HRP20050351A2 - Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit - Google Patents

Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit Download PDF

Info

Publication number
HRP20050351A2
HRP20050351A2 HR20050351A HRP20050351A HRP20050351A2 HR P20050351 A2 HRP20050351 A2 HR P20050351A2 HR 20050351 A HR20050351 A HR 20050351A HR P20050351 A HRP20050351 A HR P20050351A HR P20050351 A2 HRP20050351 A2 HR P20050351A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
formula
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HR20050351A
Other languages
English (en)
Inventor
James Rawson David
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HRP20050351A2 publication Critical patent/HRP20050351A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Bit izuma se odnosi na derivate prolina pogodnih kao farmaceutskih agenasa, na postupke njihove proizvodnje, na farmaceutske spojeve koji ih sadrže i na njihovu upotrebu za tretman dolje opisanih stanja.
Pozadina izuma
Gabapentin (Neurontin®) je antikonvulzantni agens koji je pogodan u tretmanu epilepsije, a nedavno se pokazao potencijalnim u tretmanu neurogenične boli. To je 1-(aminometil)-cikloheksiloctena kiselina strukturne formule:
[image]
Gabapentin je jedan iz serije spojeva formule
[image]
u kojem R predstavlja vodik ili niži alkilni radikal, a n je 4, 5 ili 6. Ti spojevi su opisani u patentu US-A-4024175 i njegovom dijelnom patentu US-A-4087544. Gabapentin je koristan u tretmanu brojnih bolesti, uključujući bol i epilepsiju.
Gabapentin i srodni spojevi, kao pregabalin, mogu se odnositi na alfa-2-delta ligande. Alfa-2-delta receptor ligand je bilo koja molekula koja se veže na bilo koji podtip ljudskog kalcijeva kanala alfa-2-delta podjedinica. Kalcijev kanal alfa-2-delta podjedinica uključuje nekoliko subtipova koji su opisani u literaturi:
npr. N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, i G. N. Woodruff, J. Biol. Chem. 271 (10): 5768-76, 1996 (tip 1);
Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, i T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (tipovi 2 i 3);
E. Mairais, N. Klugbauer, i F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001. (tipovi 2i 3); i
N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, i M. R. D’Andrea. Ol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (tip 4), Poznati su također pod nazivom GABA analozi.
Internacionalna patentna prijava broj WO0230871 i WO0222568 opisuju spojeve tipa I i tipa II, odnosno,
[image]
koji također imaju afinitet za gabapentin vezno mjesto i imaju fiziološke aktivnosti slične gabapentinu, posebice kad se govori o analgeziji.
Međunarodna patentna prijava broj WO0119817 opisuje 3-pirolidiniloksi-3’-piridil eter spojeve koji su pogodni za kontrolirano otpuštanje neurotransmitora. Međunarodna patentna prijava WO0222575 opisuje derivate benzamida koji su inhibitori serin proteaze.
Za određene spojeve, obuhvaćene unutar najopsežnije formule ovog izuma, pokazano je da imaju prednosti koje nisu povezane s ovim izumom, posebice prema tabeli 1:
Tabela 1
[image]
[image] [image] [image]
Bit izuma
Ovaj izum predviđa derivate prolina i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, polimorfe i prolijekove korisne u tretmanu različitih poremećaja uključujuči depresiju, tjeskobu, paniku, bol, fibromialgiju, poremećaj spavanja, osteoartritis, reumatoidni artritis i neuropatološke poremećaje. Predviđeni spojevi mogu također biti pogodni u tretmanu bolesti utrobe, poremećaja funkcije crijeva kao npr. gastro-ezofagealni refluks, dispepsija, iritantni crijevni sindrom i funkcionalni sindrom boli abdomena, zatim upalne bolesti crijeva kao npr. Crohn-ova bolest, ileitis, ulcerativni kolitis te drugi tipovi visceralne boli povezani s dismenorejom, pelvičnom bolesti, cistitisom i pankreatitisom. Oni se mogu također koristiti u tretmanu predmenstrualnog sindroma.
Dakle, izum osigurava upotrebu spojeva formule (I):
[image]
u kojoj s jedne strane X predstavlja O, S, NH ili CH2, a Y CH2 ili direktnu vezu ili, s druge strane, Y predstavlja O, S ili NH, a X CH2; te R predstavlja cikloalkil od 3-12 članova, heterocikloalkil od 4-12 članova, aril, ili heteroaril gdje svaki od prstenova može izborno biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno izabranih iz halogena, hidroksi, ciano, nitro, amino, hidroksikarbonil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, C1-C6 alkinil, C1-C6 alkoksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksiC1-C6 alkil, perfluoro C1-C6 alkil, perfluoroC1-C6 alkoksi, C1-C6 alkilamino, di- C1-C6 alkilamino, aminoC1-C6 alkil, C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, di- C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, C1-C6acil, C1-C6aciloksi, C1-C6aciloksiC1-C6 alkil, C1-C6acilamino, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkiltiokarbonil, C1-C6 alkiltioksio, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 alkilaminosulfonilamino, aminosulfonil, C1-C6 alkilaminosulfonil, di-C1-C6 alkilaminosulfonil, cikloalkil od 3-8 članova, heterocikloalkil od 4-8 članova, fenil i monociklički heteroaril; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili prolijekove u medicinskoj terapiji.
Kao daljnji aspekt, ovaj izum predviđa upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u prozvodnji lijeka za tretman poremećaja kod kojih je uključen receptor alfa-2-delta. S obzirom na to, poremećaji kod kojih je uključen alfa-2-delta receptor odabrani su od epilepsije, napada klonulosti, hipokinezije, poremećaja u području lubanje, neurodegeneretivnih poremećaja, depresije, tjeskobe, panike, boli, mijalgije, iritantnog sindroma crijeva, poremećaja spavanja, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, neuropatoloških poremećaja, visceralne boli, funkcionalnog sindroma crijava, upalnog sindroma crijeva, boli povezane s dismenorejom, boli zdjelice, cistitisa i pankreatitisa.
Kao alternativa daljnjem aspektu ovog izuma predviđena je metoda tretmana sisavaca, uključujući čovjeka poremećaja u koje je uključen receptor alfa-2-delta, koja sadrži efektivno davanje spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka.
Prema formuli (I),prikladno gdje X predstavlja O, S ili CH2 i Y je CH2 ili direktna veza ili je X CH2,a Y je O. Poželjno, -Y-X- je metilen, metilenoksi, metilemtio, oksimetilen, amino, tio ili oki link. Posebice željeno, -Y-X je oksi, metilen ili oksimetilen veza.
Prema formuli (I), R je prikladno heteroaril, aril, heterocikloalkil s 4-8 članova ili cikloalkil s 3-12 članova, izborno supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno izbranih iz halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkila, perfluoro C1-C6 alkila, perfluoro C1-C6 alkoksija, cijano, amino C1-C6 alkila, di-C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkila i monocikličkog heteroarila. R je više prikladno supstituiran aril, heterocikloalkilili s 4-8 članova, cikloalkil s 3-12 članova. R je poželjno izborno supstituiran fenil, cikloheksil, dihidrobenzofuranil ili izokvuinolil. R je poželjniji izborno supstituiran fenil. Najpoželjnije, R je fenil, supstituiran u meta poziciji i izborno disupstituiran.
Prema formuli (I), prikladni izborni supstituenti na R, posebice na meta poziciji, su neovisno izabrani od hidroksi, (C1-C6)alkoksi ili halogena, posebice metoksi, fluoro, kloro ili bromo, a najbolje fluoro ili kloro.
Najpoželjniji spojevi izuma uključuju one u kojima je svaka od varijabli u formuli (I) izabrana iz pogodne grupe za svaku varijablu. Čak najpoželjniji spojevi izuma uključuju one u kojima je svaka varijabla u formuli (I) izabrana iz poželjne ili najpoželjnije grupe za svaku varijablu.
Bit će prikazano da određeni spojevi opisani formulom (I), uključujući one specifično ovdje opisane, su zaista novi stoga individualno i zajednički sačinjavaju daljnje aspekte ovog izuma.
Poželjniji spojevi formule (I) su izabrani iz:
(2S, 4S)-4-(benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-[(4-klorobenzil)oksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-[(4-bromofeniltio]-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-feniltio-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-[2-fluorofenoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-[(4-fluorofenoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-[2-izokvinolinoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-kloro-fenoksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(benziloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-cikloheksilmetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-kloro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluorofenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-metoksi-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
Najpoželjniji spojevi formule (I) su izabrani iz:
(2S, 4S)-4--(3-kloro-fenoksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-cikloheksilmetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(2,3-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
(2S, 4S)-4-(3-metoksi-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Određeni spojevi unutar dosega formule (I) su poznati kao spojevi za neterapeutsku upotrebu. Dakle, kao daljnji aspekt, ovdje je opisan spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat, polimorf ili prolijek isključujući bilo koji spoj prethodno pokazane kao neterapeutski, posebice oni opisani u tablici 1 npr. (2S,4S)-4-(benziloksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(benziltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-fenoksipirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(2-naftiloksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-[(4-metoksibenzil)tio]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-[(4-metilfenil)tio]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(feniltio)]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(2-naftiltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-benzilpirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(3-metoksibenzil)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-[4-(trifluorometil)benzil]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-[(4-nitrobenzil)oksi]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-[(4-cikloheksilbenzil)tio]pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-klorobenzil)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-fluorofenoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-metilfenoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(3-metiltiofenoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-klorofenoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-metoksifenoksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(1-naftaleniloksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-klorofeniltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, trifluorometilfeniltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-fluorofeniltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-acetiloksifeniltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-klorobenziloksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-fenil-feniltio)pirolidin-2-karboksilna kiselina, (2S,4S)-4-(4-metil-benziloksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina i (2S,4S)-4-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Kao alternativni aspekt ovog izuma, opisan je spoj formule (Ia), (Ib) ili (Ic):
[image]
u kome su Ra i Rb neovisno izabrani od vodika, halogena, hidroksi, (C1-C6)alkoksi cijano, nitro, amino, hidroksikarbonila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkenila, C1-C6 alkinila, C1-C6 alkoksija, hidroksiC1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkila, perfluoro C1-C6 alkila, perfluoroC1-C6 alkoksija, C1-C6 alkilamino, di- C1-C6 alkilamino, aminoC1-C6 alkila, C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkila, di-C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkila, C1-C6acila, C1-C6aciloksija, C1-C6aciloksiC1-C6 alkila, C1-C6 acilamino, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkiltiokarbonila, C1-C6 alkiltioksija, C1-C6 alkoksikarbonila, C1-C6 aminosulfonila, C1-C6 alkilaminosulfonila, di-C1-C6-alkilaminosulfonila, cikloalkila od 3-8 članova, heterocikloalkila od 4-8 članova, fenila i monociklički heteroarila, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili prolijek. Pod uvjetom da, za spoj formule (Ia) i (Ib), Ra i Rb ne mogu oba biti vodik te kada je Rb substituiran na para poziciji, tada Rb ne može biti vodik, za spoj formule (Ia), kada je Ra metiltio tada Rb ne može biti vodik te za spoj formule (Ib), kada je Ra metoksi tada Rb ne može biti vodik.
S obzirom na formulu (Ia), (Ib) ili (Ic), Ra pogodno nije vodik.
U gornjoj definiciji, halo označava fluor, klor, brom ili jod. Alkil i alkoksi grupe, koje sadrže neophodan broj atoma ugljika, osim kada je naznačeno, mogu imati nerazgranat ili razgranat lanac. Primjeri alkila uključuju pravocrtne i razgranate lančane grupe kao što su metilna, etilna, n-propilna, i-propilna, n-butilna, i-butilna, sek-butilna i t-butilna. Primjeri alkoksija uključuju pravocrtne i razgranate lančane grupe kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi i t-butoksi. Alkenil i alkinil grupe kao što je ovdje opisano uključuju pravocrtni i razgranati prsten alifatskih grupa s jednostrukom ili trostrukom vezom. Primjeri alkenil i alkinil grupe uključuju etenil, prop-1-enil, prop-2-enil i etinil, prop-1-inil i prop-2-inil.
Heterocikloalkil s 4-8 članova kada se ovdje upotrebljavaju odnose se na saturirani ili djelomično nesaturirani sustav prstena koji sadrži najmanje jedan prsten heteroatoma neovisno izabran od O, S i N. Heterocikloalkil od 4-12 članova kada se ovdje upotrebljava odnosi se na jednostruko saturirani ili djelomično saturirani prsten ili fuzioniran sustav prstena koji sadrži najmanje jedan prsten heteroatoma neovisno izabran od O, S i N. Stoga, policiklički fuzioniran sustav prstena koji sadrži jedan ili više karbociklički fuzioniranih saturiranih, djelomično saturiranih ili aromatskih prstena je u okviru definicije heterocikloalkila od 4-12 članova je tako velik kao sustav također sadrži najmanje jedan prsten koji sadrži najmanje jedan od prethodno spomenutih heteroatoma. Pogodne heterocikloalkilne grupe uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metileldioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, 2,3-dihidrobezofuran itd.
Kada se ovdje upotrebljava heteroaril tada se to odnosi na jednostruki aromatski prsten ili fuzioniran, pogodan biciklički, aromatski sustav prstenova koji sadrži jedan prsten heteroatoma neovisno izabran od O, S i N. Takav policiklički fuzioniran sustav prstena koji sadrži jedan ili više karbocikličkih fuzioniranih saturiranih, djelomično nesaturiranih ili aromatičkih prstena je po definiciji heteroarila tako dugačak kao sustav također sadrži najmanje jedan fuzioniran aromatski prsten koji sadrži najmanje jedan od prethodno spomenutih heteroatoma. Pogodne heteroarilne grupe uključuju furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, tiazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piidinil, cinilinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kvinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoinolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokvinolil,nkvinolil, phalazinil, kvinazolinil, benzoaksazinil, itd.
C3-C8 cikloalkil, koji se ovdje spominje se odnosi na jednostruki, saturirani ili djelomično nesaturirani karbociklički sustav prstena. C3-C12 cikloalkil, koji se ovdje spominje odnosi se na jednostruki ili fuzionirani sustav prstena koji sadrži najmanje jedan ili djelomično nesaturirani prsten gdje drugi prsten u fuzioniranom sustavu može biti fenil. Pogodne cikloalkilne grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, indan i 1,2,3,4-tatrahidronaftalen grupe.
Kada se spominje aril tada se pod tim podrazumijeva fenil ili naftil.
Kada se spominje akil tada se to odnosi na alifatičke ili cikličke ugljikovodike vezane preko supstituirane veze na karbonilnu grupu.
Detaljan opis izuma
Spojevi izuma mogu postojati u oba oblika, nesaturiranom i saturiranom. Kad se pojam “saturiran” ovdje upotrebljava tada on opisuje molekularni kompleks koji sadrži spoj izuma te jednu ili više farmaceutski prihvatljivih molekula otapala, kao npr., etanol. Pojam “hidrat” upotrebljava se onda kad pod spomenutim otapalom podrazumijevamo vodu.
U sklopu izuma su uključeni kompleksi kao klatrati, lijek-domaćin uklapajući kompleksi u čemu, suprotno od gore navedenih solvata, lijek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim i nestehiometrijskim količinama. Također su uključeni kompleksi lijeka koji sadrže dva ili više organskih i/ili anorganskih komponenata koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleks može biti ioniziran, djelomično ioniziran, ili neioniziran. Za pregled takvih kompleksa vidjeti J Pharm Sci.64 (8), 1269-1288 od Haleblian (kolovoz 1975).
Iako je stereokemija na pirolidinskom prstenu formule (I) fiksna, određeni spojevi formule (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Ondje gdje spoj formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupe mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada spoj sadrži, npr., keto ili oksi grupu ili pak aromatsku polovicu može se pojaviti teutomerski izomerizam (“teutomerizam”). Iz tog slijedi da sam spoj može pokazati više od jednog tipa izomera.
U sklopu izuma su uključeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici spojeva formule (I), uključujući spojeve koji pokazuju više od jednog tipa izomerizma, te njihove smjese. Također su uključeni kiseli dodaci ili bazne soli pri čemu je nasuprotan ion optički aktivan, npr., D-laktat, L-laktat ili racemat kao npr. DL-tartarat ili DL-arginin.
Cis/trans izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima, kao npr., kromatografija i frakciona kristalizacija.
Konvencionalne tehnike za preparaciju/izolaciju individualnih enantiomera uključuju kiralne sinteze iz pogodnih optički čistih prekursora ili rezolucije racemata (ili racemat soli ili derivata) upotrebom, npr., kiralne kromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemični prekursor) može reagirati s pogodnim optički aktivnim spojem kao npr. alkoholom ili u slučaju gdje spoj formule (I) sadrži kiselu ili bazičnu polovicu, tada kiselinom ili bazom kao što je tartarna kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diasteromerna smjesa može biti odvojena kromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom kao što se jedan ili oba diastereoizomera mogu konvertirati u odgovarajući čisti enantiomer(e) sredstvima poznatima stručnim osobama.
