JPH0987280A - オキソピペラジン誘導体又はその塩 - Google Patents
オキソピペラジン誘導体又はその塩Info
- Publication number
- JPH0987280A JPH0987280A JP7251497A JP25149795A JPH0987280A JP H0987280 A JPH0987280 A JP H0987280A JP 7251497 A JP7251497 A JP 7251497A JP 25149795 A JP25149795 A JP 25149795A JP H0987280 A JPH0987280 A JP H0987280A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- ethyl
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血栓剤など，ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗作用に
基く血小板凝集阻害作用を有する疾患の予防及び／又は
治療用の医薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示されるオキソピペ
ラジン誘導体又はその塩，これらを有効成分として含有
する医薬。 【化１】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4：Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4の内１乃至２
個がカルボニル基を表し，他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 Ｘ：低級アルキレン基 Ｒ：水素原子又はエステル残基）
基く血小板凝集阻害作用を有する疾患の予防及び／又は
治療用の医薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示されるオキソピペ
ラジン誘導体又はその塩，これらを有効成分として含有
する医薬。 【化１】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4：Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4の内１乃至２
個がカルボニル基を表し，他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 Ｘ：低級アルキレン基 Ｒ：水素原子又はエステル残基）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医薬，特にＧＰIIｂ／
IIIａ拮抗剤として有用な新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
IIIａ拮抗剤として有用な新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板はＤｏｎｎｅによって１８４２年
に発見されて以来（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ｐａ
ｒｉｓ）１４，３３６−３６８，１８４２），長い間，
止血に必要な血液中の１成分として扱われてきた。今日
では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨
床的に注目される動脈硬化の成立，血栓性疾患を含む循
環器疾患，癌転移，炎症，移植後の拒絶反応，更に免疫
反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされて
おり，血栓性疾患，虚血性疾患に対して，薬剤あるいは
物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれて
いる。
に発見されて以来（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ｐａ
ｒｉｓ）１４，３３６−３６８，１８４２），長い間，
止血に必要な血液中の１成分として扱われてきた。今日
では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨
床的に注目される動脈硬化の成立，血栓性疾患を含む循
環器疾患，癌転移，炎症，移植後の拒絶反応，更に免疫
反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされて
おり，血栓性疾患，虚血性疾患に対して，薬剤あるいは
物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれて
いる。
【０００３】しかしながら，最近，血行再建が行なわれ
た後に，内皮細胞を含む血管組織の破綻，あるいは薬剤
そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で，血小板
の活性化，粘着，凝集が亢進する現象が発見され臨床的
にも問題になっている。例えば，ｔ−ＰＡ等を用いた血
栓溶解療法により再疎通が得られた後，線溶能，凝固能
が活性化され，全身の凝固・線溶バランスが崩壊するこ
とが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治
療上大きな問題となっている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．１２，６１６−６２３，１９８８）。一
方，狭心症，心筋梗塞など冠動脈狭窄，大動脈狭窄を基
盤とした疾患の治療にＰＴＣＡ療法が急速に普及して一
定の成果を挙げている。しかしこの療法は内皮細胞を含
む血管組織を傷害し，急性冠閉塞，更に３割近くの治療
例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。このよ
うな血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に
血小板が重要な役割を果たしている。従って抗血小板剤
の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤
では充分な効果が証明されるまでには至っていない。Ｇ
ＰＩＩｂ／ ＩＩＩａはインテグリンファミリーの一員
である血小板膜糖蛋白である（Ｂｌｏｏｄ，８０，１３
８６−１４０４，１９９２）。このインテグリンはフィ
ブリノーゲン，フォンビルブランド因子等の粘着蛋白と
結合し，血小板凝集の最末端で重要な機能を狙ってい
る。ＧＰＩＩｂ／ ＩＩＩａに対するモノクローナル抗
体やＲＧＤ配列を含むペプチド等は強力な血小板凝集阻
害作用を有しており，その内のいくつかはすでに臨床試
験が実施されている。ノンペプチドで低分子のＧＰＩＩ
ｂ／ ＩＩＩａの拮抗剤は，特開平４−２８８０５１
号，特開平６−２５２２７号に記載され，また，ＬｅＯ
ら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，３５，４３９３−４４０７，１９９２）
の文献により公開されている。しかしながら，これらは
すべて静注剤であり，疾患の急性期のみしか使用できな
い。また，ヨーロッパ公開特許第５４２３６３号公報に
は経口投与可能なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が開示さ
れているが，その効力は十分とは言えず，安全域が広く
経口投与で効果が明瞭なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が
熱望されている。本発明の化合物は上記の特許に記載さ
れている化合物とは構造を異にし，強力なＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗活性を示す新規なオキソピペラジン誘導
体である。また，本発明化合物のいくつかは，優れた経
口活性を示す。
た後に，内皮細胞を含む血管組織の破綻，あるいは薬剤
そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で，血小板
の活性化，粘着，凝集が亢進する現象が発見され臨床的
にも問題になっている。例えば，ｔ−ＰＡ等を用いた血
栓溶解療法により再疎通が得られた後，線溶能，凝固能
が活性化され，全身の凝固・線溶バランスが崩壊するこ
とが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治
療上大きな問題となっている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．１２，６１６−６２３，１９８８）。一
方，狭心症，心筋梗塞など冠動脈狭窄，大動脈狭窄を基
盤とした疾患の治療にＰＴＣＡ療法が急速に普及して一
定の成果を挙げている。しかしこの療法は内皮細胞を含
む血管組織を傷害し，急性冠閉塞，更に３割近くの治療
例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。このよ
うな血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に
血小板が重要な役割を果たしている。従って抗血小板剤
の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤
では充分な効果が証明されるまでには至っていない。Ｇ
ＰＩＩｂ／ ＩＩＩａはインテグリンファミリーの一員
である血小板膜糖蛋白である（Ｂｌｏｏｄ，８０，１３
８６−１４０４，１９９２）。このインテグリンはフィ
ブリノーゲン，フォンビルブランド因子等の粘着蛋白と
結合し，血小板凝集の最末端で重要な機能を狙ってい
る。ＧＰＩＩｂ／ ＩＩＩａに対するモノクローナル抗
体やＲＧＤ配列を含むペプチド等は強力な血小板凝集阻
害作用を有しており，その内のいくつかはすでに臨床試
験が実施されている。ノンペプチドで低分子のＧＰＩＩ
ｂ／ ＩＩＩａの拮抗剤は，特開平４−２８８０５１
号，特開平６−２５２２７号に記載され，また，ＬｅＯ
ら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，３５，４３９３−４４０７，１９９２）
の文献により公開されている。しかしながら，これらは
すべて静注剤であり，疾患の急性期のみしか使用できな
い。また，ヨーロッパ公開特許第５４２３６３号公報に
は経口投与可能なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が開示さ
れているが，その効力は十分とは言えず，安全域が広く
経口投与で効果が明瞭なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が
熱望されている。本発明の化合物は上記の特許に記載さ
れている化合物とは構造を異にし，強力なＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗活性を示す新規なオキソピペラジン誘導
体である。また，本発明化合物のいくつかは，優れた経
口活性を示す。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の記述から明らか
な如く，現在においてもなお，経口投与可能な優れた新
規ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の創製は，医療上の重要
な課題である。
な如く，現在においてもなお，経口投与可能な優れた新
規ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の創製は，医療上の重要
な課題である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式（Ｉ）で示される新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
記一般式（Ｉ）で示される新規なオキソピペラジン誘導
体又はその塩に関する。
【０００６】
【化２】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4：Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4の内１乃至２
個がカルボニル基を表し，他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 Ｘ：低級アルキレン基 Ｒ：水素原子又はエステル残基）
個がカルボニル基を表し，他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 Ｘ：低級アルキレン基 Ｒ：水素原子又はエステル残基）
【０００７】
【発明の実施の形態】以下，本発明化合物（Ｉ）につき
詳述する。本明細書の一般式の定義において「低級」な
る用語は，特に断わらない限り，炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
詳述する。本明細書の一般式の定義において「低級」な
る用語は，特に断わらない限り，炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
【０００８】従って，式（Ｉ）中，Ｘが示す「低級アル
キレン基」としては，炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
枝状のアルキレン基が好適であり，具体的には，メチレ
ン基，エチレン基，メチルメチレン基，トリメチレン
基，プロピレン基，２−プロピレン基，ジメチルメチレ
ン基，テトラメチレン基，１−メチルトリメチレン基，
２−メチルトリメチレン基，３−メチルトリメチレン
基，１−エチルエチレン基，２−エチルエチレン基，
２，２−ジメチルエチレン基，１，１−ジメチルエチレ
ン基，エチルメチルメチレン基，プロピルメチレン基，
ペンタメチレン基，１−メチルテトラメチレン基，２−
メチルテトラメチレン基，３−メチルテトラメチレン
基，４−メチルテトラメチレン基，１，１−ジメチルト
リメチレン基，２，２−ジメチルトリメチレン基，３，
３−ジメチルトリメチレン基，１，３−ジメチルトリメ
チレン基，２，３−ジメチルトリメチレン基，１，２−
ジメチルトリメチレン基，１−エチルトリメチレン基，
１，１，２−トリメチルエチレン基，ジエチルメチレン
基，１−プロピルエチレン基，２−プロピルエチレン
基，ブチルメチレン基，ヘキサメチレン基，１−メチル
ペンタメチレン基，１，１−ジメチルテトラメチレン
基，２，２−ジメチルテトラメチレン基，３，３−ジメ
チルテトラメチレン基，４，４−ジメチルテトラメチレ
ン基，１，１，３−トリメチルトリメチレン基，１，
１，２−トリメチルトリメチレン基，１，１，２，２−
テトラメチルエチレン基，１，１−ジメチル−２−エチ
ルエチレン基，１，１−ジエチルエチレン基，１−プロ
ピルトリメチレン基，２−プロピルトリメチレン基，３
−プロピルトリメチレン基，１−ブチルエチレン基，２
−ブチルエチレン基，１−メチル−１−プロピルエチレ
ン基，２−メチル−２−プロピルエチレン基，１−メチ
ル−２−プロピルエチレン基，２−メチル−１−プロピ
ルエチレン基，ペンチルメチレン基，ブチルメチルメチ
レン基，エチルプロピルメチレン基等が挙げられ，中で
も炭素数１乃至３個の直鎖のアルキレン基，特にメチレ
ン基，エチレン基が好ましい。
キレン基」としては，炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
枝状のアルキレン基が好適であり，具体的には，メチレ
ン基，エチレン基，メチルメチレン基，トリメチレン
基，プロピレン基，２−プロピレン基，ジメチルメチレ
ン基，テトラメチレン基，１−メチルトリメチレン基，
２−メチルトリメチレン基，３−メチルトリメチレン
基，１−エチルエチレン基，２−エチルエチレン基，
２，２−ジメチルエチレン基，１，１−ジメチルエチレ
ン基，エチルメチルメチレン基，プロピルメチレン基，
ペンタメチレン基，１−メチルテトラメチレン基，２−
メチルテトラメチレン基，３−メチルテトラメチレン
基，４−メチルテトラメチレン基，１，１−ジメチルト
リメチレン基，２，２−ジメチルトリメチレン基，３，
３−ジメチルトリメチレン基，１，３−ジメチルトリメ
チレン基，２，３−ジメチルトリメチレン基，１，２−
ジメチルトリメチレン基，１−エチルトリメチレン基，
１，１，２−トリメチルエチレン基，ジエチルメチレン
基，１−プロピルエチレン基，２−プロピルエチレン
基，ブチルメチレン基，ヘキサメチレン基，１−メチル
ペンタメチレン基，１，１−ジメチルテトラメチレン
基，２，２−ジメチルテトラメチレン基，３，３−ジメ
チルテトラメチレン基，４，４−ジメチルテトラメチレ
ン基，１，１，３−トリメチルトリメチレン基，１，
１，２−トリメチルトリメチレン基，１，１，２，２−
テトラメチルエチレン基，１，１−ジメチル−２−エチ
ルエチレン基，１，１−ジエチルエチレン基，１−プロ
ピルトリメチレン基，２−プロピルトリメチレン基，３
−プロピルトリメチレン基，１−ブチルエチレン基，２
−ブチルエチレン基，１−メチル−１−プロピルエチレ
ン基，２−メチル−２−プロピルエチレン基，１−メチ
ル−２−プロピルエチレン基，２−メチル−１−プロピ
ルエチレン基，ペンチルメチレン基，ブチルメチルメチ
レン基，エチルプロピルメチレン基等が挙げられ，中で
も炭素数１乃至３個の直鎖のアルキレン基，特にメチレ
ン基，エチレン基が好ましい。
【０００９】本発明において「低級アルキル基」として
は，例えば，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプ
ロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル
基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，２，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることが
できる。特に，メチル基が好ましい。Ａ1，Ａ2，Ａ3，
Ａ4の「低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
ン基」としては，未置換のメチレン基又はメチレン基の
水素原子が１乃至２個前記低級アルキル基で置換された
ものであって，好ましくは，メチレン基，メチルメチレ
ン基又はジメチルメチレン基が挙げられる。
は，例えば，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプ
ロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル
基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，２，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることが
できる。特に，メチル基が好ましい。Ａ1，Ａ2，Ａ3，
Ａ4の「低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ
ン基」としては，未置換のメチレン基又はメチレン基の
水素原子が１乃至２個前記低級アルキル基で置換された
ものであって，好ましくは，メチレン基，メチルメチレ
ン基又はジメチルメチレン基が挙げられる。
【００１０】また，Ｒがエステル残基である化合物は，
それ自体が活性本体として医薬になる他，生体内で代謝
を受けて活性本体のカルボン酸化合物となるプロドラッ
グとして，また，カルボン酸化合物の合成中間体として
も有用である。従って，Ｒにおける「エステル残基」と
しては，生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か，あるいはカルボキシル基の保護基となり得るエス
テル残基が挙げられ，例えば，低級アルキル基，低級ア
ルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ
ベンジル基，ニトロベンジル基，低級アルコキシベンズ
ヒドリル基，ベンズヒドリル基，低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル基，
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基，低級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アル
コキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級ア
ルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキ
シ低級アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキ
ル基，ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基，２−オキ
ソテトラヒドロフラン−５−イル基，２−オキソ−５−
アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基，
テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基，３−
フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。
特に好ましくは，低級アルキル基である。
それ自体が活性本体として医薬になる他，生体内で代謝
を受けて活性本体のカルボン酸化合物となるプロドラッ
グとして，また，カルボン酸化合物の合成中間体として
も有用である。従って，Ｒにおける「エステル残基」と
しては，生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か，あるいはカルボキシル基の保護基となり得るエス
テル残基が挙げられ，例えば，低級アルキル基，低級ア
ルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ
ベンジル基，ニトロベンジル基，低級アルコキシベンズ
ヒドリル基，ベンズヒドリル基，低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル基，
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基，低級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アル
コキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級ア
ルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキ
シ低級アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキ
ル基，ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基，２−オキ
ソテトラヒドロフラン−５−イル基，２−オキソ−５−
アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基，
テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基，３−
フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。
特に好ましくは，低級アルキル基である。
【００１１】上記において低級アルカノイル基として炭
素数２乃至６個のもの（例えばアセチル，プロピオニ
ル，ピバロイルなど），低級アルケノイル基として炭素
数３乃至６個のもの（例えばアクリロイル，クロトノイ
ル，マレオイルなど），シクロアルキル基として炭素数
３乃至８個，殊に炭素数３乃至６個のもの（例えばシク
ロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど），
低級アルコキシ基として炭素数１乃至６個，殊に１乃至
４個のもの（例えばメトキシ，エトキシなど），低級ア
ルケニル基として炭素数が２乃至６個のもの（例えばビ
ニル，アリル，１−プロペニルなど）が好適な例として
挙げられる。
素数２乃至６個のもの（例えばアセチル，プロピオニ
ル，ピバロイルなど），低級アルケノイル基として炭素
数３乃至６個のもの（例えばアクリロイル，クロトノイ
ル，マレオイルなど），シクロアルキル基として炭素数
３乃至８個，殊に炭素数３乃至６個のもの（例えばシク
ロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど），
低級アルコキシ基として炭素数１乃至６個，殊に１乃至
４個のもの（例えばメトキシ，エトキシなど），低級ア
ルケニル基として炭素数が２乃至６個のもの（例えばビ
ニル，アリル，１−プロペニルなど）が好適な例として
挙げられる。
【００１２】本発明化合物（Ｉ）は，置換基の存在に基
づき，不斉炭素原子を有する場合がある。本発明化合物
にはこれらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在す
る場合がある。また，本発明化合物（Ｉ）の基本骨格中
にあるＡ1〜Ａ4には必ず１乃至２個の ルキル基を有していてもよいオキソピペラジニル環もし
くはジオキソピペラジニル環を示す。本願におけるオキ
ソピペラジニル環の具体的な例を以下に示す。
づき，不斉炭素原子を有する場合がある。本発明化合物
にはこれらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在す
る場合がある。また，本発明化合物（Ｉ）の基本骨格中
にあるＡ1〜Ａ4には必ず１乃至２個の ルキル基を有していてもよいオキソピペラジニル環もし
くはジオキソピペラジニル環を示す。本願におけるオキ
ソピペラジニル環の具体的な例を以下に示す。
【化３】 また，更に本発明化合物には，置換基中のカルボニル基
の存在に基づく互変異性体，又は二重結合に基づく幾何
異性体が存在する場合がある。本発明には，これら異性
体の単離されたもの，あるいは混合物の全てが含まれ
る。
の存在に基づく互変異性体，又は二重結合に基づく幾何
異性体が存在する場合がある。本発明には，これら異性
体の単離されたもの，あるいは混合物の全てが含まれ
る。
【００１３】本発明の化合物（Ｉ）は，塩にすることが
できるが，そのような塩としては，好適にはナトリウム
塩，カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩，塩酸塩，臭
化水素酸塩，沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩；炭酸塩，硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，燐酸塩等の
無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンス
ルホン酸塩，エタンスルホン酸塩のような低級アルキル
スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フマール酸
塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，
マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩，アス
パラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができ
る。また，本発明には，本発明化合物（Ｉ）の水和物，
製薬学的に許容される各種溶媒和物や結晶多形のもの等
も含まれる。なお，当然のことながら，本発明は後記実
施例に記載された化合物に限定されるものではなく，一
般式（Ｉ）で示されるオキソピペラジン誘導体又はその
製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
できるが，そのような塩としては，好適にはナトリウム
塩，カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩，塩酸塩，臭
化水素酸塩，沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩；炭酸塩，硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，燐酸塩等の
無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンス
ルホン酸塩，エタンスルホン酸塩のような低級アルキル
スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フマール酸
塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，
マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩，アス
パラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができ
る。また，本発明には，本発明化合物（Ｉ）の水和物，
製薬学的に許容される各種溶媒和物や結晶多形のもの等
も含まれる。なお，当然のことながら，本発明は後記実
施例に記載された化合物に限定されるものではなく，一
般式（Ｉ）で示されるオキソピペラジン誘導体又はその
製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００１４】（製造法）以下に，本発明化合物の代表的
な製造法を例示し，説明する。本発明化合物の製造は，
下式で示されるＡ法〜，Ｂ法〜，Ｃ法，及
び，，の工程に従って行なわれる。
な製造法を例示し，説明する。本発明化合物の製造は，
下式で示されるＡ法〜，Ｂ法〜，Ｃ法，及
び，，の工程に従って行なわれる。
【００１５】
【化４】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ及びＸは前記の意味を
有し，Ｙ1はハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ
基，フェノキシ基，イミダゾリル基，アリルスルホニル
オキシ基，活性カルボン酸誘導体の脱離基等、種々の脱
離基を意味する。Ｙ2はＹ1で記載した脱離基又は水素原
子を意味する。） 以下，上式中Ａ法〜，Ｂ法〜，Ｃ法，及び，
，で示される各工程につき説明する。 反応工程 Ａ法
有し，Ｙ1はハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ
基，フェノキシ基，イミダゾリル基，アリルスルホニル
オキシ基，活性カルボン酸誘導体の脱離基等、種々の脱
離基を意味する。Ｙ2はＹ1で記載した脱離基又は水素原
子を意味する。） 以下，上式中Ａ法〜，Ｂ法〜，Ｃ法，及び，
，で示される各工程につき説明する。 反応工程 Ａ法
【００１６】
【化５】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ｒ及びＸは前記の意味を有する。）
【００１７】化合物（ＩＶ）は，化合物（ＩＩＩ）を適
当な溶媒に溶解させ，化合物（ＩＩ）のアミンと反応さ
せ，生成するシッフ塩基を単離するか，せずして，次い
で該シッフ塩基を還元することにより得られる。溶媒と
しては，反応に不活性な有機溶媒，例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレン，メタノール，エタノール，イソプロ
パノール，塩化メチレン，ジクロロエタン，クロロホル
ム，酢酸などが用いられる。反応は，化合物（ＩＩＩ）
と反応対応量の化合物（ＩＩ）のアミン，もしくは一方
をやや過剰に用い，好ましくはｐ−トルエンスルホン
酸，アジピン酸，シュウ酸，ピリジン塩酸塩，酢酸など
の酸触媒の存在下，反応条件によっては水酸化カリウム
やモレキュラーシーブスの如き吸湿剤を添加したり，デ
ィーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ
（共沸脱水装置）を用いて，生成する水を系外に除去し
て行なうのが有利である。反応温度は通常室温下，反応
条件によっては共沸あるいは還流温度下に設定する。得
られたシッフ塩基の還元は，前段の反応液中に，例えば
水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水素
化シアノホウ素ナトリウム，水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムなどの金属水素化錯体，塩化チタン（Ｉ
Ｖ）あるいはボランなどの還元剤を加えるか，パラジウ
ム炭素などの触媒存在下水素による接触還元で行なう。 反応工程 Ａ法
当な溶媒に溶解させ，化合物（ＩＩ）のアミンと反応さ
せ，生成するシッフ塩基を単離するか，せずして，次い
で該シッフ塩基を還元することにより得られる。溶媒と
しては，反応に不活性な有機溶媒，例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレン，メタノール，エタノール，イソプロ
パノール，塩化メチレン，ジクロロエタン，クロロホル
ム，酢酸などが用いられる。反応は，化合物（ＩＩＩ）
と反応対応量の化合物（ＩＩ）のアミン，もしくは一方
をやや過剰に用い，好ましくはｐ−トルエンスルホン
酸，アジピン酸，シュウ酸，ピリジン塩酸塩，酢酸など
の酸触媒の存在下，反応条件によっては水酸化カリウム
やモレキュラーシーブスの如き吸湿剤を添加したり，デ
ィーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ
（共沸脱水装置）を用いて，生成する水を系外に除去し
て行なうのが有利である。反応温度は通常室温下，反応
条件によっては共沸あるいは還流温度下に設定する。得
られたシッフ塩基の還元は，前段の反応液中に，例えば
水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水素
化シアノホウ素ナトリウム，水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムなどの金属水素化錯体，塩化チタン（Ｉ
Ｖ）あるいはボランなどの還元剤を加えるか，パラジウ
ム炭素などの触媒存在下水素による接触還元で行なう。 反応工程 Ａ法
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ，Ｘ，Ｙ
1及びＹ2は前記の意味を有する。） １）上記化合物（Ｖ）のうち，Ｙ2がＹ1で記載した脱離
基であり，かつＡ4が低級アルキル基で置換されていて
もよいメチレン基であるアルキル誘導体の場合 本反応は，常法のＮ−アルキル化反応法に従えばよい。
本反応は化合物（ＩＶ）と反応対応量の化合物（Ｖ）と
を不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行なわれ
る。反応を促進させるには塩基（例えば炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム等の無機塩基，トリ
エチルアミン等の有機塩基）を添加するのが好ましい。
前記不活性溶媒としては，例えばジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルアセトアミド，テトラクロロエタ
ン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，
四塩化炭素，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシメタン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベンゼ
ン，トルエン，アセトニトリル，ジメチルスルホキシド
等や，これらの混合溶媒が挙げられるが，種々の反応条
件に応じて適宜選択される。
1及びＹ2は前記の意味を有する。） １）上記化合物（Ｖ）のうち，Ｙ2がＹ1で記載した脱離
基であり，かつＡ4が低級アルキル基で置換されていて
もよいメチレン基であるアルキル誘導体の場合 本反応は，常法のＮ−アルキル化反応法に従えばよい。
本反応は化合物（ＩＶ）と反応対応量の化合物（Ｖ）と
を不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行なわれ
る。反応を促進させるには塩基（例えば炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム等の無機塩基，トリ
エチルアミン等の有機塩基）を添加するのが好ましい。
前記不活性溶媒としては，例えばジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルアセトアミド，テトラクロロエタ
ン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，
四塩化炭素，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシメタン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベンゼ
ン，トルエン，アセトニトリル，ジメチルスルホキシド
等や，これらの混合溶媒が挙げられるが，種々の反応条
件に応じて適宜選択される。
【００２０】２）上記化合物（Ｖ）のうち，Ｙ2がＹ1で
記載した脱離基であり，かつＡ4がカルボニル基である
カルボン酸誘導体の場合 アミドである化合物（ＶＩ）は，アミン（ＩＶ）とカル
ボン酸及びその活性誘導体（Ｖ）を適当な溶媒中アシル
化反応を行なうことにより得ることができる。用いるカ
ルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等
のフェノール系，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミ
ン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸
モノアルキルエステル，又は有機酸と反応させて得られ
る混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチ
ルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無
水物；エステルをヒドラジン，亜硝酸アルキルと反応さ
せて得られる酸アジド；酸クロライド，酸ブロマイド等
の酸ハライド；対称型酸無水物，等が挙げられる。ま
た，アミドである化合物（ＶＩ）はカルボン酸（Ｖ）と
縮合剤の存在下適当な溶媒中アシル化反応しても得るこ
とができる。この場合の縮合剤としては，Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），１−エチル−
３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カル
ボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシア
ニド等が好適である。反応は，通常溶媒中冷却下乃至室
温下に行なわれる。用いられる溶媒は，反応に関与しな
い有機溶媒，例えばジメチルホルムアミド，ジメチルア
ミド，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エーテル，ジ
クロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ジメトキシ
メタン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベンゼン，ア
セトニトリル，ジメチルスルホキシド等やこれらの混合
溶媒などが挙げられるが，これらの有機溶媒は適用され
る方法に応じて適宜選択される。また，アシル化の種類
によっては，無水の条件下に実施しなければならない場
合がある。また，適用される方法によっては，Ｎ−メチ
ルモルホリン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，
ピリジン等の塩基の存在下又はそれら塩基を溶媒として
反応させるのが反応を円滑に進行させる上で好ましい場
合がある。
記載した脱離基であり，かつＡ4がカルボニル基である
カルボン酸誘導体の場合 アミドである化合物（ＶＩ）は，アミン（ＩＶ）とカル
ボン酸及びその活性誘導体（Ｖ）を適当な溶媒中アシル
化反応を行なうことにより得ることができる。用いるカ
ルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等
のフェノール系，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミ
ン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸
モノアルキルエステル，又は有機酸と反応させて得られ
る混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチ
ルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無
水物；エステルをヒドラジン，亜硝酸アルキルと反応さ
せて得られる酸アジド；酸クロライド，酸ブロマイド等
の酸ハライド；対称型酸無水物，等が挙げられる。ま
た，アミドである化合物（ＶＩ）はカルボン酸（Ｖ）と
