til 20°C.
v) hvor Y er O og X er CH2, omsetning av en forbindelse ifølge formel
(XVI)
med en forbindelse ifølge formel R-OH, ved anvendelse av Mitsunobu-betingelser.
Forbindelser med formel (XVI) kan bli fremstilt ved hydroborering av forbindelser ifølge formel (XV).
Forbindelser med formel (XV) kan bli fremstilt fra forbindelser med formel (XIII) ved hydrolyse av esterfunksjonaliteten for å gi forbindelser ifølge formel (XIV), etterfulgt av reforestring.
Forbindelser med formel (XIII) kan bli fremstilt fra forbindelser med formel (X), ved anvendelse av et egnet metylen Wittig-reagens så som
metyltrifenylfosfoniumbromid og en base så som kalium t-butoksid i et egnet løsningsmiddel f.eks. toluen.
Forbindelsene med formel (XVI) kan også bli fremstilt ved reduksjon av karboksylsyrene med formel (XVII) ved anvendelse av et hydroboreringsmiddel så som BH3i et egnet løsningsmiddel så som THF ved en temperatur på 0-30°C. Forbindelser med formel (XVII) blir fremstilt ved aromatisk oksidasjon av forbindelser med formel (XVIII) ved anvendelse av egnede betingelser så som ruteniumklorid og natriumperiodat i en løsningsmiddelblanding så som H20, EtOAc og CH3CN ved romtemperatur.
Det refereres generelt til fremgangsmåtene ovenfor og det er underforstått for fagfolk når beskyttelsesgrupper er tilstede vil de generelt være utvekslbare med andre beskyttelsesgrupper av lignende beskaffenhet, f.eks. hvor et amin er beskrevet å være beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe kan dette lett bli byttet med en hvilken som helst aminbeskyttelsesgruppe.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert i de følgende eksempler og mellomprodukter hvor følgende forkortelser blir anvendt:
THF Tetrahydrofuran
DMF Dimetylformamid
DIAD Diisopropylazodikarboksylat
EtOAc Etylacetat
DCM Diklormetan
rt Romtemperatur
MeOH Metanol
EtOH Etanol
TF A Trifluoreddiksyre
BOC tert-butyloksykarbonyl
EKSEMPEL 1
( 2S, 4S)- 4-( benzvlsulfanvr) pvrrolidin- 2- karboksvlsvre
Til en løsning av (2S,4S)-4-benzylsulfanyl-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyredi-tert-butylester (fremstilling 2, 130 mg, 3,3 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2,5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 36 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved ione-byttekromatografi ved anvendelse av Dowex™ 50WX8-200 harpiks ved første eluering med vann og deretter med 10 % aq . ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (66 mg, 75 %) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (400 MHz, D20) 8 = 1,88-1,98 (1H, m); 2,45-2,56 (1H, m); 3,07-3,13 (1H, m); 3,22-3,38 (2H, m); 3,66-3,74 (2H, s); 3,93-4,01 (1H, m); 7,11-7,26 (5H, m) LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 238; [MNa+] 260; [MF<T>] 236
Mikroanalyse: Funnet C, 59,36; H, 6,33; N, 5,77. Ci2Hi5N02S. 0,3 H20 krever C, 59,38; H, 6,48; N, 5,77
Eksempel 2
( 2 S . 4 S) - 4- r( 4- klorbenz yl) oks vi - p vrro lidin- 2 - karb oks yls yre
(2S,4S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-klorbenzyl)oksy]-2-pyrrolidinkarboksylsyre (fremstilling 4, 96 mg, 0,38 mmol) ble løst opp i diklormetan (5 ml). Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble latt stå over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan (25 ml) og vann (25 ml). Det vandige laget ble deretter separert, vasket med ytterligere diklormetan (25 ml) og avdampet til tørrhet. Produktet ble renset ved anvendelse av
Dowex™ 50WX8-200 harpiks, ved først eluering med vann og deretter 9:1 vann:ammoniakk som gir tittelforbindelsen (5 mg, 5 % utbytte) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 = 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H).
LCMS (elektrospray): m/z [M"] 254
Eksempel 3
( 2S, 4S)- 4- r( 4- bromfenyltiol- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre
(2S,4S)-4-(4-brom-fenylsulfanyl)-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester (fremstilling 7, 54 mg, 0,14 mmol) ble løst opp i 4M HC1 i dioksan og omrørt ved 2 t ved rt. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et kremet faststoff (32 mg, 76<%>)<.>
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 = 2,20 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,40 (2H, d), 7,55 (2H, m).
LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 302, 304.
Mikroanalyser: Funnet C, 39,01; H, 4,23; N, 4,14. CnHi2N02SBr. 0,9 krever C, 39,44; H, 3,88; N, 4,18.
Eksempel 4
( 2S. 4S)- 4- fenvltio- pvrrolidin- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i eksempel 3 ved å begynne fra tittelforbindelsen i fremstilling 8. Utbyttet var 60 % og tittelforbindelsen var et hvitt faststoff.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 = 2,19 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,030-7,60 (5H, m).
LCMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 224.
Mikroanalyser: Funnet C, 48,95; H, 5,50; N, 4,97. CnHi3N02S. HC1. 0,5 H20 krever C, 49,16; H, 5,63; N, 5,21.
Eksempel 5
( 2S, 4S)- 4- r2- lfuorfenoksvl- pvrrolidin- 2- karboksvlsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 3 i 74 % utbytte ved å begynne fra tittelforbindelsen fra fremstilling 10.
<J>H-NMR (400 MHz, MeOD): 8 = 2,60-2,76 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,98-7,19 (m, 4H). LRMS (elektrospray): [M-l] 224, [MH<+>] 226.
Mikroanalyser: Funnet: C, 50,38; H, 4,95; N, 5,29 %, CnHi2FN03 krever C, 50,49; H, 5,01, N, 5,35 %.
Eksempel 6
( 2S, 4S)- 4-[( klorfenoksv1- pvrrolidin- 2- karboksvlsyre
BOC-beskyttet produkt (250 mg, 0,73 mmol) fra fremstilling 12 ble omrørt i 4M HC1 i dioksan (5 ml) ved 0°C i 2 timer. Dietyleter (10 ml) ble tilsatt og det resulterende presipitatet ble filtrert ut og vasket med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (178 mg, 87 %).
<J>H-NMR (400 MHz, MeOD): 8 = 2,59-2,71 (m, 2H), 3,56-3,72 (m, 2H), 4,57-4,66 (m, 1H), 4,82-4,93 (M, 3H), 5,17-5,25 (m, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,26-7,36 (m,
2H).
LRMS (elektrospray): [M-l] 240, [MH<+>] 242, [MNa<+>] 264.
Mikroanalyser: Funnet: C, 47,48; H, 4,71; N, 4,92. CnHi2CIN03. HC1 krever C, 47,50; H, 4,71; N, 5,04 %.
Eksempel 7
( 2S, 4S)- 4-[ 2- isokinolinoksv1- pvrrolidin- 2- karboksvlsyre
(2S,4S)-4-(isokinolin-7-yloksy)-pyrrolidin-l ,2-dikarboksylsyre 1 -tert-butylester (fremstilling 13, 120 mg, 0,29 mmol) ble omrørt i TFA (3 ml) i 4,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og triturert med dietyleter for å gi et meget hygroskopisk faststoff som på ny ble løst opp i 2N HC1 (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble deretter vasket 1 gang med dietyleter (5 ml) og det vandige ble avdampet for å gi et skum. Triturering med eter ga tittelforbindelsen som et glass (24 mg, 28 %).
<!>H-NMR (400 MHz, CH3OD): 8 = 2,68-2,80 (m, 1H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,75-3,91 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H), 4,75-4,96 (m, 5H, foranderlig), 5,48-5,60 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,39-8,55 (m, 2H), 9,64 (s, 1H) LRMS (elektrospray) [M-l] 257, [MH<+>] 259
Eksempel 8
( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenoksv)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 6 begynnende fra tittelforbindelsen i fremstilling 15, vasking av produktet med dietyleter (2x20 ml) for å gi et hvitt faststoff (52 mg, 93 %).
<J>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,65 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,60 (dd, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H). LRMS (elektrospray) [MH<+>] 242, [M-l] 240.
Mikroanalyser: Funnet, C, 46,97; H, 4,70; N, 4,90. C11H12CINO3. HC1. 0,1 H20 krever C, 47,20; H, 4,75; N, 5,00.
Eksempel 9
( 2S, 4S)- 4-( benzvloksv)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre
(2S,4S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(benzyloksy)-pyrrolidin-2-karboksylsyre (fremstilling 17, 150 mg, 0,47 mmol) ble løst opp i diklormetan (5 ml). Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan (25 ml) og vann (25 ml). Det vandige laget ble separert, vasket med ytterligere diklormetan (25 ml) og avdampet til tørrhet. Produktet ble renset ved anvendelse av en ionebyttekolonne (Dowex 50WX8-200 harpiks), eluering først med vann og deretter 9:1 vann:ammoniakk for å gi tittelforbindelsen (34 mg, 33 % utbytte) som et hvitt faststoff.
<J>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 = 2,3-2,5 (m, 1H), 3,1-3,18 (m, 1H), 3,4-3,5 (d, 1H), 3,9-3,95 (m, 1H), 4,2 (s, 1H). 4,4-4,55 (dd, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H).
LCMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 244.
Eksempel 10
( 2S, 4S)- 4-( 3- fluor- benzvn- pvrrolidin- 2- karboksvlsvremonohydrokloridsalt
4- (3-fluor-benzyl)-pyrrolidin-l ,2-dikarboksylsyre 1 -tert-butylester 2-(2-isopropyl-5- metyl-sykloheksyl)ester (fremstilling 35, 0,91 g, 1,96 mmol) ble løst opp i toluen (2 ml). 6N saltsyre (50 ml) ble tilsatt og omrørt ved tilbakeløp i 18 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det vandige laget ble deretter konsentrert ved avdampning under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (417 mg, 81 %) som et hvitt faststoff. 'H-NMR viste et 7:1 forhold av cis:trans diastereoisomerer slik at produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi tittelforbindelsen (170 mg, 65 %) i et forhold på 14:1 cis:trans som bestemt ved NMR.
<!>H-NMR (400 MHz, CD3OD): (blanding av diastereoisomerer 2S,4S:2S,4R (14:1)): 8 = 1,85 (q, 1H), 2,51 (quin, 1H), 2,69-2,85 (m, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,41 (dd, 1H), 4,38 og 4,48 (t, 1H), 6,90-7,04 (m, 3H), 7,32 (q, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH]<+>224.
[a]D<25>-1,27° (c<=>9,00 i metanol).
Mikroanalyser: Funnet C, 55,56; H, 5,81; N, 5,34 %. Ci2Hi4FN02.HCl krever C, 55,50; H, 5,82; N, 5,39 %.
Eksempel 11
( 2S, 4S)- 4-( 2, 3- difluor- benzvn- pvrrolidin- 2- karboksvlsvremono- hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fremgangsmåten i eksempel 10 ved å begynne fra tittelforbindelsen i fremstilling 37, og renset ved omkrystallisering med aceton/eter for å gi tittelforbindelsen som en blanding av diastereoisomerer (2S,4S:2S,4R (12:1)) bestemt ved<J>H-NMR (500 mg, 60 %) som et hvitt faststoff.
<*>H-NMR (400 MHz, CD3OD) (blanding av diastereoisomerer cis:trans (12:1)): 8 = 0,80-1,90 (m, 0,92 H), 2,12-2,20 (m, 0,8H), 2,28-2,36 (m, 0,08H), 2,49-2,58 (q, 0,92H), 2,66-2,81 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,02-3,13 (t, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,40 (dd, 0,92H), 4,48-4,54 (m, 0,08H), 7,03-7,20 (m, 3H). ;LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>242. ;Mikroanalyser: funnet C, 51,42; H, 5,08; N, 5,01 %. C12H13NO2F2.HCI krever C, 51,90; H, 5,08; N, 5,04 %. ;Eksempel 12 ;( 2S, 4S)- 4-( 2, 5- difluor- benzvn- pvrrolidin- 2- karboksvlsvremonohvdrokloridsalt ; ; Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 10 ved å begynne fra tittelforbindelsen i fremstilling 36. ;<J>H-NMR (400 MHz, CD3OD): (blanding av diastereoisomerer 2S,4S:2S,4R) (26:1)): 8 = 1,86 (q, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 3H), 3,09 (t, 1H), 3,45 (q, 1H), 4,39 og 4,49 (2t, 1H), 26:1, 7,00-7,14 (m, 3H). ;LRMS (APCI): m/z [MH]<+>242. ;Mikroanalyser: Funnet C, 50,18; H, 4,94; N, 4,83 %. C12H13F2NO2.HCI krever C, 51,90; H, 5,08; N, 5,04%. ;[a]D<25>-0,22° (c<=>l,84 i metanol). ;Eksempel 13 ;( 2S, 4S)- 4- svkloheksvlmetvlpvrrolidin- 2- karboksvlsvremonohydrokloridsalt ; 4- sykloheksylmetyl-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5- metyl-sykloheksyl)ester (fremstilling 38, 316 mg, 0,70 mmol) ble løst opp i toluen (2 ml). 6N saltsyre (50 ml) ble tilsatt og omrørt ved tilbakeløp i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det vandige laget ble konsentrert ved avdampning under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (80 mg, 48 %). ;<!>H-NMR (400 MHz, CD3OD): (blanding av diastereoisomerer 2S,4S:2S,4R (6:1)): 8 = 0,83-1,00 (m, 2H), 1,13-1,40 (m, 6H), 1,62-1,81 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,90 (t, 1H), 3,48 (t, 1H), 4,32 og 4,42 (2t, 1H). ;LRMS (APCI): m/z [MH]<+>212. ;[a]D<25>-1,86° (c=2,04 i metanol). ;Eksempel 14 ;( 2S, 4S)- 4-( 3- metoksv- benzvl)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvremonohydrokloridsalt ; ; Tittelproduktet ble dannet ved fremgangsmåten i eksempel 10 ved å begynne fra tittelforbindelsen i fremstilling 39. ;<J>H-NMR (400 MHz, CD3OD): (blanding av diastereoisomerer 2S,4S:2S,4R (15:1)): 8 = 1,79-1,89 (m, 1H), 2,47-2,52 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 3H), 3,06 (t, 1H), 3,36 (t, 1H), 3,39 (s, 3H), 4,37 og 4,47 (t, 1H), 6,81 (d, 3H), 7,22 (t, 1H). ;LRMS (APCI): m/z [MH]<+>236. ;Mikroanalyser: Funnet C, 56,77; H 6,62; N 5,06 %. Ci3Hi7N03.HCl krever C, 57,46; H, 6,68; N, 5,15 %. ;[a]D25 -6,90° (c=3,l, MeOH). ;Eksempel 14A ;(2S,4S)-4-(3-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyremonohydrokloridsalt kan også bli fremstilt ved fremgangsmåten i J. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyenda og A. Rubio i J. Org. Chem. 1995, 60, 2925-2930. ;Eksempel 15 ;( 2S, 4S")- 4-( 3- fluor- fenoksvmetvl")- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre ; ; 4-(3-fluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre di-tert-butylester (fremstilling 44, 475 mg, 1,2 mmol) ble løst opp i en løsning av vannfritt hydrogenklorid i dioksan (4M, 15 ml) og omrørt ved 50° under en nitrogenatmosfære i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det resulterende halvfaste stoffet ble triturert med etylacetat for å gi et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/isopropylalkohol for å gi tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer (-5:1 2S,4S:2S,4R) som et hvitt fast hydrokloridsalt (90 mg, 35 %). ;'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,04-2,09 (m, 0,8H), 2,33-2,47 (m, 0,4H); 2,65-2,75 (m, 0,8H); 2,88-3,00 (m, 1H); 3,33-3,40 (m, 1H); 3,52-3,60 (m, 0,8H); 3,60-3,68 (0,2H); 3,96-4,04 (m, 1H); 4,04-4,12 (m, 1H); 4,42-4,51 (m, 0,8H); 4,40-4,56 (m, 0,2H); 6,65-6,80 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H). ;LRMS (elektrospray): [M+l] 240; [M+23] 262; [M-l] 238. ;Følgende forbindelser kan bli fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog med den i eksempel 15: ;Eksempel 16 ;( 2S, 4S)- 4-( 2, 5- difluor- fenoksvmetvl)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre ; Eksempel 17 ( 2S, 4S)- 4-( 2, 3- difluor- fenoksvmetvQ- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre Eksempel 18 ( 2S, 4S)- 4-( 3- metoksv- fenoksvmetvl)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre Eksempel 19 ( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenoksvmetvQ- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre ; (2S,4S)-4-(3-koor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre di-tert-butylester (fremstilling 46, 67 mg, 0,16 mmol) ble løst opp i en løsning av vannfri hydrogenklorid i dioksan (4M, 5 ml) og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten triturert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast hydrokloridsalt (13 mg, 27 %). ;'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,07-2,18 (m, 1H); 2,63-2,74 (m, 1H); 2,88-3,00 (m, 1H); 3,32-3,40 (m, 1H); 3,52-3,61 (m, 1H); 3,96-4,04 (m, 1H); 4,04-4,10 (m, ;1H); 4,42-4,51 (t, 1H); 6,82-6,89 (d, 1H); 6,80-7,00 (m, 2H); 7,20-7,28 (t, 1H). LRMS (elektrospray): [M+l] 256; [M+23] 278; [M-l] 254. ;Eksempel 20 ;( 2S, 4S)- 4-( 2, 3- dihvdro- benzofuran- 6- vloksv)- pyrrolidin- 2- karboksvlsvre ; ; Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 3 i 100 % utbytte som et svakt gult faststoff. ;<J>H-NMR (400 MHz, D2): 8 = 2,35-2,56 (m, 2H); 2,86-3,04 (m, 2H); 3,35-3,65 (m, 2H); 4,10-4,26 (m, 3H); 4,97-5,05 (m, 1H); 6,20-6,36 (m, 2H); 7,02 (d, 1H). LRMS (elektrospray): [MH<+>] 250. ;Mikroanalyser: funnet: C54,16; H, 5,78; N, 4,72 %. Ci3H15N04.HCl. 0,15 H2) krever C, 54,14; H, 5,70; N, 4,86. ;Eksempel 21 ;( 2S. 4S)- 4-( 3- klor- fenylamino)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre ; ; 4-(3-klor-fenylamin)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre 1 -tert-butylester (fremstilling 41, 155 mg, 0,456 mmol) ble løst opp i 4 M HC1 i dioksan (4 ml) ved 0°C i 2 timer. Eter (4 ml) ble tilsatt og det resulterende hvite hygroskopiske faststoffet ble filtrert ut og tørket i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen (90 mg, 60,3 %).<!>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,20-2,29 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H); 3,28-3,39 (m, 2H); 4,22-4,31 (m, 1H); 4,45-4,55 (m, 1H); 4,90 (s, 5H); 6,62 (d, 1H); 6,70-6,75 (m, 2H); 7,13 (t, 1H). ;LRMS (elektrospray): [M-l] 239. ;Mikroanalyser: funnet: C, 40,37; H, 5,07; N, 8,46 %. CiiH13CIN202.2HCl. 0,75 H20 krever C, 40,39; H, 5,08; N, 8,56. ;Fremstilling 1 ;( 2S, 4R)- 4-( toluen- 4- sulfonvloksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksylsvre di- tert- butvlester ; ; Til en løsning av (2S, 4R)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre di-tert-butylester (CAS reg. nr. 170850-75-6) (1 g, 3,48 mmol) i 20 ml CH2C12ble det tilsatt pyridin (3,9 ml) og p-toluensulfonylklorid (0,7 g, 3,67 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten løst opp i EtOAc (100 ml) og vasket med mettet saltsyreløsning (50 ml) og deretter vann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med etylacetat:heptan (3:10) for å gi tittelforbindelsen (1,5 g, 98 %) som en fargeløs gummi. ;<!>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 = 1,39-1,49 (18H, m), 2,01-2,16 (1H, m), 2,33-2,6 (4H, m), 3,50-3,64 (2H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 4,96-5,06 (1H, m); 7,31-7,40 (2H, m), 7,65-7,80 (2H, m). ;LRMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 464, [MH"] 440. ;Fremstilling 2 ;( 2S, 4S)- 4- benzvlsulfanvlpvrrolidin- 1, 2- dikarboksylsvre di- tert- butvlester ; ; Til en løsning av fremstilling 1 (200 mg, 4,53 mmol) i etanol (1 ml) under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt benzylmerkaptan (0,107 ml, 8,86 mmol) og kalium-tert-butoksid (101 mg, 8,86 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten løst opp i EtOAc (25 ml) og ble vasket med vann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med heptan:etylacetat (9:1) for å gi tittelforbindelsen (139 mg, 73 %) som en fargeløs olje. ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 = 1,38-1,50 (18H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 3,00-3,29 (2H, m), 3,80-3,78 (2H, s), 3,84-3,95 (1H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 7,27-7.34 (5H, m). ;LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 416. ;Fremstilling 3 ;( 2S, 4S)- 4-( 4- klor- benzyloksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 2-metylester ; ; (2S, 4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-metylester(CAS reg. nr. 227935-38-8) (300 mg, 1,0 mmol) og 60 % natriumhydrid mineraloljedispersjon (61 mg, 1,1 mmol) ble løst opp i vannfri dimetylformamid (9 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 10 min. omrøring ble 4-klorbenzylbromid (265 mg, 1,2 mmol) i CH2CI2(1 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt til romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten løst opp i etylacetat (25 ml), vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved anvendelse av flashkromatografi ved eluering med en løsningsmiddelgradient 4:1 heptan:etylacetat, som gir tittelforbindelsen (170 mg, 40 % utbytte) som en olje. ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,4-1,5 (m, 9H), 2,0-2,45 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 5H), 4,05-4,2 (s, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 4,4-4,55 (m, 2H), 7,3 (m, 4H). ;LCMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 392. ;Fremstilling 4 ;( 2S, 4S)- l-( tert- butoksvkarbonvn- 4- r( 4- klorbenzvnoksvl- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre ; ; Tittelforbindelsen fra fremstilling 3 (157 mg, 0,42 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (10 ml). LiOH.H20 (54 mg, 1,3 mmol) ble løst opp i vann (5 ml). De to løsningene ble blandet, latt bli omrørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter avdampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende resten ble løst opp i etylacetat (25 ml) og vasket med mettet sitronsyre (25 ml). Den organiske fraksjonen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved anvendelse av flashkromatografi ved eluering med en løsningsmiddelgradient bestående av 20:1 diklormetan:metanol, og ga tittelforbindelsen (106 mg, 71 % utbytte) som ne olje. ;<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,4 (m, 9H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,2-4,7 (m, 5H), 7,2-7,35 (m, 4H). ;LCMS (elektrospray): m/z [M"] 354. ;Fremstilling 5 ;( 2S, 4S9- 4-( 4- brom- fenvlsulfanvD- pvrrolidin- l, 2- dikarboksylsvre 1 - tert- butvlester 2- etylester ; ; Natriumetoksid (112 mg, 1,65 mmol) ble sakte tilsatt til en omrørt løsning av 4-bromtiofenol (302 mg, 1,65 mmol) i EtOH (6 ml) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. En løsning av (2S, 4S)-4-(toluen-4-sulfonyloksy)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-metylester (CAS reg. nr. 88043-21-4) (300 mg, 0,75 mmol) i 1 ml EtOH ble tilsatt etter 30 min. og løsningen ble deretter omrørt i 48 t. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 0,5M NaOH (50 ml) og ekstrahert med CH2CI2(2x50 ml). De kombinerte organiske stoffene ble deretter tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under vakuum. Flashkolonnekromatografi ga produktet som et rosa faststoff (120 mg, 40 %). ;<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,25 (3H, t), 1,40 (9H, s), 2,00 (1H, s), 2,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,90 (1H, s), 4,18 (2H, q), 4,22 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,40 (2H, d). ;LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 454. ;Fremstilling 6 ;( 2S. 4S)- 4-( fenvlsulfanvn- pvrrolidin- 1. 2- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester 2-etylester ; ; Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i fremstilling 5 i 40 % utbytte som et rosa faststoff. ;<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,23 (3H, t), 1,41 (9H, s), 2,00 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,90-4,03 (1H, m), 4,15-4,35 (3H, m), 7,20-7,50 (5H, m). ;LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 374. ;Fremstilling 7 ;( 2S, 4S)- 4-( 4- brom- fenvlsulfanvl)- pvrrolidin- 1, 2- dikarboksylsvre 1 - tert- butylester ; ; (2S, 4S)-4-(4-brom-fenylsulfanyl)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre 1 -tert-butylester 2-etylester (fremstilling 5, 120 mg, 0,30 mmol) ble løst opp i MeOH (6 ml) og 2M natriumhydroksid ble tilsatt (0,83 ml, 1,66 mmol). Løsningen ble deretter omrørt i 14 t, konsentrert og tilsatt til 0,5M HC1 (50 ml). Det vandige ble ekstrahert med CH2CI2(50 ml) som ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Flashkolonnekromatografi (eluering først med CH2CI2og deretter med 95 % CH2Cl2/MeOH) ga syren som en klar væske (130 mg, 48 %). ;'H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 1,43 (9H, s), 2,4-2,8 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (2H, m). ;LRMS (elektrospray): m/z [M"] 400, 402. ;Fremstilling 8 ;( 2S, 4S)- 4-( fenvlsulfanvD- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester ; ; Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremstilling 7 fra tittelforbindelsen i fremstilling 6 i 83 % utbytte som en klar olje. ;<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,41 (9H, s), 2,10 (0,5H, m), 2,38 (0,5H, m), 2,50-2,75 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,82-4,03 (1H, m), 4,25-4,41 (1H, m), 7,20-7,45 (5H, m). ;LRMS (elektrospray): m/z [M"] 322. ;Fremstilling 9 ;4-( 2- fluor- fenoksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester 2- metylester ; ; (2S, 4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-metylester (CAS reg. nr. 74844-91-0) (300 mg, 1,22 mmol) ble løst opp i THF (10 ml, og trifenylfosfin (385 mg, 1,47 mmol) og 2-fluorfenol (164,5 mg, 1,47 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble avkjølt på is, DIAD (0,23 ml, 1,2 mmol) ble dråpevis tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Blandingen ble konsentrert i vakuum, CH2CI2(20 ml) ble tilsatt og løsningen vasket med 2N NaOH (10 ml). Fasene ble separert og den organiske fasen vasket med mettet saltvan (10 ml), tørket over MgSC«4 og avdampet. Resten ble løst opp i et minimum av dietyleter og pentan ble tilsatt helt til løsning ble opprettholdt. Etter poding med trifenylfosfinoksid ble løsningen avkjølt i is og det resulterende presipitatet filtrert. Filtratet ble avdampet og resten renset ved flashkromatografi på silika (50 g) ved eluering innledningsvis med pentan:dietyleter (2:1 i volum), og deretter pentan:dietyleter (1:1 i volum) for å gi tittelproduktet (388 mg, 58 %) som en uren olje inneholdende diisopropylbikarbamat som en urenhet. ;<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,45 (d, 9H), 2,35-2,57 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 5H), 4,43-4,57 (m, 1H), 4,88-5,02 (m, 1H), 6,81-6,98 (m, 2H), 6,98-7,10 (m, 2H). LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 362. ;Fremstilling 10 ;( 2S, 4S)- 4-( 2- fluor- fenoksv)- pyrrolidin- 1, 2- dikarboksylsyre 1 - tert- butylester ; ; Esteren (400 mg, 1,18 mmol) fra fremstilling 9 ble løst opp i THF (4 ml) og LiOH.H20 (106 mg, 3,53 mmol) i vann (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Etter vasking med CH2CI2(10 ml) ble den vandige løsningen justert til pH 2 med mettet vandig sitronsyre og på ny ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tilbakevasket med mettet saltvann, tørket over MgSC*4, filtrert og avdampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (383 mg, 49 %) inneholdende en liten urenhet av diisopropylbikarbamat (2 %) ved NMR.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,16-1,70 (m, 9H), 2,20-2,92 (m, 2H), 3,58-3,85 (m, 2H), 4,38-4,63 (m, 1H), 4,83-5,02 (m, 1H), 6,78-7,17 (m, 4H).
LRMS (elektrospray): m/z [M-l] 324.
Fremstilling 11
( 2S, 4S)- 4-( 4- klor- fenoksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester 2-metylester
(2S, 4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-metylester (CAS reg. nr. 74844-91-0) (1,10 g, 4,08 mmol) ble løst opp i THF (25 ml) og 4-klorfenol (0,78 g, 6,12 mmol) og trifenylfosfin (1,6 g, 6,12 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt i isbad og DIAD (0,96 ml, 4,88 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten løst opp i dietyleter (20 ml) og pentan ble tilsatt helt til løsningen ble opprettholdt. Løsningen ble tilført trifenylfosfinoksid og avkjølt på is. Det resulterende presipitatet ble filtrert og filtratet avdampet. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (100 g), og tilført pentan:dietyleter (2:1 i volum) og eluering med pentan:dietyleter (1:1 i volum) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,35 g, 69 %) inneholdende en liten urenhet av diisopropylbikarbamat (CAS reg. nr. 19740-72-8) ved NMR.
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,43 (d, 9H), 2,36-2,57 (m, 2H), 3,61-3,81 (m, 5H),
4,39-4,59 (m, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 6,64-6,78 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 2H). LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 378.
Fremstilling 12
( 2S, 4S)- 4-( 4- klor- fenoksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksylsyre 1 - tert- butylester
Esteren fra fremstilling 11 ble løst opp i THF (30 ml) og en løsning av LiOH.H20 (440 mg, 10,56 mmol) i vann (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt og deretter ble løsningsmidlet konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom CH2CI2(20 ml) og mettet vandig sitronsyreløsning (10 ml) og fasene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann (10 ml), tørket over MgSC«4 og avdampet. Råproduktet ble delvis renset ved flashkromatografi på silika (100 g) ved eluering innledningsvis med CH2CI2og deretter CH2Cl2:MeOH (25:1 i volum) for å gi materiale som fortsatt inneholdt diisopropylbikarbamat ifølge NMR. Omkrystallisering fra EtOAc ga hvite krystaller som ble filtrert og vasket med EtOAc:pentan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (517 mg, 55 %).
<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,23-1,67 (m, 9H), 2,20-2,88 (m, 2H), 3,55-3,81 (m, 2H), 4,40-4,61 (m, 1H), 4,78-4,92 (m, 1H), 6,63-6,84 (m, 2H), 7,11-7,32 (m, 2H).
LRMS (elektrosporay): m/z [M-l] 340.
Fremstilling 13
( 2S, 4S)- 4-( isokinolin- 7- vloksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre di- tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra (2S, 4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre di-tert-butylester (CAS reg. nr. 170850-75-6) og isokinolin-7-ol ved anvendelse av samme fremgangsmåte som fremstilling 11 og ga tittelforbindelsen som en olje i 15 % utbytte.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,41-1,53 (m, 18H), 2,43-2,63 (m, 2H), 3,68-3,97 (m, 2H), 4,30-4,52 (m, 1H), 4,99-5,06 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,41-7,77 (m, 3H), 8,42 (d, 1H), 9,10-9,18 (m, 1H).
LCMS (elektrospray): m/z [MH<+>] 415.
Fremstilling 14
( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenoksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsyre- l- tert- butylester 2-metylester
Til en omrørt løsning av (2S, 4R)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 2-metylester (CAS reg. nr. 74844-91-0) (0,3 g, 1,22 mmol), 3-klorfenol (0,189 g, 1,47 mmol) og trifenylfosfin (0,385 g, 1,47 mmol) i THF (2 ml) avkjølt ved 0°C under N2ble det dråpevis tilsatt diisopropylazodikarboksylat (0,29 ml, 1,47 mmol). Blandingen ble deretter omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av eter/n-pentan: 40/60 som elueringsmiddel for å gi 0,27 g (62 %) av en blanding av tittelforbindelsen og redusert diisopropylazodikarboksylat (1/1) som en olje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,46, 1,49 (2 x s, 9H), 2,47 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,42 (1H, m), 4,42, 4,54 (1H, 2 x m), 4,87 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,18 (1H, m).
LRMS (elektrospray): m/z 378 (MNa<+>).
Fremstilling 15
( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenoksv)- pyrrolidin- l , 2- dikarboksvlsvre 1 - tert- butylester
Til produktet fra fremstilling 14 (0,25 g, 0,7 mmol) i THF (4 ml) ble det tilsatt en løsning av litiumhydroksid (50 mg) i vann (4 ml). Blandingen ble omrørt over natt og deretter ble vann (10 ml) og eter (20 ml) tilsatt. Den vandige fasen ble vasket to ganger med eter (2x20 ml) og deretter surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med eter (2x20 ml). De eterholdige fasene ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet for å gi tittelforbindelsen (80 mg, 33 %).
<J>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,42, 1,48 (2 x s, 9H), 2,30-2,70 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 364, 340 [M-l] 340.
Fremstilling 16
( 2S, 4S)- 4- benzvloksv- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l- tert- butylester 2- metvlester
(2S, 4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-l ,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester 2-metylester (CAS reg. nr. 227935-38-8) (300 mg, 1,2 mmol) og 60 %
natriumhydridmineraloljedispersjon (61 mg, 1,5 mmol) ble løst opp i vannfri dimetylformamid (9 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 10 min. omrøring ble benzylbromid (0,153 ml, 1,3 mmol) i CH2CI2(1 ml) dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt til romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble løst opp i etylacetat (25 ml), vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved anvendelse av flashkromatografi ved eluering med en løsningsmiddelgradient 4:1 heptan:etylacetat for tilveiebringing av tittelforbindelsen (167 mg, 42 % utbytte) som en olje.
<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,2-1,6 (m, 12H), 2,2-2,45 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).
LCMS (elektrospray): m/z [MNa<+>] 358.
Fremstilling 17
( 2S, 4s)- l-( tert- butoksvkarbonvn- 4-( benzyloksv)- pvrrolidin- 2- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen fra fremstilling 16 (167 mg, 0,5 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (10 ml). LiOH.H20 (63 mg, 1,5 mmol) ble løst opp i vann (5 ml). De to løsningene ble blandet, latt bli omrørt ved romtemperatur i to dager og deretter avdampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende resten ble løst opp i etylacetat (25 ml) og vasket med mettet sitronsyre (25 ml). Den organiske fraksjonen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og avdampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen (150 mg, 94 % utbytte) ble ført over til neste trinn (eksempel 9) som en olje.
LCMS (elektrospray): m/z [M'] 320, [MNa<+>] 344.
Fremstilling 18
( 2S, 4S)- 4-( 2, 3- dihvdro- benzofuran- 6- vloksv)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksylsvre- l-tert- butylester 2- metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2S, 4R)-4-hydroksy-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-1-tert-butylester 2-metylester og 2,3-dihydro-benzofuran-6-ol ifølge fremgangsmåten i fremstilling 14 i 41,6 % utbytte som et hvitt faststoff.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,43 (d, 9H); 2,36-2,50 (m, 2H); 3,03-3,17 (m, 2H); 3,59-3,80 (m, 5H); 4,15-4,41 (m, 3H); 4,78-4,83 (m, 1H); 6,21-6,32 (m, 2H); 6,98-7,02 M, 1H).
LRMS (elektrospray): [MNa<+>] 386.
Fremstilling 19
( 2S. 4S)- 4-( 2. 3- dihvdro- benzofuran- 6- vloksv)- pvrrolidin- 1. 2- dikarboksvlsvre- l- tert-butylester
Tittelforbindelsen ble dannet fra 4-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yloksy)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester 2-metylester ved fremgangsmåten i fremstilling 15 i 78 % utbytte som et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,38-1,58 (m, 9H); 2,21-2,83 (m, 2H); 3,02-3,18 (m, 2H); 3,59-3,82 (m, 2H); 4,38-4,60 (m, 3H); 4,80-4,90 (m, 1H); 6,22-6,42 (m, 2H); 6,97-7,10 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M-l] 348-
Fremstilling 20
4-( 3- fluor- benzvliden)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l- tert- butvlester- 2- metylester
Til en løsning av m-fluorbenzyltrifenylfosfonium<2>bromid (8,08 g, 0,018 mmol) i vannfri diklormetan (200 ml) ble det tilsatt kalium t-butoksid (IM i THF, 17,2 ml,
0,017 mmol) dråpevis ved romtemperatur og omrørt i 1 t. Blandingen ble omrørt til 0°C og til denne ble det en løsning av (2S) 4-okso-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester-2-metylester<3>(3,8 g, 0,016 mmol) i diklormetan (20 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumklorid (100 ml), det vandige ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml) og kombinerte organiske stoffer ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med en løsningsmiddelgradient av heptan:etylacetat (4:1) for å gi tittelforbindelsen (3,48 g, 67 %( som en fargeløs olje.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) (blanding av geometriske isomerer, cis og trans): 8 = 1,44 (s, 10H), 1,50 (s, 8H), 2,79-2,94 (m, 2H), 3,20-3,37 (m, 2H), 3,66 (d, 3H), 3,72 (d, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,52-4,60 (m, 1H), 6,42-6,51 (m, 2H), 6,89-7,10 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 2H).
LRMS (APCI): m/z [(M+H)-Boc]<+>236.
Mikroanalyser: funnet: C, 64,46; H, 6,77; N, 4,07 %. Ci8H22FN04. krever C, 64,46; H, 6,61; N, 4,18%.
2. K. Rafizadeh og K. Yates; J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Org. Lett, 2001, 3041-3043.
Fremstillingene 21- 24
Forbindelser i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog med den i fremstilling 20 ved anvendelse av hensiktsmessig fosfoniumbromidsalt og (2S) 4-okso-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-1 -tert-butylester-2-metylester3 Fremstilling 25 4-( 3- fluor- benzvliden)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l- tert- butylester
Til en rørt løsning av 4-(3-fluor-benzyliden)-pyrrilidin-l,2-dikarboksyklsyre 1-tert-butylester 2-metylester (3,23 g, 9,63 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble det tilsatt IM litiumhydroksidmonohydrat (1,21 g, 28,9 mmol) i vann (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Tetrahydrofuran ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, resten fortynnet med vann (30 ml) og surgjort til pH 2,0-3,0 ved anvendelse av IM saltsyre. Det vandige ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml) og kombinerte organiske stoffer ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (2,37 g, 77 %) som et hvitt skum.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) (blanding av geometriske isomerer, cis og trans): 8 =
1,44 (s, 5H), 1,50 (s, 4H), 2,80-2,96 (m, 1H), 3,20-3,38 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 2H), 4,45-4,45 (m, 0,5H), 4,46-4,58 (m, 0,5H), 6,43-6,54 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [M-H]<+>320.
Mikroanalyser: funnet: C, 63,10; H, 6,53; N, 4,05 %. C17H20NO4F. krevet C, 63,54; H, 6,27; N, 4,36 %.
Fremstillingene 26- 29
Forbindelser i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog med fremstilling 25 ved anvendelse av hensiktsmessige utgangsester. Fremstilling 30 4-( 3- fluor- benzvliden")- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l- tert- butylester 2-( 2-isopropvl- 5- metvl- svkloheksvDester
Til en løsning 4-(3-fluor-benzyliden)-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester (2,68 g, 8,35 mmol), ble 1R,2S,5R(-) mentol (1,31 g, 8,35 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dimetylaminopyridin (1,02 g, 8,35 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0°C og disykloheksylkarbodiimid (1,89 g, 9,19 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 t. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med IN saltsyre (30 ml) mettet natriumhydrogenkarbonat (30 ml) og vann (30 ml). De organiske stoffene ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under avdampning under redusert trykk. Rensing ved flashmasterkolonnekromatografi ved eluering med heptan:etylacetat (12:1) ga tittelforbindelsen (1,20 g, 31 %) som en fargeløs olje.<!>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,55 (t, 2H), 0,69 (t, 2H), 0,80-0,93 (m, 8H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,44 (d, 9H), 1,60-2,00 (m, 3H), 2,73-2,90 (m, 1H), 4,03-4,68 (m, 4H), 6,43-6,52 (m, 1H), 6,93-7,11 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH]<+>460.
Fremstillingene 31 - 34
Forbindelsene i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den i fremstilling 30 ved anvendelse av hensiktsmessig utgangssyre.
Fremstilling 35
4-( 3- fluor- benzvD- pvrridin- 1, 2- dikarboksylsvre- 1 - tert- butylester 2-( 2- isopropyl- 5-metyl- svkloheksvDester
4-(3-fluor-benzyliden)-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester 2-(2-isopropyl-5-metyl-sykloheksyl)ester (1,20 g, 2,61 mmol) ble løst opp i etylacetat:toluen (1:1, 12 ml). Løsningen ble utsatt for hydrogenering på platinaoksid (120 mg, 10 vekt% ved 25°C og 15 psi i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom arbocel og filtratet redusert under trykk. Resten ble renset ved flashmasterkromatografi ved eluering med heptan:etylacetat (15:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,11 g, 91 %).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,72-1,37 (m, 13 H), 1,44 (d, 9H), 1,43-1,75 (m, 4H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,31-2,58 (m, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,07 (t, 1H), 3,50-3,65 (m,
1H), 4,13-4,30 (dt, 1H), 4,71 (td, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (q, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH-BOC]<+>362.
Fremstillingene 36- 39
Forbindelser i følgende tabulerte eksempler med generell formel:
ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog med den i fremstilling 35 ved anvendelse av hensiktsmessig utgangsalkenmentolester.
Fotnoter
1. Hydrogenering av tittelforbindelsen i fremstilling 33 ble utført ved anvendelse av rodium på aluminiumoksid (5 %) (44 mg, 10 vekt%) ved 50°C, 70 psi i 24 t. Fremstilling 40 ( 2S, 4S")- 4-( 3- klor- fenvlamin>- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l- tert- butyl- ester- 2-metylester
4-okso-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-l-tert-butylester-2-metylester (364,5 mg, 1,5 mmol) og 3-kloranilin (191 mg, 1,5 mmol) ble løst opp i DCM (10 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (413 mg, 1,95 mmol) og eddiksyre (0,085 ml, 1,5 mmol), og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 2N NaOH (5 ml), mettet saltvann (5 ml), tørket over MgSCMog avdampet. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika ved eluering med DCM for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (215 mg, 40 %).
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,42 (d, 9H); 2,04-2,17 (m, 1H); 2,39-2,55 (m, 1H); 3,48-3,61 (m, 1H); 3,63-3,79 (m, 4H); 4,02-4,15 (m, 1H); 4,25-4,41 (m, 1H); 6,42-6,51 (m, 1H); 6,55-6,61 (m, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,01-7,11 (m, 1H). LRMS (elektrospray): [MNa<+>] 377.
Fremstilling 41
( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenvlamino)- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- l - tert- butylester
Til en løsning av (2S,4S)-4-(3-klor-fenylamin)-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-l-tert-butyl-ester-2-metylester (200 mg, 0,58 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt en løsning av LiOH.H20 (73 mg, 1,74 mmol), og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum og den gjenværende vandige løsningen ble vasket med DCM (2 ml). Det vandige ble deretter justert til pH 5 med mettet vandig sitronsyre og på ny ekstrahert med DCM (2x10 ml). Disse kombinerte ekstraktene ble tørket over MgSC«4 og avdampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (168 mg, 88 %).
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,18-1,69 (m, 9H); 2,11-2,45 (m, 1H); 2,53-2,61 (m, 1H); 3,44-3,62 (m, 2H); 4,04-4,11 (m, 1H); 4,48-4,52 (m, 1H); 6,38-6,61 (m, 2H); 6,65-6,84 (m, 1H); 7,04-7,15 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M-l] 339
Fremstilling 42
4- hvdroksvmetvl- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- di- tert- butylester
Til en løsning av 2-metyl-2-buten (2M i tetrahydrofuran, 30 ml, 60 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt boran-tetrahydrofurankompleks (IM i tetrahydrofuran, 30 ml, 30 mmol) dråpevis over 10 min. og latt bli omrørt 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C og en løsning av 4-metylen-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-di-tert-butylester (2,84 g, 10 mmol) (CAS reg 163 190-46-3) i tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis tilsatt og omrørt til romtemperatur over 18 timer. Vann (40 ml) ble tilsatt forsiktig etterfulgt av natriumhydroksid (0,5M, 20 ml) og deretter hydrogenperoksid (27,5 % vekt/vekt i vann, 10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det vandige ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSC^), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel, ved eluering med 40 % etylacetat/heptan for å gi tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer (-5:1 2S,4S:2S,4R) som en fargeløs olje (1,25 g, 41 %).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,39-1,49 (m, 18H); 1,63-1,75 (m, 0,8H); 1,96-2,07 (m, 0,4H); 2,32-2,47 (m, 1,8H); 3,11-3,20 (m, 1H); 3,46-3,53 (m, 2H); 3,53-3,60 (m, 0,2H); 3,60-3,68 (m, 0,8H); 4,09-4,2 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M+23] 324; [M-l] 300.
Fremstilling 43
4-( 3- fluor- fenoksvmetvn- pvrrolin- l, 2- dikarboksvlsvre- di- tert- butylester
Til en løsning av 4-hydroksymetyl-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-di-tert-butylester (fremstilling 42, 500 mg, 1,66 mmol), trifenylfosfin (653 mg, 2,49 mmol) og 3-fluorfenol (0,23 ml, 2,49 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt diisopropylazodikarboksylat (0,49 ml, 2,49 mmol) dråpevis over 5 min. og omrørt til romtemperatur over 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med 10-15 % etylacetat/heptan for å gi tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer (-5:1 2S,4S:2S,4R) som en fargeløs olje (370 mg, 51 %).<J>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,39-1,49 (m, 18H); 1,81-1,95 (m, 0,8H); 2,09-2,20 (m, 0,4H); 2,44-2,59 (m, 0,8H); 2,65-2,80 (m, 1H); 3,22-3,33 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H); 3,91-4,00 (m, 1,8H); 4,00-4,07 (m, 0,2H); 4,14-4,26 (m, 1H); 6,60-6,74 (m, 3H); 7,20-7,28 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M+23] 418.
Fremstilling 44
( 2S, 4S)- pvrrolidin- l, 2, 4- trikarboksvlsvre- l, 2- di- tert- butvlester
Til en blanding av 4-fenyl-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-di-tert-butylester (CAS reg. nr. 344 286-69-7)5 (0,78 g, 2,25 mmol) og natriumperiodat (5,77 g, 27 mmol) ved omrøring ved 0°C under en nitrogenatmosfære i etylacetat (5,5 ml), acetonitril (5,5 ml) og vann (8,5 ml) ble det tilsatt ruteniumtriklorid (10 mg, (0,05 mmol) og omrørt til romtemperatur over 18 timer. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt og omrørt i ytterligere 1 t. IM saltsyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04), filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med 50:50:1 etylacetat:heptan:iseddiksyre for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (501 mg, 78 %).
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,40-1,49 (m, 18H); 2,26-2,40 (m, 1H); 2,42-2,56 (m, 1H); 3,02-3,12 (m, 1H); 3,65-3,80 (m, 1,4H) & 3,80-3,88 (m, 0,6H) [rotamerer]; 4,09-4,20 (m, 0,7H) & 4,20-4,26 (m, 0,3H) [rotamerer]
LRMS (elektrospray): [M-l] 314
5 J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
Fremstilling 45
( 2S. 4S)- 4- hvdroksvmetvl- pvrrolidin- 1. 2- dikarboksvlsvre- di- tert- butylester
Til en løsning av pyrrolidin-l,2,4-trikarboksylsyre-l,2-di-tert-butylester (fremstilling 44, 501 mg, 1,59 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt boran-tetrahydrofurankompleks (IM i tetrahydrofuran, 3,16 ml, 3,18 mmol) dråpevis og latt bli omrørt til romtemperatur over 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten løst opp i etylacetat (10 ml) og vasket med IM saltsyre (10 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og deretter tørket (MgSC^), filtrert og avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (enkel diastereomer 132 mg, 27 %).
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,40-1,47 (m, 18H); 1,59-1,80 (m, 1H); 1,80-2,00 (m, 1H); 2,31-2,46 (m, 2H); 3,14-3,21 (m, 1H); 3,54-3,65 (m, 2H); 3,65-3,74 (m, 1H); 4,10-4,20 (m, 1H).
Fremstilling 46
( 2S, 4S)- 4-( 3- klor- fenoksvmetvn- pvrrolidin- l, 2- dikarboksvlsvre- di- tert- butylester
Til en løsning av 4-hydroksymetyl-pyrrolidin-l,2-dikarboksylsyre-di-tert-butylester (fremstilling 45, 132 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfin (172 mg, 0,66 mmol) og 3-klorfenol (0,069 ml, 0,66 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis diisopropylazodikarboksylat (0,129 ml; 0,66 mmol) og latt bli omrørt til romtemperatur over 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med 10 % etylacetat/heptan for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (66 mg, 37 %).
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,40-1,56 (m, 18H); 1,80-1,91 (m, 1H); 2,40-2,54 (m, 1H); 2,61-2,70 (m, 1H); 3,24-3,33 (m, 1H); 3,67-3,74 (m, 0,3H) & 3,74-3,81 (m, 0,7H) [rotamerer]; 3,84-3,96 (m, 2H); 4,12-4,20 (m, 0,7H) & 4,20-4,26 (m, 0,3H) [rotamerer]; 6,67-6,75 (m, 1H); 6,82-6,86 (m, 1H); 6,86-6,93 (m, 1H); 7,10-7,19 (m, 1H).
LRMS (elektrospray): [M+23] 434.
Eksempler for farmasøytisk sammensetning
I de følgende eksempler refererer betegnelsen "aktiv forbindelse" eller "aktivt ingrediens" til en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, polymorf eller prodroge derav, ifølge foreliggende oppfinnelse.
(i) Tablettsammensetning
Følgende sammensetninger A og B kan bli fremstilt ved våtgranulering av ingrediensene (a) til (c) og (a) til (d) med en løsning av povidon, etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og kompresjon.
De følgende sammensetninger D og E kan bli fremstilt ved direkte kompresjon av sammenblandede ingredienser. Laktose anvendt i formulering E er av direkte kompresjonstype. Sammensetning F ( sammensetning med kontrollert frigjøring")
Sammensetningen kan bli fremstilt ved våtgranulering av ingrediensene (a) til (c) med en løsning av povidon, etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og kompresjon.
Sammensetning G ( enterisk- belagt tablett")
Enterisk-belagte tabletter av sammensetning C kan bli fremstilt ved belegging av
tablettene med 25 mg/tablett av en enterisk polymer så som celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester (Eudragit L). Med unntagelse av Eudragit L bør disse polymerene også inkludere 10 % (i vekt av mengden av anvendt polymer) av et plastifiseringsmiddel for å forebygge knusing av membran i løpet av applikasjon eller ved lagring. Egnede plastifiseringsmidler innbefatter dietylftalat, tributylsitrat og triacetin.
Sammensetning H ( enterisk- belagt tablett med kontrollert frigjøring) Enterisk-belagte tabletter av sammensetning F kan bli fremstilt ved belegging av
tablettene med 50 mg/tablett av en enterisk polymer så som celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester (Eudragit L). Med unntagelse for Eudragit L bør disse polymerene også inkludere 10 % (i vekt av mengden av anvendt polymer) av et plastifiseringsmiddel for å forebygge knusing av membran i løpet av lagring eller ved anvendelse. Egnede plastifiseringsmidler innbefatter dietylftalat, tributylsitrat og triacetin.
(ii) Kapselsammensetninger
Sammensetning A
Kapsler kan bli fremstilt ved å blande sammen ingrediensene i sammensetning D ovenfor og ifylling av to-del harde gelatinkapsler med resulterende blanding. Sammensetning B ( ovenfor") kan bli fremstilt på en lignende måte.
Kapslene kan bli fremstilt ved å smelte Macrogol 4000 BP, dispergering av det aktive ingredienset i smeiten og ifylling av to-del harde gelatinkapsler dermed. Kapsler kan bli fremstilt ved dispergering av det aktive ingredienset i lecitin og arachisolje og fylling av bløte, elastiske gelatinkapsler med dispersjonen.
Sammensetning E ( kapsler med kontrollert frigjøring")
Kapselformuleringen med kontrollert frigjøring kan bli fremstilt ved ekstrudering av blandede ingredienser (a) til (c) ved anvendelse av en ekstruderinnretning og deretter sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pellettene blir belagt med en frigjøringskontrollerende membran (d) og fylt i to-del harde gelatinkapsler.
Sammensetning F ( enterisk kapsel")
Den enteriske kapselsammensetningen kan bli fremstilt ved ekstrudering av blandede ingredienser (a) til (c) ved anvendelse av en ekstruderinnretning og deretter sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pellettene blir belagt med en enterisk membran (d) inneholdende et plastiseringsmiddel (e) og fylt i to-del, harde gelatinkapsler.
Sammensetning G ( enterisk- belagt kapsel med kontrollert frigjøring")
Enteriske kapsler av sammensetning E kan bli fremstilt ved belegging av pellets med kontrollert frigjøring med 50 mg/kapsel av en enterisk polymer så som celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester (Eudragit L). Med unntagelse av Eudragit L, bør disse polymerene også inkludere 10 % (i vekt av mengden av anvendt polymer) eller et plastifiseringsmiddel for å forebygge membranødeleggelse i løpet av anvendelse eller ved lagring. Egnede plastifiseringsmidler innbefatter dietylftalat, tributylsitrat og triacetin.
(iii) Intravenøs injeksjonssammensetning
Det aktive ingredienset blir løst opp i det meste av fosfatbufferen ved 35-40°C og deretter bragt til volum og filtrert gjennom et sterilt mikroporefilter i sterile 10 ml glassbeholdere (type 1) som blir forseglet med sterile lokk og overlokk.
(iv) Intramuskulær injeksjonssammensetning
Det aktive ingredienset blir løst opp i glykofurol. Benzylalkohol blir deretter tilsatt og oppløst, og vann tilsatt til 3 ml. Blandingen blir deretter filtrert gjennom et sterilt mikroporefilter og forseglet i sterile 3 ml glassbeholdere (type 1).
(v) Sirupsammensetning
Natriumbenzoat blir løst opp i en porsjon av renset vann og sorbitolløsning blir tilsatt. Det aktive ingredienset blir tilsatt og oppløst. Den resulterende løsningen blir blandet med glyserol og deretter bragt opp til volum med renset vann.
(vi) Su ppositoriesammensetning
En femtedel av Witepsol H15 blir smeltet i en damp-kledd panne ved 45°C maksimum. Det aktive ingredienset blir siktet gjennom en 200 lm sikt og tilsatt til den smeltede basen med blanding ved anvendelse av Silverson utstyrt med et
kuttehode, helt til en glatt dispersjon er blitt oppnådd. Blandingen ble opprettholdt ved 45°C av gjenværende Witepsol H15 tilsatt til suspensjonen som blir omrørt for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen blir deretter sendt gjennom en 250 lm rustfri stålsikt og med kontinuerlig omrøring latt bli avkjølt til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C, ble 2,02 g aliquoter av blandingen fylt i egnede plastformer og suppositoriene latt bli avkjølt til romtemperatur.
(vii) Pessarsammensetning
Ovennevnte ingredienser blir dannet direkte og pessarene dannet ved kompresjon av den resulterende blandingen.
(viii) Transdermalsammensetning
Aktiv ingrediens 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hydroksyetylcellulose
Det aktive ingredienset og alkohol USP blir geldannet med hydroksyetylcellulose og pakket i en transdermal innretning med et overflate are al på 10 cm<2>.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser biologisk aktivitet i analysen beskrevet ovenfor og som illustrert ifølgende tabell:

Claims (13)

1. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I):
hvor enten X er O, S eller CH2og Y er CH2eller en direkte binding, eller Y er O og X er CH2; og R er en 3-12-leddet sykloalkyl, isokinolyl, dihydrobenzofuranyl eller fenyl hvor en hvilken som helst ring kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen eller Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i medisinsk terapi.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse valgt fra epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi, kraniale forstyrrelser, nevrodegenrative forstyrrelser, depresjon, angst, panikk, smerte, irritabelt tarmsyndrom, søvnforstyrrelser, osteoartritt, reumatoid artritt, nevropatologiske forstyrrelser, viseral smerte, funksjonelle tarmforstyrrelser, inflammatoriske tarmforstyrrelser, smerte assosiert med dysmenorre, pelvic smerte, cystitis og pankreatitt.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor R er en eventuelt substituert cykloheksyl-, dihydrobenzofuranyl-, isokinolyl- eller fenylgruppe.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvori R er en eventuelt substituert fenylgruppe.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -4, hvori R er eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra halogen og (Ci-C6)alkoksy.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -5, hvori R er substituert med én eller to grupper valgt fra metoksy, fluor, klor og brom.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -6, hvor X er O, S eller CH2og Y er CH2eller en direkte binding, eller X er CH2og Y er O.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor -Y-X- er en oksy-, tio-, aminometylen-, metylentio-, metylenoksy- eller oksymetylenkobling.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -8, hvori -Y-X- er en oksy-, metylen- eller oksymetylenkobling.
10. Forbindelse, karakterisert vedat den har formlene (Ia), (Ib) eller (Ic):
hvor Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen eller Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, med den forutsetningen at for en forbindelse med formlene (Ia) og (Ib), kan Ra og Rb ikke begge være hydrogen og når R<b>er en parasubstituent, kan Ra ikke være hydrogen, for en forbindelse med formel (Ib), når Ra er metoksy, kan R<b>ikke være hydrogen, og forbindelsen ifølge formel (Ia) er ikke metyl (2S,4S)-4-(3,4-diklorfenoksy)-2-pyrrolidinkarboksylat.
12. Forbindelse, karakterisert vedat den er valgt fra: (2S, 4S)-4-(3-klor-fenoksy)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(3-fluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(2,3-difluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(2,5-difluor-benzyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-cykloheksylmetyl-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(3-fluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(3,6-difluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; (2S, 4S)-4-(2,3-difluor-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; og (2S, 4S)-4-(3-metoksy-fenoksymetyl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12 og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler eller bærere.
NO20051407A 2002-10-31 2005-03-17 Anvendelse av prolinderivater, farmasoytisk sammensetning samt prolinderivater NO330496B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0225379.7A GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Therapeutic proline derivatives
PCT/IB2003/004697 WO2004039367A1 (en) 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20051407D0 NO20051407D0 (no) 2005-03-17
NO20051407L NO20051407L (no) 2005-07-26
NO330496B1 true NO330496B1 (no) 2011-05-02

Family

ID=9946940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051407A NO330496B1 (no) 2002-10-31 2005-03-17 Anvendelse av prolinderivater, farmasoytisk sammensetning samt prolinderivater

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1558246B1 (no)
JP (2) JP3940416B2 (no)
KR (2) KR100750782B1 (no)
CN (1) CN100418525C (no)
AP (1) AP2005003295A0 (no)
AR (1) AR041865A1 (no)
AT (1) ATE468116T1 (no)
AU (1) AU2003269411B2 (no)
BR (1) BR0315839A (no)
CA (1) CA2499698C (no)
CO (1) CO5550430A2 (no)
CR (1) CR7802A (no)
DE (1) DE60332646D1 (no)
DK (1) DK1558246T3 (no)
EA (1) EA009767B1 (no)
EC (1) ECSP055769A (no)
ES (1) ES2343624T3 (no)
GB (1) GB0225379D0 (no)
GE (1) GEP20074127B (no)
GT (1) GT200300234A (no)
HK (1) HK1081441A1 (no)
HR (1) HRP20050351A2 (no)
IL (4) IL167799A (no)
IS (1) IS7754A (no)
MA (1) MA27481A1 (no)
MX (1) MXPA05004662A (no)
NL (1) NL1024677C2 (no)
NO (1) NO330496B1 (no)
OA (1) OA12954A (no)
PA (1) PA8587201A1 (no)
PE (1) PE20040553A1 (no)
PL (1) PL376703A1 (no)
RS (1) RS20050333A (no)
TN (1) TNSN05122A1 (no)
TW (2) TW200416030A (no)
UA (1) UA81437C2 (no)
UY (1) UY28043A1 (no)
WO (1) WO2004039367A1 (no)
ZA (1) ZA200502305B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US20050043345A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2005097741A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Pfizer Limited Process for the recrystallisation of proline derivates
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
WO2007142028A1 (ja) 2006-06-06 2007-12-13 Gifu University 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
JP2016523266A (ja) 2013-06-26 2016-08-08 浙江九洲▲藥▼▲業▼股▲ふぇん▼有限公司 ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製方法
WO2015003723A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN104829513B (zh) * 2014-02-11 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法
CN104844495A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
TW202026281A (zh) * 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3904339A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
AU1873992A (en) * 1991-04-19 1992-11-17 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US6156726A (en) * 1996-08-02 2000-12-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Voltage-gated calcium channel antagonist and method
JP3196106B2 (ja) * 1997-03-27 2001-08-06 参天製薬株式会社 ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤
CA2322558C (en) * 1998-05-26 2006-04-11 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200502305B (en) 2006-11-29
ATE468116T1 (de) 2010-06-15
JP2006516115A (ja) 2006-06-22
EA009767B1 (ru) 2008-04-28
EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
RS20050333A (en) 2007-06-04
KR20070046213A (ko) 2007-05-02
GB0225379D0 (en) 2002-12-11
CR7802A (es) 2007-10-23
HK1081441A1 (en) 2006-05-19
HRP20050351A2 (en) 2005-10-31
CN100418525C (zh) 2008-09-17
TNSN05122A1 (fr) 2007-05-14
IL201965A (en) 2011-03-31
IL201966A (en) 2011-06-30
KR100750782B1 (ko) 2007-08-20
NO20051407L (no) 2005-07-26
DE60332646D1 (de) 2010-07-01
BR0315839A (pt) 2005-09-27
CA2499698C (en) 2009-01-20
AP2005003295A0 (en) 2005-06-30
IL201967A (en) 2011-06-30
PA8587201A1 (es) 2004-05-26
UY28043A1 (es) 2004-05-31
ECSP055769A (es) 2005-08-11
CA2499698A1 (en) 2004-05-13
CN1711081A (zh) 2005-12-21
JP2006328078A (ja) 2006-12-07
WO2004039367A1 (en) 2004-05-13
ES2343624T3 (es) 2010-08-05
GEP20074127B (en) 2007-06-11
TW200633699A (en) 2006-10-01
TW200416030A (en) 2004-09-01
PL376703A1 (pl) 2006-01-09
PE20040553A1 (es) 2004-08-28
UA81437C2 (en) 2008-01-10
AU2003269411A1 (en) 2004-05-25
CO5550430A2 (es) 2005-08-31
NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
KR20050065646A (ko) 2005-06-29
EP1558246A1 (en) 2005-08-03
JP3940416B2 (ja) 2007-07-04
IS7754A (is) 2005-03-17
DK1558246T3 (da) 2010-08-09
AU2003269411B2 (en) 2009-06-18
JP4555263B2 (ja) 2010-09-29
MA27481A1 (fr) 2005-08-01
NO20051407D0 (no) 2005-03-17
OA12954A (en) 2006-10-13
MXPA05004662A (es) 2005-06-08
IL167799A (en) 2011-03-31
GT200300234A (es) 2004-06-23
AR041865A1 (es) 2005-06-01
EP1558246B1 (en) 2010-05-19
NL1024677C2 (nl) 2005-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
JP4173909B1 (ja) アミノ酸誘導体
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
RU2320369C2 (ru) Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
US7659305B2 (en) Therapeutic proline derivatives
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
JP2008542198A (ja) β‐アミノ酸誘導体
WO2004016583A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
EP1528919A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees