ES2343624T3 - Derivados de prolina que tienen afinidad por la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio. - Google Patents
Derivados de prolina que tienen afinidad por la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: X es O, bien S, NH o CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o Y es O, S o NH y X es CH2; y R es un cicloalquilo de 3-12 miembros, 2,3-dihidrobenzofuranilo, arilo o heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), perfluoroalquilo(C1-C6), perfluoro-alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, aminoalquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6), acilo(C1-C6), aciloxi(C1-C6), aciloxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), acil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)tiocarbonilo, alquil(C1-C6)tioxo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, alquil(C1-C6)sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil(C1-C6)aminosulfonilo, dialquil(C1-C6)aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de dolor.
Description
Derivados de prolina que tienen afinidad por la
subunidad alfa-2-delta del canal de
calcio.
La presente invención se refiere a derivados de
prolina útiles como agentes farmacéuticos y para el tratamiento en
los estados patológicos citados más adelante, a procedimientos para
su producción, a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Gabapentina (Neurontin®) es un agente
anticonvulsivante que es útil en el tratamiento de epilepsia y que
ha demostrado recientemente ser un posible tratamiento para el
dolor neurogénico. Es ácido
1-(aminometil)-ciclohexilacético de fórmula
estructural:
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Gabapentina es una de una serie de compuestos de
fórmula
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en la que R es hidrógeno o un
radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6. Estos compuestos se
describen en el documento
US-A-4024175 y su patente divisional
US-A-4087544. Gabapentina es útil en
el tratamiento de una serie de enfermedades, incluyendo dolor y
epilepsia
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Gabapentina y los compuestos relacionados, tales
como pregabalina, pueden ser denominados ligandos
alfa-2-delta. Un ligando del
receptor alfa-2-delta es cualquier
molécula que se una a cualquier subtipo de la subunidad
alfa-2-delta del canal de calcio
humano. La subunidad alfa-2-delta
del canal de calcio comprende una serie de subtipos que se han
descrito en la bibliografía:
- por ejemplo, N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow y G. N. Woodrruff, J. Biol. Chem. 271 (10):5768-76, 1966, (tipo 1);
- Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T-Z, Su, J. Membr. Biol. 184 (1):35-43, 2001, (tipos 2 y 3);
- E. Marais, N. Klugbauer, y F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5):1243-1248, 2001, (tipos 2 y 3): y
- N. Quin, S. Yagel, M. L. Mompliaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496 2002, (tipo 4). A estas moléculas también se las conoce como análogos de GABA.
\newpage
Las solicitudes de patente internacional números
WO0230871 y WO0222568 describen compuestos del tipo de I y del tipo
II respectivamente,
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que también presentan afinidad por
el sitio de unión de gabapentina, y poseen actividades fisiológicas
similares a gabapentina, en particular con respecto a la
analgesia.
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La solicitud de patente internacional nº
WO0119817 describe compuestos de
3-pirrolidiniloxi-3'-piridil-éter
que son útiles para controlar la liberación de
neurotransmisores.
La solicitud de patente internacional nº
WO0222575 describe derivados de benzamidina que son inhibidores de
serina-proteasa.
Algunos de los compuestos comprendidos en la
fórmula más amplia de la presente invención se han divulgado en
relación con utilidades no relacionadas con la presente invención,
en particular de acuerdo con la Tabla 1:
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La presente invención proporciona derivados de
prolina y sus sales, solvatos y formas polimórficas
farmacéuticamente aceptables, útiles en el tratamiento de diversos
trastornos que incluyen epilepsia, crisis de desmayos, hipocinesia,
trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión,
ansiedad, pánico, dolor, fibromialgia, trastornos del sueño,
osteoartritis, artritis reumatoide y trastornos neuropatológicos.
Los compuestos proporcionados también pueden ser útiles en el
tratamiento de dolor visceral, trastornos funcionales del intestino
tales como reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del
intestino irritable y síndrome de dolor abdominal funcional y
enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de
Crohn, ileitis y colitis ulcerativa, y otros tipos de dolor
visceral asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y
pancreatitis. También se pueden usar para el tratamiento del
síndrome premenstrual.
Así, la presente invención proporciona el uso de
un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
X es bien O, bien S, bien NH o bien CH_{2} e Y
es CH_{2} o un enlace directo, o bien Y es O, S o NH y X es
CH_{2}; y
R es un cicloalquilo de 3-12
miembros, 2,3-dihidrobenzofuranilo, arilo o
heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera
independiente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino,
hidroxicarbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
para usar en el tratamiento de dolor.
Se puede usar un compuesto de la fórmula (I) o
de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en
el que esta implicado el receptor
alfa-2-delta. De manera adecuada, un
trastorno en el que el receptor
alfa-2-delta esta implicado se
selecciona de epilepsia, crisis de desmayos, hipocinesia,
trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión,
ansiedad, pánico, dolor, fibromialgia, síndrome del intestino
irritable, trastornos del sueño, osteoartritis, artritis
reumatoide, trastornos neuropatológicos, dolor visceral, trastornos
funcionales del intestino, enfermedades intestinales inflamatorias,
dolores asociados con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y
pancreatitis.
De acuerdo con la fórmula (I), convenientemente
X es O, S o CH_{2} e Y es CH_{2} o un enlace directo, o X es
CH_{2} e Y es O. Preferentemente, -Y-X- es un
enlace metileno, metilenoxi, metilentio, oximetileno, amino, tio u
oxi. De manera particularmente preferida, -Y-X- en
un enlace oxi, metileno u oximetileno.
De acuerdo con la fórmula (I), R es
convenientemente un heteroarilo, arilo,
2,3-dihidrobencenofuranilo o cicloalquilo de
3-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de manera independiente de
halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6})
y heteroarilo monocíclico. R más convenientemente es un arilo, 2,3
dihidrobenceno furanico heterocicloalquilo de 4-8
miembros o cicloalquilo de 3-12 miembros,
opcionalmente sustituidos. R preferentemente es fenilo, ciclohexilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo o isoquinolilo,
opcionalmente sustituidos. R más preferentemente es fenilo
opcionalmente sustituido. Los más preferentemente, R es fenilo,
sustituido en posición meta y opcionalmente disustituido.
De acuerdo con la fórmula (I), los sustituyentes
opcionales adecuados en R, preferentemente al menos en posición
meta, se seleccionan de manera independiente de hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno,
preferentemente metoxi, fluoro, cloro o bromo, lo más
preferentemente fluoro o cloro.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen los compuestos en los que cada una de las
variables de la Fórmula (I) se selecciona de los grupos adecuados de
cada una de las variables. Los compuestos aun más preferidos de la
invención incluyen aquellos compuestos en los que cada una de las
variables de la Fórmula (I) se selecciona de los grupos preferidos
o más preferidos de cada una de las variables.
Se entenderá que algunos compuestos descritos en
la Fórmula (I), que incluyen aquellos compuestos que en el presente
documento se describen de manera especifica, son nuevos y, por
tanto, de manera individual y colectiva constituyen un aspecto más
de la presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) se
seleccionan de:
Ácido
(2S,4S)-4-(bencilsulfanil)-pirrolidin-2-carboxílico:
Ácido
(2S,4S)-4-[(4-clorobencil)oxi]-pirrolidin-2-carboxílico:
Ácido
(2S,4S)-4-[(4-bromofenil)tio]-pirrolidin-2-carboxílico:
Ácido
(2S,4S)-4-feniltio-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-[2-fluorofenoxi]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-[4-clorofenoxi]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-[2-isoquinolinoxi]-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(benciloxi)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenilamino)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
y
Ácido
(2S,4S)-4-(3-metoxi-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos aun más preferidos de la fórmula
(I) se seleccionan de:
Ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,5-difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
Ácido
(2S,4S)-4-(2,3-difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;
y
Ácido
(2S,4S)-4-(3-metoxi-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto alternativo de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ia):
en la
que
R^{a} se selecciona de halógeno, hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino,
hidroxicarbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;
R^{b} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro,
amino, hidroxicarbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto alternativo de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ib):
en la
que
R^{a} se selecciona de halógeno, hidroxi,
ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;
R^{b} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro,
amino, hidroxicarbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto alternativo de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic):
en la que R^{a} y R^{b} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino,
hidroxicarbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
acilo(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6}),
aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
acil(C_{1}-C_{6})amino,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tioxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo,
cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de
4-8 miembros, fenilo y heteroarilo
monocíclico;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a la fórmula (Ic), R^{a}
convenientemente no es hidrógeno.
En las definiciones anteriores, halo significa
fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo y alcoxi, que
contienen el número requerido de átomos de carbono, salvo en los
casos indicados, pueden ser de cadena ramificada o no ramificada.
Ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos de cadena lineal y
ramificada tales como metilo, etilo n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo y
t-butilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos
de cadena lineal y ramificada tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
sec-butoxi y t-butoxi. Los grupos
alquenilo y alquinilo como se mencionan en el presente documento
incluyen grupos alifáticos de anillos lineales y ramificados que
contienen un doble enlace o un triple enlace respectivamente.
Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo incluyen etenilo,
prop-1-enilo,
prop-2-enilo y etinilo,
prop-1-inilo y
prop-2-inilo, respectivamente.
Un heterocicloalquilo de 4-8
miembros cuando se usa en el presente documento se refiere a un
sistema de un solo anillo saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo en el anillo, seleccionado de
manera independiente de O, S, y N. Heterocicloalquilo de
4-12 miembros cuando se usa en el presente documento
se refiere a un sistema de un solo anillo saturado o parcialmente
insaturado o a un sistema de anillos condensados, que contiene al
menos un heteroátomo de anillo seleccionado de manera independiente
de O, S, y N. Por tanto un sistema policíclico de anillos
condensados que contiene uno o más anillos carbocíclicos saturados,
parcialmente insaturados o aromáticos condensados está incluido en
la definición de heterocicloalquilo de 4-12 miembros
siempre que el sistema también contenga al menos un anillo
condensado que contenga al menos uno de los heteroátomos
anteriormente citados. Los grupos heterocicloalquilo adecuados
incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo,
metilenodioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tiomorfolinilo,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo y similares.
Heteroarilo cuando se usa en el presente
documento se refiere a un sistema de un solo anillo aromático o a
un sistema de anillos aromáticos condensados, convenientemente
bicíclicos, que contiene al menos un heteroátomo de anillo,
seleccionado de manera independiente de O, S, y N. De este modo
tanto un sistema policíclico de anillos condensados, que contiene
uno o más anillos carbocíclicos saturados, parcialmente insaturados
o aromáticos condensados, está incluido en la definición de
heteroarilo siempre que el sistema también contenga al menos un
anillo aromático condensado que contenga al menos uno de los
heteroátomos anteriormente mencionados. Los grupos heteroarilo
adecuados incluyen furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo,
pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzoxazinilo, etc.
Cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
tal y como se usa en el presente documento se refiere a un sistema
de anillos carbocíclicos saturado o parcialmente insaturado
individual. Cicloalquilo(C_{3}-C_{12})
tal y como se usa en el presente documento se refiere a un sistema
de un solo anillo carbocíclico o un sistema de anillos
carbocíclicos condensados que contiene al menos un anillo saturado o
parcialmente insaturado, donde el otro anillo en un sistema de
anillos condensados puede ser fenilo. Los grupos cicloalquilo
adecuados incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, indano y
1,2,3,4-tetrahidronaftileno.
Arilo cuando se usa en el presente documento se
refiere a fenilo o naftilo.
Acilo tal y como se usa en el presente documento
se refiere a hidrocarburos alifáticos o cíclicos unidos a un grupo
carbonilo a través del que se enlaza el sustituyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como en formas solvatadas. El término
"solvato" se utiliza en el presente documento para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
Incluidos en el alcance de la invención se
encuentran complejos tales como los clatratos, complejos de
inclusión fármaco-componente huésped en los que, en
contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y
el componente huésped están presentes en cantidades estequiométricas
o no estequiométricas. También están incluidos complejos del
fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o
inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados,
parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de esos
complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288,
de Haleblian (Agosto 1975).
Aunque la estereoquímica en el anillo de
pirrolidina de la fórmula (I) es fija, ciertos de los compuestos de
la fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos
pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Donde un
compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o
alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o
(Z/E). Donde el compuesto contenga, por ejemplo, un grupo ceto u
oxima o un resto aromático, puede tener lugar isomería tautomérica
("tautomería"). De esto se deduce que un único compuesto puede
presentar más de un tipo de isomería.
Incluidos en el alcance de la presente invención
se encuentran todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y
formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo
los compuestos que presentan más de un único tipo de isomería, y
mezclas de uno o más de dichos compuestos. También se encuentran
incluidas sales de adición de ácidos o sales de bases en las que el
ion contrario es ópticamente activo, por ejemplo,
D-lactato o L-lisina, o racémico,
por ejemplo, DL-tartrato o
DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse
mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en
la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía y cristalización
fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral
(HPCL).
Como alterativa, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto de la fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un
ácido o una base tal como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla de diastereómeros
resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización
fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros pueden convertirse
en el/los enantiómero(s) puro(s)
correspondiente(s) por medios bien conocidos por un
experto.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía,
típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil
constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que
contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0
a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La
concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los
expertos en la técnica -véase por ejemplo "Stereochemistry of
Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye también todas las
variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación
isotópica de un compuesto de la invención, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como una en la que
al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo
número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica
encontrada habitualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para
inclusión en los compuestos de la invención, y en sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen isótopos de
hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de
azufre, de flúor y de cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P,
^{32}P,^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de
fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por
ejemplo, aquellos en los que está incorporado un isótopo radiactivo
tal como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en estudios de distribución
tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es
decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, se prefieren
particularmente a la vista de su facilidad de preparación y su
fácil medio de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o
requisitos de dosificación reducidos y por tanto pueden preferirse
en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede
ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP)
para examinar la ocupación del receptor con sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o
mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y
preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente
adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado
anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según
la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de
cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo
D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de la presente invención son
aminoácidos. Debido a que los aminoácidos son anfóteros, las sales
farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos o bases
inorgánicos u orgánicos no tóxicos apropiados. Sales de adición de
ácidos adecuadas son las sales de clorhidrato/cloruro,
bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, sulfato, bisulfato,
nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, fumarato, aspartato,
besilato, bicarbonato/carbonato, camsilato, D- y L- lactato, D- y
L- tartrato, edisilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato,
metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato,
tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato,
citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato,
trifluoroacetato y pamoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales
de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina,
diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina,
lisina, meglumina y dietilamina. Los compuestos de la invención
también pueden formarse como un ion bipolar.
Una sal adecuada para los compuestos de
aminoácidos de la presente invención es la sal clorhidrato. Para una
revisión sobre sales adecuada, véase Stahl y Wermut, Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,
Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2.002).
También pueden prepararse sales con iones de
amonio cuaternarios con, por ejemplo, el ión tetrametilamonio. La
investigación científica ha puesto de manifiesto que la absorción
oral de ciertos fármacos puede incrementarse mediante la
preparación de sales cuaternarias "blandas". La sal cuaternaria
se denomina una sal cuaternaria "blanda" debido a que, a
diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo,
R-N^{+}(CH_{3})_{3}, es capaz
de liberar el fármaco activo al hidrolizarse. Las sales cuaternarias
"blandas" poseen propiedades físicas útiles en comparación con
el fármaco básico o sus sales. La solubilidad en agua puede estar
incrementada al compararla con la de otras sales, tales como el
clorhidrato, pero lo que es más importante puede haber una
absorción incrementada del fármaco desde el intestino. La absorción
incrementada se debe probablemente al hecho de que la sal
cuaternaria "blanda" posee propiedades tensioactivas y es capaz
de formar micelas y pares iónicos no ionizados con ácidos biliares,
etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal de manera
más efectiva. El profármaco, después de la absorción, se hidroliza
rápidamente con liberación del fármaco parental activo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la fórmula (I) puede prepararse con facilidad mezclando
conjuntamente soluciones del compuesto de la fórmula (I) y el ácido
o base deseados, según sea más apropiado. La sal puede precipitar a
partir de solución y puede recogerse por filtración o puede
recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización
en la sal puede variar desde estar totalmente ionizada hasta estar
casi no
ionizada.
ionizada.
En adelante, todas las referencias a los
compuestos de la fórmula (I) incluyen referencias a sus sales,
solvatos y complejos, y a sus solvatos y complejos de sus
sales.
Los compuestos de fórmula (I) según se han
definido anteriormente, incluyen sus formas polimórficas, y sus
isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos según se definen en
adelante y los compuestos de la fórmula (I) marcados
isotópicamente.
Según se expone, la invención incluye todas las
formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (I) según se
han definido anteriormente.
Los denominados "profármacos" de los
compuestos de la fórmula (I) son ciertos derivados de los compuestos
de la fórmula (I) que por sí mismos pueden tener una actividad
farmacológica escasa o nula que pueden, cuando se administran
dentro de o sobre el organismo, convertirse en compuestos de la
fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, a través
de una escisión hidrolítica o del metabolismo oxidativo. A esos
derivados se les denomina "profármacos". Información adicional
sobre el uso de profármacos puede encontrarse en "Prodrugs as
Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T.
Higuchi and W. Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug
Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American
Pharmaceutical Association).
Los profármacos pueden producirse, por ejemplo,
reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los
compuestos de la fórmula (I) con ciertos restos conocidos por
aquellos expertos en la técnica como
"pro-restos" como se describe en "Design of
ester pro-drugs to enhance oral absorptión of poorly
permeable compounds", de K. Beaumont y col., Current Drug
Metabolism, 2003, y "Design of Prodrugs", de H Bundgaard
(Elsevier) 1985. Además, ciertos compuestos de la invención pueden
actuar como profármacos de otros compuestos de la invención.
Algunos ejemplos de profármacos incluyen;
- (i)
- un éster de funcionalidad ácido carboxílico (-COOH) del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, la sustitución del hidrógeno por un alquilo(C_{1}-C_{6}), o una de sus carboxamidas, por ejemplo, la sustitución del hidroxilo por una función amino (-NH_{2}, -NHR o -NRR', siendo R y R' cada uno de ellos independientemente un alquilo (C_{1}-C_{6}));
- (ii)
- una amida de la funcionalidad amina secundaria (NRH, donde R \neq H) del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, la sustitución del hidrógeno por un alcanoílo(C_{1}-C_{6}).
Más ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo
con los ejemplos que se exponen a continuación y más ejemplos de
otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias
anteriormente mencionadas.
Los ésteres aminoacil-glicólicos
y ésteres lácticos son conocidos como profármacos de aminoácidos
(Wermuth, C.G., Chemistry and Industry,
1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos
puede esterificarse por medios conocidos. En la técnica se conocen
profármacos y fármacos blandos (Palomina E., Drugs of the Future,
1990; 15(4):361-368).
Los presentes compuestos son útiles como agentes
para tratar o aliviar los síntomas de trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Son útiles también
tratando los trastornos neurodegenerativos denominados traumatismos
cerebrales agudos. Estos trastornos incluyen pero no se limitan a:
apoplejía, traumatismo craneal y asfixia. Apoplejía hace referencia
a una enfermedad cerebrovascular y también puede denominarse
accidente cerebrovascular (CVA) e incluye la apoplejía
tromboembólica aguda. La apoplejía incluye una isquemia tanto focal
como global. Asimismo, incluye ataques cerebrales isquémicos
transitorios y otros problemas cerebrovasculares acompañados de
isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares pueden tener lugar en
un paciente que ha sido sometido, en concreto, a una
endoarterectomía carotidea, o en general, a otros procedimientos
quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares, o a procedimientos
diagnósticos vasculares que incluyen la angiografía cerebral y
procedimientos similares. Otros casos son el traumatismo craneal,
traumatismo de médula espinal o daños resultantes de una anoxia
general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión, así como daños
similares observados durante procedimientos de embolia, hiperfusión
e hipoxia. La presente invención tendrá utilidad en una variedad de
casos, por ejemplo, durante una cirugía cardíaca de derivación, en
casos de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en el paro
cardíaco y en el estado epiléptico.
Un médico experto será capaz de determinar la
situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles a, o
están en riesgo de, por ejemplo apoplejía así como la de los que
sufren de apoplejía, para administración de compuestos de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento general del dolor, en particular del
dolor neuropático. El dolor fisiológico es un importante mecanismo
protector diseñado para advertir del peligro de estímulos
potencialmente dañinos procedentes del entorno externo. El sistema
opera a través de un conjunto especifico de neuronas sensitivas de
primer orden y se activa de manera exclusiva por estímulos nocivos a
través de mecanismos transductores periféricos (Millan, 1999, Prog.
Neurobio., 57:1-164, en cuanto a una revisión de
conjunto). Estas fibras sensitivas se conocen como nociceptores y se
caracterizan por tener axones de pequeño diámetro, con velocidades
de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad,
duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de sus
proyecciones organizadas topográficamente hacia la médula espinal,
codifican la localización del estimulo. Los nociceptores se
encuentran sobre las fibras nerviosas nociceptoras de las que
existen dos tipos principales, fibras A-delta
(mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada
por la entrada de nociceptores se transfiere después de un
procesamiento complejo en el asta dorsal, ya sea directamente o a
través de los núcleos de transmisión del tronco cerebral, hacia el
tálamo ventrobasal y luego hacia la corteza, en donde se genera la
sensación del dolor.
En el dolor intenso agudo y en el dolor crónico
pueden estar implicadas las mismas vías dirigidas por procesos
patofisiológicos y como tales dejan de proporcionar un mecanismo
protector y en lugar de ello contribuyen a los síntomas
debilitantes asociados con una amplia variedad de enfermedades. El
dolor es una característica de muchos traumatismos y enfermedades.
Cuando se produce una lesión importante, a través de una enfermedad
o de un traumatismo, en un tejido corporal, las características de
activación de los nociceptores se alteran. Se produce una
sensibilización en la periferia, a nivel local alrededor de la
lesión y a un nivel central en el lugar en donde los nociceptores
terminan. Esto conduce a hipersensibilidad en el sitio de daño y en
los tejidos normales cercanos. En el dolor agudo estos mecanismos
pueden ser útiles y permiten que los procedimientos de reparación
tengan lugar y que la hipersensibilidad vuelva a ser la normal una
vez curada la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor
crónico, la hipersensibilidad dura aún más allá del proceso de
curación y normalmente se debe a una lesión en el sistema nervioso.
Esta lesión con frecuencia produce una mala adaptación de las
fibras aferentes (Wolf & Salter 2000, Science
288:1765-1768). El dolor clínico se presenta cuando
el malestar y una sensibilidad anormal se destacan entre los
síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante
heterogéneos y pueden presentar diferentes síntomas dolorosos.
Existen varios subtipos de dolor típicos: 1) dolor espontáneo que
puede ser sordo, quemante o punzante: 2) las respuestas dolorosas a
estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia): 3) el dolor es
producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer y
col., 1994. Textbook of Pain 13-44). Aunque los
pacientes con dolor de espalda, dolores artríticos, traumatismos
del CNS, o dolores neuropáticos pueden presentar síntomas similares,
los mecanismos subyacentes son diferentes y, por lo tanto, pueden
requerir diferentes estrategias del tratamiento. Por lo tanto los
dolores pueden dividirse en varias áreas diferentes debido a su
patofisiología diferente, e incluyen dolores nociceptivos,
inflamatorios, neuropáticos, etc. Debería hacerse notar que algunos
tipos de dolores poseen múltiples etiologías y que por lo tanto
pueden clasificarse en más de un área, p. ej., los dolores de
espalda y los dolores producidos por un cáncer tienen tanto
componentes nociceptivos como neuropáticos.
El dolor nociceptivo es inducido por una lesión
tisular o por estímulos intensos con potencial para producir una
lesión. Las vías aferentes del dolor se activan por transducción de
los estímulos producidos por nociceptores en el sitio de la lesión
y sensibilizan la médula espinal en el sitio de su terminación. Esto
es luego transmitido por las vías medulares hacia el cerebro en
donde el dolor se percibe (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain,
13-44). La activación de los nociceptores activa dos
tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras
A-delta mielinizadas transmiten de manera rápida y
son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes,
mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a menor
velocidad y conducen el dolor sordo o contínuo. El dolor
nociceptivo de moderado a intenso es una característica destacada de
dolores procedentes de distensiones musculares/esguinces, dolor
posquirúrgico (el dolor que sobreviene tras cualquier tipo de
intervención quirúrgica), dolor post-traumático,
quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda y cólico renal,
pero no se limita a ellos. También están incluidos los síndromes de
dolor agudo relacionado con cáncer, normalmente debidos a
interacciones terapéuticas tales como la toxicidad producida por
quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El
dolor nociceptivo de moderado a intenso es una característica
destacada del dolor asociado a un cáncer, que puede ser un dolor
relacionado con el tumor (p. ej., dolor de huesos, dolor de cabeza,
dolor facial, dolor visceral), o un dolor asociado con el
tratamiento del cáncer (p. ej., síndromes posteriores a la
quimioterapia, síndromes de dolor posquirúrgico crónico, síndromes
post-radiación), dolor de espalda que puede ser
debido a discos intervertebrales herniados o rotos o a anormalidades
de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones
sacroilíacas, de músculos paraespinales o del ligamento longitudinal
posterior, pero no se limita a ellos.
El dolor neuropático se define como dolor
iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el
sistema nervioso (definición de IASP). Un daño en el sistema
nervioso puede estar causado por traumatismo y por enfermedad y así
la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos de
diversas etiologías. Estos incluyen pero no se limitan a,
neuropatía diabética, neuralgia post-herpética,
dolor de espalda, neuropatía producida por cáncer, neuropatía
producida por HIV, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel
carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia de
trigémino, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático
es patológico ya que no tiene un papel protector. A menudo se
presenta mucho después de que la causa original haya desaparecido,
normalmente durando años, disminuyendo de manera significativa la
calidad de vida de los pacientes (Wolf y Mannion, 1999, Lancet,
353:1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático
son difíciles de tratar, debido a que suelen ser heterogéneos
incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Wolf y Decosterd,
1999, Pain Supp., 6.S141-S147; Wolf y Mannion, 1999,
Lancet, 353:1659-1964). Incluyen dolor espontáneo,
que puede ser un continuo, o dolor provocado, paroxístico y
anormal, tal como una hiperalgesia (sensibilidad aumentada frente a
un estimulo nocivo) y una alodinia (sensibilidad frente a un
estimulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de
sucesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a una lesión
tisular o a la presencia de sustancias extrañas, que producen
inflamación y dolor (Levine y Taiwo, 1994: Textbook of Pain
45-56). El dolor artrítico constituye la mayor parte
de la población de dolores inflamatorios. La enfermedad reumática
es uno de los estados inflamatorios crónicos más comunes en países
desarrollados y la artritis reumatoide es una de las causas comunes
de discapacidad. La etiología exacta de la RA se desconoce, pero
las hipótesis actuales sugieren que factores tanto genéticos como
microbiológicos pueden ser importantes (Grennan y Jayson, 1994,
Testbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi
16 millones de americanos presentan osteoartritis (OA) sintomática
o enfermedad degenerativa de las articulaciones, muchos de los
cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que la cifra
aumente hasta 40 millones a medida que la edad de la población
aumente, convirtiendo esta enfermedad en un problema de salud
publica de enorme magnitud (Houge y Mersfelder 2002, Ann.
Pharmacother., 36:679-686; McCarthy y col., 1994,
Textbook of Pain 387-395). Muchos de los pacientes
con OA solicitan atención médica a causa del dolor. La artritis
tiene un impacto importante en la función psicosocial y física y se
sabe que es la causa principal que conduce a discapacidad en edades
avanzadas. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen pero no se
limitan a las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Otros
tipos de dolores incluyen pero no se limitan
a:
a:
- -
- Trastornos músculo-esqueléticos que incluyen pero no se limitan a mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis, piomiositis.
- -
- Dolor de origen central o "dolor talámico" definido como el dolor causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso, que incluye pero no se limitan a dolor post-apoplejía de origen central, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
- -
- Dolor coronario y vascular que incluyen pero no se limitan a angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, isquemia de músculo esquelético.
- -
- Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las vísceras comprenden los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) normalmente encontrados incluyen los trastornos funcionales del intestino (FBD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados morbosos que normalmente están solo moderadamente controlados, que incluyen -para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y el síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y, -para IBD, enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen dolor visceral de manera regular. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.
- -
- Dolores de cabeza que incluyen pero no se limitan a, migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea "en racimo", dolor de cabeza de tipo tensional.
- -
- Dolores orofaciales que incluyen, pero sin limitarse a ellos, dolor dental, dolor temporomandibular miofas- cial.
También se espera que los compuestos de la
invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La
depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria
a un estrés asociado con pérdida personal, o puede ser de origen
idiopático. Existe una fuerte tendencia de presentación familiar de
algunas formas de depresión sugiriendo una causa mecanística para
al menos algunas formas de depresión. El diagnostico de depresión se
hace en primer lugar a través de la cuantificación de alteraciones
en el estado de animo de los pacientes. Estas evaluaciones del
estado de ánimo generalmente las realiza un médico o las cuantifica
un neuropsicólogo usando escalas validadas de valoración, tales
como la "Hamilton Depression Rating Scale" o la "Brief
Psychiatric Rating Scale". Se ha desarrollado un gran numero de
otras escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones del
animo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de
concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad y
culpabilidad. Los estándares para el diagnostico de la depresión así
como para todos los diagnósticos psiquiátricos se encuentran
recogidos en el "Diagnostic and Statiscal Manual of Mental
Disorders" (cuarta edición), citado como el manual
DSM-IV-R, publicado por la American
Psychiatric Association, 1994.
Como un aspecto aún adicional, se proporciona un
procedimiento para tratar una enfermedad seleccionada de epilepsia,
crisis de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos
neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor,
fibromialgia, síndrome del intestino irritable, trastornos del
sueño, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos
neuropatológicos, dolor visceral, trastornos funcionales del
intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado
con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la fórmula (I) a un mamífero que necesita dicho
tratamiento.
La actividad biológica de los ligandos de
alfa-2-delta de la invención puede
medirse en un ensayo de unión de un radioligando usando
[^{3}H]-gabapentina y la subunidad
\alpha_{2}\delta derivada de tejido cerebral porcino (Gee
N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R.,
Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1966;
271:5879-5776). Los resultados pueden expresarse en
términos de la afinidad de unión a \alpha_{2}\delta de \muM
o nM.
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Los compuestos de la invención pueden también
administrarse en combinación, de manera independiente, simultánea o
secuencial, con uno o más de otros agentes farmacológicamente
activos. Los agentes adecuados, en particular para el tratamiento
del dolor, incluyen:
- (i)
- analgésicos opioides, p. ej., morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfán, metadona, meperidina, fentanilo, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfine, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
- (ii)
- antagonistas opioides, p. ej., naloxona, naltrexona.
- (iii)
- fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) (del ingles, "Non Steroideal Antilnflammtory Drugs"), p. ej., aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tolmetina, zomepirac y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (iv)
- sedantes tipo barbitúricos, p. ej., amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamital, tiopental, y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (v)
- benzodiacepinas que tienen una acción sedante, p. ej., clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (vi)
- antagonistas de H_{1} con acción sedante, p. ej., difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (vii)
- sedantes misceláneos tales como glutetimida, meprobamato, metacualona, dicloralfenazona y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (viii)
- relajantes musculoesqueléticos, p. ej., baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzprina, metocarbamol, orfenadina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (ix)
- antagonistas de receptores para NMDA, p. ej., dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metolmorfinano) y su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) cetamina, memantina, pirroloquinolina y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
- (x)
- principios activos alfa-adrenérgicos, p. ej., doxazosina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
- (xi)
- antidepresivos tricíclicos, p. ej., desipramina, impramina, amitriptilina y nortriptilina;
- (xii)
- anticonvulsivantes, p. ej., carbamazepina y valproato;
- (xiii)
- inhibidores de la recaptación de serotonina, p. ej., fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina;
- (xiv)
- inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina mezclados, p. ej., milnaciprano, venlafaxina y duloxetina;
- (xv)
- inhibidores de la recaptación de noradrenalina, p. ej., reboxetina;
- (xvi)
- antagonistas de taquiquininas (NK), en particular los antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1 p. ej. (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g] [1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4- fluorofenil)-4-morfolinil]metil-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
- (xvii)
- antagonistas muscarínicos, p. ej., oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina;
- (xviii)
- inhibidores de COX-2, p. ej., celecoxib, rofecoxib y valdecoxib;
- (xix)
- inhibidores de COX no selectivos (preferentemente con protección de Gl), p. ej. nitroflurbiprofeno (HCT-1026);
- (xx)
- inhibidores de PDEV, p. ej., sildenafil, vardenafil (Bayer), tadalafil (Icos Lilly), 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-acetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2-[2-metoxietil]-2,6-di- hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
\newpage
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- (xxi)
- analgésicos con coáltar, en particular, paracetamol;
- (xxii)
- neurolépticos, tales como droperidol;
- (xxiii)
- agonistas de receptores vainilloides, p. ej. resinferatoxina;
- (xxiv)
- compuestos beta-adrenérgicos tales como propranolol;
- (xxv)
- anestésicos locales, tales como mexiletina;
- (xxvi)
- corticosteroides, tales como dexametasona;
- (xxvii)
- agonistas y antagonistas de receptores para serotonina;
- (xxviii)
- analgésicos colinérgicos (nicotínicos); y
- (xxix)
- agentes misceláneos tales como Tramadol®.
Así, la invención proporciona además una
combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto o
una clase de compuestos seleccionados del grupo (i)-(xxix)
anterior. Se proporciona también una composición farmacéutica que
comprende una combinación tal, junto con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular para el
tratamiento de una enfermedad en la que un ligando
alfa-2-delta esta implicado.
Así, como un aspecto adicional, la invención
proporciona un producto de combinación combinación que comprende un
compuesto de la Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un inhibidor de PDEV. Preferentemente, el inhibidor
de PDEV se selecciona de sildenafil, vardenafil, tadalafil,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-acetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Las combinaciones de los compuestos de la
presente invención y otros agentes terapéuticos pueden administrarse
de manera independiente, secuencial o simultanea.
Siempre que pueda ser conveniente administrar
una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de
tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del ámbito de
la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, de
las que al menos una contiene un compuesto según la invención,
puedan estar convenientemente combinadas en forma de un kit
adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por lo tanto el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas independientes, al menos una
de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
la invención, y medios para conservar dichas composiciones de
manera independiente, tales como un envase, frasco con divisiones, o
envoltura metalizada con divisiones. Un ejemplo de un kit de ese
tipo es el envase blister familiar usado para el envasado de
comprimidos, cápsulas y preparaciones similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones
independientes en intervalos de dosificación diferentes, o para
valorar las composiciones independientes una en comparación con
otra. Para ayuda al cumplimiento, el kit típicamente incluye pautas
de administración y puede ir provisto de una denominada "ayuda
para la memoria".
Los compuestos de la invención destinados a uso
farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos
o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones
sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como,
precipitación, cristalización, liofilización, secado por
pulverización, o secado por evaporación. El secado por microondas o
por radiofrecuencia puede usarse para este fin. Las formulaciones
adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en una
matriz hidrófila o hidrófoba, formando un complejo de resina de
intercambio iónico, en forma recubierta o no recubierta y en otros
tipos de forma según se describe en el documento US 6.106.864,
según convenga.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse solos o en combinación con uno o más de otros fármacos
(o como cualquiera de sus combinaciones). Generalmente, los
compuestos de la invención se administraran como una formulación en
asociación con uno o más excipiente(s) farmacéuticamente
aceptables adecuados. El término "excipiente" se utiliza en el
presente documento para describir cualquier ingrediente distinto al
compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá en
una gran medida del modo particular de administración, del efecto
del excipiente sobre solubilidad y estabilidad, y de la naturaleza
de la forma de dosificación. En caso necesario, pueden añadirse
sustancias auxiliares. Las sustancias auxiliares son conservantes,
antioxidantes, aromatizantes o
colorantes.
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
suministrar los compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación resultaran evidentes para los
expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para
su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", Decimonovena Edición (Mack Publishing
Company, 1995).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrase oralmente. La administración oral puede implicar la
deglución, de manera que el compuesto penetre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o
sublingual mediante las que el compuesto penetra en la corriente
sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, multi- y
nano-particulados, geles, películas (incluidas
muco-adhesivas), polvo, óvulos, elixires, pastillas
(incluidas las rellenas de líquido), chicles, soluciones de
sólidos, liposomas, suspensiones, pulverizaciones y formulaciones
liquidas.
Las formulaciones liquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones
pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas blandas o
duras y típicamente incluyen un vehículo, por ejemplo, agua,
etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulosa, o un
aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones liquidas también pueden prepararse
mediante reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un
sobre.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse en forma de dosificación osmótica, o en forma de una
dispersión de alta energía o en forma de partículas recubiertas o en
una forma de dosificación de rápida solución y de rápida
disgregación, según se describe en Expert Opinión in Therapeutic
Patents, 11(6), 981-986, de Liang y Chen
(2.001).
En el caso de las formas de dosificación en
comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir
del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más
típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de
dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente
contienen un agente disgregante. Los ejemplos de agentes
disgregantes incluyen glicolato de sodio almidón,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
croscarmellosa sódica, crospovidona, poli(vinilpirrolidona),
metil-celulosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropil-celulosa sustituida con un alquilo
inferior, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el
agente disgregante comprenderá una proporción del 1% en peso al 25%
en peso, preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma
de dosificación.
Los agentes aglutinantes generalmente se usan
para impartir cualidades de cohesión a la formulación en
comprimidos. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen celulosa
microcristalina, gelatina, azucares, polietilenoglicol, gomas
naturales y sintéticas, poli(vinilpirrolidona), almidón
pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetil-celulosa. Los comprimidos
también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato,
monohidrato secado por pulverización, anhidra y formas similares),
manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa
microcristalina, almidón y el dihidrato de fosfato cálcico
dibásico.
Los comprimidos también pueden incluir
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico
y polisorbato 80, y agentes deslizantes tales como el dióxido de
silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos
pueden constituir del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y
los agentes deslizantes pueden constituir del 0,2% en peso al 1% en
peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente contienen también
lubrificantes tales como estearato de magnesio, estearato de
calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sódico y mezclas de
estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubrificantes
generalmente constituyen del 0,25% en peso al 10% en peso,
preferentemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles componentes incluyen agentes
antioxidantes, colorantes, saborizantes, conservantes y
enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente fármaco al 80%, aglutinante desde aproximadamente
el 10% en peso hasta aproximadamente el 90% en peso, diluyente desde
aproximadamente el 0% en peso hasta aproximadamente el 85% en peso,
disgregante desde aproximadamente el 2% en peso hasta
aproximadamente el 10% en peso, y lubricante desde aproximadamente
el 0,25% en peso hasta aproximadamente el 10% en peso.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o con rodillo para formar los comprimidos. Las mezclas
o partes de las mezclas de comprimidos pueden de manera alternativa
granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en
estado fundido, o someterse a extrusión, antes del procedimiento de
formación de los comprimidos. La formulación final puede contener
una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso
puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se trata en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman
y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N. Y., 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
\global\parskip0.870000\baselineskip
Las composiciones sólidas para administración
oral pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata
y/o de liberación modificada. Las composiciones de liberación
modificada incluyen la liberación retardada, prolongada, pulsada,
controlada, dirigida y programada. Composiciones de liberación
modificada adecuadas para los fines de la invención están descritas
en la Patente de EE. UU. N.º 6.106.864. Los detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas, tales como las dispersiones de
alta energía y las partículas osmóticas y recubiertas se han de
buscar en Verma y col., Pharmaceutical Technology
On-line, 25(2), 1-14
(2.001).
También pueden emplearse composiciones sólidas
de tipo similar en forma de sustancias de relleno en cápsulas tales
como cápsulas de gelatina, almidón o HPMC. Los excipientes
preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa,
azúcar de leche o polietilenoglicoles de alto peso molecular. Pueden
emplearse composiciones liquidas como sustancias de relleno en
cápsulas duras o blandas tales como cápsulas de gelatina. En el caso
de suspensiones acuosas y aceitosas, soluciones, jarabes y/o
elixires, los compuestos de la invención pueden combinarse con
diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias de
coloración o colorantes, con emulsionantes y/o agentes de
suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenoglicol, metilcelulosa, ácido algínico o alginato sódico,
glicerina, aceites, agentes hidrocoloidales y sus combinaciones.
Además, las formulaciones que contienen estos compuestos y
excipientes pueden presentarse en forma de un producto seco para
constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por inyección, es decir, intravenosamente,
intramuscularmente, intracutáneamente, intraduodenalmente, o
intraperitonealmente, intraarterialmente, intratecalmente,
intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente,
intracranealmente, intraespinalmente o subcutáneamente, o pueden
administrarse por técnicas de infusión, de inyectoras provistas de
aguja (incluyendo microagujas), de inyectoras carentes de aguja o
de técnicas de inyección de implantes. Para tal administración
parenteral se utilizan típicamente en forma de una solución acuosa,
suspensión o emulsión estériles (o en forma de un sistema tal que
puedan incluir micelas) que pueden contener otras sustancias
conocidas en la técnica, por ejemplo, suficientes sales o
carbohidratos tales como glucosa para hacer la solución isotónica
con la sangre. Las soluciones acuosas deberían estar
convenientemente tamponadas (preferentemente a pH de 3 a 9), si es
necesario. Para algunas formas de administración parenteral, pueden
usarse en forma de un sistema no acuoso estéril, tal como aceites
no volátiles, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos, y ácidos
grasos incluyendo ácido oleico. La preparación de formulaciones
parenterales adecuadas en condiciones estériles, por ejemplo por
liofilización, se lleva a cabo fácilmente mediante procedimientos
farmacéuticos estándar bien conocidos por aquellos expertos en la
técnica. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo
\hbox{para constitución con un vehículo
adecuado (p. ej., agua estéril y libre de pirógenos) antes de
usar.}
La solubilidad del compuesto de la fórmula (I)
usado en la preparación de las soluciones parenterales puede
incrementarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes potenciadores de la
solubilidad.
