JPH0987280A - オキソピペラジン誘導体又はその塩 - Google Patents
オキソピペラジン誘導体又はその塩Info
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- JPH0987280A JPH0987280A JP7251497A JP25149795A JPH0987280A JP H0987280 A JPH0987280 A JP H0987280A JP 7251497 A JP7251497 A JP 7251497A JP 25149795 A JP25149795 A JP 25149795A JP H0987280 A JPH0987280 A JP H0987280A
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Abstract
基く血小板凝集阻害作用を有する疾患の予防及び/又は
治療用の医薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記一般式(I)で示されるオキソピペ
ラジン誘導体又はその塩,これらを有効成分として含有
する医薬。 【化1】 (上記式中の記号は,それぞれ以下の意味を有する。 A1,A2,A3,A4:A1,A2,A3,A4の内1乃至2
個がカルボニル基を表し,他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 X:低級アルキレン基 R:水素原子又はエステル残基)
Description
IIIa拮抗剤として有用な新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
に発見されて以来(C.R.Acad.Sci.(pa
ris)14,336−368,1842),長い間,
止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日
では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨
床的に注目される動脈硬化の成立,血栓性疾患を含む循
環器疾患,癌転移,炎症,移植後の拒絶反応,更に免疫
反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされて
おり,血栓性疾患,虚血性疾患に対して,薬剤あるいは
物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれて
いる。
た後に,内皮細胞を含む血管組織の破綻,あるいは薬剤
そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で,血小板
の活性化,粘着,凝集が亢進する現象が発見され臨床的
にも問題になっている。例えば,t−PA等を用いた血
栓溶解療法により再疎通が得られた後,線溶能,凝固能
が活性化され,全身の凝固・線溶バランスが崩壊するこ
とが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治
療上大きな問題となっている(J.Am.Coll.C
ardiol.12,616−623,1988)。一
方,狭心症,心筋梗塞など冠動脈狭窄,大動脈狭窄を基
盤とした疾患の治療にPTCA療法が急速に普及して一
定の成果を挙げている。しかしこの療法は内皮細胞を含
む血管組織を傷害し,急性冠閉塞,更に3割近くの治療
例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。このよ
うな血行再建療法後の種々の血栓性弊害(再閉塞等)に
血小板が重要な役割を果たしている。従って抗血小板剤
の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤
では充分な効果が証明されるまでには至っていない。G
PIIb/ IIIaはインテグリンファミリーの一員
である血小板膜糖蛋白である(Blood,80,13
86−1404,1992)。このインテグリンはフィ
ブリノーゲン,フォンビルブランド因子等の粘着蛋白と
結合し,血小板凝集の最末端で重要な機能を狙ってい
る。GPIIb/ IIIaに対するモノクローナル抗
体やRGD配列を含むペプチド等は強力な血小板凝集阻
害作用を有しており,その内のいくつかはすでに臨床試
験が実施されている。ノンペプチドで低分子のGPII
b/ IIIaの拮抗剤は,特開平4−288051
号,特開平6−25227号に記載され,また,LeO
ら(Journal ofMedicinal Che
mistry,35,4393−4407,1992)
の文献により公開されている。しかしながら,これらは
すべて静注剤であり,疾患の急性期のみしか使用できな
い。また,ヨーロッパ公開特許第542363号公報に
は経口投与可能なGPIIb/IIIa拮抗剤が開示さ
れているが,その効力は十分とは言えず,安全域が広く
経口投与で効果が明瞭なGPIIb/IIIa拮抗剤が
熱望されている。本発明の化合物は上記の特許に記載さ
れている化合物とは構造を異にし,強力なGPIIb/
IIIa拮抗活性を示す新規なオキソピペラジン誘導
体である。また,本発明化合物のいくつかは,優れた経
口活性を示す。
な如く,現在においてもなお,経口投与可能な優れた新
規GPIIb/IIIa拮抗剤の創製は,医療上の重要
な課題である。
記一般式(I)で示される新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
個がカルボニル基を表し,他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 X:低級アルキレン基 R:水素原子又はエステル残基)
詳述する。本明細書の一般式の定義において「低級」な
る用語は,特に断わらない限り,炭素数が1乃至6個の
直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
キレン基」としては,炭素数が1乃至6個の直鎖又は分
枝状のアルキレン基が好適であり,具体的には,メチレ
ン基,エチレン基,メチルメチレン基,トリメチレン
基,プロピレン基,2−プロピレン基,ジメチルメチレ
ン基,テトラメチレン基,1−メチルトリメチレン基,
2−メチルトリメチレン基,3−メチルトリメチレン
基,1−エチルエチレン基,2−エチルエチレン基,
2,2−ジメチルエチレン基,1,1−ジメチルエチレ
ン基,エチルメチルメチレン基,プロピルメチレン基,
ペンタメチレン基,1−メチルテトラメチレン基,2−
メチルテトラメチレン基,3−メチルテトラメチレン
基,4−メチルテトラメチレン基,1,1−ジメチルト
リメチレン基,2,2−ジメチルトリメチレン基,3,
3−ジメチルトリメチレン基,1,3−ジメチルトリメ
チレン基,2,3−ジメチルトリメチレン基,1,2−
ジメチルトリメチレン基,1−エチルトリメチレン基,
1,1,2−トリメチルエチレン基,ジエチルメチレン
基,1−プロピルエチレン基,2−プロピルエチレン
基,ブチルメチレン基,ヘキサメチレン基,1−メチル
ペンタメチレン基,1,1−ジメチルテトラメチレン
基,2,2−ジメチルテトラメチレン基,3,3−ジメ
チルテトラメチレン基,4,4−ジメチルテトラメチレ
ン基,1,1,3−トリメチルトリメチレン基,1,
1,2−トリメチルトリメチレン基,1,1,2,2−
テトラメチルエチレン基,1,1−ジメチル−2−エチ
ルエチレン基,1,1−ジエチルエチレン基,1−プロ
ピルトリメチレン基,2−プロピルトリメチレン基,3
−プロピルトリメチレン基,1−ブチルエチレン基,2
−ブチルエチレン基,1−メチル−1−プロピルエチレ
ン基,2−メチル−2−プロピルエチレン基,1−メチ
ル−2−プロピルエチレン基,2−メチル−1−プロピ
ルエチレン基,ペンチルメチレン基,ブチルメチルメチ
レン基,エチルプロピルメチレン基等が挙げられ,中で
も炭素数1乃至3個の直鎖のアルキレン基,特にメチレ
ン基,エチレン基が好ましい。
は,例えば,メチル基,エチル基,プロピル基,イソプ
ロピル基,ブチル基,イソブチル基,sec−ブチル
基,tert−ブチル基,ペンチル基,イソペンチル
基,ネオペンチル基,tert−ペンチル基,1−メチ
ルブチル基,2−メチルブチル基,1,2−ジメチルプ
ロピル基,ヘキシル基,イソヘキシル基,1−メチルペ
ンチル基,2−メチルペンチル基,3−メチルペンチル
基,1,1−ジメチルブチル基,1,2−ジメチルブチ
ル基,2,2−ジメチルブチル基,1,3−ジメチルブ
チル基,2,3−ジメチルブチル基,3,3−ジメチル
ブチル基,1−エチルブチル基,2−エチルブチル基,
1,2,2−トリメチルプロピル基,1,2,2−トリ
メチルプロピル基,1−エチル−1−メチルプロピル
基,1−エチル−2−メチルプロピル基を挙げることが
できる。特に,メチル基が好ましい。A1,A2,A3,
A4の「低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
ン基」としては,未置換のメチレン基又はメチレン基の
水素原子が1乃至2個前記低級アルキル基で置換された
ものであって,好ましくは,メチレン基,メチルメチレ
ン基又はジメチルメチレン基が挙げられる。
それ自体が活性本体として医薬になる他,生体内で代謝
を受けて活性本体のカルボン酸化合物となるプロドラッ
グとして,また,カルボン酸化合物の合成中間体として
も有用である。従って,Rにおける「エステル残基」と
しては,生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か,あるいはカルボキシル基の保護基となり得るエス
テル残基が挙げられ,例えば,低級アルキル基,低級ア
ルケニル基,ハロゲノ低級アルキル基,低級アルコキシ
ベンジル基,ニトロベンジル基,低級アルコキシベンズ
ヒドリル基,ベンズヒドリル基,低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基,低級アルケノイル低級アルキル基,
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基,低級アルケノイルオキシ低級アルキル基,低級アル
コキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基,低級ア
ルコキシ低級アルキル基,低級アルコキシ低級アルコキ
シ低級アルキル基,低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基,低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基,ベンゾイルオキシ低級アルキ
ル基,ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基,2−オキ
ソテトラヒドロフラン−5−イル基,2−オキソ−5−
アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基,
テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基,3−
フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。
特に好ましくは,低級アルキル基である。
素数2乃至6個のもの(例えばアセチル,プロピオニ
ル,ピバロイルなど),低級アルケノイル基として炭素
数3乃至6個のもの(例えばアクリロイル,クロトノイ
ル,マレオイルなど),シクロアルキル基として炭素数
3乃至8個,殊に炭素数3乃至6個のもの(例えばシク
ロプロピル,シクロペンチル,シクロヘキシルなど),
低級アルコキシ基として炭素数1乃至6個,殊に1乃至
4個のもの(例えばメトキシ,エトキシなど),低級ア
ルケニル基として炭素数が2乃至6個のもの(例えばビ
ニル,アリル,1−プロペニルなど)が好適な例として
挙げられる。
づき,不斉炭素原子を有する場合がある。本発明化合物
にはこれらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在す
る場合がある。また,本発明化合物(I)の基本骨格中
にあるA1〜A4には必ず1乃至2個の ルキル基を有していてもよいオキソピペラジニル環もし
くはジオキソピペラジニル環を示す。本願におけるオキ
ソピペラジニル環の具体的な例を以下に示す。
の存在に基づく互変異性体,又は二重結合に基づく幾何
異性体が存在する場合がある。本発明には,これら異性
体の単離されたもの,あるいは混合物の全てが含まれ
る。
できるが,そのような塩としては,好適にはナトリウム
塩,カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩;弗化水素酸塩,塩酸塩,臭
化水素酸塩,沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩;炭酸塩,硝酸塩,過塩素酸塩,硫酸塩,燐酸塩等の
無機酸塩;メタンスルホン酸塩,トリフルオロメタンス
ルホン酸塩,エタンスルホン酸塩のような低級アルキル
スルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩,p−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩;フマール酸
塩,コハク酸塩,クエン酸塩,酒石酸塩,シュウ酸塩,
マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩,アス
パラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができ
る。また,本発明には,本発明化合物(I)の水和物,
製薬学的に許容される各種溶媒和物や結晶多形のもの等
も含まれる。なお,当然のことながら,本発明は後記実
施例に記載された化合物に限定されるものではなく,一
般式(I)で示されるオキソピペラジン誘導体又はその
製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
な製造法を例示し,説明する。本発明化合物の製造は,
下式で示されるA法〜,B法〜,C法,及
び,,の工程に従って行なわれる。
有し,Y1はハロゲン原子,水酸基,低級アルコキシ
基,フェノキシ基,イミダゾリル基,アリルスルホニル
オキシ基,活性カルボン酸誘導体の脱離基等、種々の脱
離基を意味する。Y2はY1で記載した脱離基又は水素原
子を意味する。) 以下,上式中A法〜,B法〜,C法,及び,
,で示される各工程につき説明する。 反応工程 A法
当な溶媒に溶解させ,化合物(II)のアミンと反応さ
せ,生成するシッフ塩基を単離するか,せずして,次い
で該シッフ塩基を還元することにより得られる。溶媒と
しては,反応に不活性な有機溶媒,例えばベンゼン,ト
ルエン,キシレン,メタノール,エタノール,イソプロ
パノール,塩化メチレン,ジクロロエタン,クロロホル
ム,酢酸などが用いられる。反応は,化合物(III)
と反応対応量の化合物(II)のアミン,もしくは一方
をやや過剰に用い,好ましくはp−トルエンスルホン
酸,アジピン酸,シュウ酸,ピリジン塩酸塩,酢酸など
の酸触媒の存在下,反応条件によっては水酸化カリウム
やモレキュラーシーブスの如き吸湿剤を添加したり,デ
ィーン・スターク(Dean−Stark)トラップ
(共沸脱水装置)を用いて,生成する水を系外に除去し
て行なうのが有利である。反応温度は通常室温下,反応
条件によっては共沸あるいは還流温度下に設定する。得
られたシッフ塩基の還元は,前段の反応液中に,例えば
水素化ホウ素ナトリウム,水素化ホウ素リチウム,水素
化シアノホウ素ナトリウム,水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムなどの金属水素化錯体,塩化チタン(I
V)あるいはボランなどの還元剤を加えるか,パラジウ
ム炭素などの触媒存在下水素による接触還元で行なう。 反応工程 A法
1及びY2は前記の意味を有する。) 1)上記化合物(V)のうち,Y2がY1で記載した脱離
基であり,かつA4が低級アルキル基で置換されていて
もよいメチレン基であるアルキル誘導体の場合 本反応は,常法のN−アルキル化反応法に従えばよい。
本反応は化合物(IV)と反応対応量の化合物(V)と
を不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行なわれ
る。反応を促進させるには塩基(例えば炭酸カリウム,
炭酸ナトリウム,水素化ナトリウム等の無機塩基,トリ
エチルアミン等の有機塩基)を添加するのが好ましい。
前記不活性溶媒としては,例えばジメチルホルムアミド
(DMF),ジメチルアセトアミド,テトラクロロエタ
ン,ジクロロメタン,ジクロロエタン,クロロホルム,
四塩化炭素,テトラヒドロフラン,ジオキサン,ジメト
キシメタン,ジメトキシエタン,酢酸エチル,ベンゼ
ン,トルエン,アセトニトリル,ジメチルスルホキシド
等や,これらの混合溶媒が挙げられるが,種々の反応条
件に応じて適宜選択される。
記載した脱離基であり,かつA4がカルボニル基である
カルボン酸誘導体の場合 アミドである化合物(VI)は,アミン(IV)とカル
ボン酸及びその活性誘導体(V)を適当な溶媒中アシル
化反応を行なうことにより得ることができる。用いるカ
ルボン酸の活性誘導体としてはp−ニトロフェノール等
のフェノール系,N−ヒドロキシスクシンイミド,1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシアミ
ン系の化合物と反応させて得られる活性エステル;炭酸
モノアルキルエステル,又は有機酸と反応させて得られ
る混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル,N−メチ
ルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無
水物;エステルをヒドラジン,亜硝酸アルキルと反応さ
せて得られる酸アジド;酸クロライド,酸ブロマイド等
の酸ハライド;対称型酸無水物,等が挙げられる。ま
た,アミドである化合物(VI)はカルボン酸(V)と
縮合剤の存在下適当な溶媒中アシル化反応しても得るこ
とができる。この場合の縮合剤としては,N,N−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC),1−エチル−
3−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル)カル
ボジイミド,カルボニルジイミダゾール,ジフェニルホ
スホリルアジド(DPPA)やジエチルホスホリルシア
ニド等が好適である。反応は,通常溶媒中冷却下乃至室
温下に行なわれる。用いられる溶媒は,反応に関与しな
い有機溶媒,例えばジメチルホルムアミド,ジメチルア
ミド,ジオキサン,テトラヒドロフラン,エーテル,ジ
クロロエタン,クロロホルム,四塩化炭素,ジメトキシ
メタン,ジメトキシエタン,酢酸エチル,ベンゼン,ア
セトニトリル,ジメチルスルホキシド等やこれらの混合
溶媒などが挙げられるが,これらの有機溶媒は適用され
る方法に応じて適宜選択される。また,アシル化の種類
によっては,無水の条件下に実施しなければならない場
合がある。また,適用される方法によっては,N−メチ
ルモルホリン,トリエチルアミン,トリメチルアミン,
ピリジン等の塩基の存在下又はそれら塩基を溶媒として
反応させるのが反応を円滑に進行させる上で好ましい場
合がある。
原子,A4がカルボニル基であるアルデヒド誘導体の場
合 化合物(VI)は,アルデヒド体(V)を適当な溶媒に
溶解させ,化合物(IV)のアミンと反応させ,生成す
るイミニウムイオンを還元することにより得られる。反
応溶媒,還元剤,反応条件は反応工程 A法に準じて
行なう。 反応工程 A法
意味を有する。)
への環化は,前駆体(VI)を,適当な溶媒下,無触媒
又は適当な触媒の存在下に反応させることにより行な
う。その際氷冷下,室温又は加熱下に行なうことができ
る。用いられる溶媒としては,例えばジメチルホルムア
ミド,ジメチルアセタミド,ジメチルスルホキシド,テ
トラクロロエタン,ジクロロメタン,ジクロロエタン,
クロロホルム,四塩化炭素,テトラヒドロフラン,ジオ
キサン,ジメトキシメタン,ジメトキシエタン,ベンゼ
ン,クロロベンゼン,トルエン,水,無水酢酸,アルコ
ール等の溶媒が挙げられるが,種々の反応条件に応じて
適宜選択される。用いられる触媒としては,水素化ナト
リウム,水素化カリウム,n−ブチルリチウム,sec
−ブチルリチウム,カリウム tert−ブトキシド,
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド,リチウムジ
イソプロピルアミド,ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムエトキシド,水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,炭
酸カリウム,炭酸水素カリウム,炭酸ナトリウム,炭酸
水素ナトリウム,トリエチルアミン,ジイソプロピルエ
チルアミン,ジメチルアミノピリジンなどの塩基,酢酸
ナトリウム,酢酸カリウムなどの塩,硫酸,塩酸などの
酸等が挙げられる。 反応工程 B法
を有する。)
にして化合物(II)と化合物(V)とを反応させ,化
合物(VII)を製造する工程である。化合物(VI
I)は具体的にA法中に記載の1),2)又は3)の
いずれかの場合で合成することができ,本反応工程の際
に使用される溶媒,触媒並びに反応温度等の条件につい
ても反応工程 A法の場合と同様である。 反応工程 B法
する。)
にして化合物(VII)から環化反応により化合物(V
III)を製造する工程である。本反応工程の際に使用
される溶媒,触媒並びに反応温度等の条件についても反
応工程 A法の場合と同様である。 反応工程 B法
有する。)
にして化合物(III)を適当な溶媒に溶解させ,化合
物(VIII)のアミンと反応させ,生成するイミニウ
ムイオンを還元することにより化合物(IX)を製造す
る工程である。本反応工程の際に使用される溶媒,触媒
並びに反応温度等の条件についても反応工程 A法の
場合と同様である。 反応工程 C法
(III)を適当な溶媒に溶解させ,化合物(VII)
のアミンと反応させ,生成するイミニウムイオンを還元
することにより化合物(VI)を製造する工程である。
本反応工程の際に使用される溶媒,触媒並びに反応温度
等の条件についても反応工程 A法の場合と同様であ
る。 反応工程
有する。)
(i),(ii),(iii)の方法で合成できる。 (i)ニトリルをイミデートにさせた後,アミンと縮合
させる方法 ニトリル体(IX)に塩酸ガス存在下,メタノールやエ
タノール等のアルコールを−40℃乃至0℃で作用さ
れ,イミデートにした後,アンモニア,炭酸アンモニウ
ム,塩化アンモニウム,酢酸アンモニウム等のアミン又
はアミン塩を反応させる。溶媒としては,メタノール,
エタノール,アセトン,テトラヒドロフラン等が用いら
れる。 (ii)ニトリルをチオアミドとさせた後,チオイミデ
ートとし,アミンと縮合させる方法 ニトリル体(IX)にメチルアミン,トリエチルアミ
ン,ピリジン,ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素
を作用させ,チオアミド体を得る。このチオアミド体は
塩化水素存在下,ニトリル体(IX)にジチオリン酸
o,o−ジエチルを作用させても得ることができる。上
記チオアミド体にヨウ化メチル,ヨウ化エチル等の低級
アルキルハロゲン化物を反応させ,チオイミデート体と
した後,アンモニア,炭酸アンモニウム,塩化アンモニ
ウム,酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応
させる。溶媒としては,メタノール,エタノール,アセ
トン,テトラヒドロフラン,酢酸エチル等が用いられ
る。 (iii)ニトリルに直接アミン,アミン塩,金属アミ
ド,グリニャール試薬を付加させる方法 ニトリル体(IX)に適当な溶媒中又は無溶媒で,アン
モニア,塩化アンモニウムとアンモニア,チオシアン酸
アンモニウム,チオシアン酸アルキルアンモニウム,M
eAl(Cl)NH2,NaNH2,(CH3)2NMgB
r等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒と
しては,クロロホルム,メタノール,エタノール,アセ
トン,テトラヒドロフラン,トリエン,ジメチルホルム
アミド等が用いられる。また,触媒として水素化ナトリ
ウム等の塩基又は塩化アルミニウム,p−トルエンスル
ホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反
応は冷却乃至室温乃至加温下で行なうことができる。 反応工程
有する。)
(I’)は化合物(I)を適当な溶媒に溶解させ,通常
のエステル加水分解を,塩基性条件下,酸性条件下ある
いは中性条件下に行なうことにより得られる。塩基性条
件下では,用いる塩基としては,水酸化ナトリウム,水
酸化カリウム,水酸化リチウム,水酸化バリウム等が挙
げられ,酸性条件下では,用いる酸としては塩酸,硫
酸,三塩化ホウ素などのルイス酸,トリフルオロ酢酸,
p−トルエンスルホン酸等が挙げられ,中性条件下では
ヨウ化リチウム,臭化リチウムなどのハロゲンイオン,
チオール及びセノレールのアルカリ金属塩,ヨードトリ
メチルシラン,及びエステラーゼのような酵素が挙げら
れる。反応に用いる溶媒としては,水,アルコール(例
えばメタノール,エタノール),アセトン,ジオキサ
ン,アセトニトリル,テトラヒドロフラン,N,N−ジ
メチルホルムアミド,ジメチルスルフォキシド,ギ酸,
酢酸ピリジン,ルチジン,コリジン等が用いられる。上
記の常用の溶媒は水との混合物としてもよい。反応は通
常室温にて進行するが,氷冷下にて行なう必要があるも
の,あるいは加熱を要するものもあり,常法により適宜
選択して行なう。また,カルボン酸である化合物
(I’)を更にエステル化反応に付することによって,
所望のエステル体を得ることもできる。エステル化反応
は,常法により適宜選択して行なう。本発明化合物中,
Rがエステル残基である化合物は,適当なアルコール体
より,エステル交換反応によっても製造される。例え
ば,酸あるいは塩基もしくはその他の触媒(例えばチタ
ン(IV)アルコキシド)の存在下,大過剰のアルコー
ル体を用いるか,生成する他のアルコール体を系外に除
き,平衡を生成系に偏らせることにより所望のエステル
体を得ることができる。
公知の方法,例えば,抽出,沈澱,分画クロマトグラフ
ィー,分別結晶化,再結晶等により単離,精製すること
ができる。また,本発明化合物は,通常の造塩反応に付
すことにより所望の塩に導くことができる。
b/IIIa受容体アンタゴニストとして血小板凝集阻害
作用を有し,虚血性心疾患(不安定狭心症,急性心筋梗
塞,及びその二次予防,冠動脈バイパス術後,PTCA
術後再閉塞及び再狭窄,冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞
予防)改善薬,心臓外科又は血管外科手術時の補助薬,
脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞,く
も膜下出血(血管れん縮))改善薬,末梢動脈性疾患
(慢性動脈閉塞症)改善薬として有用である。特に本発
明化合物は経口吸収性に優れており,静脈のみならず経
口投与における上記疾患の改善薬として有用である。本
発明化合物の血小板凝集阻害作用等の薬理効果は以下に
示す試験方法によって確認された。
ンの結合 GPIIb/IIIaは,Fitzgeraldらの方法に
従って精製した。フィブリノーゲンは,NHS−LC−
Biotin(Pierce社)を用いてビオチン化し
た。TBS(20mM Tris−HCl pH 7.
4,150mM NaCl,1mM CaCl2,1m
M MgCl2)で1μg/mlとした精製GPIIb/I
IIaの100μlを96 well plate(Ma
xiSorpTM,Nunc社)に添加し,4℃で一晩放
置した。TBSで1回洗浄した後,200μlの1%B
SA/TBSを添加し37℃で1時間放置した。溶液を
除去した後,試料とビオチン化フィブリノーゲンを添加
し,37℃で3時間反応させ,さらに0.01% tw
een 20/TBSで3回洗浄した。0.1%BSA
/TBSで1000倍希釈したストレプトアビジン−ビ
オチン化西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体(Amer
sham社)を100μlずつ添加し,室温で30分間
反応させた後,300μlのT−TBSで3回洗浄し
た。100μlの2,2’−アジノビス3−エチルベン
ゾチアゾリン6−スルホン酸溶液(Bio rad社)
を添加することにより発色させ,414nmの吸光度を
マイクロプレートリーダーにて測定した。
ムにて採血を行ない,De Marcoらの方法(J.
Clin.Invest,77,1272−1277,
1986)に従い,多血小板血漿を調製した。PRP
は,自動血球計数器(MEK−5158,日本光電)を
用いて,3×108/mlに調製して使用した。凝集惹
起剤であるADP,牛腱由来コラーゲンは二光バイオサ
イエンス社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集
計(NBSヘマトレーサー801,二光バイオサイエン
ス)を用いて測定した。すなわち,PRP(80μl)
とサンプル又は溶媒(10μl)を37℃で3分間イン
キュベート後,ADP(2〜3μM)又はコラーゲン
(1〜2μg/ml)を10μl添加し,透過光の変化
を5分間記録しその最大凝集率から凝集阻害(%)を算
出した。
害活性 塩酸ケタミンの筋肉内投与により軽度麻酔を行なったカ
ニクイザルを実験台に保定し蒸留水にて溶解した本発明
化合物に関して2ml/kgの用量でゴム製カテーテル
を用いて胃内に強制投与した。投与前及び投与一定時間
後に大腿静脈より3mlの採血(1/10容クエン酸ナ
トリウムを含む)を行ない,既述(ヒトPRP作成法)
の方法に従い,30万/μlのPRPを調製し,ADP
(20μM),CG(10μg/ml)を惹起剤として
血小板凝集の測定を行なった。阻害活性は各動物の凝集
前の最大凝集率に対する阻害率(%)で表した。
精製GPIIb/IIIaへのフィブリノーゲン結合を阻害
し,良好な血小板凝集阻害活性を有し,しかも経口吸収
性も良好であることが確認された。
上を有効成分として含有する製剤は,通常の製剤化に用
いられる担体や賦形剤,その他添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては,固体又は液体状の
非常性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては,
たとえば乳糖,ステアリン酸マグネシウム,スターチ,
タルク,ゼラチン,寒天,ペクチン,アラビアゴム,オ
リーブ油,ゴマ油,カカオバター,エチレングリコール
等やその他常用のものが例示される。投与は錠剤,丸
剤,カプセル剤,顆粒剤,散剤,液剤等による経口投
与,あるいは静注,筋注等の注射剤,坐剤,経皮剤,吸
入剤あるいは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの
形態であってもよい。投与量は症状,投与対象の年令,
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が,通常経口投与の場合成人1日当たり0.01mg/
kg乃至100mg/kg程度であり,これを一回で,
あるいは2〜4回に分けて投与する。また,症状によっ
て静脈投与される場合は,通常成人1回当たり,0.0
01mg/kg乃至10mg/kgの範囲で1日に1回
乃至複数回投与される。
としては,錠剤,散剤,顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固定組成物においては,ひとつまたはそれ以上の活
性物質が,少なくともひとつの不活性な希釈剤,例えば
乳糖,マンニトール,ブドウ糖,ヒドロキシプロピルセ
ルロース,微結晶セルロース,デンプン,ポリビニルピ
ロリドン,メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は,常法に従って,不活性な希釈剤以外の
添加剤,例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤,ラ
クトースのような安定化剤,グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要によりショ糖,ゼラチン,ヒドロキ
シプロピルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの糖衣,又は胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための
液体組成物は,薬剤的に許容される乳濁剤,溶液剤,懸
濁剤,シロップ剤,エリキシル剤等を含み,一般的に用
いられる不活性な希釈剤,例えば精製水,エタノールを
含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤,懸濁
剤のような補助剤,甘味剤,風味剤,芳香剤,防腐剤を
含有していてもよい。
の水性または非水性の溶液剤,懸濁剤,乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤,懸濁剤としては,例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤,懸
濁剤としては,例えばプロピレングリコール,ポリエチ
レングリコール,オリーブ油のような植物油,エタノー
ルのようなアルコール類,ポリソルベート80等があ
る。このような組成物は,さらに防腐剤,湿潤剤,乳化
剤,分散剤,安定化剤(例えば,ラクトース),溶解補
助剤(例えば,グルタミン酸,アスパラギン酸)のよう
な補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保
管フィルターを通す濾過,殺菌剤の配合または照射によ
って無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製
造し,使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。
を掲記し,具体的に説明する。
83gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し,1,
1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール13.73
gを徐々に加え,3時間室温で攪拌した。p−アミノベ
ンゾニトリル10gを加え,3日間攪拌後,溶媒を減圧
蒸留した。残渣に水を加え生じた結晶を濾取し,少量エ
タノールで洗った後減圧乾燥し,2−(tert−ブト
キシカルボニルアミノ)−N−(4−シアノフェニル)
アセタミド20.5gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 276(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.49(9H,s),3.92(2H,d),
5.18(1H,brs),7.61(2H,d),
7.65(2H,d),8.59(1H,brs)
−N−(4−シアノフェニル)アセタミド10gに,4
規定塩化水素酢酸エチル溶液45.5mlを加え,18
時間攪拌した。生じた結晶を濾取し,酢酸エチルで洗浄
した後,減圧乾燥し,2−アミノ−N−(4−シアノフ
ェニル)アセタミド塩酸塩7.7gを得た。その3.7
gに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液58.8ml,水2
0mlを加え,1時間攪拌した後,生じた結晶を濾取し
た後減圧乾燥し,2−アミノ−N−(4−シアノフェニ
ル)アセタミド2.5gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 176(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.68(2H,brs),3.50(2H,
s),7.61(2H,d),7.74(2H,d),
9.75(1H,brs)
1.83gを塩化メチレン90mlに溶解し,エチル
2−(4−オキソ−1−ピペリジン)アセテート3.1
0g,酢酸4.4ml,ソディウムトリアセトキシボロ
ヒドリド8.88gを順次加え,1.5時間攪拌した。
減圧濃縮後,水と炭酸ナトリウムを加え,系をアルカリ
性にした後,生じた結晶を濾取した。この粗結晶をクロ
ロホルムに溶解し,飽和食塩水で洗浄後,有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後,濾過し,濾液を減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え,生じた固体を濾取し,エチ
ル 4−[N−(4−シアノフェニル)カルバモイルメ
チルアミノ]−1−ピペリジンアセテート2.82gを
得た。 質量分析値(m/z):APCI+Q1MS:345 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.27(3H,t),1.50〜1.58(2
H,m),1.67(1H,brs),1.88〜1.
90(2H,m),2.23〜2.27(2H,m),
2.49〜2.54(1H,m),2.95(2H,
m),3.22(2H,s),3.42(2H,s),
4.18(2H,q),7.62(2H,d),7.7
2(2H,d),9.69(1H,brs)
ルメチルアミノ]−1−ピペリジンアセテート1.0
g,クロロホルム20ml,トリエチルアミン0.69
gの溶液に,クロロアセチルクロリド0.52gを徐々
に加え,30分攪拌した後,水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え,分液後,有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メ
タノール=50:1,v/v)に付し,エチル 4−
[N−クロロアセチル−N−[N−(4−シアノフェニ
ル)カルバモイルメチル]アミノ]−1−ピペリジンア
セテート1.19gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 421(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.80〜1.82(2
H,m),1.97〜2.04(2H,m),2.38
〜2.42(2H,m),3.03〜3.05(2H,
m),3.25(2H,s),3.68〜3.75(1
H,m),4.12(2H,s),4.19(2H,
q),4.22(2H,s),7.53(2H,d),
7.56(2H,d),9.01(1H,brs)
シアノフェニル)カルバモイルメチル]アミノ]−1−
ピペリジンアセテート0.5gをN,N−ジメチルホル
ムアミド20mlに溶解し,水素化ナトリウム(60%
油性)0.090gを加え,40℃〜50℃に加熱しな
がら4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え,減圧濃縮した後,水を加え,生じた結晶を濾取し,
エタノールから再結晶し,エチル 4−[4−(4−シ
アノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル]−1−ピペリジンアセテート0.21gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 385(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.70〜1.72(2
H,m),1.85〜1.93(2H,m),2.36
〜2.40(2H,m),3.05〜3.07(2H,
m),3.24(2H,s),4.09(2H,s),
4.20(2H,q),4.39(2H,s),4.4
4〜4.51(1H,m),7.48(2H,d),
7.72(2H,d)
ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテ
ート0.21gに乾燥エタノール20mlを加え,−1
0℃以下で塩化水素を約1時間吹き込んだ。徐々に室温
にもどし一晩攪拌した後,減圧濃縮した。残渣に乾燥エ
タノール20ml,炭酸アンモニウム1.56gを加
え,3日攪拌した。溶媒を留去後,残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=
5:1,v/v)に付し,エチル4−[4−(4−アミ
ジノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル]−1−ピペリジンアセテート 塩酸塩0.17gを
得た。 質量分析値(m/z):FAB 402(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.20(3H,t),1.53〜1.55(2
H,m),1.76〜1.80(2H,m),2.28
〜2.32(2H,m),2.91〜2.93(2H,
m),3.24(2H,s),4.07〜4.11(4
H,m),4.15〜4.19(1H,m),4.41
(2H,s),7.65(2H,d),7.88(2
H,d),9.20(2H,brs),9.39(2
H,brs)
−ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩0.089gを水1mlに溶解し,氷冷
下,水酸化リチウム1水和物0.017gを加えた。氷
冷下30分攪拌後,塩化アンモニウム飽和水溶液を加
え,ODSカラムクロマトグラフィー(H2O→H2O:
MeOH=3:2,v/v)に付し,4−[4−(4−
アミジノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−ピペラジ
ニル]−1−ピペリジン酢酸0.027gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 374(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.85(2H,m),2.13〜2.19(2
H,m),3.22(2H,m),3.58(2H,
m),4.11(4H,brs),4.44(3H,b
rs),7.66(2H,d),7.86(2H,
d),9.07(2H,brs),9.31(2H,b
rs)
ルメチルアミノ]−1−ピペリジンアセテート1.0
g,メタノール10ml,クロロアセタルデヒド(40
%水溶液)2.85gの混合溶液に,ソディウムシアノ
ボロヒドリド0.48g,酢酸0.57gを順次加え,
一晩攪拌した。溶媒を留去後,クロロホルムを加え,飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,有機層を分離し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール=100:1,v/
v)に付し,エチル 4−[N−(2−クロロエチル)
−N−[N−(4−シアノフェニル)カルバモイルメチ
ル]アミノ]−1−ピペリジンアセテート1.15gを
得た。 質量分析値(m/z):FAB 407(M+H)+
(4−シアノフェニル)カルバモイルメチル]アミノ]
−1−ピペリジンアセテート1.08gをN,N−ジメ
チルホルムアミド30mlに溶解し,水素化ナトリウム
(60%油性)0.18gを徐々に加え5時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え,溶媒を留去
後,クロロホルム,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え分液し,有機層を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加
え,生じた固体を濾取し,エチル 4−[4−(4−シ
アノフェニル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1
−ピペリジンアセテート0.43gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 371(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.65〜1.71(2
H,m),1.83〜1.85(2H,m),2.24
〜2.28(2H,m),2.35〜2.39(1H,
m),2.91〜2.93(2H,m),3.01〜
3.04(2H,m),3.22(2H,s),3.4
6(2H,s),3.71〜3.73(2H,m),
4.19(2H,q),7.49(2H,d),7.6
8(2H,d)
例3−(3)の化合物を得た。 実施例3−(3) エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−3−オ
キソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテート
塩酸塩 原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニ
ル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジ
ンアセテート 元素分析値(C20H29N5O3・1.5HCl・3H2Oとして) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 理論値 48.41 7.41 14.11 10.72 実験値 48.44 7.06 14.31 10.92 質量分析値(m/z):FAB 388(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.19(3H,t),1.43〜1.47(2
H,m),1.77〜1.80(2H,m),2.17
〜2.21(2H,m),2.29(1H,m),2.
87〜2.89(4H,m),3.19(2H,s),
3.33(2H,s),3.70〜3.72(2H,
m),4.08(2H,q),7.65(2H,d),
7.84(2H,d),9.01(2H,brs),
9.32(2H,brs)
合物を得た。 実施例4 4−[4−(アミジノフェニル)−3−オキソ−1−ピ
ペラジニル]−1−ピペリジン酢酸 原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニ
ル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 元素分析値(C18H25N5O3・2.75H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 52.86 7.52 17.12 実験値 52.94 7.14 16.94 質量分析値(m/z):FAB 360(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6+TFA,TM
S内部標準) δ:2.04(2H,m),2.31(2H,m),
3.13(2H,m),3.42(1H,m),3.5
9(2H,m),3.66(2H,m),3.97〜
4.02(4H,m),4.16(2H,brs),
7.64(2H,d),7.88(2H,d),9.0
9(2H,brs),9.32(2H,brs)
49.6g,無水炭酸カリウム11.4gの混合溶液を
100℃で66時間攪拌した。溶液を濃縮後,CHCl
3で抽出し,水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後濃縮
し,残渣にエーテルを加え,生じた結晶を濾取して4−
[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾニトリル11.
1gを得た。 元素分析値(C9H11N3として) C(%) H(%) N(%) 理論値 67.06 6.88 26.07 実験値 66.73 7.02 25.97 質量分析値(m/z):FAB 162(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.45(2H,brs),2.70(2H,
t),3.04−3.07(2H,m),3.30(1
H,brs),6.63(2H,d),7.43(2
H,d)
1.5g,アセトニトリル22ml,エチル 2−ブロ
モプロピオネート2.14g,トリエチルアミン1.8
9gの混合溶液を室温で3日攪拌した。溶液を濃縮後,
AcOEt抽出し,水洗い,乾燥後,有機層を濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し(CHCl
3:MeOH=20:1),エチル 2−[[2−(4
−シアノアニリノ)エチル]アミノ]プロピオネート
2.38gを得た。 質量分析値(m/z):FAB 262(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.32(3H,d),
2.76−2.81(1H,m),2.89−2.94
(1H,m),3.16−3.24(2H,m),3.
35(1H,q),4.19(2H,q),4.88
(1H,brs),6.57(2H,d),7.41
(2H,d)
アミノ]プロピオネート1.59gをDMF18mlに
溶解し,氷冷下,水素化ナトリウム(60%)0.32
gを加え攪拌した。15分後塩化アンモニウム2.3g
を加え,濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
付し(CHCl3:MeOH=10:1),1−(4−
シアノフェニル)−3−メチル−2−オキソピペラジン
0.42gを得た。 元素分析値(C12H13N3Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 66.96 6.09 19.52 実験値 66.77 6.07 19.42 質量分析値(m/z):FAB 216(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.47(3H,d),3.20−3.26(1
H,m),3.30−3.34(1H,m),3.58
−3.62(1H,m),3.71−3.75(1H,
m),3.86−3.91(1H,m),7.47(2
H,d),7.67(2H,d)
ピペラジン0.53gをCH2Cl25mlに溶解し,エ
チル 2−(4−オキソ−1−ピペリジン)アセテート
0.73g,酢酸1.04g,ソディウムトリアセトキ
シボロヒドリド2.1gを順次加え,7日間攪拌した。
濃縮後,水と炭酸ナトリウムを加え系をアルカリ性にし
た後,CHCl3で抽出し,乾燥後濃縮した。残渣にエ
ーテルを加え生じた結晶を濾取し,エチル 4−[4−
(4−シアノフェニル)−2−メチル−3−オキソ−1
−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテート0.56
gを得た。 元素分析値(C21H28N4O3・0.2H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 64.99 7.38 14.44 実験値 65.05 7.33 14.30 質量分析値(m/z):FAB 385(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.45(3H,d),
1.60−1.75(2H,m),1.80−1.83
(2H,m),2.19−2.23(1H,m),2.
27−2.31(1H,m),2.66−2.70(1
H,m),2.84−2.88(1H,m),3.02
−3.05(2H,m),3.12−3.15(1H,
m),3.22(2H,s),3.47−3.65(2
H,m),3.72−3.77(1H,m),4.19
(2H,q),7.48(2H,d),7.66(2
H,d)
例5−(5)の化合物を得た。 実施例5−(5) エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2−メ
チル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 原料化合物:エチル 4−[4−(4−シアノフェニ
ル)−2−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−
1−ピペリジンアセテート 質量分析値(m/z):FAB 402(M+H)+
合物を得た。 実施例6 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2−メチル−3
−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸
塩酸塩 原料化合物:エチル 4−[4−(4−アミジノフェニ
ル)−2−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−
1−ピペリジンアセテート 塩酸塩 質量分析値(m/z):FAB 374(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.34(3H,d),1.60−1.62(1
H,m),1.80(2H,m),1.89−1.91
(1H,m),2.66−2.77(3H,m),2.
86−2.88(1H,m),3.07−3.09(1
H,m),3.26−3.28(2H,m),3.30
(2H,s),3.54−3.58(1H,m),3.
66−3.68(1H,m),3.72−3.73(1
H,m),7.62(2H,d),7.87(2H,
d)
例7−(1)の化合物を得た。 実施例7−(1) エチル 4−[[2−(4−シアノアニリノ)エチル]
アミノ]−1−ピペリジンアセテート 原料化合物:4−[(2−アミノエチル)アミノ]ベン
ゾニトリル 質量分析値(m/z):FAB 331(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.27(3H,t),1.43−1.51(2
H,m),1.55(1H,brs),1.88−1.
90(2H,m),2.23−2.28(2H,m),
2.47−2.51(1H,m),2.91−2.93
(4H,m),3.19−3.21(4H,m),4.
16−4.20(2H,m),4.91(1H,m),
6.57(2H,d),7.41(2H,d)
例7−(2)の化合物を得た。 実施例7−(2) エチル 4−[N−[2−(4−シアノアニリノ)エチ
ル]−N−メトキサリルアミノ]−1−ピペリジンアセ
テート 原料化合物:エチル 4−[[2−(4−シアノアニリ
ノ)エチル]アミノ]−1−ピペリジンアセテート及び
メチルオギザリルクロリド 質量分析値(m/z):FAB 417(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.23−1.29(3H,m),1.67−1.
93(4H,m),2.20−2.33(2H,m),
2.87−3.18(2H,m),3.22(2H,
s),3.35−3.60(5H,m),3.90(3
H,s),4.14−4.34(2H,m),4.97
(1H,m),6.55−6.61(2H,m),7.
38−7.45(2H,m)
例7−(3)の化合物を得た。 実施例7−(3) エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテ
ート 元素分析値(C20H24N4O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.49 6.29 14.57 実験値 62.15 6.24 14.44 質量分析値(m/z):FAB 385(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.75−1.78(2
H,m),1.82−1.90(2H,m),2.33
−2.38(2H,m),3.04−3.06(2H,
m),3.23(2H,s),3.63−3.65(2
H,m),3.97−3.99(2H,m),4.20
(2H,q),4.51−4.57(1H,m),7.
54(2H,d),7.71(2H,d)
例7−(4)の化合物を得た。 実施例7−(4) エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2,3
−ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩 質量分析値(m/z):FAB 402(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.21(3H,t),1.61(2H,m),
1.77(2H,m),2.30(2H,m),2.9
4(2H,m),3.32(2H,s),3.65(2
H,m),4.00(2H,m),4.11(3H,
m),7.67(2H,d),7.91(2H,d)
合物を得た。 実施例8 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸 塩酸塩 質量分析値(m/z):FAB 374(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.63−1.65(2H,m),1.84−1.
86(2H,m),2.36−2.47(2H,m),
3.07−3.09(2H,m),3.18(2H,
s),3.63−3.65(2H,m),3.99−
4.01(2H,m),4.23(1H,m),7.6
7(2H,d),7.86(2H,d)
例9−(1)の化合物を得た。 実施例9−(1) エチル 4−[N−クロロアセチル−N−[2−(4−
シアノアニリノ)エチル]アミノ]−1−ピペリジンア
セテート 質量分析値(m/z):FAB 407(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.75−1.77(2
H,m),1.91−1.98(2H,m),2.33
−2.37(2H,m),3.04−3.06(2H,
m),3.24(2H,s),3.31−3.34(2
H,m),3.55−3.58(2H,m),4.12
(2H,s),4.19(2H,q),5.06(1
H,m),6.59(2H,d),7.41(2H,
d)
例9−(2)の化合物を得た。 実施例9−(2) エチル 4−[4−(4−シアノフェニル)−2−オキ
ソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセテート 質量分析値(m/z):FAB 371(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.28(3H,t),1.67−1.69(2
H,m),1.83−1.91(2H,m),2.31
−2.35(2H,m),3.03−3.05(2H,
m),3.22(2H,s),3.45−3.47(2
H,m),3.55−3.57(2H,m),4.01
(2H,s),4.17−4.22(2H,q),4.
52−4.59(1H,m),6.77(2H,d),
7.53(2H,d)
例9−(3)の化合物を得た。 実施例9−(3) エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2−オ
キソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸 塩酸
塩 質量分析値(m/z):FAB 388(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.20(3H,t),1.49−1.51(2
H,m),1.72−1.77(2H,m),2.25
−2.29(2H,m),2.90−2.92(2H,
m),3.22(2H,s),3.42−3.45(2
H,m),3.61−3.63(2H,m),4.01
(2H,s),4.07−4.11(2H,q),4.
24(1H,m),7.02(2H,d),7.76
(2H,d)
化合物を得た。 実施例10 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2−オキソ−1
−ピペラジニル]−1−ピペラジン酢酸 塩酸塩 質量分析値(m/z):FAB 360(M+H)+ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:1.57−1.59(2H,m),1.87−1.
93(2H,m),2.55−2.59(2H,m),
3.15−3.17(2H,m),3.25(2H,
s),3.42−3.44(2H,m),3.63−
3.65(2H,m),4.01(2H,s),4.3
2−4.37(1H,m),7.02(2H,d),
7.79(2H,d)
を示す。これら化合物は,上記の製造法及び実施例中に
記載した合成経路と方法,及び通常の当業者にとって公
知の製法を用いて合成することができ,特別な実験を必
要とするものではない。
−ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセ
テート 化合物2 4−[4−(4−アミジノフェニル)−3,5−ジオキ
ソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸 化合物3 エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−5,5
−ジメチル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピ
ペリジンアセテート 化合物4 4−[4−(4−アミジノフェニル)−5,5−ジメチ
ル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン
酢酸 化合物5 エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−5−メ
チル−3−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジ
ンアセテート 化合物6 4−[4−(4−アミジノフェニル)−5−メチル−3
−オキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸 化合物7 エチル 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2,6
−ジオキソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジンアセ
テート 化合物8 4−[4−(4−アミジノフェニル)−2,6−ジオキ
ソ−1−ピペラジニル]−1−ピペリジン酢酸
Claims (3)
- 【請求項1】 下記一般式(I)で示されるオキソピペ
ラジン誘導体又はその塩 【化1】 (上記式中の記号は,それぞれ以下の意味を有する。 A1,A2,A3,A4:A1,A2,A3,A4の内1乃至2
個がカルボニル基を表し,他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 X:低級アルキレン基 R:水素原子又はエステル残基) - 【請求項2】 請求項1記載のオキソピペラジン誘導体
又はその塩を含有する医薬 - 【請求項3】 GPIIb/IIIa拮抗剤である請求項2
記載の医薬
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7251497A JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7251497A JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0987280A true JPH0987280A (ja) | 1997-03-31 |
Family
ID=17223690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7251497A Pending JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0987280A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997045413A1 (fr) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant |
JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての環状p1リンカー |
WO2022114812A1 (ko) * | 2020-11-26 | 2022-06-02 | 주식회사 엘지화학 | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 |
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7251497A patent/JPH0987280A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997045413A1 (fr) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant |
JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての環状p1リンカー |
WO2022114812A1 (ko) * | 2020-11-26 | 2022-06-02 | 주식회사 엘지화학 | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 |
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