JP3196106B2 - ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 - Google Patents
ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はメルカプトアシルプ
ロリン誘導体を有効成分とするロイコトリエンＡ4 ヒド
ロラーゼ阻害剤に関するものであって、特にリウマチ等
の炎症性疾患の治療剤として有用な薬物を提供するもの
である。
ロリン誘導体を有効成分とするロイコトリエンＡ4 ヒド
ロラーゼ阻害剤に関するものであって、特にリウマチ等
の炎症性疾患の治療剤として有用な薬物を提供するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】エポキシドヒドロラーゼの一つであるロ
イコトリエンＡ4 （以下、ＬＴＡ4 と略記する）ヒドロ
ラーゼは、活性中心に亜鉛を必要とする金属含有酵素で
ある。
イコトリエンＡ4 （以下、ＬＴＡ4 と略記する）ヒドロ
ラーゼは、活性中心に亜鉛を必要とする金属含有酵素で
ある。
【０００３】ＬＴＡ4 ヒドロラーゼは、ＬＴＡ4 から強
力な前起炎物質であるロイコトリエンＢ4 （以下、ＬＴ
Ｂ4 と略記する）への生化学的変換の触媒的役割を果た
す。
力な前起炎物質であるロイコトリエンＢ4 （以下、ＬＴ
Ｂ4 と略記する）への生化学的変換の触媒的役割を果た
す。
【０００４】ＬＴＢ4 は５−リポキシゲナーゼ経路中に
おいて生成するアラキドン酸代謝物で、肥満細胞、好中
球、単球、マクロファージ等を含む種々の細胞で生合成
され、炎症の重要なメディエーターとしての役割を担っ
ている。ＬＴＢ4 は白血球の走化性、凝集、脱顆粒およ
び多形核白血球の蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫
形成を亢進させる。そのため、炎症性疾患、例えば、リ
ウマチ（J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)）、乾
癬（Br. J. Pharmacol., 83, 313-317 (1984)）、炎症
性腸疾患（Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)）、
痛風（Lancet,2, 1122-1124 (1982) ）の病変部および
嚢胞性線維症の喀痰中（Lancet, 342, 465-469 (1993)
）には、特に高レベルのＬＴＢ4 が検出されているこ
とが報告されている。
おいて生成するアラキドン酸代謝物で、肥満細胞、好中
球、単球、マクロファージ等を含む種々の細胞で生合成
され、炎症の重要なメディエーターとしての役割を担っ
ている。ＬＴＢ4 は白血球の走化性、凝集、脱顆粒およ
び多形核白血球の蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫
形成を亢進させる。そのため、炎症性疾患、例えば、リ
ウマチ（J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)）、乾
癬（Br. J. Pharmacol., 83, 313-317 (1984)）、炎症
性腸疾患（Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)）、
痛風（Lancet,2, 1122-1124 (1982) ）の病変部および
嚢胞性線維症の喀痰中（Lancet, 342, 465-469 (1993)
）には、特に高レベルのＬＴＢ4 が検出されているこ
とが報告されている。
【０００５】したがって、ＬＴＡ4 ヒドロラーゼを阻害
する化合物は、ＬＴＢ4 の生成を防止し、リウマチ等の
炎症性疾患に対して治療効果を発現すると期待される。
する化合物は、ＬＴＢ4 の生成を防止し、リウマチ等の
炎症性疾患に対して治療効果を発現すると期待される。
【０００６】本発明の有効成分であるメルカプトアシル
プロリン誘導体はＡＣＥ阻害作用を有する血圧降下剤と
して米国特許出願４３１６９０６号明細書またはJ.Med.
Chem., 31, 875-885 (1988)で報告されている。しかし
ながら、それらのメルカプトアシルプロリン誘導体のプ
ロリン骨格の４位に置換基を有する化合物のＬＴＡ4ヒ
ドロラーゼ阻害作用に関する報告はない。尚、プロリン
骨格の４位に（シクロ低級アルキルフェニル）アルキル
グループを有する化合物は文献未知の新規化合物であ
る。
プロリン誘導体はＡＣＥ阻害作用を有する血圧降下剤と
して米国特許出願４３１６９０６号明細書またはJ.Med.
Chem., 31, 875-885 (1988)で報告されている。しかし
ながら、それらのメルカプトアシルプロリン誘導体のプ
ロリン骨格の４位に置換基を有する化合物のＬＴＡ4ヒ
ドロラーゼ阻害作用に関する報告はない。尚、プロリン
骨格の４位に（シクロ低級アルキルフェニル）アルキル
グループを有する化合物は文献未知の新規化合物であ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、メルカ
プトアシルプロリン誘導体はＡＣＥ阻害作用を有し血圧
降下剤として有用であることが知られているが、それら
の化合物の新たな医薬用途を見いだすことは非常に興味
のある課題であった。
プトアシルプロリン誘導体はＡＣＥ阻害作用を有し血圧
降下剤として有用であることが知られているが、それら
の化合物の新たな医薬用途を見いだすことは非常に興味
のある課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、公知のメ
ルカプトアシルプロリン誘導体および新規に合成研究し
たメルカプトアシルプロリン誘導体についての新たな医
薬用途を見いだすべく研究した結果、それらの化合物が
優れたＬＴＡ4 ヒドロラーゼ阻害活性を示すことを見い
だした。
ルカプトアシルプロリン誘導体および新規に合成研究し
たメルカプトアシルプロリン誘導体についての新たな医
薬用途を見いだすべく研究した結果、それらの化合物が
優れたＬＴＡ4 ヒドロラーゼ阻害活性を示すことを見い
だした。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は、下記一般式[I] で表さ
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とするＬＴＡ４ ヒドロラーゼ阻害剤および下
記一般式[II]で示される新規化合物またはその塩類に関
するものである。
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とするＬＴＡ４ ヒドロラーゼ阻害剤および下
記一般式[II]で示される新規化合物またはその塩類に関
するものである。
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該ベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。
基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該ベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。
【００１２】Ｒ2 およびＲ3 は水素原子または低級アル
キル基を示す。
キル基を示す。
【００１３】Ｒ4 はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基を示す。
フェニル低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基を示す。
【００１４】Ｒ５ はフェニル基またはナフチル基を示
し、該フェニル基のフェニル環および該ナフチル基のナ
フチル環は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原
子で置換されていてもよい。
し、該フェニル基のフェニル環および該ナフチル基のナ
フチル環は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原
子で置換されていてもよい。
【００１５】Ｚは硫黄原子または酸素原子を示す。
【００１６】Ａは低級アルキレン基を示す。
【００１７】ｎは０、１または２を示す。以下、同
じ。］
じ。］
【００１８】
【化５】
【００１９】［式中、Ｒ6 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該ベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。
基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該ベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。
【００２０】Ｒ7 およびＲ8 は水素原子または低級アル
キル基を示す。
キル基を示す。
【００２１】Ｒ9 はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基を示す。
フェニル低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基を示す。
【００２２】Ｒ10はシクロ低級アルキル基を示す。
【００２３】Ｚは硫黄原子または酸素原子を示す。
【００２４】Ａは低級アルキレン基を示す。
【００２５】ｎは０、１または２を示す。以下、同
じ。］
じ。］
【００２６】上記で規定した基をさらに詳細に説明す
る。低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ヘキシル、イソブチル等の炭素原子が１〜６個の直
鎖または分枝の低級アルキルを示す。低級アルカノイル
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、イソブチリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分岐のアルカノイルを示す。低級ア
ルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ヘキシルオキシ等の炭素原子が１〜６個の直鎖ま
たは分枝の低級アルコキシを示す。シクロ低級アルキル
とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等の炭素原子が３〜８個の炭素原子を有する環状のシク
ロ低級アルキルを示す。ハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を示す。低級アルキレンとは、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の炭素数１
〜６の直鎖または分岐の低級アルキレンを示す。
る。低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ヘキシル、イソブチル等の炭素原子が１〜６個の直
鎖または分枝の低級アルキルを示す。低級アルカノイル
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、イソブチリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分岐のアルカノイルを示す。低級ア
ルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ヘキシルオキシ等の炭素原子が１〜６個の直鎖ま
たは分枝の低級アルコキシを示す。シクロ低級アルキル
とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等の炭素原子が３〜８個の炭素原子を有する環状のシク
ロ低級アルキルを示す。ハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を示す。低級アルキレンとは、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の炭素数１
〜６の直鎖または分岐の低級アルキレンを示す。
【００２７】上記化合物の好ましい例として下記のもの
が挙げられる。
が挙げられる。
【００２８】・上記一般式[I]においてＲ1 が水素原
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を、特に好
ましくは水素原子を示す化合物またはその塩類。
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を、特に好
ましくは水素原子を示す化合物またはその塩類。
【００２９】・上記一般式[I]においてＲ2 が水素原子
または低級アルキル基を、特に好ましくは水素原子を示
す化合物およびその塩類。
または低級アルキル基を、特に好ましくは水素原子を示
す化合物およびその塩類。
【００３０】・上記一般式[I]においてＲ3 が水素原子
または低級アルキル基を、特に好ましくはメチル基を示
す化合物およびその塩類。
または低級アルキル基を、特に好ましくはメチル基を示
す化合物およびその塩類。
【００３１】・上記一般式[I]においてＲ4 がヒドロキ
シ基または低級アルコキシ基を、特に好ましくはヒドロ
キシ基を示す化合物およびその塩類。
シ基または低級アルコキシ基を、特に好ましくはヒドロ
キシ基を示す化合物およびその塩類。
【００３２】・上記一般式[I]においてＲ5 が低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もし
くは低級アルキルチオ基に置換されてもよいフェニル基
またはナフチル基を、より好ましくは低級アルキル基ま
たはシクロ低級アルキル基に置換されてもよいフェニル
基を、特に好ましくは、イソプロピルベンジル基、ｔ−
ブチルベンジル基またはシクロヘキシル基に置換されて
もよいフェニル基を示す化合物およびその塩類。
キル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もし
くは低級アルキルチオ基に置換されてもよいフェニル基
またはナフチル基を、より好ましくは低級アルキル基ま
たはシクロ低級アルキル基に置換されてもよいフェニル
基を、特に好ましくは、イソプロピルベンジル基、ｔ−
ブチルベンジル基またはシクロヘキシル基に置換されて
もよいフェニル基を示す化合物およびその塩類。
【００３３】・上記一般式[I]においてＺが硫黄原子ま
たは酸素原子を示し、特に好ましくは硫黄原子を示す化
合物およびその塩類。
たは酸素原子を示し、特に好ましくは硫黄原子を示す化
合物およびその塩類。
【００３４】・上記一般式[I]においてＡが低級アルキ
レン基を示し、特に好ましくはメチレン基を示す化合物
およびその塩類。
レン基を示し、特に好ましくはメチレン基を示す化合物
およびその塩類。
【００３５】・上記一般式[I]においてｎが０、１また
は２を示し、特に好ましくは１を示す化合物およびその
塩類。
は２を示し、特に好ましくは１を示す化合物およびその
塩類。
【００３６】特に好ましい化合物の具体例として下記式
[III]、[IV]および[V]で示される（４Ｓ）−４−（４−
イソプロピルベンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メ
ルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン、
（４Ｓ）−４−（４−ｔ−ブチルベンジルチオ）−１−
［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル］−Ｌ−プロリン若しくは（４Ｓ）−４−（４−シク
ロヘキシルベンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンまた
はそれらの塩類が挙げられる。
[III]、[IV]および[V]で示される（４Ｓ）−４−（４−
イソプロピルベンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メ
ルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン、
（４Ｓ）−４−（４−ｔ−ブチルベンジルチオ）−１−
［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル］−Ｌ−プロリン若しくは（４Ｓ）−４−（４−シク
ロヘキシルベンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンまた
はそれらの塩類が挙げられる。
【００３７】
【化６】
【００３８】
【化７】
【００３９】
【化８】
【００４０】上記一般式[II]で示される新規化合物の好
ましい化合物の例として下記のものが挙げられる。
ましい化合物の例として下記のものが挙げられる。
【００４１】・上記一般式[II]においてＲ6 が水素原
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を、特に好
ましくは水素原子を示す化合物およびその塩類。
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を、特に好
ましくは水素原子を示す化合物およびその塩類。
【００４２】・上記一般式[II]においてＲ7 が水素原
子、低級アルキル基を、特に好ましくは水素原子を示す
化合物およびその塩類。
子、低級アルキル基を、特に好ましくは水素原子を示す
化合物およびその塩類。
【００４３】・上記一般式[II]においてＲ8 が水素原
子、低級アルキル基を、特に好ましくはメチル基を示す
化合物およびその塩類。
子、低級アルキル基を、特に好ましくはメチル基を示す
化合物およびその塩類。
【００４４】・上記一般式[II]においてＲ9 がヒドロキ
シ基または低級アルコキシ基を、特に好ましくはヒドロ
キシ基を示す化合物およびその塩類。
シ基または低級アルコキシ基を、特に好ましくはヒドロ
キシ基を示す化合物およびその塩類。
【００４５】・上記一般式[II]においてＲ10がシクロ低
級アルキル基を、特に好ましくはシクロヘキシル基を示
す化合物およびその塩類。
級アルキル基を、特に好ましくはシクロヘキシル基を示
す化合物およびその塩類。
【００４６】・上記一般式[II]においてＺが硫黄原子ま
たは酸素原子を示し、特に好ましくは硫黄原子を示す化
合物およびその塩類。
たは酸素原子を示し、特に好ましくは硫黄原子を示す化
合物およびその塩類。
【００４７】・上記一般式[II]においてＡが低級アルキ
レンを示し、特に好ましくはメチレン基を示す化合物お
よびその塩類。
レンを示し、特に好ましくはメチレン基を示す化合物お
よびその塩類。
【００４８】・上記一般式[II]においてｎが０、１また
は２を示し、特に好ましくは１を示す化合物およびその
塩類。
は２を示し、特に好ましくは１を示す化合物およびその
塩類。
【００４９】特に好ましい化合物の具体例として下記式
[V]で示される（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベ
ンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンおよびその塩類が
挙げられる。
[V]で示される（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベ
ンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンおよびその塩類が
挙げられる。
【００５０】
【化９】
【００５１】上記の塩類とは、医薬として許容される塩
類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。さらに上記化合物は溶媒和、例えば水和物、エタノ
ール和物等の形態をとっていてもよい。
類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。さらに上記化合物は溶媒和、例えば水和物、エタノ
ール和物等の形態をとっていてもよい。
【００５２】一般式[I]で表されるメルカプトアシルプ
ロリン誘導体（以下、本化合物という）の有用性を調べ
るべく、それらのＬＴＡ4 ヒドロラーゼに対する作用を
検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、基質としてＬＴＡ4 を用い酵素反応で生じるＬＴＡ
4 量を指標として検討した結果、本化合物はＬＴＡ4 ヒ
ドロラーゼに対し強い阻害活性を示した。このことか
ら、本化合物はＬＴＡ4 が関与する幅広い疾患、特にリ
ウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の
炎症性疾患の治療に有用であることが期待される。
ロリン誘導体（以下、本化合物という）の有用性を調べ
るべく、それらのＬＴＡ4 ヒドロラーゼに対する作用を
検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、基質としてＬＴＡ4 を用い酵素反応で生じるＬＴＡ
4 量を指標として検討した結果、本化合物はＬＴＡ4 ヒ
ドロラーゼに対し強い阻害活性を示した。このことか
ら、本化合物はＬＴＡ4 が関与する幅広い疾患、特にリ
ウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の
炎症性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００５３】薬理試験の結果として、一般式[I]で表さ
れる化合物の内、Ｒ1 が水素原子、Ｒ4 がヒドロキシ基
で示される化合物、いわゆる活性本体についてのみ例示
したが、これらの化合物は勿論プロドラッグの形態でも
投与できる。したがって、Ｒ1 が、メルカプト基の保護
基として汎用されるグループ、即ち、低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベ
ンゾイル基である化合物も本発明に包含されることはい
うまでもない。また、カルボキシ基においてもエステル
やアミドの形に変換してプロドラッグとする技術が汎用
されており、Ｒ4 が低級アルコキシ基、フェニル低級ア
ルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはフ
ェニル低級アルキルアミノ基で示される化合物も勿論本
発明に包含される。
れる化合物の内、Ｒ1 が水素原子、Ｒ4 がヒドロキシ基
で示される化合物、いわゆる活性本体についてのみ例示
したが、これらの化合物は勿論プロドラッグの形態でも
投与できる。したがって、Ｒ1 が、メルカプト基の保護
基として汎用されるグループ、即ち、低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベ
ンゾイル基である化合物も本発明に包含されることはい
うまでもない。また、カルボキシ基においてもエステル
やアミドの形に変換してプロドラッグとする技術が汎用
されており、Ｒ4 が低級アルコキシ基、フェニル低級ア
ルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはフ
ェニル低級アルキルアミノ基で示される化合物も勿論本
発明に包含される。
【００５４】本化合物は経口でも、非経口でも投与する
ことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技
術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶
セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カル
ボキシメチルセルロース、カルシウム、低置換ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂
等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤などを必要に応じ
て加えればよい。
ことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技
術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶
セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カル
ボキシメチルセルロース、カルシウム、低置換ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂
等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤などを必要に応じ
て加えればよい。
【００５５】本化合物の投与量は症状、年令、剤型等に
よって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日あた
り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。
よって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日あた
り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。
【００５６】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の製造例および本
発明の薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明を
よりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。
発明の薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明を
よりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限
定するものではない。
【００５７】
【実施例】［製造例］ 参考例１ （４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−
Ｌ−プロリン（参考化合物１）
Ｌ−プロリン（参考化合物１）
【化１０】
【００５８】（４Ｓ）−４−メルカプト−Ｌ−プロリン
塩酸塩（３００ｍｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム（１．６
ｍｌ）を加え０℃で撹拌する。これに４−シクロヘキシ
ルベンジルクロリド（３４０ｍｇ）のエタノール（５ｍ
ｌ）／クロロホルム（１ｍｌ）混合溶液を加え室温で一
晩撹拌する。反応液を減圧濃縮し析出した結晶を濾別す
る。結晶を水、エタノールおよびジエチルエーテルの順
で洗浄し、標記化合物４７０ｍｇ（９１％）を得る。
塩酸塩（３００ｍｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム（１．６
ｍｌ）を加え０℃で撹拌する。これに４−シクロヘキシ
ルベンジルクロリド（３４０ｍｇ）のエタノール（５ｍ
ｌ）／クロロホルム（１ｍｌ）混合溶液を加え室温で一
晩撹拌する。反応液を減圧濃縮し析出した結晶を濾別す
る。結晶を水、エタノールおよびジエチルエーテルの順
で洗浄し、標記化合物４７０ｍｇ（９１％）を得る。
【００５９】ｍｐ ２０８．９〜２１０．３℃
【００６０】実施例１ １−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオニル］−（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベン
ジルチオ）−Ｌ−プロリン（化合物１）
ピオニル］−（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベン
ジルチオ）−Ｌ−プロリン（化合物１）
【化１１】
【００６１】（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベン
ジルチオ）−Ｌ−プロリン（４３０ｍｇ）にジメチルホ
ルムアミド（４．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却
する。トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）と（２Ｓ）−
３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸(４
−ニトロフェニル)エステルを順次加え、混合液を室温
で一晩撹拌する。これに１０％クエン酸水溶液を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮により得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、標記化合物５８０ｍｇ（８１％）をアモルファスと
して得る。
ジルチオ）−Ｌ−プロリン（４３０ｍｇ）にジメチルホ
ルムアミド（４．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却
する。トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）と（２Ｓ）−
３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸(４
−ニトロフェニル)エステルを順次加え、混合液を室温
で一晩撹拌する。これに１０％クエン酸水溶液を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮により得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、標記化合物５８０ｍｇ（８１％）をアモルファスと
して得る。
【００６２】［α］D 20 −７３．４°（ｃ＝０．５，
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２４，１７４４，１６５
９，１４４７，１２０７，９１５，７５５，６８９
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２４，１７４４，１６５
９，１４４７，１２０７，９１５，７５５，６８９
【００６３】実施例２ （４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−
１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル］−Ｌ−プロリン（化合物２）
１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル］−Ｌ−プロリン（化合物２）
【化１２】
【００６４】窒素雰囲気下、１−［（２Ｓ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−メチルプロピオニル］−（４Ｓ）−４
−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−Ｌ−プロリン
（５００ｍｇ）に２８％アンモニア水（９ｍｌ）を加
え、室温で一時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え
水で抽出する。水層を０℃に冷却し６Ｎ塩酸を加えｐＨ
２とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮により得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、標記化合物３４０ｍｇ（８７％）をアモルファス
として得る。
ゾイルチオ−２−メチルプロピオニル］−（４Ｓ）−４
−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−Ｌ−プロリン
（５００ｍｇ）に２８％アンモニア水（９ｍｌ）を加
え、室温で一時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え
水で抽出する。水層を０℃に冷却し６Ｎ塩酸を加えｐＨ
２とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮により得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、標記化合物３４０ｍｇ（８７％）をアモルファス
として得る。
【００６５】［α］D 20 −５０．４°（ｃ＝０．５，
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２４，１７３６，１６４
１，１６１２，１４６３，１４４６，７５６
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２４，１７３６，１６４
１，１６１２，１４６３，１４４６，７５６
【００６６】尚、上記製造例の原料として用いた（４
Ｓ）−４−メルカプト−Ｌ−プロリン塩酸塩はJ. Org.
Chem., 46, 4182-4187 (1981)に、（２Ｓ）−３−（ベ
ンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（４−ニトロ
フェニル）エステルは特開平８−３０１８４０号公報に
記載されている。
Ｓ）−４−メルカプト−Ｌ−プロリン塩酸塩はJ. Org.
Chem., 46, 4182-4187 (1981)に、（２Ｓ）−３−（ベ
ンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（４−ニトロ
フェニル）エステルは特開平８−３０１８４０号公報に
記載されている。
【００６７】［薬理試験］ＬＴＡ4 ヒドロラーゼ活性の
測定法として、基質としてＬＴＡ4 を用い、酵素反応で
生じるＬＴＢ4 量を測定することで酵素活性を測定する
Izumi らの方法が知られている（Biochem. Biophys. R
es. Commun., 135, 139-145 (1986) ）。そこで、この
文献に記載された方法に準じて、本化合物のＬＴＡ4 ヒ
ドロラーゼへの作用を検討した。
測定法として、基質としてＬＴＡ4 を用い、酵素反応で
生じるＬＴＢ4 量を測定することで酵素活性を測定する
Izumi らの方法が知られている（Biochem. Biophys. R
es. Commun., 135, 139-145 (1986) ）。そこで、この
文献に記載された方法に準じて、本化合物のＬＴＡ4 ヒ
ドロラーゼへの作用を検討した。
【００６８】（実験方法）酵素標品としては、Izumi ら
の方法（Biochem. Biophys. Res. Commun., 135,139-14
5 (1986) ）および Evansらの方法（BIochem. Biophys.
Acta, 840, 43-50 (1985) ）に準じて、以下の方法に
よりモルモット肺から粗抽出したものを用いた。
の方法（Biochem. Biophys. Res. Commun., 135,139-14
5 (1986) ）および Evansらの方法（BIochem. Biophys.
Acta, 840, 43-50 (1985) ）に準じて、以下の方法に
よりモルモット肺から粗抽出したものを用いた。
【００６９】Hartley 系モルモット（体重３３０ｇ）か
ら肺を摘出し、氷冷下、肺重量の３倍量のリン酸緩衝液
（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭのエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）および１ｍＭのジチオトレイトール
（ＤＴＴ）を含む）中でホモジナイズした後、２０分間
低速遠心（８００×ｇ）、２０分間高速遠心（１０００
０×ｇ）さらに６０分間超遠心（１０００００×ｇ、６
０分）して上清を得た。氷冷下、この上清を、これに飽
和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍ
ＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、４０％飽
和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）し
た。さらにその上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水
溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を
滴下することによって、７０％飽和とした後、２０分間
高速遠心（１００００×ｇ）した。得られたペレットを
トリス−酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．８、１ｍＭの
ＤＴＴを含む）２ｍｌに溶解し、２リットルの同溶液中
で透析することにより酵素標品を得た。
ら肺を摘出し、氷冷下、肺重量の３倍量のリン酸緩衝液
（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭのエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）および１ｍＭのジチオトレイトール
（ＤＴＴ）を含む）中でホモジナイズした後、２０分間
低速遠心（８００×ｇ）、２０分間高速遠心（１０００
０×ｇ）さらに６０分間超遠心（１０００００×ｇ、６
０分）して上清を得た。氷冷下、この上清を、これに飽
和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍ
ＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、４０％飽
和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）し
た。さらにその上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水
溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を
滴下することによって、７０％飽和とした後、２０分間
高速遠心（１００００×ｇ）した。得られたペレットを
トリス−酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．８、１ｍＭの
ＤＴＴを含む）２ｍｌに溶解し、２リットルの同溶液中
で透析することにより酵素標品を得た。
【００７０】基質であるＬＴＡ4 は、ＬＴＡ4 メチルエ
ステルを加水分解することにより調製し、エタノールに
溶解したものを用いた。
ステルを加水分解することにより調製し、エタノールに
溶解したものを用いた。
【００７１】次に、被験化合物の酵素標品への作用を検
討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反応
条件で反応させた。
討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反応
条件で反応させた。
【００７２】
【表１】
【００７３】上記溶液５０μｌを３７℃で１分間インキ
ュベーションした。氷冷下、反応液にアセトニトリル−
エタノール−酢酸混合液（１５０：５０：３，容積比）
１００μｌを加え、−２０℃で３０分間放置した後、５
分間高速遠心（１００００×ｇ）して上清を得た。その
上清中のＬＴＢ4 生成量を高速液体クロマトグラフィー
にて測定した。
ュベーションした。氷冷下、反応液にアセトニトリル−
エタノール−酢酸混合液（１５０：５０：３，容積比）
１００μｌを加え、−２０℃で３０分間放置した後、５
分間高速遠心（１００００×ｇ）して上清を得た。その
上清中のＬＴＢ4 生成量を高速液体クロマトグラフィー
にて測定した。
【００７４】被験化合物のＬＴＡ4 ヒドロラーゼに対す
る阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率で示
す。
る阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率で示
す。
【００７５】
【式１】 Ａ：被験化合物非存在下でのＬＴＢ4 生成量 Ｂ：被験化合物存在下でのＬＴＢ4 生成量 （結果）被験化合物の代表例として以下の化合物を用い
た実験結果を表２に示す。
た実験結果を表２に示す。
【００７６】化合物ａ：１−［（２Ｓ）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオニル］−（４Ｓ）−４−（２−
メチルベンジルチオ）−Ｌ−プロリン 化合物ｂ：（４Ｓ）−４−（４−イソプロピルベンジル
チオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｃ：（４Ｓ）−４−（４−イソプロピルフェネチ
ルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｄ：（４Ｒ）−４−（４−イソプロピルベンジル
チオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｅ：（４Ｒ）−４−（４−イソプロピルベンジル
オキシ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｆ：（４Ｓ）−４−（４−ｔ−ブチルベンジルチ
オ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｇ：１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−（４Ｓ）−４−［４−（メチルチ
オ）ベンジルチオ］−Ｌ−プロリン 化合物ｈ：（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベンジ
ルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン
ト−２−メチルプロピオニル］−（４Ｓ）−４−（２−
メチルベンジルチオ）−Ｌ−プロリン 化合物ｂ：（４Ｓ）−４−（４−イソプロピルベンジル
チオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｃ：（４Ｓ）−４−（４−イソプロピルフェネチ
ルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｄ：（４Ｒ）−４−（４−イソプロピルベンジル
チオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｅ：（４Ｒ）−４−（４−イソプロピルベンジル
オキシ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｆ：（４Ｓ）−４−（４−ｔ−ブチルベンジルチ
オ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル］−Ｌ−プロリン 化合物ｇ：１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−（４Ｓ）−４−［４−（メチルチ
オ）ベンジルチオ］−Ｌ−プロリン 化合物ｈ：（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベンジ
ルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリン
【００７７】結果はＬＴＡ4 ヒドロラーゼ活性を５０％
阻害するのに要した濃度（ＩＣ50）として表した。
阻害するのに要した濃度（ＩＣ50）として表した。
【００７８】
【表２】
【００７９】表２に示されるように、本化合物はＬＴＡ
4 ヒドロラーゼ活性を低濃度で顕著に阻害することが認
められた。
4 ヒドロラーゼ活性を低濃度で顕著に阻害することが認
められた。
【００８０】
【発明の効果】上記の薬理試験から、本化合物は優れた
ＬＴＡ4 ヒドロラーゼ阻害作用を有しており、特にＬＴ
Ｂ4 が関与する疾患であるリウマチ、乾癬、炎症性腸疾
患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤として
優れたものであることが期待される。
ＬＴＡ4 ヒドロラーゼ阻害作用を有しており、特にＬＴ
Ｂ4 が関与する疾患であるリウマチ、乾癬、炎症性腸疾
患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤として
優れたものであることが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤村 健一 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番 19号 参天製薬株式会社内 (72)発明者 須原 寛 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番 19号 参天製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 31/401 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とするロイコトリエンＡ4 ヒドロラ
ーゼ阻害剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基
を示し、該フェニル低級アルキル基および該ベンゾイル
基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ2 および
Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ4 はヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはフェニル
低級アルキルアミノ基を示す。Ｒ5 はフェニル基または
ナフチル基を示し、該フェニル基のフェニル環および該
ナフチル基のナフチル環は低級アルキル基、シクロ低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｚは硫黄原
子または酸素原子を示す。Ａは低級アルキレン基を示
す。ｎは０、１または２を示す。］ - 【請求項２】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とするロイコトリエンＡ4 ヒドロラ
ーゼ阻害剤。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルカノイル基またはベ
ンゾイル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は水素原子または低
級アルキル基を示す。Ｒ4 はヒドロキシ基または低級ア
ルコキシ基を示す。Ｒ5 はフェニル基またはナフチル基
を示し、該フェニルのフェニル環は低級アルキル基、シ
クロ低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アル
キルチオ基に置換されていてもよい。Ｚは硫黄原子また
は酸素原子を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。ｎは
１を示す。］ - 【請求項３】 （４Ｓ）−４−（４−イソプロピルベン
ジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル］−Ｌ−プロリン、（４Ｓ）−４−
（４−ｔ−ブチルベンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリ
ン若しくは（４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベンジ
ルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリンまたはそれらの塩類を
有効成分とするロイコトリエンＡ４ ヒドロラーゼ阻害
剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の一般式[I]で示される化
合物またはその塩類を有効成分とする炎症性疾患治療
剤。 - 【請求項５】 請求項１記載の一般式[I]で示される化
合物またはその塩類を有効成分とする抗リウマチ治療
剤。 - 【請求項６】 下記一般式[II]で表される化合物および
その塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基
を示し、該フェニル低級アルキル基および該ベンゾイル
基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ7 および
Ｒ8 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ9 はヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはフェニル
低級アルキルアミノ基を示す。Ｒ10はシクロ低級アルキ
ル基を示す。Ｚは硫黄原子または酸素原子を示す。Ａは
低級アルキレン基を示す。ｎは０、１または２を示
す。］ - 【請求項７】 （４Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルベ
ンジルチオ）−１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンおよびその塩類。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07478097A JP3196106B2 (ja) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 |
| PCT/JP1998/001300 WO1998043954A1 (fr) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Inhibiteurs de leucotriene a4 hydrolase |
| ES98910975T ES2268768T3 (es) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Inhibidores de la leucotrieno a4 hidrolasa. |
| EP98910975A EP0979817B1 (en) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Leukotriene a4 hydrolaze inhibitors |
| US09/381,256 US6242476B1 (en) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Leukotriene A4 hydrolase inhibitors |
| DE69835352T DE69835352T2 (de) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Inhibitoren der leukotrien a4 hydrolase |
| AT98910975T ATE334116T1 (de) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Inhibitoren der leukotrien a4 hydrolase |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07478097A JP3196106B2 (ja) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265456A JPH10265456A (ja) | 1998-10-06 |
| JP3196106B2 true JP3196106B2 (ja) | 2001-08-06 |
Family
ID=13557157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07478097A Expired - Fee Related JP3196106B2 (ja) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6242476B1 (ja) |
| EP (1) | EP0979817B1 (ja) |
| JP (1) | JP3196106B2 (ja) |
| AT (1) | ATE334116T1 (ja) |
| DE (1) | DE69835352T2 (ja) |
| ES (1) | ES2268768T3 (ja) |
| WO (1) | WO1998043954A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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