Las composiciones para la administración
parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
de liberación modificada. De esta manera los compuestos de la
invención pueden formularse en una forma más sólida para
administración, en forma de un depósito
\hbox{implantado que
proporciona liberación a largo plazo del compuesto
activo.}
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también por vía intranasal o por inhalación. Se
suministran convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo,
como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una
partícula de componentes mezclados, por ejemplo, con fosfolípidos)
desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador
de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador (preferentemente un atomizador que usa los compuestos
electrohidrodinámicos para producir una nebulización fina) o
nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, p. ej.,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, otro hidrocarburo
perfluorado tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas
adecuado. Para uso intranasal, el polvo puede contener un agente
bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o
suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por
ejemplo, etanol (etanol acuoso) o un agente adecuado para
dispersión, solubilización o liberación prolongada y
propelente(s) como el/los disolvente(s),
que puede contener adicionalmente un lubrificante, p. ej. trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico.
que puede contener adicionalmente un lubrificante, p. ej. trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en forma de una formulación en
polvo seco o de una formulación en suspensión para inhalación los
compuestos de la invención se micronizaran a un tamaño adecuado para
su suministro por inhalación (típicamente considerado menor que 5
micrómetros). La micronización puede realizarse mediante una
variedad de procedimientos, por ejemplo molienda en molino de
chorro espiral, molienda en molino de chorro en lecho fluidizado,
uso de un tratamiento de fluido supercrítico para formar
nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por
pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de
gelatina o HPMC), envases blister y cartuchos para usar en un
inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan
una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de
función tal como l-leucina, manitol o estearato de
magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de
monohidrato, preferentemente lo último. Otros excipientes adecuados
incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa,
sacarosa y trehalosa.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una formulación de solución adecuada para usar
en un atomizador que utiliza los procedimientos
electrohidrodinámicos para producir una nebulización fina puede
contener de 1 \mug a 20 mg de compuesto de la invención por
aplicación y el volumen de aplicación puede variar de 1 \mul a
100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de
la invención, propilenoglicol, agua estéril, etanol y cloruro
sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de
propilenoglicol incluyen glicerol o polietilenoglicol.
Saborizantes adecuados, tales como mentol y
levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica,
pueden añadirse a las formulaciones de la invención destinadas a
administración inhalada/intranasal.
Las composiciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido
poli(DL)-láctico-coglicólico
(PGLA). Las composiciones de la liberación modificada incluyen la
liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Como alternativa, los compuestos de la invención
pueden administrarse tópicamente en piel o mucosas, es decir,
dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para
este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
ungüentos, polvos de talco, vendajes, espumas, películas, parches
dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, apósitos y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Para tales
aplicaciones, los compuestos de la invención pueden estar
suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla con uno o más
de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina
blanca, propilenoglicol, compuesto de polioxietileno y
polioxipropileno, cera emulsionante, aceites no volátiles incluyendo
monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos,
incluyendo ácido oleico, agua, monoestearato de sorbitán, un
polietilenoglicol, parafina liquida, polisorbato 60, cera de
ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico, alcoholes
tales como etanol. Pueden incorporarse potenciadores de la
penetración -véase por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88(10),
955-958, de Finnin y Morgan (octubre, 1.999).
También pueden utilizarse polímeros, carbohidratos, proteínas,
fosfolípidos en forma de nanopartículas (tales como niosomas o
liposomas).
Otros medios de administración tópica incluyen
el suministro por iontoforesis, electroporación, fonoforesis,
sonoforesis e inyección sin aguja o inyección con microaguja (p. ej.
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las composiciones para administración tópica
pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las composiciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Como alternativa, los compuestos de la invención
pueden administrarse por vía rectal, por ejemplo en forma de
supositorio, pesario o enema. También pueden administrarse por vía
vaginal. Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse
mezclando el fármaco con excipiente(s) no irritante(s)
adecuado(s), tal(es) como manteca de cacao, ésteres
glicéridos sintéticos o polietilenoglicoles, que son sólidos a
temperaturas ordinarias, pero se hacen líquidos y/o disuelven en la
cavidad para liberar el fármaco.
Las composiciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse de manera que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las composiciones de liberación
modificada incluyen la liberación retardada, prolongada, pulsada,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en forma
de gotas de una suspensión micronizada o de una solución en solución
salina estéril, isotónica, con pH ajustado y estéril. Otras
formulaciones adecuadas para administración ocular y auricular
incluyen ungüentos, implantes biodegradables (p. ej., esponjas con
un gel absorbible, colágeno) o en implantes no biodegradables (p.
ej., silicona), obleas, gotas, lentes y sistemas de partículados o
sistemas vesiculares tales como niosomas o liposomas. Un polímero,
tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido
hialurónico, un polímero de celulosa (p. ej.,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa) o un
polímero de heteropolisacáridos (p. ej., goma gelán) puede
incorporarse junto con un conservante, tal como el cloruro de
benzalconio. Esas formulaciones también pueden suministrarse usando
iontoforesis.
Las composiciones para administración
ocular/auricular pueden formularse de manera que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las composiciones de liberación modificada
incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada,
dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden
combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como
ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen
polietilenoglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad
de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad, para usar en cualquiera de los modos de administración
anteriormente mencionados.
Los complejos formados por
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, generalmente son
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como
complejos de no inclusión. Como una alterativa a la formación de un
complejo directo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como
un aditivo auxiliar, p. ej., como un vehículo, diluyente o
solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más
comúnmente utilizadas y ejemplos adecuados de las mismas están
descritos en los documentos
WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
El término "administrado" incluye la
administración por medio de técnicas víricas o no víricas. Los
mecanismos de administración vírica incluyen, pero sin limitarse a
ellos vectores adenovíricos, vectores víricos
adeno-asociados (AAV), vectores víricos de tipo
herpes, vectores retrovíricos, vectores lentivíricos y vectores
baculovíricos. Los mecanismos de administración no vírica incluyen
la transfección mediada por lípidos, liposomas, inmunoliposomas,
lipofectina, compuestos anfifílicos catiónicos faciales (CFA) y sus
combinaciones. Las vías para estos mecanismos de suministro
incluyen, pero sin limitarse a ellas, las vías mucosal, nasal, oral
parenteral, gastrointestinal tópica o sublingual.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o formas polimórficas
farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El elemento de la preparación farmacéutica
preferentemente se encuentra en forma de dosificación unitaria. En
tal forma la preparación esta subdividida en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada,
conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales
como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas.
Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser cápsulas,
comprimido, sello o pastillas propiamente dichas, o puede ser el
número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada. La
cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria
puede variar o ajustarse desde 0,1 mg hasta 1 g según la aplicación
particular y la potencia de los componentes activos. En uso médico
el fármaco puede administrarse una a tres veces al día como, por
ejemplo, en cápsulas de 100 ó 300 mg. En uso terapéutico, los
compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta
invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0,01
mg a aproximadamente 100 mg/kg por día. Se prefiere un intervalo de
dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100
mg/kg.
Las dosificaciones están basadas en un individuo
humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El
médico podrá determinar con facilidad las dosis correspondientes a
individuos cuyos pesos caen fuera de este intervalo, tales como
niños pequeños y ancianos. Las dosificaciones, sin embargo, se
pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, de la
gravedad de la afección que está tratándose, y de los compuestos
que se están utilizando. La determinación de la dosificación
apropiada para una situación particular esta dentro de la habilidad
en la técnica. Por lo general, el tratamiento se inicia con
dosificaciones más bajas que son menores que la dosis óptima de los
compuestos. Posteriormente, la dosificación se incrementa a pequeños
incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo en esas
circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total
puede dividirse y administrarse por partes durante el día, si así se
desea.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede, si se desea, contener también uno o más agentes
terapéuticos compatibles. En particular, la composición puede
combinarse con uno o más compuestos cualquiera útiles en el
tratamiento del dolor, tales como los compuestos enumerados
anteriormente. Así, la presente invención presenta una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), uno o más de
otros agentes farmacológicamente activos y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Para evitar toda duda, las referencias que aquí
se hacen a un "tratamiento" incluyen las referencias a un
tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar usando los diversos procedimientos expuestos a
continuación:
De acuerdo con el primer procedimiento, (A), un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante la desprotección
de un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV)
en las que R, X e Y son como se
describen para la fórmula (I), R1 es un grupo protector de ácido
carboxílico adecuado, tal como alquilo C_{1-6}, y
PG es grupo protector adecuado tal como
terc-butoxicarbonilo, mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo, hidrólisis mediada por ácido usando un
ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico,
en un disolvente adecuado, tal como dioxano o
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
directamente a partir de los compuestos de fórmula (III) mediante
escisión hidrolítica.
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Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar mediante hidrólisis de la funcionalidad éster del compuesto
(III),
en la que X, Y, R, PG y R_{1} son
como se han definido anteriormente y la hidrólisis se facilita por
un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, en un
disolvente adecuado, tal como dioxano
acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) se pueden formar
mediante los siguientes procedimientos:
i) Reacción de un compuesto de fórmula (VI)
en la que Z es un grupo saliente
adecuado, tal como mesilato, tosilato, triflato o halo, con un
compuesto RYX-H, que usa una base adecuada, tal
como una sal de metal alcalina, tal como K_{2}CO_{3} o un
hidruro de metal alcalino, tal como NaH, en un disolvente adecuado,
tal como DMF, a una temperatura de
20-140ºC.
ii) en la que RYX- es ArO-, donde Ar es un
anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, reacción de un
compuesto de fórmula (VII)
con un compuesto de fórmula ArOH,
usando condiciones de Mitsunobu de un azidodicarboxilato adecuado,
tal como DIAD y trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente
adecuado, tal como THF, a una temperatura de 25-
60ºC.
60ºC.
iii) Hidrogenolisis de un compuesto de fórmula
(VIII)
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con un catalizador adecuado tal
como paladio sobre
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XII) mediante la adición
de un organometálico en la presencia de un catalizador y aditivos
adecuados por ejemplo, adición de bromuro de bencil cinc en la
presencia de NBu_{4}I, un catalizador de paladio y un ligando de
fosfina en un disolvente adecuado tal como 1:1 THF :
1-metil-2-pirolidinona.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan a
partir de compuestos de fórmula (X) mediante la adición de una base
adecuada seguido de un agente de triflación por ejemplo, adición de
n-butil litio a -78ºC - -20ºC en un disolvente
adecuado tal como THF seguido de la adición de anhídrido
tríflico.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) en la que X es CH_{2}, Hidrogenolisis de
un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un catalizador adecuado tal
como paladio sobre
carbono.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden
preparar a partir de compuestos de la fórmula (X) usando la reacción
de Wittig en la que el iluro se forma a partir de una sal de
fosfonio adecuada y una base tal como 1 M tBuOK/THF o
t-amilato de sodio en tolueno o diclorometano a temperatura
ambiente.
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Los compuestos de la fórmula (IX) se hidrolizan
a los compuestos de la fórmula (XVII) en condiciones básicas tal
como hidróxido de litio acuoso THF/H_{2}O. Los compuestos de la
fórmula (XVIII) se preparan a partir de (XVII) usando reactivos de
acoplamiento convencionales tales como DCC, DMAP y un alcohol
adecuado tal como mentol (R_{2}) en diclorometano a temperatura
ambiente.
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Los compuestos de la fórmula (XVIII) se
hidrogenan 1-18 h en una atmósfera de hidrógeno de
15 psi 103,15 (kPa) a temperatura ambiente usando un catalizador
adecuado tal como PtO_{2} en EtOAc y/o tolueno proporcionando los
compuestos de la fórmula (XIV).
Los compuestos de la fórmula (XIV) se
desprotegen de manera global de acuerdo con el método del
Procedimiento A, de manera adecuada usando ácido clorhídrico 6M
durante 18 h a 60ºC - 120ºC, produciendo los compuestos de la
fórmula (I), en la que X es CH_{2}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(VIII) y (IX) se pueden preparar mediante deshidratación de los
compuestos de la fórmula (XI) mediante deshidratación catalizada por
ácido.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden
preparar mediante adición de un organometálico a los compuestos de
la fórmula (VIII), por ejemplo, adición de bromuro de bencil
magnesio a VIII en un disolvente adecuado, tal como THF, a una
temperatura de -78ºC - 20ºC.
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v) en la que Y es O y X es CH_{2}, reacción de
un compuesto de fórmula (XVI)
con un compuesto de fórmula
R-OH, usando las Condiciones de
Mitsunobu.
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Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden
preparar mediante hidroboración de los compuestos de fórmula
(XV).
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XIII) mediante
hidrólisis de la funcionalidad éster proporcionando los compuestos
de fórmula (XIV), seguido de la esterificación.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (X) usando un reactivo
de Wittig de metileno tal como bromuro de metiltrifenilfosfonio y
una base tal como t-butóxido de potasio en un disolvente
adecuado por ejemplo, tolueno.
Los compuestos de fórmula (XVI) también se
pueden preparar mediante reducción de ácidos carboxílicos de
fórmula (XVII) usando un agente de hidrogenación tal como BH_{3}
en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de 0 -
30ºC.
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Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden
preparar mediante oxidación aromática de los compuestos de fórmula
(XVIII) usando condiciones adecuadas tales como cloruro de rutenio y
peryodato de sodio en una mezcla de disolvente tal como H_{2}O,
EtOAc y CH_{3}CN a temperatura ambiente.
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Con relación a los procedimientos generales
anteriores, los expertos en la técnica entenderán fácilmente cuando
los grupos de protección están presentes, éstos serán en general
intercambiables con los otros grupos de protección de una
naturaleza similar, por ejemplo, cuando se describe una amina por
estar protegida con un grupo terc-butoxicarbonilo,
éste se puede intercambiar fácilmente con cualquier grupo de
protección de amina adecuado.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos no limitantes e intermedios, donde se usan las
siguientes abreviaturas:
- THF
- Tetrahidrofurano
- DMF
- Dimetilformamida
- DIAD
- Diisopropil azodicarboxilato
- EtOAc
- Acetato de etilo
- DCM
- Diclorometano
- rt
- Temperatura ambiente
- MeOH
- Metanol
- EtOH
- Etanol
- TFA
- ácido trifluoroacético
- BOC
- terc butiloxicarbonilo
\newpage
Ejemplo
1
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A una solución de éster
di-terc-butílico del ácido (2S,
4S)-4-Bencilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 2, 130 mg, 3,3 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se
añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 36 horas.
El disolvente se retiró a presión reducida y el resto se purificó
mediante cromatografía de intercambio iónico usando resina
Dowex^{TM} 50WX8-200 eluyendo primero con agua y
con amoníaco acuoso al 10% proporcionando el compuesto del título
(66 mg, 75%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta = 1,88 - 1,98 (1H, m); 2,45 - 2,56 (1H, m); 3,07 - 3,13
(1H, m); 3,22 - 3,38 (2H, m); 3,66 - 3,74 (2H, s); 3,93 - 4,01 (1H,
m); 7,11 - 7,29 (5H, m) EMBR (Electropulverización): m/z [MH^{+}]
238; [MNa^{+}] 260; [MH^{-}] 236 Microanálisis: Encontrado C,
59,36; H, 6,33; N, 5,77, C_{12}H_{15}NO_{2}S, 0,3 H_{2}O
requiere C, 59,38; H, 6,48; N, 5,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
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Ácido
(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(4-clorobencil)oxi]-2-pirrolidina
carboxílico (Preparación 4,96 mg, 0,38 mmol) se disolvió en
diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió y la
mezcla se mantuvo durante toda una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua
(25 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con más diclorometano (25
ml) y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó usando
resina Dowex^{TM} 50WX8-200, eluyendo primero con
agua 9:1 agua:amoníaco produciendo el compuesto del título (5 mg,
5% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta = 2,4 - 2,5 (m, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 3,4 -
3,5 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m,
4H).
LCMS (electropulverización): m/z [M^{-}]
254.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo
3
Éster
1-terc-butílico del ácido (2S,
4S)-4-(4-Bromo-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 7,54 mg, 0,14 mmol) se disolvió en 4M HCl en
dioxano y se agitó durante 2 h a rt. El disolvente se retiró a
vacío proporcionando un sólido de color crema (32 mg, 76%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta = 2,20 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,32 (1H, m),
3,70 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,40 (2H, d), 7,55 (2H,
m).
EMBR (electropulverización): m/z [MH+] 302,
304.
Microanálisis: Encontrado C, 39.01; H, 4.23; N,
4.14. C_{11}H_{12}NO_{2}SBr. 0,9 HCl requiere C, 39,44; H,
3,88; N, 4,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 3 partiendo del compuesto del título de
la Preparación 8. El rendimiento era 60% y el compuesto del título
era un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta = 2.19 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,34 (1H,
m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,030 - 7,60 (5H,
m).
LCMS (Electropulverización): m/z [MH^{+}]
224.
Microanálisis: Encontrado C, 48,95; H, 5,50; N,
4,97. C_{11}H_{13}NO_{2}S. HCl. 0,5 H_{2}O requiere C,
49,16; H, 5,63; N, 5,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 3 con 74% de rendimiento partiendo del
compuesto del título de la preparación 10.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOD): \delta = 2.60 - 2,76
(m, 2H), 3,57 - 3,65 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 4,56 - 4,64 (m, 1H),
4,85 (s, 3H), 5,18 - 5,24 (m, 1H), 6,98 - 7,19 (m, 4H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
EMBR (electropulverización):
[M-1] 224, [MH^{+}] 226.
Microanálisis: Encontrado: C, 50,38; H, 4,95; N,
5.29% C_{11}H_{12}FNO_{3} requiere C, 50,49; H, 5,01, N,
5,35%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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El producto protegido por BOC (250 mg, 0,73
mmol) de la Preparación 12 se agitó en 4M HCl en dioxano (5 ml) a
0ºC durante 2 horas. Dietiléter (10 ml) se añadió y el precipitado
resultante se retiró por filtración y se lavó con dietiléter
proporcionando el compuesto del título (178 mg, 87%).
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOD):
\delta\beta= 2,59 -2,71 (m, 2H), 3,56 - 3,72 (m, 2H), 4,57 -
4,66(m, 1H), 4,82 - 4,93 (M, 3H), 5,17 - 5,25 (m, 1H), 6,88
- 6,98 (m, 2H), 7,26 - 7,36 (m, 2H).
EMBR (Electropulverización):
[M-1] 240, [MH+] 242, [MNa^{+}] 264.
Microanálisis: Encontrado: C, 47,48; H, 4,71; N,
4,92. C_{11}H_{12}ClNO_{3}\cdotHCl requiere C, 47,50; H,
4,71; N, 5,04%
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Ejemplo
7
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1-terc-butléster
del ácido (2S,
4S)-4-(Isoquinolin-7-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 13, 120 mg, 0,29 mmol) se agitó en TFA (3 ml)
durante 4,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a
vacío y se trituró con dietil éter proporcionando un sólido
extremadamente hidroscópico que se volvió a disolver en 2N HCl (3
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución
se lavó una vez con dietiléter (5 ml) y el producto acuoso se
evaporó proporcionando una espuma. La trituración con éter
proporcionó el compuesto del título en forma de un cristal (24 mg,
28%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CH_{3}OD): \delta = 2,68 - 2,80(m, 1H), 2,82 - 2,97 (m,
1H), 3,75 - 3,91 (m, 2H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 4,75 - 4,96 (m, 5H
intercambiablemente), 5,48 - 5,60 (m, 1H), 7,75 - 7,81 (m, 1H),
7,98 - 8,02 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,39 - 8,55 (m, 2H), 9,64 (s,
1H).
EMBR (Electropulverización)
[M-1] 257, [MH^{+}] 259.
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Ejemplo
8
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Una solución de la Preparación 15 (29,25 mol) se
disolvió en THF (20 l) y se filtró. A esta solución se añadió 4M
HCl en dioxano (30 l) y se agitó durante toda una noche.
Terc-Butil metil éter (70 l) se añadió a la
suspensión resultante y el producto se recogió mediante filtración
(7,06 kg, 86,7%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
2.65 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,60 (dd, 1H), 5,02 (m,
1H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H).
EMBR (Electropulverización [MH+] 242,
[M-1] 240.
Microanálisis: Encontrado, C, 46,97; H, 4,70; N,
4,90. C_{1}1H_{12}ClNO_{3}.HCl.0.1H_{2}O requiere C, 47,20;
H, 4,75; N, 5,00.
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Ejemplo
9
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Ácido
(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(benziloxi)-pirrolidina-2-carboxílico
(Preparación 17, 150 mg, 0,47
mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió y la mezcla se dejó en agitación durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con más diclorometano (25 ml) y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó usando una resina de intercambio iónico (resina Dowex 50WX8-200), eluyendo primero con agua después 9:1 agua:amoníaco produciendo el compuesto del título (34 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió y la mezcla se dejó en agitación durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con más diclorometano (25 ml) y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó usando una resina de intercambio iónico (resina Dowex 50WX8-200), eluyendo primero con agua después 9:1 agua:amoníaco produciendo el compuesto del título (34 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta = 2,3 - 2,5 (m, 1H), 3,1 - 3,18 (m, 1H), 3,4 -
3,5 (d, 1H), 3,9 - 3,95 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 4,4 - 4,55 (dd, 3H),
7,2-7,4 (m, 5H).
LCMS (Electropulverización): m/z [MNa+] 244.
\newpage
Ejemplo
10
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1-terc-butil
éster
2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexil)
éster del ácido
4-(3-Fluoro-bencil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 35, 0,91 g, 1,96 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml).
6N ácido clorhídrico (50 ml) se añadió y se agitó a reflujo durante
18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase acuosa se
concentró mediante evaporación a presión reducida proporcionando
el compuesto del título (417 mg, 81%) en forma de un sólido de color
blanco. ^{1}H-RMN mostró una relación 7:1 de
cis:trans diastereoisómeros de manera que el producto se
recistalizó en alcohol isopropílico proporcionando el compuesto
del título (170 mg, 65%) en una relación de 14:1 cis:trans
como se determina mediante RMN.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): (mezcla de diastereoisómeros
2S,4S:2S,4R (14:1)): \delta = 1,85
(c, 1H), 2,51 (quin, 1H), 2,69-2,85 (m, 3H), 3,07
(t, 1H), 3,41 (dd, 1H), 4,38 and 4,48 (t, 1H),
6,90-7,04 (m, 3H), 7,32 (c, 1H).
EMBR (APCI): m/z [MH]+224.
[\alpha]_{D} ^{25} -1.27º (c=9.00
en metanol).
Microanálisis: Encontrado C, 55,56; H, 5,81; N,
5,34%. C_{12}H_{14}FNO_{2}.HCl requiere C, 55,50; H, 5,82; N,
5,39%.
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Ejemplo
11
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El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 10, partiendo del compuesto del título de
la Preparación 37, y se purificó mediante
re-cristalización con acetona/éter proporcionando el
compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros
(2S,4S:2S,4R (12:1)) determinado
mediante ^{1}H-RMN (500 mg, 60%) en forma de un
sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) (mezcla de diastereoisómeros cis : trans (12:1)):
\delta = 0,80 - 1,90 (m, 0,92H), 2,12 - 2,20 (m, 0,08H), 2,28 -
2,36 (m, 0,08H), 2,49 - 2,58 (c, 0,92H), 2,66 - 2,81 (m, 1H), 2,83
- 2,95 (m, 2H), 3,02 - 3,13 (t, 1H), 3,46 (dd, 1*H), 4,40 (dd,
0,92H), 4,48 - 4,54 (m, 0,08H), 7,03 - 7,20 (m, 3H).
EMBR (Electropulverización): m/z [M +
H]^{+} 242.
Microanálisis: Encontrado C, 51,42; H, 5,08; N,
5,01%, C_{12}H_{13}NO_{2}F_{2}.HCl requiere C, 51,90; H,
5,08; N, 5,04%.
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Ejemplo
12
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El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 10, partiendo del compuesto del título de
la Preparación 36.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): (mezcla de diastereoisómeros
2S,4S:2S,4R (26:1)): \delta = 1,86
(c, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H),
2,75-2,83 (m, 3H), 3,09 (t, 1H), 3,45 (c, 1H), 4,39
y 4,49 (2t, 1H) 26:1, 7,00 - 7,14 (m, 3H).
EMBR (APCI): m/z [MH]+ 242.
Microanálisis: Encontrado C, 50,18; H, 4,94; N,
4,83%, C_{12}H_{13}F_{2}NO_{2}.HCl requiere C, 51,90; H,
5,08; N,
5,04%.
5,04%.
[\alpha]_{D} ^{25} - 0.22º (c =
1,84 en metanol).
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Ejemplo
13
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1-terc-butil
éster
2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexil)
del ácido
4-Ciclohexilmetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 38, 316 mg, 0,70 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml).
6N ácido clorhídrico (50 ml) se añadió y se agitó a a reflujo
durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase
acuosa se concentró mediante evaporación a presión reducida
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (80 mg, 48%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): (mezcla de diastereoisómeros
2S,4S:2S,4R (6:1)): \delta = 0,83 -
1,00 (m, 2H), 1,13 - 1,40 (m, 6H), 1,62 - 1,81 (m, 6H), 2,48 (m,
2H), 2,90 (t, 1H), 3,48 (t, 1H), 4,32 y 4,42 (2t, 1H).
EMBR (APCI): m/z [MH]+212.
[\alpha]_{D} ^{25} -1.86º (c = 2,04
en metanol).
\newpage
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 10, partiendo del compuesto del título de
la Preparación 39.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): (mezcla de diastereoisómeros
2S,4S:2S,4R (15:1)): \delta = 1,79 -
1,89 (m, 1H), 2,47 - 2,52 (m, 1H), 2,68 - 2,77 (m, 3H), 3,06 (t,
1H), 3,36 (t, 1H), 3,39 (s, 3H), 4,37 y 4,47 (t, 1H), 6,81 (d, 3H),
7,22 (t, 1H).
EMBR (APCI): m/z [MH]+ 236.
Microanálisis: Encontrado C, 56,77; H, 6,62; N,
5,06%. C_{13}H_{17}NO_{3}.HCl requiere C, 57,46; H, 6,68; N,
5,15%.
[\alpha]_{D} ^{25} -6.90º (c = 3.1,
MeOH).
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Ejemplo
14A
Sal monoclorhidrato del ácido
(2S,4S)-4-(3-Metoxi-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico
también se pueden preparar mediante el procedimiento de J.
Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena y A. Rubio in J. Org. Chem.
1995, 60, 2925 -
2930.
2930.
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Ejemplo
15
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Éster
di-terc-butílico del ácido
4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 44, 475 mg, 1,2 mmol) se disolvió en una solución de
cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (4M, 15 ml) y se agitó a
50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se
retiró a presión reducida y el semisólido resultante se trituró
con acetato de etilo proporcionando un sólido de color blanco que se
recristalizó en acetato de etilo/alcohol isopropílico
proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de
diastereómeros (-5:1 2S,4S:2S,4R) en
forma de un sólido de color blanco de sal clorhidrato (90 mg,
35%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 2,04 - 2,09 (m, 0,8H); 2,33 - 2,47 (m,
0,4H); 2,65 - 2,75 (m, 0,8H); 2,88 - 3,00 (m, 1H); 3,33 - 3,40 (m,
1H); 3,52 - 3,60 (m, 0,8H); 3,60 - 3,68 (0,2H); 3,96 - 4,04 (m,
1H); 4,04 - 4,12 (m, 1H); 4,42 -
4,51 (m, 0,8H); 4,40 - 4,56 (m, 0,2H); 6,65 - 6,80 (m, 3H), 7,21 - 7,30 (m, 1H)
4,51 (m, 0,8H); 4,40 - 4,56 (m, 0,2H); 6,65 - 6,80 (m, 3H), 7,21 - 7,30 (m, 1H)
EMBR (electropulverización): [M+1] 240; [M+23]
262; [M-1] 238.
Los siguientes compuestos se pueden preparar
mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 15:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
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Ejemplo
17
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\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
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\newpage
Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
Éster
di-terc-butílico del ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenoximetil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 46,67 mg, 0,16 mmol) se disolvió en a solución de
cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (4M, 5 ml) y se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a
presión reducida y el resto se trituró con acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color blancote sal clorhidrato (13 mg,
27%).
27%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 2,07 - 2,18 (m, 1H); 2,63 - 2,74 (m, 1H);
2,88 - 3,00 (m, 1H); 3,32 - 3,40 (m, 1H); 3,52 - 3,61 (m, 1H); 3,96
- 4,04 (m, 1H); 4,04 - 4,10 (m, 1H); 4,42 - 4,51 (t, 1H); 6,82 -
6,89 (d, 1H); 6,80 - 7,00 (m, 2H); 7,20 - 7,28 (t, 1H).
EMBR (electropulverización): [M+1] 256; [M+23]
278; [M-1] 254.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
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El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento del Ejemplo 3 con un 100% de rendimiento en forma de
un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O):
\delta = 2,35 - 2,56 (m, 2H); 2,86 - 3,04 (m, 2H); 3,35 - 3,65 (m,
2H); 4,10 - 4,26 (m, 3H); 4,97 - 5,05 (m, 1H); 6,20 - 6,36 (m, 2H);
7,02 (d, 1H).
EMBR (electropulverización): [MH^{+}] 250.
Microanálisis: Encontrado: C 54,16; H, 5.78; N,
4,72%. C_{13}H_{15}NO_{4}.HCl. 0,15H_{2}O requiere C,
54,14; H, 5,70; N, 4,86.
\newpage
Ejemplo
21
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Éster
1-terc-butílico del ácido
4-(3-Cloro-fenilamino)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 41, 155 mg, 0,456 mmol) se agitó en 4 M HCl en dioxano
(4 ml) a 0ºC durante 2 horas. Éter (4 ml) se añadió y el sólido de
color blanco higroscópico resultante se retiró por filtración y se
secó a vacío a 40ºC proporcionando el compuesto del título (90 mg,
60,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): 2.20 - 2.29 (m, 1H); 2.95 - 3.05 (m, 1H); 3.28 - 3.39
(m, 2H); 4.22 - 4.31 (m, 1H); 4.45 - 4.55 (m, 1H); 4.90 (s, 5H);
6.62 (d, 1H); 6.70 - 6.75 (m, 2H); 7.13 (t, 1H).
EMBR (electropulverización):
[M-1] 239.
Microanálisis: Encontrado: C,40,37; H,5,07;
N,8,46%, C_{11}H_{13}ClN_{2}O_{2}.2HCl, 0,75 H_{2}O
requiere C, 40,39; H, 5,08; N, 8,56.
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Preparación
1
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A una solución de éster
di-terc-butílico del ácido (2S,
4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 170850-75-6) (1 g,
3,48 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió piridina (3,9 ml)
y cloruro de p-tolueno sulfonilo (0,7 g, 3,67 mmol) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno durante 72 horas. El disolvente se retiró a presión
reducida y el resto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con
solución saturada de ácido cítrico (50 ml) después agua (50 ml). La
fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó
a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía
en columna eluyendo con acetato de etilo:heptano (3:10)
proporcionando el compuesto del título (1,5 g, 98%) en forma de una
goma incolora.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,39 - 1,49 (18H, m), 2,01 - 2,16 (1H, m),
2,33 - 2,6 (4H, m), 3,50 - 3,64 (2H, m), 4,20 - 4,29 (1H, m), 4,96
- 5,06 (1H, m); 7,31 - 7,40 (2H, m), 7,65 - 7,80 (2H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z [MH^{+}] 464,
[MH^{-}] 440.
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Preparación
2
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A una solución de la Preparación 1 (200 mg, 4,53
mmol) en etanol (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió
bencil mercaptano (0,107 ml, 8,86 mmol) y
terc-butóxido de potasio (101 mg, 8,86 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida y el resto se disolvió en
EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó a presión reducida.
El resto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
heptano:acetato de etilo (9:1) proporcionando el compuesto del
título (130 mg, 73%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,38 - 1,50 (18H, m), 1,80 - 1,90 (1H, m),
2,44 - 2,55 (1H, m), 3,00 - 3,29 (2H, m), 3,70 - 3,78 (2H, s), 3,84
- 3,95 (1H, m), 4,04 - 4,16 (1H, m), 7,27 - 7,34 (5H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
416.
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Preparación
3
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1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido (2S,
4S)-4-Hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 227935-38-8) (300
mg, 1,0 mmol) y 60% de dispersión en aceite mineral de hidruro de
sodio (61 mg, 1,1 mmol) se disolvieron en dimetilformamida
anhidra (9 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10
mins de agitación 4-clorobencilbromuro (265 mg, 1,2
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió gota a gota la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
disolvente se retiró a presión reducida y el resto se disolvió en
acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó a presión reducida.
El resto se purificó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con
un gradiente de disolvente 4:1 heptano:acetato de etilo,
produciendo el compuesto del título (170 mg, 40% de rendimiento) en
forma de un
aceite.
aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,4 - 1,5 (m, 9H), 2,0 - 2,45 (m, 2H), 3,5 -
3,8 (m, 5H), 4,05 - 4,2 (s, 1H), 4,25 - 4,4 (m, 1H), 4,4 - 4,55 (m,
2H), 7,3 (m, 4H).
LCMS (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
392.
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Preparación
4
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El compuesto del título de la Preparación 3 (157
mg, 0,42 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml).
LiOH\cdotH_{2}O (54 mg, 1,3 mmol) se disolvió en agua (5 ml).
Las dos soluciones se mezclaron, se dejaron en agitación a
temperatura ambiente durante dos días después se evaporaron hasta
sequedad a presión reducida. El resto remanente se disolvió en
acetato de etilo (25 ml) y se lavó con ácido cítrico saturado (25
ml). La fracción orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró
y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El resto se purificó
usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de
disolvente de 20:1 diclorometano:metanol, produciendo el compuesto
del título (106 mg, 71% de rendimiento) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,4 (m, 9H), 2,9 - 3,0(m, 1H), 3,4 -
3,6 (m, 2H), 4,2 - 4,7 (m, 5H), 7,2 - 7,35(m, 4H).
LCMS (Electropulverización): m/z [M^{-}]
354.
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Preparación
5
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Etóxido de sodio (112 mg, 1,65 mmol) se añadió
lentamente a una solución agitada de 4-bromotiofenol
(302 mg, 1,65 mmol) en EtOH (6 ml) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. Una solución
de1-terc-butil éster
2-metil éster del ácido (2S,
4R)-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 88043-21-4) (300 mg,
0,75 mmol) en 1 ml de EtOH se añadió después de 30 minutos y la
solución se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en
0,5 M NaOH (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml).
Los compuestos orgánicos combinados se secaron (sulfato de
magnesio) y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida
en columna produjo el producto en forma de un sólido de color rosa
(120 mg, 40%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,25 (3H, t), 1,40 (9H, s), 2,00 (1H, s),
2,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,90 (1H, s), 4,18 (2H,
c), 4,22 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,40 (2H, d).
EMBR (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
454.
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Preparación
6
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El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento de la Preparación 5 con un 40% de rendimiento en
forma de un sólido de color rosa.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,23 (3H, t), 1,41 (9H, s), 2,00 (1H, m),
2,61 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,90-4,03
(1H, m), 4,15 - 4,35 (3H, m), 7,20 - 7,50 (5H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z
[MNa^{+}]374.
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Preparación
7
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1-terc-butil
éster 2-etil éster del ácido (2S,
4S)-4-(4-Bromo-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 5, 120 mg, 0,30 mmol) se disolvió en MeOH (6 ml) y se
añadió 2M hidróxido de sodio (0,83 ml, 1,66 mmol). La solución se
agitó se agitó durante 14 h, se concentró y se añadió a 0,5M HCl (50
ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) que se
secó (sulfato de magnesio) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida en columna (eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y
después con 95% de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporcionó el ácido en
forma de un líquido transparente (130 mg, 48%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta\beta1,43 (9H, s), 2,4 - 2,8 (2H, m), 3,35
(1H, m), 3,62 (1H, m), 3,8 - 4,0 (1H, m), 4,3 -
4,4 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (2H, m).
4,4 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (2H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z [M^{-}] 400,
402.
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Preparación
8
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El compuesto del título se realizó mediante el
procedimiento de la Preparación 7 a partir del compuesto del título
de la Preparación 6 con 83% de rendimiento en forma de un aceite
transparente.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,41 (9H, s), 2,10 (0,5H, m), 2,38 (0,5H, m),
2,50 - 2,75 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,82 - 4,03 (1H,
m), 4,25 - 4,41 (1H, m), 7,20 - 7,45 (5H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z [M^{-}]
322.
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Preparación
9
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1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido (2S,
4R)-4-Hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 74844-91-0) (300 mg,
1,22 mmol) se disolvió en THF (10 ml), y se añadieron
trifenilfosfina (385 mg, 1,47 mmol) y 2-fluorofenol
(164,5 mg, 1,47 mmol). La reacción se enfrió en hielo, DIAD (0,23
ml, 1,2 mmol) se añadieron gota a gota y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró
a vacío, se añadió CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se lavó
con 2N NaOH (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. El resto se disolvió en un mínimo de dietiléter y se
añadió pentano hasta que la solución se mantuvo. Después de sembrar
con óxido de trifenilfosfina, la solución se enfrió en hielo y se
filtró el precipitado resultante. El filtrado se evaporó evy el
resto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(50 g) eluyendo inicialmente con pentano:dietiléter (2:1 en
volumen), después pentano:dietiléter (1:1 en volumen) proporcionando
el producto del título (388 mg, 58%) en forma de un aceite impuro
que contiene diisopropilbicarbamato como una impureza.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,45 (d, 9H), 2,35 - 2,57 (m, 2H),3,65 -
3,79 (m, 5H), 4,43 - 4,57 (m, 1H), 4,88 -
5,02 (m, 1H), 6,81 - 6,98 (m, 2H), 6,98 - 7,10 (m, 2H).
5,02 (m, 1H), 6,81 - 6,98 (m, 2H), 6,98 - 7,10 (m, 2H).
EMBR (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
362.
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Preparación
10
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El éster (400 mg, 1,18 mmol) de la Preparación 9
se disolvió en THF(4 ml) y se añadió LiOH\cdotH_{2}O (106
mg, 3,53 mmol) en agua (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante toda una noche. Después de lavar con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), la solución acuosa se ajustó hasta pH 2
con ácido cítrico acuoso saturado y se volvió a extraer con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
volvieron a lavar con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco (383 mg, 49%) que
contenía una pequeña impureza de diisopropilbicarbamato (2%)
mediante RMN.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,16 - 1,70 (m, 9H), 2,20 - 2,92 (m, 2H),
3,58 - 3,85 (m, 2H), 4,38 - 4,63 (m, 1H), 4,83 - 5,02 (m, 1H), 6,78
- 7,17 (m, 4H).
EMBR (Electropulverización): m/z
[M-1] 324.
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Preparación
11
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1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido (2S,
4R)-4-Hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 74844-91-0) (1,10 g,
4,08 mmol) se disolvió en THF (25 ml) y se añadieron
4-clorofenol (0,78 g, 6,12 mmol) y trifenilfosfina
(1,6 g, 6,12 mmol). La solución se enfrió en baño de hielo y se
añadió gota a gota DIAD (0,96 ml, 4,88 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante toda una noche. Después de la
evaporación del disolvente, el resto se disolvió en dietiléter (20
ml) y pentano añadido hasta que la solución solamente se mantuvo.
La solución se sembró con óxido de trifenilfosfina y se enfrió sobre
hielo. El precipitado resultante se filtró y se evaporó el
filtrado. El resto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
sobre sílice (100 g), cargando con pentano : dietiléter (2:1 en
volumen) y eluyendo con pentano : dietiléter (1 : 1 en volumen)
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (1,35 g, 69%) que contenía una pequeña impureza de
diisopropilbicarbamato (CAS Reg. No.
19740-72-8) mediante RMN.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,43 (d, 9H), 2,36 - 2,57 (m, 2H), 3,61 -
3,81 (m, 5H), 4,39 - 4,59 (m, 1H), 4,80 -
4,90 (m, 1H), 6,64 - 6,78 (m, 2H), 7,18 - 7,30 (m, 2H).
4,90 (m, 1H), 6,64 - 6,78 (m, 2H), 7,18 - 7,30 (m, 2H).
EMBR (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
378.
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Preparación
12
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El éster de la Preparación 11 se disolvió en THF
(30 ml) y se añadió una solución de LiOH\cdotH_{2}O (440 mg,
10,56 mmol) en agua (15 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda una noche, y después el disolvente se
concentró a vacío. El resto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (20
ml) and ácido cítrico acuoso saturado solución (10 ml) y se
separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada
(10 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó. El producto bruto
se purificó parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre
sílice (100 g) eluyendo inicialmente con CH_{2}Cl_{2} y después
CH_{2}Cl_{2} : MeOH (25 : 1 en volumen) proporcionando material
que todavía contenía diisopropilbicarbamato mediante RMN. La
recristalización en EtOAc produjo cristales de color blanco que se
filtraron y se lavaron con EtOAc : pentano (1 : 1) proporcionando
el compuesto del título (517 mg,
55%).
55%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,23 - 1,67 (m, 9H ), 2,20 - 2,88 (m, 2H),
3,55 - 3,81 (m, 2H), 4,40 - 4,61 (m, 1H ), 4,78 - 4,92 (m, 1H),
6,63 - 6,84 (m, 2H), 7,11 - 7,32 (m, 2H).
EMBR (Electropulverización): m/z
[M-1] 340.
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Preparación
13
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El compuesto del título se sintetizó a partir de
éster di-terc-butílico del ácido
(2S,
4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 170850-75-6) e
isoquinolin-7-ol usando el mismo
procedimiento que la preparación 11 y proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite con un 15% de rendimiento.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,41 - 1,53 (m, 18H), 2,43 - 2,63 (m, 2H),
3,68 - 3,97 (m, 2H), 4,30 - 4,52 (m, 1H), 4,99 - 5,06 (m, 1H), 7,08
- 7,16 (m, 1H), 7,41 - 7,77 (m, 3H), 8,42 (d, 1H), 9,10 - 9,18 (m,
1H). LCMS (Electropulverización): m/z [MH^{+}] 415.
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Preparación
14
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A una solución agitada de
1-terc-butil éster
2-metil éster del ácido (2S,
4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg 74844-91-0) (6,1 kg,
24,87 mol), 3-clorofenol (3,52 kg, 27,39 mol) y
trifenilfosfina (7,.18 kg, 27,37 mol) en terc-butil
metil éter (30,5 l) a 0'C se añadió gota a gota
diisopropilazodicarboxilato (5,53 kg, 27,35 mol) en
terc-butil metil éter (15 l). La mezcla se agitó
durante toda una noche a 20ºC. La reacción se filtró y las aguas
madre se lavaron con 0,5 M de hidróxido de sodio (ac.) (2 x 12,5 l)
y agua (12,2 l). El disolvente terc-butil metil
éter se reemplazó con n-heptano (42,7 l) mediante
destilación a presión atmosférica y se enfrió para cristalizar el
producto bruto, que se recogió mediante filtración (11,1 kg, 125%
contaminado con aproximadamente 35% diisopropil dicarboxilato
reducido y óxido de trifenilfosfina - corregido de rendimiento =
86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46, 1,49 (2 x
s, 9H), 2,47 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,42 (1H, m), 4,42, 4,54 (1H, 2
x m), 4,87 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,18
(1H, m).
EMBR (Electropulverización): m/z 378
(MNa^{+}).
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Preparación
15
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A los productos de la Preparación 14 (11,1 kg,
20,28 mol) en THF (26,6 l) se añadió una solución de
LiOH\cdotH_{2}O (4,86 kg, 115,4 ml) en agua (55,5 l). La mezcla
se agitó durante toda una noche a 25ºC. El THF se retiró mediante
destilación y la solución acuosa resultante se extrajo con
diclorometano (33,3 l y 16,7 l). Las fases de diclorometano
combinadas se extrajeron con agua (33 l y 16,7 l). Las fases acuosas
combinadas se ajustaron hasta pH 3 - 3,5 con 1M ácido clorhídrico
8ac.) y se extrajo con diclorometano (2 x 22,2 l). Las fases de
diclorometano combinadas se reemplazaron con tolueno (33,3 l), que
se enfrió para cristalizar el producto, que se recogió mediante
filtración (6,1 kg, 98%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,42, 1,48 (2 x s, 9H), 2,30 - 2,70 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H),
4,40 - 4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,94
(m, 1H), 7,16 (m, 1H).
EMBR (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
364, 340 [M-1] 340.
\newpage
Preparación
16
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1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido (2S,
4S)-4-Hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 227935-38-8) (300
mg, 1,2 mmol) y dispersión en aceite mineral de hidruro de sodio al
60% (61 mg, 1,5 mmol) se disolvieron en dimetilformamida anhidra (9
ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 mins se
agitación se añadió gota a gota bencilbromuro (0,153 ml, 1,3 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el resto se disolvió acetato de etilo
(25 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (sulfato de
magnesio), se filtró y se evaporó a presión reducida. El resto se
purificó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con un
gradiente de disolvente 4:1 heptano:acetato de etilo, produciendo el
compuesto del título (167 mg, 42% de rendimiento) en forma de
un
aceite.
aceite.
^{1}H - RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta =
1,2 - 1,6 (m, 12H), 2,2 - 2,45 (m, 1H), 3,4 - 3,8 (m, 4H), 4,05 -
4,2 (m, 1H), 4,3 -
4,5 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 5H).
4,5 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 5H).
LCMS (Electropulverización): m/z [MNa^{+}]
358.
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Preparación
17
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El compuesto del título de la Preparación 16
(167 mg, 0,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml).
LiOH\cdotH_{2}O (63 mg, 1,5 mmol) se disolvió en agua (5 ml).
Las dos soluciones se mezclaron, se dejaron en agitación a
temperatura ambiente durante dos días después se evaporó hasta
sequedad a presión reducida. El resto remanente se disolvió en
acetato de etilo (25 ml) y se lavó con ácido cítrico saturado (25
ml). La fracción orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró
y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El compuesto bruto
(150 mg, 94% de rendimiento) se recogió hasta la siguiente etapa
(Ejemplo 9) en forma de un aceite.
LCMS (Electropulverización): m/z [M^{-}] 320,
[MNa^{+}] 344.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación
18
El compuesto del título se preparó a partir de
1-terc-butil-éster
2-metil éster del ácido (2S,
4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
ácido y
2,3-dihidro-benzofuran-6-ol
mediante el procedimiento de la Preparación 14 en 41,6% de
rendimiento en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H- RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,43 (d, 9H); 2,36 - 2,50 (m, 2H); 3,03 -3,17 (m, 2H); 3,59 - 3,80
(m, 5H); 4,15 -
4,41 (m, 3H); 4,78 - 4,83 (m, 1H); 6,21 - 6,32 (m, 2H); 6,98 - 7,02 M, 1H).
4,41 (m, 3H); 4,78 - 4,83 (m, 1H); 6,21 - 6,32 (m, 2H); 6,98 - 7,02 M, 1H).
EMBR (electropulverización): [MNa^{+}]
386.
Preparación
19
El compuesto del título se preparó a partir de
1-terc-butil éster
2-metil éster del ácido
4-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
mediante el procedimiento de la Preparación 15 con un 78% de
rendimiento en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,38 - 1,58 (m, 9H); 2,21 – 2,83 (m, 2H);
3,02 - 3,18 (m, 2H); 3,59 - 3,82 (m, 2H); 4,38 - 4,60 (m, 3H); 4,80
- 4,90 (m, 1H); 6,22 - 6,42 (m, 2H); 6,97 - 7,10 (m, 1H).
EMBR (electropulverización):
[M-1] 348.
Preparación
20
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromuro de bromuro de
m-Fluorobencil trifenilfosfonio^{2} (8,08 g, 0,018 mmol) en
diclorometano anhidro (200 ml), se añadió t-butóxido de
potasio(1 M en THF, 17,2 ml, 0,017 mmol) gota a gota a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió
hasta 0ºC y a esto se añadió gota a gota una solución del
1-terc butil éster 2-metil
ester^{3} del ácido (2S)
4-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(3,8 g, 0,016 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción
se inactivó con cloruro de amonio saturado (100 ml), la fase acuosa
se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
retiró mediante evaporación a presión reducida. El resto se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente de heptano:acetato de etilo (4:1)
proporcionando el compuesto del título (3,48 g, 67%) en forma de un
aceite
incoloro.
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) (mezcla de isómeros geométricos, cis and
trans): \delta = 1,44 (s, 10H), 1,50 (s, 8H), 2,79 - 2,94
(m, 2H), 3,20 - 3,37 (m, 2H), 3,66 (d, 3H), 3,72 (d, 3H), 4,20 -
4,38 (m, 4H), 4,42 - 4,48 (m, 1H), 4,52 - 4,60 (m, 1H), 6,42 - 6,51
(m, 2H), 6,89 - 7,10 (m, 6H), 7,30 - 7,40 (m, 2H).
EMBR (APCI): m/z [(M+H) -Boc]^{+}
236.
Microanálisis: Encontrado: C, 64,46; H, 6,77; N,
4,07%. C_{18}H_{22} FNO_{4}. requiere C, 64,46; H, 6,61; N,
4,18%.
2. K. Rafizadeh y K.
Yates; J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500 -
1506.
3. Org. Lett, 2001,
3041 -
3043.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 21 -
24
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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se prepararon mediante un
procedimiento análogo al de la Preparación 20 usando la sal de
bromuro de fosfonio adecuada y 1-tert butil éster
2-metil ester^{3} del ácido (2S)
4-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
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Preparación
25
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A una solución agitada de 1-tert
butil éster 2-metil éster del ácido
4-(3-Fluoro-benciliden)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(3,23 g, 9,63 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml), se añadió 1M de
hidróxido de litio monohidrato (1,21 g, 28,9 mmol) en agua (50
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se
retiró tetrahidrofurano mediante evaporación a presión reducida, el
resto se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó hasta pH 2,0 - 3,0
usando 1 M de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con
dietil éter (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró mediante
evaporación a presión reducida proporcionando el compuesto del
título (2,37 g, 77%) en forma de una espuma de color
blanco.
blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) (mezcla de isómeros geométricos, cis y
trans): \delta = 1,44 (s, 5H), 1,50 (s, 4H), 2,80 -
2,96 (m, 1H), 3,20 - 3,38 (m, 1H), 4,24 - 4,34 (m, 2H), 4,45 - 4,45 (m, 0,5H), 4,46 - 4,58 (m, 0,5H), 6,43 - 6,54 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 1H).
2,96 (m, 1H), 3,20 - 3,38 (m, 1H), 4,24 - 4,34 (m, 2H), 4,45 - 4,45 (m, 0,5H), 4,46 - 4,58 (m, 0,5H), 6,43 - 6,54 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 1H).
EMBR (APCI): m/z [M -H]^{+} 320.
\newpage
Microanálisis: Encontrado: C, 63,10; H, 6,53; N,
4,05%, C_{17}H_{20}NO_{4}F, requiere C, 63,54; H, 6,27; N,
4,36%.
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Preparaciones 26 -
29
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de la fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante un
procedimiento análogo al de la Preparación 25 usando el éster de
partida
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparación
30
A una solución del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(3-Fluoro-benciliden)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(2,68 g, 8,35 mmol), se añadió 1 R, 2S,5R(-) mentol (1,31 g, 8,35
mmol) seguido de dimetilaminopiridina (1,02 g, 8,35 mmol). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió diciclohexilcarbodiimida
(1,89 g, 9,19 mmol) en diclorometano (10 ml) se de una vez. La
mezcla se calentó hasta temperatura ambiente se agitó durante 18 h.
La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con 1 N de ácido
clorhídrico (30 ml), carbonato de ácido de sodio sat. (30 ml) y
agua (30 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró mediante evaporación a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía maestra
ultrarrápida en columna eluyendo con heptano:acetato de etilo
(12:1) produciendo el compuesto del título (1,20 g, 31%) en forma
de un aceite incoloro.
^{1}H, RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
0.55 (t, 2H), 0.69 (t, 2H), 0.80, 0.93 (m, 8H), 0.95 , 1.05 (m,
1H), 1.20, 1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 9H), 1.60, 2.00 (m, 3H), 2.73,
2.90 (m, 1H), 4.03, 4.68 (m, 4H), 6.43, 6.52 (m, 1H), 6.93, 7.11
(m, 3H), 7.33, 7.40 (m, 1H).
EMBR (APCI): m/z [MH]^{+}460.
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Preparaciones 31 -
34
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante un
procedimiento análogo al de la Preparación 30 usando el ácido de
partida
apropiado.
Preparación
35
1-terc-butil
éster
2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexil)
éster del ácido
4-(3-Fluoro-benciliden)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(1,20 g, 2,61 mmol) se disolvió en acetato de etilo:tolueno (1:1,
12 ml). La solución se sometió a hidrogenación sobre óxido de
platino (120 mg, 10% en peso) a 25ºC y 15 psi 103,15 (kPa) durante
1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de arbocel y el
filtrado se redujo a presión. El resto se purificó mediante
cromatografía maestra ultrarrápida eluyendo con heptano:acetato de
etilo (15:1) produciendo el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (1,11 g, 91%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 0,72 - 1,37 (m, 13 H), 1,44 (d, 9H), 1,43 -
1,75 (m, 4H), 1,87 - 2,01 (m, 2H), 2,31 - 2,58 (m, 2H), 2,83 (d,
2H), 3,07 (t, 1H), 3,50 - 3,65 (m, 1H), 4,13 - 4,30 (dt, 1H), 4,71
(td, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (c, 1H).
EMBR (APCI): m/z
[MH-BOC]^{+}362.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 36 -
39
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados de la fórmula general:
se prepararon mediante un
procedimiento análogo al de la Preparación 35 usando el alquénico
mentol éster de partida
apropiado.
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Preparación
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido
4-Oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(364,5 mg, 1,5 mmol) y 3-cloroanilina (191 mg, 1,5
mmol) se disolvieron en DCM (10 ml). A esta solución se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (413 mg, 1,95 mmol) y ácido acético
(0,085 ml, 1,5 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante toda una noche. La mezcla de se lavó con 2N NaOH (5 ml),
salmuera saturada (5 ml), se secó MgSO_{4} y se evaporó. El resto
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con DCM proporcionando el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (215 mg, 40%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,42 (d, 9H); 2,04 - 2,17 (m, 1H); 2,39 -
2,55 (m, 1H); 3,48 - 3,61 (m, 1H); 3,63 -
3,79 (m, 4H); 4,02 - 4,15 (m, 1H); 4,25 - 4,41 (m, 1H); 6,42 - 6,51 (m, 1H); 6,55 - 6,61 (m, 1H); 6,65 - 6,75 (m, 1H); 7,01 - 7,11 (m, 1H).
3,79 (m, 4H); 4,02 - 4,15 (m, 1H); 4,25 - 4,41 (m, 1H); 6,42 - 6,51 (m, 1H); 6,55 - 6,61 (m, 1H); 6,65 - 6,75 (m, 1H); 7,01 - 7,11 (m, 1H).
EMBR (electropulverización): [MNa^{+}]
377.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
1-terc-butil éster
2-metil éster del ácido
(2S,4S)-4-(3-cloro-fenilamino)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(200 mg, 0,58 mmol) en THF (2 ml) se añadió a solución de
LiOH\cdotH_{2}O (73 mg 1,74 mmol), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se
concentró a vacío y la solución acuosa residual con DCM (2 ml). La
fase acuosa después se ajustó hasta pH 5 con ácido cítrico acuoso
saturado y se volvió a extraer con DCM (2 x 10 ml). Estos extractos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó proporcionando
el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (168
mg, 88%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 - 1,69 (m, 9H); 2,11 - 2,45 (m, 1H);
2,53 - 2,61 (m, 1H); 3,44 - 3,62 (m, 2H); 4,04 - 4,11 (m, 1H); 4,48
- 4,53 (m, 1H); 6,38 - 6,61 (m, 2H);6,65 - 6,74 (m, 1H); 7,04 -
7,15 (m, 1H).
EMBR (electropulverización):
[M-1] 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metil-2-buteno (2M
en tetrahidrofurano, 30 ml, 60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40
ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió complejo
borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano,
30 ml, 30 mmol) gota a gota durante 10 minutos y se dejó agitar
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -20ºC y se
añadió una solución de éster di-terc butílico del
ácido
4-metilen-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(2,84 g, 10 mmol) (CAS reg 163
190-46-3) en tetrahidrofurano (20
ml) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se añadió agua (40 ml) con precaución mediante hidróxido de sodio
(0,5 M, 20 ml) después peróxido de hidrógeno (27,5% p/p en agua, 10
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente orgánico se retiró a presión reducida la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión
reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con 40% acetato de etilo/heptano proporcionando el
compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros
(\sim 5:1 2S,4S:2S,4R) en forma de un
aceite incoloro (1,25 g, 41%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,39 - 1,49 (m, 18H); 1,63 - 1,75 (m, 0,8H);
1,96 - 2,07 (m, 0,4H); 2,32 - 2,47 (m, 1,8H); 3,11 - 3,20 (m, 1H);
3,46 - 3,53 (m, 2H); 3,53 - 3,60 (m, 0,2H); 3,60 - 3,68 (m, 0,8H);
4,09 - 4,2 (m, 1H).
EMBR (electropulverización): [M+23] 324;
[M-1] 300.
\newpage
Preparación
43
A una solución del éster
di-terc-butílico del ácido
4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 42, 500 mg, 1,66 mmol), trifenilfosfina (653 mg,
2,49 mmol) y 3-fluorofenol (0,23 ml, 2,49 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se
añadió diisopropilazodicarboxilato (0,49 ml, 2,49 mmol) gota a gota
durante 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el resto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10
- 15% de acetato de etilo/heptano proporcionando el compuesto del
título en forma de una mezcla de diastereómeros (\sim 5:1
2S,4S:2S,4R) en forma de un aceite
incoloro (370 mg, 51%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,39 - 1,49 (m, 18H); 1,81 - 1,95 (m, 0,8H);
2,09 - 2,20 (m, 0,4H); 2,44 - 2,59 (m, 0,8H); 2,65 - 2,80 (m, 1H);
3,22 - 3,33 (m, 1H); 3,65 - 3,75 (m, 1H); 3,91 - 4,00 (m, 1,8H);
4,00 - 4,07 (m, 0,2H); 4,14 - 4,26 (m, 1H); 6,60 - 6,74 (m, 3H);
7,20 - 7,28 (m, 1H).
EMBR (electropulverización): [M+23] 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
A una mezcla de éster di-terc
butílico del ácido
4-fenil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(CAS Reg. No. 344
286-69-7)5 (0,78 g, 2,24
mmol) y peryodato de sodio (5,77 g, 27 mmol) agitación a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno en acetato de etilo (5,5 ml), acetonitrilo
(5,5 ml) y agua (8,5 ml) se añadió tricloruro de rutenio (10 mg,
0,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Dietil éter (20 ml) se añadió y se agitó durante 1 hr adicional. Se
añadió 1 M ácido clorhídrico (5 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con 50:50:1 acetato de etilo:heptano: ácido
acético glacial proporcionando el compuesto del título en forma de
una goma incolora (501 mg, 78%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,40 - 1,49 (m, 18H); 2,26 - 2,40 (m, 1H);
2,42 - 2,56 (m, 1H); 3,02 - 3,12 (m, 1H); 3,65 - 3,80 (m, 1,4H) y
3,80 - 3,88 (m, 0,6H) [rotámeros]; 4,09 - 4,20 (m, 0,7H) & 4,20
- 4,26 (m, 0,3H) [rotámeros].
EMBR (electropulverización):
[M-1] 314.
5 J. Org. Chem.,
2001,
3593-3596.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
1,2-di-terc butílico del ácido
pirrolidina-1,2,4-tricarboxílico
(Preparación 44, 501 mg, 1,59 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió complejo
borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano,
3,16 ml, 3,18 mmol) gota a gota y se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a
presión reducida y el resto se disolvió en acetato de etilo (10 ml)
y se lavó con 1M ácido clorhídrico (10 ml), carbonato ácido de sodio
saturado (10 ml) y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título
en forma de una goma incolora (diastereómero individual 132 mg,
27%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,40 - 1,47 (m, 18H); 1,59 - 1,80 (m, 1H);
1,80 - 2,00 (m, 1H); 2,31 - 2,46 (m, 2H); 3,14 - 3,21 (m, 1H); 3,54
- 3,65 (m, 2H); 3,65 - 3,74 (m, 1H); 4,10 - 4,20 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster di-terc
butílico del ácido
4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
(Preparación 45, 132 mg, 0,44 mmol), trifenilfosfina (172 mg,
0,66 mmol) y 3-clorofenol (0,069 ml, 0,66 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se
añadió diisopropilazodicarboxilato (0,129 ml; 0,66 mmol) gota a
gota y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
El disolvente se retiró a presión reducida y el resto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de
acetato de etilo/heptano proporcionando el compuesto del título en
forma de una goma incolora (66 mg, 37%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,40 - 1,56 (m, 18H); 1,80 - 1,91 (m, H);
2,40 - 2,54 (m, 1H); 2,61 - 2,70 (m, 1H); 3,24 - 3,33 (m, 1H); 3,67
- 3,74 (m, 0,3H) & 3,74 - 3,81 (m, 0,7H) [rotámeros]; 3,84 -
3,96 (m, 2H); 4,12 - 4,20 (m, 0,7H) & 4,20 - 4,26 (m, 0,3H)
[rotámeros]; 6,67 - 6,75 (m, 1H); 6,82 - 6,86 (m, 1H); 6,86 - 6,93
(m, 1H); 7,10 - 7,19 (m, 1H).
EMBR (electropulverización): [M+23] 434.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes Ejemplos, el término
"compuesto activo" o "ingrediente activo" se refiere a un
compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente
inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes composiciones A y B se pueden
preparar mediante granulación en húmedo de ingredientes (a) a (c) y
(a) a (d) con una solución de povidona, seguido de la adición del
estearato de magnesio y compresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
A
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
C
Las siguientes composiciones D y E se pueden
preparar mediante compresión directa de los ingredientes mezclados.
La lactosa usada en la formulación E es del tipo de compresión
directa.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
D
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
E
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
F
La composición se puede preparar mediante
granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) con una solución
de Povidona, seguido de la adición del estearato de magnesio y
compresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
G
Los comprimidos recubiertos entéricos de la
Composición C se pueden preparar mediante recubrimiento de los
comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como
celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetil-celulosa ftalato, o polímeros
aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido
metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros
también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero
usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la
membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los
plastificantes adecuados incluyen dietil ftalato, tributil citrato
y triacetina.
Composición
H
Los comprimidos con recubrimiento entérico de la
Composición F se pueden preparar mediante recubrimiento de los
comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como
celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetil - celulosa ftalato, o polímeros aniónicos de
ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudgragit
L). Excepto para Eudgragit L, estos polímeros también deben incluir
10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante
para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la
aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados
incluyen dietil ftalato, tributil citrato y triacetina.
Composición
A
Las cápsulas se pueden preparar mediante mezclas
de los ingredientes de la Composición D anterior y llenando las
cápsulas de gelatina duras de dos partes con la mezcla resultante.
La composición B (abajo) se puede preparar de una manera
similar.
Composición
B
Composición
C
Las cápsulas se pueden preparar mediante fusión
de Macrogol 4000 BP, dispersión del ingrediente activo en la fusión
y llenando las cápsulas de gelatina duras de dos partes con
esto.
Composición
D
Las cápsulas se pueden preparar mediante
dispersión del ingrediente activo en la lecitina y aceite de
cacahuete y llenando las cápsulas de gelatina blandas, elásticas
con la dispersión.
Composición
E
La formulación de cápsulas de liberación
controlada se puede preparar mediante extrusión de los ingredientes
mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después formando esferas y
secando el producto extrudido. Los gránulos secos se recubren con
una membrana de liberación controlada (d) y llenado de las cápsulas
de gelatina duras de dos partes.
Composición
F
La composición de la cápsula entérica se puede
preparar mediante extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c)
usando un extrusor, después formando esferas y secando el producto
extrudido. Los gránulos secos se recubren con una membrana entérica
(d) que contiene un plastificante (e) y llenado de las cápsulas de
gelatina duras de dos partes.
Composición
G
Las cápsulas entéricas de la Composición E se
pueden preparar mediante recubrimiento de los gránulos de liberación
controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como
celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudgragit L).
Excepto para Eudgragit L, estos polímeros también deben incluir 10%
(en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para
prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o
en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen dietil
ftalato, tributil citrato y triacetina.
El ingrediente activo se disuelve en la mayoría
del tampón fosfato a 35 - 40ºC, después se completa hasta volumen y
se filtra a través de un filtro de microporo estéril en viales de
vidrio estériles de 10 ml (Tipo 1) que se sellan con cierres
estériles y se vuelve a sellar.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en el
glicofurol. El alcohol bencílico se añade después y se disuelve, y
se añade agua hasta 3 ml. La mezcla después se filtra a través de un
filtro de microporo estéril y se sella en viales de vidrio
estériles de 3 ml (Tipo 1).
El benzoato de sodio se disuelve en una parte
del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El
ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante
se mezcla con el glicerol y después se completa hasta el volumen
requerido con el agua purificada.
Un quinto del Witepsol H15 se funde en una olla
con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se pasa a
través de un tamiz de a 200 lm y se añade a la base fundida con
mezcla, usando un Silverson adaptado con una cabeza de corte, hasta
que se logra una dispersión sin grumos. Manteniendo la mezcla a
45ºC, se añade el Witepsol H15 remanente a la suspensión que se
agita para asegurar una mezcla homogénea. Después la suspensión
completa se pasa a través de un filtro de acero inoxidable de 250 lm
y, con agitación continua, y se deja enfriar hasta 40ºC. A una
temperatura de 38 - 40ºC, se llenan alícuotas de 2,02 g en moldes de
plástico adecuados y se deja que los supositorios se enfríen hasta
temperatura ambiente.
Los ingredientes anteriores se mezclan
directamente y se preparan los pesarios mediante compresión de
la mezcla resultante.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo y alcohol USP se gelifican
con hidroxietil celulosa y se envasan en un dispositivo transdérmico
con un área de superficie de 10 cm^{2}.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad biológica en el ensayo descrito en el presente documento
antes, como se ilustra por la siguiente tabla.
Claims (17)
-
\global\parskip0.850000\baselineskip
1. Un compuesto de fórmula (I):109 en la que:X es O, bien S, NH o CH_{2} e Y es CH_{2} o un enlace directo, o Y es O, S o NH y X es CH_{2}; yR es un cicloalquilo de 3-12 miembros, 2,3-dihidrobenzofuranilo, arilo o heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), perfluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), acilo(C_{1}-C_{6}), aciloxi(C_{1}-C_{6}), aciloxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), acil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})tiocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})tioxo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de dolor. - 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un grupo ciclohexilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isoquinolilo o fenilo opcionalmente sustituido.
- 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
- 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi(C_{1}-C_{6}).
- 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de metoxi, fluoro, cloro y bromo.
- 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X es O, S, NH o CH_{2} e Y es CH_{2} o un enlace directo, o X es CH_{2} e Y es 0.
- 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que -Y-X- es un enlace oxi, tio, amino, metileno, metilenotio, metilenoxi u oximetileno.
- 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que -Y-X- es un enlace oxi, metileno u oximetileno.
- 9. Un compuesto de fórmula (Ia):
110 en la queR^{a} se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} oxi, acil C_{1}-C_{6} oxi alquilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} tiocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6} tioxo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, di-alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;R^{b} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} oxi, acil C_{1}-C_{6} oxi alquilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} tio, alquil C_{1}-C_{6} tiocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6} tioxo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, di-alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 10. Un compuesto de fórmula (Ib):
111 en la queR^{a} se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} oxi, acil C_{1}-C_{6} oxi alquilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} tio, alquil C_{1}-C_{6} tiocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6} tioxo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, di-alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;R^{b} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} oxi, acil C_{1}-C_{6} oxi alquilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} tio, alquil C_{1}-C_{6} tiocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6} tioxo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, di-alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 11. Un compuesto de fórmula (Ic):
112 en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-alquil C_{1}-C_{6} aminoalquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} oxi, acil C_{1}-C_{6} oxi alquilo C_{1}-C_{6}, acil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} tio, alquil C_{1}-C_{6} tiocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6} tioxo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, di-alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 12. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 9 que es:ácido (2S, 4S)-4-(3-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-2-carboxílico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 10 que se selecciona de:ácido (2S,4S)-4-(3-Fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico;ácido (2S,4S)-4-(2,3-Difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico; yácido (2S,4S)-4-(2,5-Difluoro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
- 14. Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 11 que se selecciona de:ácido (2S,4S)-4-(3-Fluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;ácido (2S,4S)-4-(3,6-Difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico;ácido (2S,4S)-4-(2,3-Difluoro-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico; yácido (2S,4S)-4-(3-Metoxi-fenoximetil)-pirrolidin-2-carboxílico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
- 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
- 16. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ia), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo.
- 17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el otro agente terapéuticamente activo es un inhibidor de PDEV.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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| GB0225379D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic proline derivatives |
| US20050043345A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| WO2005097741A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Pfizer Limited | Process for the recrystallisation of proline derivates |
| WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
| WO2007142028A1 (ja) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Gifu University | 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 |
| AR061728A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1 |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| JP2016523266A (ja) | 2013-06-26 | 2016-08-08 | 浙江九洲▲藥▼▲業▼股▲ふぇん▼有限公司 | ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製方法 |
| WO2015003723A1 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Københavns Universitet | Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists |
| CN104418785A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种药物中间体的制备方法 |
| CN104829513B (zh) * | 2014-02-11 | 2019-02-19 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法 |
| CN104844495A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-08-19 | 武汉理工大学 | 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 |
| TW202026281A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-07-16 | 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 | 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物 |
| WO2020120606A1 (en) * | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions |
| EP3904339A1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| ZA817601B (en) * | 1980-11-24 | 1982-10-27 | Squibb & Sons Inc | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| AU1873992A (en) * | 1991-04-19 | 1992-11-17 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US6156726A (en) * | 1996-08-02 | 2000-12-05 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Voltage-gated calcium channel antagonist and method |
| JP3196106B2 (ja) * | 1997-03-27 | 2001-08-06 | 参天製薬株式会社 | ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 |
| CA2322558C (en) * | 1998-05-26 | 2006-04-11 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
| CO5300399A1 (es) * | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| GB0225379D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic proline derivatives |
-
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