Kiralni spojevi izuma (i njihovi kiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerima obogaćenom obliku upotrebom kromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli s mobilnom fazom sastavljenom od ugljikovodika, tipično heptan ili heksan, koji sadrže od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentriranje omogućava obogaćivanje eluata.
Stereoizomerni konglomerati mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama poznatima stručnjacima- vidjeti npr. “Stereochemistry of Organic Compounds” E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Ovaj izum također uključuje pogodne izotopne varijante spoja izuma ili njegove prihvatljive soli. Izotopna varijanta spoja izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je definirana kao varijanta u kojoj je najmanje jedan atom zamijenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali mu je atomska masa različita od atomske mase koja se inače nalazi u prirodi.
Primjeri izotopa pogodnih za uklapanje u spojeve izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora, kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl.
Određeni izotipično obilježeni spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, npr., oni u kojima je inkorporiran radioaktivan izotop kao što je 3H i 14C, korisni u studijama raspodjele lijeka i/ili supstance u tkivu. Radioizotopi tricij, odnosno, 3H i ugljik 14, odnosno, 14C su izotopi koji su posebice preferirani u pogledu jednostavne pripreme i detekcije.
Supstitucija s težim izotopima kao što je deuterij, odnosno, 2H mogu omogućiti određene terapeutske prednosti rezultirajući većom metaboličkom stabilnošću, npr., povećano vrijeme polu-života in vivoili smanjeno doziranje,te se stoga može upotrijebiti u nekim slučajevima.
Supstitucija s izotopima koji emitiraju pozitron, kao što su 11C, 18F, 15O i 13N, može biti korisno u studijima pozitronske emisijske topografije (PET) za istraživanje popunjenosti receptora supstratom.
Izotopsko označeni spojevi formule (I) mogu se općenito pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatima stručnim osobama ili procesnim analozima koji su opisani u poglavlju Primjeri i Pripreme upotrebom izotopno označenog reagensa na mjestu neoznačenog reagensa koji je prethodno upotrijebljen.
Farmaceutski prihvatljivi solvati prema izumu uključuju one gdje otapalo kristalizacije može biti izotopno supstituirano, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
Spojevi ovog izuma su amino kiseline. S obzirom da su amino kiseline amfoterne, farmakološki prihvatljive soli mogu biti soli određenih netoksičnih anorganskih ili organskih kiselina ili baza. Pogodne dodatne kisele soli su klorovodik/klorid, bromovodik/brom, jodovodik/jod, sulfat, bisulfat, dušik, fosfat, fosfo vodik, acetat, fumarat, aspartat, bezilat, bikarbonat/karbonat, kamsilat, D i L-laktat, edizilat, mezilat, malonat, orotat, gluceptat, metilsulfta, stearat, glukornat, 2-napsilat, tozilat, hibenzat, nikotinat, izetionat, malat, meleat, citrat, glukonat, sucinat, saharat, benzoat, ezilat, trifluoroacetat i pamoat.
Pogodne soli baza se dobiju od baza koje tvore netoksične soli. Primjeri uključuju soli natrija, kalija, aluminija, kalcija, magnezija, cinka, kolina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lizina, meglumina i dietilamina. Spojevi izuma mogu se također oblikovati kao „zwitterioni“.
Pogodna sol za spojeve amino kiselina ovog izuma je sol klorovodika. Kao pregledni članak prihvatljivih soli može se pogledati u Stahl i Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Njemačka (2002).
Soli s kvaternim ionima amonijaka mogu se također pripremiti s, npr., tetrametil-amonij ionom. Istraživanje je pokazalo da oralna apsorpcija određenih lijekova može bit povećana pripremom “mekih” kvaternih soli, npr. R-N+(CH3)3, koji može hidrolizom otpustiti aktivan lijek. “Meke” kvaterne soli imaju korisne fizikalne karakteristike u usporedbi s bazičnim lijekom ili solima. U usporedbi s ostalim solima, kao što je klorovodik, te soli imaju povećanu topivost, a još važnija karakteristika je moguća povećana apsorpcija lijeka iz crijeva. Povećana apsorpcija je vjerojatno rezultat toga da “meke” kvaterne soli imaju specifične površinske karakteristike te su u mogućnosti formirati micele i neionizirane ionske parove s žučnim kiselinama, koje su pak u mogućnosti efektivnije ulaziti u epitel crijeva. Prolijek se nakon apsorpcije brzo hidrolizira opuštanjem aktivnog roditeljskog lijeka.
Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) se može pripremiti miješanjem otopina spoja formule (I) i željene kiseline ili baze. Sol može precipitirati iz otopine te se sakupiti filtracijom ili se pak može dobiti evaporacijom otapala. Stupanj ionizacije soli može varirati od kompletno ionizirane do gotovo neionizirane.
Sve reference dolje navedenih spojeva formule (I) uključuju reference za njihove soli, solvate i komplekse kao i solvate i komplekse njihovih soli.
Spojevi izuma uključuju spojeve formule (I), kao što je prethodno definirano, polimorfe, prolijekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što je kasnije ovdje definirano i te izotopično označene spojeve formule (I).
Kao što je prethodno navedeno, izum uključuje sve polimorfe spojeva formule(I).
Također u okviru izuma nalaze se tzv. “prolijekovi” spojeva formule (I). Stoga određeni derivati spojeva formule (I) koji mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost se mogu konvertirati, kada se primjenjuju u ili na tijelo, u spojeve formule (I) sa željenom aktivnošću, kao npr., hidrolitičkim cijepanjem ili oksidativnim metabolizmom. Takvi derivati su poznati kao “prolijekovi”. Daljnje informacije o upotrebi prolijekova mogu se naći u “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi i W Stella) i “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (urednik E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolijekovi prema izumu se, npr., mogu napraviti mijenjanjem određenih funkcija prisutnih u spojevima formule (I) s određenim jedinicama poznatima stručnjacima kao što je opisano u “Design of ester pro-drugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds” od K. Beaumont i sur., Current Drug Metabolism, 2003 i “Design of Pro-drugs” od H. Bundgaard (Elsevier) 1985. Dalje, određeni spojevi izuma mogu djelovati kao prolijekovi drugih spojeva izuma. Svi zaštićeni derivati i prolijekovi spojeva izuma su uključeni u okviru izuma.
Neki primjeri prolijekova u odnosu na izum uključuju:
(i) ester funkcionalnosti karboksilne kiseline (-COOH) od spoja formule (I), npr., zamjena vodika s (C1-C6)alkilom ili njegovog karboksamidom, npr., zamjena hidroksila s amino funkcionalnošću (-NH2, -NHR ili NRR’ gdje su R i R’ neovisni (C1-C6)alkili):
(ii) amid sekundarne amino funkcionalnosti (NHR gdje R≠H) spoja formule (I), npr., izmjena vodika s (C1-C6)alkanoilom.
Danji primjeri grupa za izmjenjivanje, u smislu gore navedenih primjera i primjera drugih tipova prolijekova, mogu se naći u prethodno spomenutim literaturnim navodima koja su ovdje navedeni od strane autora.
Aminoacil glikolna kiselina i –laktični esteri su poznati kao prolijekovi amino kiselina (Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). Karbonilna grupa amino kiselina može se eserificirati poznatim postupcima. Prolijekovi i „meki“ lijekovi su poznati stručnjacima (Palomino E., Drugs of the future, 1990; 15(4):361-368).
Izum se također odnosi na terapeutsku upotrebu prikazanih spojeva kao agensa za liječenje ili ublažavanje simptoma neurodegenerativnih poremećaja. Takvi neurodegenerativni poremećaji uključuju, npr., Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest i amotropičnu lateralnu sklerozu. Ovaj izum također obuhvaća i tretman neurodegenerativnih poremećaja nazvanih akutna povreda mozga. Ona uključuje, ali nije ograničena na: kap, traumu glave i asfiksiju. Kap se odnosi na cerebralnu vaskularnu bolest, ali se također može odnositi i na cerebralnu vaskularnu ozljedu (AVC) i uključuje akutni tromboembolički udar. Kap uključuje i fokalnu kao i opću ishemiju. Također, su uključeni napadi prolazne cerebralne ishemije i drugi cerebralno-vaskularni problemi popraćeni cerebralnom ishemijom. Ti vaskularni poremećaji se mogu pojaviti u pacijenta koji prolazi specifičnu karotidnu endarterektomiju ili druge cerebrovaskularne ili vaskularne operacije ili dijagnostičke analize vaskularnih poremećaja uključujući cerebralnu angiografiju i slično. Drugi slučajevi su trauma glave, trauma leđne moždine ili ozljeda nastala kao rezultat opće anoksije, hipoksije, hipoglikemije, hipotenzije kao i slične ozljede vidljive tijekom embolije, hiperfuzije i hipoksije. Instantni izum bi mogao biti pogodan kod nezgoda, npr., tijekom srčane „bypass“ operacije, u nezgodama intrakranijalne hemoragije, u perinatalnoj asfiksiji, kardijanom zastoju i status epilepticus.
Liječnici bili bi u mogućnosti odrediti odgovarajuću situaciju u kojoj se sumnja na rizik, npr., kap kao i posljedica kap te vrsti primjene prema metodama ovog izuma.
Spojevi ovog izuma su pogodni za opći tretman bolesti, posebice neuropatičke bolesti. Fiziološka bol je važan zaštitni mehanizam koji služi kao upozorenje od opasnosti od potencijalnih oštećenja iz vanjske okoline. Sustav djeluje kroz specifičan set primarnih senzornih mehanizama (Milan 1999 Prog. Neurobio. 57:1-164 za cjeloviti pregledni članak). Te senzorne niti su poznate kao nocireceptori koji su karakterizirani aksonima malih diametara sa sporim provodnim brzinama. Nocireceptori označavaju intenzitet, gustoću i kvalitetu štetnog podražaja te pomoću njihove virtualne topografski organizirane projekcije na leđnu moždinu određuju i lokaciju podražaja. Nocireceptori su nađeni na nociceptnim nervnim vlaknima u kojima se nalaze dva glavna tipa vlakana, A-delta vlakna (mijeloidna) i C vlakna (nemijeloidna). Aktivnost generirana od strane nocireceptora se transferira, nakon kompleksnog procesiranja, u dorzalni rog bilo direktno bilo preko jezgri moždanih puteva u ventrobazalni talamus, a zatim na korteks gdje se generira osjet boli.
Intezivna akutna bol te kronična bol mogu uključivati iste puteve upravljane od strane patofizioloških procesa i u tom slučaju osigurati zaštitni mehanizam umjesto da doprinose slabljenju simptoma povezanih sa širokim rangom bolesnih stanja. Bol je karakteristika mnogih trauma i bolesnih stanja. Kada se pojavi snažna povreda tjelesnog tkiva, kao rezultat bolesti ili traume, poremećena je aktivnost nocireceptora. Nastaje pojačana osjetljivost u periferiji, lokalno uokolo ozljede i centralno gdje završavaju nocireceptori. To dovodi do povećane osjetljivosti na mjestu oštećenja te u okolnom zdravom tkivu. Kod akutne bolesti, ti mehanizmi mogu biti korisni te omogućavaju da započne proces popravka pri čemu se preosjetljivost vraća u normalu onog trenutka kada je ozljeda izliječena. Međutim, u mnogim stanjima kronične boli povećana osjetljivost traje daleko dulje od procesa zalječenja što je normalno povezano s ozljedom živčanog sustava. Ta ozljeda često dovodi do loše prilagodbe aferentnih niti (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). Klinička bol je prisutna kad se uz pacijentove simptome javi neudobna i nenormalna osjetljivost. Pacijenti su prilično heterogeni i mogu imati različite simptome bolesti. Postoji nekoliko tipičnih subtipova boli: 1) spontana bol koja može biti tupa, goruća ili mukla; 2) bolni odgovori na štetni podražaj su pojačavajući (hiperalgezija); 3) bol koja nastaje kao rezultat normalnih, neškodljivih podražaja (alodinija) (Meyer i sur., 1994 Textbook of Pain 13-44). Iako pacijenti sa boli leđa, boli nastaloj artritisom, CNS traumom ili neuropatičkom boli mogu imati slična simptome, pozadinski mehanizmi su različiti te stoga zahtjevaju različitu strategiju tretmana. Na temelju iznesenog bol se može podijeliti u nekoliko različitih područja zbog različite patofiziologije, koja uključuje nociceptivnu upalnu, neuropatičku bol itd. Treba napomenuti da neki tipovi boli imaju multiplu etiologiju pa stoga mogu biti klasificirani u više od jednog područja, npr. leđna bol, bol oboljelih od tumora koja ima i nociceptivne i neuropatičke komponente.
Nociceptivna bol se javlja uslijed ozljede tkiva ili uslijed intenzivnog podražaja s mogućnosti uzrokovanja ozljede. Bolni aferenti se aktiviraju transdukcijom podražaja nocireceptorima na mjestu ozljede i podražuju leđnu moždinu na razini njihovih završetaka. To se zatim prenosi preko putova leđne moždine do mozga gdje se bol osjeti (Meyer i sur., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aktivacija nocireceptora aktivira dva tipa aferentnih živčanih niti. Mijeloidne A-delta niti provode brzo i odgovorne su za oštri i podmukli osjet boli, dok nemijeloidne C niti prenose sporije te prenose tupu i stečenu bol. Ublažavanje akutne nociceptivne bol je poznati pristup, ali ne i limitirajući, tumorskoj boli koja može biti bol koju otpušta tumor (npr. bol kostiju, glavobolja i facijalna bol, visceralna bol) ili bol povezana s tumorskom terapijom (npr. postkemoterapijski sindromi, kronični postoperacijski sindromi, postradijacijski sindromi), stražnja bol koja može biti rezultat hernije ili rupture diskova unutar kralješnice ili pak abnormalnosti zglobova slabinske kralješnice, krstično zdjeličnih zglobova, paraspinalnih mišića ili posteriornih longitudinalnih ligamenata.
Neuropatična bol je definirana kao bol potaknuta ili uzrokovana primarnom lezijom ili disfunkcijom u živčanom sustavu (IASP definicija). Oštećenja živaca mogu biti uzrokovana traumom ili bolestima stoga pod terminom „neuropatička bol“ podrazumijevamo više poremećaja s različitom etiologijom. Pod njima se podrazumijeva, ali ne isključivo, dijabetičku neuropatiju, postherpetičku neuralgiju, leđnu bol, neuropatiju uzrokovanu tumorom, neuropatiju HIV-a, fantomsku bol uda, Carpal Tunnel sindrom, kronični alkoholizam, hipotireoidizam, trigeminalnu neuralgiju, uremiju ili nedostatak vitamina. Neuropatička bolest je patološka kao što nema niti zaštitnu ulogu. Često je prisutna i kada je originalni uzrok nestao, često ostaje prisutna godinama, signifikantno smanjujući kvalitetu pacijentova života (Woolf i Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Simptomi neuropatičke bolesti su teški za liječenje kao što su i često heterogeni čak između pacijenata s istom bolešću (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. &: S141-S147; Woolf i Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Oni uključuju spontanu bol kao što je hiperalgezija (povećava osjetljivost na štetne podražaje) i alodinija (osjetljivost na normalno prisutne podražaje).
Upalni proces je kompleksna serija biokemijskih i staničnih događaja aktiviranih kao odgovor na ozljedu tkiva ili na prisutnost strane tvari, što može rezultirati naticanjem i boli (Levine i Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-46). Artritisna bol čini većinu populacije upalnih boli. Reumatoidna bolesti je jedna od najčešćih kroničnih upalnih stanja u razvijenim zemljama, a reumatoidni artritis je čest uzrok nemoćnosti. Točna etiologija RA je nepoznata, ali trenutna hipoteza govori da su važni i genetički i mikrobiološki faktori (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Pokazano je da gotovo 16 miliona Amerikanaca imaju simptome osteoartritisa (OA) ili degenerativne bolesti zglobova od kojih je većina starija od 60 godina, a pretpostavlja se da će broj rasti do 40 miliona kako će se povećavati starost populacije čime će to postajati javni zdravstveni problem nevjerojatnih razmjera (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy i sur., 1994 Textbook of Pain 387-395). Većina pacijenata s OA traži medicinsku pažnju zbog boli. Artritis ima značajan utjecaj na psihosocijalnu i fizikalnu funkciju te je poznat kao vodeći uzrok nemoćnosti u daljnjem životu. Drugi tipovi upalnih boli uključuju, ali nisu ograničeni, upalne crijevne bolesti (IBD).
Drugi tipovi boli uključuju, ali nisu limitirajući na:
- mišićno-skeletne promjene koje uključuju, ali nisu limitirane, na mijalgiju, fibromijalgiju, spondilitis, seronegativne (nereumatoidne) artropatije, nertikularan reumatizam, distrofinopatiju, glikogenolizu, polimiozitis, piomiozitis.
- centralna bol ili „talamička bol“ definirana je kao bol uzrokovana lezijama ili disfunkcijama nervnog sustava uključujući, ali ne limitirajući se, na centralnu bol nakon udara, multiplu sklerozu, ozljede leđne moždine, Parkinsonove bolesti i epilepsije.
- srčanu i vaskularnu bol koje uključuju, ali bol nije limitirana, anginu, miokardijalni infarkt, mitralnu stenozu, perikarditis, Raynaudov sindrom, sklerodom, ishemiju skeletnog mišićja.
- visceralnu bol i gastrointestinalne poremećaje. Utroba uključuje organe abdominalne šupljine. Ti organi uključuju seksualne organe, slezenu i dio probavnog sustava. Bol povezana s utrobom može biti podijeljena u probavnu visceralnu bol i neprobavnu visceralnu bol. Gastrointestinalni (GI) poremećaji na koje se uglavnom nailazi uključuju funkcionalan sindrom crijeva (FBD) i upalni sindrom crijeva (IBD). Ti GI poremećaji uključuju široki spektar bolesnih stanja koja su trenutačno samo djelomično kontrolirana, uključujući –za FBD, gastro-ezofagealni refluks, dispepsiju, iritantni sindrom crijeva (IBS) i funkcionalni abdominalni sindrom boli (FAPS) i –za IBD-, Chronova bolest, ileitis i ulcerativni kolitis koji svi regularno stvaraju visceralnu bol. Drugi tipovi visceralne boli uključuju bol povezanu s dismenorejom, pelvičnom bolesti, cistitisom i pankreatitisom.
- bol glave uključuje, ali nije limitiran, na migrenu, migrenu s aurom, migrenu bez aure, tenzijski tip glavobolje.
- orofacijalnu bol uključuje, ali nije limitirana na dentalnu bol, temporalno-mandibularna miofacijalnu bol.
Za spojeve izuma očekuje se da budu korisni u tretmanu depresije. Depresija može biti rezultat organskih bolesti, sekundarno rezultat stresa povezan s osobnim gubitkom ili idiopatija. Postoji jaka tendencija ka obiteljskoj pojavi nekih oblika depresije čime se pretpostavlja mehanistički uzrok, u krajnjem slučaju barem za neke oblike depresije. Dijagnoza depresije se primarno radi kvantifikacijom promjena u pacijentovim raspoloženjima. Ova procjena raspoloženja pacijenta obično se radi od strane liječnika ili kvalificiranog neurofiziologa upotrebom legalizirane ljestvice kao što je Hamiltonova skala za stupnjevanje depresije ili Kratka skala psihijatrijskog stupnjevanja. Razvijene su brojne skale za kvantificiranje i mjerenje stupnja promjene raspoloženja kod pacijenata s depresijom kao što je insomnija, poteškoće s koncentriranjem, nedostatak energije, osjećaj manje vrijednosti i krivnje. Standardi za dijagnozu depresije kao i za sve psihijatrijske dijagnoze su sakupljeni u Statistical Manual of Mental Disordes (četvrto izdanje) poznat kao DSM-IV-R zbornik publiciran od strane Američkog udruženja psihijatra, 1994.
Kao što se nadalje očekuje, ovdje je prikazana metoda za tretman bolesti izabrana od epilepsije, napada malaksalosti, hipokinezije, kranijalnog poremećaja, neurodegenerativnog poremećaja, depresije, zabrinutost, panike, boli, iritantnog sindroma crijeva, poremećaja spavanja, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, neuropatoloških poremećaja, visceralne boli, funkcionalnog sindroma crijeva, upalnog sindroma crijeva, boli povezane s dismenorejom, pelvične boli, cistitisa i pankreatitisa koja obuhvaća davanje terapeutski adekvatne količine spoja formule (I) sisavcu zbog potrebe navedenog tretmana.
Biološka uspješnost alfa-2-delta liganda izuma može se mjeriti metodom vezanja radioaktivno obilježenog liganda upotrebom [3H]gabapeptina i α2δ podjedinice dobivene iz tkiva svinjskog mozga (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). Rezultati mogu biti izraženi u μM ili nM vezne aktivnosti αδ.
Spojevi izuma mogu se također davati u kombinaciji, odvojeno, simultano i sekvencijalno, s jednim ili više farmakološki aktivnim agensima. Pogodni agensi, posebice oni za tretman boli, uključuju:
i) opioidni analgetici, npr. morfij, heroin, hidromorfon, oksimorfon, levorfanol, levalorfan, metadon, meperidin, fentanil, kodein, dihidrokodein, oksikodon, hidokodon, propoksifen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin ipentazocin;
ii) opioidni antagonisti, npr. nalokson, naltrekson
iii) nestereoidni antiupalni lijekovi (NSAID-i), npr. aspirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenizal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamična kiselina, mefenamička kiselina, nabumeton, indometacin, oksaprozi, fenilbutazon, piroksikam, sulindak, tolmetin, zornepirak, i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
iv) barbituratni sedativi, npr. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, talbutal, temilan, tiopental, i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
v) benzodiazepini koji imaju sedativno djelovanje, npr., klordazepoksi, klorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam, triazolam i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
vi) H1 antagonisti sa sedativnim djelovanjem, npr. difenidramin, pirilamin, prometazin, klorfeniramin, klorciklizin i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
vii) raznovrsni sedativi kao što su glutetimid, meprobamat, metakvalon, diklorafenazon i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
viii) relaksansi skeletnih mišića, npr. beklofen, karisoprodol, klorozoksazon, ciklobenzaprin, metokarbamol, orfrenadin i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
ix) antagonisti NMDA receptora, npr. dekstrometorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinanin) i njegov metabolit dekstrorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinanin), ketamin, memantin, pirolkvinolin kvinon i cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinkarboksilna kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
x) alfa-adrenergični aktivni spojevi, npr. deksazosin, tamsulozin, klonidin i 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metansulfonamid-1,2,3,4-tetrahidroizokvinol-2-il)-5-(2-piridil) kvinazolin;
xi) triciklički antidepresivi, npr. dezipramin, imipramin, amitriptilin i nortriptilin;
xii) antikonvulanti, npr. karbamazepin i valproat;
xiii) inhibitori ponovljenog ulaska serotonina, npr. fluoksentin, peroksetin, citalopram i sertralin;
xiv) inhibitori ponovljenog ulaska smjese serotonin-noradrenalin, npr. milnacipran, venlafaksin i duloksentin;
xv) inhibitori ponovljenog ulaska noradrenalina, npr. reboksetin;
xvi) tahikinin (NK) antagonisti, posebice NK-3, NK-2 i NK-1 antagonisti, npr. (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepinat, dapinat i 3-[[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidin (2S,3S);
xvii) muskarinski antagonisti, npr. oksibutin, tolterodin, propiverin, tropsium, klorid i darifenacin;
xviii) COX-2 inhibitori, npr. celekoksib, rofekoksib i valdekoksib;
xix) neselektivni COX-2 inhibitori (posebice oni s GI zaštitom), npr. nitroflurbiprofen (HCT-1026);
xx) PDEV inhibitori, npr. sildenafil, vardenafil (Bayer), tadalafil (Icos Lilly), 1-⎨6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]3-piridilsulfonil⎬-4-etilpiperazin, 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on i 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-on;
xxi) analgetici katrana drvenog ugljena, posebice, paracetamol;
xxii) neuroleptici, kao što je droperidol;
xxiii) agonisti vaniloidnog receptora, npr. rezinferatoksin;
xxiv) beta-adrenergični spojevi kao što je propranolol;
xxv) lokalni anestetici, kao što je meksiletin;
xxvi) kortikostereoidi, kao što je deksametazon;
xxvii) agonisti i antagonisti receptora serotonina;
xxviii) holinergični (nikotinski) analgetici; i
xxix) raznovrsni agensi kao što je Tramadol®.
Dalje, izum osigurava kombinaciju sastavljenu od spoja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili prolijek te spoj ili skupinu spojeva izabranih iz grupe (i)-(xxix), koje su gore navedene. Predviđena je također i farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju, zajedno s farmaceutski prihvatljivim primateljem, razrjeđivačem ili nosačem, posebice za tretman bolesti u koju je uključen alfa-2-delta.
Stoga, kao što se dalje očekuje, izum osigurava kombinacijski produkt sastavljen od spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i PDEV inhibitora. Poželjno, PDEV inhibitor je izabran iz sildenafila, verdenafila, tadalafila, 1-⎨6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil]-4-etilpiperazin, 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on i 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
Kombinacija spojeva ovog izuma i drugih terapeutskih agensa može se davati odvojeno, sekvencijalno ili simultano.
S obzirom na to koliko je moguće poželjno davati kombinaciju aktivnih spojeva, npr., za potrebu tretmana određenih bolesti ili stanja, to je unutar okvira ovog izuma poželjno da dvije ili više farmaceutske kompozicije, ili barem najmanje jedna, koja sadrži spoj prema izumu, se mogu kombinirana u obliku kita pogodnog za njihovu koadministraciju.
Stoga kit ovog izuma sadrži dvije ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži spoj formule (I) prema izumu kao i sredstvo za čuvanje navedene kompozicije kao što je kontejner, boca s odjeljcima ili paket s pretincima. Primjer takvog kita je sličan pakiranju s mjehurićima koje se koristi za pakiranje tableta, kapsula i slično.
Kit ovog izuma je posebno prikladan za primjenu različitih oblika doziranja, npr., oralno ili parateralno, za primjenu odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja ili za titriranje odvojenih kompozicija jedne uz drugu. Kao pomoć toj usluzi, kit obično sadržava upute za primjenu te uglavnom dolazi sa tzv. memorijskom karticom.
Spojevi izuma namijenjeni za farmaceutsku upotrebu mogu se davati kao kristalni ili amorfni produkti. Mogu se dobiti, npr., kao kruti čepovi, prah ili filmovi metodama kao što je taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanje, sušenje raspršivačem ili sušenje evaporiranjem. Mikrovalno ili radio frekvencijsko sušenje može biti korisno za tu upotrebu. Pogodne formacije spojeva izuma mogu biti u hidrofilnom ili hidrofobnom matriksu, ionski promjenjivom smolnom kompleksu, omotanom ili neomotanom obliku te drugim tipovima oblika opisanih u US 6,106,864 po želji.
Spojevi izuma mogu se davati sami ili u kombinaciji s jednim ili više lijekova (ili bilo kojom njihovom kombinacijom). Općenito oni će biti primjenjivati kao formulacija zajedno s jednim ili više farmaceutski pogodnih primatelja. Termin”primatelj” se ovdje upotrebljava kako bi opisao bilo koji sastojak koji je drugačiji od spoja izuma. Izbor primatelja će znatno ovisiti o načinu davanja, djelovanju primatelja na topivost i stabilnost te o prirodi oblika doziranja. Ako je potrebno, mogu se dodati pomoćna sredstva. Ta su pomoćna sredstva prezervativi, antioksidanti, okusi i boje.
Farmaceutske kompozicije pogodne za prijenos spojeva ovog izuma i metode za njihovu pripremu bit će poznate stručnjacima. Takve kompozicije i metode za njihovu pripremu mogu se naći u npr. “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19 izdanje (Mack Publishing Company, 1995).
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati oralno. Oralna primjena može uključivati gutanje, tako da spoj uđe u gastrointestinalni trakt ili se može primjenjivati bukalno ili sublingvalno tako da spoj uđe direktno u krvni opticaj preko usta.
Oblici pogodni za oralno davanje uključuju krute formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tekućine ili prah, multi i nanočestice, gelove, filmove (uključujući mukoadhezive), prah, ovule, pastile (uključujući one punjene tekućinom), žvakaće, krute solucije, liposome, suspenzije, sprejeve i tekuće formulacije.
Lipidni oblici uključuju suspenzije, otopine, sirupe i eliksire. Takve se formulacije mogu koristiti kao punjači mekih i tvrdih kapsula te tipično sadrže nosač, npr. vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilacetat odgovarajuće ulje, te jedan ili više emulzijskih agensa i/ili suspenzijskih agensa. Tekuće formacije mogu također biti pripremljene rekonstrukcijom krutine, npr. iz vrećice.
Spojevi izuma mogu se također primjenjivati u obliku osmotski dozirajućeg oblika, ili pak u obliku visoko energizirane disperzije ili kao omotane čestice ili brzo otapajuće, ili brzo raspadajuće kao što je opisano u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 od strane Liang i Chen (2001).
Za doziranje u obliku tableta, ovisno o dozi, lijek može činiti od 1 % do 80 % masenog udjela formulacije doze, češće od 5 % do 60 % masenog udjela. Kao dodatak lijeku, tablete općenito sadrže rastavljač. Primjeri rastavljača uključuju natrij škrob glikolat, natrij karboksimetil celulozu, natri kroskaramelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, natrij kroskarameloza, niža alkil supstituirana hidroksipropil celulozu, mikrokristalnu celulozu, škrob, preželatinozni škrob i natrij alginat. Općenito, rastavljač će sadržavati od 15 do 25 % masenog udjela, posebice 5 do 20 % masenog udjela dozirajućeg oblika.
Tvari za povezivanje se općenito koriste da povežu kohezivne vrste u formulaciji tablete. Pogodne tvari za povezivanje uključuju mikrokristalnu celulozu, želatinu, šećere, polietilen glikol, prirodnu i sintetičku gumu, polivinilpirolidon, preželatinozni škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu također sadržavati razrjeđivače kao što je laktoza (monohidrat, suhi raspršivač monohidrat, bezvodni i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, sukroza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dibazičan kalcij fosfat dihidrat.
Tablete mogu izborno sadržavati površinski aktivne agense, kao što su natrij lauril sulfat i polisorbat 80 te agense za klizanje kao što su silikon dioksid i talk. Kada se nalaze u sastavu tablete tada površinski aktivni agensi čine 0.2 % do 5 % ukupnog sadržaja tablete, a sredstva za bolje klizanje mogu činiti od 0.2 % do 1 % tablete.
Općenito, tablete također sadrže lubrikante kao što su magnezij stearat, kalcij stearat, cink stearat, natri steril fumarat i smjesa magnezij stearata s natrij lauril sulfata. Lubrikanti općenito čine od 0.25 % do 10 %, odnosno poželjno od 0.5 % do 3 % masenog udjela tablete.
Drugi mogući sastojci uključuju antioksidanse, boje, agense za okus, konzervanse i agense za prikrivanje okusa.
Tipične tablete sadrže do 80-tak % udjela lijeka, od 10-tak % do 90-tak % masenog udjela vezača, od 0 % do 85-tak % razrjeđivača, od 2 % do 10-tak % masenog udjela rastavljača te od 0.25-tak % do oko 10-tak % lubrikanta.
Smjese tableta mogu biti kompresirane direktno ili pomoću valjka kako bi se dobile tablete. Smjesa tablete ili dijelovi smjese mogu alternativno biti mokre-, suhe- ili rastopljeno-granulirane, rastopljeno polukrute ili formulacija može sadržavati jedan ili više nivoa te može biti omotana ili neomotama; čak može biti kapsulirana.
Oblici tableta opisani su u “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, od H. Lieberman i L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Krute kompozicije za oralno davanje mogu biti tako oblikovane da budu brzog i/ili modificiranog otpuštanja. Oblici modificiranog otpuštanja uključuju odgođeno-, kontinuirano-, pulsno-, kontrolirano-, ciljano i programirano otpuštanje. Pogodno modificirano otpuštanje kompozicija za potrebe izuma opisano je u US patentu broj 6.106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija za otpuštanje kao što su dispenzori visoke energije te osmotske i zamotane čestice mogu se naći u Verma i sur., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001).
Krute kompozicije sličnog tipa mogu se također koristiti kao filtri u kapsulama kao što su želatina, škrob ili HPMC kapsule. Preferirani neaktivni medij u ovom slučaju uključuje laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visoko molekularni polietilen glikol. Tekuće kompozicije mogu se koristiti kao punjači za meke i tvrde kapsule kao npr. želatinske kapsule. Za vodene i uljne suspenzije, otopine, sirupe i/ili eliksire, spojevi izuma mogu se kombinirati s različitim slatkim i okusnim agensima, sredstvima za boju ili bojama, sa emulzijskim i/ili suspendiranim agensima i s razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, metilceloloza, alginska kiselina ili natrij alginat, glicerin, ulje, hidrokoloidni agensi i njihove kombinacije. Čak više, formulacije koje sadrže ili te spojeve i neaktivni medij mogu postojati kao suhi produkt za miješanje s vodom ili drugim pogodnim sredstvom prije upotrebe.