縮合剤の存在下適当な溶媒中アシル化反応しても得るこ
とができる。この場合の縮合剤としては，Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），１−エチル−
３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カル
ボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシア
ニド等が好適である。反応は，通常溶媒中冷却下乃至室
温下に行なわれる。用いられる溶媒は，反応に関与しな
い有機溶媒，例えばジメチルホルムアミド，ジメチルア
ミド，ジオキサン，テトラヒドロフラン，エーテル，ジ
クロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ジメトキシ
メタン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベンゼン，ア
セトニトリル，ジメチルスルホキシド等やこれらの混合
溶媒などが挙げられるが，これらの有機溶媒は適用され
る方法に応じて適宜選択される。また，アシル化の種類
によっては，無水の条件下に実施しなければならない場
合がある。また，適用される方法によっては，Ｎ−メチ
ルモルホリン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，
ピリジン等の塩基の存在下又はそれら塩基を溶媒として
反応させるのが反応を円滑に進行させる上で好ましい場
合がある。
【００２１】３）上記化合物（Ｖ）のうち，Ｙ2が水素
原子，Ａ4がカルボニル基であるアルデヒド誘導体の場
合 化合物（ＶＩ）は，アルデヒド体（Ｖ）を適当な溶媒に
溶解させ，化合物（ＩＶ）のアミンと反応させ，生成す
るイミニウムイオンを還元することにより得られる。反
応溶媒，還元剤，反応条件は反応工程 Ａ法に準じて
行なう。 反応工程 Ａ法
原子，Ａ4がカルボニル基であるアルデヒド誘導体の場
合 化合物（ＶＩ）は，アルデヒド体（Ｖ）を適当な溶媒に
溶解させ，化合物（ＩＶ）のアミンと反応させ，生成す
るイミニウムイオンを還元することにより得られる。反
応溶媒，還元剤，反応条件は反応工程 Ａ法に準じて
行なう。 反応工程 Ａ法
【００２２】
【化７】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ，Ｘ及びＹ1は前記の
意味を有する。）
意味を有する。）
【００２３】（ジ）オキソピペラジン環化合物（ＩＸ）
への環化は，前駆体（ＶＩ）を，適当な溶媒下，無触媒
又は適当な触媒の存在下に反応させることにより行な
う。その際氷冷下，室温又は加熱下に行なうことができ
る。用いられる溶媒としては，例えばジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセタミド，ジメチルスルホキシド，テ
トラクロロエタン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，
クロロホルム，四塩化炭素，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメトキシメタン，ジメトキシエタン，ベンゼ
ン，クロロベンゼン，トルエン，水，無水酢酸，アルコ
ール等の溶媒が挙げられるが，種々の反応条件に応じて
適宜選択される。用いられる触媒としては，水素化ナト
リウム，水素化カリウム，ｎ−ブチルリチウム，ｓｅｃ
−ブチルリチウム，カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド，
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド，リチウムジ
イソプロピルアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，トリエチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，ジメチルアミノピリジンなどの塩基，酢酸
ナトリウム，酢酸カリウムなどの塩，硫酸，塩酸などの
酸等が挙げられる。 反応工程 Ｂ法
への環化は，前駆体（ＶＩ）を，適当な溶媒下，無触媒
又は適当な触媒の存在下に反応させることにより行な
う。その際氷冷下，室温又は加熱下に行なうことができ
る。用いられる溶媒としては，例えばジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセタミド，ジメチルスルホキシド，テ
トラクロロエタン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，
クロロホルム，四塩化炭素，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメトキシメタン，ジメトキシエタン，ベンゼ
ン，クロロベンゼン，トルエン，水，無水酢酸，アルコ
ール等の溶媒が挙げられるが，種々の反応条件に応じて
適宜選択される。用いられる触媒としては，水素化ナト
リウム，水素化カリウム，ｎ−ブチルリチウム，ｓｅｃ
−ブチルリチウム，カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド，
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド，リチウムジ
イソプロピルアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，トリエチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，ジメチルアミノピリジンなどの塩基，酢酸
ナトリウム，酢酸カリウムなどの塩，硫酸，塩酸などの
酸等が挙げられる。 反応工程 Ｂ法
【００２４】
【化８】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｙ1及びＹ2は前記の意味
を有する。）
を有する。）
【００２５】本反応工程は前記反応工程 Ａ法と同様
にして化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させ，化
合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。化合物（ＶＩ
Ｉ）は具体的にＡ法中に記載の１），２）又は３）の
いずれかの場合で合成することができ，本反応工程の際
に使用される溶媒，触媒並びに反応温度等の条件につい
ても反応工程 Ａ法の場合と同様である。 反応工程 Ｂ法
にして化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させ，化
合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。化合物（ＶＩ
Ｉ）は具体的にＡ法中に記載の１），２）又は３）の
いずれかの場合で合成することができ，本反応工程の際
に使用される溶媒，触媒並びに反応温度等の条件につい
ても反応工程 Ａ法の場合と同様である。 反応工程 Ｂ法
【００２６】
【化９】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4及びＹ1は前記の意味を有
する。）
する。）
【００２７】本反応工程は前記反応工程 Ａ法と同様
にして化合物（ＶＩＩ）から環化反応により化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を製造する工程である。本反応工程の際に使用
される溶媒，触媒並びに反応温度等の条件についても反
応工程 Ａ法の場合と同様である。 反応工程 Ｂ法
にして化合物（ＶＩＩ）から環化反応により化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を製造する工程である。本反応工程の際に使用
される溶媒，触媒並びに反応温度等の条件についても反
応工程 Ａ法の場合と同様である。 反応工程 Ｂ法
【００２８】
【化１０】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ及びＸは前記の意味を
有する。）
有する。）
【００２９】本反応工程は前記反応工程 Ａ法と同様
にして化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ，化合
物（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させ，生成するイミニウ
ムイオンを還元することにより化合物（ＩＸ）を製造す
る工程である。本反応工程の際に使用される溶媒，触媒
並びに反応温度等の条件についても反応工程 Ａ法の
場合と同様である。 反応工程 Ｃ法
にして化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ，化合
物（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させ，生成するイミニウ
ムイオンを還元することにより化合物（ＩＸ）を製造す
る工程である。本反応工程の際に使用される溶媒，触媒
並びに反応温度等の条件についても反応工程 Ａ法の
場合と同様である。 反応工程 Ｃ法
【００３０】
【化１１】 本反応工程は前記反応工程 Ａ法と同様にして化合物
（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ，化合物（ＶＩＩ）
のアミンと反応させ，生成するイミニウムイオンを還元
することにより化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
本反応工程の際に使用される溶媒，触媒並びに反応温度
等の条件についても反応工程 Ａ法の場合と同様であ
る。 反応工程
（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ，化合物（ＶＩＩ）
のアミンと反応させ，生成するイミニウムイオンを還元
することにより化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
本反応工程の際に使用される溶媒，触媒並びに反応温度
等の条件についても反応工程 Ａ法の場合と同様であ
る。 反応工程
【００３１】
【化１２】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ及びＸは前記の意味を
有する。）
有する。）
【００３２】アミジノ基を有する化合物（Ｉ）は以下
（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ）の方法で合成できる。 （ｉ）ニトリルをイミデートにさせた後，アミンと縮合
させる方法 ニトリル体（ＩＸ）に塩酸ガス存在下，メタノールやエ
タノール等のアルコールを−４０℃乃至０℃で作用さ
れ，イミデートにした後，アンモニア，炭酸アンモニウ
ム，塩化アンモニウム，酢酸アンモニウム等のアミン又
はアミン塩を反応させる。溶媒としては，メタノール，
エタノール，アセトン，テトラヒドロフラン等が用いら
れる。 （ｉｉ）ニトリルをチオアミドとさせた後，チオイミデ
ートとし，アミンと縮合させる方法 ニトリル体（ＩＸ）にメチルアミン，トリエチルアミ
ン，ピリジン，ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素
を作用させ，チオアミド体を得る。このチオアミド体は
塩化水素存在下，ニトリル体（ＩＸ）にジチオリン酸
ｏ，ｏ−ジエチルを作用させても得ることができる。上
記チオアミド体にヨウ化メチル，ヨウ化エチル等の低級
アルキルハロゲン化物を反応させ，チオイミデート体と
した後，アンモニア，炭酸アンモニウム，塩化アンモニ
ウム，酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応
させる。溶媒としては，メタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル等が用いられ
る。 （ｉｉｉ）ニトリルに直接アミン，アミン塩，金属アミ
ド，グリニャール試薬を付加させる方法 ニトリル体（ＩＸ）に適当な溶媒中又は無溶媒で，アン
モニア，塩化アンモニウムとアンモニア，チオシアン酸
アンモニウム，チオシアン酸アルキルアンモニウム，Ｍ
ｅＡｌ（Ｃｌ）ＮＨ2，ＮａＮＨ2，（ＣＨ3）2ＮＭｇＢ
ｒ等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒と
しては，クロロホルム，メタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，トリエン，ジメチルホルム
アミド等が用いられる。また，触媒として水素化ナトリ
ウム等の塩基又は塩化アルミニウム，ｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反
応は冷却乃至室温乃至加温下で行なうことができる。 反応工程
（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ）の方法で合成できる。 （ｉ）ニトリルをイミデートにさせた後，アミンと縮合
させる方法 ニトリル体（ＩＸ）に塩酸ガス存在下，メタノールやエ
タノール等のアルコールを−４０℃乃至０℃で作用さ
れ，イミデートにした後，アンモニア，炭酸アンモニウ
ム，塩化アンモニウム，酢酸アンモニウム等のアミン又
はアミン塩を反応させる。溶媒としては，メタノール，
エタノール，アセトン，テトラヒドロフラン等が用いら
れる。 （ｉｉ）ニトリルをチオアミドとさせた後，チオイミデ
ートとし，アミンと縮合させる方法 ニトリル体（ＩＸ）にメチルアミン，トリエチルアミ
ン，ピリジン，ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素
を作用させ，チオアミド体を得る。このチオアミド体は
塩化水素存在下，ニトリル体（ＩＸ）にジチオリン酸
ｏ，ｏ−ジエチルを作用させても得ることができる。上
記チオアミド体にヨウ化メチル，ヨウ化エチル等の低級
アルキルハロゲン化物を反応させ，チオイミデート体と
した後，アンモニア，炭酸アンモニウム，塩化アンモニ
ウム，酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応
させる。溶媒としては，メタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル等が用いられ
る。 （ｉｉｉ）ニトリルに直接アミン，アミン塩，金属アミ
ド，グリニャール試薬を付加させる方法 ニトリル体（ＩＸ）に適当な溶媒中又は無溶媒で，アン
モニア，塩化アンモニウムとアンモニア，チオシアン酸
アンモニウム，チオシアン酸アルキルアンモニウム，Ｍ
ｅＡｌ（Ｃｌ）ＮＨ2，ＮａＮＨ2，（ＣＨ3）2ＮＭｇＢ
ｒ等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒と
しては，クロロホルム，メタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，トリエン，ジメチルホルム
アミド等が用いられる。また，触媒として水素化ナトリ
ウム等の塩基又は塩化アルミニウム，ｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反
応は冷却乃至室温乃至加温下で行なうことができる。 反応工程
【００３３】
【化１３】 （式中，Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4，Ｒ及びＸは前記の意味を
有する。）
有する。）
【００３４】Ｒが水素原子であるカルボン酸化合物
（Ｉ’）は化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解させ，通常
のエステル加水分解を，塩基性条件下，酸性条件下ある
いは中性条件下に行なうことにより得られる。塩基性条
件下では，用いる塩基としては，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化リチウム，水酸化バリウム等が挙
げられ，酸性条件下では，用いる酸としては塩酸，硫
酸，三塩化ホウ素などのルイス酸，トリフルオロ酢酸，
ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ，中性条件下では
ヨウ化リチウム，臭化リチウムなどのハロゲンイオン，
チオール及びセノレールのアルカリ金属塩，ヨードトリ
メチルシラン，及びエステラーゼのような酵素が挙げら
れる。反応に用いる溶媒としては，水，アルコール（例
えばメタノール，エタノール），アセトン，ジオキサ
ン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルフォキシド，ギ酸，
酢酸ピリジン，ルチジン，コリジン等が用いられる。上
記の常用の溶媒は水との混合物としてもよい。反応は通
常室温にて進行するが，氷冷下にて行なう必要があるも
の，あるいは加熱を要するものもあり，常法により適宜
選択して行なう。また，カルボン酸である化合物
（Ｉ’）を更にエステル化反応に付することによって，
所望のエステル体を得ることもできる。エステル化反応
は，常法により適宜選択して行なう。本発明化合物中，
Ｒがエステル残基である化合物は，適当なアルコール体
より，エステル交換反応によっても製造される。例え
ば，酸あるいは塩基もしくはその他の触媒（例えばチタ
ン（ＩＶ）アルコキシド）の存在下，大過剰のアルコー
ル体を用いるか，生成する他のアルコール体を系外に除
き，平衡を生成系に偏らせることにより所望のエステル
体を得ることができる。
（Ｉ’）は化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解させ，通常
のエステル加水分解を，塩基性条件下，酸性条件下ある
いは中性条件下に行なうことにより得られる。塩基性条
件下では，用いる塩基としては，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化リチウム，水酸化バリウム等が挙
げられ，酸性条件下では，用いる酸としては塩酸，硫
酸，三塩化ホウ素などのルイス酸，トリフルオロ酢酸，
ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ，中性条件下では
ヨウ化リチウム，臭化リチウムなどのハロゲンイオン，
チオール及びセノレールのアルカリ金属塩，ヨードトリ
メチルシラン，及びエステラーゼのような酵素が挙げら
れる。反応に用いる溶媒としては，水，アルコール（例
えばメタノール，エタノール），アセトン，ジオキサ
ン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルフォキシド，ギ酸，
酢酸ピリジン，ルチジン，コリジン等が用いられる。上
記の常用の溶媒は水との混合物としてもよい。反応は通
常室温にて進行するが，氷冷下にて行なう必要があるも
の，あるいは加熱を要するものもあり，常法により適宜
選択して行なう。また，カルボン酸である化合物
（Ｉ’）を更にエステル化反応に付することによって，
所望のエステル体を得ることもできる。エステル化反応
は，常法により適宜選択して行なう。本発明化合物中，
Ｒがエステル残基である化合物は，適当なアルコール体
より，エステル交換反応によっても製造される。例え
ば，酸あるいは塩基もしくはその他の触媒（例えばチタ
ン（ＩＶ）アルコキシド）の存在下，大過剰のアルコー
ル体を用いるか，生成する他のアルコール体を系外に除
き，平衡を生成系に偏らせることにより所望のエステル
体を得ることができる。
【００３５】上記の方法で製造された本発明化合物は，
公知の方法，例えば，抽出，沈澱，分画クロマトグラフ
ィー，分別結晶化，再結晶等により単離，精製すること
ができる。また，本発明化合物は，通常の造塩反応に付
すことにより所望の塩に導くことができる。
公知の方法，例えば，抽出，沈澱，分画クロマトグラフ
ィー，分別結晶化，再結晶等により単離，精製すること
ができる。また，本発明化合物は，通常の造塩反応に付
すことにより所望の塩に導くことができる。
【００３６】
【発明の効果】本発明化合物は，経口投与可能なＧＰII
ｂ／IIIａ受容体アンタゴニストとして血小板凝集阻害
作用を有し，虚血性心疾患（不安定狭心症，急性心筋梗
塞，及びその二次予防，冠動脈バイパス術後，ＰＴＣＡ
術後再閉塞及び再狭窄，冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞
予防）改善薬，心臓外科又は血管外科手術時の補助薬，
脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ），脳梗塞，く
も膜下出血（血管れん縮））改善薬，末梢動脈性疾患
（慢性動脈閉塞症）改善薬として有用である。特に本発
明化合物は経口吸収性に優れており，静脈のみならず経
口投与における上記疾患の改善薬として有用である。本
発明化合物の血小板凝集阻害作用等の薬理効果は以下に
示す試験方法によって確認された。
ｂ／IIIａ受容体アンタゴニストとして血小板凝集阻害
作用を有し，虚血性心疾患（不安定狭心症，急性心筋梗
塞，及びその二次予防，冠動脈バイパス術後，ＰＴＣＡ
術後再閉塞及び再狭窄，冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞
予防）改善薬，心臓外科又は血管外科手術時の補助薬，
脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ），脳梗塞，く
も膜下出血（血管れん縮））改善薬，末梢動脈性疾患
（慢性動脈閉塞症）改善薬として有用である。特に本発
明化合物は経口吸収性に優れており，静脈のみならず経
口投与における上記疾患の改善薬として有用である。本
発明化合物の血小板凝集阻害作用等の薬理効果は以下に
示す試験方法によって確認された。
【００３７】精製ＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲ
ンの結合 ＧＰIIｂ／IIIａは，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄらの方法に
従って精製した。フィブリノーゲンは，ＮＨＳ−ＬＣ−
Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ社）を用いてビオチン化し
た。ＴＢＳ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．
４，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2）で１μｇ／ｍｌとした精製ＧＰIIｂ／I
IIａの１００μｌを９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｍａ
ｘｉＳｏｒｐTM，Ｎｕｎｃ社）に添加し，４℃で一晩放
置した。ＴＢＳで１回洗浄した後，２００μｌの１％Ｂ
ＳＡ／ＴＢＳを添加し３７℃で１時間放置した。溶液を
除去した後，試料とビオチン化フィブリノーゲンを添加
し，３７℃で３時間反応させ，さらに０．０１％ ｔｗ
ｅｅｎ ２０／ＴＢＳで３回洗浄した。０．１％ＢＳＡ
／ＴＢＳで１０００倍希釈したストレプトアビジン−ビ
オチン化西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ社）を１００μｌずつ添加し，室温で３０分間
反応させた後，３００μｌのＴ−ＴＢＳで３回洗浄し
た。１００μｌの２，２’−アジノビス３−エチルベン
ゾチアゾリン６−スルホン酸溶液（Ｂｉｏ ｒａｄ社）
を添加することにより発色させ，４１４ｎｍの吸光度を
マイクロプレートリーダーにて測定した。
ンの結合 ＧＰIIｂ／IIIａは，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄらの方法に
従って精製した。フィブリノーゲンは，ＮＨＳ−ＬＣ−
Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ社）を用いてビオチン化し
た。ＴＢＳ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．
４，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2）で１μｇ／ｍｌとした精製ＧＰIIｂ／I
IIａの１００μｌを９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｍａ
ｘｉＳｏｒｐTM，Ｎｕｎｃ社）に添加し，４℃で一晩放
置した。ＴＢＳで１回洗浄した後，２００μｌの１％Ｂ
ＳＡ／ＴＢＳを添加し３７℃で１時間放置した。溶液を
除去した後，試料とビオチン化フィブリノーゲンを添加
し，３７℃で３時間反応させ，さらに０．０１％ ｔｗ
ｅｅｎ ２０／ＴＢＳで３回洗浄した。０．１％ＢＳＡ
／ＴＢＳで１０００倍希釈したストレプトアビジン−ビ
オチン化西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ社）を１００μｌずつ添加し，室温で３０分間
反応させた後，３００μｌのＴ−ＴＢＳで３回洗浄し
た。１００μｌの２，２’−アジノビス３−エチルベン
ゾチアゾリン６−スルホン酸溶液（Ｂｉｏ ｒａｄ社）
を添加することにより発色させ，４１４ｎｍの吸光度を
マイクロプレートリーダーにて測定した。
【００３８】ヒト血小板凝集阻害活性 健常人（成人，男子）より１／１０容クエン酸ナトリウ
ムにて採血を行ない，Ｄｅ Ｍａｒｃｏらの方法（Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，７７，１２７２−１２７７，
１９８６）に従い，多血小板血漿を調製した。ＰＲＰ
は，自動血球計数器（ＭＥＫ−５１５８，日本光電）を
用いて，３×１０8／ｍｌに調製して使用した。凝集惹
起剤であるＡＤＰ，牛腱由来コラーゲンは二光バイオサ
イエンス社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集
計（ＮＢＳヘマトレーサー８０１，二光バイオサイエン
ス）を用いて測定した。すなわち，ＰＲＰ（８０μｌ）
とサンプル又は溶媒（１０μｌ）を３７℃で３分間イン
キュベート後，ＡＤＰ（２〜３μＭ）又はコラーゲン
（１〜２μｇ／ｍｌ）を１０μｌ添加し，透過光の変化
を５分間記録しその最大凝集率から凝集阻害（％）を算
出した。
ムにて採血を行ない，Ｄｅ Ｍａｒｃｏらの方法（Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，７７，１２７２−１２７７，
１９８６）に従い，多血小板血漿を調製した。ＰＲＰ
は，自動血球計数器（ＭＥＫ−５１５８，日本光電）を
用いて，３×１０8／ｍｌに調製して使用した。凝集惹
起剤であるＡＤＰ，牛腱由来コラーゲンは二光バイオサ
イエンス社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集
計（ＮＢＳヘマトレーサー８０１，二光バイオサイエン
ス）を用いて測定した。すなわち，ＰＲＰ（８０μｌ）
とサンプル又は溶媒（１０μｌ）を３７℃で３分間イン
キュベート後，ＡＤＰ（２〜３μＭ）又はコラーゲン
（１〜２μｇ／ｍｌ）を１０μｌ添加し，透過光の変化
を５分間記録しその最大凝集率から凝集阻害（％）を算
出した。
【００３９】カニクイザルｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集阻
害活性 塩酸ケタミンの筋肉内投与により軽度麻酔を行なったカ
ニクイザルを実験台に保定し蒸留水にて溶解した本発明
化合物に関して２ｍｌ／ｋｇの用量でゴム製カテーテル
を用いて胃内に強制投与した。投与前及び投与一定時間
後に大腿静脈より３ｍｌの採血（１／１０容クエン酸ナ
トリウムを含む）を行ない，既述（ヒトＰＲＰ作成法）
の方法に従い，３０万／μｌのＰＲＰを調製し，ＡＤＰ
（２０μＭ），ＣＧ（１０μｇ／ｍｌ）を惹起剤として
血小板凝集の測定を行なった。阻害活性は各動物の凝集
前の最大凝集率に対する阻害率（％）で表した。
害活性 塩酸ケタミンの筋肉内投与により軽度麻酔を行なったカ
ニクイザルを実験台に保定し蒸留水にて溶解した本発明
化合物に関して２ｍｌ／ｋｇの用量でゴム製カテーテル
を用いて胃内に強制投与した。投与前及び投与一定時間
後に大腿静脈より３ｍｌの採血（１／１０容クエン酸ナ
トリウムを含む）を行ない，既述（ヒトＰＲＰ作成法）
の方法に従い，３０万／μｌのＰＲＰを調製し，ＡＤＰ
（２０μＭ），ＣＧ（１０μｇ／ｍｌ）を惹起剤として
血小板凝集の測定を行なった。阻害活性は各動物の凝集
前の最大凝集率に対する阻害率（％）で表した。
【００４０】以上の薬理試験の結果，本発明化合物は，
精製ＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲン結合を阻害
し，良好な血小板凝集阻害活性を有し，しかも経口吸収
性も良好であることが確認された。
精製ＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲン結合を阻害
し，良好な血小板凝集阻害活性を有し，しかも経口吸収
性も良好であることが確認された。
【００４１】本発明化合物又はその塩の一種又は二種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常の製剤化に用
いられる担体や賦形剤，その他添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体状の
非常性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては，
たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，
タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オ
リーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール
等やその他常用のものが例示される。投与は錠剤，丸
剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投
与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮剤，吸
入剤あるいは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの
形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が，通常経口投与の場合成人１日当たり０．０１ｍｇ／
ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり，これを一回で，
あるいは２〜４回に分けて投与する。また，症状によっ
て静脈投与される場合は，通常成人１回当たり，０．０
０１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回
乃至複数回投与される。
上を有効成分として含有する製剤は，通常の製剤化に用
いられる担体や賦形剤，その他添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体状の
非常性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては，
たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，
タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オ
リーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール
等やその他常用のものが例示される。投与は錠剤，丸
剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投
与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮剤，吸
入剤あるいは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの
形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が，通常経口投与の場合成人１日当たり０．０１ｍｇ／
ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり，これを一回で，
あるいは２〜４回に分けて投与する。また，症状によっ
て静脈投与される場合は，通常成人１回当たり，０．０
０１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回
乃至複数回投与される。
【００４２】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固定組成物においては，ひとつまたはそれ以上の活
性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば
乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピ
ロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の
添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラ
クトースのような安定化剤，グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの糖衣，又は胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための
液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸
濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用
いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを
含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁
剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を
含有していてもよい。
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固定組成物においては，ひとつまたはそれ以上の活
性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば
乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピ
ロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の
添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラ
クトースのような安定化剤，グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの糖衣，又は胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための
液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸
濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用
いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを
含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁
剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を
含有していてもよい。
【００４３】非経口投与のための注射剤としては，無菌
の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸
濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチ
レングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノー
ルのようなアルコール類，ポリソルベート８０等があ
る。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化
剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補
助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保
管フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合または照射によ
って無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製
造し，使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。
の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸
濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチ
レングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノー
ルのようなアルコール類，ポリソルベート８０等があ
る。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化
剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補
助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保
管フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合または照射によ
って無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製
造し，使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。
【００４４】
【実施例】以下に実施例として，本発明化合物の製造例
を掲記し，具体的に説明する。
を掲記し，具体的に説明する。
【００４５】実施例１−（１） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン１４．
８３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し，１，
１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１３．７３
ｇを徐々に加え，３時間室温で攪拌した。ｐ−アミノベ
ンゾニトリル１０ｇを加え，３日間攪拌後，溶媒を減圧
蒸留した。残渣に水を加え生じた結晶を濾取し，少量エ
タノールで洗った後減圧乾燥し，２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）
アセタミド２０．５ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２７６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ），
５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），
７．６５（２Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
８３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し，１，
１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１３．７３
ｇを徐々に加え，３時間室温で攪拌した。ｐ−アミノベ
ンゾニトリル１０ｇを加え，３日間攪拌後，溶媒を減圧
蒸留した。残渣に水を加え生じた結晶を濾取し，少量エ
タノールで洗った後減圧乾燥し，２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）
アセタミド２０．５ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２７６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ），
５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），
７．６５（２Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４６】実施例１−（２） 密閉下，２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセタミド１０ｇに，４
規定塩化水素酢酸エチル溶液４５．５ｍｌを加え，１８
時間攪拌した。生じた結晶を濾取し，酢酸エチルで洗浄
した後，減圧乾燥し，２−アミノ−Ｎ−（４−シアノフ
ェニル）アセタミド塩酸塩７．７ｇを得た。その３．７
ｇに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５８．８ｍｌ，水２
０ｍｌを加え，１時間攪拌した後，生じた結晶を濾取し
た後減圧乾燥し，２−アミノ−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）アセタミド２．５ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ １７６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（２Ｈ，
ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），
９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセタミド１０ｇに，４
規定塩化水素酢酸エチル溶液４５．５ｍｌを加え，１８
時間攪拌した。生じた結晶を濾取し，酢酸エチルで洗浄
した後，減圧乾燥し，２−アミノ−Ｎ−（４−シアノフ
ェニル）アセタミド塩酸塩７．７ｇを得た。その３．７
ｇに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５８．８ｍｌ，水２
０ｍｌを加え，１時間攪拌した後，生じた結晶を濾取し
た後減圧乾燥し，２−アミノ−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）アセタミド２．５ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ １７６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（２Ｈ，
ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），
９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４７】実施例１−（３） ２−アミノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセタミド
１．８３ｇを塩化メチレン９０ｍｌに溶解し，エチル
２−（４−オキソ−１−ピペリジン）アセテート３．１
０ｇ，酢酸４．４ｍｌ，ソディウムトリアセトキシボロ
ヒドリド８．８８ｇを順次加え，１．５時間攪拌した。
減圧濃縮後，水と炭酸ナトリウムを加え，系をアルカリ
性にした後，生じた結晶を濾取した。この粗結晶をクロ
ロホルムに溶解し，飽和食塩水で洗浄後，有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後，濾過し，濾液を減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え，生じた固体を濾取し，エチ
ル ４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルメ
チルアミノ］−１−ピペリジンアセテート２．８２ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ：３４５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．５０〜１．５８（２
Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．２３〜２．２７（２Ｈ，ｍ），
２．４９〜２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｑ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７
２（２Ｈ，ｄ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
１．８３ｇを塩化メチレン９０ｍｌに溶解し，エチル
２−（４−オキソ−１−ピペリジン）アセテート３．１
０ｇ，酢酸４．４ｍｌ，ソディウムトリアセトキシボロ
ヒドリド８．８８ｇを順次加え，１．５時間攪拌した。
減圧濃縮後，水と炭酸ナトリウムを加え，系をアルカリ
性にした後，生じた結晶を濾取した。この粗結晶をクロ
ロホルムに溶解し，飽和食塩水で洗浄後，有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後，濾過し，濾液を減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え，生じた固体を濾取し，エチ
ル ４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルメ
チルアミノ］−１−ピペリジンアセテート２．８２ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ：３４５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．５０〜１．５８（２
Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．２３〜２．２７（２Ｈ，ｍ），
２．４９〜２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｑ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７
２（２Ｈ，ｄ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４８】実施例１−（４） エチル ４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイ
ルメチルアミノ］−１−ピペリジンアセテート１．０
ｇ，クロロホルム２０ｍｌ，トリエチルアミン０．６９
ｇの溶液に，クロロアセチルクロリド０．５２ｇを徐々
に加え，３０分攪拌した後，水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え，分液後，有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１，ｖ／ｖ）に付し，エチル ４−
［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）カルバモイルメチル］アミノ］−１−ピペリジンア
セテート１．１９ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．８２（２
Ｈ，ｍ），１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３８
〜２．４２（２Ｈ，ｍ），３．０３〜３．０５（２Ｈ，
ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．６８〜３．７５（１
Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，
ｑ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．５６（２Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ルメチルアミノ］−１−ピペリジンアセテート１．０
ｇ，クロロホルム２０ｍｌ，トリエチルアミン０．６９
ｇの溶液に，クロロアセチルクロリド０．５２ｇを徐々
に加え，３０分攪拌した後，水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え，分液後，有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１，ｖ／ｖ）に付し，エチル ４−
［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）カルバモイルメチル］アミノ］−１−ピペリジンア
セテート１．１９ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．８２（２
Ｈ，ｍ），１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３８
〜２．４２（２Ｈ，ｍ），３．０３〜３．０５（２Ｈ，
ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．６８〜３．７５（１
Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，
ｑ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ），
７．５６（２Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４９】実施例１−（５） エチル ４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）カルバモイルメチル］アミノ］−１−
ピペリジンアセテート０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム（６０％
油性）０．０９０ｇを加え，４０℃〜５０℃に加熱しな
がら４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え，減圧濃縮した後，水を加え，生じた結晶を濾取し，
エタノールから再結晶し，エチル ４−［４−（４−シ
アノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル］−１−ピペリジンアセテート０．２１ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．７２（２
Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６
〜２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），
４．２０（２Ｈ，ｑ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４
４〜４．５１（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），
７．７２（２Ｈ，ｄ）
シアノフェニル）カルバモイルメチル］アミノ］−１−
ピペリジンアセテート０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム（６０％
油性）０．０９０ｇを加え，４０℃〜５０℃に加熱しな
がら４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え，減圧濃縮した後，水を加え，生じた結晶を濾取し，
エタノールから再結晶し，エチル ４−［４−（４−シ
アノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル］−１−ピペリジンアセテート０．２１ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．７２（２
Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６
〜２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），
４．２０（２Ｈ，ｑ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４
４〜４．５１（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），
７．７２（２Ｈ，ｄ）
【００５０】実施例１−（６） エチル ４−［４−（４−シアノフェニル）−２，５−
ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテ
ート０．２１ｇに乾燥エタノール２０ｍｌを加え，−１
０℃以下で塩化水素を約１時間吹き込んだ。徐々に室温
にもどし一晩攪拌した後，減圧濃縮した。残渣に乾燥エ
タノール２０ｍｌ，炭酸アンモニウム１．５６ｇを加
え，３日攪拌した。溶媒を留去後，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１，ｖ／ｖ）に付し，エチル４−［４−（４−アミ
ジノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル］−１−ピペリジンアセテート 塩酸塩０．１７ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５３〜１．５５（２
Ｈ，ｍ），１．７６〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２８
〜２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９１〜２．９３（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），４．０７〜４．１１（４
Ｈ，ｍ），４．１５〜４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４１
（２Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２
Ｈ，ｄ），９．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（２
Ｈ，ｂｒｓ）
ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテ
ート０．２１ｇに乾燥エタノール２０ｍｌを加え，−１
０℃以下で塩化水素を約１時間吹き込んだ。徐々に室温
にもどし一晩攪拌した後，減圧濃縮した。残渣に乾燥エ
タノール２０ｍｌ，炭酸アンモニウム１．５６ｇを加
え，３日攪拌した。溶媒を留去後，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１，ｖ／ｖ）に付し，エチル４−［４−（４−アミ
ジノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル］−１−ピペリジンアセテート 塩酸塩０．１７ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５３〜１．５５（２
Ｈ，ｍ），１．７６〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２８
〜２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９１〜２．９３（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），４．０７〜４．１１（４
Ｈ，ｍ），４．１５〜４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４１
（２Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２
Ｈ，ｄ），９．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（２
Ｈ，ｂｒｓ）
【００５１】実施例２ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，５
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩０．０８９ｇを水１ｍｌに溶解し，氷冷
下，水酸化リチウム１水和物０．０１７ｇを加えた。氷
冷下３０分攪拌後，塩化アンモニウム飽和水溶液を加
え，ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ→Ｈ2Ｏ：
ＭｅＯＨ＝３：２，ｖ／ｖ）に付し，４−［４−（４−
アミジノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル］−１−ピペリジン酢酸０．０２７ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１３〜２．１９（２
Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｍ），４．１１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（３Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，
ｄ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩０．０８９ｇを水１ｍｌに溶解し，氷冷
下，水酸化リチウム１水和物０．０１７ｇを加えた。氷
冷下３０分攪拌後，塩化アンモニウム飽和水溶液を加
え，ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ→Ｈ2Ｏ：
ＭｅＯＨ＝３：２，ｖ／ｖ）に付し，４−［４−（４−
アミジノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル］−１−ピペリジン酢酸０．０２７ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１３〜２．１９（２
Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，
ｍ），４．１１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（３Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，
ｄ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）
【００５２】実施例３−（１） エチル ４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイ
ルメチルアミノ］−１−ピペリジンアセテート１．０
ｇ，メタノール１０ｍｌ，クロロアセタルデヒド（４０
％水溶液）２．８５ｇの混合溶液に，ソディウムシアノ
ボロヒドリド０．４８ｇ，酢酸０．５７ｇを順次加え，
一晩攪拌した。溶媒を留去後，クロロホルムを加え，飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，有機層を分離し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／
ｖ）に付し，エチル ４−［Ｎ−（２−クロロエチル）
−Ｎ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルメチ
ル］アミノ］−１−ピペリジンアセテート１．１５ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+
ルメチルアミノ］−１−ピペリジンアセテート１．０
ｇ，メタノール１０ｍｌ，クロロアセタルデヒド（４０
％水溶液）２．８５ｇの混合溶液に，ソディウムシアノ
ボロヒドリド０．４８ｇ，酢酸０．５７ｇを順次加え，
一晩攪拌した。溶媒を留去後，クロロホルムを加え，飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，有機層を分離し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／
ｖ）に付し，エチル ４−［Ｎ−（２−クロロエチル）
−Ｎ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイルメチ
ル］アミノ］−１−ピペリジンアセテート１．１５ｇを
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+
【００５３】実施例３−（２） エチル ４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［Ｎ−
（４−シアノフェニル）カルバモイルメチル］アミノ］
−１−ピペリジンアセテート１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム
（６０％油性）０．１８ｇを徐々に加え５時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，溶媒を留去
後，クロロホルム，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え分液し，有機層を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加
え，生じた固体を濾取し，エチル ４−［４−（４−シ
アノフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１
−ピペリジンアセテート０．４３ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．６５〜１．７１（２
Ｈ，ｍ），１．８３〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２４
〜２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．９１〜２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０１〜
３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４
６（２Ｈ，ｓ），３．７１〜３．７３（２Ｈ，ｍ），
４．１９（２Ｈ，ｑ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６
８（２Ｈ，ｄ）
（４−シアノフェニル）カルバモイルメチル］アミノ］
−１−ピペリジンアセテート１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム
（６０％油性）０．１８ｇを徐々に加え５時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，溶媒を留去
後，クロロホルム，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え分液し，有機層を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加
え，生じた固体を濾取し，エチル ４−［４−（４−シ
アノフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１
−ピペリジンアセテート０．４３ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．６５〜１．７１（２
Ｈ，ｍ），１．８３〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２４
〜２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．３９（１Ｈ，
ｍ），２．９１〜２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０１〜
３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４
６（２Ｈ，ｓ），３．７１〜３．７３（２Ｈ，ｍ），
４．１９（２Ｈ，ｑ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６
８（２Ｈ，ｄ）
【００５４】実施例１−（６）と同様にして以下の実施
例３−（３）の化合物を得た。 実施例３−（３） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−３−オ
キソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート
塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−シアノフェニ
ル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 元素分析値（Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ3・１．５ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．４１ ７．４１ １４．１１ １０．７２ 実験値 ４８．４４ ７．０６ １４．３１ １０．９２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８８（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），１．４３〜１．４７（２
Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１７
〜２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．
８７〜２．８９（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），
３．３３（２Ｈ，ｓ），３．７０〜３．７２（２Ｈ，
ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），７．６５（２Ｈ，ｄ），
７．８４（２Ｈ，ｄ），９．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），
９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
例３−（３）の化合物を得た。 実施例３−（３） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−３−オ
キソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート
塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−シアノフェニ
ル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 元素分析値（Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ3・１．５ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．４１ ７．４１ １４．１１ １０．７２ 実験値 ４８．４４ ７．０６ １４．３１ １０．９２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８８（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），１．４３〜１．４７（２
Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１７
〜２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．
８７〜２．８９（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），
３．３３（２Ｈ，ｓ），３．７０〜３．７２（２Ｈ，
ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），７．６５（２Ｈ，ｄ），
７．８４（２Ｈ，ｄ），９．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），
９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００５５】実施例２と同様にして以下の実施例４の化
合物を得た。 実施例４ ４−［４−（アミジノフェニル）−３−オキソ−１−ピ
ペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 原料化合物：エチル ４−［４−（４−アミジノフェニ
ル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 元素分析値（Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3・２．７５Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５２．８６ ７．５２ １７．１２ 実験値 ５２．９４ ７．１４ １６．９４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＴＦＡ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），
３．１３（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５
９（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９７〜
４．０２（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），９．０
９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
合物を得た。 実施例４ ４−［４−（アミジノフェニル）−３−オキソ−１−ピ
ペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 原料化合物：エチル ４−［４−（４−アミジノフェニ
ル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 元素分析値（Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3・２．７５Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５２．８６ ７．５２ １７．１２ 実験値 ５２．９４ ７．１４ １６．９４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＴＦＡ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），
３．１３（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５
９（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９７〜
４．０２（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），９．０
９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００５６】実施例５−（１） ｐ−フルオロベンゾニトリル１０ｇ，エチレンジアミン
４９．６ｇ，無水炭酸カリウム１１．４ｇの混合溶液を
１００℃で６６時間攪拌した。溶液を濃縮後，ＣＨＣｌ
3で抽出し，水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後濃縮
し，残渣にエーテルを加え，生じた結晶を濾取して４−
［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾニトリル１１．
１ｇを得た。 元素分析値（Ｃ9Ｈ11Ｎ3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６７．０６ ６．８８ ２６．０７ 実験値 ６６．７３ ７．０２ ２５．９７ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ １６２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７０（２Ｈ，
ｔ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．４３（２
Ｈ，ｄ）
４９．６ｇ，無水炭酸カリウム１１．４ｇの混合溶液を
１００℃で６６時間攪拌した。溶液を濃縮後，ＣＨＣｌ
3で抽出し，水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後濃縮
し，残渣にエーテルを加え，生じた結晶を濾取して４−
［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾニトリル１１．
１ｇを得た。 元素分析値（Ｃ9Ｈ11Ｎ3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６７．０６ ６．８８ ２６．０７ 実験値 ６６．７３ ７．０２ ２５．９７ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ １６２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７０（２Ｈ，
ｔ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．４３（２
Ｈ，ｄ）
【００５７】実施例５−（２） ４−［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾニトリル
１．５ｇ，アセトニトリル２２ｍｌ，エチル ２−ブロ
モプロピオネート２．１４ｇ，トリエチルアミン１．８
９ｇの混合溶液を室温で３日攪拌した。溶液を濃縮後，
ＡｃＯＥｔ抽出し，水洗い，乾燥後，有機層を濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（ＣＨＣｌ
3：ＭｅＯＨ＝２０：１），エチル ２−［［２−（４
−シアノアニリノ）エチル］アミノ］プロピオネート
２．３８ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２６２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｄ），
２．７６−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９４
（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．
３５（１Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｑ），４．８８
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），７．４１
（２Ｈ，ｄ）
１．５ｇ，アセトニトリル２２ｍｌ，エチル ２−ブロ
モプロピオネート２．１４ｇ，トリエチルアミン１．８
９ｇの混合溶液を室温で３日攪拌した。溶液を濃縮後，
ＡｃＯＥｔ抽出し，水洗い，乾燥後，有機層を濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（ＣＨＣｌ
3：ＭｅＯＨ＝２０：１），エチル ２−［［２−（４
−シアノアニリノ）エチル］アミノ］プロピオネート
２．３８ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２６２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｄ），
２．７６−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９４
（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．
３５（１Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｑ），４．８８
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），７．４１
（２Ｈ，ｄ）
【００５８】実施例５−（３） エチル ２−［［２−（４−シアノアニリノ）エチル］
アミノ］プロピオネート１．５９ｇをＤＭＦ１８ｍｌに
溶解し，氷冷下，水素化ナトリウム（６０％）０．３２
ｇを加え攪拌した。１５分後塩化アンモニウム２．３ｇ
を加え，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
付し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１），１−（４−
シアノフェニル）−３−メチル−２−オキソピペラジン
０．４２ｇを得た。 元素分析値（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．９６ ６．０９ １９．５２ 実験値 ６６．７７ ６．０７ １９．４２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２１６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４７（３Ｈ，ｄ），３．２０−３．２６（１
Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５８
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，
ｍ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），７．４７（２
Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）
アミノ］プロピオネート１．５９ｇをＤＭＦ１８ｍｌに
溶解し，氷冷下，水素化ナトリウム（６０％）０．３２
ｇを加え攪拌した。１５分後塩化アンモニウム２．３ｇ
を加え，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
付し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１），１−（４−
シアノフェニル）−３−メチル−２−オキソピペラジン
０．４２ｇを得た。 元素分析値（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．９６ ６．０９ １９．５２ 実験値 ６６．７７ ６．０７ １９．４２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ２１６（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４７（３Ｈ，ｄ），３．２０−３．２６（１
Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５８
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，
ｍ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），７．４７（２
Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）
【００５９】実施例５−（４） １−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−オキソ
ピペラジン０．５３ｇをＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解し，エ
チル ２−（４−オキソ−１−ピペリジン）アセテート
０．７３ｇ，酢酸１．０４ｇ，ソディウムトリアセトキ
シボロヒドリド２．１ｇを順次加え，７日間攪拌した。
濃縮後，水と炭酸ナトリウムを加え系をアルカリ性にし
た後，ＣＨＣｌ3で抽出し，乾燥後濃縮した。残渣にエ
ーテルを加え生じた結晶を濾取し，エチル ４−［４−
（４−シアノフェニル）−２−メチル−３−オキソ−１
−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート０．５６
ｇを得た。 元素分析値（Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６４．９９ ７．３８ １４．４４ 実験値 ６５．０５ ７．３３ １４．３０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｄ），
１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８３
（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．
２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（１
Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２
−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１５（１Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．６５（２
Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．１９
（２Ｈ，ｑ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．６６（２
Ｈ，ｄ）
ピペラジン０．５３ｇをＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解し，エ
チル ２−（４−オキソ−１−ピペリジン）アセテート
０．７３ｇ，酢酸１．０４ｇ，ソディウムトリアセトキ
シボロヒドリド２．１ｇを順次加え，７日間攪拌した。
濃縮後，水と炭酸ナトリウムを加え系をアルカリ性にし
た後，ＣＨＣｌ3で抽出し，乾燥後濃縮した。残渣にエ
ーテルを加え生じた結晶を濾取し，エチル ４−［４−
（４−シアノフェニル）−２−メチル−３−オキソ−１
−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート０．５６
ｇを得た。 元素分析値（Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６４．９９ ７．３８ １４．４４ 実験値 ６５．０５ ７．３３ １４．３０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｄ），
１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８３
（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．
２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（１
Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２
−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１５（１Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．６５（２
Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．１９
（２Ｈ，ｑ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．６６（２
Ｈ，ｄ）
【００６０】実施例１−（６）と同様にして以下の実施
例５−（５）の化合物を得た。 実施例５−（５） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−メ
チル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−
１−ピペリジンアセテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+
例５−（５）の化合物を得た。 実施例５−（５） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−メ
チル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−
１−ピペリジンアセテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【００６１】実施例２と同様にして以下の実施例６の化
合物を得た。 実施例６ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸
塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−
１−ピペリジンアセテート 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３４（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．６２（１
Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９１
（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．
８６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０９（１
Ｈ，ｍ），３．２６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３０
（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．
６６−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７３（１
Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，
ｄ）
合物を得た。 実施例６ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸
塩酸塩 原料化合物：エチル ４−［４−（４−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−
１−ピペリジンアセテート 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３４（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．６２（１
Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９１
（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．
８６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０９（１
Ｈ，ｍ），３．２６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３０
（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．
６６−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７３（１
Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，
ｄ）
【００６２】実施例１−（３）と同様にして以下の実施
例７−（１）の化合物を得た。 実施例７−（１） エチル ４−［［２−（４−シアノアニリノ）エチル］
アミノ］−１−ピペリジンアセテート 原料化合物：４−［（２−アミノエチル）アミノ］ベン
ゾニトリル 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３３１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．４３−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．２８（２Ｈ，ｍ），
２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９３
（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．
１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），
６．５７（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ）
例７−（１）の化合物を得た。 実施例７−（１） エチル ４−［［２−（４−シアノアニリノ）エチル］
アミノ］−１−ピペリジンアセテート 原料化合物：４−［（２−アミノエチル）アミノ］ベン
ゾニトリル 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３３１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．４３−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．２８（２Ｈ，ｍ），
２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９３
（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．
１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），
６．５７（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ）
【００６３】実施例１−（４）と同様にして以下の実施
例７−（２）の化合物を得た。 実施例７−（２） エチル ４−［Ｎ−［２−（４−シアノアニリノ）エチ
ル］−Ｎ−メトキサリルアミノ］−１−ピペリジンアセ
テート 原料化合物：エチル ４−［［２−（４−シアノアニリ
ノ）エチル］アミノ］−１−ピペリジンアセテート及び
メチルオギザリルクロリド 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．
９３（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（２Ｈ，ｍ），
２．８７−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，
ｓ），３．３５−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．９０（３
Ｈ，ｓ），４．１４−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９７
（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６１（２Ｈ，ｍ），７．
３８−７．４５（２Ｈ，ｍ）
例７−（２）の化合物を得た。 実施例７−（２） エチル ４−［Ｎ−［２−（４−シアノアニリノ）エチ
ル］−Ｎ−メトキサリルアミノ］−１−ピペリジンアセ
テート 原料化合物：エチル ４−［［２−（４−シアノアニリ
ノ）エチル］アミノ］−１−ピペリジンアセテート及び
メチルオギザリルクロリド 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．
９３（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（２Ｈ，ｍ），
２．８７−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，
ｓ），３．３５−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．９０（３
Ｈ，ｓ），４．１４−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９７
（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６１（２Ｈ，ｍ），７．
３８−７．４５（２Ｈ，ｍ）
【００６４】実施例１−（５）と同様にして以下の実施
例７−（３）の化合物を得た。 実施例７−（３） エチル ４−［４−（４−シアノフェニル）−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテ
ート 元素分析値（Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６２．４９ ６．２９ １４．５７ 実験値 ６２．１５ ６．２４ １４．４４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．７８（２
Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３
−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０６（２Ｈ，
ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．６５（２
Ｈ，ｍ），３．９７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２０
（２Ｈ，ｑ），４．５１−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．
５４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）
例７−（３）の化合物を得た。 実施例７−（３） エチル ４−［４−（４−シアノフェニル）−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテ
ート 元素分析値（Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６２．４９ ６．２９ １４．５７ 実験値 ６２．１５ ６．２４ １４．４４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８５（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．７８（２
Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３
−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０６（２Ｈ，
ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．６５（２
Ｈ，ｍ），３．９７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２０
（２Ｈ，ｑ），４．５１−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．
５４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）
【００６５】実施例１−（６）と同様にして以下の実施
例７−（４）の化合物を得た。 実施例７−（４） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），
１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９
４（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，
ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）
例７−（４）の化合物を得た。 実施例７−（４） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），
１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９
４（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，
ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）
【００６６】実施例２と同様にして以下の実施例８の化
合物を得た。 実施例８ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．６３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．
８６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），
３．０７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，
ｓ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９９−
４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．６
７（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ）
合物を得た。 実施例８ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７４（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．６３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．
８６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），
３．０７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，
ｓ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９９−
４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．６
７（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ）
【００６７】実施例１−（４）と同様にして以下の実施
例９−（１）の化合物を得た。 実施例９−（１） エチル ４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［２−（４−
シアノアニリノ）エチル］アミノ］−１−ピペリジンア
セテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．７７（２
Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３３
−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０６（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．３４（２
Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．１２
（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ），５．０６（１
Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，
ｄ）
例９−（１）の化合物を得た。 実施例９−（１） エチル ４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［２−（４−
シアノアニリノ）エチル］アミノ］−１−ピペリジンア
セテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．７７（２
Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３３
−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０６（２Ｈ，
ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．３４（２
Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．１２
（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ），５．０６（１
Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，
ｄ）
【００６８】実施例１−（５）と同様にして以下の実施
例９−（２）の化合物を得た。 実施例９−（２） エチル ４−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．６７−１．６９（２
Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１
−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０５（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．４７（２
Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０１
（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｑ），４．
５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ），
７．５３（２Ｈ，ｄ）
例９−（２）の化合物を得た。 実施例９−（２） エチル ４−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセテート 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３７１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．６７−１．６９（２
Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１
−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０５（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．４７（２
Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０１
（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｑ），４．
５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ），
７．５３（２Ｈ，ｄ）
【００６９】実施例１−（６）と同様にして以下の実施
例９−（３）の化合物を得た。 実施例９−（３） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−オ
キソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 塩酸
塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８８（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４９−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．２５
−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９２（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．４５（２
Ｈ，ｍ），３．６１−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１
（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｑ），４．
２４（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．７６
（２Ｈ，ｄ）
例９−（３）の化合物を得た。 実施例９−（３） エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−オ
キソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 塩酸
塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３８８（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４９−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．２５
−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９２（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．４５（２
Ｈ，ｍ），３．６１−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１
（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｑ），４．
２４（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．７６
（２Ｈ，ｄ）
【００７０】実施例２と同様にして以下の実施例１０の
化合物を得た。 実施例１０ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−１
−ピペラジニル］−１−ピペラジン酢酸 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．
９３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｍ），
３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，
ｓ），３．４２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６３−
３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３
２−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），
７．７９（２Ｈ，ｄ）
化合物を得た。 実施例１０ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−１
−ピペラジニル］−１−ピペラジン酢酸 塩酸塩 質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．
９３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｍ），
３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，
ｓ），３．４２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６３−
３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３
２−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），
７．７９（２Ｈ，ｄ）
【００７１】前記した実施例以外に本発明の他の化合物
を示す。これら化合物は，上記の製造法及び実施例中に
記載した合成経路と方法，及び通常の当業者にとって公
知の製法を用いて合成することができ，特別な実験を必
要とするものではない。
を示す。これら化合物は，上記の製造法及び実施例中に
記載した合成経路と方法，及び通常の当業者にとって公
知の製法を用いて合成することができ，特別な実験を必
要とするものではない。
【００７２】化合物１ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−３，５
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 化合物２ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−３，５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 化合物３ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５，５
−ジメチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピ
ペリジンアセテート 化合物４ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５，５−ジメチ
ル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン
酢酸 化合物５ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５−メ
チル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 化合物６ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 化合物７ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，６
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 化合物８ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，６−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 化合物２ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−３，５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 化合物３ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５，５
−ジメチル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピ
ペリジンアセテート 化合物４ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５，５−ジメチ
ル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン
酢酸 化合物５ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５−メ
チル−３−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジ
ンアセテート 化合物６ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−５−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 化合物７ エチル ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，６
−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンアセ
テート 化合物８ ４−［４−（４−アミジノフェニル）−２，６−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸
フロントページの続き (72)発明者 川崎 富久 茨城県つくば市千現１−18−５ パレスハ ピネス203 (72)発明者 加来 聖司 静岡県浜松市高丘町378−１ スカイヒル ズ開成二番館401 (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２−22−８
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるオキソピペ
ラジン誘導体又はその塩 【化１】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4：Ａ1，Ａ2，Ａ3，Ａ4の内１乃至２
個がカルボニル基を表し，他は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいメチレン基を表す。 Ｘ：低級アルキレン基 Ｒ：水素原子又はエステル残基） - 【請求項２】 請求項１記載のオキソピペラジン誘導体
又はその塩を含有する医薬 - 【請求項３】 ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗剤である請求項２
記載の医薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7251497A JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7251497A JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0987280A true JPH0987280A (ja) | 1997-03-31 |
Family
ID=17223690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7251497A Pending JPH0987280A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0987280A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045413A1 (fr) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant |
| JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第ｘｉａ因子阻害剤としての環状ｐ１リンカー |
| WO2022114812A1 (ko) * | 2020-11-26 | 2022-06-02 | 주식회사 엘지화학 | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 |
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7251497A patent/JPH0987280A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045413A1 (fr) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant |
| JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第ｘｉａ因子阻害剤としての環状ｐ１リンカー |
| WO2022114812A1 (ko) * | 2020-11-26 | 2022-06-02 | 주식회사 엘지화학 | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100482499B1 (ko) | 벤자제핀-,벤즈옥사제핀-및벤조티아제핀-n-아세트산유도체와그제조방법및그들을함유한약제학적조성물 | |
| US6043358A (en) | Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases | |
| JP4340386B2 (ja) | リンパ球機能抗原−１アンタゴニスト | |
| US5731306A (en) | Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5635502A (en) | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| US4988723A (en) | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives | |
| US6034077A (en) | 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators | |
| US4857524A (en) | Thiazolidine compounds and therapeutic method | |
| JPH07242616A (ja) | 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類 | |
| JP3188715B2 (ja) | 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体 | |
| CA2372934A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor | |
| CA2306460A1 (en) | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor | |
| EP0518672A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| Suh et al. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors. New orally active antihypertensive (mercaptoalkanoyl)-and [(acylthio) alkanoyl] glycine derivatives | |
| JPH0987280A (ja) | オキソピペラジン誘導体又はその塩 | |
| JPH04230380A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| US5091425A (en) | 5-(heterocyclylalkanoyl)amino-4-hydroxypentanamides | |
| RU2158263C2 (ru) | Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US5278161A (en) | Amino acid derivatives useful as renin inhibitors | |
| JPH09110833A (ja) | 新規なピペリジン誘導体又はその塩 | |
| US3951957A (en) | Chloromethyl ester of penicillins | |
| MXPA98009568A (en) | Derivatives of amidinobenceno substitute and medical compositions of mis | |
| WO1996024583A1 (fr) | Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale | |
| JPH08333341A (ja) | 新規なピペラジン誘導体又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040115 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040115 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20051125 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060224 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060301 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060523 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20061117 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20061124 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070202 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20070305 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100309 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 4 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110309 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110309 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 5 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120309 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 6 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130309 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 6 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130309 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 7 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140309 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |