JP2014521700A - 第ｘｉａ因子阻害剤としての環状ｐ１リンカー - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ia):
Figure 2014521700

（式中、全ての変数は本明細書中に定義される通りである）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的第XIa因子阻害剤であるか、あるいは第XIa因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれを用いて血栓塞栓症および/または炎症性疾患を処置する方法に関する。

Description

本発明は概して、第XIa因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物、ならびにそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性疾患の処置または予防のための方法）に関する。
血栓塞栓性疾患は、先進国において、抗凝固薬（例えばワルファリン(クマジン（Coumadin）（登録商標）)）、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、および合成五糖類ならびに抗血小板薬（例えばアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス（Plavix）（登録商標）)）の利用可能性にもかかわらず、依然として主要な死因である。経口抗凝固薬であるワルファリンは、凝固第VII、IX、X因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈血栓症の両者において有効であることが分かっている。しかしながら、その治療係数の小ささ、治療効果の発現の遅さ、数々の食物および薬物との相互作用、ならびにモニタリングおよび投与量の調節の必要性により、その使用が制限されている。従って、様々な血栓塞栓性疾患の予防および処置における、安全で有効な経口抗凝固薬の発見と開発がますます重要となっている。
１つの方法は、血液凝固第XIa因子(FXIa)の阻害を標的とすることによるトロンビン産生の阻害である。第XIa因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼであり、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)との結合によりin vivoで惹起されて、第VIIa因子(FVIIa)を産生する。その結果生じたTF:FVIIa複合体は、第IX因子(FIX)および第X因子(FX)を活性化し、第Xa因子(FXa)の産生を導く。産生されたFXaは、プロトロンビンから少量のトロンビンへの変換を触媒し、その後、この経路は組織因子経路インヒビター(TFPI)により閉鎖される。次いで、凝固のプロセスは、触媒量のトロンビンによる第V、VIIIおよびXI因子のフィードバック活性化を介してさらに伝搬する(非特許文献１)。その結果生じたトロンビンバーストは、フィブリノーゲンをフィブリンに変え、重合して血液凝固の構造的な骨組みを形成し、凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化する(非特許文献２)。このように、第XIa因子は、この増幅ループの伝搬において重要な役割を果たしており、従って、抗血栓症治療の魅力的な標的である。
Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007) Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)
本発明は概して、第XIa因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物、ならびにそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性疾患の処置または予防のための方法）に関する。
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第XIa因子および/または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用な新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防において用いてもよい。
本発明の化合物を、療法において用いてもよい。
本発明の化合物を、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防用の医薬の製造のために用いてもよい。
本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、あるいは1個以上（好ましくは1〜2個）の他の薬物と組み合わせて、用いることができる。
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように展開した形で説明する。
（発明の詳細な説明）
I. 本発明の化合物
一態様において、本発明は、とりわけ、式(Ia):
Figure 2014521700
 ［式中、
G1は、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは1〜5個のR8で置換されており;
環Aは、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は1〜3個のR13で置換されており;
Xは、C4-8アルキレンおよびC4-8アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR1、R2、またはR6で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子の1個以上はO、C=O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置換されていてよく;
X2は、CHR11、C=O、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
X3は、CR12またはNであるが、ただし、X2がO、NH、またはN(C1-4アルキル)である場合、X3はCR12であり;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4ハロアルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、-CH2OH、および-CH2O(C1-4アルキル)からなる群から選択されるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成し;
R3は、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4アルキル、および-C(=O)NR9R10からなる群から選択され;
R4は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
R5は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、OH、CN、NR9R10、NO2、C1-4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2、C(=O)NR9(C1-4アルキル)、-C(=O)NR9-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)C1-4アルキル、-NR9C(=O)OC1-4アルキル、-NR9C(=O)C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)OC1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)NH(C1-4アルキル)、R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR9R15、-NR9R15、-NR9C(=O)R15、および-NR9C(=O)OR15からなる群から選択され;
R5aは、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
R6は、H、C1-6アルキル、およびOHからなる群から選択され;
R7は、H、2H、F、=O、OH、およびC1-4アルキルからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
R11は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R12は、H、2H、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R13は、H、OH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびC3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
R14は、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R15は、-(CH2)n-C3-10炭素環および-(CH2)n-4-10員ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されており;
nは、各々、0、1、2、3または4から選択され;そして、
pは、各々、0、1、または2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(IIa):
Figure 2014521700
 ［式中:
G1は、6員のアリールおよびヘテロアリール（炭素原子およびN、NH、もしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、1〜4個のR8で置換されており;
X1aは、C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンは、適宜、R1およびR2で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上はOまたはC=Oで置換されていてよく;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、C1-4ハロアルキル、-OCHF2、-OCF3からなる群から選択され;
R3は、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4アルキル、および-C(=O)NR9R10からなる群から選択され;
R4は、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;適宜、
R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
R5は、独立して、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH2)1-4-OC1-4アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4アルキル、-C(=O)OH、CN、OH、-O-C1-4アルキル、R15、および-NR9R15からなる群から選択され;
R5aは、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
R7は、H、F、=O、OH、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;
R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロ環を形成し;そして、
R15は、-(CH2)n-C3-10炭素環および-(CH2)n-4-10員ヘテロ環（炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され;ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されている］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
G1が、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
R8が、H、ハロゲン、C1-4アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され;
R8aおよびR8cが、各々独立して、H、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;そして、
R8bが、Hおよびハロゲンからなる群から選択される、
式(IIa)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
環Aが、フェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドン、およびピリダジノンからなる群から選択される、
式(IIa)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(IIIa):
Figure 2014521700
 ［式中、
G1は、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1aは、-CR1R2-CR1R2-、-CR1R2-CR1R2-CR1R2-、および-CR1=CR2CR1R2-からなる群から選択され、ここで、1個以上の-CR1R2-はOもしくはC=Oで置換されていてよく;
X2は、CH2、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
R1およびR2は、独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、CF3、OCHF2、OCF3からなる群から選択され;
R3は、H、ハロアルキル、C(=O)OH、C(=O)O-C1-4アルキル、およびC(=O)NR9R10からなる群から選択され;
R4は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;適宜、
R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
R5は、H、ハロゲン、NHC(=O)O-C1-4アルキル、NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4アルキル、C(=O)NH2、C(=O)O-C1-4アルキル、C(=O)OH、R15、および-NHR15からなる群から選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、CH3およびCF3からなる群から選択され;
R8aおよびR8cは、各々独立して、H、ハロゲン、CN、CH3、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
R8bは、H、F、およびClからなる群から選択され;
R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
R12は、H、2H、およびメチルからなる群から選択され;
R13は、H、OH、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、およびOC1-4アルキルからなる群から選択され;
R14は、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R15は、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、4〜10員ヘテロ環である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(IVa):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1aは、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
X2は、CH2、O、およびNHからなる群から選択され;
X4は、CR8aおよびNからなる群から選択され;
R1は、H、F、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
R2は、HおよびFからなる群から選択され;
R12は、H、2H、およびメチルからなる群から選択され;
R5は、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4アルキル、-C(=O)OH、およびNH-R15からなる群から選択され;
R8aは、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
R8bは、HおよびFからなる群から選択され;
R8cは、H、F、Cl、OH、CH3、OCH3、およびCF3からなる群から選択され;
R12は、Hおよび2Hからなる群から選択され;
R13は、H、OH、F、Cl、OC1-4アルキル、およびCNからなる群から選択され;
R15は、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2C(=O)OC1-4アルキル、-CH2OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(Va):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1aは、CH2CH2、およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
X2は、CHR11、およびC=Oからなる群から選択され;
R1は、H、メチル、エチルからなる群から選択され;
R2は、Hであり;
R5は、NHC(O)OMe、C(O)OHおよびNH-R15からなる群から選択され;
R7は、H、=O、OH、およびメチルからなる群から選択され;
R8aは、H、F、Cl、メチル、およびCF3からなる群から選択され;
R8bは、HおよびFからなる群から選択され;
R8cは、HおよびClからなる群から選択され;
R11は、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
R13は、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択され;そして、
R15は、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2C(=O)OC1-4アルキル、-CH2OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
G1が、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
環Aが、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1aが、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
X2が、CH2、C=O、O、およびNHからなる群から選択され;
X3が、CHまたはNであるが;ただし、X2がOまたはNHである場合、X3はCHであり;
R1が、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され;
R2が、Hであり;
R3が、C(=O)OHおよびC(=O)OMeからなる群から選択され;
R4が、Hであるか;あるいは、
R3およびR4が、一緒になって、=Oであり;
R5が、NHC(=O)OMe、C(=O)OH、およびNHC(=O)O(CH2)2OCH3からなる群から選択され;
R7が、H、メチル、=O、およびOHからなる群から選択され;
R8aが、H、F、Cl、Br、CN、CH3、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
R8bが、HおよびFからなる群から選択され;
R8cが、H、Cl、CH3、およびOCH3からなる群から選択され;
R12が、H、および2Hからなる群から選択され;そして、
R13が、H、F、Cl、OCH3、およびCNからなる群から選択される、
式(IIa)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(I):
Figure 2014521700
 ［式中、
G1は、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、適宜、1〜4個のR8で置換されており;
環Aは、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、適宜、1〜3個のR13で置換されており;
X1は、C1-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンからなる群から選択され;適宜、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置換されていてよく;
X2は、CHR11、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
X3は、CR12またはNであるが、ただし、X2がO、NH、またはN(C1-4アルキル)である場合、X3はCR12であり;
R1は、H、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロアルキル、C(O)OH、C(O)O-C1-4アルキル、およびC(O)NR9R10からなる群から選択され;
R4は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;適宜、
R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
R5は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CONH2、CO2-C1-4アルキル、COOH、CN、OH、およびO-C1-4アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、C1-6アルキル、およびOHからなる群から選択され;
R7は、H、F、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択され;
R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
R11は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R12は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R13は、H、=O、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3およびCNからなる群から選択され;
R14は、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;そして、
pは、各々、0、1、または2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内の、式(II):
Figure 2014521700
 ［式中、
X1は、CH2およびCH=CHからなる群から選択され;
X4は、CH、CR8、およびNからなる群から選択され;そして、
R8は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、環Aがイミダゾール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリダジノン、およびピリミジンからなる群から選択される、第2の態様の範囲内の、式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、第3の態様の範囲内の、式(III):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;そして、
R13は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、およびCNからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内の、式(IV):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1は、CH2およびCH=CHからなる群から選択され;
X2は、CH2、O、およびNHからなる群から選択され;
R1は、H、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
R2は、Hであり;
R5は、NHC(O)OMeであり;
R8a、R8b、およびR8cは、独立して、H、F、Cl、OCH3、CF3およびOCHF2からなる群から選択され;そして、
R13は、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、第2の態様の範囲内の、式(V):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1は、CH2およびCH=CHからなる群から選択され;
R1は、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R2は、Hであり;
R5は、NHC(O)OMeであり;
R7は、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R8a、R8b、およびR8cは、独立して、H、F、Cl、およびメチルからなる群から選択され;そして、
R13は、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
G1が、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
環Aが、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1が、CH2およびCH=CHからなる群から選択され;
X2が、CH2、O、およびNHからなる群から選択され;
X3が、CHまたはNであるが;ただし、X2がOまたはNHである場合、X3はCHであり;
R1が、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R2が、Hであり;
R3が、C(O)OHおよびC(O)OMeからなる群から選択され;
R4が、Hであるか;あるいは、
R3およびR4が、一緒になって、=Oであり;
R5が、NHC(O)OMeであり;
R8a、R8b、およびR8cが、独立して、H、F、Cl、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;そして、
R13が、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択される、
式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
一実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 （式中、R8は、独立して、各々、H、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される）
からなる群から選択される。
別の実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 （式中、R8は、独立して、各々、H、ハロゲン、OH、CN、メチル、エチル、CF3、CHF2、OMe、OEt、CF3、OCHF2、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択される）である。
別の実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 であり、式:
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 （式中、R8a、R8b、およびR8cは、独立して、H、F、Cl、OCH3、CF3、OCHF2、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択される）である。
別の実施態様において、R8aは、H、F、OCH3、OCHF2、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択される。
別の実施態様において、R8bは、H、FおよびClからなる群から選択される。
別の実施態様において、R8bは、HおよびFからなる群から選択される。
別の実施態様において、R8cはClである。
別の実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 であり、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、G1は、
Figure 2014521700
 である。
一実施態様において、本発明は、環Aが、独立して、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリダジン、ピリダジノン、およびフェニルからなる群から選択される、式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、(III)、(IV)、および(V)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、独立して、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、独立して、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、独立して、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、独立して、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
さらに別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 からなる群から選択される。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は
Figure 2014521700
 である。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 である。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 である。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 である。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 である。
別の実施態様において、
Figure 2014521700
 は、
Figure 2014521700
 である。
一実施態様において、X1は、C1-3アルキレンおよびC2-4アルケニレンからなる群から選択され;ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、適宜、OHまたはC1-4アルキルで置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1もしくは2個は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、CONH、またはCON(C1-4アルキル)で置換されていてよい。
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4アルキル)-、-C(C1-4アルキル)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4アルキル)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、-CH2-CON(C1-4アルキル)-、-CH2-CON(C1-4アルキル)-(CH2)3-、および-CH2CH(OH)(CH2)2-からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、および-CH2NH-からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH=CH-、および-C(Me)=CHからなる群から選択される。
別の実施態様において、X1は、-CH2-および-CH=CH-からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1は、-CH2-であり;
X1aは、C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンは、適宜、R1およびR2で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上はOまたはC=Oで置換されていてよく;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、C1-4ハロアルキル、-OCHF2、-OCF3からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1aは、-CR1R2-CR1R2-、-CR1R2-CR1R2-CR1R2-、および-CR1=CR2CR1R2-からなる群から選択され、ここで、1個以上の-CR1R2-はOもしくはC=Oで置換されていてよい。
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-、-CH(C1-4アルキル)CH2、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CHCH2-、-CH=C(C1-4アルキル)CH2-、-C(C1-4アルキル)=CHCH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CF2-、-(CH2)3CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4アルキル)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、-CH2-CON(C1-4アルキル)-、-CH2-CON(C1-4アルキル)-(CH2)3-、および-CH2CH(OH)(CH2)2-からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1aは、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択される。
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-である。
一実施態様において、X2は、CHR11、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択される。
一実施態様において、X3は、CR12またはNであるが、ただし、X2がO、NH、またはN(C1-4アルキル)である場合、X3はCR12である。
別の実施態様において、X2はCHR11であり、X3はCR12またはNである。
別の実施態様において、X2およびX3は、両方ともCH2である。
別の実施態様において、X2はCH2またはCHCH3であり、X3はNである。
別の実施態様において、X2はOであり、X3はCH2またはCHCH3である。
別の実施態様において、X2はNHであり、X3はCH2またはCHCH3である。
一実施態様において、X2は、CHR11、C=O、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択される。
別の実施態様において、X2はC=Oであり、X3はNである。
別の実施態様において、X2はC=Oであり、X3はCH2である。
別の実施態様において、X2はNMeであり、X3はCH2である。
別の実施態様において、X3はNであり、R7はC=Oである。
一実施態様において、R1は、H、C1-4アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される。
別の実施態様において、R1は、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択される。
別の実施態様において、R1は、H、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。
一実施態様において、R2は、各々独立して、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択される。
別の実施態様において、R2は、各々独立して、Hおよびメチルからなる群から選択される。
一実施態様において、R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C(O)OH、C(O)O-R15、C(O)NR9R10、C(O)NHR9、C(O)N(C1-4アルキル)R9からなる群から選択され、ここで、R9およびR10は、独立して、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;R15は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロ環、およびベンジルからなる群（該基はOH、OMe、またはハロゲンで適宜置換されている）から選択される。
別の実施態様において、R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C(O)OH、およびC(O)O(C1-4アルキル)からなる群から選択される。
別の実施態様において、R4は、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になって、=Oである。
一実施態様において、R5は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル;CF3、CO2H、CO2-C1-4アルキル、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、および-CH2CONH2からなる群から選択される。
別の実施態様において、R5は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CONH2、CO2-C1-4アルキル、COOH、CN、OH、およびO-C1-4アルキルからなる群から選択される。
別の実施態様において、R5はNHC(O)O-C1-4アルキルである。
別の実施態様において、R5はNHC(O)OMeである。
別の態様において、本発明は、式(VI):
Figure 2014521700
 ［式中、
環Aは、フェニルおよび5〜6員のヘテロ環からなる群から選択され;
X1は、C1-4アルキレン、およびC2-4アルケニレンからなる群から選択され;適宜、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子の1個以上はO、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置換されていてよく;
X2は、CHR11、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
X3は、CR12またはNであるが、ただし、X2がO、NH、またはN(C1-4アルキル)である場合、X3はCR12であり;
R1は、H、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され;
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C(O)OH、C(O)O-R15、C(O)NR9R10、C(O)NHR9、C(O)N(C1-4アルキル)R9からなる群から選択され;
R5は、各々独立して、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル;CF3、CO2H、CO2-C1-4アルキル、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、および-CH2CONH2からなる群から選択され;
R6は、H、C1-6アルキル、およびOHからなる群から選択され;
R7は、H、F、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
R8a、R8b、およびR8cは、独立して、H、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択され;
R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
R11は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R12は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R13は、H、=O、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3およびCNからなる群から選択され;
R14は、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;そして、
R15は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロ環、およびベンジルからなる群（該基はOH、OMe、またはハロゲンで適宜置換されている）から選択され;
pは、各々、0、1、または2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
Figure 2014521700
 （式中、該変数は式(VI)で定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(VIII):
Figure 2014521700
 （式中、該変数は式(VI)で定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(IX):
Figure 2014521700
 （式中、該変数は式(VI)で定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2014521700
 が、
Figure 2014521700
 からなる群から選択され;
X1が、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4アルキル)-、-C(C1-4アルキル)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2NH-、および-NHCH2-からなる群から選択され;
R8aが、H、F、OCH3、およびOCHF2からなる群から選択され;
R8bが、HおよびFからなる群から選択され;
R8cが、Clであり;
R1が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
R2が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロゲン、C(O)OH、およびC(O)O(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
R4が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
R5が、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CONH2、CO2-C1-4アルキル、COOH、CN、OH、およびO-C1-4アルキルからなる群から選択され;好ましくは、R5がNHC(O)O-C1-4アルキルである、
式(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に例示された化合物のいずれのサブセットリストから選択された化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は第XIa因子 Ki値≦10 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は第XIa因子 Ki値≦1 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は第XIa因子 Ki値≦0.5 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は第XIa因子 Ki値≦0.1 μMを有する。
II.本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上有効な量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび/またはアスピリン、あるいはそれらの組み合わせである。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、そのような処置および/または予防が必要な患者に、治療上有効な量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む該方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、療法で用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための療法で用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の第1および第2の治療薬を投与することを含む、該方法を提供し、ここで、該第1の治療薬は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、該第2の治療薬は、第2の第Xa因子阻害剤、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、または線維素溶解薬から選択される、少なくとも1つの薬物である。好ましくは、該第2の治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン（argatrobanas）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（mefenamate）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルフェートヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼから選択される少なくとも1つの薬物である。好ましくは、該第2の治療薬は少なくとも1つの抗血小板薬である。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび/またはアスピリン、あるいはそれらの組み合わせである。
該血栓塞栓性疾患には、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患が含まれる。該血栓塞栓性疾患の例としては、限定はされないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の処置および/または予防のための方法であって、そのような処置および/または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む、該方法を提供する。炎症性疾患の例としては、限定はされないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、療法における同時、別々または連続使用のための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防における同時、別々または連続使用のための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載してもよいと理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はそれぞれの独立した実施態様であると理解される。さらに、実施態様のいずれの要素は、さらなる実施態様を記載するためにいずれの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素と組み合わされように意図されている。
III. 化学
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、所定の化学式または化学名は、それらの全ての立体および光学異性体ならびにラセミ体（そこにそのような異性体が存在する）を包含するべきである。他に指示のない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が、本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、該化合物に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)の幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により、製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合、それらは、通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法）により分離されうる。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩形態のいずれかで得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両方とも、本発明の範囲内である。望ましい場合、ある形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸を塩へと変換してもよく;塩を遊離化合物または他の塩に変換してもよく;異性体の本発明の化合物の混合物を個々の異性体に分離してもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、該分子の他の部分が水素原子で置き換えられており、その結果、該分子の原子間の化学結合が再編成されている、複数の互変異性体で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配置が異なる同一の構成の異性体を言う。エナンチオマーおよびジアステレオマーが立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いの鏡像であって重ね合わせることができない一対の分子種の1つを言う。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体を言う。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の2つのエナンチオマー種から成る組成物を言い、ここで、該組成物は光学活性がない。
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置を示す。異性体記述子「R」および「S」は、コア分子に相対的な原子配置を示すために本明細書において記載される通りに用いられ、また、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))中に記載の通り用いられることを意図する。
用語「キラル」は、分子をその鏡像上に重ね合わせることを不可能にする分子の構造的特徴を言う。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋（enantiomeric purity）な状態を言う。用語「光学活性」は、ホモキラル分子または非ラセミ混合物のキラル分子が偏光の面を回転させる度合いを言う。
本明細書で用いる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「C1〜C10アルキル」または「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、「C1〜C6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であり得るか、あるいは少なくとも1個の水素が別の化学基で置き換えられて置換され得る。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、直結を意味することを意図する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子および鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じうる1つ以上（好ましくは1〜2つ）の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜C6アルケニル」または「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することを意図する。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、および4-メチル-3-ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じうる1つ以上（好ましくは1〜3つ）の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜C6アルキニル」または「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基;例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを包含することを意図する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を言う。「C1〜C6アルコキシ」または「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含することを意図する。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt-ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した示された数の炭素原子を有する、上記のアルキル基;例えば、メチル-S-およびエチル-S-を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、およびヨード(I)を包含する。「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、1個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する「フルオロアルキル」も挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した示された数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を示す。例えば、「C1〜C6ハロアルコキシ」または「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を包含することを意図する。ハロアルコキシの例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した示された数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基;例えば、トリフルオロメチル-S-、およびペンタフルオロエチル-S-を示す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環化アルキル基を言う。「C3〜C7シクロアルキル」または「C3-7シクロアルキル」は、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分枝シクロアルキル基（例えば1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピル）は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定な3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、もしくは13員の二環式もしくは三環式の環（それらのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい）を意味することを意図する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記の通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含される(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。他に特別の定めのない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。該用語「炭素環」を用いる場合、「アリール」を包含することを意図する。架橋環は、1個以上の炭素原子が2個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在していてよい。
本明細書で用いる用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、2つの縮合環を有していて炭素原子から成る安定な9または10員の炭素環系を意味することを意図する。2つの縮合環のうち、1つの環は第2の環に縮合したベンゾ環であり;該第2の環は、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和の5または6員の炭素環である。該二環式炭素環基は、いずれの炭素原子でそのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載の該二環式炭素環基は、得られる化合物が安定である場合、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定はされないが、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は、単環式または多環式の芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含む）を言う。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13th Edition), John Wiley & Sons, New York (1997)に記載されている。「C6もしくはC10アリール」または「C6-10アリール」は、フェニルおよびナフチルを言う。他に特別の定めのない限り、「アリール」、「C6もしくはC10アリール」または「C6-10アリール」または「芳香族残基」は、無置換であってよいか、あるいは、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、またはCO2CH3から選択される1〜5個の基（好ましくは1〜3個の基）で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの1つがフェニル基で置き換えられているメチル基を言い、ここで、該フェニル基は、適宜、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、またはCO2CH3から選択される1〜5個の基（好ましくは1〜3個の基）で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、炭素原子、ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する、安定な3-、4-、5-、6-、もしくは7員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、もしくは14員の多環式ヘテロ環を意味することを意図し;上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの多環式基をも包含する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1、または2である)。該窒素原子は、置換または無置換であってよい(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。該ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されうる。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合、ヘテロアリールを包含することを意図する。
ヘテロ環の例としては、限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
5〜10員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
5〜6員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
本明細書で用いる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、2つの縮合環を含有していて、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成る、安定な9または10員のヘテロ環系を意味することを意図する。2つの縮合環のうち、1つの環は、各々第2の環に縮合した、5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環もしくはベンゾ環を含有する、5または6員単環式芳香環である。該第2の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和であって、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環または炭素環(ただし、該第2の環が炭素環である場合、第1の環はベンゾでない)を含有する、5または6員の単環である。
該二環式ヘテロ環基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例としては、限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基としては、限定されることなく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または無置換である。該窒素原子は、置換または無置換である(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1または2である)。
架橋環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋環は、１個以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が2個の非隣接炭素原子または窒素原子に結合する場合に生じる。架橋環の例としては、限定はされないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が挙げられる。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在していてよい。
用語「対イオン」は、負電荷の種（例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すために用いられる。
環状構造内で点線の環が用いられる場合、該環状構造が飽和、部分飽和または不飽和であってよいことを示す。
本明細書に記載の通り、用語「置換された」は、少なくとも1つの水素原子が非水素基で置き換えられる（ただし、正常な原子価が維持され、該置換により安定な化合物がもたらされる）ことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、該原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されるという場合、該カルボニル基または二重結合は該環の一部(すなわち、該環内)であることを意図する。本明細書で用いる環二重結合は、2個の隣接環内原子間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
窒素原子(例えば、アミン)が本発明の化合物上に存在する場合、これらを酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得てもよい。従って、示しまた主張する窒素原子は、示された窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含するとみなされる。
いずれかの変数が、化合物についてのいずれかの組成または式中に1回以上現れる場合、各々のその定義は、他の全ての場合における定義から独立している。従って、例えば、基が0〜3個のR基で置換されていると示される場合、該基は適宜、最大3個のR基で置換されてよく、各RはRの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
置換基への結合が、環中の2個の原子をつなぐ結合と交差するように示される場合、該置換基は、該環上のいずれの原子と結合しうる。置換基が、それが所定の式の化合物の他の部分と結合する原子を示すことなく記載されている場合、該置換基は該置換基中のいずれの原子を介して結合しうる。置換基および/または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
本明細書で用いられるフレーズ「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、および/または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味する。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、該親化合物がその酸塩または塩基塩の形成により修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、塩基性基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩;および、酸性基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。該医薬的に許容される塩としては、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、該通常の無毒の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）由来の塩;および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸）から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的手法により、塩基性または酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または該2つの混合液（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）の中で反応させることによって製造することができる。好ましい塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
加えて、式Iの化合物はプロドラッグ形態を有しうる。in vivoで変換されて生理活性薬物(すなわち、式Iの化合物)を提供しうるいずれの化合物も本発明の範囲と精神内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当分野では周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);および、
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
を参照。
カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されて式Iの化合物自体を生じるプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で生じることから、そのようなプロドラッグは経口投与されることが好ましい。該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合は、非経口投与を用いてもよい。式Iの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例としては、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニル-オキシメチルもしくはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いられる他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当分野で公知の通常の技法により製造されうる。
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。ジュウテリウムは、その原子核中に1個の陽子と1個の中性子を有しており、普通の水素の2倍の質量を有する。ジュウテリウムは、記号、例えば「2H」または「D」で示され得る。本明細書における用語「重水素化」は、単独でかまたは化合物もしくは基を修飾するために用いられ、炭素に結合している1個以上の水素原子をジュウテリウム原子での置き換えを言う。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、様々な利用可能性（例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質または受容体への結合能力の測定における標準物質および試薬として、あるいは、in vivoまたはin vitroで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物のイメージングのため）を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。本発明の化合物はN-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1個以上の溶媒分子（有機であろうと無機であろうと）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある場合において、該溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に、単離され得る。該溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および/または無秩序配置で存在していてよい。該溶媒和物は、化学量論量か非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含有していてよい。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、限定はされないが、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、およびイソプロパノール付加物が挙げられる。溶媒和の方法は、当分野では広く知られている。
本明細書で用いる略号は、以下の通り:「1 x」は1回、「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド/平方インチ、「conc.」は濃縮物、「sat」または「saturated」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」または「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は1重線、「d」は2重線、「t」は3重線、「q」は4重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者に周知の立体化学の記号表示である。

Me メチル
Et エチル
Pr プロピル
i-Pr イソプロピル
Bu ブチル
i-Bu イソブチル
t-Bu tert-ブチル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
AcOHまたはHOAc 酢酸
AlCl3 塩化アルミニウム
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BBr3 三臭化ホウ素
BCl3 三塩化ホウ素
BEMP 2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン
BOP試薬 ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬 1-メトキシ-N-トリエチルアンモニオスルホニル-メタンイミデート
CBz カルボベンジルオキシ
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CNまたはACN アセトニトリル
CDCl3 ジュウテロ-クロロホルム
CHCl3 クロロホルム
mCPBAまたはm-CPBA メタ-クロロ過安息香酸
Cs2CO3 炭酸セシウム
Cu(OAc)2 酢酸銅(II)
Cy2NMe N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE 1,2 ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
Dess-Martin 1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
DICまたはDIPCDI ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEAまたはヒューニッヒ塩基 ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
cDNA 相補DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
DuPhos (+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
EDCI N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) トリフルオロメタンスルホネート
Et3NまたはTEA トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
GMF グラスマイクロファイバーフィルター
グラブス(II) (1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
HCl 塩酸
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラキシン-1-エタンスルホン酸
Hex ヘキサン
HOBtまたはHOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
H2SO4 硫酸
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LG 脱離基
LiOH 水素化リチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MsOHまたはMSA メチルスルホン酸
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO3 亜硫酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
OTf トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd/C パラジウム炭素
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph3PCl2 トリフェニルホスフィンジクロリド
PG 保護基
POCl3 オキシ塩化リン
i-PrOHまたはIPA イソプロパノール
PS ポリスチレン
SEM-Cl 2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SiO2 シリカ酸化物
SnCl2 塩化スズ(II)
TBAI テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCHN2 トリメチルシリルジアゾメタン
T3P プロパンホスホン酸無水物
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造されうる。
IV. 生物学
血液凝固は生物の止血の制御にとって不可欠である一方、多くの病態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成されて血行を局所的に妨げ、虚血および臓器障害を引き起こしうる。あるいは、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊がはずれ、続いて末梢血管で捕捉され、そこで再び虚血および臓器障害を引き起こす。病的血栓の形成から生じる疾病は、血栓塞栓性疾患と総称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓の腔中での血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症が含まれる。加えて、血栓症は血液と接触する人工表面（カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜が含まれる）上で生じる。
血栓症を進行させるリスクの一員となる条件がいくつかある。例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管コンパートメント（vascular compartment）の組成の変化である。これらのリスク因子は、まとめてVirchowの三原則として知られている(Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006))。
Virchowの三原則のうちの１つ以上の誘発リスク因子が存在する故に血栓塞栓性疾患の発症リスクがある患者に、抗血栓薬を高い頻度で与えることで閉塞性血栓の形成を妨げる(一次予防)。例えば、整形外科手術硬化(例えば、臀部および膝の代替手術)において、外科手術の前に、抗血栓薬を高頻度で投与する。該抗血栓薬は、外科関連の急性期反応に起因する血流の変化(閉塞)、外科的な血管壁損傷の可能性、ならびに血液組成の変化によりもたらされる、血管形成促進性刺激（prothrombotic stimulus）に拮抗する。一次予防としての抗血栓薬の使用の別の例は、血栓性循環器疾患の発症リスクのある患者に、アスピリン、血小板活性化阻害剤と共に投与することである。該硬化における周知のリスク因子としては、年齢、雄性、高血圧、糖尿病、脂質変化、および肥満が挙げられる。
抗血栓薬は、最初の血栓症エピソード後の二次予防としても用いられる。例えば、第V因子(第V因子ライデンとしても知られる)における変異およびさらなるリスク因子(例えば、妊娠)を有する患者に抗凝固剤を投与して、静脈血栓症の再発を防ぐ。別の例としては、急性心筋梗塞または急性冠症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防がある。臨床の場において、アスピリンとクロピドグレル(または他のチエノピリジン)の組み合わせは、二次血栓性イベントの予防に用いられうる。
抗血栓薬はまた、すでに発症した後の病態の処置(すなわち、その進行を止めることにより)にも用いられる。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者を抗凝固薬(すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはLMWH)で処置して静脈閉塞のさらなる進行を防ぐ。時間と共に、これらの薬剤は血管形成促進性因子と抗凝固剤/線維素溶解促進性経路の間のバランスが変化して後者が有利となることから、病態の軽減ももたらす。動脈血管床での例には、アスピリンおよびクロピドグレルによる急性心筋梗塞または急性冠症候群の患者の処置が含まれ、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、その結果、血栓性閉塞の軽減をもたらす。
従って、抗血栓薬は、血栓塞栓性疾患の一次および二次予防(すなわち、予防またはリスク低減)、ならびに既に存在する血栓症プロセスの処置に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固薬は「血栓塞栓性疾患の予防および処置用の中枢的薬物」(Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005))である。
血液が人工表面へ曝露される場合(例えば、血液透析の間、「オンポンプ」心臓血管手術、血管移植片、細菌性敗血症)に、細胞表面、細胞受容体、細胞片、DNA、RNA、および細胞外マトリックスにおいて、血液凝固の開始の別の経路が作動する。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第XII因子が表面吸収されて、第XII因子分子における構造変化が引き起こされ、その結果、タンパク質分解性活性第XII因子分子(第XIIa因子および第XIIf因子)への活性化を促進する。第XIIa因子(または第XIIf因子)は、多くの標的タンパク質（血漿プレカリクレインおよび第XI因子が含まれる）を有する。活性血漿カリクレインは、さらに第XII因子を活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。別法として、該セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上で形成される多タンパク質複合体において、高分子キニノーゲンと複合体形成した血漿カリクレインを活性化させることができる(Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006))。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面媒介プロセスであり、少なくとも一部は、線維素溶解性-、補体-、キニノーゲン/キニン-、および他の体液性経路ならびに細胞経路により媒介される(概説として、Coleman, R., ”Contact Activation Pathway”, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., ”Contact Activation”, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998))。血栓塞栓性疾患に対する接触活性化システムの生物学的関連性は、第XII因子欠損マウスの表現型により裏付けられる。より具体的に言うと、いくつかの血栓症モデルならびに脳卒中モデルにおいて第XII因子欠損マウスは血栓性血管閉塞から保護され、該第XII因子欠損マウスの表現型は第XI因子欠損マウスと同一であった(Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006))。第XI因子が第XIIa因子の下流であるという事実は、第XII因子および第XI因子欠損マウスが同一の表現型であることと合わさって、該接触活性化システムがin vivoでの第XI因子活性化において主要な役割を果たし得ることを示唆する。
第XI因子はトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低い濃度で血漿中に存在している。内的R369-I370結合でのタンパク質分解活性化により、重鎖(369アミノ酸)および軽鎖(238アミノ酸)が生じる。後者は、代表的なトリプシン様触媒三残基(H413、D464、およびS557)を含む。トロンビンによる第XI因子の活性化は、負に荷電した表面上で、最もふさわしくは活性化血小板の表面上で生じると考えられている。血小板は、活性化第XI因子に対する高親和性(0.8 nM)特異的部位(130〜500/血小板)を含有する。活性化後、第XIa因子は表面結合したままで、その通常の高分子基質として第IX因子を認識する。(Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、トロンビン活性化線維素溶解インヒビター(TAFI)、フィブリン上のC-末端リジンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化させ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)依存性のプラスミノーゲン活性化を増進するフィブリンの能力を低下させる。FXIaに対する抗体の存在下において、血塊溶解は、血漿TAFI濃度とは関係なくより速く生じ得る。(Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).)従って、第XIa因子のインヒビターは、抗凝固および線維素溶解促進性であることが予想される。
第XI因子を標的とすることについての抗血栓閉塞効果におけるさらなる証拠は、第XI因子欠損マウスから導かれる。完全なfXI欠損はマウスが塩化第二鉄(FeCl3)-誘発性頚動脈血栓症になるのを防ぐことが示されている(Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005))。また、第XI因子欠損は、完全なプロテインC欠損の周産期致死表現型を救済する(Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001))。さらに、ヒヒ交差反応性のヒト第XI因子に対する抗体を阻害する機能は、ヒヒの動脈-静脈シャント血栓症から保護する(Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003))。第XIa因子の小分子インヒビターの抗血栓効果についての証拠はまた、米国特許出願公開第20040180855A1号に開示されている。以上のことから、これらの研究により、第XI因子を標的とすることは血栓症および血栓塞栓性疾患になる傾向を低下させることが示唆される。
遺伝学的な証拠によって、第XI因子は正常なホメオスタシスには必要とされず、第XI因子メカニズムは競合抗血栓メカニズムに比べて優れた安全性特性を暗に有することが示される。血友病A(第VIII因子欠損)または血友病B(第IX因子欠損)と対照的に、第XI因子欠損(血友病C)を引き起こす第XI因子遺伝子の変異は、手術後または外傷後に主に特徴づけられる軽度から中等度の出血性素因のみをもたらすが、まれにしか自然出血しない。術後出血は主に、内因性線維素溶解活性を高濃度有する組織(例えば、口腔、および秘尿生殖器系)において生じる。該症例の大部分は、いずれの前出血歴を伴わないaPTT(内因性システム)の術前延長により偶発的に同定されている。
抗血液凝固療法としての第XIa因子の阻害における高い安全性は、検出可能な第XI因子タンパク質を有しない第XI因子ノックアウトマウスが正常な成長を経て正常な寿命を有する事実により、さらに裏付けられる。自然出血の証拠についての記載はない。該aPTT(内因性システム)は、遺伝子量依存的様式で延長される。興味深いことに、血液凝固システムの重度の刺激(尾切断)の後でさえも、出血時間は野生型およびヘテロ接合性の同腹仔と比べて有意に延長されない(Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997))。以上のことから、これらの所見により、高レベルの第XIa因子の阻害は良好な耐容性を示すことが示唆される。このことは、第XII因子を除いた他の血液凝固因子を用いた遺伝子ターゲティング実験とは対照的である。
第XI因子のin vivo活性化は、C1インヒビターかα1抗トリプシンのいずれかとの複合体形成により測定され得る。急性心筋梗塞(AMI)である50患者における研究では、該患者の約25％が複合体ELISAの正常範囲の上限を超える値を有した。この研究は、少なくともAMIの患者の亜集団において、第XI因子活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見なすことができる(Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000))。第2の研究は、冠動脈硬化症の程度とα1抗トリプシンとの複合体形成における第XIa因子の間の、正の相関関係を確証する(Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995))。別の研究では、患者において、90パーセンタイルを超える第XI因子レベルは、静脈血栓症のリスクを2.2倍増大させることに関与していた(Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000))。
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に35〜50 μg/mLで存在している。該遺伝子構造は第XI因子のそれに類似している。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第XI因子と58％の相同性を有する。内的I389-R390結合での第XIIa因子によるタンパク質分解活性化により、重鎖(371アミノ酸)および軽鎖(248アミノ酸)が生じる。血漿カリクレインの活性部位は、該軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（α2マクログロブリンおよびC1-インヒビターを含む）と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン(HMWK)の存在下において、抗トロンビンIIIによる血漿カリクレインの阻害を有意に促進する。血液中において、血漿カリクレインの大部分はHMWKとの複合体として循環する。血漿カリクレインはHMWKを切断してブラジキニンを放出する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張の増大がもたらされる(概説として、Coleman, R., ”Contact Activation Pathway”, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier A.H., ”Contact Activation”, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998))。
また、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比べてin vitro凝固アッセイ（例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)またはプロトロンビン時間(PT)アッセイ）における活性が向上した、新しい化合物を見つけることが好ましい(aPTTおよびPTアッセイに関する記載として、Goodnight, S.H. et al., ”Screening Tests of Hemostasis”, Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)を参照)。
例として挙げる、限定することを意図しない以下のカテゴリー:(a)薬物動態学的特性（経口バイオアベイラビリティー、半減期、およびクリアランスが含まれる）;(b)医薬的特性;(c)必要用量;(d)血中濃度の最高最低間特性を低下させる因子;(e)受容体での活性薬物の濃度を増大させる因子;(f)臨床的な薬物-薬物相互作用の傾向を低下させる因子;(g)有害な副作用の可能性を低下させる因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）;ならびに(h)製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子の１つ以上において、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤よりも有利かつ改善された特性を有する化合物を見いだすこともまた望ましくそして好ましい。
前臨床研究により、止血を維持する用量での、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおける小分子第XIa因子インヒビターの有意な抗血栓効果が示された(Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology, 167-174 (2007))。さらに、特異的XIaインヒビターによるaPTTのin vitro延長は、発明者らの血栓症モデルにおける効果を十分に予測させるものであることが認められた。従って、in vitroにおけるaPTT試験は、in vivoでの効果の代替として用いることができる。
本明細書で用いる用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
本明細書で用いる「処置すること」または「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病態の処置を包含し:(a)病態の抑制（すなわち、その進行を抑止すること）;および/または(b)病態の軽減（すなわち、病態の後退をもたらすこと）を含む。
本明細書で用いる「予防（prophylaxis）」または「予防（prevention）」は、臨床的病態の出現可能性を低下させることを目的とする、哺乳動物（特に、ヒト）における潜在性の病態の予防的処置を包含する。一般集団に比べて臨床的病態に罹るリスクを増大すると知られる要因に基づいて、患者に対する予防的療法を選択する。「予防」療法は、(a)一次予防および(b)二次予防に分けることができる。一次予防は、まだ臨床的病態を呈していない患者における処置として定義される一方、二次予防は、同一または同様の臨床的病態の再発を予防することと定義される。
本明細書で用いる「リスク低減」は、臨床的病態の進行の発生を低下させる療法を包含する。そのように、一次および二次予防療法はリスク低減の例である。
「治療上有効な量」とは、第XIa因子および／または血漿カリクレインを阻害するために、ならびに／あるいは本明細書に記載の疾患を予防または処置するために、単独でまたは組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに対して用いる場合、該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与するいずれの場合においても予防または治療効果をもたらす、活性成分の合計量を意味する。
本明細書で用いる用語「血栓症」は、血栓;血管内血液凝固（その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる）の形成または存在を言う。本明細書で用いる用語「塞栓症」は、血流によってその沈積部位にもたらされた血餅または異物による動脈の突然の遮断を言う。本明細書で用いる該用語「血栓塞栓症」は、発生部位から血流により運ばれて別の血管を塞ぐ血栓物質による血管の閉塞を言う。該用語「血栓塞栓性疾患」は、「血栓性」および「塞栓性」疾患(上記参照)の両方を包含する。
本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」には、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性疾患、ならびに心室および心房または末梢循環における血栓塞栓性疾患が含まれる。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」には、限定はされないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイス、または処置が原因の血栓症から選択される特定の疾患が含まれる。該医用インプラントまたはデバイスとしては、限定はされないが:人工弁（prosthetic valves/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓もしくは心腔、ならびに血管移植片が挙げられる。該処置としては、限定はされないが:心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が挙げられる。別の実施態様において、該用語「血栓塞栓性疾患」には、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイス、または処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、あるいは医用インプラントおよびデバイスが原因の血栓症から選択される該方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の一次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイス、または処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の一次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、あるいは医用インプラントおよびデバイスが原因の血栓症から選択される該方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の二次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイス、または処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の二次予防ための方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、心房細動または静脈血栓症から選択される該方法を提供する。
本明細書で用いる用語「脳卒中」は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を言う。
血栓症には、血管閉塞(例えば、バイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成術の間または後)が含まれることに留意する。血栓塞栓性疾患は、限定はされないが、アテローム硬化症、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、投薬もしくはホルモンの影響、および妊娠合併症を含む状態に起因しうる。
血栓閉塞性疾患は、アテローム硬化症を有する患者にしばしば付随する。アテローム硬化症のリスク因子としては、限定はされないが、雄性、年齢、高血圧、脂質障害、および糖尿病が挙げられる。アテローム硬化症のリスク因子は、同時に、アテローム硬化症合併症（すなわち、血栓塞栓性疾患）のリスク因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。心房細動および付随する血栓塞栓性疾患のリスク因子としては、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓の異常ならびに甲状腺中毒症が挙げられる。
糖尿病は、アテローム硬化症および血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。より一般的な2型に対するリスク因子としては、限定はされないが、家系、肥満、運動不足、人種/民族、生来の（previously）空腹時血糖異常またはブドウ糖負荷試験異常、妊娠糖尿病歴または「大きな新生児」の出産歴、高血圧、低HDLコレステロール、ならびに多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。
先天性血栓形成傾向のリスク因子としては、血液凝固因子における機能獲得型変異、あるいは抗凝固経路または線維素溶解性経路における機能喪失型変異が挙げられる。
血栓症は、様々な腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸悪性腫瘍、およびホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫に付随している。最近の研究により、血栓症を有する患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆されている(Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005))。それ故に、男性において血栓症に付随する最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性においては乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者において認められる静脈性血栓塞栓症(VTE)の率はかなり高い。異なる腫瘍タイプ間でのVTEの変動率は、患者集団の選択に関与している可能性が高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下のリスク因子:(i)癌のステージ(すなわち、転移の存在)、(ii)中心静脈カテーテルの存在、(iii)手術および化学療法を含む抗癌療法、ならびに(iv)ホルモンおよび血管新生抑制薬のいずれかまたは全てを有しうる。従って、進行性腫瘍を有する患者に、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンを一緒に投与して、血栓塞栓性疾患を防ぐことが一般的な診療である。多くの低分子量ヘパリン製剤が、これらの適応症のためにFDAにより認可されている。
医学上の癌患者におけるVTEの予防を考慮すると、3つの主要な臨床的状況がある:(i)該患者が長期間にわたって寝たきりである;(ii)該通院患者は化学療法または放射線療法を受けている;ならびに(iii)該患者は留置中心静脈カテーテルを有する。未分画ヘパリン(UFH)および低分子量ヘパリン(LMWH)は、手術を経験した癌患者において有効な抗血栓薬である(Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001))。
A.in vitroアッセイ
血液凝固第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼ、および適切な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。室温または37℃でアッセイを実施した。該基質の加水分解は、pNA(パラニトロアニリン)の放出（これは、405 nmでの吸光度の増加を測定することによる分光測定でモニターした）、またはAMC(アミノメチルクマリン)の放出（これは、励起波長380 nmで、460 nmにおける発光の増加を測定することによる分光蛍光測定によりモニターした）をもたらした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化速度の低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には公知である。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
第XIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000(ポリエチレングリコール;JT BakerまたはFisher Scientific)を含むpH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行われた。測定は、最終濃度25-200 pMの精製ヒト第XIa因子(Haematologic Technologies)および最終濃度0.0002-0.001 Mの合成基質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec)を用いて行われた。
第VIIa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.15 M 塩化ナトリウム、0.1％ PEG 8000を含有する0.05 M HEPESバッファー（pH 7.5）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度0.5-10 nMの精製ヒト第VIIa因子(Haematologic Technologies)もしくは組換えヒト第VIIa因子(Novo Nordisk)、濃度10-40 nMの組換え可溶性組織因子、および最終濃度0.001-0.0075 Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288; CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM-2; AnaSpec)を用いて行われた。
第IXa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.1 M 塩化ナトリウム、0.0000001 M Refludan(Berlex)、0.05 M トリス塩基および0.5％ PEG 8000中において、pH 7.4で行われた。Refludanを加えて、ヒト第IXa因子の市販製剤中の少量のトロンビンを阻害した。測定は、最終アッセイ濃度20-100 nMの精製ヒト第IXa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0004-0.0005 Mの合成基質PCIXA2100-B(CenterChem)もしくはPefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem)を用いて行われた。
第Xa因子の測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度150-1000 pMの精製ヒト第Xa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0002-0.00035 Mの合成基質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）)を用いて行われた。
第XIIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000を含む、pH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行われた。測定は、最終濃度4 nMの精製ヒト第XIIa因子(American Diagnostica)および濃度0.00015 Mの合成基質SPECTROZYME（登録商標） #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica)を用いて行われた。
血漿カリクレインの測定は、0.1-0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度200 pMの精製ヒトカリクレイン(Enzyme Research Laboratories)および濃度0.00008-0.0004 Mの合成基質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）)を用いて行われた。
トロンビンの測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度200-250 pMの精製ヒトαトロンビン(Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories)および濃度0.0002-0.0004 Mの合成基質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec)を用いて行われた。
各プロテアーゼによる基質加水分解についてのミカエリス定数（Km）は、25℃または37℃で決定された。Ki値は、阻害剤の存在下においてプロテアーゼと基質を反応させることにより決定された。反応を20〜180分間(プロテアーゼに応じて)持続させ、該速度(時間に対する吸光度または蛍光の変化率)を測定した。以下の関係式:
1つの結合部位を有する競合阻害剤について、(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km));もしくは、vs/vo = A + ((B-A)/(1 + ((IC50/(I))n)));および、
競合阻害剤について、Ki = IC50/(1 + S/Km)
［式中、
voは、阻害剤の非存在下における対照の速度であり;
vsは、阻害剤の存在下における速度であり;
Iは、阻害剤濃度であり;
Aは、最小残存活性(通常は0に固定)であり;
Bは、最大残存活性(通常は1.0に固定)であり;
nは、ヒル係数（潜在的阻害剤結合部位の数および協同性の指標）であり;
IC50は、アッセイ条件下において50％阻害をもたらす阻害剤の濃度であり;
Kiは、酵素:阻害剤複合体の解離定数であり;
Sは、基質の濃度であり;そして、
Kmは、基質についてのミカエリス定数である］
を用いてKi値を算出した。
化合物の選択性は、既知のプロテアーゼのKi値と関心のもたれるプロテアーゼのKi値の比をとることによって評価されうる(すなわち、プロテアーゼPに対するFXIaの選択性 = プロテアーゼPのKi/FXIaのKi)。選択性率＞20である化合物は選択性であると見なされる。選択性率＞100である化合物が好ましく、選択性率＞500である化合物がより好ましい。
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的または改変された凝固アッセイを用いて測定され得る。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の増大は、抗血液凝固の指標である。相対的凝固時間は、阻害剤の存在下における凝固時間を阻害剤の非存在下における凝固時間で割った値である。このアッセイの結果はIC1.5xまたはIC2x（各々、凝固時間を50または100％増大させるのに必要とされる阻害剤濃度）として表されうる。該IC1.5xまたはIC2xは、IC1.5xまたはIC2xに及ぶ阻害剤濃度を用いることによる阻害剤濃度プロットに対する相対的凝固時間から、線形補間により見いだされる。
凝固時間は、クエン酸正常ヒト血漿ならびに多くの実験動物種(例えば、ラット、またはウサギ)から得た血漿を用いて測定される。化合物を、10 mMのDMSO原液から始めて、血漿中に希釈する。DMSOの最終濃度は2％未満である。血漿凝固アッセイを、全自動血液凝固分析装置(Sysmex, Dade-Behring, Illinois)において実施する。同様に、凝固時間を本発明の化合物を投与された実験動物種またはヒトから測定することができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)は、ALEXIN（登録商標）(Trinity Biotech, Ireland)またはACTIN（登録商標）(Dade-Behring, Illinois)を用いて、添付文書の説明に従って測定される。血漿(0.05 mL)を37℃まで1分間加温する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）(0.05 mL)を血漿に加えてさらに2〜5分間インキュベートする。塩化カルシウム(25 mM, 0.05 mL)を該反応液に加えて凝固を開始させる。塩化カルシウムの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
プロトロンビン時間(PT)は、トロンボプラスチン(トロンボプラスチンCプラスまたはINNOVIN（登録商標）, Dade-Behring, Illinois)を用いて、添付文書の説明に従って測定される。血漿(0.05 mL)を37℃まで1分間加温する。トロンボプラスチン(0.1 mL)を該血漿に加えて凝固を開始させる。トロンボプラスチンの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
以下に例示された実施例を上記の第XIa因子アッセイにおいて試験し、第XIa因子阻害活性を有することを見いだした。≦ 10 μM (10000 nM)の範囲である第XIa因子阻害活性(Ki値)が観察された。以下の表1は、以下の実施例について測定された第XIa因子 Ki値を記載している。

表1
Figure 2014521700
B.in vivoアッセイ
抗血栓薬としての本発明の化合物の有効性は、関連in vivo血栓症モデル（in Vivo電気誘発頚動脈血栓症モデルおよびin Vivoウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定され得る。
a.in vivo電気誘発頚動脈血栓症(ECAT)モデル
この研究では、Wongら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000))により記載されたウサギECATモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。電磁流量計のプローブ（electromagnetic flow probe）を分離した頚動脈のセグメントに設置して、血流をモニターする。血栓形成の開始の前または後に、試験薬物またはビヒクルを投与する(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の開始前の薬物処置は血栓形成のリスクを抑制および減少させる試験薬物の能力のモデルとして用いられる一方、開始後の投与は、発症している血栓性疾患を処置する能力のモデルとして用いられる。外部ステンレス-スチール双極電極を用いて4 mAで3分間、頚動脈を電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。頚動脈血流量を90分間にわたって連続的に測定し、血栓-誘発閉塞をモニターする。90分間の総頚動脈血流量を、台形公式により算出する。次いで、90分間の平均頚動脈流量を、90分間の総頚動脈血流量を総対照頚動脈血流量（対照血流量が90分間連続して維持された場合に得られうる）のパーセントに変換することによって、決定する。化合物のED50(90分間の平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
b.in vivo ウサギ動静脈(AV)シャント血栓症モデル
この研究では、Wongら(Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000))により記載されたウサギAVシャントモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離してカテーテル処置する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。該AVシャントデバイスは、外側部分のタイゴンチューブ(長さ= 8 cm; 内径= 7.9 mm)と内側部分のチューブ(長さ= 2.5 cm; 内径= 4.8 mm)から成る。該AVシャントはまた、8cm長の2-0絹糸(Ethicon, Somerville, NJ)も有する。血液は、大腿動脈から、AVシャントを介して大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝露することにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬物またはビヒクルを投与(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)した後、AVシャントを開く。血栓形成のパーセント阻害を各処置群について決定する。ID50値(血栓形成の50％阻害をもたらす用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素血管外漏出アッセイにおいて実証され得る。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、尾静脈を介してエバンスブルー色素を注入し、該青色色素の血管外漏出を組織抽出物から分光測光法により測定する。
全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心臓血管手術の間に観察されるようなもの）を軽減または阻止する本発明の化合物の能力を、in vitro灌流システムにおいて、または大型哺乳動物（イヌおよびヒヒを含む）におけるオンポンプ外科手術により試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読出し情報（read-outs）としては、例えば、血小板喪失の低減、血小板/白血球複合体の低減、血漿中の好中球エステラーゼレベルの低減、補体因子の活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質(血漿カリクレイン、第XII因子、第XI因子、高分子キニノーゲン、C1-エステラーゼインヒビター)の活性化および／または消費の低減が挙げられる。
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用でありうる。それらの阻害作用のため、これらの化合物は、生理的反応（血液凝固、線維素溶解、血圧制御および炎症を含む）の予防または処置、ならびに前述した類の酵素により触媒される創傷治癒における使用が示唆される。具体的には、該化合物は、前述のセリンプロテアーゼの高トロンビン活性に起因する疾病（例えば心筋梗塞）の処置のための薬物として、および診断や他の商業目的で血液を血漿へと処理する際に抗凝固剤として用いられる試薬としての有用性を有する。
V.医薬組成物、製剤および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(その各々が徐放性または持続放出製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤のような経口剤形で投与され得る。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、全て医薬分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。それらは単独で投与され得るが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択された医薬担体とともに投与され得る。
該用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも1つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与様式および剤形の性質に応じて、生物活性物質の動物（特に、哺乳動物）への送達に関する分野において通常許容されている媒体（すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤）を含む）を言う。医薬的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、制限されることなく:製剤化される活性薬物の種類および性質;該薬物含有組成物を投与する対象;該組成物の目的の投与経路;ならびに標的とする治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体剤形が含まれる。そのような担体は、該活性薬物に加えて多くの異なる成分および添加物を含むことができ、そのようなさらなる成分は様々な理由（例えば、活性薬物の安定化、結合剤など）のために該製剤に含まれ、当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関与する因子の記載が、様々な容易に入手可能な出典、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などにおいて認められる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、例えば、特定の薬物の薬力学的特徴、ならびにその投与様式および経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重;症状の性質および程度;併用療法の種類;処置の頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに望ましい効果といった、既知の因子に応じて変えられ得る。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を阻止するか、対抗するか、または抑止するために必要とされる、薬物の有効な量を決定して処方することができる。
一般的指針として、各活性成分の1日の経口用量は、示される効果のために使用される場合、1日あたり約0.001〜約1000 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約100 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.1〜約20 mg/kg/日の範囲であり得る。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約0.001〜約10 mg/kg/分の範囲であり得る。本発明の化合物を、1日量を1回で投与するか、あるいは総1日量を1日に2、3、または4回の分割量で投与してもよい。
また、本発明の化合物を、非経口投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下により投与することができる。静脈内または動脈内投与の場合、連続的または断続的に投与することができる。さらに、製剤を、活性医薬成分の徐放を確実にする筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
本発明の化合物を、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介した鼻腔内形式で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路を介して、投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、投与レジメン全体にわたって断続的よりむしろ連続的であり得る。
化合物は、通常、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して適切に選択され、通常の薬務に合致する適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では医薬担体と総称する)と混合して投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合、該活性薬物成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ;液体の形で経口投与する場合、該経口薬物成分は、いずれの経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。さらに、所望または必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を該混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの剤形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
本発明の化合物を、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
また、本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させてもよい。
投与に適した剤形(医薬組成物)は、用量単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、該活性成分は通常、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在し得る。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有してもよい。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤の両方ともを、何時間にもわたって医薬の持続的放出を供する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤を、不快な味を隠し、雰囲気から錠剤を保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングするか、あるいは消化管で選択的に崩壊するように腸溶性コーティングすることができる。
経口投与用の液体剤形は、患者受容性の向上のために着色剤および香味剤を含むことができる。
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が非経口液剤に適した担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有する。抗酸化剤（例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）は、単独でまたは組み合わされてのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも用いられる。加えて、非経口溶液剤は、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-もしくはプロピル-パラベン、およびクロロブタノール）を含有することができる。
適切な医薬担体が、当分野の基本書であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜約100ミリグラムの本発明の化合物であってよい。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は通常、用量単位あたり約5〜約100ミリグラムの量で存在してもよく、該第2の抗凝固剤は用量単位あたり約1〜約50ミリグラムの量で存在してもよい。
本発明の化合物を抗血小板薬と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.01〜約25ミリグラムの本発明の化合物および約50〜約150ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物および約1〜約3ミリグラムの抗血小板薬であってよい。
本発明の化合物を血栓溶解薬と組み合わせて投与する場合、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物であってもよく、血栓溶解薬については、本発明の化合物とともに投与する場合、単独で投与される場合の該血栓溶解薬の通常の投与量を約50〜80％減少させてもよい。
とりわけ、単一の用量単位として供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用が生じる可能性がある。このことから、本発明の化合物および第2の治療薬を単一の用量単位に組み合わせる場合、該活性成分を単一の用量単位で合わせるけれども、該活性成分の間の物理的接触を最小化する(すなわち、減少させる)ように製剤化する。例えば、1つの活性成分に腸溶性コーティングを施してもよい。活性成分の1つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小化することができるだけでなく、消化管におけるこれらの成分のうちの1つの放出を制御することでこれらの成分のうちの1つを胃で放出させず腸で放出させることもできる。また、消化管全体にわたる持続放出に影響を及ぼし、かつ組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小化する役割を果たす物質を用いて、活性成分のうちの1つをコーティングしてもよい。さらに、該持続放出成分を、この成分の放出が腸だけで生じるように、さらに腸溶性コーティングすることができる。さらに別のアプローチには、活性成分がさらに分離されるように、1つの成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングされていて、他の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)といったポリマーまたは当分野で公知の他の適切な物質でコーティングされている、組み合わせ製品の製剤も含まれうる。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成する役割を果たす。
単一剤形で投与される場合であっても、別個の剤形だが同時に同一の様式で投与される場合であっても、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小化するこれらならびに他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者には容易に明白であろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬（antiatherosclerotic agent）、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解促進薬（prothrombolytic agent）、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生調節薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法薬、ホルモン受容体調節薬、経口避妊薬、抗肥満症薬、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン薬および/または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬（thyroid mimetic）、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬（lipid profile therapies）、虚血プレコンディショニングおよび/または心筋スタニングを模倣する薬物、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルフェートヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が、ACE阻害剤、AT-1受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ETA受容体アンタゴニスト、二重ETA/AT-1受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤(アリスキレン（alliskerin）)、もしくはバソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤から選択される降圧薬、IKur阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、抗トロンビン-III活性化薬、ヘパリン補因子II活性化薬、他の第XIa因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター(PAI-1)アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子(TAFI)阻害剤、第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、もしくは第Xa因子阻害剤から選択される抗凝固薬、またはGPIIb/IIIa遮断薬、GP Ib/IX遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体4(PAR-4)アンタゴニスト、プロスタグランジンE2受容体EP3アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-III阻害剤、P2Y1受容体アンタゴニスト、P2Y12アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-1阻害剤、もしくはアスピリンから選択される抗血小板薬、あるいはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独で、または1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および1つ以上のさらなる治療薬を処置される哺乳動物に同時的に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分を同時に、または異なる時点において任意の順序で連続的に投与してもよい。従って、各成分を別々に、しかし目的の治療効果が得られるように時間的に十分接近して投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物としては、限定はされないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい他の抗凝固薬(または凝固阻害薬)としては、ワルファリン、ヘパリン(未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリンのいずれか、例えば、LOVENOX（登録商標）)、合成五糖類、直接作用性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）および他の第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤(例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示のもの)、第XIa因子阻害剤、ならびに当分野で公知の活性化TAFIおよびPAI-1の阻害剤が挙げられる。
本明細書で用いる用語、抗血小板薬(または血小板阻害薬)は、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒成分分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬物を意味する。そのような薬物としては、限定はされないが、様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。該NSAIDのうち、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、およびインテグリリン（integrelin）)、トロンボキサン-A2-受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサン-A-合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ-III(PDE-III)阻害剤(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)、ならびにPDE-V阻害剤(例えば、シルデナフィル)、プロテアーゼ-活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト(例えば、E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831)、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。
アスピリンの有無に関わらず、本発明の化合物と組み合わせて用いるために適切な抗血小板薬の他の例は、ADP(アデノシン二リン酸)受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12がさらに好ましい）のアンタゴニストである。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストとしては、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびカングレロル、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。チクロピジンおよびクロピドグレルは使用時に消化管においてアスピリンよりも穏やかであると知られていることから、それらもまた好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬物である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板薬の3つを組み合わせたものである。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。
本明細書で用いる用語、トロンビン阻害剤(または抗トロンビン薬)は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、様々なトロンビン媒介プロセス、例えば、トロンビン媒介血小板活性化(すなわち、例えば、血小板の凝集、および/またはセロトニンを含む血小板顆粒成分の分泌)、および/またはフィブリン形成を妨害する。多くのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これら阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用されることが意図される。そのような阻害剤としては、限定はされないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、およびWO 98/37075およびWO 02/044145に開示のもの、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、N-アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、およびその対応するイソチオウロニウムアナログのC-末端a-アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で用いる用語、ヒルジンにはヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書においてヒルログと称される）（例えば、ジスルフェートヒルジン）が含まれる。
本明細書で用いる用語、血栓溶解(もしくは繊維素溶解)薬(または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬)は、血餅(血栓)を溶解する薬物を意味する。そのような薬物としては、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA, 天然または組換え型)およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第VIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第IXa、Xa、およびXIa因子の阻害剤、PAI-I阻害剤(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの不活性化剤)、活性化TAFIの阻害剤、α-2-アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。本明細書で用いる用語、アニストレプラーゼは、例えば欧州特許出願第028,489号（その開示は引用により本明細書に援用される）に記載のアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を言う。本明細書で用いる用語、ウロキナーゼは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味するものと意図され、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切なコレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬（lipid profile therapies）の例としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類)、低密度リポタンパク質(LDL)受容体活性調節薬(例えば、HOE-402、PCSK9阻害剤)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸もしくはその誘導体(例えば、NIASPAN（登録商標）)、GPR109B(ニコチン酸受容体)調節薬、フェノフィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート（benzafibrate）)および他のペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体(PPAR)α調節薬、PPARδ調節薬(例えば、GW-501516)、PPARγ調節薬(例えば、ロシグリタゾン)、PPARα、PPARγおよびPPARδの様々な組み合わせの活性を調節するための多数の機能性を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体(例えば、AGI-1067)、コレステロール吸収阻害剤および/またはニーマン・ピックC1-様トランスポーター阻害剤(例えば、エゼチミブ)、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(例えば、CP-529414)、スクアレン合成酵素阻害剤、および/またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤あるいはそれらの混合物、アシル補酵素A:コレステリルアシルトランスフェラーゼ(ACAT)1阻害剤、ACAT2阻害剤、二重ACAT1/2阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤(または頂膜ナトリウム相互依存胆汁酸輸送阻害剤)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、肝臓X受容体(LXR)α調節薬、LXRβ調節薬、LXR二重α/β調節薬、FXR調節薬、ω3脂肪酸(例えば、3-PUFA)、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル)、内皮リパーゼ阻害剤、ならびにコレステロール逆輸送を活性化させるHDL機能模倣薬（functional mimetic）(例えば、アポAI誘導体またはアポAIペプチド模倣薬)が挙げられる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの阻害に関する試験またはアッセイにおいて、標準物質または基準化合物として（例えば品質基準または品質コントロールとして）有用である。そのような化合物を、例えば、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインに関する薬学研究で使用するための市販のキットで提供してもよい。XIa.例えば、本発明の化合物をアッセイにおいて規準として用いて、その既知の活性と未知の活性の化合物を比較することができるであろう。このことは、とりわけ試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に実施され、比較の基盤が得られることを確実なものとする。新しいアッセイまたは方法を開発する場合、本発明に記載の化合物を、それらの有効性の試験のために用いることができる。
本発明の化合物を、トロンビン、第VIIa因子、第XIa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインに関する診断検査において用いてもよい。例えば、未知の試料におけるトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの存在は、関連発色基質（例えば第XIa因子に対するS2366）を、試験試料および本発明の化合物のうちの適宜1つを含有する一連の溶液に添加することによって決定され得る。pNAの産生が試験試料を含有する溶液中では認められるが本発明の化合物の存在下では認められない場合、第XIa因子の存在が結論づけられるであろう。
標的プロテアーゼに対して0.001 μM以下であって他のプロテアーゼに対して0.1 μM以上であるKi値を有する、極めて強力で選択的な本発明の化合物はまた、血清試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの定量に関する診断検査で用いられうる。例えば、血清試料中の第XIa因子の量は、関連発色基質（S2366）の存在下において、プロテアーゼ活性を本発明の強力で選択的な第XIa因子阻害剤を用いて慎重に滴定することによって決定され得る。
本発明はまた、製品も包含する。本明細書で用いる製品は、限定はしないが、キットおよびパッケージを包含することを意図する。本発明の製品は:(a)第1容器;(b)該第1容器内に配置された医薬組成物であって、該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含有する第1の治療薬を含有する該医薬組成物;および、(c)該医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患(前述のとおり)の処置に用いることができると記載された添付文書を含む。別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物を第2の治療薬と組み合わせて用いて血栓塞栓症および/または炎症性疾患を処置することができると記載されている。該製品はさらに:(d)第2容器を含有することができ、ここで、構成成分(a)および(b)は該第2容器内に配置されていて、構成成分(c)は該第2容器内または該第2容器外に配置されている。第1および第2容器内に配置されるとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第1容器は、医薬組成物を保持するために用いられる入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別/バルク販売用であることができる。第1容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)、または医薬品を製造、保持、貯蔵、または配送するために用いられるいずれの他の容器を包含することを意図する。
第2容器は、第1容器および、適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第2容器の例としては、限定はされないが、ボックス(例えば、厚紙またはプラスチック)、クレート、カートン、バッグ(例えば、紙製またはプラスチック製バッグ)、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、第1容器の外側に、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法によって物理的に貼付けられ得るか、あるいは、第1容器への物理的な貼付手段なしで第2容器の内側に入れられ得る。別法として、添付文書を第2容器の外側に配置する。第2容器の外側に配置する場合は、添付文書を、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法によって物理的に貼付することが好ましい。あるいは、物理的に貼付けずに、第2容器の外側に隣接または接触させておくことができる。
添付文書は、第1容器内に配置された医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は通常、製品が販売される地域を管轄する規制当局(例えば、米国食品医薬局)により決定される。好ましくは、添付文書には、該医薬組成物が承認されている適応症が具体的に記載されている。添付文書は、人がそこに含まれた情報を読み取ることができるいずれの材料で作られうる。好ましくは、添付文書は、そこに目的の情報を形成させた(例えば、印刷または貼付けた)、印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、接着剤付きの紙またはプラスチックなど)である。
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施態様（これは本発明の例示のためのものであり、それらに限定することを意図しない）の記載の中で明らかとなるであろう。以下の実施例を、本明細書に記載の方法を用いて製造し、単離し、そしてキャラクタライズした。
VI. スキームを含む一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者が利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、本明細書に記載の化合物を製造するために当業者が用いてもよい可能な技法を制限することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明らかであろう。さらに、目的の化合物を得るために、該合成における様々な工程を別の順序で実施してもよい。
該一般的なスキームに記載の方法により製造される本発明の化合物の実施例を、以下に説明される中間体および実施例セクション中に記載する。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に公知の技法によって実施されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブHPLCによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。別法として、該実施例化合物は、エナンチオマーリッチな生成物を得るための公知の方法によって製造されうる。これらには、限定はされないが、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の組み込みが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御する役割を果たし、キラル補助基の開裂によってエナンチオリッチな生成物が得られる。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法と一緒に、または当業者により認められているその改変方法により、以下に記載される方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。該反応は、用いる試薬および物質に適していて、もたらされる変換に対して適切である溶媒もしくは溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能性が、提案された変換に一致すべきであることは、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。
また、この分野のいずれの合成経路の計画における別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
スキーム1に記載の通り、ある特定の2-ブロモアセトフェノンアナログ(1b)（市販されていないが、本発明で用いられる）は、市販の出発物質から合成されうる。アセトフェノン誘導体1aを、溶媒（例えばクロロホルム）中において臭素化試薬（例えば臭素）で処理して、1bを得ることができる。別法として、アセトフェノン誘導体1aを、溶媒（例えば酢酸エチル）中で高温にて臭化銅(II)で処理するか、あるいは溶媒（例えばTHF）中で低温にてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドで処理して、1bを得ることができる。次いで安息香酸誘導体1cを、順次、適切な溶媒（例えばDCM）（数滴のDMFを含む）中において塩化オキサリルで処理した後、適切な溶媒もしくは溶媒の組み合わせ（例えばACNおよびヘキサン）中においてトリメチルシリルジアゾメタンで処理することができる。該中間体ジアゾケトンを単離し、臭化水素酸水溶液およびDCMで処理して1bを得る。別法として、該安息香酸誘導体1cを、スキーム1に記載された3つの工程でアセトフェノン誘導体1aに変換させることができる。あるいは、パラジウム触媒（例えばビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）を用いて、適切に置換されたアリールハライドもしくはトリフレートとトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン間のスティルカップリング（適切な溶媒（例えばトルエン）中において高温で）を行うことによって、エノールエーテル1eを得た後、それをN-ブロモスクシンイミドを用いて1bに変換させることができる。

スキーム1
Figure 2014521700
本発明の環状カルバメートを中間体2eから得てもよい。該中間体2eはアルデヒド2aから得られうる。中間体2aをビニルグリニャール試薬（vinyl Grignard）で処理した後、酸化させて2-プロペノン2cを得て、2cにヨウ素をマイケル付加した後で還元して3-ヨード-1-プロパノール2eを得て、それを用いて一級および二級アミンをアルキル化する。

スキーム2
Figure 2014521700
本発明の化合物を含むケト-ピペラジンを、共通の（common）中間体3eから得てもよい。アミン3aをブロモ酢酸メチルでアルキル化することによって3bを得て、3bを加水分解してカルボン酸3cを得た後、還元してアルコール3dを得て、3dのアルコールを適切な脱離基(LG)に変換して3eを得てもよく、それを用いて適切なアミンをアルキル化することができる。

スキーム3
Figure 2014521700
本発明の化合物を含むラクタムを、共通の中間体4dから得てもよい。アルデヒド2aをアセト酢酸メチルと縮合させて4aを得て、4aを加水分解してカルボン酸4bを得た後、還元してアルコール4cを得て、4cのアルコールを適切な脱離基(LG)へと変換させて4dを得てもよく、それを用いて適切なアミンをアルキル化してもよい。

スキーム4
Figure 2014521700
本発明に記載された環状尿素を、アルデヒド2aから得てもよい。アルデヒド2aをラセミもしくはキラルの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドで処理した後、ビニルグリニャール試薬を加えることによってスルフィンアミド5bを得る。5bを酸で処理した後にアミノ基をBoc2Oで保護して5cを得て、次いでオレフィン5cをヒドロホウ素化してアルコール5dを得る。得られたアルコール5dをメタンスルホニルクロリドおよびヨウ化ナトリウムで処理してヨード中間体5eを得た後、それを用いて適切なアミンをアルキル化する。

スキーム5
Figure 2014521700
別法として、本発明に記載の環状尿素を6aから得てもよい。6aを酸で処理した後、クロロギ酸フェニルで処理し、酸化させて、アルデヒド6cを得る。次いで、該アルデヒド6cを、適切なアミンを用いて還元的アミノ化で処理することができる。

スキーム6
Figure 2014521700
環Aがイミダゾール環である本発明の化合物の製造のための中間体を、適切にN-保護されたアリルグリシン(7a)から、スキーム7に概説された一般的な方法(Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001))に従って、製造することができる。7aを、適切な溶媒(例えば、DMF)中において適切な塩基（例えば、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、適切に置換されたブロモアセトフェノン(1b)と縮合させてケトエステル中間体を得て、それを溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中において過剰量の酢酸アンモニウムの存在下で加熱することによって環化させてイミダゾール(7c)を得ることができる。この後者の変換は、マイクロ波反応器において160℃にて小スケールで、あるいは該混合液をディーン・スタークトラップによって水を除去しながら還流することによってより大きなスケールで、都合よく実施され得る。次いで、得られたイミダゾール中間体(7c)を、溶媒（例えば、THFまたはジクロロメタン）中において塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはジクロロヘキシルメチルアミン）の存在下で、SEM-Clで処理することによって保護する。その後、得られたアリールブロミド(7d)を、ヨウ化銅、塩基（例えば、炭酸カリウム）および触媒量のプロリン／DMSO（溶媒として）の存在下において、過剰量の水酸化アンモニウムとともに密閉容器中で加熱することによって、対応するアニリン(7e)に変換させる。適切なアルケノン酸およびカップリング剤（例えば、T3PまたはBOP試薬）を用いた7eのアシル化、あるいは塩基（例えば、TEA、DIPEA、またはピリジン）の存在下におけるアルケノン酸クロリドでの処理による7eのアシル化によって、ジエン7fを得て、適切な溶媒（例えば、DCMまたはDCE）中においてp-トルエンスルホン酸および第2世代グラブス触媒（Grubbs II catalyst）の存在下で、希釈溶液中で加熱することによって閉環メタセシスを経て、対応する大環状分子(7g)を得る。別法として、pTsOHを用いずに、マイクロ波において高温で、RCMを行うことができる。N-クロロスクシンイミドを用いてイミダゾール環を塩素化するか、あるいは最初に二重結合を還元した後、塩素化し、次にアミン保護基(PG)を除去して、各々、中間体7hおよび7iを得る。別法として、R13がCNである化合物については、7gを接触水素化させた後、室温にてNBSで臭素化させ、次いでパラジウム触媒シアノ化および保護基(PG)の除去によって、中間体7jを得る。中間体7h-jを、スキーム14に記載の工程に従って、本発明の化合物に変換させることができる。

スキーム7
Figure 2014521700
本発明の化合物の合成に有用な、さらなる代表的なイミダゾール含有アミド大環状分子中間体を、スキーム8に記載する。アニリン7eを、プロパンホスホン酸無水物(T3P)を用いて適切に置換されたカルボン酸8aとカップリングさせて、アミド8b(n=0)および8c(n=1)を得ることができる。Lovely(Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))により記載された改変法を用いて、8bおよび8cを、p-トルエンスルホン酸を用いて前処理してイミダゾリウムイオンを形成させた後、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、またはトルエン）中において高温で、触媒（例えばグラブス(II)）を用いて閉環メタセシスによって環化させて、イミダゾール含有大環状分子8d(n=0)および8e(n=1)を得ることができる。その後、アルケンを、パラジウム炭素もしくは酸化白金のいずれかを用いて水素で還元し、次いでジクロロメタン中においてTFAで脱保護して、アミン8fおよび8gを得ることができる。式8fおよび8gの化合物を、スキーム14に従って、本発明の化合物に変換することができる。

スキーム8
Figure 2014521700
別法として、本発明のイミダゾール含有大環状分子を、スキーム9に従って、中間体9eから得てもよい。化合物7dおよびアリルグリシンのウルマン型のカップリング反応の後、該酸のメチル化により伸張されたアニリンアナログ9bが得られる。第2世代グラブス触媒を用いたジエン9bの閉環メタセシスによって、大環状オレフィン9cが得られる。次いで該大環状オレフィン9cを、水素化および化合物9dからのBoc基の選択的脱保護によって主要な中間体9eに変換させてもよい。該アミン9eを、スキーム14に記載の方法に従って、対応する環状カルバメートまたは他のアナログに変換させてもよい。上記と同一の方法で、メチルエステル位での他のジアステレオマーを製造することもできる。

スキーム9
Figure 2014521700
中間体9eのシアノもしくはクロロイミダゾールアナログを、順序をわずかに改変したスキーム9によって得てもよい。化合物10bから10cへの変換の間のフェニル基での臭素化/塩素化を抑制するために、化合物9b中のアニリン窒素をトリフルオロアセチル基(TFA)で保護してもよい。スキーム9に概説されたものと同一の順序に従って、得られた保護アニリン10aを大環状化合物10bに変換させてもよい。10bを臭素化もしくは塩素化を、各々、NBSもしくはNCSを用いて行って中間体10cを得る。R13がCNである化合物については、ブロミド10cを、上記スキーム7に記載の通りパラジウム触媒シアノ化によってシアノイミダゾール10dに変換させる。化合物10dからアミン保護基を選択的に除去して、アミン中間体10eを得る。例えば、Boc保護基を、弱酸性条件下において、あるいはHFIP中で150℃にて2時間マイクロ波において加熱することによって熱的に、選択的に除去することができる。中間体10eを、スキーム14に従って本発明に記載の最終化合物に変換させることができる。

スキーム10
Figure 2014521700
別法として、本発明のイミダゾール化合物をトリフルオロメチルで置換された大環状分子中間体, 11c（スキーム11に記載の順序に従ってアニリン7eから製造され得る）から得ることができる。アニリン7eをトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールと縮合反応させて、アミナール11aを得る。11aをアリルグリニャール試薬で処理してアニリン11bを得た後、それをスキーム7に記載の順序によって標的化合物11cに変換させる。

スキーム11
Figure 2014521700
環Aが6員ヘテロ環(例-ピリジン)である代表的な本発明の化合物を、中間体12jから得ることができ、その合成をスキーム12に記載する。Negi(Synthesis, 991 (1996))により記載された改変方法に従って製造したアルデヒド12a(X = N)を、溶媒（例えばDCM）中において無水硫酸銅の存在下で、(SまたはR)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと縮合させて、スルフィンイミン12bを得る(Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999))。Kuduk(Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))により記載された改変方法を用いて、適切に置換されたグリニャール試薬（例えばアリルマグネシウムブロミド）をスルフィンイミン12bに加えて、スルフィンアミド12cをジアステレオマーの混合物として得ることができる（それは該順序の様々な段階で分離され得る）。Xu(Xu, M-H, Organic Letters, 10 (6):1259 (2008))の改変方法に従って、スルフィンイミン12bへのアリルマグネシウムブロミドの添加に対するジアステレオ選択性を、インジウムを用いることによって向上させることができる。溶媒混合物、例えばDMSOおよびH2O、またはDMF中における、塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下での、プレ触媒（例えばPd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体）を用いた4-クロロピリジン12cと適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル12dとの間のスズキ-ミヤウラカップリングによって、12eを得る。保護基相互変換を2工程で達成して12fを得ることができる。別法として、該保護基相互変換を最初に12cで行って、その後、スズキ-ミヤウラカップリングを行うことができる。次いで、アニリン12fを適切に置換されたカルボン酸12gとT3Pを用いてカップリングさせて、アミド12hを得ることができる。Lovely(Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))により記載された改変方法を用いて、12hを、ピリジニウムイオンを形成させるためにp-トルエンスルホン酸で前処理した後、高温にて適切な溶媒（例えばDCM、DCE、またはトルエン）中において、触媒（例えばグラブス(II)）を用いる閉環メタセシスによって環化させて、ピリジン含有大環状分子12iを得ることができる。アルケンを、パラジウム炭素または酸化白金のいずれかを用いて水素で還元し、次いでDCM中においてTFAで脱保護して、アミン12jを得ることができる。式12jの化合物を、スキーム14に従って、本発明の化合物に変換させることができる。

スキーム12
Figure 2014521700
本発明の化合物の合成に有用なさらなるピリジン含有大環状分子もまた、スキーム12に従って製造することができる。R5=NO2である式12eの中間体をさらに修飾して、酸12gとカップリングさせる前かまたは酸とカップリングさせた後のいずれかで、R5=NH CO2-C1-4アルキルである中間体を得てもよい。不活性溶媒(例えば、MeOH)中において還元剤(例えば、Zn-NH4Cl)を用いてニトロ基をアミノ基へ還元させて、R5=NH2である式12eの中間体を得てもよい。これらアニリノ誘導体を、不活性溶媒(例えば、DCM)中において塩基(例えば、DIEA)の存在下で、式ClCO2-C1-4アルキルのクロロアルカノエートとカップリングさせて、R5=NH CO2-C1-4アルキルである中間体を得てもよい。
本発明の化合物の製造における出発物質として有用である極めて多様な置換ピリジン化合物の合成方法が当分野では周知であり、広く概説されている。(ピリジン出発物質の製造に有用な方法の例としては: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., ”Pyridine and Its Derivatives”, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, New York (1996)を参照).
適切に置換されたボロン酸が市販されていない場合、このアプローチに対する改変を採用してもよく、そこでは、Ishiyama, T.ら(J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995))の方法を用いて、アリールハライドをジボロン種（例えばビス(ピナコラート)ジボロンまたはビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロンを用いたパラジウム媒介カップリングで処理して、対応する4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランまたは5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン中間体を得る。別法として、この同一の中間体を、Murataら(J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997))により記載された通り、中間体ハライドを対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることによって製造することができる。該ボロンピナコラート中間体を該アリール/ヘテロアリールハライドもしくはトリフレートにカップリングさせるためにボロン酸の代わりに用いることができるか、あるいは該ボロンピナコラート中間体を該ボロン酸に変換させることができる。別法として、該対応するボロン酸を、該アリール/ヘテロアリールハライドの金属-ハロゲン交換、トリアルコキシボレート試薬でのクエンチ、および水性ワークアップ（aqueous workup）によって製造して、該ボロン酸を得ることができる(Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995))。
上記の前駆物質アリールハライドまたはトリフレートはスティル、ネギシ、ヒヤマ、およびクマダ-型クロスカップリング方法における前駆物質でもある(Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996))ので、中間体合成の範囲を、スズキ-ミヤウラカップリング方法の使用以外にさらに広げることができることも理解される。
さらなるピリダジンおよびピリダジノン含有大環状分子をスキーム13に従って製造することができる。溶媒（例えばTHF）中における13aのカリウム塩と適切に置換されたα-ケトエステル13b（市販か、あるいはDomagala(Tetrahedron Lett., 21:4997-5000)により記載された改変方法を用いて製造される）との縮合により、α,β-不飽和ケトン誘導体を得て、次いでそれを適切に置換されたヒドラジン誘導体と縮合させて、ピリダジノン13cを得ることができる。その後、該ニトロ基を、MeOH中において亜鉛および塩化アンモニウムを用いてアニリン13fに還元することができる。該ピリダジノン13cを、Bocを脱保護し、次にPOCl3で処理し、その後Bプレ触媒oc基を再保護することによって、クロロ-ピリダジン13dに変換させることができる。該ニトロ基を、鉄および酢酸を用いてアニリン13eに還元することができる。次いで、該アニリン13eおよび13fを、T3Pを用いて適切に置換されたカルボン酸12gとカップリングさせて、各々、アミド13g(R13a=Cl)および13h(R13a=OH)を得ることができる。その後、13gおよび13hを、適切な溶媒（例えばDCM、DCE、またはトルエン）中において高温にて、触媒（例えばグラブス(II)）を用いた閉環メタセシスによって環化して、各々、大環状分子13i(R13a=Cl)および13j(R13a=OH)を得ることができる。その後、得られたアルケンを、パラジウム炭素または酸化白金のいずれかを用いて水素で還元して、13kおよび13lを得ることができる。化合物13kを、酢酸アンモニウムおよびパラジウム炭素を用いて還元して、13mを得ることができる。その後のHClを用いた13mおよび13lの脱保護によって、アミン13n(R13a=H)および13o(R13a=OH)を得る。式13nおよび13oの化合物を、スキーム14に従って本発明の化合物に変換させることができる。

スキーム13
Figure 2014521700
次いで、代表的な本発明の化合物を、スキーム14に示す通り、スキーム2〜13で製造された中間体を用いて製造することができる。本発明の式（type）14bの環状カルバメートは、中間体3-ヨード-1-プロパノール2eから得られうる。適切なアミンを、該中間体3-ヨード-1-プロパノール2eを用いてアルキル化して14aを得ることができ、アミノ-アルコール14aをCDIでさらに処理して環状カルバメート14bが得られる。式14dのケト-ピペラジンは、適切なアミン中間体の3eでのアルキル化によってアミノエステル14cを得て、該アミノエステル14cを加水分解および環化させることによって、得られうる。式14fのラクタムは、適切なアミン中間体を4dでアルキル化して中間体14eを得ることによって製造されうる。14eの環化によってラクタム14fを得る。式14hの環状尿素は、適切なアミン中間体をヨウ化物5eによってアルキル化してジアミン14gを得ることによって製造されうる。脱保護およびCDIを用いた14gの環化によって、環状尿素14hを得る。別法として、適切なアミン中間体を用いて還元的アミノ化をした後、脱保護し、環化し、そして脱保護(イミダゾールの場合)することによって、式14hの環状尿素をアルデヒド6bから得てもよい。

スキーム14
Figure 2014521700
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって実施した。順相クロマトグラフィーを、他に指定のない限り、予め充填された（prepacked）SiO2カートリッジを用い、ヘキサンおよび酢酸エチルあるいはDCMおよびMeOHのグラジエントのいずれかを用いて溶出して、実施した。逆相プレパラティブHPLCを、C18カラムを用い、溶媒A(90％水, 10％MeOH, 0.1％TFA)および溶媒B(10％水, 90％MeOH, 0.1％TFA, UV 220 nm)のグラジエントか、溶媒A(90％水, 10％ACN, 0.1％TFA)および溶媒B(10％水, 90％ACN, 0.1％TFA, UV 220 nm)のグラジエントか、または溶媒A(98％水, 2％ACN, 0.05％TFA)および溶媒B(98％ACN, 2％水, 0.05％TFA, UV 220 nm)のグラジエントか、あるいは、Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, 0-100％Bの25分のグラジエント（A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1, B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1）を用いて溶出して、実施した。
他に記載のない限り、最終生成物の分析を、逆相分析HPLCによって実施した。
メソッドA:大部分の分析HPLCを以下の通り実行した: SunFire (4.6 x 150 mm)(15分のグラジエント-95:5H2O/ACN〜95:5ACN/H2O-0.05％TFA).
メソッドB: ZORBAX（登録商標）(4.6 x 75 mm)(8分のグラジエント-10:90MeOH/H2O〜90:10MeOH/H2O, 0.2％H3PO4).
メソッドC: SunFire カラム(3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 10-100％溶媒B（10分間）次いで100％溶媒B（5分間）のグラジエント溶出(1.0 mL/分)を用いた。溶媒Aは(95％水, 5％アセトニトリル, 0.05％TFA)であって溶媒Bは(5％水, 95％アセトニトリル, 0.05％TFA, UV 254 nm)である。
大部分の質量スペクトルは以下の通り実行した: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 (2 x 30 mm) (2分のグラジエント 90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA〜90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA)、あるいは、BEH C18 2.1x50mm -- 2分のグラジエント 0-100％B. (A: 90/10/0.1 H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0.1 ACN/H2O/TFA).
中間体1
1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体1A. 3-クロロ-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1-オン:塩化亜鉛の溶液(0.5 M／THF, 20.40 mL, 10.20 mmol)に、(3-クロロフェニル)マグネシウムブロミドの溶液(0.5 M／THF, 20.00 mL, 10 mmol)を加え、該混合液を周囲温度で20分間撹拌した。Pd(PPh3)4(578 mg, 0.500 mmol)を上記の混合液に加えた後、該反応液を0℃まで冷却した。3-クロロプロパノイルクロリド(1.008 mL, 10.50 mmol)／THF(無水)(10 mL)溶液を加え、該反応液を0℃で2時間撹拌した。その後、該混合液を3 N HClで酸性化し、Et2O(3x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、目的の生成物(635 mg, 31％)を得た。 MS (ESI) m/z: 202.9 (M+H)+.
中間体1B. 3-クロロ-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1-オール:THF(5 mL)および水(0.294 mL)中の中間体1A(389.6 mg, 1.919 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 2.110 mmol)を加え、該混合液を周囲温度で終夜撹拌した。その後、水(5 mL)を加え、得られた溶液の体積を窒素の気流下において〜5 mLまで減少させた。EtOAcを加え、相を分離した。水相をEtOAcで2回抽出し、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(278 mg, 71％)を無色の油状物として得た。
中間体1. 1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:(参照: J. Med. Chem., 31:1412-1417 (1988)). 中間体1B(114.5 mg, 0.558 mmol)をヨウ化ナトリウム溶液(2.66 M／乾燥アセトン, 21 mL, 55.9 mmol)で処理し、該混合液を窒素下において終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、目的の生成物を無色の油状物として得た(139 mg, 84％)。
中間体2
(R)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体2A. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オール:3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(1.0 g, 5.66 mmol)を、アルゴンの雰囲気下においてTHF(28.3 mL)中に溶解させ、該溶液を-78℃まで冷却した。その後、該冷溶液にビニルマグネシウムブロミド, 1.0 M／THF(8.50 mL, 8.50 mmol)を10-15分かけて滴下した。-78℃で1時間撹拌を続けた。該反応液を室温まで昇温させた後、0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液で慎重にクエンチした。該混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、目的の生成物を薄黄色の油状物として得た(1.19 g, 98％)。 MS (ESI) m/z: 187.0 (M-H2O)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (dddt, J = 17.1, 10.3, 5.8, 1.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 17.1, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H).
中間体2B. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン:中間体2A(0.300 g, 1.466 mmol)／アセトン(7.33 mL)溶液に、0℃にて、ジョーンズ試薬(1.094 mL, 2.93 mmol)を滴下した。該反応混合液はオレンジ/茶色に変化し、0℃で30分間撹拌を続けた。イソプロパノール(5 mL)を加えることによって過剰量の試薬をクエンチし、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。その後、該反応液をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、EtOAc層を水で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.177 g, 59％)を無色の液状物として得た。 MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 2H) ppm.
中間体2C. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オン:(参照: Synthesis, 366-399 (1998)) ACN(0.637 ml)中のNaI(0.153 g, 1.019 mmol)の撹拌した溶液に、TMS-Cl(0.130 mL, 1.019 mmol)を滴下した。沈殿物が生じ、該混合液は黄色に変化した。水(0.015 mL, 0.849 mmol)を加え(それにより該沈殿物を再溶解させた)、その後中間体2B(0.172 g, 0.849 mmol)を加えた。該混合液をさらなるACN(0.637 mL)で希釈し、アルゴン下において室温で15分間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、10％Na2S2O3および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を薄黄色の油状物として得た(0.265 g, 94％)。 MS (ESI) m/z: 330.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (ddd, J = 8.9, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H).
中間体2. (R)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:R-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(1 M／トルエン)(0.787 mL, 0.787 mmol)およびBH3・THF(1 M／THF)(7.87 mL, 7.87 mmol)の溶液をAr下において室温で撹拌した。その後、中間体2C(13 g, 39.3 mmol)／THF(19.67 mL)およびボラン-テトラヒドロフラン複合体(1 M／THF)(19.67 mL, 19.67 mmol)の2つの別個の溶液を、該反応混合液に45分かけて滴下した。1時間後、該反応混合液を0℃にてMeOHでクエンチした。得られた溶液を濃縮して無色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オールおよび(S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オールの混合物（キラルOJ HPLCによると2.1:1の比）として白色の固体生成物を得た。その後、該生成物を、混合物としてかまたはキラル純粋な（chirally pure）物質として用いた。中間体2は、キラルクロマトグラフィー分離によって単一のエナンチオマーとして得られ、遅く溶出するエナンチオマー（キラルOJカラムによる）であった。 MS (ESI) m/z: 314.8 (M-H2O)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (td, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H).
中間体3
メチル 3-(3-クロロフェニル)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート
Figure 2014521700
 中間体3A. ジメチル 3-(3-クロロフェニル)ペンタンジオエート:MeOH(14.71 mL)中の3-クロロベンズアルデヒド(5 mL, 44.1 mmol)、メチル 3-オキソブタノエート(9.53 mL, 88 mmol)、ピペリジン(0.654 mL, 6.62 mmol)を、室温にて撹拌した。時間と共に、該黄色の溶液は濁り、最終的には粘性が高すぎて撹拌できなくなった。該固体様の反応混合液を室温にて終夜維持した。次いで、MeOH(20 mL)を加え、スパーテルを用いて該黄色の固形物を粉砕し、氷水浴において冷却し、濾過した。該固形物を冷たいMeOH(2x10mL)で洗浄した後、風乾させた。黄色がかった固形物を得て、該固形物をMeOH(10 mL)中に懸濁させた後、NaOMe(41 mL, 179 mmol, 25％wt／MeOH)、次いで水(3.4 mL, 189 mmol)を加えた。該反応液を還流加熱した(80-85℃)。反応過程の間に、該懸濁液は撹拌が非常に困難になり、さらなるMeOH(40 mL)を加えた。7時間後、該反応液を室温まで冷却し、室温で2日間放置した。該固体様の反応混合液に水を加えて茶色の溶液を得た。該反応混合液を濃縮してMeOHを除去し、残渣をEtOAcで抽出した。水層を濃HClでpH＜3まで酸性化した後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたオレンジ色の油状物をMeOH(50 mL)中に溶解させた後、濃HCl(0.63 mL)を加え、該混合液を還流加熱した(油浴において80℃)。6時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いで該反応液を濃縮して、MeOHの2/3を除去した。その後、水を加え、茶色の油状物を分離した。該溶液を濃縮して全ての有機性物質を除去した。終夜、底部の茶色の油状物を凝固させた。該固形物を濾過し、水で洗浄し、風乾させた後、真空オーブン(50℃)において2時間乾燥させて、茶色の固形物を得た。該クルードな固形物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(6.23 g, 52％)。 MS (ESI) m/z: 292.9 (M+Na)+.
中間体3B. 3-(3-クロロフェニル)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸:中間体3A(0.35 g, 1.293 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、1 N NaOH(1.293 mL, 1.293 mmol)を加えた。該反応液を室温にて撹拌した。該溶液を濃縮してMeOHを除去した。次いで、1N HCl(1.5 mL)を加えて白色の懸濁液を得た。MeOHを加えて溶液(8 mL)を得て、得られた溶液を逆相クロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を3-(3-クロロフェニル)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(0.228 g, 69％)として得た。 MS (ESI) m/z: 278.9 (M+Na)+.
中間体3C. メチル 3-(3-クロロフェニル)-5-ヒドロキシペンタノエート:中間体3B(0.228 g, 0.888 mmol)／THF(8.88 mL)溶液に、BH3-メチルスルフィド複合体(1.332 ml, 2.66 mmol, 2 M／THF)を加え、該反応液を室温で撹拌した。3時間後、該反応液を0℃まで冷却し、MeOH(1 mL)、次いで水(1 mL)、および飽和NaHCO3(1 mL)でクエンチした。該反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を無色の油状物として得た(0.2 g, 93％)。 MS (ESI) m/z: 264.9 (M+Na)+. エナンチオマーをキラルSFC分取HPLC(CHIRALPAK（登録商標） IC; 15％イソプロパノール/85％CO2)により分離して、中間体3C(エナンチオマーA)および中間体3C(エナンチオマーB)を得ることができる。
中間体3. メチル 3-(3-クロロフェニル)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート:DCM(5 mL)およびEt3N(0.146 mL, 1.051 mmol)中の中間体3C(0.085 g, 0.350 mmol)の撹拌した溶液に、0℃にて、MeSO2Cl(0.041 mL, 0.525 mmol)を加えた。該反応液を室温で撹拌した。20時間後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、1 N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体3(0.1 g, 89％)を黄色の油状物として得た。別法として、中間体3(エナンチオマーA)を中間体3C(エナンチオマーA)から製造することができ、中間体3(エナンチオマーB)を中間体3C(エナンチオマーB)から製造することができる。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (ddd, J = 10.1, 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 342.9 (M+Na)+.
中間体4
(R)-1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体4A. 1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール:5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.480 g, 2.324 mmol)を乾燥THF(11.62 mL)中に溶解させ、該反応液をアルゴン下において-78℃まで冷却した。次いで、ビニルマグネシウムブロミド(3.49 mL, 3.49 mmol)を滴下した。該反応が完了した後、該氷浴を取り外し、該反応液を室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウムで慎重にクエンチした。その後、該混合液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール(561 mg, 103％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 236.9 (M+H, 塩素同位体ピーク)+.
中間体4B. 1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン:中間体4A(0.400 g, 1.705 mmol)／アセトン(10 mL)溶液に、0℃にて、ジョーンズ試薬(1.272 mL, 3.41 mmol)を滴下した。該反応混合液は茶色に変化した。該反応液を0℃で撹拌し、室温まで徐々に昇温させて、終夜撹拌した。該反応液を、イソプロパノール(5 mL)を加えることによってクエンチし、室温にて5分間撹拌した後、EtOAcおよび水で希釈した。EtOAc層を水(3x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、321 mgの粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(189 mg, 48％)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.35 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 17.3, 1.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.6, 1.0 Hz, 1H).
中間体4C. 1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オン:1.5 mLのACN中のNaI(107 mg, 0.717 mmol)の撹拌した溶液に、TMS-Cl(0.092 ml, 0.717 mmol)を滴下した。沈殿が生じ、該反応混合液は黄色に変化した。水(0.022 ml, 1.195 mmol)を加えた後、1.5 mLのACN中の中間体4B(204 mg, 0.566 mmol)の溶液を加えた。該反応液を室温にて20分間撹拌した。その後、該反応液を10％チオ硫酸ナトリウムで希釈し(色が澄明に変化した)、EtOAc(3x)で抽出した。有機性物質を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体4C(204 mg, 95％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.43 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H).
中間体4. (R)-1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:THF(1 mL)中の(S)-MeCBS(1 M／トルエン)(0.015 ml, 0.015 mmol)およびBH3.THF(1 M／THF)(0.079 ml, 0.079 mmol)の溶液を、室温にてアルゴン下において撹拌した。その後、該反応混合液に、2つの別個のTHF(1 mL)およびBH3・THF(1 M／THF)(0.189 mL, 0.189 mmol)中の中間体4C(0.136 g, 0.377 mmol)の溶液を、同時に、〜2分かけて滴下した。該試薬を加えた後、該反応液を、室温にてアルゴン下において2時間、撹拌した。該反応液を、0℃にてMeOHを用いて慎重にクエンチし、濃縮した。その後、該粗反応混合液をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の画分を合わせて濃縮し、中間体4(0.126 g, 92％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 384.7 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.25 (m, 1H), 5.15 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H).
中間体5
1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール.
Figure 2014521700
 中間体5A. 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール:3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.052 g, 9.06 mmol)／THF(30 mL)溶液に、窒素下において-78℃にて、ビニルマグネシウムブロミド(1 M／THF)(11.77 mL, 11.77 mmol)を滴下した。該混合液をこの温度で15分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、該溶液を周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、20 mLのNH4Cl水溶液(飽和)でクエンチし、溶媒を窒素の気流下において除去した。該固体残渣を水/酢酸エチル中に溶解させ、相を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して油状物を得た。その後、該油状物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の画分を一緒に合わせて、1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール(1.322 g, 57％)をかすかに黄色の油状物として得た。
中間体5B. 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン:中間体5A(794.7 mg, 3.12 mmol)／アセトン(15 mL)溶液に、0℃にて、ジョーンズ試薬(2.329 mL, 6.24 mmol)を滴下した。次いで、得られた反応液を0℃で30分間撹拌した。該反応液をi-PrOH(4 mL)でクエンチし、セライト（登録商標）によって濾過し、ある程度エバポレートして、NaHCO3/EtOAcで分配した。水層を、EtOAc(3x)でさらに抽出し、有機性物質を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、薄黄色の油状物を得た。該油状物を少量のDCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を合わせて、エバポレートし、目的の生成物 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(295 mg, 37％)を薄黄色の油状物として得た。
中間体5C. 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オン:丸底フラスコに、NaI(210 mg, 1.401 mmol)およびACN(5 mL)を加えた。この混合液に、TMS-Cl(0.179 mL, 1.401 mmol)を滴下した後、水(0.021 mL, 1.167 mmol)を加えた。中間体5B(294.8 mg, 1.167 mmol)／ACN(5 mL)溶液を加え、該混合液を周囲温度で20分間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出し、有機性物質を合わせて、10％Na2S2O3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、中間体5Cを油状物として得た(366.4 mg, 83％)。
中間体5. 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:THF(5 mL)および水(0.146 mL, 8.13 mmol)中の中間体5C(364 mg, 0.957 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(39.8 mg, 1.052 mmol)を加え、該混合液を周囲温度で終夜撹拌した。水(5 mL)およびEtOAcを加え、相を分離した。水相をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、無色の油状物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を合わせて、濃縮して、1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール(79.5 mg, 22％)を無色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 2H).
中間体6
(R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体6A. (R,E)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:(参照: Angew. Chem. Int. Ed., 48:914-917 (2009)). DCM(10 mL)中の3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.308 g, 8.25 mmol)およびCs2CO3(4.03 g, 12.38 mmol)の撹拌した懸濁液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1 g, 8.25 mmol)／DCM(50 mL)を10分間滴下した。次いで、該溶液を室温にて2時間撹拌した。LC/MSによって該反応の完了が示された。その後、該反応混合液をEtOAc(50 mL)で希釈し、食塩水(20 mL x 3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R,E)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.3 g, 107％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 262.1 (M+H)+.
中間体6B. (R)-N-((R)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:THF(50 mL)中の中間体6A(1.24 g, 4.74 mmol)の冷却した(-78℃)溶液に、ビニルマグネシウムブロミド(1 M／THF)(6.16 mL, 6.16 mmol) 〜0.5 mlを一度に加えた。得られた溶液を-78℃で0.5時間撹拌した。その後、ドライアイスを除去し、該反応液を室温までゆっくりと昇温させた。該混合液を室温にて0.5時間撹拌した。LCMS分析によって不完全な反応が示されたので、さらなるグリニャール試薬(1 mL)を加えた後、該反応液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液を氷浴において冷却し、飽和NH4Clでクエンチした後、EtOAc(3x)で抽出した。その後、有機層を合わせて濃縮して、粗生成物, (R)-N-((R)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.44 g, 105％)を黄色の油状物として得て、それをそのまま次の工程に用いた。 MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 3H), 3.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 9H) ppm. (3:1のジアスレテレオマー比).
中間体6C. (R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アリル)カルバメート:MeOH(10 mL)中のクルードな中間体6B(1.44 g, 4.97 mmol)の溶液に、HCl(7 mL, 28.0 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。アリコートのLC/MS分析によって、出発物質が消費されたことが示された。該反応混合液を濃縮し、トルエン(2x)と共エバポレートした。次いで、該粗生成物をエーテルでトリチュレートし、濾過した後、エーテルで洗浄して、(R)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-アミンをベージュ色の固形物として得た。該固形物をACN(25 mL)およびTEA(3.46 mL, 24.85 mmol)中に溶解させ、この溶液にBoc2O(1.50 mL, 6.46 mmol)を加えた。次いで、該反応液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。その後、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、(R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アリル)カルバメート(835 mg, 59％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 271.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 5.26 - 5.11 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 9H) ppm.
中間体6D. (R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート:(参照: J. Org. Chem., 69(8):2773-2784 (2004).) 中間体6C(300 mg, 1.050 mmol)を含むマイクロ波バイアルに、9-BBN(0.5 M)／THF(6.30 mL, 3.15 mmol)を加え、該マイクロ波バイアルに蓋をした。次いで、該反応混合液を100℃で終夜加熱した。該反応混合液を、室温、次いで0℃まで冷却した後、EtOH(1 mL)、NaOH(1.575 mL, 3.15 mmol)、次いで過酸化水素(0.919 mL, 10.50 mmol)を加えた。該反応混合液を、45℃で1時間、さらに加熱した(圧力を緩和するためにシリンジ上にバルーンを取り付けた)。室温まで冷却した後、該反応混合液にチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O2)溶液を加えて、過剰な過酸化物を除去した。次いで、該反応混合液をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。目的の画分を一緒にプールし、濃縮して、(R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(173 mg, 54％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+.
中間体6. (R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート:中間体6D(50 mg, 0.165 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、DIEA(0.060 mL, 0.344 mmol)、次いでMeSO2Cl(0.020 mL, 0.257 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温にて0.5時間撹拌した。LC/MS分析によって、出発物質が消費されたことが示された。該反応混合液を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色の油状物を得た。アセトン(5.00 mL)中の該黄色の油状物(79 mg, 0.207 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(99 mg, 0.658 mmol)を加えた。該黄色の懸濁液を65℃まで〜4時間加熱した後、室温にてさらに2日間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮した後、該粗生成物に少量の水およびDCMを加えた。その後、該反応混合液をDCM(2x)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させた。その後、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(R)-tert-ブチル (1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート(48 mg, 71％)を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 5.15 - 4.83 (m, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 2H), 2.33 (br. s., 2H), 1.51 - 1.34 (m, 9H) ppm.
中間体7
(R)-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体7A. 3-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン:炎で乾燥させた3ツ口フラスコにおいて、2-ブロモ-4-クロロ-1-フルオロベンゼン(2.0 g, 9.55 mmol)をアルゴン下においてTHF(無水)(28.9 mL)中に溶解させた。イソプロピルマグネシウムクロリド(2 M／THF)(5.01 mL, 10.03 mmol)を加え、該反応液を室温にて撹拌した。この溶液に、塩化亜鉛(0.5 M／THF)(20.44 mL, 10.22 mmol)を加え、該混合液を周囲温度で40分間撹拌した。次いで、該反応液に、Pd(PPh3)4(0.276 g, 0.239 mmol)を加え、該混合液を0℃まで冷却した。3-クロロプロパノイルクロリド(0.981 mL, 10.22 mmol)／THF(2.89 mL)溶液を加え、該反応液を0℃で2時間撹拌した。その後、該反応混合液を3 N HClでクエンチし、水で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして、ぼやけた（grainy）黄色の液状物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、無色の油状物, 3-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(0.405 g, 19％)を得た。 MS (ESI) m/z: 221.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.46 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 2H) ppm.
中間体7B. (R)-3-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール:(S)-MeCBS(0.037 mL, 0.037 mmol)およびBH3・THF(1M／THF)(0.384 mL, 0.384 mmol)の溶液を、アルゴン下において室温で撹拌した。次いで該反応混合液に、2つの別個のTHF(0.914 mL)およびBH3・THF(1 M／THF)(0.914 mL, 0.914 mmol)中の中間体7A(0.404 g, 1.828 mmol)の溶液を、同時に5分かけて滴下した。該試薬を加えた後、該反応液をアルゴン下において室温でさらに2時間撹拌した。該反応混合液を、MeOHをゆっくりと滴下してクエンチした(慎重に−極めて発熱性)後、室温にて2日間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物, (R)-3-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(0.294 g, 72％ 収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.8, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.0, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ppm.
中間体7. (R)-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:中間体7B(0.2914 g, 1.306 mmol)に、ヨウ化ナトリウム溶液(2.66 M／乾燥アセトン)(1.964 mL, 5.23 mmol)(0.784 mgのNaIおよび1.96 mLの乾燥アセトンから製造)を加え、該混合液をアルゴン下に置き、60℃で20時間還流した。該反応混合液にEtOAcおよび水を加え、2つの相を分離した。水層をEtOAcで再び抽出した。有機層を合わせて、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして、無色の油状物, (R)-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール(0.377 g, 92％)を得た。 MS (ESI) m/z: 336.9 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.8, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ppm. (7.5:2.5 エナンチオマー(52％ ee)).
中間体8
tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体8A. メチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-クロロピリジン-2-イル)プロパノエート:メチル 3-(4-クロロピリジン-2-イル)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(400 mg, 1.255 mmol)／MeOH(2 mL)溶液に、4 N HCl／ジオキサンを加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、乾固するまでエバポレートした。次いで、該反応混合液を、該溶液のpHが塩基性に変化するまで飽和NaHCO3溶液で処理した。その後、水層をEtOAc(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、茶色がかった油状物を得た(270 mg, 100％)。ACN(5 mL)中の茶色がかった油状物の溶液に、TEA(0.525 mL, 3.76 mmol)、次いでBoc2O(0.350 mL, 1.506 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温にて1時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、中間体8A(410 mg, 104％)を黄色の油状物として得た。上記の粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) m/z: 315.0; 317.0 (M+H, 塩素同位体)+.
中間体8. tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート:中間体8A(70 mg, 0.222 mmol)／DCM(3 mL)溶液を-78℃まで冷却した。この溶液に、DIBAL-H(1 M溶液／トルエン)(0.445 mL, 0.445 mmol)を滴下した。1時間後、該反応混合液を、-78℃にてMeOH(0.5 mL)およびH2O(0.1mL)でクエンチした後、室温まで昇温させた。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を得た。 MS (ESI) m/z: 285.1 (M+H)+.
中間体9
tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体9A. (S)-N-((S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:THF(50 mL)中の(S,E)-N-(3-クロロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4 g, 16.34 mmol)の冷却した(-78℃)溶液に、ビニルマグネシウムブロミド(21.25 mL, 21.25 mmol) 〜0.5 mLを一度に加えた。得られた溶液を、-78℃で0.5時間撹拌した後、ドライアイスを除去し、アセトン浴を用いて該反応液を室温までゆっくりと到達させた。その後、該反応液を室温で0.5時間撹拌した。該アセトン浴にドライアイスを再び加え、該反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、得られた粗物質をクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(4.12 g, 88％)を得た。 MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H)+.
中間体9B. (S)-tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)アリル)カルバメート:中間体9A(1.38 g, 5.08 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、4 N HCl(6.35 mL, 25.4 mmol)／ジオキサンを加え、得られた反応液を室温にて1時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、トルエン(2x)とともに共エバポレートした。次いで該粗生成物を、エーテルを用いてトリチュレートし、濾過し、さらなるエーテルで洗浄して、(S)-1-(3-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-アミン(0.8 g, 94％)をベージュ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 150.8 (M+H-NH3)+. 該ベージュ色の固形物をACN(25 mL)およびTEA(4 mL, 28.7 mmol)中に溶解させ、この溶液にBoc2O(1.415 mL, 6.09 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物, 中間体9B(546 mg, 40％)を澄明な油状物として得た。 MS(ESI) m/z: 290.0 (M+Na)+.
中間体9C. tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート:(参照: J. Org. Chem., 69(8):2773-2784 (2004); Chemistry-A European Journal, 15(41):10809-10817, S10809/1-S10809/18 (2009).) マイクロ波バイアルを中間体9B(226 mg, 0.844 mmol)で充填し、9-BBN(0.5 M／THF)(5064 μL, 2.53 mmol)を該マイクロ波バイアルに加えた。該反応混合液を100℃で終夜加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、0℃までさらに冷却した。この冷却した溶液に、2 mLのEtOH、次いでNaOH(1300 μl, 2.60 mmol)を加えた後、過酸化水素(800 μL, 9.14 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を45℃で1時間加熱した。該反応混合液をバルーンで覆い、高まった圧力を緩和した。1時間後、該反応混合液にチオ硫酸ナトリウム溶液を加えて過剰な過酸化物を除去した。その後、水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の生成物, tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(175 mg, 73％)を澄明な油状物として得た。 MS(ESI) m/z: 286.1 (M+H)+.
中間体9. tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート:中間体9C(61 mg, 0.213 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、DIEA(0.080 mL, 0.458 mmol)を加え、次いでMeSO2Cl(0.030 mL, 0.385 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を室温にて0.5時間撹拌した。30分後、該反応混合液を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、澄明な油状の残渣を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で処理した。3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロピルメタンスルホネート／アセトン(5 mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(128 mg, 0.854 mmol)を加えた。該黄色の懸濁液を〜4時間還流した後、室温にて終夜撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮した後、少量の水およびDCMを加えた。その後、水層をDCM(2x)で再抽出した。有機層を合わせて濃縮した後、クロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル (1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロピル)カルバメート(68 mg, 81％)を黄色の油状物として得て、それを静置により固化させた。 MS (ESI) m/z: 395.9 (M+H)+.
中間体10
[3-ブロモ-4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
Figure 2014521700
 中間体10A. 2-ブロモ-4-ニトロ-安息香酸:ピリジン(500 mL)および水(1 L)の温(80℃)溶液に、4-ニトロ-2-ブロモトルエン(100 g, 0.46 mol)を加えた。得られた懸濁液を、澄明な溶液になるまで撹拌した。次いで、上記の反応混合液にKMnO4(600 g, 3.8 mol)を1.5時間かけて少しずつ加え、終夜、撹拌を続けた。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、次いで10％NaOH水溶液(200 mL)を加えた。15分後、該反応液を濾過して固形物を除去した。その後、該固形物を10％NaOH水溶液(5x100 mL)ですすいだ。該濾過物をMTBE(3x250 mL)で抽出した。澄明な水層を10℃まで冷却した後、濃HClで酸性化した。水層を、MTBE(4x500 mL)で再び抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、72 gの中間体10Aを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 - 8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 14.1 (br. s, 1H) ppm.
中間体10B. 2-(2-ブロモ-4-ニトロ-ベンゾイル)-マロン酸ジエチルエステル:中間体10A(50 g, 0.2 mol)／トルエン(500 mL)溶液に、TEA(24.6 g, 0.24 mol)を加えた。該反応液を15℃まで冷却し、クロロギ酸エチル(24 g, 0.22 mol)を加えた。45分後、該混合した無水物溶液を0℃まで冷却した。別個のフラスコにおいて:削り状Mg(5.4 g)／乾燥エーテル(300 mL)懸濁液に、EtOH(3.0 mL)、CCl4(2.0 mL)、およびマロン酸ジエチル(34 mL, 0.22 mol)を加えた。該混合液を40℃で1時間撹拌して、マグネシウムを確実に完全に溶解させた。該反応液が澄明な溶液になった後、混合した無水物の冷却した溶液に加えた。2時間後、該反応液を2 N 硫酸(200 mL)でクエンチした後、EtOAc(4x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、80 gの中間体10Bを得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
中間体10C. 1-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-エタノン:酢酸(400 mL)および硫酸(400 mL)中の中間体10B(80 g, 0.2 mol)の混合液を105℃で撹拌した。3時間後、該反応混合液を室温まで冷却した後、酢酸エチル(2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて20％NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、43.0 gの中間体10Cを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 (s, 3H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 - 8.24 (dd, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm.
中間体10D. 1-(4-アミノ-2-ブロモフェニル)エタノン:中間体10C(19 g, 0.077 mol)／EtOH(400 mL)溶液に、塩化スズ(II)(74 g, 0.39 mol)を少しずつ加えた。添加後、該反応液を、終夜、還流温度まで加熱した。次いで、該反応混合液を濃縮し、残渣を10％NaOH水溶液(200 mL)に溶解させた。該水溶液を酢酸エチル(2x200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、濃縮して、油状物を得た。石油エーテル(25 mL)を該油状物に加え、懸濁液を得て、それをデカントし、該固形物を20％酢酸エチル/石油エーテル中に懸濁させた。有機層を濾過し、固形物を集めて、14 gの中間体10Dを得た。
中間体10E. (4-アセチル-3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル:乾燥ジオキサン(140 mL)中の別の中間体10D(14g, 0.065 mol)およびヒューニッヒ塩基(12.7 g, 0.098 mol)の冷却した(10℃)混合液に、クロロギ酸メチル(7.4 g, 0.078 m)を滴下した。3時間後、該反応混合液を水(100 mL)でクエンチした後、酢酸エチル(2x150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。イソプロパノールからトリチュレートすることによって精製して14 gの別の中間体10Eを得た。 MS (ESI) m/z: 271.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) ppm.
中間体10. [3-ブロモ-4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル:乾燥ジオキサン(900 mL)中の別の中間体10E(90 g, 0.33 mol)の冷却した(10℃)溶液に、臭素(52.9 g, 0.33 mol)／ジオキサン(430 mL)溶液を1時間かけて滴下した。2時間後、氷冷水(500 mL)を加え、該反応液を酢酸エチル(2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して110 gの粗生成物を得た。該粗生成物／EtOH(1 L)懸濁液を50℃まで加温した。澄明な溶液を得た後、水(1.0 L)を滴下し、該混合液を35℃まで徐々に冷却した。沈殿した固形物を濾過により集め、EtOH(200 mL)で洗浄し、風乾させた後、50℃にて減圧下で30分間乾燥させて、70 gの別の中間体10を得た。
中間体11
メチル 4-(2-ブロモアセチル)-3-ニトロフェニルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体11A. メチル 4-ヨード-3-ニトロフェニルカルバメート:DCM(320 mL)およびピリジン(2.85 mL, 35.2 mmol)中の4-ヨード-3-ニトロアニリン(8.46 g, 32.0 mmol)の冷却した(0℃)黄色の懸濁液に、クロロギ酸メチル(2.61 mL, 33.6 mmol)を滴下した。該反応混合液は薄黄色の溶液に変化し、1.5時間撹拌を続けた。1.5時間後、該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をDCM(〜100 mL)に溶解させた後、ヘキサン(600mL)を加えて、黄色の懸濁液を得た。上記の懸濁液を濾過し、濾過した固形物をヘキサンですすぎ、風乾させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た(10.3 g, 100％)。 MS (ESI) m/z: 321.3 (M-H)+.
中間体11B. メチル 4-アセチル-3-ニトロフェニルカルバメート:トルエン(6.21 mL)中の中間体11A(1 g, 3.11 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.098 mL, 6.21 mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.218 g, 0.311 mmol)の溶液を密閉チューブにおいて110℃で加熱した。3時間後、該反応液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。次いで、残渣をTHF(5 mL)中に溶解させ、該溶液に1 N HCl(15.53 mL, 15.53 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、該粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(0.544 g, 74％)。 MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
中間体11. メチル 4-(2-ブロモアセチル)-3-ニトロフェニルカルバメート:EtOAc(18.27 mL)中の中間体11B(0.544 g, 2.284 mmol)の黄色の溶液に、臭化銅(II)(1.020 g, 4.57 mmol)を加えた。該フラスコに還流冷却器を備え付けた後、該反応液を70℃まで加温し、3時間撹拌した。3時間後、撹拌を止め、該反応混合液を室温まで冷却した。その後、該反応混合液を、焼結ガラス漏斗によって濾過した（EtOAcで溶出）。該緑色の有機溶液を、水(3x)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を茶色の泡状物質として得た(0.724 g, 100％)。 MS (ESI) m/z: 317.4 (M+H)+, 319.4 (M+2+H)+. 該粗生成物をさらなる精製は行わずに以降に用いた。
中間体11についての別の方法をここに明示する。
別の中間体11B. メチル 4-(1-エトキシビニル)-3-ニトロフェニルカルバメート:トルエン(6.21 mL)中の中間体11A(1 g, 3.11 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.574 mL, 4.66 mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.109 g, 0.155 mmol)の溶液を、110℃で2時間加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、0.45 μ GMFフィルターによって濾過し、EtOAcですすいだ。該濾液を乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(0.56 g, 68％)。 MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
別の中間体11. メチル 4-(2-ブロモアセチル)-3-ニトロフェニルカルバメート:(参照: J. Med. Chem., 45:2127-2130 (2002)) THF(3.12 mL)および水(1.091 mL)中の別の中間体11B(0.56 g, 2.103 mmol)の溶液に、NBS(0.374 g, 2.103 mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、該反応混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(0.667 g, 100％)。 MS (ESI) m/z: 317.2 (M+H)+, 319.2 (M+2H)+.
中間体12
(R)-1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体12A. 1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:3-クロロ-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1-オール(2.85 g, 13.90 mmol)にヨウ化ナトリウム(2.66 M／乾燥アセトン)(21 mL, 55.9 mmol)を加え、該混合液を窒素下に置き、終夜、還流した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oおよび水中に溶解させ、相を分離した。有機層を水および食塩水でさらに洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、目的の生成物を無色の油状物として得た(3.9 g, 94％)。
中間体12B. 1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オン:中間体12A(2.415 g, 8.14 mmol)をアセトン(40.7 mL)中に溶解させ、上記溶液を0℃まで冷却し、ジョーンズ試薬(6.08 ml, 16.29 mmol)を滴下した。該反応混合液はオレンジ/茶色に変化し、0℃で30分間撹拌した。該混合液に、10 mLのイソプロパノールを加えた(反応混合液は緑色に変化した)後、室温で10分間撹拌した。次いで、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を水(3x)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油状物を得た(それを黄色の長針状晶（long yellow needle）へと固化させた)。その後、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、目的の生成物を白色の固形物として得た(2.16 g, 90％)。 MS (ESI) m/z: 294.8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H) ppm.
中間体12. (R)-1-(3-クロロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:(S)-MeCBS(1 M／トルエン)(0.139 ml, 0.139 mmol)およびBH3・THF(1 M／THF)(1.462 ml, 1.462 mmol)の溶液をアルゴン下において室温で撹拌した。次いで、2つの別個のTHF(3.48 mL)およびBH3・THF(1 M／THF)(3.48 mL, 3.48 mmol)中の中間体12B(2.05 g, 6.96 mmol)の溶液を、該反応混合液に15分かけて滴下した。該試薬の添加後、該反応混合液をアルゴン下において室温でさらに1時間（another hour）撹拌した。その後、該反応混合液をMeOHで慎重にクエンチした。該溶液を、アルゴン下において室温で終夜撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮して、無色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を無色の油状物として得た(1.81 g, 88％)。CHIRALCEL（登録商標） OJ 分析用カラムならびにヘプタンおよびEtOH/MeOH(50/50)溶媒の50/50混合物を用いたキラルHPLCによって、(11:89)の比のエナンチオマーの混合物（主要な異性体が目的の生成物である）が示された。該混合物をそのまま用いた。 MS (ESI) m/z: 278.8 (M+H-H2O)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.84 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 9.8, 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 9.9, 6.9, 5.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 3.7, 1.0 Hz, 1H) ppm.
中間体13
ベンジル 2-メチルブタ-3-エノエート
Figure 2014521700
 中間体13. ベンジル 2-メチルブタ-3-エノエート:2-メチルブタ-3-エン酸(9.5 g, 95 mmol)／DCM(80 mL)溶液に、フェニルメタノール(10.26 g, 95 mmol)、N,N'-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(19.58 g, 95 mmol)およびDMAP(1.159 g, 9.49 mmol)(発熱反応)を加え、得られた混合液を室温で週末にかけて撹拌した。該反応混合液を、セライト（登録商標）のパッドによって濾過して固形物を除去し、該濾液を集めて濃縮した。その後、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで処理して、目的の生成物を無色の油状物として得た。
中間体14
(S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体14. (S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:中間体14を、中間体2のキラル精製プロセスの間に単離した。それはキラルOJカラムから早期に溶出するエナンチオマーであった。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (td, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) ppm.
中間体15
(S)-フェニル (1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体15A. (S,E)-N-((4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:DCM(20 mL)中の(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.540 g, 4.32 mmol)、4-クロロ-3-フルオロピコリンアルデヒド(0.627 g, 3.93 mmol)およびCs2CO3(1.921 g, 5.89 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水(3x20 mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的の生成物を得た(1.1 g, 100％)。 MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
中間体15B. (S)-N-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:(S,E)-N-((4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.03 g, 3.92 mmol)／THF(100 mL)溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1 M／エーテル)(4.70 mL, 4.70 mmol)を滴下し、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させた後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。該反応混合液をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲル精製で処理して、SおよびR異性体の混合物を得た。 MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+. キラル分離: ADカラム（30％イソプロパノール／ヘプタンで溶出）によって、目的の(S)-N-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドとしてピーク1(0.710 g, 59％)および(S)-N-((R)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドとしてピーク2(0.081 g, 7％ 収率)が得られた。
中間体15C. (S)-フェニル (1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:中間体15B(0.710 g, 1.329 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、4 MのHCl／ジオキサン(10 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。次いで、該粗生成物をTEA(1.623 mL, 11.65 mmol)およびACN(20 mL)中に再溶解させた。その後、上記の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.321 mL, 2.56 mmol)を滴下し、室温で10分間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.550 g, 74％)を得た。 MS (ESI) m/z: 321.0 (M+H)+.
中間体15. (S)-フェニル (1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート:(参照: Hinds et al., J. Med. Chem., 34(6):1778 (1991)) MeOH(72.7 mL)および水(36.4 mL)中の中間体15C(700 mg, 2.182 mmol)の溶液に、オスミウム酸(4 wt％)／水(0.934 mL, 0.153 mmol)を加えた。5分後、過ヨウ素酸ナトリウム(1400 mg, 6.55 mmol)を加えた。添加後、該反応混合液を室温で1時間撹拌した。1時間後、該反応混合液に水を加え、得られた溶液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の画分を一緒にプールして合わせて、(S)-フェニル (1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(569 mg, 81％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 323.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99-9.74 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 3.20 - 2.93 (m, 2H) ppm.
中間体16
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体16A. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オール:3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(2.36 g, 14.88 mmol)／THF(29.8 mL)溶液を、アルゴン下において-78℃まで冷却した。該溶液に、-78℃で撹拌を続けながら、ビニルマグネシウムブロミド(1 M／THF)(20 mL, 20.00 mmol)をシリンジポンプによって30分かけて加えた。2時間後、該反応混合液を0℃まで昇温させ、1 N HClでクエンチして、pHを4に調整した。水層をEtOAc(2x)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。固形物を濾過して除き、該濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を目的の生成物として得た。 MS (ESI) m/z: 169.1 (M+H-H2O)+.
中間体16B. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン:中間体16A(2777 mg, 14.88 mmol)／アセトン(20 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、ジョーンズ試薬(11.10 mL, 29.8 mmol)を滴下した。30分後、該反応混合液をi-PrOHでクエンチした。固形物を濾過して除き、有機溶液を減圧下で濃縮した。次いで、該粗生成物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の画分を一緒にプールして合わせて、目的の生成物(715 mg, 26％)を得た。 MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+.
中間体16C. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オン:ヨウ化ナトリウム(165 mg, 1.099 mmol)／ACN(1 mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(0.139 mL, 1.099 mmol)を滴下した。該混合液に、水(0.016 mL, 0.916 mmol)、次いで中間体16B(169 mg, 0.916 mmol)／1 mL ACNを加えた。15分後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、次いで10％Na2S2O3で洗浄した。その後、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。目的の生成物を黄色の固形物として単離した(286 mg, 100％)。 MS (ESI) m/z: 312.9 (M+2+H)+.
中間体16. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:THF(2.5 mL)および水(0.105 mL, 5.81 mmol)中の中間体16C(227 mg, 0.726 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(30.2 mg, 0.799 mmol)を加え、該黄色の澄明な溶液を室温で終夜撹拌した。その後、該反応混合液を5 mLの水でクエンチし、EtOAc(3x10 mL)で抽出し、EtOAc層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、該粗生成物を、逆相HPLCクロマトグラフィーを用いて精製した。その後、目的の画分をHCO3樹脂カートリッジに通し(TFAを除去するため)、濾液を減圧下で濃縮して、目的の生成物(62 mg, 27％)を白色の半固体生成物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.80 (br, 1H) ppm.
中間体17
(S)-フェニル (1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体17A. (S,E)-N-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:DCM(20 mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.615g, 3.48 mmol)およびCs2CO3(1.702 g, 5.23 mmol)の撹拌した懸濁液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.422 g, 3.48 mmol)／DCM(20 mL)の溶液を10分間滴下した。次いで、該溶液を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水(3x20 mL)で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、目的の生成物(0.98 g, 100％)を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 282.0 (M+H)+.
中間体17B. (S)-N-((S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:THF(50 mL)中の中間体17A(0.98 g, 3.50 mmol)の冷却した(ドライアイスアセトン浴)溶液に、アリルマグネシウムブロミド 1 M／エーテル(4.55 mL, 4.55 mmol) 〜0.5 mlを一度に加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。該反応混合液を-78℃まで再び冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。その後、水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(1.17g, 104％)。 MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
中間体17C. (S)-フェニル (1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:MeOH(10 mL)中のクルードな中間体17B(1.17 g, 3.64 mmol)の溶液に、HCl(5 mL, 20.00 mmol)を加え、該反応液を室温で1時間撹拌した。1時間後、該反応混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させて淡黄色の固形物を得た。固形物をACN(25 mL)に溶解させ、次いでTEA(1.520 mL, 10.91 mmol)を加えた。上記の反応混合液を0℃まで冷却した。この混合液にクロロギ酸フェニル(0.502 mL, 4.00 mmol)を滴下し、得られた反応液を0℃で1時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(490 mg, 40％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 338.1 (M+H)+.
中間体17. (S)-フェニル (1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート:(参照: Hinds et al., J. Med. Chem., 34(6):1778 (1991)) MeOH(40 mL)および水(20 mL)中の中間体17C(490 mg, 1.451 mmol)の溶液に、オスミウム酸(4 wt％)／水(0.621 mL, 0.102 mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(931 mg, 4.35 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。2時間後、該反応混合液を、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(321 mg, 65％)を茶色がかった油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 1H) ppm.
中間体18
(S)-フェニル (1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体18. (S)-フェニル (1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート:中間体18を、中間体17と同一の方法において、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドで置き換えることにより、製造した。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次に用いた。 MS (ESI) m/z: 352.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br. s., 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.05 - 5.93 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H) ppm.
中間体19
(S)-フェニル (1-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体19: (S)-フェニル (1-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート:中間体19を、中間体17と同一の方法において、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを3,6-ジクロロ-2-フルオロベンズアルデヒドで置き換えることにより、製造した。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次に用いた。 MS (ESI) m/z: 356.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H) ppm.
中間体20
1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体20A. tert-ブチル 3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシプロパノエート:亜鉛(0.848 g, 12.98 mmol)／乾燥THF(10 mL)懸濁液に、クロロトリメチルシラン(0.829 mL, 6.49 mmol)を加えた。10分後、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(0.959 mL, 6.49 mmol)を加え、該反応混合液を50℃で10分間加熱した。その後、該反応混合液をアルゴン下において0℃まで冷却した。次いで、該冷却した溶液に2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(1 g, 6.49 mmol)／THF(3 mL)を加え、該反応液を室温まで終夜昇温させた。終夜撹拌した後、該反応混合液を5％NaHCO3溶液でクエンチし、固形物を濾過して除き、EtOAcですすいだ。有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、該粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(1.02g, 58％)を澄明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 215.1 (M-tBu)+.
中間体20B. 1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-1,3-ジオール:(参照: Tetrahedron, 64:1515-1522 (2008)) 中間体20A(530 mg, 1.961 mmol)／THF(18.5 mL)溶液に、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(2.94 mL, 2.94 mmol)を加えた。添加の完了後、該反応混合液を室温まで終夜昇温させた。該反応混合液を濃縮し、沈殿物に1 N HCl/EtOAcを慎重に加えて該反応液をクエンチした。水層をEtOAcで再び抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、該粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(281 mg, 71％)を澄明な油状物として単離した。 MS (ESI) m/z: 223.0 (M+Na)+.
中間体20. 1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:(参照: Tetrahedron, 64:1515-1522 (2008)) PhH(14 mL)中の中間体20B(281 mg, 1.404 mmol)の撹拌した溶液に、1H-イミダゾール(96 mg, 1.404 mmol)、トリフェニルホスフィン(736 mg, 2.81 mmol)、およびI2(712 mg, 2.81 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を飽和Na2S2O3でクエンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて該粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(304 mg, 70％)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H) ppm.
中間体21
メチル 2-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート
Figure 2014521700
 中間体21A. ジメチル 2,2'-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アザンジイル)ジアセテート:厚壁ガラス容器において、ACN(27.5 mL)中のメチル 2-ブロモアセテート(5.06 mL, 55.0 mmol)および3-クロロ-2-フルオロアニリン(2.0 g, 13.74 mmol)の溶液に、リン酸カリウム, 二塩基性(4.786 g, 27.48 mmol)およびヨウ化カリウム(0.228 g, 1.374 mmol)を加えた。該容器をテフロンO-リングで密閉し、85℃まで加熱した。20時間後、該反応混合液を室温まで冷却した。該反応混合液に、さらなるメチル 2-ブロモアセテート(2.53 ml, 27.5 mmol)およびリン酸カリウム, 二塩基性(2.393 g, 13.74 mmol)を加えた。95℃で48時間撹拌した後、該反応混合液を濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。残渣をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して桃色の油状物を得た。該油状物を順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体21A(1.24 g, 31％)を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+.
中間体21B. 2-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(2-メトキシ-2-オキソエチル)アミノ)酢酸:中間体21A(1.1115 g, 3.84 mmol)／MeOH(19.18 mL)溶液に、1 N NaOH(3.84 mL, 3.84 mmol)を加えた。3時間撹拌した後、該反応液を濃縮し、黄色の油状物を得た後、それをEtOAcおよび水間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し、有機層を処分した。水層を1 N HCl(水溶液)でpH〜3まで酸性化した後、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体21Bを得た。 MS (ESI) m/z: 276.0 (M+H)+.
中間体21C. メチル N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)グリシネート:中間体21B(413.5 mg, 1.500 mmol)／THF(17.9 mL)溶液に、ボラン-メチルスルフィド複合体(2.250 mL, 4.50 mmol)を滴下した。該反応液を、アルゴン下において室温で終夜、撹拌した。終夜撹拌した後、該反応液を0℃まで冷却し、次いでMeOH(2 mL)を滴下することによってクエンチした。該反応液を15分間撹拌した後、水(2 mL)を滴下した。該反応液を0℃でさらに30分間撹拌した後、該反応液をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体21C(374 mg, 95％)を濁った黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
中間体21. メチル 2-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート:DCM(5.723 mL)中の中間体21C(374.4 mg, 1.431 mmol)およびピリジン(0.231 mL, 2.86 mmol)の冷却した(0℃)溶液に、MsCl(0.123 mL, 1.574 mmol)を滴下した。該反応液を0℃で5分間撹拌した後、該反応液を室温まで昇温させた。室温で終夜撹拌した後、該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2x)で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体21(374 mg, 77％)を得た。 MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.06 - 6.93 (m, 3H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 5H), 3.04 (s, 3H) ppm.
中間体22
2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロ-フェニルアミン
Figure 2014521700
 2-ブロモ-5-ニトロアニリン(10.0 g, 46.1 mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(13.01 g, 57.6 mmol)、酢酸カリウム(13.57 g, 138 mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.941 g, 1.152 mmol)を含む、還流冷却器を備えた炎で乾燥させたフラスコに、DMSO(132 mL)を加えた。得られた暗赤色-茶色の懸濁液をアルゴンで30分間脱気した後、該反応液を80℃まで加温した。4時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を、激しく撹拌した氷冷水(300 mL)にゆっくりと注ぎ入れ、茶色の懸濁液を得た。10分間撹拌した後、該懸濁液を濾過して固形物を集めた。該固形物を水(3x125 mL)ですすぎ、風乾させた後、減圧下で乾燥させて茶色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、4.36 gの中間体12をオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 183.1 (M-C5H8+H)+.
中間体23
(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパナール
Figure 2014521700
 中間体23A. (R)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-オール:ペンタン／無水THF(10 mL)中の1 M アリルビス((1S,2R,3S,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ボランの溶液を、-78℃まで冷却した。該溶液に、10 mLのTHF中の4-クロロ-3-フルオロピコリンアルデヒド(0.5 g, 3.13 mmol)を20分間滴下した。得られた溶液をさらに1時間撹拌した。該混合液に、水素化リチウム(0.300 g, 12.54 mmol)、過酸化水素(0.384 mL, 12.54 mmol)および10 mLの1 N NaOHを加えた後で、MeOH(1 mL)を加えた。該内容物を室温まで昇温させて、1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水(2x20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-オール(0.54 g, 85％)を得た。 MS (ESI) m/z: 202.1 (M+H)+.
中間体23B. (R)-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタ-3-エン-1-イル)-4-クロロ-3-フルオロピリジン:中間体23A(0.52 g, 2.58 mmol)、TBS-Cl(0.466 g, 3.09 mmol)、イミダゾール(0.211 g, 3.09 mmol)およびDMAP(0.378 g, 3.09 mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。該反応液をEtOAc(30 mL)で希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。該有機溶液を減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(R)-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタ-3-エン-1-イル)-4-クロロ-3-フルオロピリジン(0.42 g, 52％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.88 - 5.60 (m, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 3H), 2.74 - 2.43 (m, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
中間体23. (R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパナール:氷浴中において、MeOH(20 mL)および水(10 mL)中の中間体23B(1.0 g, 3.17 mmol)の溶液に、オスミウム酸(4 wt％)／水(1.739 mL, 0.222 mmol)を滴下した後、過ヨウ素酸ナトリウム(1.693 g, 7.91 mmol)を加えた。添加後、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液に水を加え、得られた溶液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の画分を一緒にプールし、合わせて、(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパナール(0.93 g, 92％)を得た。 MS (ESI) m/z: 318.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.04 - 2.79 (m, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.14 (s, 3H).
中間体24
(R)-フェニル 1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3-オキソプロピルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体24A. (R,E)-N-((2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:DCM(20 mL)中の2-クロロ-3-フルオロイソニコチンアルデヒド(0.75 g, 4.70 mmol)およびCs2CO3(2.297 g, 7.05 mmol)の撹拌した懸濁液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.570 g, 4.70 mmol)／DCM(20 mL)溶液を10分間滴下した。次いで、該溶液を室温で3.5時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水(3x20 mL)で洗浄した。該有機溶液を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、(R,E)-N-((2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.13 g, 91％)を黄色の油状物として得て、それを静置により固化させた。 MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
中間体24B. (R)-フェニル (1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:中間体24A(1.13 g, 4.30 mmol)／THF(50 mL)溶液に、-78℃にて、アリルマグネシウムブロミド(1 M／エーテル)(8 mL, 8.00 mmol)を加えた。該反応液を-78℃で0.5時間撹拌し、室温まで昇温させた。該混合液を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチした。該混合液をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、(R)-N-((R)-1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよび(R)-N-((S)-1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの5:1混合物(1.56 g, 119％)をオレンジ色の油状物として得た。該油状物をメタノール(10.00 mL)で溶解させ（taken up）、4 N HCl／ジオキサン(3 mL, 99 mmol)で処理した。該反応液を室温で1.5時間撹拌した後、濃縮して、目的の生成物(0.55 g, 40％)をオレンジ色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 321.1 (M+H)+.
中間体24. (R)-フェニル 1-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3-オキソプロピルカルバメート:(参照: Hinds et al., J. Med. Chem., 34(6):1778 (1991).) メタノール(20 mL)および水(10.00 mL)中の中間体24B(550 mg, 1.715 mmol)の溶液に、OsO4(4wt ％／水)(0.734 mL, 0.120 mmol)を加えた。5分後に該混合液は澄明な溶液になり、過ヨウ素酸ナトリウム(1100 mg, 5.14 mmol)を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該混合液を水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.43 g, 78％)を澄明な油状物として得て、それを静置により固化させた。 MS (ESI) m/z: 323.1 (M+H)+.
中間体25
(R)-フェニル 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-オキソプロピルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体25. (R)-フェニル 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-オキソプロピルカルバメート:中間体25を、中間体24と同一の方法で、2-クロロ-3-フルオロイソニコチンアルデヒドを5-クロロニコチンアルデヒドで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.57 (s, 1H), 8.55 - 8.41 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 5.62 - 5.31 (m, 3H), 4.70 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.25 (m, 5H), 2.19 - 2.06 (m, 1H).
中間体26
(S)-フェニル 2-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソブタン-2-イルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体26. (S)-フェニル 2-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソブタン-2-イルカルバメート:中間体26を、中間体17と同一の方法で、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノンで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+.
中間体27
(S)-フェニル 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソプロピルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体27A. 3-クロロ-2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒド:(参照: E. J. Org. Chem 2005, 2116 - 2123) 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.642 mL, 3.80 mmol)／THF(15 mL)溶液に、-78℃にて、n-BuLi(2.162 mL, 3.46 mmol)を滴下した。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌し、1-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(0.5 g, 3.46 mmol)を滴下した。該溶液をさらに0.5時間撹拌した後、DMF(0.536 mL, 6.92 mmol)を加えた。該反応液を、-78℃で1.5時間および周囲温度で12時間、撹拌した。該混合液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(43 mg, 7％)を得た。
中間体27. (S)-フェニル 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソプロピルカルバメート:中間体27を、中間体17と同一の方法で、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを中間体27Aで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
中間体28
(S)-フェニル 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-3-オキソプロピルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体28. (S)-フェニル 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-3-オキソプロピルカルバメート:中間体28を、中間体17と同一の方法で、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メチルピコリンアルデヒドで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (br. s., 1H), 8.45 - 8.44 (m, 1H), 8.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.52 (br. s., 1H), 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 2.83 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
中間体29
(S)-フェニル 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-オキソプロピルカルバメート
Figure 2014521700
 中間体29. (S)-フェニル 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-オキソプロピルカルバメート:中間体29を、中間体17と同一の方法で、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒドで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (br. s., 1H), 8.45 - 8.44 (m, 1H), 8.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.52 (br. s., 1H), 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 2.83 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
中間体30
(S)-tert-ブチル 1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル(メチル)カルバメート
Figure 2014521700
 中間体30A. (S)-N-((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド:中間体15B(0.14 g, 0.459 mmol)／DMF(3 mL)溶液に、LiHMDS(0.459 mL, 0.459 mmol)を一度に加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該溶液に、ヨードメタン(0.057 mL, 0.919 mmol)を加え、該内容物を1時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.11 g, 75％)を得た。 MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+.
中間体30B. (S)-tert-ブチル (1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバメート:中間体30A(0.11 g, 0.345 mmol)、4 N HCl／ジオキサン(3 mL)、およびMeOH(3.00 mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。該反応混合液を濃縮した。残渣をアセトニトリル(3.00 mL)中に再溶解させ、DIEA(0.241 mL, 1.380 mmol)、次いでBOC2O(0.104 mL, 0.449 mmol)を加えた。該反応液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.11 g, 101％)を得た。 MS (ESI) m/z: 314.9 (M+H)+.
中間体30. (S)-tert-ブチル 1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル(メチル)カルバメート:MeOH(3 mL)および水(1.500 mL)中の中間体30B(0.12 g, 0.381 mmol)の溶液に、OsO4(4％／水)(0.209 mL, 0.027 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。NaIO4(0.204 g, 0.953 mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を得た。 MS (ESI) m/z: 316.9 (M+H)+.
中間体31
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨード(1-2H)プロパン-1-(2H)オール
Figure 2014521700
 中間体31. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヨード(1-2H)プロパン-1-(2H)オール:THF(20 mL)および重水(374 mg, 18.70 mmol)中の中間体2C(727.0 mg, 2.200 mmol)の溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(101 mg, 2.420 mmol)を加え、該混合液を周囲温度で終夜撹拌した。重水(1 mL)を加え、該反応溶媒の体積を減圧下で減少させた。EtOAcおよび水を加え、相を分離した。水相をEtOAc(3x)で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、無色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(342 mg, 46％)を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 448.7 (M+CF3CO2H)+.
中間体32
1-(2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体32A. tert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシプロパノエート:亜鉛(1.256 g, 19.21 mmol)／乾燥テトラヒドロフラン(18 mL)懸濁液に、クロロトリメチルシラン(1.228 mL, 9.61 mmol)を加えた。20分後、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(1.420 mL, 9.61 mmol)を加えた。該反応液を室温で10分間撹拌した後、40℃で20分間加熱した。該反応混合液をAr下において0℃まで冷却し、3 mLの乾燥THF中の2,6-ジフルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(1.5 g, 9.61 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該反応混合液を5％NaHCO3水溶液でクエンチし、濾過し、EtOAcですすいだ。該濾過物を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.46 g, 56％)を得た。 MS (ESI) m/z: 295.1 (M+Na)+.
中間体32B. 1-(2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル)プロパン-1,3-ジオール:中間体32A(1.46 g, 5.36 mmol)／THF(26.8 mL)に、0℃にて、2 M LiAlH4／THF(4.02 mL, 8.04 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、終夜で撹拌した。該反応液を濃縮して、いくらかのTHFを除去した。1 N HCl/EtOAcを慎重に加えて該反応液をクエンチした。該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(732 mg, 68％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 225.0 (M+Na)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 10.0, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 9.4, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.95 (m, 2H), 2.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.25 (m, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 2H) ppm.
中間体32. 1-(2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:PhH(9.743 mL)中の中間体32B(197 mg, 0.974 mmol)の撹拌した溶液に、1H-イミダゾール(66.3 mg, 0.974 mmol)、トリフェニルホスフィン(511 mg, 1.949 mmol)、およびI2(495 mg, 1.949 mmol)を加えた。該反応液を室温で4日間撹拌した。該反応液を飽和Na2S2O3でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(148 mg, 49％)を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 225.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 - 7.14 (m, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 5.16 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.25 (m, 3H) ppm.
中間体33
1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体33. 1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:中間体33を、中間体5と同一の方法で、3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドで置き換えることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.74 (m, 2H), 2.46 (ddt, J = 14.5, 8.8, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H) ppm.
中間体34
1-(6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール
Figure 2014521700
 中間体34. 1-(6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヨードプロパン-1-オール:中間体34を、中間体5と同一の方法で、3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドで置き換えることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.41 (m, 2H), 2.53 (ddddd, J = 16.1, 8.0, 6.6, 5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 1H) ppm.
中間体35
(R)-2-メチルブタ-3-エン酸
Figure 2014521700
 中間体35A. (R)-4-ベンジル-3-((R)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン:THF(62 mL)中の2-メチルブタ-3-エン酸(5.59 g, 55.9 mmol)およびN-メチルモルホリン(6.14 ml, 55.9 mmol)の溶液に、0℃にて、ピバロイルクロリド(6.87 ml, 55.9 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃まで冷却し、〜2時間撹拌した。別個のフラスコにおいて:(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(8.25 g, 46.6 mmol)／THF(126 mL)溶液に、-78℃にて、N-ブチルリチウム(2.5 M／ヘキサン)(20.49 mL, 51.2 mmol)を滴下した。35分後、この反応液をカニューレによって第一の反応液に移した。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、該冷浴を取り外し、該反応液を飽和NH4Clでクエンチした。該反応液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物(15 g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(6.59 g, 55％)を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 282.1 (M+Na)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 他のジアステレオマー (R)-4-ベンジル-3-((S)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(4.6 g, 38％)もまた白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 260.1 (M+H)+.
中間体35. (R)-2-メチルブタ-3-エン酸:THF(146 mL)中の中間体35A(6.05 g, 23.33 mmol)の澄明で無色の溶液に、0℃にて、過酸化水素(9.53 mL, 93 mmol)(30％水溶液)、次いで2 N 水素化リチウム(23.33 mL, 46.7 mmol)を滴下した。30分後、該反応液を、25 mLの飽和Na2SO3および25 mLの飽和NaHCO3でクエンチした。次いで、該反応液を濃縮してTHFを除去した。残渣を水で希釈し、CHCl3(3x)で抽出した。水層を、濃HClでpH〜3まで酸性化した後、EtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(2.15 g, 92％)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 10.84 (br. s., 1H), 5.94 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
中間体36
メチル 3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート
Figure 2014521700
 中間体36. メチル 3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンタノエート:中間体36を、中間体3に記載の方法に従って、3-クロロベンズアルデヒドを3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 378.9 (M+Na)+.
中間体37
メチル 2-((3-クロロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート
Figure 2014521700
 中間体37. メチル 2-((3-クロロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート:中間体37を、中間体21に記載の方法に従って、3-クロロ-2-フルオロアニリンを3-クロロアニリンで置き換えることにより、ならびに反応を85℃で45時間行うことにより、製造した。 MS (ESI) m/z: 321.9 (M+H)+.
中間体38
メチル 2-((5-クロロ-2-メチルフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート
Figure 2014521700
 中間体38を、中間体21に記載の方法に従って、3-クロロ-2-フルオロアニリンを5-クロロ-2-メチルアニリンで置き換えることにより、ならびに反応を85℃で48時間行うことにより、製造した。 MS (ESI) m/z: 336.0 (M+H)+.
中間体39
メチル 2-((3-クロロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2014521700
 中間体39A. メチル 2-[(3-クロロフェニル)アミノ]プロパノエート:DMF(39.2 mL)中の3-クロロアニリン(2.5 g, 19.60 mmol)およびメチル 2-ブロモプロパノエート(3.93 g, 23.52 mmol)の澄明でわずかに黄色の溶液を含む密閉チューブに、ヨウ化カリウム(0.325 g, 1.960 mmol)および炭酸カリウム(4.06 g, 29.4 mmol)を加えた。該容器を、o-リングを有するテフロンスクリューキャップで密閉した。得られた懸濁液を100℃まで加温した。5時間後、得られた暗い茶色の反応混合液を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を濾過して固形物を除去し、EtOAcですすいだ。該濾液をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の液状物(重量 6.30 g)を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.04 g, 25％)を澄明で黄色の油状物として得た。 MS(ESI) m/z: 214.0 (M+H)+.
中間体39B. 2-[(3-クロロフェニル)(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]酢酸:DMA(4.68 mL)中の中間体39A(0.500 g, 2.340 mmol)、炭酸カリウム(0.485 g, 3.51 mmol)、ヨウ化カリウム(0.039 g, 0.234 mmol)、およびtert-ブチル ブロモアセテート(0.415 ml, 2.81 mmol)の懸濁液を含む密閉チューブを、100℃まで加温した。3時間後、さらなるtert-ブチル ブロモアセテート(0.415 mL, 2.81 mmol)を加え、該反応液を100℃で加熱した。22時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を濾過し、ジエチルエーテルで溶出した。該濾過物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、澄明で黄色の液状物（重量 1.35 g）を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体39Aおよびメチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(3-クロロフェニル)アミノ)プロパノエート(0.375 g)の1.2:1の混合物を、澄明で無色の粘稠性の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 350.0 (M+Na)+. 50％TFA/DCM(16.34 mL)中の中間体39Aおよびメチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(3-クロロフェニル)アミノ)プロパノエート(0.375 g, 1.144 mmol)の澄明で無色の溶液を、室温で撹拌した。3時間後、該反応液を濃縮して、ピンク色の油状物を得た。該油状物をEtOAcおよび0.5 M NaOH間に分配し、層を分離した。有機層を0.5 M NaOH(2x)で抽出した。水層を合わせてEtOAcで抽出し、1.0 N HClを用いて酸性化して濁った混合液を得た後、EtOAc(3x)で抽出した。酸性化後の有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.130 g)を澄明で黄色の残渣として得た。 MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H)+.
中間体39. メチル 2-((3-クロロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)プロパノエート:中間体39を、中間体21に記載の方法に従って、中間体21Bを中間体39Bで置き換えることにより、製造した。 MS (ESI) m/z: 336.0 (M+H)+.
中間体40
メチル 2-((3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート
Figure 2014521700
 中間体40. メチル 2-((3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アセテート:中間体40を、中間体21に記載の方法に従って、3-クロロ-2-フルオロアニリンを3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリンで置き換えることによって、ならびに反応を100℃で5日間行うことによって、製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (ddd, J = 9.0, 7.9, 5.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 10.9, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 357.9 (M+H)+.
実施例1
メチル ((12E,15S)-15-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, HCl塩
Figure 2014521700
 1A. (S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート:DMF(33.7 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸(2.91 g, 13.50 mmol)の澄明で無色の溶液に、炭酸水素カリウム(1.622 g, 16.20 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で20分間撹拌した後、0℃まで冷却した。次いで、上記の混合液に、中間体11(4.28 g, 13.50 mmol)／DMF(33.7 mL)溶液を滴下し、該反応液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌し続けた。18時間後、該反応を停止させ、0℃まで冷却した。次いで、該反応混合液を氷冷水に注ぎ入れた後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の泡状物質を目的の生成物として得た(6.09 g, 100％)。 MS (ESI) m/z: 450.5 (M-H)+.
1B. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:1A(6.09 g, 13.49 mmol)を含む1000 mL RBFに、キシレン(135 mL)を加えた。上記混合液を超音波処理して、澄明な黄色の溶液を得た。次いで、該澄明な黄色の溶液に酢酸アンモニウム(10.40 g, 135 mmol)を加え、該フラスコにディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を備え付けた。該反応液を、110℃まで2時間、次いで140℃まで2時間加温した。合計で4時間撹拌した後、該反応液を室温まで冷却した。該反応液を、EtOAcで希釈した後、飽和NaHCO3溶液(2x)、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色のゴム状物質（gum）（重量 5 g）をDCMおよび少量のMeOH中に溶解させた後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。茶色の泡状物質を目的の生成物として得た(0.91 g, 15.6％)。 MS (ESI) m/z: 432.5 (M+H)+.
1C. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:炎で乾燥させた25 mL 丸底フラスコをNaH(0.092 g, 2.295 mmol)で充填し、次いでTHF(4.17 mL)を加えて、灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を0℃まで冷却した後、THF(4.17 mL)中の1B(0.9 g, 2.086 mmol)の澄明で黄色の溶液を滴下した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、室温でさらに0.5時間撹拌を続けた。該黄色の懸濁液を0℃まで再び冷却した後、SEM-Cl(0.370 mL, 2.086 mmol)を滴下した。得られた濁った反応混合液を0℃で撹拌した。1時間後、該反応を停止させ、飽和NH4Clでクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の油状物（重量 1.6 g）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該反応から目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(0.424 g, 36％)。 MS (ESI) m/z: 562.0 (M+H)+. 1D NOEにより、イミダゾール環上でのSEMの位置異性ポジションを確認した。
1D. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{2-アミノ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:1C(0.424 g, 0.755 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、亜鉛(0.494 g, 7.55 mmol)および塩化アンモニウム(0.404 g, 7.55 mmol)を加えた。該反応混合液を、60℃で密閉チューブ中において撹拌した。4時間後、該反応液を室温まで冷却した。該黄色の懸濁液をDCMで希釈し、次いで水で洗浄した。水層を15％IPA/CHCl3で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、オレンジ色の固形物を目的の生成物(0.31 g, 77％)として得た。 MS (ESI) m/z: 532.4 (M+H)+.
1E. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-(ペンタ-4-エンアミド)フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:DIEA(0.148 mL, 0.846 mmol)を、酢酸エチル(8.06 mL)中のペンタ-4-エン酸(0.028 g, 0.282 mmol)および1D(0.15 g, 0.282 mmol)の溶液に加えた。該反応液をアルゴン下において-10℃まで冷却した。上記の混合液にT3P(0.332 mL, 0.564 mmol)を加え、該反応液を5分間撹拌した。次いで、該反応混合液を、アルゴン下において1時間撹拌しながら、室温まで昇温させた。該反応混合液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物を得た(0.092 g, 53％)。 MS (ESI) m/z: 614.1 (M+H)+.
1F. tert-ブチル N-[(12E,15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメート:アルゴンバブラーを備えた丸底フラスコに、微粉状の1E(1.0165 g, 1.656 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.299 g, 1.739 mmol)を充填した。該フラスコをアルゴンでパージし、DCM(無水-脱気)(78 mL)を加えた後、無色の混合液を40℃で加熱した。該混合液を、該反応物質が溶液に溶解するまでこの温度で急速撹拌し(〜5分)、その後、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.070 g, 0.083 mmol)／DCM(無水-脱気)(5.0 mL)溶液を〜1滴／秒の速度で加えた。40℃で90分間撹拌を続けた後、アリコートを採取し、TLCにより分析したところ、全ての出発物質が消費されたことが示された。該混合液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして暗黒色の（dark）固形物を得た。残渣を少量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物をシスおよびトランスオレフィン異性体の混合物として得た。該粗生成物を逆相HPLCにより精製して、2つの画分、画分1(トランス-オレフィン異性体)および画分2(シス-オレフィン異性体)を得た。適切なトランス画分をエバポレートして、目的の生成物を無色の固形物として得た(404 mg, 42％)。 MS (ESI) m/z: 586.5 (M+H)+.
1G. メチル N-[(12E,15S)-15-アミノ-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:1F(60.9 mg, 0.104 mmol)／DCM(無水)(5 mL)に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加え、該反応液を窒素下において周囲温度で1.5時間撹拌した。該反応混合液を減圧下でエバポレートして、残渣を得た。該残渣に、酢酸エチルおよび過剰量の飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をさらなる酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして、生成物を固形物として得た(434 mg, 87％)。 MS (ESI) m/z: 486.4 (M+H)+.
1H. メチル N-[(12E,15S)-15-{[3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ}-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:ACN(無水)(8 mL)中の中間体1(177 mg, 0.597 mmol)および1G(290 mg, 0.597 mmol)の混合液に、K2CO3(無水)(825 mg, 5.97 mmol)を加え、該混合液を窒素下に置き、75℃まで終夜加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮し、該粗生成物を、逆相HPLCを用いて精製し、適切な画分をエバポレートして、目的の生成物(188 mg, 41％)を無色の固形物として単離した。 MS (ESI) m/z: 654.3 (M+H)+.
1I. メチル N-[(12E,15S)-15-[6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:マイクロ波バイアルに、1H(55.4 mg, 0.072 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(23.38 mg, 0.144 mmol)を加えた。次いで、該反応バイアルにseptaで蓋をし、窒素をパージし、ジオキサン(無水)(2 mL)およびTEA(0.101 mL, 0.721 mmol)の溶液を加えた。その後、該反応バイアルを予熱した油浴(80℃)に入れ、そこで終夜撹拌した。LC/MSによって反応が不完全であることが示された（出発物質および目的の生成物の両方ともが存在していた(比 〜1:1)）。該マイクロ波バイアルに、さらなる1,1'-カルボニルジイミダゾール(25 mg, 0.154 mmol)（ジオキサン(無水)(1 mL)溶液として）を充填した。次いで、該バイアルをAl製ヒートブロック(110℃)に入れ、そこで1.5時間撹拌した。その後、該反応混合液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製した。適切な画分をエバポレートして、目的の生成物を無色の固形物として得た(7.4 mg, 45％)（ジアステレオマーの混合物として）。 MS (ESI) m/z: 680.3 (M+H)+.
実施例1. メチル ((12E,15S)-15-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, HCl塩:1I(7.4 mg, 10.88 μmol)およびシステイン(6.59 mg, 0.054 mmol)の混合物に、塩化水素(4 M／ジオキサン)(2 mL, 8.00 mmol)を加え、該反応液を窒素下において75℃で8時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。室温で終夜撹拌した後、該反応混合液を減圧下でエバポレートし、残渣をMeOHで希釈し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物をジアステレオマーの混合物（HCL塩として）として単離した(2.5 mg, 39％, 無色の固形物)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 7.69 - 7.31 (m, 8H), 5.57 (s, 1H), 5.46 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.62 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.34 (m, 5H), 2.33 - 2.16 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 5.49分 (メソッドA).
化合物1Dは、以下に記載の別の順序によって製造され得る。
1J. {3-ブロモ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、工程1Aに記載の方法（中間体11を中間体10で置き換えることにより）;次いで工程1Bに記載の方法に従って、製造した。 MS (ESI) m/z: 467.1 (M+2+H)+.
1K. {3-ブロモ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:冷却した(0℃)1J(15 g, 32.2 mmol)／THF(77 mL)に、N,N-ジクロロヘキシルメチルアミン(7.52 mL, 35.5 mmol)を加え、次いでSEM-Cl(6.29 mL, 35.5 mmol)を滴下した。該反応液を0℃で2時間撹拌した後、室温までゆっくりと昇温させた。18時間後、該黄色の懸濁液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、1K(12.24 g, 64％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 595.1 (M+H)+ および 597.2 (M+2+H)+.
1D(別法). tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{2-アミノ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:DMSO(6.72 mL)中の1K(2 g, 3.36 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.128 g, 0.672 mmol)、L-プロリン(0.155 g, 1.343 mmol)および炭酸カリウム(1.392 g, 10.07 mmol)を含む厚壁のバイアルを、3回、減圧してアルゴンで充填し戻した。その後、28％水酸化アンモニウム水溶液(0.607 mL, 4.37 mmol)を加えた。該バイアルをテフロンコートスクリューキャップで密閉し、該反応液を85℃まで加温した。20時間後、該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、1D(別法)(1.05 g, 59％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 532.5 (M+H)+.
実施例2
メチル ((12E,15S)-15-((6S)-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例2. メチル ((12E,15S)-15-((6S)-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例1をキラルHPLC精製（CHIRALCEL（登録商標） OJ-H, 30 x 250 mm ID, 5 μm使用、40 mL/分、100 barおよび40℃にて、EtOH-0.1％DEA/CO2(25/75)使用、219 nmにて）で処理して、キラルHPLCから目的のピークを第一ピークとして単離した(無色の固形物)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 - 7.34 (m, 7H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 5.87 - 5.71 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 7.44分 (メソッドA).
実施例3
メチル ((12E,15S)-15-((6R)-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例3. メチル ((12E,15S)-15-((6R)-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例1を、キラルHPLC精製（CHIRALCEL（登録商標） OJ-H, 30 x 250 mm ID, 5 μm使用、40 mL/分、100 barおよび40℃にて、EtOH-0.1％DEA/CO2(25/75)使用、219 nmにて）で処理して、キラルHPLCから目的の生成物を第二ピークとして単離した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 7H), 7.27 - 7.07 (m, 1H), 5.82 - 5.62 (m, 2H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 7.37分.
実施例4
メチル ((14S)-14-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 4A. tert-ブチル N-[(1S)-1-{4-[2-(ブタ-3-エンアミド)-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル}ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:4Aを、1Eと同一の方法で、1Dを用いることならびにペンタ-4-エン酸をブタ-3-エン酸で置き換えることにより製造した(710 mg, 31％)。 MS (ESI) m/z: 600.5 (M+H)+.
4B. tert-ブチル N-[(14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:4Aを、1Fに記載の大環状化プロトコールで処理して、不飽和大環状化生成物を得た。次いで、精製された生成物をパラジウム炭素(10％)(83 mg, 0.042 mmol)を用いて水素化処理した。該フラスコを窒素でパージし、該フラスコにEtOH(無水)(10 mL)およびEtOAc(10 mL)を加えた。該フラスコを、もう一度窒素(3x)でパージし、排除し、そして水素雰囲気(約55 psi)を導入し、該反応液を周囲温度で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をさらなるEtOAcを用いてセライト（登録商標）により濾過し、溶媒を集めてエバポレートした。目的の生成物を無色の固形物として得て(113 mg, 93％)、それをさらなる精製は行わずに用いた。 MS (ESI) m/z: 574.5 (M+H)+.
実施例4. メチル ((14S)-14-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:目的の生成物を、実施例1の記載と同様の方法で、1Gの代わりに4Bで開始して製造した。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.63 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 8H), 5.29 (dt, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 1.92 (m, 6H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.25 - 1.01 (m, 1H), 0.81 - 0.51 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 537.9 (M+H, 塩素同位体が存在)+. 分析HPLC: 保持時間 = 10.04分 (メソッドA).
実施例5
メチル (9R,14S)-14-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, HCl塩
Figure 2014521700
 5A. メチル (3-ブロモ-4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)カルバメート:この化合物を、工程1A（中間体11を中間体10で置き換えることにより）;次いで工程1Bおよび1Cに記載の方法に従って、製造した。 MS (ESI) m/z: 597.1 (M+2+H)+.
5B. (R)-2-(2-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)ペンタ-4-エン酸:密閉チューブ中の5A(2 g, 3.36 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.064 g, 0.336 mmol)およびK2CO3(1.160 g, 8.39 mmol)の混合物に、(R)-2-アミノペンタ-4-エン酸(0.464 g, 4.03 mmol)およびDMSO(6.72 ml)を加えた。該反応混合液をアルゴンでパージした後、蓋をし、90℃で18時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層をEtOAc(2x)で再抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。少量のDCM(〜5 mL)を上記の粗残渣に加えて、茶色の溶液を得た。次いで、この溶液にヘキサン(〜300 mL)を加えて黄色の懸濁液を得た。その後、該黄色の懸濁液を濾過し、固形物をヘキサンですすぎ、残渣を風乾させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た(1.8 g, 85％)。 MS (ESI) m/z: 630.4 (M+H)+.
5C. メチル (2R)-2-[(2-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル)アミノ]ペンタ-4-エノエート:5B(1.8 g, 2.86 mmol)／DMF(25 mL)溶液に、K2CO3(0.395 g, 2.86 mmol)およびMeI(0.179 mL, 2.86 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温で20時間撹拌した。20時間後、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで再抽出し、有機層を合わせて、水、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、茶色の泡状物質を目的の生成物として得た(0.58 g, 32％)。 MS (ESI) m/z: 644.3 (M+H)+.
5D. メチル (9R,11E,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-9-カルボキシレート:DCE(22.52 mL)中の5C(0.58 g, 0.901 mmol)およびグラブス(II)触媒(0.306 g, 0.360 mmol)の混合液を、マイクロ波条件下において120℃で20分間加熱した。20分後、該反応混合液を室温まで冷却した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して該粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色の固形物を目的の生成物として得た(0.128 g, 23％)。 MS (ESI) m/z: 616.4 (M+H)+.
5E. メチル (9R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:5D(0.128 g, 0.208 mmol)／EtOAc(5 mL)溶液に、TFA(0.032 mL, 0.416 mmol)および10％パラジウム炭素(0.022 g, 0.021 mmol)を加えた。該反応混合液に水素を5分間バブリングした後、H2-バルーンを用いて充填した。17時間後、LC/MS分析によって目的の生成物としての主要なピークが示された。該反応混合液を0.45 μM GMF（MeOHですすぐ）によって濾過し(2回濾過した)、濃縮して該粗生成物を得た。その後、該粗生成物を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を固形物として単離した(0.113 g, 64％)。 MS (ESI) m/z: 618.4 (M+H)+.
5F. メチル (9R,14S)-14-アミノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:5E(147.2 mg, 0.238 mmol)／DCM(無水)(5 mL)溶液にTFA(1 mL, 12.98 mmol)を加え、該反応混合液を窒素下において室温で1.5時間撹拌した。1.5時間後、該反応混合液のHPLC分析によって、出発物質の完全な消費が示された。該反応液に、過剰量の飽和NaHCO3溶液(20 mL)を加えた。次いで、水層をEtOAc(2x)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、目的の生成物を無色の固形物として得た(118.5 mg, 96％)。 MS (ESI) m/z: 518.0 (M+H)+.
実施例5. メチル (9R,14S)-14-(6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, HCl塩:5Fを、実施例1に記載の工程1H（1Gを5Eで置き換える）、次いで工程1Iおよび最終的な脱保護工程で処理して、目的の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 7.22 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.55 (m, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 582.0 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 6.40分 (メソッドA).
実施例6
メチル ((12E,15S)-18-クロロ-15-(4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物; 1:1), TFA塩
Figure 2014521700
 6A. tert-ブチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメート:CHCl3(18.36 mL)およびACN(18.36 mL)中の1F（E-およびZ-アルケン異性体の混合物として）(2.56 g, 4.37 mmol)およびNCS(0.700 g, 5.24 mmol)の白色の懸濁液を65℃まで加熱した。10時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、DCMおよび水間に分配し、層を分離した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の泡状物質を得た。該E-およびZ-アルケン異性体を逆相クロマトグラフィーにより分離した。該E-アルケン異性体を含む画分を合わせて、飽和NaHCO3溶液で中和した後、濃縮して固形物を得た。該固形物をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6A(1.15 g, 42％)を黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.
6B. メチル N-[(12E,15S)-15-アミノ-18-クロロ-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:6A(0.24 g, 0.387 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。該反応液を室温で撹拌した。1時間後、該反応液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分を飽和NaHCO3で中和した後、濃縮し、固形物を得た。該固形物をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6B(0.095 g, 47％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H)+.
6C. メチル 5-{[(12E,15S)-18-クロロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]アミノ}-3-(3-クロロフェニル)ペンタノエート:THF(1 mL)およびDIEA(0.098 mL, 0.561 mmol)中の中間体3(0.06 g, 0.187 mmol)および6B(0.02 g, 0.038 mmol)を含む密閉バイアルを、120℃で撹拌した。18時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製した後、画分を飽和NaHCO3で中和し、次いで濃縮して固形物を得た。該固形物をEtOAc/水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物としての6C(0.015 g, 11％)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) m/z: 744.0 (M+H)+.
6D. メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:MeOH(0.5 mL)および1 N NaOH(0.087 mL, 0.087 mmol)中の6C(0.015 g, 0.017 mmol)の溶液を含む密閉バイアルを、55℃で撹拌した。4時間後、該反応液を室温まで冷却し、該反応液を終夜撹拌した。翌日、該反応液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、6D(0.005 g, 34.6％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 712.0 (M+H)+.
実施例6. メチル ((12E,15S)-18-クロロ-15-(4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物; 1:1), TFA塩:4 M HCl／1,4-ジオキサン(1 mL, 32.9 mmol)中の6D(0.005 g, 6.05 μmol)の溶液を含む密閉バイアルを65℃で加熱した。1時間後、該反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物としての実施例6(0.002 g, 47％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6（2滴のD2O含有)) δ 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 8H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 5.65 - 5.59 (m, 2H), 5.48 - 5.27 (m, 4H), 3.91 - 3.84 (m, J = 10.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.70 - 2.27 (m, 12H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 582.0 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 8.76分 (メソッドA).
実施例7
メチル (9R,14S)-14-(6-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-17-シアノ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, 2 TFA塩
Figure 2014521700
 7A: (R)-メチル 2-(N-(2-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ペンタ-4-エノエート:5C(14.75 g, 22.91 mmol)／EtOAc溶液に、0℃にて、ピリジン(2.78 mL, 34.4 mmol)を加え、次いでTFAA(3.72 mL, 26.3 mmol)を滴下した。該反応混合液を室温まで到達させ、室温で終夜撹拌した。室温で終夜撹拌した後、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈した。水相をEtOAc(3x)で抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7Aをオレンジ色の固形物として得た(15.8 g, 93％)。 MS (ESI) m/z: 740.2 (M+H)+.
7B: メチル (9R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-9-カルボキシレート:DCE(163 ml)中に溶解させた7A(4.83 g, 6.53 mmol)の溶液を、Arで15分間バブリングした。次いで、上記の脱気溶液に、10 mLの脱気DCE中に溶解させた第2世代グラブス触媒(0.161 g, 0.189 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。その後、該反応混合液を還流冷却器下において85℃まで加熱し、アルゴン下において終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7B(1.35 g, 29％)を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 712.3 (M+H)+.
7C. メチル (9R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:7B(1.35 g, 1.897 mmol)／MeOH(15 mL)の脱気溶液にパラジウム炭素(0.202 g, 0.190 mmol)を加え、該反応液をH2(3x, 55 psi)下において室温で2日間撹拌した。その後、該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドによって濾過し、濾液を濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、7Cをオレンジ色の油状物として得た(0.926 g, 68％)。 MS (ESI) m/z: 714.1 (M+H)+.
7D. メチル (9R,14S)-17-ブロモ-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:7C(0.924 g, 1.294 mmol)／CHCl3(20 mL)溶液に、0℃にて、NBS(0.253 g, 1.424 mmol)を加え、該反応混合液を0℃で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7D(850 mg, 83％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 792.1 (M+H)+.
7E. メチル (9R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-17-シアノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:マイクロ波バイアルに、7D(0.850 g, 1.072 mmol)、次いでDMF(11 mL)を加えた。上記の溶液にシアン化亜鉛(0.076 g, 0.643 mmol)を加え、該反応混合液をアルゴンで20分間フラッシュした。この混合液に、最後に、Pd(PPh3)4(0.124g, 0.104 mmol)をアルゴンの雰囲気下において加えた。該反応混合液を密閉し、マイクロ波において120℃で1時間加熱した。反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、10％LiCl溶液(4x)で洗浄した。有機層を分離し、食塩水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、7E(0.769g, 97％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 739.1 (M+H)+.
7F. メチル (9R,14S)-14-アミノ-17-シアノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:(参照: EP 2070899) マイクロ波バイアルに、7E(0.20 g, 0.271 mmol)、次いでヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)(2 mL)を加えた。上記の溶液をマイクロ波条件下において150℃で1.5時間加熱した後、濃縮して、7Fを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 639.0 (M+H)+.
7G. メチル (9R,14S)-14-{[(3R)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ}-17-シアノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:マイクロ波用（microwave-rated）バイアルに、中間体12(55.7 mg, 0.188 mmol)、7F(160 mg, 0.188 mmol)およびACN(2 mL)を加え、該混合液を、ブラストシールドの後方で終夜、70℃で加熱した。該反応混合液を濃縮し、残渣をMeOHに再溶解させて、逆相HPLCにより精製した。目的の画分を合わせて、濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、固体担体HCO3(PL-HCO3 MP SCE)カートリッジを通過させて、遊離塩基を形成させた。該カートリッジをMeOHで洗浄し、溶出物を濃縮して、7G(112 mg, 74％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 807.2 (M+H)+.
7H. メチル (9R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-17-シアノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8-(トリフルオロアセチル)-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート:7G(0.112 g, 0.139 mmol)／THF(14 mL)溶液にCDI(0.112 g, 0.694 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターし、さらなる3当量のCDIを加えた。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、アルゴン下においてLHMDS(0.153 mL, 0.153 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を1時間かけて室温まで昇温させた。該混合液を0℃まで冷却し戻し、さらなる0.5当量のLHMDSを加えた後、室温でさらに1時間撹拌した。その後、該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。クエンチした反応混合液を、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。水相をEtOAc(3x)で抽出し、有機性物質を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、7H(0.177 g, 153％)を白色の固形物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS (ESI) m/z: 833.2 (M+H)+.
実施例7. メチル (9R,14S)-14-(6-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-17-シアノ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, トリフルオロ酢酸塩, 2TFA塩(ジアステレオマーA):マイクロ波バイアル中の7H(0.04 g, 0.044 mmol)およびMeOH(3 mL)の混合液に、6 M HCl水溶液(3.00 mL)を加えた。該反応混合液を密閉し、ブラストシールドの後方で12時間、75℃まで加熱した。該反応混合液を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製した。実施例7を、第一溶出ジアステレオマーとして単離した(1.4 mg, 4％)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.42 - 9.37 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.72 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.31 (m, 3H), 0.56 - 0.40 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 673.1 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 10.39分 (メソッドA).
実施例8
メチル (9R,14S)-14-(6-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-17-シアノ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, トリフルオロ酢酸塩, 2TFA塩
Figure 2014521700
 実施例8. メチル (9R,14S)-14-(6-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-17-シアノ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, 2TFA塩(ジアステレオマーB):実施例8を、上記の実施例7の製造における第二のジアステレオマーとして単離した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.42 - 9.35 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.70 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 3H), 0.54 - 0.38 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 673.0 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 10.5分 (メソッドA).
実施例9
メチル ((12E,15S)-15-(4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 9A. メチル N-[(12E,15S)-15-アミノ-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:1F(0.1 g, 0.171 mmol)／1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(1 mL)溶液を、150℃で1時間マイクロ波処理した。該反応液を室温まで冷却した後、濃縮して、9A(0.083 g, 100％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+.
9B. メチル 3-(3-クロロフェニル)-5-{[(12E,15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]アミノ}ペンタノエート, 2TFA:トルエン(2 mL)およびヒューニッヒ塩基(0.086 mL, 0.494 mmol)中の中間体3(エナンチオマーB)(0.08 g, 0.249 mmol)および9A(0.08 g, 0.165 mmol)を含む密閉バイアルを120℃で加熱した。18時間後、該反応液を室温まで冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として9B(0.025 g, 18％)を、および黄色の固形物として9C(0.019 g, 14％)を得た。 化合物9B: MS (ESI) m/z: 710.2 (M+H)+. 化合物9C: MS (ESI) m/z: 678.2 (M+H)+.
9C. メチル N-[(12E,15S)-15-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:トルエン(2 mL)およびヒューニッヒ塩基(0.021 mL, 0.121 mmol)中の9B(0.025 g, 0.030 mmol)を含む密閉チューブを、150℃で加熱した。16時間後、該反応液を室温まで冷却し、濃縮して、目的の生成物(0.021 g, 100％)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS (ESI) m/z: 678.1 (M+H)+.
実施例9. メチル ((12E,15S)-15-(4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例9を、実施例6に記載の方法に従って、6Dを9Cで置き換えることにより、ならびに反応を75℃で行うことにより、製造した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 2H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (td, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.97 (td, J = 12.9, 9.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.5, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.5, 11.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 548.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.87分 (メソッドA).
実施例10
メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
Figure 2014521700
 10A. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-((トリフルオロアセチル)アミノ)フェニル)カルバメート:酢酸エチル(50 mL)中の1D(10.2 g, 19.18 mmol)およびTEA(3.19 mL, 23.02 mmol)の溶液を、アルゴン下において0℃まで冷却した。この溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(2.97 mL, 21.10 mmol)をシリンジポンプを介して滴下した。添加の完了後、該反応混合液を0℃でさらに30分間撹拌した。30分後、該反応混合液をEtOAcで希釈した。次いで、有機層を、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物を濾過して固形物を除去し、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を合わせて濃縮して、目的の生成物(10.69 g, 89％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 627.9 (M+H)+.
10B. (6S,E)-ベンジル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルヘキサ-3-エノエート:DCM(80 mL)中の10A(3.3 g, 5.26 mmol)および中間体13(5.91 g, 31.1 mmol)の溶液に、PTSA(0.905 g, 5.26 mmol)を加えた。上記の溶液を、Arで30分間バブリングした。次いで、該反応混合液を密閉し、アルゴン下において40℃まで10分間加熱した後、グラブスII(1.5 g, 1.767 mmol)／脱気DCM(20 mL)をシリンジポンプを介して3時間かけて滴下した（その間、該反応液の温度を40℃に維持した）。該反応混合液を同一の温度で終夜加熱し続けた。終夜撹拌した後、該反応混合液を、濃NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を合わせて、濃縮し、目的の生成物(1.93 g, 46％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 790.4 (M+H)+.
10C. (6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルヘキサン酸:10B(1.76 g, 2.228 mmol)／MeOH(40 mL)溶液を、減圧し、Arで補充した。この溶液に、アルゴン下においてPd/C(500 mg, 0.470 mmol)を加え、減圧し、水素ガス(3x)で補充した。次いで、該反応混合液をH2バルーン下において室温で撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をセライト（登録商標）によって濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物(1.23 g, 79％)をベージュ色の固形物として単離した。 MS (ESI) m/z: 702.1 (M+H)+.
10D. (6S)-6-(4-(2-アミノ-4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸:10C(1.656 g, 2.360 mmol)／MeOH(14 mL)溶液に、水素化リチウム(2 N水溶液)(7 mL, 14.00 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を密閉し、60℃で1時間加熱した。1時間後、該反応混合液を氷水浴で冷却し、1 N HCl(水溶液)を加えてpHを6に調整した。水層をEtOAc(2x60 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、固形物を濾過して除去し、濃縮して、目的の生成物(1.43 g, 100％)を灰色がかった固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.
10E. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:DCM(300 mL)中のBOP(1141 mg, 2.58 mmol)、DMAP(529 mg, 4.33 mmol)およびDIEA(1.261 mL, 7.22 mmol)の混合液に10D(625 mg, 1.032 mmol)／DMF(5 mL)を、シリンジポンプを介して滴下した。該反応混合液を室温で2日間撹拌した後、密閉容器に移した。密閉容器中の該反応混合液を50℃で48時間加熱した後、室温まで冷却した。該反応混合液を少量まで濃縮して、EtOAcを加え、10％LiCl溶液で洗浄してDMFを除去し、MgSO4で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー、次いで逆相HPLCにより精製した。HPLCにおいて2つの主要なピークが見られ、以前のX線解析に基づいて第一のピークを目的の生成物として同定し(第二のピークは別の異性体である)、それに基づいて立体化学を帰属する。目的の生成物(132 mg, 22％)を白色の固形物として単離した。 MS (ESI) m/z: 588.1 (M+H)+.
10F. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:10E(120 mg, 0.204 mmol)／DCM(4 mL)溶液にTFA(0.8 mL, 10.38 mmol)を加え、該反応液を室温で1時間撹拌した。1時間後、該反応混合液を濃Na2CO3水溶液でクエンチした後、EtOAcで抽出した。その後、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的の生成物(71 mg, 71％)を黄色のゴム状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 488.3 (M+H)+.
10G. メチル N-[(10R,14S)-14-{[3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:1ドラムのバイアル中において、ACN(1 mL)中の10F(30 mg, 0.062 mmol)、中間体2(36 mg, 0.108 mmol)およびK2CO3(34.0 mg, 0.246 mmol)の溶液を密閉し、75℃で24時間加熱した。該反応混合液を冷却し、固形物を濾過して除去した。有機層を濃縮し、MeOHに溶解させ、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として単離した。該固形物をMeOHに溶解させ、HCO3樹脂カートリッジを通過させ、濃縮して、目的の生成物(26 mg, 61％, 遊離塩基)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 692.2 (M+H)+.
10H. メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:10G(26 mg, 0.038 mmol)／ジオキサン(2 mL)溶液に、CDI(60.9 mg, 0.376 mmol)、TEA(0.262 mL, 1.878 mmol)、DMAP(7.4 mg, 0.061 mmol)および塩化ナトリウム(10.97 mg, 0.188 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。15分後、該反応混合液を60℃で15時間加熱した。アリコートのLCMSによって該反応混合液がまだ出発物質を含んでいることが示されたため、該反応混合液を70℃でさらに8時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAc層を、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を一緒にプールし、濃縮して、目的の生成物(15 mg, 55％)を白色の固体生成物として得た。 MS (ESI) m/z: 718.1 (M+H)+.
実施例10. メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:2ドラムのバイアル中の固体の10H(15 mg, 0.021 mmol)に、HCl(4 M／ジオキサン)(1 mL, 4.00 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、70℃で2時間加熱した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、MeOHに溶解させ、HCO3樹脂カートリッジを通過させた。該カートリッジをMeOHですすぎ、濾液を濃縮した。次いで、該粗生成物を逆相HPLCにより精製した。目的の生成物画分をMeOHに溶解させ、新しいHCO3樹脂カートリッジを通過させ、MeOHで洗浄して、遊離塩基生成物を得た。その後、精製された生成物を、chiral OD 4.6 x 250 mm カラムを用い、ヘプタンおよびEtOH:MeOH(50:50)の50:50溶媒混合物を用いて、20 mL/分にてキラルHPLC精製で処理して2つのピークを得た。ピーク1(5.7 mg, 27％)をジアステレオマーAと指定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.35 (m, 5H), 7.21 - 7.04 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.25 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.81 (br. s., 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 588.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.45分 (メソッドA).
化合物10Eを、以下に記載の別の順序によって製造することができる:
10I. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-[(2R)-2-メチルブタ-3-エンアミド]フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:酢酸エチル(91 mL)中の1D(別法)(4.83 g, 9.08 mmol)の冷却した(0℃)澄明で黄-オレンジ色の溶液に、(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(1.0 g, 9.99 mmol)およびヒューニッヒ塩基(6.34 mL, 36.3 mmol)を加えた。次に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(50％／EtOAc)(13.38 mL, 22.70 mmol)を20分かけて滴下し、該反応液を0℃で撹拌した。3時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、10I(4.53 g, 81％)を白色の泡状物質として得た。プロトンNMRによって、3:1のジアステレオマーの混合物が示された。 MS (ESI) m/z: 614.4 (M+H)+.
10J. tert-ブチル N-[(10R,11E,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーA)、および10K. tert-ブチル N-[(10S,11E,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーB):10I(4.40 g, 7.17 mmol)／ジクロロメタン(717 mL)溶液にpTsOH一水和物(1.523 g, 7.89 mmol)を加え、該混合液をアルゴンで30分間脱気した。次に、該フラスコに還流冷却器を備え付け、該反応液を40℃まで1時間加温した。次に、20 mLのDCM(アルゴンで脱気)中のグラブス触媒第二世代(2.440 g, 2.87 mmol)の赤紫色の溶液をシリンジによって35〜40分かけて滴下した。21.5時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応混合液を、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、10J, ジアステレオマーA(1.71 g, 41％)をオフホワイト色の固形物として、ならびに10J, ジアステレオマーAおよび10K, ジアステレオマーBの混合物(1.4 g)を得た。 MS (ESI) m/z: 586.3 (M+H)+.
10E(別法). tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:EtOAc(97 mL)中の10J(1.71 g, 2.92 mmol)の濃い茶色の溶液を、アルゴンで30分間脱気した。次に、酸化白金(IV)(0.066 g, 0.292 mmol)を加え、該反応混合液にバルーンから水素ガスを数分間バブリングした。該反応液を水素雰囲気下において撹拌した。24時間後、さらなる量の酸化白金(IV)(0.192 g, 0.876 mmol)を加え、該反応液を水素雰囲気下において撹拌した。21時間後、該反応を停止させた。該容器を減圧/アルゴンで3回パージした後、セライト（登録商標）を加え、該反応液をEtOAcですすいで濾過した。得られた澄明で黄-茶色の濾液を濃縮して、オフホワイト色の固形物（重量 1.66 g）を得た。メタノール(30 mL)から再結晶化させて、10E(別法)(0.575 g, 34％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 588.4 (M+H)+.
実施例11
メチル N-[(14S)-14-[(6S)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 11A. (R,E)-N-((5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:DCM(49.0 mL)中の5-ブロモ-2-フルオロニコチンアルデヒド(5 g, 24.51 mmol)およびチタン(IV)エトキシド(15.42 ml, 73.5 mmol)の溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.12 g, 25.7 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温で48時間撹拌した。48時間後、該反応混合液を食塩水に室温で注ぎ入れた（その間、該混合液を急速撹拌した）。得られた懸濁液をセライト（登録商標）のプラグにより濾過し、濾過ケーキをDCMで数回洗浄した。濾過物を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7.6 gの粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、目的の生成物(6.97 g, 93％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 330.8 (M+Na)+.
11B. (R)-N-((S)-1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:臭化ナトリウム(420 g, 4084 mmol)の飽和水溶液(約420 g／450 mL H2O)に、11A(6.97 g, 22.69 mmol)およびインジウム(10.42 g, 91 mmol)を加えた。次いで、この混合液に3-ブロモプロパ-1-エン(7.85 mL, 91 mmol)を滴下し、得られた濁った白色の懸濁液を室温で10時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした後、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(8.8 g, 98％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 350.8 (M+H)+.
11C. (S)-1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-アミン, 2HCl:11B(8.8 g, 25.2 mmol)／MeOH(100 mL)溶液に、HCl(31.5 mL, 126 mmol)(4 M／ジオキサン)を加え、該反応混合液を室温で1時間撹拌した。1時間後、該反応混合液をほぼ乾固するまで濃縮し、Et2Oを加えて黄色の懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、固形物をEt2Oで洗浄した。該濾液を濃縮し、Et2Oで再度濾過した。該固形物を真空ポンプで乾燥させて、11C(6.45 g, 80％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 246.9 (M+H)+.
11D. (S)-tert-ブチル (1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:11C(6.55 g, 20.60 mmol)／DCM(68.7 mL)溶液に、0℃にて、TEA(11.48 mL, 82 mmol)およびBoc2O(4.50 g, 20.60 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を0℃で2時間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(6.64 g, 87％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 368.9 (M+Na)+.
11E. (S)-tert-ブチル (1-(5-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:RBFに、11C(4.5 g, 13.04 mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロアニリン(6.52 g, 26.1 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.065 g, 1.304 mmol)、およびリン酸カリウム, 三塩基性(5.53 g, 26.1 mmol)を加えた。該RBFに還流冷却器を備え付け、該装置を減圧してアルゴンで充填し戻した。脱気DMSO(65.2 mL)、次いで脱気水(1.174 mL, 65.2 mmol)を加えた。暗赤色の反応混合液を90℃まで1時間加温した後、室温まで冷却した。次いで、該反応混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を濃度の高い（thick）黒色の油状物として得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、目的の生成物(5.90 g, 100％)を黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+.
11F. メチル (3-アミノ-4-(5-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)カルバメート:MeOH(100 mL)中の11E(4.4 g, 9.95 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛(6.51 g, 99 mmol)および塩化アンモニウム(5.32 g, 99 mmol)を連続的に加えた。得られた黄-オレンジ色の懸濁液は数分後に澄明に変化し、室温で2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濾過して固形物を除去し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的のビスアミン生成物を桃色の泡状物質として得た。DCM(136 mL)中の上記ビスアミン生成物(5.08 g, 13.64 mmol)およびピリジン(1.103 mL, 13.64 mmol)の、-78℃の澄明でオレンジ色の溶液に、クロロ炭酸メチル(0.949 mL, 12.28 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃で1.5時間撹拌した。1.5時間撹拌した後、該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、該反応液を室温まで昇温させた。次いで、該反応混合液をDCMで希釈し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を桃色の泡状物質として得た。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。COSYおよびNOE NMR分析によって付加部位を確認した。目的の生成物(4.77 g, 81％)をベージュ色の泡状物質として単離した。 MS (ESI) m/z: 431.1 (M+H)+.
11G. tert-ブチル N-[(1S)-1-(2-フルオロ-5-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル}ピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:EtOAc(59.7 mL)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.216 mL, 2.091 mmol)および11F(0.900 g, 2.091 mmol)溶液にDIEA(1.095 mL, 6.27 mmol)を加え、該反応液をアルゴン下において-10℃まで冷却した。この混合液に、1-プロパンホスホン酸環状無水物／EtOAc(2.464 mL, 4.18 mmol)を加え、該反応液を5分間撹拌した後、アルゴン下において撹拌しながら0℃まで昇温させた。次いで、該反応液を室温までゆっくりと昇温させ、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、11G(887 mg, 83％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+.
11H. tert-ブチル N-[(11E,14S)-16-フルオロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,11,15,17-ヘプタエン-14-イル]カルバメート:DCE(100 mL)中の11G(887 mg, 1.730 mmol)の澄明で無色の溶液をArで脱気した後、5つのマイクロ波バイアルに分けた。該反応溶液の各々にグラブスII(588 mg, 0.692 mmol)(各バイアルに118 mg)を加え、マイクロ波において120℃で25分間、各バイアルを加熱した。該反応混合液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を集め、濃縮して、11H(568 mg, 68％)を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 485.1 (M+H)+.
11I. tert-ブチル N-[(14S)-16-フルオロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:11H(0.568 g, 1.172 mmol)／MeOH(39.1 mL)溶液に、酸化白金(IV)(0.027 g, 0.117 mmol)を加えた。次いで該反応混合液を、H2バルーンを用いてH2で充填した。その後、該反応混合液をH2下において室温で40時間撹拌した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物であるジアステレオマーA(11I)(178 mg, 25％)および目的でないジアステレオマーB(95 mg, 13％)を白色の固形物として得た。 ジアステレオマーA - MS (ESI) m/z: 487.1 (M+H)+.
11J. メチル N-[(14S)-14-アミノ-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:11I(95 mg, 0.158 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液にHCl／ジオキサン(5932 μL, 23.73 mmol)を加え、該反応混合液を室温で1時間撹拌した。1時間後、該反応液を濃縮して目的の生成物(73 mg, 100％)を得た。 MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H)+.
実施例11. メチル N-[(14S)-14-[(6S)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例11を、実施例10と同一の方法（10Fを11Jで置き換えた後、実施例10の残りの工程を用いることにより）で製造した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.00-7.15 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.35-2.58 (m, 2H), 2.16-2.34 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 617.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 9.66分 (メソッドA).
実施例12
メチル ((10R,14S)-14-((6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 12A. (S,E)-N-((4-クロロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド: Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999). S-(-)-t-ブチル-スルフィンアミド(0.856 g, 7.06 mmol)／ジクロロメタン(14.13 mL)溶液に、硫酸銅(II)(2.481 g, 15.54 mmol)および4-クロロピコリンアルデヒド[1.0 g, 7.06 mmol, Negi(Synthesis, 991 (1996))により記載された改変方法に従って製造]を連続的に加えた。白色の懸濁液を室温にて撹拌した。3時間後、茶色の懸濁液をセライト（登録商標）によって濾過し（DCMで溶出）、澄明で茶色の濾液を得た。濃縮して、茶色の油状物（重量 1.85 g）を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、1.31 gの12Aを澄明で黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+.
12B. (S)-N-((S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:THF(204 mL)中の12A(10 g, 40.9 mmol)の冷却した溶液(-78℃)に、アリルマグネシウムブロミド(44.9 mL, 44.9 mmol, 1 M／Et2O)を滴下した。該反応混合液を-78℃で撹拌した。2時間後、該反応混合液を飽和NH4Cl(25 mL)を加えてクエンチした後、該反応混合液を室温まで昇温させた。次いで、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、12B(9.23 g, 79％)を澄明でオレンジ色の油状物として得た。1H NMRによって4.7:1のジアステレオマーの混合物が示され、それに従って該主要なジアステレオマーが標題の化合物に対応する。 MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
12C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド, ジアステレオマーA、および12D. (S)-N-((R)-1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド, ジアステレオマーB:RBFに、12B(9.23 g, 32.2 mmol)、中間体22(16.09 g, 64.4 mmol)、リン酸カリウム, 三塩基性(13.66 g, 64.4 mmol)、DMSO(161 mL)、および水(2.90 mL, 161 mmol)を加えた。該RBFに還流冷却器を備え付けた後、該装置をアルゴンで30分間パージした。次に、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加物(2.63 g, 3.22 mmol)を加え、該反応混合液を90℃まで加温した。4時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いでそれを水(1000 mL)に注ぎ入れて懸濁液を得た。固形物を濾過により集めた後、それをEtOAc中に溶解させた。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、12C(3.9 g)をオレンジ色の泡状物質として得た。さらなる3.84 gの物質を、ジアステレオマー12Cおよび12Dの混合物として得た。ジアステレオマーをキラルSFCプレパラティブHPLC(CHIRALCEL（登録商標） OD-H; 20％メタノール/80％二酸化炭素)により分離して、オレンジ色の泡状物質として12C(2.0 g)を、およびオレンジ色の泡状物質として12D(0.90 g)を得た。総量(5.9 g, 47％)の12Cをオレンジ色の泡状物質として単離した。 MS (ESI) m/z: 389.2 (M+H)+.
12E. (S)-N-((S)-1-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:メタノール(51.5 mL)中の12C(2 g, 5.15 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛(3.37 g, 51.5 mmol)および塩化アンモニウム(2.75 g, 51.5 mmol)を連続的に加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌した。3時間後、該反応を停止させ、それを0.45ミクロンのGMFによって濾過（メタノールで溶出）して、黄色の濾液を得た。該濾液を濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、12E(1.86 g, 101％)を黄色の泡状物質として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+.
12F. メチル 3-アミノ-4-(2-((S)-1-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタ-3-エニル)ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート:DCM(52 mL)中の12E(1.86 g, 5.19 mmol)およびピリジン(0.420 mL, 5.19 mmol)の冷却した(-78℃)澄明で黄色の溶液に、クロロ炭酸メチル(0.361 mL, 4.67 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した。2時間後、該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、該反応液を室温まで昇温させた。次いで、該反応混合液をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、12F(2.3 g, 106％)を黄色の泡状物質として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) m/z: 417.1 (M+H)+.
12G. (S)-メチル 3-アミノ-4-(2-(1-アミノブタ-3-エニル)ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート, 3HCl塩:MeOH(55.2 mL)中の12F(2.3 g, 5.52 mmol)の澄明で黄色の溶液に、4 M HCl／ジオキサン(13.80 mL, 55.2 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。2時間後、該反応液を濃縮して、黄色の残渣を得た。該残渣をDCMに懸濁させた後、濃縮した。これをもう一度繰り返して、12G(2.329 g, 100％)を黄色の固形物として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS (ESI) m/z: 313.1 (M+H)+.
12H. メチル N-(3-アミノ-4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}フェニル)カルバメート:DCM(18.40 mL)中の12G(2.328 g, 5.52 mmol)の黄色の懸濁液に、Boc2O(1.282 mL, 5.52 mmol)、次いでTEA(3.08 mL, 22.08 mmol)を加えた。得られたオレンジ-茶色の溶液を室温で撹拌した。3時間後、該反応液をDCMで希釈した後、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、12H(1.91 g, 84％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 413.0 (M+H)+.
12I. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート:EtOAc(126 mL)およびDIEA(2.312 mL, 13.24 mmol)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.456 mL, 4.41 mmol)および12H(1.82 g, 4.41 mmol)の冷却した溶液(-10℃)に、1-プロパンホスホン酸環状無水物／EtOAc(5.20 mL, 8.82 mmol)溶液を滴下した。5分後、該反応液を0℃まで昇温させた。7時間後、該反応を停止させ、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物としての12I(1.57 g, 72％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
12J. ((E)-(10R,14S)-5-メトキシカルボニルアミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザ-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, ジアステレオマーA、および12K. ((E)-(10S,14S)-5-メトキシカルボニルアミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザ-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, ジアステレオマーB:RBFに、12I(1.57 g, 3.17 mmol)、pTsOH(0.664 g, 3.49 mmol)、およびDCM(794 mL)を加えた。次いで、該フラスコに還流冷却器を備え付け、該澄明で黄色の溶液をアルゴンで30分間脱気した。その後、該反応混合液を40℃まで1時間昇温させた。次いで、グラブスII(0.269 g, 0.317 mmol)／DCM(2 mL)溶液を該反応混合液に滴下した。その後、該反応混合液を40℃で撹拌した。6時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応液を、飽和炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して該粗生成物を濃い茶色の固形物として得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、12J, ジアステレオマーA(0.374 g, 25％)を茶色の固形物として、ならびに12J, ジアステレオマーAおよび12K, ジアステレオマーBの混合物(0.44 g, 30％)を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 466.9 (M+H)+.
12L. メチル N-[(10R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:500-mLの水素化フラスコを10％パラジウム炭素(0.372 g, 0.349 mmol)で充填した。該フラスコをアルゴンでパージした後、脱気メタノール(72 mL)を該フラスコにゆっくりと加えた。次に、メタノール(5 mL)中の12J(1.63 g, 3.49 mmol)の澄明で薄茶色の溶液を加えた。該フラスコを50 psiの水素まで加圧し、該反応液を終夜撹拌した。20時間後、該反応を停止させ、メタノール(100 mL)で希釈した後、該反応液をセライト（登録商標）により濾過（メタノールですすぐ）して、澄明で薄茶色の濾液を得た。該濾液を濃縮して、オフホワイト色の固形物（重量 1.37 g）を得た。該オフホワイト色の固形物をメタノール(10 mL)に懸濁させ、超音波処理した。固形物を濾過により集め、メタノール(8 mL)ですすぎ、風乾させ、減圧下で乾燥させて、12L(1.13 g, 69.0％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 469.1 (M+H)+.
12M. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA塩:DCM(5 mL)中の12L(0.45 g, 0.960 mmol)の白色の懸濁液にTFA(3 mL, 38.9 mmol)を加えた。得られた澄明な溶液を室温で撹拌した。1時間後、該反応液を濃縮して固形物を得た。凍結乾燥によって12M(0.52 g, 91％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 369.0 (M+H)+.
12M(別法, 2HCl):12L(0.880 g, 1.878 mmol)を含むフラスコに4.0 M HCl／ジオキサン(21.13 mL, 85 mmol)を加えた。得られた懸濁液を超音波処理して、澄明で黄色の溶液を得た。5〜10分後、沈殿物が生じた。1時間後、該反応を停止させ、該沈殿物を濾過により集めた。該固形物をジオキサンですすぎ、風乾させて、吸湿性で黄色の固形物を得た。該固形物をメタノールに溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させて、12M(別法, 2HCl)(0.7171 g, 87％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 369.3 (M+H)+.
実施例12. メチル ((10R,14S)-14-((6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩. 実施例12を、工程10G（10Fを12Mで置き換えることにより）、次いで工程10Hに記載の方法に従って、製造した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.08 (td, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 599.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 9.37分 (メソッドA).
化合物12Jの製造において好ましい順序を以下に記載する:
12B(別法). (S)-N-((S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:テトラヒドロフラン(170 mL)中の塩化インジウム(III)(13.56 g, 61.3 mmol)の冷却した(0-5℃)混合液に、アリルマグネシウムブロミド(1 M／ジエチルエーテル)(62 mL, 61.3 mmol)を30分かけて滴下した。該反応液を室温まで昇温させた。室温で1時間後、12A(10 g, 40.9 mmol)／エタノール(170 mL)溶液を加えた。2-3時間後、該反応液を50-55℃にて減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(200 mL)および水(50 mL)間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、12B(別法)(13.5 g, 106％)を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
12N. (S)-tert-ブチル 1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:化合物12B(別法)を、工程12Gの方法に従ったキラル補助基の除去および工程12Hの方法に従ったBoc-脱保護により、2工程で12Nに変換した。 MS (ESI) 227.3 (M-C4H8+H)+ および 305.4 (M+Na)+.
12O. (S)-tert-ブチル 1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:化合物12Oを、工程12Cに記載の方法に従って、12Bを12Nで置き換えることにより、製造した。 MS (ESI) 385.1 (M+H)+.
12P. (S)-tert-ブチル 1-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:メタノール(75 mL)中の12O(2.9 g, 7.54 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛末(4.93 g, 75 mmol)および塩化アンモニウム(4.04 g, 75 mmol)を連続的に加えた。得られた懸濁液を4時間激しく撹拌した。該反応を停止させ、0.45ミクロンのGMFにより濾過（メタノールで溶出）して、澄明で黄色の濾液を得た。該濾液を濃縮して、黄-黒色の残渣を得た。該残渣をEtOAcおよび0.25 M HCl(50 mL)間に分配し、層を分離した。有機層を0.25 M HCl(50 mL)で抽出した。水層を合わせて、1.5 M K2HPO4で塩基性化した後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、12P(2.63 g, 98％)を茶色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 355.2 (M+H)+.
12H(別法). メチル N-(3-アミノ-4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}フェニル)カルバメート ジクロロメタン(74.2 mL)中の12P(2.63 g, 7.42 mmol)およびピリジン(0.600 mL, 7.42 mmol)の冷却した(-78℃)澄明で茶色の溶液に、クロロギ酸メチル(0.516 mL, 6.68 mmol)を30分かけて滴下した。該反応液を-78℃で撹拌した。1.5時間後、該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、該反応液を室温まで昇温させた。該反応液をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDCM(〜10 mL)に溶解させた後、ヘキサン(〜300 mL)を加えて、底部に茶色のゴム状で粘着性の物質を有する茶色の懸濁液を得た。該混合液を超音波処理して、底部に茶色の物質を有するほとんど澄明な溶液を得た。溶液をデカントし、底部の物質をヘキサンですすぎ、乾燥させて、目的の生成物(2.7 g, 88％)をわずかに茶色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)+.
12I(別法). メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}-3-[(2R)-2-メチルブタ-3-エンアミド]フェニル)カルバメート:EtOAc(40.0 mL)中の(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(1.201 g, 12.00 mmol)、12H(別法)(3.3 g, 8.00 mmol)、ピリジン(1.937 mL, 24.00 mmol)を、Ar下において-10℃まで冷却し、T3P(EtOAc中、50 wt％)(9.52 mL, 16.00 mmol)を滴下し、-10℃で撹拌した後、終夜、室温まで徐々に昇温させた。該反応混合液を飽和NaHCO3で2回洗浄した。水層を合わせてEtOAcで抽出した。EtOAc相を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(4.06 g, 97％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 4H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
12J(別法). メチル N-[(10R,11E,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-5-イル]カルバメート:RBFに、12I(別法)(0.5 g, 1.011 mmol)、pTsOH一水和物(0.212 g, 1.112 mmol)、およびジクロロメタン(84 mL)を加えた。該フラスコに還流冷却器を備え付け、該澄明で黄色の溶液をアルゴンで30分間脱気した。次いで、該反応液を1時間、還流加熱した。その後、グラブスII(0.172 g, 0.202 mmol)／DCM(2 mL)溶液を該反応混合液に滴下した。還流にて4時間後、該反応液を室温まで冷却し、飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の固形物を得た。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.336 g, 71％ 収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (br. s., 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H)+.
実施例13
メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 13A. (S)-tert-ブチル 1-(ジメトキシホスホリル)-2-オキソヘキサ-5-エン-3-イルカルバメート:メチルホスホン酸ジメチル(15.85 mL, 148 mmol)／THF(99 mL)溶液に、-78℃にて、n-ブチルリチウム(93 mL, 148 mmol)をゆっくりと加えた。添加の完了後、該反応混合液を30分間撹拌し、次いで(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート(6.8 g, 29.7 mmol)／THF(15 mL)溶液をゆっくりと加えた。-78℃でさらに40分間撹拌を続けた。次いで該反応液を、水を加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を、1 M HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して澄明な油状物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(9.3 g, 98％)を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 599.0 (M+Na)+.
13B. メチル 4-ヨード-3-ニトロフェニルカルバメート:DCM(50 mL)およびピリジン(0.445 mL, 5.50 mmol)中の4-ヨード-3-ニトロアニリン(1.320 g, 5 mmol)の溶液に、0℃にて、クロロギ酸メチル(0.407 mL, 5.25 mmol)を滴下した。0℃で3時間撹拌した後、HPLC分析によって反応の完了が示された。次いで、該反応液をDCMで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、該粗生成物を得た。その後、該粗生成物を最小限のDCM(〜20 mL)に溶解させ、ヘキサン(200 mL)を加えて黄色の懸濁液を得た。固形物をヘキサンですすいで濾過し、該固形物を風乾させて、黄色の固形物を目的の生成物(1.51 g, 94％)として得た。 MS (ESI) m/z: 322.9 (M+H)+.
13C. メチル 4-アセチル-3-ニトロフェニルカルバメート:トルエン(3 mL)中の13B(0.5 g, 1.553 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.049 mL, 3.11 mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.109 g, 0.155 mmol)の溶液を、密閉チューブにおいて110℃で3時間加熱した。3時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。該残渣をTHF(3 mL)に溶解させた後、1 N HCl溶液(5 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。その後、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.254 g, 69％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
13D. 2-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソ酢酸:13C(11.5 g, 48.3 mmol)／ピリジン(48.3 mL)溶液に、二酸化セレン(8.04 g, 72.4 mmol)を少しずつ加えた。添加の完了後、該反応混合液をアルゴン下において60℃で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、溶媒をエバポレートし、得られた残渣を減圧下で数時間さらに乾燥させてほとんどのピリジンを確実に除去した。該残渣に、1.0 N HCl(80 mL)を加え、得られた溶液を濾過して灰色がかった固形物を得て、それを真空オーブンにおいて45℃で終夜乾燥させた。その後、該乾燥させた固形物にMeOH(200 mL)を加え、該懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して茶色がかった泡状物質を得た(11.8g, 79％)。 MS (ESI) m/z: 269.0 (M+H)+.
13E. メチル 2-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソアセテート:DCM(150 mL)中の13D(11.8 g, 38.3 mmol)の赤色の油状物に、0℃にて、TEA(7.47 mL, 53.6 mmol)を加え、該混合液を超音波処理して溶解させて完全な溶液にした。クロロ炭酸メチル（methyl carbonochloridate）(4.15 mL, 53.6 mmol)を上記の混合液に0℃で滴下した。20分後、該反応混合液をDCM(300 mL)で希釈し、1 N HCl、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の固形物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(8.6 g, 80％)を薄い灰色がかった粉末として得た。 MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+.
13F. メチル (4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:EtOH(38.4 mL)中の13A(1.16 g, 3.61 mmol)の澄明な溶液に、室温にて、K2CO3(0.748 g, 5.42 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。室温で2時間撹拌した後、該反応混合液を濃縮して溶媒を除去し、次いで1時間減圧乾燥させて固形物を得た。この固形物にTHF(30 mL)を加えた後、8 mLのTHF中の13E(1.121 g, 3.97 mmol)の懸濁液を付加漏斗によって滴下した。3時間後、ヒドラジン(0.567 mL, 18.05 mmol)を加え、該反応液を室温で4日間撹拌した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、1 N HCl、ついで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.48 g, 29％)を薄いオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 460.0 (M+H)+.
13G. (S)-メチル (4-(6-(1-アミノブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート（carbmate）:13F(2.2 g, 4.79 mmol)／MeOH(23.94 mL)溶液にHCl(4 M／ジオキサン)(5.186 mL, 20.74 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。次いで該反応混合液を濃縮して、茶色がかった固形物を得た。その後、該茶色がかった固形物に、ACN(23.94 mL)および三塩化ホスホリル(13.39 mL, 144 mmol)を加え、該反応混合液を80℃で終夜加熱した。該反応混合液を濃縮し、減圧下で終夜乾燥させた。粗混合物を0℃まで冷却し、該冷却された混合物に1 N HCl(20 mL)を加えて、該反応物をクエンチした。次いで、該反応混合液を1 N NaOHで中和し、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、茶色がかった固形物を目的の生成物として得た(1.03 g, 57％)。 MS (ESI) m/z: 377.9 (M+H)+.
13H. メチル (4-(6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:13G(1.03 g, 2.73 mmol)／DCM(27.3 mL)溶液に、0℃にて、TEA(1.140 mL, 8.18 mmol)およびBoc2O(0.760 mL, 3.27 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、室温までゆっくりと昇温させ、室温で終夜撹拌し続けた。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(414 mg, 36％)をオレンジ色の泡状物質として単離した。 MS (ESI) m/z: 477.9 (M+H)+.
13I. メチル (3-アミノ-4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)フェニル)カルバメート:酢酸(7.407 mL)中の13H(472 mg, 0.988 mmol)および鉄粉(276 mg, 4.94 mmol)の混合液に水(2.469 mL)を加え、70℃で1時間加熱した。次いで、該反応混合液を氷水浴で冷却した後、10 N NaOH(水溶液)で中和した。その後、該反応混合液をEtOAc(3x)で抽出し、EtOAc層を合わせて食塩水でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させて該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製された生成物をキラルHPLC分離（CHIRALPAK（登録商標） AD column、および移動相として40％イソプロパノール/60％ヘプタン混合物を使用）で処理した。2つのピークが溶出し、第二の溶出ピークを集めて濃縮し、黄色の泡状物質を目的の生成物として得た(144 mg, 32％)。該キラルカラムからの第一のピークは目的でない異性体であった。 MS (ESI) m/z: 447.8 (M+H)+.
13J. メチル N-(4-{6-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-3-クロロピリダジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート:13Jを、12Iと同様の方法で、12Hを10Iで置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 530.0 (M+H)+.
13K. メチル N-[(11E,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-18-クロロ-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-5-イル]カルバメート:13Kを、実施例12Jと同様の方法で、12Iを13Jで置き換えることにより、製造した。 MS (ESI) m/z: 502.0 (M+H)+.
13L. メチル N-[(10R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:13K(43 mg, 0.086 mmol)／エタノール(3427 μL)溶液に、ギ酸アンモニウム(108 mg, 1.713 mmol)およびPd/C(18.23 mg, 0.017 mmol)を加えた。該反応液を70℃で終夜加熱した。さらなるPd(18 mg)およびギ酸アンモニウム(54 mg)を加え、該反応液を70℃で3日間加熱した。該混合液を濾過し、DCM、EtOAc、およびMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。初期の画分を逆相HPLCによりさらに精製して、13L(17.8 mg, 44％)を得た。 MS (ESI) m/z: 470.1 (M+H)+.
実施例13. メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例13を、実施例12と同一の方法で、12Mを13Lで置き換えることにより製造した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (s, 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 - 2.57 (m, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.56 - 1.19 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 600.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 8.93分 (メソッドA).
実施例14
メチル ((10R,14S)-14-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-オキソテトラヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート
Figure 2014521700
 14A. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:密閉したマイクロ波バイアル中の10E(216 mg, 0.367 mmol)およびHCl(4 N／ジオキサン)(10 mL, 40.00 mmol)を、ブラストシールドの後方において75℃で5時間加熱した。5時間後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、目的の生成物(103 mg, 78％)を淡黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 358.1 (M+H)+.
実施例14. メチル ((10R,14S)-14-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-オキソテトラヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート:(参照: Gutierrez, C.D. et al., Tet. Lett., 46:3595-3597 (2005).) MeOH(40 mL)中の14A(370 mg, 1.035 mmol)および中間体15(304 mg, 0.942 mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(89.0 mg, 1.413 mmol)を加えた。該反応液を30分間撹拌した後、さらなる17 mgの中間体14Aを加えた。さらに15分後、該反応液を水でクエンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮してベージュ色の泡状物質を得た。該クルードな泡状物質をACN(48 mL)およびEt3N(263 μL, 1.885 mmol)に溶解させ、4-20 ml マイクロ波バイアルに分けて、100℃で10分間マイクロ波処理した。次いで、該粗生成物を逆相HPLCにより精製した。生成物を含む画分を乾固するまで濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAc(3x)でさらに抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮して、目的の生成物(140 mg, 26％)を淡黄色の泡状物質として得た。該遊離塩基をジオキサンに溶解させ、4 N HCl／ジオキサン(2 mL)を加えた。懸濁液を乾固するまで濃縮して、HCl塩を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.48 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 1H), 2.54 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 570.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 4.25分 (メソッドA).
実施例15
メチル ((10R,14S)-14-(6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例15. メチル ((10R,14S)-14-(6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例15を、実施例10と同一の方法で、工程10Gにて中間体2を中間体16で置き換えることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.41 (m, 6H), 7.27 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 5H), 2.74 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.10 (m, 4H), 1.85 - 1.44 (m, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (br. s., 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 570.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.35分 (メソッドA).
実施例16
メチル N-[(12E,15S)-15-[(4S)-4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-18-シアノ-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 16A. tert-ブチル N-[(12E,15S)-18-ブロモ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメート:CHCl3(5 mL)およびACN(5 mL)中の1F(0.225 g, 0.384 mmol)の溶液に、NBS(0.082 g, 0.461 mmol)を一度に加え、得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.178 g, 70％)を得た。 MS (ESI) m/z: 666.3 (M+2+H)+.
16B. tert-ブチル N-[(12E,15S)-18-シアノ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメート:DMF(2 mL)中の16A(0.18 g, 0.271 mmol)、シアン化亜鉛(0.019 g, 0.162 mmol)、DPPF(0.018 g, 0.032 mmol)およびPd2(dba)3-CHCl3(0.012 g, 0.014 mmol)の溶液を、アルゴンのバブリング下において0.5時間脱気した。次いで該溶液を、マイクロ波において130℃で0.5時間加熱した。0.5時間後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して該粗生成物を得た。次いで、該粗生成物を逆相HPLCを用いて精製して、目的の生成物(0.145 g, 88％)を得た。 MS (ESI) m/z: 611.3 (M+H)+.
16C. メチル N-[(12E,15S)-15-アミノ-18-シアノ-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:DCM(3 mL)中に溶解させた16B(145 mg, 0.237 mmol)の溶液にTFA(0.5 mL)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。2時間後、該反応混合液を乾固するまで濃縮して、茶色の油状物をEtOAcに溶解させた。次いで、上記の溶液に0.5 mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、有機層を濃縮して、目的の生成物(99 mg, 110％)を赤色がかった固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 381.1 (M+H)+.
実施例16. メチル N-[(12E,15S)-15-[(4S)-4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-18-シアノ-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例16を、実施例14と同一の方法で、最後の工程において14Aを16Bで置き換えることならびに中間体15を中間体17で置き換えることにより製造する。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 2H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 2.80 - 2.06 (m, 9H) ppm. MS (ESI) m/z: 610.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.92分 (メソッドA).
実施例17
メチル N-[(10R,14S)-14-[(4S)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 17A. フェニル N-[(1S)-1-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-{[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]アミノ}プロピル]カルバメート:MeOH(2 mL)中の中間体18(20 mg, 0.057 mmol)、14A(17 mg, 0.048 mmol)およびDIEA(0.029 mL, 0.166 mmol)の溶液に、デカボラン(2.325 mg, 0.019 mmol)を一度に加え、得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。室温で0.5時間撹拌した後、該反応混合液をEtOAc(30 mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS (ESI) m/z: 693.2 (M+H)+.
実施例17. メチル N-[(10R,14S)-14-[(4S)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:17Aからの粗生成物(33.3 mg, 0.048 mmol)をACN(2 mL)に溶解させた後、DIEA(0.034 mL, 0.192 mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で20分間撹拌した。次いで、上記の混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(2.91 mg, 8％)を無色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.40 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.74 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 599.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 4.94分 (メソッドA).
実施例18
メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例18. メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(ジアステレオマーB):実施例18を、実施例17と同一の方法で、工程17Aにおいて中間体18を中間体19で置き換えることにより製造した。目的の生成物を、逆相HPLC、次いでキラルプレパラティブHPLC（Chiral AD columnを使用し、移動相としてIPA(0.1％DEA)およびヘプタン(80:20)、ならびに流速20 mL/分で）で処理した。2つのピークが単離され、ジアステレオマーBとされた第二の溶出ピークが目的の生成物であると同定された。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (br. s., 1H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 9.5, 8.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.67 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 3H), 2.07 (br. s., 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.85 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 603.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 4.99分 (メソッドA).
実施例19
メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 19A. メチル N-[(10R,14S)-14-{[3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:ACN(1128 μL)中の10F(33 mg, 0.068 mmol)、中間体20(35.7 mg, 0.115 mmol)およびK2CO3(37.4 mg, 0.271 mmol)の混合液を密閉し、75℃で終夜加熱した。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(31 mg, 68％)を淡黄色の泡状物質として得た。NMR分析によって1:1のジアステレオマーの混合物であることを確認。 MS (ESI) m/z: 670.2 (M+H)+.
19B. メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:乾燥THF(1.5 mL)中の19A(30.9 mg, 0.046 mmol)、CDI(37.4 mg, 0.231 mmol)の混合液を、アルゴン下において室温で終夜撹拌した。該反応混合液を終夜撹拌した後、アルゴン下において0℃まで冷却し、上記の溶液にLiHMDS(1 M／THF)(0.161 mL, 0.161 mmol)を滴下した。15分後、該反応混合液を濃NH4Cl(水溶液)で0℃にてクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、目的の生成物(23 mg, 71％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 696.6 (M+H)+.
実施例19. メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:HCl／ジオキサン(823 μL, 3.29 mmol)溶液を19B(22.9 mg, 0.033 mmol)に加え、該反応混合液を75℃で6時間加熱した。該反応混合液を6時間撹拌した後、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(12 mg, 51％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.61 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.72 (ddd, J = 10.5, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 18.3, 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (ddd, J = 11.3, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 3H), 0.89 - 0.67 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 566.4 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.38分 (メソッドA).
実施例20
メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA
Figure 2014521700
 20A. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:化合物12M(別法, 2HCl)をMeOHに溶解させて黄色の溶液を得た。HCO3カートリッジに該溶液を通過させた。得られた澄明な濾液を濃縮して、20Aを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 369.2 (M+H)+.
実施例20. メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA:DMA(0.553 mL)およびDIEA(0.100 mL, 0.570 mmol)中の20A(30 mg, 0.081 mmol)および中間体21(27.7 mg, 0.081 mmol)の溶液を含む密閉バイアルを120℃まで加熱した。終夜撹拌した後、該反応液を室温まで冷却した。該反応液をMeOH:ACN(1:1)で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、実施例20(10 mg, 15％)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.67 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.06 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 580.2 (M+H)+. 分析HPLC: 保持時間 = 6.62分 (メソッドA).
実施例21
メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, 2 HCl
Figure 2014521700
 21A. メチル ((3R,7S)-7-(((3R)-3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2-オキソ-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-14-イル)カルバメート:MeOH(15 mL)中の実施例10F(400 mg, 0.820 mmol)および中間体23(261 mg, 0.820 mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(103.0 mg, 1.640 mmol)を加えた。該反応液を2時間撹拌した。該反応液を水でクエンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して濃度の高い茶色の油状物を得た。該油状物をTHF(25 mL)に溶解させ、氷浴において冷却した。該溶液に、DIEA(286 μL, 1.640 mmol)、次いでクロロギ酸フェニル(123 μL, 0,984 mmol)を滴下した。15分後、該反応混合液を水でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(588 mg, 79％)を澄明なガラス状物として単離した。 MS (ESI) m/z: 909.5 (M+H)+.
21B. フェニル ((3R)-3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロピル)((10R,14S)-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-10-メチル-9-オキソ-16-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル)カルバメート:21A(588 mg, 0.646 mmol)／THF(10 mL)溶液に1 M TBAF／THF溶液(1.1 mL, 1.100 mmol)を加えた。1時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(295 mg, 65％)を澄明なガラス状物として得た。 MS (ESI) m/z: 701.2 (M+H)+.
実施例21. メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, 2HCl:4 mLのHCl/ジオキサン中の21Bの溶液を、75℃で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧濃縮し、固形物を得た。それを、Chiral AD column(60％IPA/40％ヘプタン)、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を一緒にプールして合わせて、TFA塩を得た。該TFA塩(100 mg, 0.125mmol)／MeOH(5 mL)を、1.5 N HCl水溶液(5 mL)とともに10分間撹拌した。乾固するまで減圧濃縮し、もう一度繰り返して、目的の生成物(80 mg, 40％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 5H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 571.3 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 4.27分 (メソッドA).
実施例22
メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-9-オキソ-10-オキサ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 22A. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{2-アミノ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシブチル]カルバメート:12H(0.110 g, 0.267 mmol)／THF(5 mL)の溶液に、1.0 M ボラン／THF(0.533 mL, 0.533 mmol)を加えた。3時間後、該反応混合液を氷浴で冷却した。次に、6 N NaOH(0.089 mL, 0.533 mmol)をゆっくりと加えた後、H2O2(0.054 mL, 0.533 mmol)をゆっくりと加えた。該反応液を室温まで昇温させた。1時間後、該反応液を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.150 g, 27％)を淡黄色の半固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 431.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.50 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.00 - 7.14 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.41, 2.13 Hz, 1 H), 4.68 (br. s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 1.51 - 2.05 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
22B. DCM(10 mL)およびアセトニトリル(10 mL)中の22A(0.050 g, 0.116 mol)の冷却した(0℃)溶液に、ホスゲン(20％トルエン)(0.077 mL, 0.139 mmol)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させた。1時間後、該反応液を窒素でパージすることによって濃縮し、残渣を得た。別個のフラスコにおいて、DCM(25 mL)中のTEA(0.113 mL, 0.813 mmol)およびDMAP(0.004 g, 0.116 μmol)の溶液を調製した。上記の残渣をDCM(10 mL)中に溶解させ、シリンジポンプを用いてこの溶液をTEA/DMAP溶液に2時間かけてゆっくりと加えた。該反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.03 g 57％)をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 457.2 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.18 - 7.37 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.50 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.99 - 2.24 (m, 4H), 1.44 (d, J = 42.4 Hz, 2H), 1.20 - 1.51 (m, 9H).
22C. メチル N-[(14S)-14-アミノ-9-オキソ-10-オキサ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA:DCM(5 mL)中の22B(0.026 g, 0.057 mmol)の撹拌した溶液に、0℃にて、TFA(0.500 mL, 6.49 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させた。2時間後、該反応液を濃縮し、粗物質をジエチルエーテル(6 mL)で洗浄し、乾燥させて目的の生成物(0.015g, 73％)を得た。 MS (ESI) m/z: 357.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.29 (br. s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.71 (br. s, 1H), 3.91 - 3.94 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.11 - 2.32 (m, 2H), 0.94 - 1.40 (m, 2H).
実施例22. メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-9-オキソ-10-オキサ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例22を、工程10G（10Fを22Cで置き換えることにより）、次いで工程10Hに記載の方法に従って、製造した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 3H), 7.08 (td, J = 9.47, 1.88 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 11.17, 2.64 Hz, 1H), 5.26 - 5.41 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 - 2.80 (m, 1H), 2.56 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.98 - 2.14 (m, 1H), 1.65 - 1.77 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 587.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 8.66分 (メソッドA).
実施例23
メチル N-[(11R,15S)-15-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-11-メチル-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
Figure 2014521700
 23A. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-(3-メチルペンタ-4-エンアミド)フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート(ジアステレオマーの混合物):23Aを、工程1Eに記載の方法に従って、ペンタ-4-エン酸を3-メチルペンタ-4-エン酸で置き換えることにより製造した。 MS (ESI) m/z: 628.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 5.80 - 5.94 (m, 2 H), 5.61 (d, J = 10.79 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.04 - 5.13 (m, 2 H), 4.92 - 5.03 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.62 (t, J = 8.03 Hz, 2 H), 2.73 - 2.87 (m, 3 H), 2.40 - 2.57 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.14 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.96 (td, J = 8.03, 5.52 Hz, 2 H), -0.01 - 0.04 (m, 9 H).
23B. tert-ブチル N-[(12E,15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-11-メチル-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメートおよびZ-異性体:DCM(1600 mL)中の23A(1.1 g, 1.752 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.367 g, 1.927 mmol)の溶液を含む、炎で乾燥させたRBF（冷却器を備えている）を、窒素で1時間脱気した。該反応混合液を窒素雰囲気下において1時間還流させた。次に、10分間窒素でパージしたトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.596 g, 0.701 mmol)／DCM(15 mL)溶液をゆっくりと加えた。該反応液を45℃で終夜撹拌した。該反応液を室温まで冷却した。該反応混合液を、飽和NaHCO3(2 x 250 mL)、食塩水(250 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してゴム状で茶色の固形物を得た（EおよびZ異性体の混合物として）。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.88 g, 84％)を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 600.4 (M+H)+.
23C(ジアステレオマーA), tert-ブチル N-[(11R,15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-11-メチル-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-15-イル]カルバメート、および23D(ジアステレオマーB), tert-ブチル N-[(11S,15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-11-メチル-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-15-イル]カルバメート:23B(2.1 g, 3.50 mmol)／MeOH(100 mL)溶液に酸化白金(IV)(0.159 g, 0.700 mmol)を加え、該反応液を水素雰囲気下において室温で撹拌した。30時間後、該反応を停止させ、セライト（登録商標）（メタノール(4x50 mL)および酢酸エチル(4x50 mL)で洗浄）により濾過した。濾液を濃縮して茶色の固形物を得た。ジアステレオマーをキラルHPLC（CHIRALCEL（登録商標） OD-H columnを使用）により分離して、(ジアステレオマーA, 0.750 g, 34％)および(ジアステレオマーB, 0.700g, 33％)を得た。 23C(ジアステレオマーA): MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)+. [α]20.0 D= -44.48 (c 0.5, MeOH). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 2.17 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 5.50 - 5.59 (m, 2 H), 5.33 (d, J = 10.76 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.60 (t, J = 8.12 Hz, 2 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.42 Hz, 3 H), 0.95 (td, J = 8.14, 4.49 Hz, 2 H), 0.02 (s, 9 H). 23D(ジアステレオマーB): MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)+. [α]20.0 D= -66.40 (c 0.5, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.25 (dd, J = 8.41, 2.13 Hz, 1 H), 5.27 - 5.39 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.50 - 3.56 (m, 2 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 2.46 (s, 1 H), 2.04-1.95 (m, 2 H), 1.93 (dd, J = 13.30, 6.02 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.99 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.89 (td, J = 8.16, 3.26 Hz, 2 H), 0.02 (s, 9 H).
実施例23. メチル N-[(11R,15S)-15-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-11-メチル-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例23を、実施例10と同一の方法で、10Eを23Cで置き換えることによって製造した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (d, J = 15.06 Hz, 2 H), 9.63 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 2 H), 7.17 - 7.33 (m, 2 H), 5.78 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 11.80 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 6.53 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 3.76, 1.76 Hz, 2 H), 2.16 (d, J = 13.80 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 14.18, 7.91 Hz, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 (d, J = 10.04 Hz, 2 H), 1.31 - 1.48 (m, 1 H), 1.06 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.85分 (メソッドA).
実施例24
メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 24A. メチル N-[(14S)-14-アミノ-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:24Aを、4Bと同一の方法で、ブタ-3-エン酸を2,2-ジフルオロペンタ-4-エン酸で置き換えることによって製造した。
24B. メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:23Bを、実施例12と同一の方法で、12Mを24Aで置き換えることによって製造した。 MS (ESI) m/z: 740.0 (M+H)+.
実施例24. メチル N-[(14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:24B(12 mg, 0.016 mmol)を4 M HCl／ジオキサン(405 μL, 1.621 mmol)で処理した。該反応液を75℃で加熱した。7時間後、該反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(8.4 mg, 70％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.02 (m, 5H), 1.49 - 1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 610.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 7.32分 (メソッドA).
実施例25
メチル (10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例25を、実施例12と同一の方法で、工程12Cにおいて中間体22を(2-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸で置き換えることによって製造した。工程12Jの間にジアステレオマー混合物を分離した。ジアステレオマーA（シリカゲルクロマトグラフィーにおいて初期に溶出する異性体）を用いてホモキラルの最終生成物を得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (td, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 584.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 7.67分 (メソッドA).
実施例26
(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例26. (10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩:実施例25(16 mg, 0.023 mmol)／THF(458 μL)溶液に、LiOH(45.8 μL, 0.092 mmol)を加えた。該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(3 mg, 18％ 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (td, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 1.56 (td, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 570.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.69分 (メソッドA).
実施例27
メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-17-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート
Figure 2014521700
 27A. メチル 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロベンゾエート:メチル 4-ホルミル-3-ニトロベンゾエート(9.0 g, 43.0 mmol)／トルエン(150 mL)溶液に、エチレングリコール(7.20 mL, 129 mmol)、次いでp-TsOH(0.409 g, 2.152 mmol)を加え、該反応混合液を、4時間、ディーン・スタークトラップを用いてH2Oを共沸除去するとともに、還流温度で加熱した。その後、該反応混合液を冷却し、DCMで希釈した。次いで、DCM層を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を最小限の量のDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(8.53 g, 78％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm.
27B. 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロ安息香酸:水酸化リチウム一水和物(5.67 g, 135 mmol)を、THF(120 mL)、MeOH(120 mL)およびH2O(40.0 mL)中の27A(11.4 g, 45.0 mmol)の溶液に加えた。次いで、上記の混合液を50℃まで1時間加熱した。1時間後、加熱を室温まで下げ、終夜撹拌を続けた。その後、該反応混合液にH2O(50 mL)を加え、該有機性物質を濃縮した。残った水層を1.0 N HCl溶液で酸性にして、固形物を析出させた。該固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて目的の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H) ppm.
27C. メチル (4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:27B(6.77 g, 28.3 mmol)／THF(100 mL)溶液に、-5℃にて、TEA(7.89 mL, 56.6 mmol)／THF(25 mL)を滴下した。温度を-5℃に維持し、クロロギ酸エチル(3.25 mL, 34.0 mmol)／THF(30 mL)溶液を10分かけて滴下した。さらに30分間撹拌した後、H2O(12.5 mL)中のアジ化ナトリウム(3.68 g, 56.6 mmol)の冷溶液を滴下した。さらに1時間撹拌した後、該反応混合液を減圧濃縮した(加熱せずに)。油状の残渣をEt2O(100 mL)に溶解させ、H2O、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して(加熱せず)アシルアジドを得た。この物質をトルエン(100 mL)に溶解させ、110℃まで加熱した。1時間後、温度を80℃まで低下させ、MeOH(60 mL)を加え、終夜加熱を続けた。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(5.01 g, 66％)を琥珀色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.69 (s, 3H) ppm.
27D. メチル (4-ホルミル-3-ニトロフェニル)カルバメート:27C(5.00 g, 18.64 mmol)をTFA(27 mL)およびH2O(3 mL)の溶液に加え、室温で3時間撹拌した。3時間後、該反応混合液を濃縮し、残渣をH2OおよびEtOAc間に分配した。その後、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固形物を目的の生成物として得た(3.83 g, 92％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
27E. (S)-tert-ブチル 1-(ジメトキシホスホリル)-2-オキソヘキサ-5-エン-3-イルカルバメート:メチルホスホン酸ジメチル(13.98 mL, 131 mmol)／THF(87 mL)溶液に、-78℃にて、n-BuLi(82 mL, 131 mmol)をゆっくりと加えた。添加の完了後、該反応液を40分間撹拌し、次いで(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート(6.0 g, 26.2 mmol)／THF(30 mL)溶液をゆっくりと加えた。-78℃でさらに40分間撹拌を続けた。その後、該反応混合液を、H2O(2.357 mL, 131 mmol)を加えることによりクエンチした。該反応混合液をEtOAc(100 mL)で希釈し、層を分離した。有機層を、1M HCl、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、澄明な油状物を得た。該粗生成物を、最終的にシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(7.46 g, 89％)を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z: 343.9 (M+Na)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.63 - 5.76 (1 H, m), 5.08 - 5.17 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.80 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.77 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.28 - 3.37 (1 H, m), 3.05 - 3.16 (1 H, m), 2.58 - 2.69 (1 H, m), 2.42 (1 H, dt, J = 14.58, 7.29 Hz), 1.43 (9 H, s) ppm.
27F. メチル (4-((1E,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソヘプタ-1,6-ジエン-1-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:THF(無水)(115 mL)およびEtOH(無水)(1.148 mL)中の27E(4.47 g, 13.92 mmol)および27D(2.6 g, 11.60 mmol)の激しく撹拌した溶液に、窒素下において、K2CO3(無水)(2.56 g, 18.56 mmol)を0℃で少しずつ加えた。該反応混合液を室温まで昇温させた後、該混合液を55℃で加熱した。次いで該反応混合液を、EtOAcを用いて濾過し、濾液をエバポレートして残渣を得て、それを少量の塩化メチレンに溶解させ、順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(4.38 g, 90％)を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 420.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.32 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
27G. メチル (4-(6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:EtOH(130 mL)中の27F(3.0 g, 7.15 mmol)および1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピリジニウムブロミド(1.189 g, 7.15 mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(11.03 g, 143 mmol)を少しずつ加えた。15分後、該混合液を75℃で撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、EtOAcに溶解させた。その後、有機層を、1.0 N HCl、H2O、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして最後に食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、それを順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(2.2 g, 67％)を茶色の固形物として単離した。 MS (ESI) m/z: 459.3 (M+H)+.
27H. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシピリジン-4-イル}-3-ニトロフェニル)カルバメート:クロロホルム(131 mL)中の27G(3.0 g, 6.54 mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下において、炭酸銀(I)(セライト（登録商標）上に50％)(3.61 g, 6.54 mmol)およびヨードメタン(1.22 mL, 19.63 mmol)をそれぞれ加えた。該反応混合液を65℃で加熱した。14時間撹拌した後、該反応液を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製して、27H(2.69 g, 87％)を黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
27I. メチル N-(3-アミノ-4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシ-ピリジン-4-イル}フェニル)カルバメート:27H(2.69 g, 5.69 mmol)／MeOH(60 ml)を亜鉛粉末(3.86 g, 59.0 mmol)および塩化アンモニウム(0.632 g, 11.81 mmol)で処理し、65℃で終夜加熱した。該懸濁液を濾過し、セライト（登録商標）のプラグによって熱いまま（hot）濾過し、濃縮した。この残渣をEtOAc(10％MeOH含有)に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目的の生成物を得た。 MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
27J. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシピリジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート:DIPEA(3.02 mL, 17.29 mmol)を、EtOAc(57.6 ml)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.865 g, 8.64 mmol)および27I(2.55 g, 5.76 mmol)の溶液に、アルゴン下において-10℃にて加えた。次に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(6.79 ml, 11.53 mmol; EtOAc中の50％溶液)を滴下し、該反応液を設定条件下において1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。48時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(2.52 g, 83％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 525.1 (M+H)+.
27K. tert-ブチル N-[(14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:DCM(337 mL)中の27J(1.50 g, 2.86 mmol)およびTs-OH(0.598 g, 3.15 mmol)の溶液を、0.5時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、アルゴンで0.5時間バブリングした。該溶液にトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.728 g, 0.858 mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンでさらに0.5時間バブリングした後、45℃で12時間加熱した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCM(2x30 mL)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製した。オレフィン二重結合を、EtOH(50 mL)に溶解させ、酸化白金(0.065 gram, 0.286 mmol)で処理し、水素雰囲気(55 psi)で終夜処理することにより還元した。触媒を、セライト（登録商標）のプラグによって濾過して除去し、濾液を濃縮して、目的の生成物(720 mg, 51％)をジアステレオマー混合物として得た。
27L1. tert-ブチル N-[(10S,14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート、および27L2. tert-ブチル N-[(10R,14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ-[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:ジアステレオマー混合物 27K(720 mg, 1.44 mmol)をキラルSFC分離（Chiral AD-H 30 x 250 mm columnを使用し、30％EtOHおよび70％CO2の混合物を用いて、流速85 mL/分および100 barで、40℃にて）で処理した。ピーク1をエナンチオマーA(27L1; 280 mg, 74％)とし、ピーク2をエナンチオマーB(27L2; 360 mg, 100％)とした。両方のエナンチオマーについて、MS (ESI) m/z: 499.1 (M+H)+.
実施例27. メチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-17-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:実施例27を、実施例12と同一の方法で、12Mを27L2で置き換えることにより製造した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (td, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (td, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.54 (qd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 628.9 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 9.70分(メソッドA).
実施例28
メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例28. メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例28を、実施例12と同一の方法で、工程12Aにおいて4-クロロピコリンアルデヒドを5-ブロモニコチンアルデヒド、2-ブロモイソニコチンアルデヒドで置き換えることにより製造した。ジアステレオマーA（初期に溶出する異性体）を用いて、実施例28をホモキラル化合物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.70 - 7.46 (m, 4H), 7.06 (td, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.09 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 600.3 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.13分 (メソッドA).
実施例29
2-メトキシエチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例29. 2-メトキシエチル N-[(10R,14S)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例29を、実施例12と同一の方法で、工程12Aにおいて4-クロロピコリンアルデヒドを2-ブロモイソニコチンアルデヒドで置き換えること、ならびに工程12Fにおいてクロロ炭酸メチルをクロロギ酸2-メトキシエチル（2-methoxyethyl carbonochloridate）で置き換えることにより製造した。 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.61 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 6.86-7.01 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 2.61, 11.42 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.26, 12.24 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 3.99, 5.09 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 3.85, 5.23 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 4.54, 11.76 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 2.75, 11.83 Hz, 1H), 2.17-2.36 (m, 4H), 1.91-2.12 (m, 3H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.88 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 642.9 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.03分 (メソッドA).
実施例30
メチル N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-16-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 30A. N-(1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:30Aを、12Bと同一の方法で、工程12Aにおいて4-クロロピコリンアルデヒドを5-ブロモ-2-メトキシニコチンアルデヒドで置き換えることならびにS-t-ブチル-スルフィンアミドの代わりにt-ブチル-スルフィンアミドを用いることによって、製造した。 MS (ESI) m/z: 363.0 (M+H)+.
30B. tert-ブチル (1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:30A(5.4 g, 14.95 mmol)／MeOH(24.91 mL)溶液に、HCl(4.0 M／ジオキサン)(18.68 mL, 74.7 mmol)を加えた。1時間後、脱保護が完了した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、アミンHCl塩を白色の固形物として得た。アミンHCl塩をアセトニトリル(24.91 mL)に溶解させ、TEA(20.83 mL, 149 mmol)、次いで二炭酸ジ-t-ブチル(6.52 g, 29.9 mmol)で処理した。該反応混合液を、EtOAcおよび炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。有機層を分離し、食塩水、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(5.15 g, 96％)を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 359.0 (M+H)+.
30C. tert-ブチル (1-(5-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート(エナンチオマーA, ピーク1)、および30D, tert-ブチル (1-(5-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート(エナンチオマーB, ピーク2):1,2-ジメトキシエタン(12 mL)/水(2.4 mL)中の30B(3.0 g, 8.40 mmol)、中間体22(2.52 g, 10.08 mmol)、およびCs2CO3(8.21 g, 25.2 mmol)の撹拌中の懸濁液を、アルゴンの気流で15分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.970 g, 0.840 mmol)を加え、該混合液を120℃で20分間照射して処理した。該反応混合液を、EtOAc(200 mL)で希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機性物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル (1-(5-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメートをラセミ体として得た。 MS (ESI) m/z: 415.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.88 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.35 (s, 9H) ppm. 該ラセミ体をキラルHPLC分離で処理して、30C(エナンチオマーA, ピーク1)および30D(エナンチオマーB, ピーク2)を得た。
30E. tert-ブチル N-[1-(5-{2-アミノ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:亜鉛(0.860 g, 13.15 mmol)およびNH4Cl(0.352 g, 6.57 mmol)を、MeOH(20 mL)中の30D(エナンチオマーB)(0.545 g, 1.315 mmol)の撹拌中の溶液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液をセライト（登録商標）のプラグによって濾過し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(13.15 mL)に溶解させ、ピリジン(0.106 ml, 1.315 mmol)を加えた。該混合液をアルゴン下において-78℃まで冷却し、クロロギ酸メチル(0.112 g, 1.183 mmol)／DCM(2 mL)溶液を10分かけて滴下した。1.5時間撹拌した後、該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.442 g, 76％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
30F. tert-ブチル N-[1-(2-メトキシ-5-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-[(2R)-2-メチルブタ-3-エンアミド]フェニル}ピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート(エナンチオマーBから):ヒューニッヒ塩基(0.521 ml, 2.98 mmol)を、酢酸エチル(9.94 mL)中の(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(0.119 g, 1.193 mmol)および30E(0.44 g, 0.994 mmol)の溶液に加え、該反応液をアルゴン下において0℃まで冷却した。次に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(50 wt％／EtOAc)(1.172 mL, 1.989 mmol)を加え、該反応液を室温まで終夜昇温させた。該反応液を食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(302 mg, 58％)を白色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z: 525.2 (M+H)+.
実施例30. メチル N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-16-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(エナンチオマーBからのホモキラル):実施例30を、実施例12と同一の方法で、12Iを30Fで置き換えることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 6.94 (td, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 629.1 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 10.33分 (メソッドA).
実施例31
メチル N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9,16-ジオキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
Figure 2014521700
 実施例31. メチル N-[(10R)-14-[(6R)-6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9,16-ジオキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート(ホモキラル):HCl(濃)(0.063 mL, 0.763 mmol)を水(0.50 mL)中の実施例30(0.008 g, 0.013 mmol)の懸濁液に加え、該混合液を100℃まで1時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(1.9 mg, 22％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 1.98 - 1.93 (m, J = 12.1 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.68分 (メソッドB).
実施例32
メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-[6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,}]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 32A. メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-{[3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アミノ}-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:ACN(2 mL)中の中間体2C(5.95 mg, 0.018 mmol)および6B(33 mg, 0.063 mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(20 mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。その後、有機層を減圧濃縮して油状の混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(18 mg, 39％)を得た。 MS (ESI) m/z: 722.1 (M+H)+.
32B. メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-{[3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]アミノ}-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:32A(18 mg, 0.025 mmol)／THF溶液に、-78℃にて、1 M メチルマグネシウムクロリド／THF(49.8 μL, 0.050 mmol)を一度に加え、得られた溶液を、-78℃で1時間および室温で1時間、撹拌した。該反応液を、NaHCO3水溶液を該溶液に滴下することによってクエンチした。該混合液をEtOAc(20 mL)で希釈し、食塩水(2x10 mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、油状物(18 mg, 98％)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の反応に用いた。 MS (ESI) m/z: 738.1 (M+H)+.
実施例32. メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-[6-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DCM(2 mL)およびDIEA(8.73 μL, 0.050 mmol)中の32B(18.47 mg, 0.025 mmol)の溶液に、トリホスゲン(8.90 mg, 0.030 mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で12時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをアセトニトリル(2.000 mL)に再溶解させ、K2CO3(3.46 mg, 0.025 mmol)で処理した。該反応液を80℃で3時間撹拌した。該反応混合液をプレパラティブHPLCで分離して、目的の生成物(2.7 mg, 13％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 5.06 (dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 634.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 7.64分 (メソッドB).
実施例33
メチル N-[(10R,14S)-14-[(6S)-6-(3,6-ジシアノ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
実施例33. メチル N-[(10R,14S)-14-[(6S)-6-(3,6-ジシアノ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:マイクロ波チューブ中の実施例138(4.8 mg, 7.27 μmol)に、ジシアノ亜鉛(1.708 mg, 0.015 mmol)、亜鉛(0.143 mg, 2.182 μmol)、DMF(0.5 mL)を加えた。該混合液をArで数分間バブリングした。ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.372 mg, 0.727 μmol)を加えた。該反応液を密閉し、80℃で終夜加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLCを用いて精製して、標題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.47 (td, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 1.21 (br. s., 2H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.21分 (メソッドB).
実施例34
メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例34. メチル N-[(10R,14S)-14-[6-(3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:マイクロ波チューブ中の実施例139(4.5 mg, 6.82 μmol)に、ジシアノ亜鉛(1.601 mg, 0.014 mmol)、亜鉛(0.134 mg, 2.046 μmol)、およびDMF(0.5 mL)を加えた。該混合液をArで数分間バブリングした。ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.348 mg, 0.682 μmol)を加えた。該反応液を密閉し、80℃で終夜加熱した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、飽和NaHCO3/EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLCを用いて精製して、標題の化合物(1.6 mg, 31％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 606.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 5.79分 (メソッドB).
実施例35
メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 35A. エチル [(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]ホルメート:THF(5 mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(430 mg, 2.55 mmol)およびTEA(0.5 mL, 3.59 mmol)の溶液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(0.3 mL, 2.63 mmol)を加えた。すぐに白色の沈殿物が生じた。30分後、該反応混合液を濾過し、エーテルですすいだ。濾液を濃縮し、クルードな黄色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(484 mg, 72％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (br. s., 1H), 7.35 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 263.9 (M+H)+.
35B. エチル [(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(プロパ-2-エン-1-イル)カルバモイル]ホルメート:35A(484 mg, 1.836 mmol)／THF(5 mL)を、Ar下において0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(60％／鉱物油)(81 mg, 2.020 mmol)を少しずつ加えて、たくさんの気泡を伴う白色の濁った溶液を得た。該反応液を室温まで1時間昇温させた後、0℃まで冷却し、3-ブロモプロパ-1-エン(0.181 mL, 2.020 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、24時間撹拌した。該反応混合液を氷に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。EtOAc相を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(381 mg, 68％)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.05 (m, 2H), 1.47 - 1.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 303.9 (M+H)+.
35C. エチル [(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(2-オキソエチル)カルバモイル]ホルメート:ジオキサン(6 mL)および水(2 mL)中の35B(240 mg, 0.790 mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.184 mL, 1.581 mmol)、四酸化オスミウム(0.02 M／tBuOH)(0.790 mL, 0.016 mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(676 mg, 3.16 mmol)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した後、DCMおよび水で希釈した。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、該粗生成物を得た。 MS (ESI) m/z: 305.9 (M+H)+.
実施例35. メチル N-[(10R,14S)-14-[4-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:12M(7 mg, 0.019 mmol)／ClCH2CH2Cl(2 mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.04 mg, 0.028 mmol)、AcOH(1.088 μL, 0.019 mmol)、4Åモレキュラーシーブ(10 mg, 0.019 mmol)を加えた。該混合液を0℃まで冷却し、0.5 mLのDCE中の35B(6.97 mg, 0.023 mmol)の溶液を加えた。5分後、該反応液を室温まで昇温させた。3時間後、該反応混合液を濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(3.3 mg, 22％)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 1.56 (td, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 1.34 (br. s., 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 612.1 (M+H)+.
実施例36
メチル N-[(10R)-14-{4-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 36A. 2-クロロ-N-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド:3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)アニリン(250 mg, 1.136 mmol)／THF(2 mL)溶液に、K2CO3(235 mg, 1.703 mmol)を加えた。該混合液を0℃まで冷却し、2-クロロアセチルクロリド(0.099 mL, 1.249 mmol)を加えた。氷水浴を取り外し、該反応液を室温まで昇温させた。室温で終夜撹拌した後、該反応混合液をエーテルおよび水で希釈した。有機エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してクルードな白色の固体生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(280 mg, 85％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s., 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 4.27 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 289.9 (M+H)+.
36B. メチル N-[(10R,14S)-14-[({[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:密閉チューブにおいて、DMF(1 mL)中の12M(50 mg, 0.084 mmol)、36A(24.31 mg, 0.084 mmol)、DIEA(0.088 mL, 0.503 mmol)を、70℃で24時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(31.4 mg, 44％)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 4.62 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.45 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 622.3 (M+H)+.
36C. メチル N-[(10R,14S)-14-[2-クロロ-N-({[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)アセトアミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:36B(31.4 mg, 0.050 mmol)／THF(1 mL)溶液にDIEA(0.044 mL, 0.252 mmol)を加えた。該混合液を超音波処理して、0℃まで冷却し、1 mLのTHF中の2-クロロアセチルクロリド(6.84 mg, 0.061 mmol)の溶液を加えた。10分後、該反応混合液を20 mLのDCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、該粗生成物を得て、それをそのまま以下の反応で用いた。 MS (ESI) m/z: 622.3 (M+H)+.
実施例36. メチル N-[(10R)-14-{4-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(ジアステレオマーB, 遅く溶出する異性体):36C(34.9 mg, 0.05 mmol)／MeOH(2 mL)を0℃まで冷却し、NaOMe(25 wt％／MeOH)(54.0 mg, 0.250 mmol)を加えた。該反応液を室温まで徐々に昇温させた。1時間後、該反応液をHCl(1.25 M／MeOH)(0.200 mL, 0.250 mmol)でクエンチし、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、実施例36(ジアステレオマーB, 遅く溶出する異性体)(6.8 mg, 39％)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 662.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.87分 (メソッドA).
実施例37
メチル N-[(10R)-14-{4-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
Figure 2014521700
 実施例37. メチル N-[(10R)-14-{4-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(ジアステレオマーA, 早く溶出する異性体):実施例37を、実施例36と同一の方法で製造し、HPLCによりジアステレオマーAとして単離した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 16.5, 3.9 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.4, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 662.0 (M+H)+. 分析HPLC 保持時間 = 6.87分 (メソッドA).
以下の表2の実施例を、環状尿素の製造についての前述の実施例に記載の方法を用いて製造した。

表2
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
以下の表3の実施例を、環状カルバメートの製造についての前述の実施例に記載の方法を用いて製造した。

表3
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
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Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700
以下の表4の実施例を、ラクタムの製造についての前述の実施例に記載の方法を用いて製造した。

表4
Figure 2014521700
Figure 2014521700
以下の表5の実施例を、ケトピペラジンおよびジケトピペラジンの製造についての前述の実施例に記載の方法を用いて製造した。

表5
Figure 2014521700
Figure 2014521700
Figure 2014521700

Claims (14)

  1. 式(Ia):
    Figure 2014521700
     ［式中、
    G1は、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは1〜5個のR8で置換されており;
    環Aは、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は1〜3個のR13で置換されており;
    Xは、C4-8アルキレンおよびC4-8アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR1、R2、またはR6で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子の1個以上はO、CO、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置換されていてよく;
    X2は、CHR11、C=O、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
    X3は、CR12またはNであるが;ただし、X2がO、NH、またはN(C1-4アルキル)である場合、X3はCR12であり;
    R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4ハロアルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、-CH2OH、および-CH2O(C1-4アルキル)からなる群から選択されるか;あるいは、
    R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成し;
    R3は、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4アルキル、および-C(=O)NR9R10からなる群から選択され;
    R4は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
    R3およびR4は、一緒になって、=Oであり;
    R5は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、OH、CN、NR9R10、NO2、C1-4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4アルキル)、-C(=O)NH2、C(=O)NR9(C1-4アルキル)、-C(=O)NR9-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)C1-4アルキル、-NR9C(=O)OC1-4アルキル、-NR9C(=O)C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)OC1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-NR9C(=O)NH(C1-4アルキル)、R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR9R15、-NR9R15、-NR9C(=O)R15、および-NR9C(=O)OR15からなる群から選択され;
    R5aは、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
    R6は、H、C1-6アルキル、およびOHからなる群から選択され;
    R7は、H、2H、F、=O、OH、およびC1-4アルキルからなる群から選択され;
    R8は、H、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;
    R9は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R10は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
    R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
    R11は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R12は、H、2H、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R13は、H、OH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびC3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R14は、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R15は、-(CH2)n-C3-10炭素環および-(CH2)n-4-10員ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されており;
    nは、各々、0、1、2、3または4から選択され;そして、
    pは、各々、0、1、または2から選択される］
    の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  2. 式(IIa):
    Figure 2014521700
     ［式中:
    G1が、6員のアリールおよびヘテロアリール（炭素原子およびN、NH、もしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、1〜4個のR8で置換されており;
    X1aが、C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンは、適宜、R1およびR2で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上はOまたはC=Oで置換されていてよく;
    R1およびR2が、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、C1-4ハロアルキル、-OCHF2、-OCF3からなる群から選択され;
    R3が、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4アルキル、および-C(=O)NR9R10からなる群から選択され;
    R4が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;適宜、
    R3およびR4が、一緒になって、=Oであり;
    R5が、独立して、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH2)1-4-OC1-4アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4アルキル、-C(=O)OH、CN、OH、-O-C1-4アルキル、R15、および-NR9R15からなる群から選択され;
    R5aが、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
    R7が、H、2H、F、=O、OH、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
    R8が、H、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;
    R9が、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R10が、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロ環を形成し;そして、
    R15が、-(CH2)n-C3-10炭素環および-(CH2)n-4-10員ヘテロ環（炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され;ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されている］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  3. G1が、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    R8が、H、ハロゲン、C1-4アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され;
    R8aおよびR8Cが、各々独立して、H、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C1-3アルキルからなる群から選択され;そして、
    R8bが、Hおよびハロゲンからなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  4. 環Aが、フェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドン、およびピリダジノンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. 式(IIIa):
    Figure 2014521700
     ［式中、
    G1が、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    環Aが、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    X1aが、-CR1R2-CR1R2-、-CR1R2-CR1R2-CR1R2-、および-CR1=CR2CR1R2-からなる群から選択され、ここで、1個以上の-CR1R2-はOもしくはC=Oで置換されていてよく;
    X2が、CH2、O、NH、およびN(C1-4アルキル)からなる群から選択され;
    R1およびR2が、独立して、H、F、C1-6アルキル、OH、CF3、OCHF2、OCF3からなる群から選択され;
    R3が、H、ハロアルキル、C(=O)OH、C(=O)O-C1-4アルキル、およびC(=O)NR9R10からなる群から選択され;
    R4が、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;適宜、
    R3およびR4が、一緒になって、=Oであり;
    R5が、H、ハロゲン、NHC(=O)O-C1-4アルキル、NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4アルキル、C(=O)NH2、C(=O)O-C1-4アルキル、C(=O)OH、R15、および-NHR15からなる群から選択され;
    R8が、H、F、Cl、Br、CH3およびCF3からなる群から選択され;
    R8aおよびR8Cが、各々独立して、H、ハロゲン、CN、CH3、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
    R8bが、H、F、およびClからなる群から選択され;
    R9が、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R10が、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
    R9およびR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R14で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
    R12が、H、2H、およびメチルからなる群から選択され;
    R13が、H、OH、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、およびOC1-4アルキルからなる群から選択され;
    R14が、H、OH、ハロゲン、およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
    R15が、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、4〜10員ヘテロ環である］
    で示される請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  6. 式(IVa):
    Figure 2014521700
     ［式中、
    環Aが、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    X1aが、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
    X2が、CH2、O、およびNHからなる群から選択され;
    X4が、CR8aおよびNからなる群から選択され;
    R1が、H、F、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
    R2が、HおよびFからなる群から選択され;
    R12が、H、2H、およびメチルからなる群から選択され;
    R5が、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH2)2-OC1-4アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)O-C1-4アルキル、-C(=O)OH、およびNH-R15からなる群から選択され;
    R8aが、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
    R8bが、HおよびFからなる群から選択され;
    R8Cが、H、F、Cl、OH、CH3、OCH3、およびCF3からなる群から選択され;
    R12が、Hおよび2Hからなる群から選択され;
    R13が、H、OH、F、Cl、OC1-4アルキル、およびCNからなる群から選択され;
    R15が、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2C(=O)OC1-4アルキル、-CH2OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
    で示される請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  7. 式(Va):
    Figure 2014521700
     ［式中、
    環Aが、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    X1aが、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
    X2が、CHR11、およびC=Oからなる群から選択され;
    R1が、H、メチル、エチルからなる群から選択され;
    R2が、Hであり;
    R5が、NHC(O)OMe、C(O)OHおよびNH-R15からなる群から選択され;
    R7が、H、=O、OH、およびメチルからなる群から選択され;
    R8aが、H、F、Cl、メチル、およびCF3からなる群から選択され;
    R8bが、HおよびFからなる群から選択され;
    R8Cが、HおよびClからなる群から選択され;
    R11が、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
    R13が、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択され;そして、
    R15が、炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2C(=O)OC1-4アルキル、-CH2OC1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
    で示される請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  8. G1が、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    環Aが、
    Figure 2014521700
     からなる群から選択され;
    X1aが、CH2CH2およびCH=CHCH2からなる群から選択され;
    X2が、CH2、C=O、O、およびNHからなる群から選択され;
    X3が、CHまたはNであるが;ただし、X2がOまたはNHである場合、X3はCHであり;
    R1が、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され;
    R2が、Hであり;
    R3が、C(=O)OHおよびC(=O)OMeからなる群から選択され;
    R4が、Hであるか;あるいは、
    R3およびR4が、一緒になって、=Oであり;
    R5が、NHC(=O)OMe、C(=O)OH、およびNHC(=O)O(CH2)2OCH3からなる群から選択され;
    R7が、H、メチル、=O、およびOHからなる群から選択され;
    R8aが、H、F、Cl、Br、CN、CH3、OCH3、CF3、およびOCHF2からなる群から選択され;
    R8bが、HおよびFからなる群から選択され;
    R8Cが、H、Cl、CH3、およびOCH3からなる群から選択され;
    R12が、H、および2Hからなる群から選択され;そして、
    R13が、H、F、Cl、OCH3、およびCNからなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物。
  9. 1つ以上の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物。
  10. 血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を投与することを含む、該方法。
  11. 該血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、ならびに心臓の心房心室におけるかまたは末梢循環における血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 該血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 療法で用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
  14. 血栓塞栓性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用。
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