Spojevi ovog izuma mogu se također davati intravenozno, intramuskularno, intrakutano, intraduodealno ili intraperitonealno, intraarterijalno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intraspinalno ili subkutano ili se pak mogu davati infuzijom, iglenim injektorima (uključujući mikroigle), injektorima bez igala ili implantacijskom injekcijskom tehnologijom. Za takvu primjenu spoj se tipično daje u obliku sterilne vodene otopine, suspenzije ili emulzije (ili sustav koji uključuje micele) koje mogu sadržavati i druge tvari poznate stručnjacima, kao npr. dovoljno soli ili ugljikohidrata kao što je glukoza čime suspenzija postaje izotonična u odnosu na krv. Vodene otopine, ako je potrebno mogu se puferirati (pogodan je pH od 3 do 9). Za neke oblike primjene kompozicije se mogu davati u obliku sterilnog bezvodnog sustava kao što je kruto ulje, uključujući mono- ili digliceride te masne kiseline uključujući oleinsku kiselinu. Priprema pogodne formulacije odvija se pod sterilnim uvjetima kao npr. liofilizacija koja se provodi standardnim farmaceutskim tehnikama koje su poznate stručnjacima. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za miješanje s pogodnim sredstvom (npr. sterilna vodu) prije upotrebe.
Topivost spoja formule (I) upotrijebljenog za pripremu izvorne otopine može biti povećana upotrebom odgovarajuće tehnike kao što je ugrađivanje agensa za pojačavanje topljivosti.
Formulacije za primjenu mogu se tako oblikovati da ih karakterizira trenutno i/ili modificirano otpuštanje. Stoga se spojevi izuma mogu formulirati u više krutom obliku za davanje kao što je implantirani depo koji omogućava produženo otpuštanje aktivnog spoja.
Komponente ovog izuma mogu se također davati intranazalno ili inhalacijom. Oni se konvencionalno dostavljaju u obliku suhog praha (bilo sami bilo kao smjesa, npr. suha smjesa s laktozom ili smjesa čestica spoja, npr. s fosfolipidima) i to u obliku inhalatora suhog praha ili aerosolnog spreja, zatim kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, raspršivača (posebice raspršivača koji koristi elektrodinamiku kako bi proizveo finu prašinu) ili u obliku nebulizera sa ili bez upotrebe pogodne tvari za izbacivanje kao npr. diklorodiflourometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, hidrofluoroalkan kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroatan (HFA 134A [komercijalna marka] ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [komercijalna marka]), ugljik dioksid, zatim perfluorinirani hidrougljik kao što je Perflubron (komercijalna marka) ili drugi pogodan plin. Za intranazalnu upotrebu, prah može sadržavati bioadhezivni agens, npr. hitosan ili ciklodekstrin.
U slučaju aerosola pod tlakom, jedinica doziranja može biti izmjerena osiguravanjem ventila koji dostavlja točno određenu količinu. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, raspršiva ili nebulizator sadrže otopine ili suspenzije spojeva izuma kao i npr. etanol (vodeni etanol) ili pogodan agens za raspršivanje, solubiziranje ili povećavanje otpuštanja i tvar za izbacivanje kao solvent koji dodatno može sadržavati lubrikant, npr. sorbitan trioleat ili oligolaktičku kiselinu.
Prije upotrebe smjese u obliku suhog praha ili smjese suspenzije za inhalaciju, spojevi izuma moraju biti mikronizirani na veličinu pogodnu za primjenu inhalacijom (tipično se pod time podrazumijeva ispod 5 mikrona). Mikronizacija se može postići raznim metodama, npr. spiralnim mlinom na mlaz, mlinom na mlaz s tekućom podlogom, superkritično tekuće procesiranje kako bi se dobile nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivačem.
Kapsule (načinjene npr. od želatine ili HPMC), preparacija koja se aplicira na kožu i čini mjehurić te kontejner za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se oblikovati tako da sadrže smjesu spojeva izuma u obliku praha, zatim pogodnu bazu u obliku praha kao što je laktoza ili škrob te modifikator izvedbe kao što je L-leucin, manitol ili magnezij stearat. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohidrata. Drugi pogodni inaktivni mediji uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, sukrozu i trehalozu.
Pogodni oblik otopine za upotrebu u raspršivaču dobiva se upotrebom elektrodinamike kojom se postiže fina maglica koja može sadržavati od 1 μg do 20 mg spoja izuma po aktiviranju, a aktivirajući volumen može varirati od 1 μl do 100 μl. Tipična formulacija može sadržavati spoj izuma, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij klorid. Alternativni solventi koji se mogu koristiti umjesto propilen glikola uključuju glicerol ili polietilen glikol.
Pogodni okusi, kao što je metanol i levometanol ili zaslađivači kao što je saharin ili natrij saharin mogu se dodati tim formulacijama izuma namijenjenima za inhaliranje/intranazalno davanje.
Kompozicije za inhaliranje/intranazalno davanje mogu se formulirati tako da se mogu upotrijebiti za trenutno i/ili modificirano otpuštanje, npr. poli(DL)-laktik-koglikolna kiselina (PGLA). Modificirano otpuštanje kompozicija uključuje odgađanje-, kontinuirano-, pulsno-, kontrolirano-, ciljano i programirano otpuštanje.
Alternativno, spojevi izuma mogu se davati lokalno u kožu ili mukozu, odnosno dermalno ili transdermalno. Formulacije za lokalno davanje uključuju gelove, hidrogelove, losione, otopine, kreme, masti, pudere, obloge, pjene, flastere za kožu, oblatke, implantate, spužve, konce, bandaže i mikroemulzije. Također se mogu koristiti liposomi. Za takvu primjenu, spojevi izuma se mogu suspendirati ili otopiti u npr. smjesi s jednim ili više sljedećih komponenata: mineralno ulje, tekući petrolej, bijeli želatinozni petrolej, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen spoj, emulzijski vosak, fiksirana ulja, uključujući sintetičke mono- ili digliceride te masne kiseline uključujući oleinsku kiselinu, zatim vodu, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tekući parafin, polisorbat 60, cetilni esterni vosak, cetearilni alkohol, 2-oktildodekanol, benzilni alkohol, alkoholi kao etanol. Penetracija pojačivača može biti inkorporirana- vidjeti npr. J. Pharm. Sci.,88(10), 955-958 Finnin i Morgan (October 1999). Sljedeće što je također moguće upotrijebiti su polimeri, ugljikohidrati, proteini i fosfolipidi u obliku nanočestica (kao niozomi ili liposomi).
Druga sredstava lokalnog davanja uključuju primjenu pomoću jontoforeze, elektroporacije, fonoforeze, sonoforeze i injekcije bez i s iglom (npr. Powderject™, Bioject™ itd.).
Izborno, spojevi izuma se mogu davati rektalno npr. u obliku čepića, topljivih blokova, klistira. Također se mogu davati preko vaginalnog puta. Te se kompozicije mogu pripremiti miješanjem lijeka s pogodnim neiritantnim kompaktnim medijem kao što je kakao maslac, sintetički glicerinski esteri ili polietilen glikoli koji su kruti pri običnoj temperaturi, ali su tekući i/ili topivi u tjelesnoj šupljini čime se otpušta aktivna tvar lijeka.
Kompozicije za rektalno/vaginalno davanje mogu biti oblikovane tako da trenutno i/ili modificirano otpuštaju aktivnu tvar. Kompozicije modificiranog otpuštanja uključuju odgođeno-, kontinuirano-, pulsno-, kontrolirano-, ciljano i programirano otpuštanje.
Spojevi izuma se mogu također davati direktno u oči ili uho; tipično se primjenjuju u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili otopine u izotoničnom, pH podešenoj, sterilnoj salini. Druge formulacije pogodne za očnu i ušnu primjenu uključuju pomasti, biološki razgradljive (npr. apsorbirajući spužvasti gelovi, kolagen) ili biološki nerazgradljive (npr. silikon) implantate, oblati, leće te čestične ili vezikularne sustave kao što su niozomi ili liposomi. Polimer, kao što je križno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer (npr. hidroipropilenmetilceluloza, hidroksietilceluloza, metil celuloza) ili heteropolisaharidni polimer (npr. gel guma) može se inkorporirati zajedno s prezervativima, kao što je benzalkonium klorid. Takvi oblici formulacije također se mogu aplicirati upotrebom jontoforeze.
Kompozicije za očno/ušno davanje mogu se tako oblikovati da budu za trenutno i/ili modificirano otpuštanje. Modificirano otpuštanje kompozicija uključuje odgođeno-, kontinuirano-, pulsno-, kontrolirano-, ciljano i programirano otpuštanje.
Spojevi izuma mogu se također kombinirati s topivim makromolekularnim elementima kao što je ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri s polietilen glikolom, kako bi im se povećala topivost, mjera rastapanja prikrio pravi okus, biološka pogodnost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kojem gore navedenom načinu davanja.
Kompleksi lijek-dekstrin, su npr. općenito pogodni za većinu oblika doziranja i rutine davanja. Oba se mogu upotrijebiti, kako inkluzijski tako i neinkluzijski kompleksi. Kao alternativa direktnom stvaranju kompleksa s lijekom, ciklodekstrin se može upotrijebiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, razrjeđivač ili otapalo. Alfa-, beta- i gamaciklodekstrini se najčešće upotrebljavaju, a pogodni primjeri za to su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Termin „davanje“ podrazumijeva apliciranje virusnim i nevirusnim tehnikama. Mehanizmi virusnog davanja uključuju, ali nisu ograničeni samo na adenovirusne vektore, adenovezne vektore (AVV), vektore virusa herpesa, retrovirusne vektore, lentivirusne vektore i bekulovirusne vektore. Mehanizmi nevirusnog dostavljanja uključuju transfekciju lipidima, liposomima, imunoliposomima, lipofektaminom, kationskim facijalnim amfifilima (CFA-ima) i njihovim kombinacijama. Putovi za takve donosne mehanizme uključuju, ali nisu ograničeni na mukozne, nazalne, oralne, parenteralne, gastrointestinalne, lokalne ili podjezične putove.
Prema tome ovaj izum osigurava farmaceutsku kompoziciju sastavljenu od spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, polimorfa ili prolijeka, zajedno s farmaceutski prihvatljivim naktivnim medijem, razrjeđivačem ili nosačem.
Element farmaceutske preparacije je poželjno u obliku jedinične doze. U takvom obliku preparacija je podijeljena u jedinične doze koje sadrže određenu količinu aktivnog spoja. Oblik jedinične doze može biti pakirana preparacija, pri čemu paket sadrži diskretnu količinu preparacije, kao što je paket tableta, kapsula te puderi u malim bočicama ili ampulama. Također, oblici jedinične doze mogu biti kapsule, tablete, plosnate kapsule ili pastile ili se može raditi o adekvatnom broju bilo kojeg od tih oblika. Količina aktivne komponente u preparaciji jedinične doze može biti promjenjiva ili podešena od 0.1 mg do 1 g već ovisno o posebnosti aplikacije i potencijalu aktivnih spojeva. U medicinskoj upotrebi lijek se može dati jednom do tri puta dnevno kao npr. kapsule od 100 ili 300 mg. U terapeutske svrhe, spojevi korisno upotrijebljeni u farmaceutskoj metodi ovog izuma su primjenjivane u početnoj dozi od oko 0.01 mg do 100 mg/kg dnevno. Poželjna dnevna doza je od 0.01 mg do oko 100 mg/kg.
Doziranje je bazirano na srednjoj vrijednosti ljudskih jedinki koje imaju težinu od oko 65 kg do 70 kg. Liječnici će znati odrediti doze za jedinku čija težina nije u ovom okviru, kao što su djeca i stariji. Doziranje može varirati već ovisno o potrebama pacijenta, strogosti uvjeta kojima je pacijent tretiran te o spojevima koji su korišteni. Određivanje pogodne doze za određenu situaciju poznato je stručnjacima. Općenito, tretman se započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze spojeva. Kasnije se doziranje povećava s malim povećanjima dok se ne postigne optimalan efekt pod određenim uvjetima. Prikladno se ukupna dnevna doza može podijeliti te davati tijekom dana u porcijama.
Farmaceutska kompozicija prema ovom izumu može, ako se želi, također sadržavati jedan ili više kompatibilnih agensa. Posebno se kompozicija može kombinirati s bilo kojim ili više spojeva pogodnih u tretmanu bolesti, kao što su ovi navedeni gore. Stoga, ovaj izum predstavlja farmaceutsku kompoziciju sastavljenu od spoja formule (I), jedan ili više drugih farmakološki aktivnih agensa i jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima.
Kako bi se spriječila sumnja, ovdje navedene reference za „tretman“ uključuju reference za izlječujući, olakšavajući i profilaktički tretman.
Opće metode
Spojevi formule (I) mogu se sintetizirati upotrebom različitih metoda kao što je dolje prikazano:
Prema prvom procesu, (A), spoj formule (I) može se pripremiti konvencionalnim metodama kao npr. deprotekcijom spoja (II). (III) ili (IV)
[image]
gdje su R, X i Y opisani za formulu (I), R1 je pogodna zaštitna grupa karboksilne kiseline, kao npr. C1-6 alkil, a PG je pogodna zaštitna grupa kao npr. tert-butoksikarbonil, tako npr. kiselina sudjeluje u hidrolizi upotrebom jake kiseline, kao što je trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina, u pogodnom otapalu, kao što je dioksan ili diklorometan.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti direktno iz spojeva formule (II) hidrolitičkim cijepanjem.
Spojevi formule (II) mogu se pripremiti hidrolizom esterskog dijela spoja (III),
[image]
gdje su X, Y, R, PG i R1 definirane gore, a hidroliza je olakšana alkalinim metalnim hidroksidom, kao što je litij hidroksid, u pogodnom otapalu, kao što je vodeni dioksan.
Spojevi formule (III) mogu se oblikovati sljedećim metodama:
i) reakcija spoja formule (IV)
[image]
gdje je Z pogodna opuštajuća grupa, kao što su npr. mezilat, tozilat, triflat ili halo, sa spojem RYX-H upotrebom pogodne baze, kao što je alkalna metalna sol, kao npr. K2CO3 ili alkalni metalni hidrid, kao npr. NaH u pogodnom otpalu kao npr. DMF pri temperaturi 20-140 °C.
ii) gdje je RYX- ArO-, a Ar je izborno supstituiran aril ili heteroarilni prsten, reakcija spoja formule (VII)
[image]
sa spojem formule ArOH, upotrebom Mitsunobu uvjeta pogodnog azidodikarboksilata, kao što je DIAD i trifenilfosfin ili tributilfosfin u pogodnom otapalu, kao što je THF pri temperaturi od 25-60 °C.
iii) hidrogenoliza spoja formule (VIII)
[image]
s pogodnim katalizatorom kao što je paladij na ugljiku.
Spojevi formule (VIII) mogu se pripremiti iz spojeva formule (XII) dodatkom organometala u prisutnosti pogodnog katalizatora i aditiva npr. benzilcink bromid u prisutnosti NBu4I, paladij katalizatora te fosfinskog liganda u pogodnom otapalu kao npr. 1:1 THF: 1-metil-2-pirolidinon.
[image]
Spojevi formule (XII) su pripremljeni iz komponenata formule (X) dodatkom pogodne baze nakon koje slijedi triflatni agens npr. dodatak n-butil litij pri -78°C- -20°C u pogodnom otapalu kao što je THF nakon koje slijedi dodatak triflatnog anhidrida.
iv) gdje je X CH2, hidrogenoliza spoja formule (IX)
[image]
s pogodnim katalizatorom kao što je paladij na ugljiku.
Spojevi formule (IX) mogu se pripremiti iz spojeva formule (X) upotrebom Wittig reakcije u kojoj je spoj s nenabijenim molekulama dobiven iz pogodne fosfonijeve soli i baze kao što je 1M tBuOK/THF ili natrij t-amilata u toluenu ili pak diklorometana, pri sobnoj temperaturi.
[image]
Spojevi formule (IX) su hidrolizirani u spojeve formule (XVII) pod bazičnim uvjetima kao npr. litij hidroksid i THF/H2O. Spojevi formule (XVIII) su pripremljeni iz (XVII) upotrebom standardno veznih reagensa kao što su DCC, DMAP i pogodnog alkohola kao što je metanol (R2) u diklorometanu pri sobnoj temperaturi.
[image]
Spojevi formule (XVIII) su hidrogenirani 1-18 h pod atmosferom vodika od 15 psi pri sobnoj temperaturi upotrebom pogodnog katalizatora kao što je PtO2 u EtOAc i/ili toluenu kako bi se dobili spojevi formule (XIV).
Spojevi formule (XIV) su globalno deprotektirani prema metodi procesa A, pogodno upotrebom 6M klorovodične kiseline tijekom 18 h pri 60°C-120°C, kako bi se dobili spojevi formule (I), gdje je X CH2.
[image]
Alternativno, spojevi formule (VIII) i (IX) mogu se pripremiti dehidracijom spojeva formule (XI) kiselom kataliziranom dehidratacijom.
[image]
Spojevi formule (XI) mogu se pripremiti dodatkom organometalnih spojeva formule (VIII), npr. dodatkom benzilmagnezij bromida na VIII u pogodnom otapalu kao što je THF pri temperaturi -78°C-20°C.
v) gdje je Y O, a X CH2, reakcija spoja formule (XVI)
[image]
sa spojem formule R-OH, upotrebom Mitunobu uvjeta.
Spojevi formule (XVI) mogu biti pripremljeni hidroboracijom spojeva formule (XV).
[image]
Spojevi formule (XV) mogu se pripremiti iz spojeva formule (XVIII) hidrolizom estera kako bi se funkcionalno dobili spojevi formule (XIV), nakon koje slijedi ponovna esterifikacija.
[image]
Spojevi formule (XIII) mogu se pripremiti iz spojeva formule (X) upotrebom pogodnog metilen Witting reagensa kao što je metiltrifenilfosfo bromid i baze kao što je kalij t-butoksid u pogodnom otapalu npr. toluen.
Spojevi formule (XVI) mogu se također pripremiti redukcijom karboksilnih kiselina formule (XVII) upotrebom hidroboratnog agensa kao što je BH3 u pogodnom otapalu kao što je THF pri temperaturi od 0-30°C.
[image]
Spojevi formule (XVII) mogu se pripremiti aromatskom oksidacijom spojeva formule (XVIII) upotrebom pogodnih uvjeta kao što je rutenij klorid i natrij perjodat u otapalu kao što je H2O, EtOAc i CH3CN pri sobnoj temperaturi.
[image]
S obzirom na gore navedene opće metode, razumljivo je stručnoj osobi da gdje su prisutne zaštitne grupe, one će generalno biti zamijenjene s drugim zaštitnim grupama slične prirode, npr. tamo gdje je opisan amin zaštićen s tert-butoksikarbonil grupom, tamo može biti zamijenjen pogodnom zaštitnom grupom amonijaka.
Ovaj izum je ilustriran sljedećim nelimitirajućim primjerima i intermedijerima, u kojima su upotrijebljene sljedeće kratice:
THF tetrahidrofuran
DMF dimetilformamid
DIAD diizopropil azodikarboksilat
EtOAc etil acetat
DCM diklorometan
rt sobna temperatura
MeOH metanol
EtOH etanol
TFA trifluorooctena kiselina
BOC tert butiloksikarbonil
PRIMJERI
Primjer 1
(2S,4S)-4-(benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Otopini (2S,4S)-4-benzilsulfanil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (preparacija 2, 130 mg, 3.3 mmol) u diklorometanu (2.5 ml) dodana je trifluorooctena kiselina (2.5 ml) te je smjesa miješana 36 h pri sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, a ostatak je pročišćen ionskom promjenjivom kromatografijom upotrebom Dowex™ 50WX8-200 smole, eluiranjem prvo s vodom, a zatim s 10% vodenom otopinom amonijaka kako bi se dobio spoj iz naslova (66 mg, 75%) u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ=1.88-1.98 (1H, m); 2.45-2.56 (1H, m); 3.07-3.13 (1H, m); 3.22-3.38 (2H, m); 3.66-3.74 (2H, s); 3.93-4.01 (1H, m); 7.11-7.29 (5H, m)
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MH+] 238; [MNa+] 260; [MH-] 236
Mikroanaliza: nalaz C, 59.36; H, 6.33; N, 5.77. C12H15NO2S. 0.3 H2O zahtjeva C, 59.38; H, 6.48; N, 5.77
Primjer 2
(2S,4S)-4-[(4-klorobenzil)oksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
(2S,4S)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-[(4-klorobenzil)oksi]-2-pirolidin karboksilna kiselina (preparacija 4, 96 mg, 0.38 mmol) je otopljena u diklorometanu (5 ml). Trifluorooctena kiselina (5 ml) je dodana te je smjesa ostavljena preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je podijeljena između diklorometana (25 ml) i vode (25 ml). Vodeni dio je odvojen, ispran s više diklorometana (25 ml) i isparen do sušenja. Produkt je očišćen upotrebom Dowex™ 50WX8-200 smole, eluiranjem prvo s vodom u omjeru 9:1 voda:amonijak čime se dobio spoj iz naslova (5 mg, 5% iskorištenje) u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CD2OD) δ=2.4-2.5 (m, 1H); 2.6-2.7 (m, 1H); 3.4-3.5 (m, 1H); 3.6-3.7 (m, 1H); 4.5-4.7 (m, 4H); 7.3-7.5 (m, 4H).
LCMS (elektro raspršivač): m/z [M-] 254
Primjer 3
(2S,4S)-4-[(4-bromofeniltio)]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
(2S,4S)-4-(4-bromo-fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester (preparacija 7, 54 mg, o.14 mmol) je otopljen u 4M HCl u dioksanu i miješani 2 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo je otklonjeno u vakumom kako bi se dobila kremasta krutina (32 mg, 76%).
1H-NMR (400 MHz, CD2OD) δ=2.20 (1H, m); 2.83 (1H, m); 3.32 (1H, m); 3.70 (1H, m); 4.15 (1H, m); 4.50 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MH+] 302, 304.
Mikroanaliza: nalaz C, 39.01; H, 4.23; N, 4.14. C11N12NO2SBr. 0.9 HCl zahtjeva C, 39.44; H, 3.88; N, 4.18.
Primjer 4
(2S,4S)-4-feniltio-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova je napravljen prema metodi primjera 3 tako da se započne od spoja iz preparacije 8. Iskorištenje je bilo 60%, a dobio se spoj iz naslova u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CD2OD) δ=2.19 (1H, m); 2.80 (1H, m); 3.34 (1H, m); 3.70 (1H, m); 4.10 (1H, m); 4.56 (1H, m), 7.030-7.60 (5H, m).
LCMS (elektro raspršivač): m/z [MH+] 224.
Mikroanaliza: nalaz C, 48.95; H, 5.50; N, 4.97. C11N13NO2S. 0.5 H2O zahtjeva C, 49.16; H, 5.63; N, 5.21.
Primjer 5
(2S,4S)-4-[2-fluorofenoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova je pripremljen po metodi iz primjera 3 s prinosom od 74% tako da se počinje sa spojem iz naslova preparacije 10.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ=2.60-2.76 (m, 2H); 3.57-3.65 (m, 1H); 3.75 (d, 2H); 4.56-4.64 (m, 1H); 4.85 (s, 3H); 5.18-5.24 (m, 1H), 6.98-7.19 (m, 4H).
LRMS (elektro raspršivač): [M-1] 224, [MH+] 226.
Mikroanaliza: nalaz: C, 50.38; H, 4.95; N, 5.29% C11H12FNO3. zahtjeva C, 50.49; H, 5.01, N, 5.35%.
Primjer 6
(2S,4S)-4-[(4-klorofenoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
BOC zaštićeni produkt (250 mg, 0.73 mmol) iz preparacije 12 je miješan 2 h u 4 M HCl u dioksanu (5 ml) pri 0°C. Dodan je dietileter (10 ml), a nastali talog je filtriran i ispran s dietileterom kako bi se dobio produkt iz naslova (178 mg, 87%).
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ=2.59-2.71 (m, 2H); 3.56-3.72 (m, 2H); 4.57-4.66 (m, 1H); 4.82-4.93 (m, 3H); 5.17-5.25 (m, 1H); 6.88-6.98 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H).
LRMS (elektro raspršivač): [M-1] 240, [MH+] 242, [MNa+] 264.
Mikroanaliza: nalaz: C, 47.48; H, 4.71; N, 4.92. C11H12ClNO3. HCl zahtjeva C, 47.50; H, 4.71, N, 5.04%.
Primjer 7
(2S,4S)-4-[2-izokvinolinoksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
(2S,4S)-4-(2-izokvinolin-7-iloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butilester (preparacija 13, 120 mg, 0.29 mmol) je miješan u TFA (3 ml) 4.5 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno u vakumu i trituiran s dietil eterom kako bi se dobila ekstremno higroskopična krutina koja je ponovno otopljena u 2 N HCl (3 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina je isprana jednom s dietileterom (5 ml), a vodeni dio je evaporirana kako bi se dobila pjena. Trituracija s eterom dala je spoj iz naslova u obliku stakla (24 mg, 28%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD) δ=2.68-2.80 (m, 1H); 2.82-2.97 (m, 1H); 3.75-3.91 (m, 2H); 4.62-4.75 (m, 1H); 4.75-4.96 (m, 5H promjenjiv); 5.48-5.60 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39-8.55 (m, 2H), 9.46 (s, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [M-1] 257, [MH+] 259.
Primjer 8
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenosksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova je napravljen prema metodi primjera 6 tako da se počelo sa spojem iz naslova preparacije 15 te ispiranjem produkta s dietil eterom (2 × 20 ml) kako bi se dobila bijela krutina (52 mg, 93%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD) δ=2.65 (m, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.70 (d, 1H); 4.60 (dd, 1H); 5.02 (m, 1H); 6.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [MH+] 242, [M-1] 240.
Mikroanaliza: nalaz: C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90. C11H12ClNO3. HCl.0.1H2O zahtjeva C, 47.20; H, 4.75, N, 5.00.
Primjer 9
(2S,4S)-4-(benziloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
(2S,4S)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(benziloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina (preparacija 17, 150 mg, 0.47 mmol) je otopljena u diklorometanu (5 ml). Dodana je trifluorooctena kiselina (5 ml) te je smjesa miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je podijeljena između diklorometana (25 ml) i vode (25 ml). Vodeni dio je odvojen, zatim ispran s više diklorometana (25 ml) te evaporiran do sušenja. Produkt je očišćen upotrebom ionski promjenjive kolone (Dowex 50WX8-200 smola), prvo eluiranjem s vodom zatim otopinom omjera 9:1 voda:amonijak čime se dobila komponenta iz naslova (34 mg, 33% iskorištenje) u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CH3OD) δ=2.3-2.5 (m, 1H); 3.1-3.18 (m, 1H); 3.4-3.5 (d, 1H); 3.9-3.95 (m, 1H); 4.2 (s, 1H); 4.4-4.55 (dd, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H).
LCMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 244.
Primjer 10
(2S,4S)-4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol
[image]
4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil) ester (preparacija 35, 0.91 g, 1.96 mmol) je otopljen u toluenu (2 ml). Dodana je 6 N klorovodična kiselina (50 ml) koja je miješana unatrag 18 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i ekstrahirana s etilacetatom (3 × 20 ml). Vodeni dio je koncentriran evaporacijom pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio spoj iz naslova (417 mg, 81%) u obliku bijele krutine. 1H-NMR je pokazao odnos 7:1 cis:trans diasteroizomera tako da je produkt ponovno kristaliziran iz izopropil alkohola kako bi se dobio spoj iz naslova (170 mg, 65%) u omjeru 14:1 cis:trans kako je izmjereno NMR-om.
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): (smjesa diasteroizomera 2S,4S: 2S,4R (14:1)): δ=1.85 (q, 1H); 2.51 (quin, 1H); 2.69-2.85 (m, 3H); 3.07 (t, 1H); 3.41 (dd, 1H); 4.38 i 4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.32 (q, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 224.
[α]D25 - 1.27° (c=9.00 u metanolu).
Mikroanaliza: nalaz C, 55.56; H, 5.81; N, 5.34%. C12H14FNO2.HCl zahtjeva C, 55.50; H, 5.82; N, 5.39%.
Primjer 11
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol
[image]
Spoj iz naslova je napravljena prema primjeru 10, tako da se počinje od spoja iz naslova preparacije 37 te se rekristalizira s acetonom/eterom čime se dobije spoj iz naslova kao smjesa diastereoizomera (2S,4S:2S,4R (12:1)) određeno pomoću 1H-NMR, (500 mg, 60%) u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): (smjesa diasteroizomera cis:trans (12:1)): δ=0.80-1.90 (m, 0.92H); 2.12-2.20 (m, 0.08H); 2.28-2.36 (m, 0.08H); 2.49-2.58 (q, 0.92H); 2.66-2.81 (m, 1H); 2.83-2.95 (m, 2H), 3.02-3.13 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.48-4.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [M+H+] 242.
Mikroanaliza: nalaz C, 51.42; H, 5.08; N, 5.01%. C12H13NO2.HCl zahtjeva C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
Primjer 12
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol
[image]
Spoj iz naslova napravljen je metodom primjera 10 tako da se počne od spoja iz naslova preparacije 36.
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): (smjesa diasteroizomera 2S,4S: 2S,4R (26:1)): δ=1.86 (q, 1H); 2.51-2.54 (m, 1H); 2.75-2.83 (m, 3H); 3.09 (t, 1H); 3.45 (q 1H); 4.39 i 4.49 (2t, 1H), 26:1, 7.00-7.14 (m, 3H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 242.
Mikroanaliza: nalaz C, 50.18; H, 4.94; N, 4.83%. C12H13F2NO2.HCl zahtjeva C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
[α]D25 - 0.22° (c=1.84 u metanolu).
Primjer 13
(2S,4S)-4-cikloheksilmetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol
[image]
4-cikloheksilmetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil-ester 2-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil) ester (preparacija 38, 316 mg, 0.70 mmol) je otopljen u toluenu (2 ml). 6 N klorovodična kiselina (50 ml) je dodana te je sve miješano unatrag 72 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i ekstrahirana s etilacetatom (3 × 20 ml). Vodeni sloj je koncentriran evaporacijom pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bijele krutine (80 mg, 48%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): (smjesa diasteroizomera 2S,4S: 2S,4R (6:1)): δ=0.83-1.00 (m, 2H); 1.13-1.40 (m, 6H); 1.62-1.81 (m, 6H); 2.48 (m, 2H); 2.90 (t, 1H); 3.48 (t, 1H), 4.32 i 4.42 (2t, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 212.
[α]D25 -1.86° (c=2.04 u metanolu).
Primjer 14
(2S,4S)-4-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol
[image]
Spoj iz naslova napravljen je metodom primjera 10 tako da se počelo od spoja iz naslova preparacije 39.
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): (smjesa diasteroizomera 2S,4S: 2S,4R (15:1)): δ=1.79-1.89 (m, 1H); 2.47-2.52 (m, 1H); 2.68-2.77 (m, 3H); 3.06 (t, 1H); 3.36 (t, 1H); 3.39 (st, 3H), 4.37 i 4.47 (t, 1H), 6.81 (d, 3H), 7.22 (t, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 236.
Mikroanaliza: nalaz C, 56.77; H, 6.62; N, 5.06%. C13H17NO3.HCl zahtjeva C, 57.46; H, 6.68; N, 5.15%.
[α]D25 -6.90° (c=3.1,MeOH).
Primjer 14A
(2S,4S)-4-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina mono klorovodična sol također se može pripremiti prema metodi J. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena i A. Rubio u J. Org. Chem. 19954, 60, 2925-2930.
Primjer 15
(2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester (preparacija 44, 475 mg, 1.2 mmol) je otopljen u otopini bezvodnog klorovodika u dioksanu (4M, 15 ml) te je sve miješano pri 50°C u atmosferi dušika 1 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a nastali polukruti triturat je s etilacetatom dao bijelu krutinu koja je ponovno kristalizirana iz etilacetata/izopropil alkohola kako bi se dobio spoj iz naslova kao smjesa diasteromera (-5:1 2S,4S:2S,4R) kao bijela krutina klorovodične soli (90 mg, 35%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): δ=2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33-2.47 (m, 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H), 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.12 (m, 1H); 4.42-4.51 (m, 0.8H); 4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m,3H), 7.21-7.30 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [M+1] 240; [M+23] 262; [M-1] 238.
Sljedeći spojevi mogu se pripremiti metodom analognoj onoj u primjeru 15:
Primjer 16
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
Primjer 17
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
Primjer 18
(2S,4S)-4-(3-metoksi-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
Primjer 19
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenoksimetil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester (preparacija 46, 67 mg, 0.16 mmol) je otopljen u otopini bezvodnog klorovodika u dioksanu (4M, 5 ml) koja je zatim miješana 18 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo je maknuto pod smanjenim pritiskom i jedinica je trituirana s etilacetatom kako bi se dobio spoj iz naslova kao bijela krutina klorovodične soli (13 mg, 27%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD): δ=2.07-2.18 (m, 1H); 2.63-2.74 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.32-3.40 (m, 1H); 3.52-3.61 (m, 1H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.10 (m, 1H), 4.42-4.51 (t, 1H); 6.82-6.89 (d, 1H); 6.80-7.00 (m, 2H); 7.20-7.28 (t, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [M+1] 256; [M+23] 278; [M-1] 254.
Primjer 20
(2S,4S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
Spoj iz naslova je napravljen prema primjeru 3 sa 100% iskorištenjem u obliku mutne žute krutine.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ=2.35-2.56 (m, 2H); 2.86-3.04 (m, 2H); 3.35-3.65 (m, 2H); 4.10-4.26 (m, 3H); 4.97-5.05 (m, 1H); 6.20-6.36 (m, 2H); 7.02 (d, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [MH+] 250.
Mikroanaliza: nalaz: C54, 16; H, 5.78; N, 4.72%. C13H15NO4HCl.0.15H2O zahtjeva C, 54.14; H, 5.70; N, 4.86.
Primjer 21
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
[image]
4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester (preparacija 41, 155 mg, 0.456 mmol) je miješan u 4 M HCl u dioksanu (4 ml) pri 0°C 2 h. Dodan je eter (4 ml), a nastala bijela higroskopična krutina je filtrirana i osušena u vakumu pri 40°C kako bi se dobio spoj iz naslova (90 mg, 60.3%).
1H-NMR (400 MHz, CH3OD)2.20-2.29 (m, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.28-3.39 (m, 2H); .22-4.31 (m, 1H); 4.45-4.55 (m, 1H); 4.90 (s, 5H); 6.62 (d, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H); 7.13 (t, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [M-1] 239.
Mikroanaliza: zahtjev C, 40.37; H, 5.07; N, 8.46%. C11H13CIN2O2.2HCl. 0.75 H2O zahtjeva C, 40.39; H, 5.08;N, 8.56.
Preparacija 1
(2S,4R)-4-(toluen-4-sulfoniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Otopini (2S,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (CAS reg. broj 170850-75-6) (1g, 3.48 mmol) u 20 ml CH2Cl2 dodan je piridin (3.9 ml) i p-toluen sulfonil klorid (0.7 g, 3.67 mmol) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika 72 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je otopljena u EtOAc (100 ml) i oprana sa zasićenom otopinom octene kiseline (50 ml), te zatim vodom (50 ml). Organska je faza osušena (magnezij sulfat), filtrirana i evaporirana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen kromatografijom na koloni koja je eluirana s etilacetatom:heptanom (3:10) kako bi se dobio spoj iz naslova (1.5 g, 98%) kao bezbojna guma.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.39-1.49 (18H, m); 2.01-2.16 (1H, m); 2.33-2.6 (4H, m); .3.50-3.64 (2H, m); 4.20-4.29 (1H, m); 4.96-5.06 (1H, m); 7.31-7.40 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MH+] 464, [MH-] 440.
Preparacija 2
(2S,4R)-4-benzilsulfanil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Otopini preparacije 1 (200 mg, 4.53 mmol) u etanolu (10 ml) pod atmosferom dušika dodan je benzil merkaptan (0.107 ml, 8,86 mmol) i kalij tert-butoksid (101 mg, 8.86 mmol), a smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, te je ostatke otopljen u EtOAc (25 ml) i ispran vodom (10 ml). Organska je faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i evaporirana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni eluiranjem s heptan:etilacetatom (9:1) kako bi se dobio spoj iz naslova (130 mg, 73%) u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.38-1.50 (18H, m); 1.80-1.90 (1H, m); 2.44-2.55 (1H, m); .3.00-3.29 (2H, m); 3.70-3.78 (2H, s); 3.84-3.95 (1H, m); 4.04-4.16 (1H, m), 7.27-7.34 (5H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 416.
Preparacija 3
(2S,4R)-4-(4-kloro-benziloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
(2S,4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metilester (CAS reg. broj 227935-38-8)(300 mg, 1.0 mmol) i 60% disperzija mineralnog ulja natrij hidrida (61 mg, 1.1 mmol) su otopljeni u bezvodnom dimetilformamidu (9 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika. Nakon 10 min miješanja dodan je 4-klorobenzilbromid (265 mg, 1.2 mmol) u CH2Cl2 (1 ml), kap po kap, te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 1 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je otopljen u etilacetatu (25 ml), opran vodom (2 × 25 ml), osušen (magnezij sulfat), filtriran i evaporiran pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen upotrebom kromatografije na koloni eluiranjem s gradijentom otapala 4:1 heptan:etilacetat, čime se dobio spoj iz naslova (170 mg, 40% iskorištenje u obliku ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.4-1.5 (m, 9H); 2.00-2.45 (m, 2H); 3.5-3.8 (m, 5H); 4.05-4.2 (s, 1H); 4.25-4.4 (m, 1H); 4.4-4.55 (m, 2H); 7.3 (m, 4H).
LCMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 392.
Preparacija 4
(2S,4S)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-[(4-klorobenzil)oksi]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova preparacije 3 (157 mg, 0.42 mmol) je otopljen u tetrahidrofuranu (10 ml). LiOH.H2O (54 mg, 1.3 mmol) je otopljen u vodi (5 ml). Dvije su otopine pomiješane te ostavljene da se miješaju pri sobnoj temperaturi dva dana da bi nakon toga bile evaporirane do sušenja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je otopljen u etilacetatu (25 ml) i ispran sa zasićenom limunskom kiselinom (25 ml). Organska frakcija je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i evaporirana do sušenja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen upotrebom kromatografije na koloni eluiranjem s gradijentom otapala 20:1 diklorometan:metanol čime se dobio spoj iz naslova (106 mg, 71% iskorištenje) u obliku ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.4 (m, 9H); 2.9-3.0 (m, 1H); 3.4-3.6 (m, 2H); 4.2-4.7 (m, 5H); 7.2-7.35 (m, 4H).
LCMS (elektro raspršivač): m/z [M-] 354.
Preparacija 5
(2S,4S)-4-(4-bromo-fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-etil ester
[image]
Natrij etoksid (112 mg, 1.65 mmol) je dodan polako miješajućoj otopini 4-bromtiofenola (302 mg, 1.65 mmol) u EtOH (6 ml) pri sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Otopina (2S,4S)-4-(toluen-4-sulfoniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil estera (CAS reg. broj 88043-21-4)(300 mg, 0.75 mmol) u 1 ml EtOH je dodana nakon 30 minuta te je sve miješano 48 h. Reakcijska smjesa je pipetirana u 0.5 M NaOH (50 ml) i ekstarhirana s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Kombinirani organski dijelovi su sušeni (magnezij sulfat) i koncentrirani pod vakumom. Brzom kromatografijom na koloni dobio se produkt u obliku roze krutine (120 mg, 40%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.25 (3H, t); 1.40 (9H, s); 2.00 (1H, s); 2.60 (1H, m); 3.35 (1H, m); 3.60 (1H, m); 3.90 (1H, s), 4.18 (2H, q), 4.22 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 454.
Preparacija 6
(2S,4S)-4-(fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-etil ester
[image]
Spoj iz izuma napravljen je prema metodi preparacije 5 s 40% iskorištenjem u obliku roze krutine.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.23 (3H, t); 1.41 (9H, s); 2.00 (1H, m); 2.61 (1H, m); 3.38 (1H, m); 3.62 (1H, m); 3.90-4.03 (1H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 7.20-7.50 (5H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 374.
Preparacija 7
(2S,4S)-4-(4-bromo-fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
(2S,4S)-4-(4-bromo-fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-etil ester (preparacija 5, 120 mg, 0.30 mmol) je otopljen u MtOH (6 ml), a zatim je dodan 2 M natrij hidroksid (0.83 ml, 1.66 mmol). Otopina je miješana 14 h, koncentrirana i dodana u 0.5 M HCl (50 ml). Vodeni dio je ekstrahiran s CH2Cl2 (50 ml) koji je osušen (magnezij sulfat) i koncentriran. Brza kromatografija na koloni (eluiran prvo s CH2Cl2, a zatim s 95% CH2Cl2/MeOH) rezultirala je kiselinom kao bistrom tekućinom (130 mg, 48%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.43 (9H, s); 2.4-2.8 (2H, m); 3.35 (1H, m); 3.62 (1H, m); 3.8-4.0 (1H, m); 4.3-4.4 (1H, m); 7.28 (2H, m), 7.41 (2H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [M-] 400, 402.
Preparacija 8
(2S,4S)-4-(fenilsulfanil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Spoj iz naslova je napravljen prema metodi preparacije 7 od spoja iz naslova preparacije 6 s 83% iskorištenja u obliku čistog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.41 (9H, s); 2.10 (0.5H, m); 2.38 (0.5H, m); 2.50-2.75 (1H, m); 3.36 (1H, m); 3.62 (1H, m); 3.82-4.03 (1H, m), 4.26-4.41 (1H, m), 7.20-7.45 (5H, m).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [M-] 322.
Preparacija 9
4-(2-fluoro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert butil ester 2-metil ester
[image]
(2S,4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester (CAS reg. broj 74844-91-0)(300 mg, 1.22 mmol) je otopljen u THF (10 ml), te su zatim dodani rifenilfosfin (385 mg, 1.47 mmol) i 2-fluorofenol (164.5 mg, 1.47 mmol). Reakcija je ohlađena u ledu, DIAD (0.23 ml, 1.2 mmol) je dodan, kap po kap, a reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana u vakumu, dodan je CH2Cl2 (20 ml) te je otopina isprana s 2 N NaOH (10 ml). Faze su odvojene da bi se organska faza isprala zasićenom slanom vodom (10 ml) te osušila preko Mg2SO4 i evaporirala. Ostatak je otopljen u minimumu dietiletara i pentana koji je dodan u onolikoj količini koja je bila potrebna da se dobije otopina. Nakon zasijavanja s trifenilfosfo oksidom otopina je ohlađena u ledu, a nastali talog je filtriran. Filtrat je evaporiran, a ostatak je očišćen brzom kromatografijom na koloni silicija (50 mg) eluiranjem prvo s pentan:dietileterom (2:1 volumenskog udjela), a zatim pentan:dietileterom (1:1 volumenskog udjela) kako bi se dobio spoj iz naslova (388 mg, 58%) u obliku nečistog ulja koje sadrži diizopropilbikarbat kao nečistoću.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.45 (d, 9H); 2.35-2.57 (m, 2H); 3.65-3.79 (m, 5H); 4.43-4.57 (m, 1H); 4.88-5.02 (m, 1H); 6.81-6.98 (m, 2H); 6.98-7.10 (m, 2H).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [MNa+] 362.
Preparacija 10
(2S,4S)-4-(2-fluoro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Ester (400 mg, 1.18 mmol) iz preparacije 9 je otopljen u THF (4 ml) te je dodan LiOH.H2O (106 mg, 3.53mmol) u vodi (2 ml). Smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja s CH2Cl2 (10 ml), vodena otopina je podešena na pH 2 s zasićenom vodenom limunskom kiselinom i ponovno ekstarhirana s CH2Cl2 (2 × 10 ml). Kombinirani organski ekstrakti su isprani mlazom slane vode i osušeni preko Mg2SO4, filtrirani i evaporirani kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bijele krutine (383 mg, 49%) sadržeći malu nečistoću diizopropilkarbamat (2%) kako je izmjereno NMR-om.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.16-1.70 (m, 9H); 2.20-2.92 (m, 2H); 3.58-3.85 (m, 2H); 4.38-4.63 (m, 1H); 4.83-4.63 (m, 1H); 4.83-5.02 (m, 1H); 6.78-7.17 (m, 4H).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [M-1] 324.
Preparacija 11
(2S,4S)-4-(4-kloro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
(2S,4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester (CAS reg. broj 74844-91-0)(1.10 g, 4.08 mmol) je otopljen u THF (25 ml) te su zatim dodani 4-klorofenol (0.78 g, 6.12 mmol) i trifenilfosfin (1.6 g, 6.12 mmol). Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji te je, kap po kap, dodan DIAD (0.96 ml, 4.88 mmol). Reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon evaporacije otapala, ostatak je otopljen u dietileteru (20 ml) i pentanu koji je dodan u tolikoj količini dok se nije dobila otopina. Otopina je zasijana s trifenilfosfinoksidom i ohlađena u ledu. Nastali talog je filtriran, a filtrat je evaporiran. Ostatak je očišćen brzom kromatografijom na siliciju (100 g), napunjenom s pentanom:dietileterom (2:1 volumni udjeli) i eluiran s pentan:dietileterom (1:1 volumni udjeli) kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojnog ulja (1.35 g, 69%) koje je sadržavalo malu nečistoću diizopropilbikarbamata (CAS reg. broj 19740-72-8) kako je izmjereno NMR-om.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.43 (d, 9H); 2.36-2.57 (m, 2H); 3.61-3.81 (m, 5H); 4.39-4.59 (m, 1H); 4.80-4.90 (m, 1H); 6.64-6.78 (m, 2H); 7.18-7.30 (m, 2H).
LRMS (elektro raspršivać): m/z [MNa+] 378.
Preparacija 12
(2S,4S)-4-(4-kloro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Ester iz preparacije 11 je otopljen u THF (30 ml) te je dodana otopina LiOH.H2O (440 mg, 10.56 mmol) u vodi 815 ml). Reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je otapalo koncentrirano u vakumu. Jedinica je podijeljena između CH2Cl2 (20 ml) i zasičene vodene otopine limunske kiseline (10 ml) te su faze odvojene. Organski sloj je ispran zasičenom slanom vodom (10 ml), osušen preko Mg2SO4 te evaporiran. Grubi produkt je djelomično očišćen brzom kromatografijom na koloni silicija (100 g) te eluiran inicijalno s CH2Cl2, a zatim sa CH2Cl2/MeOH koji je filtriran i ispran s EtOAc:pentan (1:1) kako bi se dobio spoj iz naslova (517 mg, 55%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.23-1.67 (m, 9H); 2.20-2.88 (m, 2H); 3.55-3.81 (m, 1H); 4.40-4.61 (m, 1H); 4.78-4.92 (m, 1H); 6.63-6.84 (m, 2H); 7.11-7.32 (m, 2H).
LRMS (elektro raspršivać): m/z [M-1] 340.
Preparacija 13
(2S,4S)-4-(izokvinolin-7-iloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Spoj iz naslova sintetiziran je iz (2S,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline di-tert-butil estera (CAS reg.broj 170850-75-6) i izokvinolina-7-ola upotrebom iste metode kao u preparaciji 11 čime je nastao spoj iz naslova kao ulje s 15% iskorištenja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.41-1.53 (m, 18H); 2.43-2.63 (m, 2H); 3.68-3.97 (m, 2H); 4.30-4.52 (m, 1H); 4.99-5.06 (m, 1H); 7.08-7.16 (m, 1H); 7.41-7.77 (m, 3H), 8.42 (d, 1H), 9.10-9.18 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivać): m/z [MH+] 415.
Preparacija 14
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
Miješanoj otopini (2S,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-tert-butil ester 2-metil estera (CAS reg. broj 74844-91-0) (0.3 g, 1.22 mmol), 3-klorofenola (0.189 g, 1.476 mmol) i trifenilfosfina (0.385 g, 1.47 mmol) u THF (2 ml) ohlađenoj pri 0°C pod atmosferom dušika dodan je, kap po kap, diizopropilazodikarboksilat (0.29 ml, 1.47 mmol). Smjesa je miješana 3 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno u vakumu, a produkt je očišćen brzom kromatografijom na gelu silicija upotrebom eter/n-pentam: 40/60 kao eluenta kako bi se dobio 0.27 g (62%) spoja iz naslova i reduciran diizopropil azodikarboksilat (1/1) u obliku ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.46, 1.49 (2 × s, 9H); 2.47 (2H, m); 3.71 (5H, m); 4.42 (1H, m); 4.42, 4.54 (1H, 2 × m); 4.87 (1H, m); 6.68 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.18 (1H, m).
LRMS (elektro raspršivać): m/z 378 [Mna+].
Preparacija 15
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenoksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Produktu iz preparacije 14 (0.25 g, 0.7 mmol) u THF (4 ml) je dodana otopina litij hidroksida (50 mg) u vodi (4 ml). Smjesa je miješana preko noći, a zatim su dodani voda (10 ml) i eter (20 ml). Vodena faza je isprana dva puta s eterom (2 × 20 ml), a zatim je zakiseljena s 2 N HCl i ektrahirana s eterom (2 × 20 ml). Eterska faza je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i evaporirana kako bi se dobio spoj iz naslova (80 mg, 33%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.42, 1.48 (2 × s, 9H); 2.30-2.70 (m, 2H); 3.60-3.80 (m, 2H); 4.40-4.60 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.16 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivać): m/z [MNa+] 364, 340 [M-1] 340.
Preparacija 16
(2S,4S)-4-benziloksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
(2S, 4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester (CAS reg. broj 227935-38-8)(300 mg, 1.2 mmol) i 60% disperzija natrij hidrid ulja (61 mg, 1.5 mmol) su otopljeni u bezvodnom dimetilformamidu (9 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika. Nakon 10 min miješanja dodan je, kap po kap, benzilbromid (0.153 ml, 1.3 mmol) u CH2Cl2 (1 ml) te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 1 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je otopljen u etilacetatu (25 ml), ispran vodom (2 × 25 ml), osušen (magnezij sulfat), filtriran i evaporiran pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen upotrebom brze kromatografije eluiranjem s gradijentom otapala 4:1 heptan:etilacetat, čime se dobio spoj iz naslova (167 mg, 42%) u obliku ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.2-1.6 (m, 12H), 2.2-2.45 (m, 1H); 3.4-3.8 (m, 4H); 4.05-4.2 (m, 1H); 4.3-4.5 (m, 2H); 7.15-7.4 (m, 5H).
LCMS (elektro raspršivać): m/z [MNa+] 358.
Preparacija 17
(2S,4S)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(benziloksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova preparacije 16 (167 mg, 0.5 mmol) je otopljen u tetrahidrofuranu (10 ml). LiOH.H2O (63 mg, 1.5 mmol) je otopljen u vodi (5 ml). Dvije su otopine pomiješane, ostavljene da se miješaju dva dana pri sobnoj temperaturi. Zatim su evaporirane do sušenja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je otopljen u etilacetatu (25 ml) i ispran sa zasičenom limunskom kiselinom (25 ml). Organska frakcija je osušena (magnezij sulfat), filtrirana i evaporirana do sušenja pod smanjenim pritiskom. Grubi spoj (150 mg, 94% iskorištenje) je prenijet do sljedećeg koraka (primjer 9) u obliku ulja.
LCMS (elektrosprej): m/z [M-] 320, [MNa+] 344.
Preparacija 18
(2S,4S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
Spoj iz naslova je pripremljen iz (2S,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil-ester 2-metil estera i 2,3-dihidro-benzofuran-6-ola metodom preparacije 14 u 41.6% iskorištenju u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.43 (d, 9H), 2.36-2.50 (m, 2H); 3.03-3.17 (m, 2H); 3.59-3.80 (m, 5H); 4.15-4.41 (m, 3H); 4.78-4.83 (m, 1H); 6.21-6.32 (m, 2H); 6.98-7.02 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivać): m/z [MNa+] 386.
Preparacija 19
(2S,4S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Spoj iz naslova je pripremljen iz 4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil-ester 2-metil estera metodom preparacije 15 u 78% iskorištenju u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=1.38-1.58 (m, 9H), 2.21-2.83 (m, 2H); 3.02-3.18 (m, 2H); 3.59-3.82 (m, 2H); 4.38-4.60 (m, 3H); 4.80-4.90 (m, 1H); 6.22-6.42 (m, 2H); 6.97-7.10 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): m/z [M-1] 348.
Preparacija 20
4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
U otopinu m-fluorobenzil trifenilfosfonij2 bromida (8.08 g, 0.018 mmol) u bezvodnom diklorometanu (200 ml) dodan je, kap po kap, kalij t-butoksid (1 M u THF, 17.2 ml, 0.017 mmol) pri sobnoj temperaturi i miješana 1 h. Smjesa je ohlađena pri 0°C te je toj otopini, kap po kap, dodan (2S) 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilan kiselina 1-tert butil ester 2-metil ester3 (3.8 g, 0.016 mmol) u diklorometanu (20 ml). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 18 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijkloridom (100 ml), voda je ekstrahirana s diklorometanom (2 × 100 ml), a kombinirani organski dio je osušen preko magnezij sulfata. Otapalo je uklonjeno evaporacijom pod smanjenim pritiskom. Jedinica je očišćena brzom kromatogafijom na gelu silicija eluiranjem s gradijentom otapala heptan:etilacetat (4:1) kako bi se dobio spoj iz naslova (3.48 G, 67%) u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (smjesa geometričkih izomera, cis i trans): δ=1.44 (s, 10H), 1.50 (s, 8H); 2.79-2.94 (m, 2H); 3.20-3.37 (m, 2H); 3.66 (d, 3H); .3.72 (d, 3H); 4.20-4.38 (m, 4H);4.42-4.48 (m, 1H); 4.52-4.60 (m, 1H); 6.42-6.51 (m, 2H); 6.89-7.10 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 2H).
LRMS (APCI): m/z [(M+H)-Boc]+ 236.
Mikroanaliza: zahtjev: C, 64.46;H, 6.77; N, 4.07%. C18H22FNO4. Zahtjeva C, 64.46; H, 6.61; N, 4.18%.
2. K. Rafizadeh i K. Yates; J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Org. Lett, 2001, 3041-3043.
Preparacije 21-24
Spojevi sljedećih tabeliranih primjera opće formule:
[image]
su pripremljeni metodom analognoj onoj iz preparacije 20 upotrebom pogodne fosfonij bromidne soli i (2S) 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-tert butil ester 2-metil estera3
[image]
Preparacija 25
4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina-1-tert butil ester
[image]
Miješajućoj otopini 4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert butil ester 2-metil estera (3.23 g, 9.63 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) dodan je 1 M litij hidroksi monohidrat (1.21 g, 28.9 mmol) u vodi (50 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tri dana. Tetrahidrofuran je uklonjen evaporacijom pod smanjenim pritiskom, ostatak je otopljen u vodi (30 ml) i zakiseljen do pH 2.0-3.0 upotrebom 1 M klorovodične kiseline. Vodeni dio je ekstarhirana s dietil eterom (3 × 100 ml), a kombinirani oraganski dio je osušen preko magnezij sulfata. Otapalo je uklonjeno evaporacijom pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio spoj iz naslova (2.37 g, 77%) u obliku bijele pjene.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) (smjesa geometričkih izomera, cis i trans): δ=1.44 (s, 5H), 1.50 (s, 4H); 2.80-2.96 (m, 1H); 3.20-3.38 (m, 1H); 4.24-4.34 (m, 2H); 4.45-4.45 (m, 0.5H); 4.46-4.58 (m, 0.5H); 6.43-6.54 (m, 1H); 6.90-7.05 (m, 3H); 7.30-7.40 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [M-H]+ 320
Mikroanaliza: nalaz: C, 63.10; H, 6.53; N, 4.05%. C17H20NO4F. zahtjeva C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36%.
Preparacije 26-29
Spojevi sljedećih tabeliranih primjera opće formule:
[image]
su pripremljeni metodom analognoj onoj iz preparacije 25 upotrebom određenog početnog estera.
[image] Preparacija 30
4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil) ester
[image]
Otopini 4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil estera (2.68 g, 8.35 mmol) je dodan 1R,2S,5R(-) metanol (1.31 g, 8.35 mmol) nakon čega je slijedio dimetilaminopiridin (1.02 g, 8.35 mmol). Smjesa je ohlađena na 0°C te je dodan u jednoj porciji dicikloheksilkarbodimid (1.89 g, 9.19 mmol) u diklorometanu (10 ml). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu miješanjem 18 h. Smjesa je filtrirana, a filtrat je ispran s 1 N klorovodičnom kiselinom (30 ml), zasićenim natrij hidrogen karbonatom (30 ml) i vodom (30 ml). Organski dio je osušen preko magnezij sulfata, a otapalo je uklonjeno evaporacijom pod smanjenim pritiskom. Purifikacija “flashmaster” kromatografijom na koloni eluiranjem s heptan:etilacetatom (12:1) rezultirala je spojem iz naslova (1.20 g, 31%) u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0.55 (t, 2H), 0.69 (t, 2H); 0.80-0.93 (m, 8H); 0.95-1.05 (m, 1H); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.44 (d, 9H); 1.60-2.00 (m, 3H); 2.73-2.90 (m, 1H); 4.03-4.68 (m, 4H); 6.43-6.52 (m, 1H); 6.93-7.11 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH]+ 460.
Preparacije 31-34
Spojevi sljedećih tabelarnih primjera opće formule:
[image]
su pripremljeni metodom analognoj onoj iz preparacije 30 upotrebom određene početne kiseline.
[image]
Preparacija 35
4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil) ester
[image]
4-(3-fluoro-benziliden)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil) ester (1.20 g, 2.61 mmol) je otopljen u etilacetat:toluenu (1:1, 12 ml). Otopina je hidrogenizirana na oksidu platine (120 mg, 10% po težini) pri 25°C i 15 psi 1 h. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz arbocel pod smanjenim pritiskom. Jedinica je očišćena “flashmaster” kromatografijom eluiranjem s heptan:etilacetatom (15:1) kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojnog ulja (1.11 g, 91%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0.72-1.37 (m, 13H), 1.44 (d, 9H); 1.43-1.75 (m, 4H); 1.87-2.01 (m, 2H); 2.31-2.58 (m, 2H); 2.83 (d, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.50-3.65 (m, 1H); 4.13-4.30 (dt, 1H); 4.71 (td, 1H); 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (q, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH-BOC]+ 362.
Preparacije 36-39
Spojevi sljedećih tabelarnih primjera opće formule:
[image]
su pripremljeni metodom analognoj onoj iz preparacije 35 upotrebom određenog početnog alkenijskog metanol estera.
[image]
Napomena
1. Hidrogenacija spoja iz naslova preparacije 33 napravljen je upotrebom rodija na aluminiju (5%) (44 mg, 10% težine) pri 50°C, 70 psi 24 h.
Preparacija 40
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester
[image]
4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil ester (364.5 mg, 1.5 mmol) i 3-kloroanilin (191 mg, 1.5 mmol) su otopljeni u DCM (10 ml). Toj je otopini dodan natrij triacetoksiborohidrid (413 mg, 1.95 mmol) i octena kiselina (0.085 ml, 1.5 mmol) te je reakcija miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je isprana s 2 M NaOH (5 ml) te zasićenom slanom vodom (5 ml), sušena je preko MgSO4 i evaporirana. Jedinica je očišćena “flash” kromatografijom na siliciju eluiranjem s DCM kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojnog ulja (215 mg, 40%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.42 (d, 9H), 2.04-2.17 (m, 1H); 2.39-2.55 (m, 1H); 3.48-3.61 (m, 1H); 3.63-3.79 (m, 4H); 4.02-4.15 (m, 1H); 4.25-4.41 (m, 1H); 6.42-6.51 (m, 1H); 6.55-6.61 (m, 1H); 6.65-6.75 (m, 1H); 7.01-7.11 (m, 1H).
LRMS (APCI): [Mna+] 377.
Preparacija 41
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester
[image]
Otopini (2S,4S)-4-(3-kloro-fenilamino)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 2-metil estera (200 mg, 0.58 mmol) u THF (2 ml) dodana je otopina LiOH.H2O (73 mg, 1.74 mmol) te je reakcija miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo je koncentrirano u vakumu, a preostala vodena otopina je isprana s DCM (2 ml). Vodeni dio je podešen na pH 5 sa zasićenom vodenom limunskom kiselinom i ponovno ekstarhiran s DCM (2 × 10 ml). Ti kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4 i evaporirani kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bijele pjene (168 mg, 88%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.18-1.69 (m, 9H); 2.11-2.45 (m, 1H); 2.53-2.61 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 2H); 4.04-4.11 (m, 1H); 4.48-4.53 (m, 1H); 6.38-6.61 (m, 2H); 6.65-6.74 (m, 1H); 7.04-7.15 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [M-1] 339.
Preparacija 42
4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Otopini 2-metil-2-butana (2 M u tetrahidrofuranu, 30 ml, 60 mmol) u vodenom tetrahidrofuranu (40 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika dodan je bor-tetrahidrofuran kompleks (1 M u tetrahidrofuranu, 30 ml, 30 mmol), kap po kap, tijekom 10 min te se miješala 2 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do -20°C te je, kap po kap, dodana otopina 4-metilen-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (2.84 g, 10 mmol) (CAS reg 163 190-46-3) u tetrahidrofuranu (20 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi 18 h. Voda (40 ml) je oprezno dodana nakon koje je slijedio natrij hidroksid (0.5 M, 20 ml) pa vodik peroksid (27.5 % w/w u vodi, 10 ml) te je smjesa miješan pri sobnoj temperaturi 2 h. Organsko otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a vodeni je dio ekstrahiran s etilacetatom (2 × 60 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i evaporirani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen kromatografijom na gelu silicija te eluiran s 40% etilacetata/heptana kako bi se dobio spoj iz naslova kao smjesa diastereoizomera (~5:1 2S,4S:2S,4R) u obliku bezbojnog ulja (1.25 g, 41%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1.39-1.49 (m, 18H); 1.63-1.75 (m, 0.8H); 1.96-2.07 (m, 0.4H); 2.32-2.47 (m, 1.8H); 3.11-3.20 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.53-3.60 (m, 0.2H); 3.60-3.68 (m, 0.8H); 4.09-4.2 (m, 1H).
LRMS (APCI): [M+23] 324; [M-1] 300.
Preparacija 43
4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Otopini 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (preparacija 42, 500 mg, 1.66 mmol), trifenilfosfina, (653 mg, 2.49 mmol) i 3-fluorofenola (0.23 ml, 2.49 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) dodan je, kap po kap, tijekom 5 min pri 0°C pod atmosferom dušika diizopropilazodikarboksilat (0.49 ml, 2.49 mmol) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko 72 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je očišćen kromatografijom na gelu silicija, eluiranjem s 10-15% etilacetatom/heptanom kako bi se dobio spoj iz naslova kao smjesa diastereomera (~5:1 2S,4S:2S,4R) u obliku bezbojnog ulja (370 mg, 51%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1.39-1.49 (m, 18H); 1.81-1.95 (m, 0.8H); 2.09-2.20 (m, 0.4H); 2.44-2.59 (m, 0.8H); 2.65-2.80 (m, 1H); 3.22-3.33 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 1H); 3.91-4.00 (m, 1.8H); 4.00-4.07 (m, 0.2H); 4.14-4.26 (m, 1H); 6.60-6.74 (m, 3H); 7.20-7.28 (m, 1H).
LRMS (APCI): [M+23] 418.
Preparacija 44
(2S,4S)-pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1,2-di-tert-butil ester
[image]
Smjesi 4-fenil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (CAS reg. broj 344 286-69-7)5 (0.78 g, 2.24 mmol) i natrij periodata (5.77 g, 27 mmol) koja se miješala pri 0°C pod atmosferom dušika u etilacetatu (5.5 ml), acetonitrilu (5.5 ml) i vodi (8.5 ml) dodan je rutenij triklorid (10 mg, 0.05 mmol) te je sve miješano pri sobnoj temperaturi preko 18 h. Dodan je dietil eter (20 ml) koji se sa smjesom miješao sljedećih 1 h. Zatim je dodana 1 M klorovodična kiselina (5 ml), a smjesa je ekstrahirana s etilacetatom (3 × 30 ml). Organski ekstrakti su kombinirani, osušeni (MgSO4), filtrirani i evaporirani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je očišćen kromatografijom na gelu silicija, eluiranjem s 50:50:1 etil acetat:heptan:ledena octena kiselina kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojne gume (501 mg, 78%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m, 1H); 2.42-2.56 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.65-3.80 (m, 1.4H) &3.80-3.88 (m, 0.6H) [rotameri]; 4.09-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [rotameri].
LRMS (APCI): [M-1] 314.
5 J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
Preparacija 45
(2S,4S)-4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil ester
[image]
Otopini pirolidin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1,2-di-tert-butil estera (preparacija 44, 501 mg, 1.59 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika je dodan, kap po kap, bor-tetrahidrofuran kompleks (1 M u tetrahidrofuranu, 3.16 ml, 3.18 mmol) te je miješan pri sobnoj temperaturi preko 18 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je otopljen u etilacetatu (10 ml) i ispran s 1 M klorovodičnom kiselinom (10 ml), zasićenim natrij hidrogen karbonatom (10 ml) i zatim osušen (MgSO4), filtriran i evaporiran pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojne gume (jedan diastereomer 132 mg, 27%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.40-1.47 (m, 18H); 1.59-1.80 (m, 1H); 1.80-2.00 (m, 1H); 2.31-2.46 (m, 2H); 3.14-3.21 (m, 1H); 3.54-3.65 (m, 2H); 3.65-3.74 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H).
Preparacija 46
(2S,4S)-4-(3-kloro-fenoksimetil)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina ditert-butil ester
[image]
Otopini 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina di-tert-butil estera (preparacija 45, 132 mg, 0.44 mmol), trifenilfosfina (172 mg, 0.66 mmol) i 3-klorofenola (0.069 ml, 0.66 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) pri 0°C pod atmosferom dušika dodan je, kap po kap, diizopropilazodikarboksilat (0.129 ml, 0.66 mmol) te je sve miješano pri sobnoj temperaturi preko 18 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a ostatak je očišćen kromatografijom na gelu silicija eluiranjem s 10% etilacetat/heptanom kako bi se dobio spoj iz naslova u obliku bezbojne gume (66 mg, 37%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.40-1.56 (m, 18H); 1.80-1.91 (m, 1H); 2.40-2.54 (m, 1H); 2.61-2.70 (m, 1H); 3.24-3.33 (m, 1H); 3.67-3.74 (m, 0.3H) & 3.74-3.81 (m, 0.7H) [rotameri]; 3.84-3.96 (m, 2H); 4.12-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [rotameri]; 6.67-6.75 (m, 1H); 6.82-6.86 (m, 1H); 6.86-6.93 (m, 1H); 7.10-7.19 (m, 1H).
LRMS (elektro raspršivač): [M+23] 434.
PRIMJERI FARMACEUTSKIH PRIPRAVAKA
U sljedećim primjerima termin “aktivan spoj” ili “aktivni sastojak“ odnosi se na spoj formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, polimorf ili prolijek, prema ovom izumu.
(i) Pripravci u obliku tableta
Sljedeći pripravci A i B mogu se pripremiti mokrom granulacijom sastojaka (a) do (c) i (a) do (d) s otopinom povidon, nakon koje slijedi magnezij stearat i kompresija.
Pripravak A
[image]
Pripravak B
[image]
Pripravak C
[image]
Sljedeće sastavine D i E mogu se pripremiti direktnom kompresijom pomiješanih sastojaka. Laktoza upotrijebljena u formulaciji E je direktnog kompresijskog tipa.
Pripravak D
[image]
Pripravak E
[image]
Pripravak F (pripravak s kontroliranim otpuštanjem)
[image]
Pripravak može biti pripremljen mokrom granulacijom sastojaka (a) do (c) s otopinom povidoni, nakon koje slijedi magnezij stearat i kompresija.
Pripravak G (enterično omotana tableta)
Enterično omotane tablete pripravka C mogu se pripremiti omatanjem tableta s 25 mg/tablete enteričnog polimera kao što je celuloza acetat ftalat, polivinilacetat fosfat, hidroksipropilmetil-celuloza ftalat ili anionski polimeri metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline (Eudragit L). Osim za Eudragit L. ti polimeri također uključuju 10% (po težini količine upotrijebljenog polimera) plastifikanta kako bi se spriječilo pucanje membrane tijekom primjene ili tijekom skladištenja. Pogodni plastifikanti uključuju dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
(ii) Pripravci u obliku kapsula
Pripravak A
Kapsule se mogu pripremiti miješanjem sastojaka gore navedenog pripravka D i punjenjem dvodijelne čvrste želatinozna kapsule s nastalom smjesom. Pripravak B (infra) može se pripremiti na sličan način.
Pripravak B
[image]
Pripravak C
[image]
Kapsule se mogu pripremiti topljenjem Mekrogol 4000 BP tako da se aktivni sastojak rasprši u talinu te se napuni dvodijelna želatinozna kapsula.
Pripravak D
[image]
Kapsule se mogu pripraviti raspršivanjem aktivnog sastojka u lecitin i ulje kikirikija te punjenjem meke, elastične želatinozne kapsule s tom disperzijom.
Pripravak E (kapsula s kontroliranim otpuštanjem)
[image]
Formulacija kapsule s kontroliranim otpuštanjem može se pripremiti izbacivanjem pomiješanih sastojaka (a) do (c) upotrebom izbacivala zatim sferoziranjem i sušenjem izbačenog dijela. Osušeni ostaci se omotaju s membranom kontroliranog otpuštanja (d) te se pune u dvodijelnu, čvrstu, želatinoznu kapsulu.
Pripravak F (Enteričkih kapsula)
[image]
Pripravak enteričke kapsula može se pripremiti izbacivanjem pomiješanih sastojaka (a) do (c) upotrebom izbacivala zatim sferoziranjem i sušenjem izbačenog dijela. Osušeni ostaci su omotani s enteričkom membranom (d) koja sadrži plastifikat (e) i punjenjem dvodijelnih, tvrdih, želatinoznih kapsula.
Pripravak G (kapsule s kontroliranim otpuštanjem)
Enteričke kapsule pripravka E mogu se pripremiti omatanjem ostataka s kontrolom otpuštanja s 50 mg/kapsuli enteričkog polimera kao što je celuloza acetata ftalat, polivinil acetata ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat ili anionski polimeri metakrilske kiseline i metil esteri metakrilne kiseline (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ti polimeri također moraju uključivati 10% (po težini količine upotrijebljenog polimera) plastifikata kako bi se spriječilo pucanje membrane tijekom primjene ili skladištenja. Pogodni plastifikanti uključuju dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
(iii) Pripravci za intravenozno injeciranje
[image]
Aktivni sastojak je otopljen u većem dijelu fosfatnog pufera pri 35-40 °C, zatim je dopunjen do volumena i filtriran preko sterilnog mikropornog filtera u sterilne 10 ml staklene bočice (tip 1) koje su hermetički zatvorene.
(iv) Pripravci za intramuskularno ineciranje
[image]
Aktivni sastojak je otopljen u glikogurolu. Zatim je dodan benzil alkohol i dodano je 3 ml vode. Smjesa je filtrirana kroz sterilan mikroporni filter i spremljena u sterilnu staklenu 3 ml-ske bočicu.
(v) Pripravak za sirup
[image]
Natrij benzoat je otopljen u dijelovima čiste vode te je dodana otopina sorbitola. Dodan je aktivni sastojak i otopljen. Otopina koja je nastala je pomiješana s glicerolom te dopunjena s određenom količinom vode.
(vi) Pripravak za čepiće
[image]
Jedna petina Witepsol H15 je omekšana u zatvorenoj posudi na paru pri maksimalno 45°C. Aktivni sastojak je prosijan kroz 200 ml sito te je dodan omekšanoj bazi uz miješanje, upotrebom Silversona s podešenom, odrezanom glavom, dok se nije postigla glatka disperzija. Održavajući smjesu pri 45°C preostali Witepsol H15 je dodan suspenziji koja je miješana kako bi se dobila homogena smjesa. Čitava suspenzija je propuštena kroz 250 ml čisti, čelični zaslon te joj se uz stalno miješanje omogućilo hlađenje do 40°C. Pri temperaturi od 38-40°C, 2.02 g alikvoti smjese su punjeni u pogodne plastične module, a čepićima je omogućeno da se ohlade do sobne temperature.
(vii) Pripravci u obliku blokića
[image]
Gore navedeni sastojci su miješani direktno i blokići su pripremljeni kompresijom nastale smjese.
(viii) Pripravak za transdermalnu primjenu
[image]
Aktivan sastojak i alkohol USP su želirani s hidroksietil celulozom i pakirani u spravu za transdermalnu aplikaciju s površinom od 10 cm2.
Spojevi ovog izuma pokazuju biološku aktivnost kako je opisano u prethodno navedenim pokusima i ilustrirano sljedećom tabelom:
[image]

Claims (15)

1. Upotreba spoja formule (I): [image] naznačena time, da X može biti O, S, NH ili CH2, a Y CH2 ili direktna veza ili je pak Y O, S, ili NH, a X CH2; a R je cikloalkil od 3-12 članova, heterocikloalkil od 4-12 članova, aril ili heteroaril, gdje bilo koji prsten može izborno biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno izabranih od halogena, hidroksi, cijano, nitro, amino, hidroksikarbonil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, C1-C6 alkinil, C1-C6 alkoksi, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksiC1-C6 alkil, perfluoro C1-C6 alkil, perfluoro C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkilamino, di-C1-C6alkilamino, amino C1-C6 alkil, C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, di-C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, C1-C6 acil, C1-C6 aciloksi, C1-C6aciloksiC1-C6 alkil, C1-C6 acilamino, C1-C6 alkilsulfonil, C1-C6 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C6 alkilaminosulfonil, di-C1-C6 alkilaminosulfonil, cikloalkil od 3-8 članova, heterocikloalkil od 4-8 članova, fenil i monociklički heteroaril: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvat ili prolijek, u medicinskoj terapiji.
2. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka za proizvodnje lijekova, naznačena time, da služi u tretmanu bolesti izabranih od epilepsije, napada malaksalosti, hipokinezije, kranijalnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, tjeskobe, panike, boli, iritantnog sindroma crijeva, poremećaja spavanja, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, neuropatološki poremećaji, visceralna bol, funkcionalni poremećaj crijeva, upalni poremećaji crijeva, bol povezana s dismenorejom, pelvična bol, cistitis i pankreatitis.
3. Upotreba prema patentnom zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da je R izborno supstituirana cikloheksil, dihidrobenzofuranil, izokvinolil ili fenilna grupa.
4. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-3, naznačena time, da je R izborno supstituirana fenilna grupa.
5. Upotreba prema bilo koje od patentnih zahtjeva 1-4, naznačena time, da je R izborno supstituiran s jednom ili dvije grupe izabrane od halogena, hidroksi i (C1-C6)alkoksi.
6. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5, naznačena time, da je R supstituiran s jednim ili dvije grupe izabrane iz metoksi, fluoro, kloro i bromo.
7. Upotreba prema jednom od patentnih zahtjeva 1-6, naznačena time, da je X O, S, NH ili CH2, a Y je CH2 ili direktna veza ili je pak X CH2, a Y O.
8. Upotreba prema jednom od patentnih zahtjeva 1-7, naznačena time, da je -Y-X- oksi, tio, amino metilen, metilentio, metilenoksi ili oksimetilen veza.
9. Upotreba prema jednom od patentnih zahtjeva 1-8, naznačena time, da je -Y-Z- oksi, metilen ili oksimetilen veza.
10. Metoda za tretman sisavaca, uključujući čovjeka, naznačena time, da služi za tretman bolesti izabranih od epilepsije, napada malaksalosti, hipokinezije, kranijalnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, tjeskobe, panike, boli, iritantnog sindroma crijeva.
11. Spoj formule (Ia), (Ib) ili (Ic): [image] naznačen time, da je Ra i Rb neovisno izabrana od vodika, halogena, hidroksi, (C1-C6)alkoksi cijano, nitro, amino, hidroksikarbonil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkenil, C1-C6 alkinil, C1-C6 alkoksi, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi C1-C6 alkil, perfluoro C1-C6 alkil, perfluoroC1-C6 alkoksi, C1-C6 alkilamino, di- C1-C6 alkilamino, aminoC1-C6 alkil, C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, di-C1-C6 alkilaminoC1-C6 alkil, C1-C6acil, C1-C6aciloksi, C1-C6aciloksiC1-C6 alkil, C1-C6 acilamino, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkiltiokarbonil, C1-C6 alkiltioksi, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 aminosulfonil, C1-C6 alkilaminosulfonil, di-C1-C6-alkilaminosulfonil, cikloalkil od 3-8 članova, heterocikloalkil od 4-8 članova, fenil i monociklički heteroaril; ili farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili njihov prolijek; pod uvjetom da, za spoj formule (Ia) i (Ib), Ra i Rb ne mogu oba biti vodik te kada je Rb substituiran na para poziciji, tada Rb ne može biti vodik, za spoj formule (Ia), kada je Ra metiltio tada Rb ne može biti vodik te za spoj formule (Ib), kada je Ra metoksi tada Rb ne može biti vodik, i spoj formule (Ia) nije metil (2S,4S)-4-(3,4-diklorofenoksi)-2-pirolidinkarboksilat.
12. Spoj, naznačen time, da je izabran iz: (2S, 4S)-4--(3-kloro-fenoksi)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(3-fluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-cikloheksilmetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(3-fluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(2,5-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(2,3-difluoro-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; (2S, 4S)-4-(3-metoksi-fenoksimetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili prolijek.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od spoja formule (I) prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-12 i jednim ili više farmaceutski prihvatljivim primateljem, razrjeđivačima ili nosačima.
14. Kombinacija, naznačena time, da se sastoji od spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka te najmanje jedne druge terapeutski aktivne tvari.
15. Kombinacija prema patentnom zahtjevu 14, naznačena time, da je druga terapeutski aktivna tvar PDEV inhibitor.
HR20050351A 2002-10-31 2005-04-19 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit HRP20050351A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0225379.7A GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Therapeutic proline derivatives
PCT/IB2003/004697 WO2004039367A1 (en) 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050351A2 true HRP20050351A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=9946940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050351A HRP20050351A2 (en) 2002-10-31 2005-04-19 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1558246B1 (hr)
JP (2) JP3940416B2 (hr)
KR (2) KR20070046213A (hr)
CN (1) CN100418525C (hr)
AP (1) AP2005003295A0 (hr)
AR (1) AR041865A1 (hr)
AT (1) ATE468116T1 (hr)
AU (1) AU2003269411B2 (hr)
BR (1) BR0315839A (hr)
CA (1) CA2499698C (hr)
CO (1) CO5550430A2 (hr)
CR (1) CR7802A (hr)
DE (1) DE60332646D1 (hr)
DK (1) DK1558246T3 (hr)
EA (1) EA009767B1 (hr)
EC (1) ECSP055769A (hr)
ES (1) ES2343624T3 (hr)
GB (1) GB0225379D0 (hr)
GE (1) GEP20074127B (hr)
GT (1) GT200300234A (hr)
HK (1) HK1081441A1 (hr)
HR (1) HRP20050351A2 (hr)
IL (4) IL167799A (hr)
IS (1) IS7754A (hr)
MA (1) MA27481A1 (hr)
MX (1) MXPA05004662A (hr)
NL (1) NL1024677C2 (hr)
NO (1) NO330496B1 (hr)
OA (1) OA12954A (hr)
PA (1) PA8587201A1 (hr)
PE (1) PE20040553A1 (hr)
PL (1) PL376703A1 (hr)
RS (1) RS20050333A (hr)
TN (1) TNSN05122A1 (hr)
TW (2) TW200633699A (hr)
UA (1) UA81437C2 (hr)
UY (1) UY28043A1 (hr)
WO (1) WO2004039367A1 (hr)
ZA (1) ZA200502305B (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US20050043345A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2005097741A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Pfizer Limited Process for the recrystallisation of proline derivates
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
US7968733B2 (en) 2006-06-06 2011-06-28 Gifu University Pyrrolidine analogue for preventing neurogenic pain and method for production thereof
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
BR112015032180A2 (pt) 2013-06-26 2017-07-25 Zhejiang Jiuzhou Pharm Co Ltd método de preparação de derivados de pirrolidina-2-ácido carboxílico
WO2015003723A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN104829513B (zh) * 2014-02-11 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法
CN104844495A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
TW202026281A (zh) * 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3904339A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
WO1992018156A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-29 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69734885T2 (de) * 1996-08-02 2006-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Klasse e-spannungsabhängiger calciumkanal-antagonist und verfahren
JP3196106B2 (ja) * 1997-03-27 2001-08-06 参天製薬株式会社 ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤
US6316638B1 (en) * 1998-05-26 2001-11-13 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN100418525C (zh) 2008-09-17
MXPA05004662A (es) 2005-06-08
IL167799A (en) 2011-03-31
ATE468116T1 (de) 2010-06-15
IL201966A (en) 2011-06-30
AP2005003295A0 (en) 2005-06-30
PL376703A1 (pl) 2006-01-09
AU2003269411A1 (en) 2004-05-25
HK1081441A1 (en) 2006-05-19
JP2006516115A (ja) 2006-06-22
KR20070046213A (ko) 2007-05-02
GT200300234A (es) 2004-06-23
CA2499698C (en) 2009-01-20
GEP20074127B (en) 2007-06-11
IL201967A (en) 2011-06-30
IL201965A (en) 2011-03-31
CN1711081A (zh) 2005-12-21
ECSP055769A (es) 2005-08-11
MA27481A1 (fr) 2005-08-01
NO20051407D0 (no) 2005-03-17
NO330496B1 (no) 2011-05-02
NO20051407L (no) 2005-07-26
DE60332646D1 (de) 2010-07-01
RS20050333A (en) 2007-06-04
DK1558246T3 (da) 2010-08-09
TW200633699A (en) 2006-10-01
BR0315839A (pt) 2005-09-27
CO5550430A2 (es) 2005-08-31
IS7754A (is) 2005-03-17
TNSN05122A1 (fr) 2007-05-14
OA12954A (en) 2006-10-13
TW200416030A (en) 2004-09-01
CR7802A (es) 2007-10-23
ZA200502305B (en) 2006-11-29
UA81437C2 (en) 2008-01-10
KR20050065646A (ko) 2005-06-29
PA8587201A1 (es) 2004-05-26
NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
UY28043A1 (es) 2004-05-31
ES2343624T3 (es) 2010-08-05
AU2003269411B2 (en) 2009-06-18
JP3940416B2 (ja) 2007-07-04
EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
EA009767B1 (ru) 2008-04-28
GB0225379D0 (en) 2002-12-11
NL1024677C2 (nl) 2005-07-04
CA2499698A1 (en) 2004-05-13
WO2004039367A1 (en) 2004-05-13
EP1558246B1 (en) 2010-05-19
KR100750782B1 (ko) 2007-08-20
PE20040553A1 (es) 2004-08-28
JP2006328078A (ja) 2006-12-07
EP1558246A1 (en) 2005-08-03
AR041865A1 (es) 2005-06-01
JP4555263B2 (ja) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050351A2 (en) Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit
EP1492761B1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
US7612226B2 (en) Amino acid derivatives
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7659305B2 (en) Therapeutic proline derivatives
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
WO2004016583A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
WO2004014357A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20081013

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn