JP2014521700A5 - - Google Patents

Claims (15)

1. 式(Ia):
   

   

   ［式中、
   G¹は、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは1〜5個のR⁸で置換されており;
   環Aは、6員のアリールおよび5〜6員のヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は1〜3個のR¹³で置換されており;
   Xは、C_4-8アルキレンおよびC_4-8アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR¹、R²、またはR⁶で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子の1個以上はO、CO、S(O)_p、NH、またはN(C_1-4アルキル)で置換されていてよく;
   X²は、CHR¹¹、C=O、O、NH、およびN(C_1-4アルキル)からなる群から選択され;
   X³は、CR¹²またはNであるが;ただし、X²がO、NH、またはN(C_1-4アルキル)である場合、X³はCR¹²であり;
   R¹およびR²は、独立して、H、ハロゲン、C_1-6アルキル、OH、NH₂、-CH₂NH₂、C_1-4ハロアルキル、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、NH(C_1-4アルキル)、N(C_1-4アルキル)₂、C_1-4アルコキシ、-CH₂OH、および-CH₂O(C_1-4アルキル)からなる群から選択されるか;あるいは、
   R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成し;
   R³は、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C_1-4アルキル、および-C(=O)NR⁹R¹⁰からなる群から選択され;
   R⁴は、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
   R³およびR⁴は、一緒になって、=Oであり;
   R⁵は、独立して、H、ハロゲン、C_1-4アルキル、OH、CN、NR⁹R¹⁰、NO₂、C_1-4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C_1-4アルキル)、-C(=O)NH₂、C(=O)NR⁹(C_1-4アルキル)、-C(=O)NR⁹-C_1-4アルキレン-O(C_1-4アルキル)、-NR⁹C(=O)C_1-4アルキル、-NR⁹C(=O)OC_1-4アルキル、-NR⁹C(=O)C_1-4アルキレン-O(C_1-4アルキル)、-NR⁹C(=O)OC_1-4アルキレン-O(C_1-4アルキル)、-NR⁹C(=O)NH(C_1-4アルキル)、R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-C(=O)NR⁹R¹⁵、-NR⁹R¹⁵、-NR⁹C(=O)R¹⁵、および-NR⁹C(=O)OR¹⁵からなる群から選択され;
   R^5aは、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
   R⁶は、H、C_1-6アルキル、およびOHからなる群から選択され;
   R⁷は、H、²H、F、=O、OH、およびC_1-4アルキルからなる群から選択され;
   R⁸は、H、ハロゲン、OH、CN、C_1-6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C_1-3アルキルからなる群から選択され;
   R⁹は、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁰は、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
   R⁹およびR¹⁰は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R¹⁴で置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
   R¹¹は、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹²は、H、²H、およびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹³は、H、OH、ハロゲン、CN、C_1-6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびC_3-6シクロアルキルからなる群から選択され;
   R¹⁴は、H、OH、ハロゲン、およびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁵は、-(CH₂)_n-C_3-10炭素環および-(CH₂)_n-4-10員ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-(CH₂)_n-C(=O)OC_1-4アルキル、-(CH₂)_n-OC_1-4アルキル、または=Oで置換されており;
   nは、各々、0、1、2、3または4から選択され;そして、
   pは、各々、0、1、または2から選択される］
   の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
2. 式(IIa):
   

   

   ［式中:
   G¹が、6員のアリールおよびヘテロアリール（炭素原子およびN、NH、もしくはN(C_1-4アルキル)から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、1〜4個のR⁸で置換されており;
   X^1aが、C_2-4アルキレンおよびC_2-4アルケニレンからなる群から選択され、ここで、該C_2-4アルキレンおよびC_2-4アルケニレンは、適宜、R¹およびR²で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上はOまたはC=Oで置換されていてよく;
   R¹およびR²が、独立して、H、ハロゲン、C_1-6アルキル、OH、NH₂、C_1-4ハロアルキル、-OCHF₂、-OCF₃からなる群から選択され;
   R³が、H、ハロアルキル、-C(=O)OH、-C(=O)O-C_1-4アルキル、および-C(=O)NR⁹R¹⁰からなる群から選択され;
   R⁴が、HおよびC_1-4アルキルからなる群から選択され;適宜、
   R³およびR⁴が、一緒になって、=Oであり;
   R⁵が、独立して、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C_1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH₂)_1-4-OC_1-4アルキル、-C(=O)NH₂、-C(=O)O-C_1-4アルキル、-C(=O)OH、CN、OH、-O-C_1-4アルキル、R¹⁵、および-NR⁹R¹⁵からなる群から選択され;
   R^5aが、H、ハロゲン、およびメチルからなる群から選択され;
   R⁷が、H、²H、F、=O、OH、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
   R⁸が、H、ハロゲン、OH、CN、C_1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C_1-3アルキルからなる群から選択され;
   R⁹が、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁰が、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R⁹およびR¹⁰が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロ環を形成し;そして、
   R¹⁵が、-(CH₂)_n-C_3-10炭素環および-(CH₂)_n-4-10員ヘテロ環（炭素原子およびN、NH、N(C_1-4アルキル)、O、もしくはS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され;ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-(CH₂)_n-C(=O)OC_1-4アルキル、-(CH₂)_n-OC_1-4アルキル、または=Oで置換されている］
   で示される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
3. G¹が、
   

   

   からなる群から選択され;
   R⁸が、H、ハロゲン、C_1-4アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され;
   R^8aおよびR^8cが、各々独立して、H、ハロゲン、CN、C_1-4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および-C(=O)C_1-3アルキルからなる群から選択され;そして、
   R^8bが、Hおよびハロゲンからなる群から選択される、
   請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
4. 環Aが、フェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドン、およびピリダジノンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
5. 式(IIIa):
   

   

   ［式中、
   G¹が、
   

   

   からなる群から選択され;
   環Aが、
   

   

   からなる群から選択され;
   X^1aが、-CR¹R²-CR¹R²-、-CR¹R²-CR¹R²-CR¹R²-、および-CR¹=CR²CR¹R²-からなる群から選択され、ここで、1個以上の-CR¹R²-はOもしくはC=Oで置換されていてよく;
   X²が、CH₂、O、NH、およびN(C_1-4アルキル)からなる群から選択され;
   R¹およびR²が、独立して、H、F、C_1-6アルキル、OH、CF₃、OCHF₂、OCF₃からなる群から選択され;
   R³が、H、ハロアルキル、C(=O)OH、C(=O)O-C_1-4アルキル、およびC(=O)NR⁹R¹⁰からなる群から選択され;
   R⁴が、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;適宜、
   R³およびR⁴が、一緒になって、=Oであり;
   R⁵が、H、ハロゲン、NHC(=O)O-C_1-4アルキル、NHC(=O)O(CH₂)₂-OC_1-4アルキル、C(=O)NH₂、C(=O)O-C_1-4アルキル、C(=O)OH、R¹⁵、および-NHR¹⁵からなる群から選択され;
   R⁸が、H、F、Cl、Br、CH₃およびCF₃からなる群から選択され;
   R^8aおよびR^8cが、各々独立して、H、ハロゲン、CN、CH₃、OCH₃、CF₃、およびOCHF₂からなる群から選択され;
   R^8bが、H、F、およびClからなる群から選択され;
   R⁹が、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁰が、HおよびC_1-6アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、
   R⁹およびR¹⁰が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R¹⁴で適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;
   R¹²が、H、²H、およびメチルからなる群から選択され;
   R¹³が、H、OH、ハロゲン、CN、C_1-4アルキル、およびOC_1-4アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁴が、H、OH、ハロゲン、およびC_1-6アルキルからなる群から選択され;
   R¹⁵が、炭素原子ならびにN、NH、N(C_1-4アルキル)、O、およびS(O)_pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-(CH₂)_n-C(=O)OC_1-4アルキル、-(CH₂)_n-OC_1-4アルキル、または=Oで置換されている、4〜10員ヘテロ環である］
   で示される請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
6. 式(IVa):
   

   

   ［式中、
   環Aが、
   

   

   からなる群から選択され;
   X^1aが、CH₂CH₂およびCH=CHCH₂からなる群から選択され;
   X²が、CH₂、O、およびNHからなる群から選択され;
   X⁴が、CR^8aおよびNからなる群から選択され;
   R¹が、H、F、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択され;
   R²が、HおよびFからなる群から選択され;
   R¹²が、H、²H、およびメチルからなる群から選択され;
   R⁵が、H、ハロゲン、-NHC(=O)O-C_1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH₂)₂-OC_1-4アルキル、-C(=O)NH₂、-C(=O)O-C_1-4アルキル、-C(=O)OH、およびNH-R¹⁵からなる群から選択され;
   R^8aが、H、F、Cl、Br、CN、OCH₃、CF₃、およびOCHF₂からなる群から選択され;
   R^8bが、HおよびFからなる群から選択され;
   R^8cが、H、F、Cl、OH、CH₃、OCH₃、およびCF₃からなる群から選択され;
   R¹²が、Hおよび²Hからなる群から選択され;
   R¹³が、H、OH、F、Cl、OC_1-4アルキル、およびCNからなる群から選択され;
   R¹⁵が、炭素原子ならびにN、NH、N(C_1-4アルキル)、O、およびS(O)_pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-CH₂C(=O)OC_1-4アルキル、-CH₂OC_1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
   で示される請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
7. 式(Va):
   

   

   ［式中、
   環Aが、
   

   

   からなる群から選択され;
   X^1aが、CH₂CH₂およびCH=CHCH₂からなる群から選択され;
   X²が、CHR¹¹、およびC=Oからなる群から選択され;
   R¹が、H、メチル、エチルからなる群から選択され;
   R²が、Hであり;
   R⁵が、NHC(O)OMe、C(O)OHおよびNH-R¹⁵からなる群から選択され;
   R⁷が、H、=O、OH、およびメチルからなる群から選択され;
   R^8aが、H、F、Cl、メチル、およびCF₃からなる群から選択され;
   R^8bが、HおよびFからなる群から選択され;
   R^8cが、HおよびClからなる群から選択され;
   R¹¹が、HおよびC_1-4アルキルからなる群から選択され;
   R¹³が、H、F、Cl、およびCNからなる群から選択され;そして、
   R¹⁵が、炭素原子ならびにN、NH、N(C_1-4アルキル)、O、およびS(O)_pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、適宜、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-CH₂C(=O)OC_1-4アルキル、-CH₂OC_1-4アルキル、または=Oで置換されている、5〜10員ヘテロ環である］
   で示される請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
8. G¹が、
   

   

   からなる群から選択され;
   環Aが、
   

   

   からなる群から選択され;
   X^1aが、CH₂CH₂およびCH=CHCH₂からなる群から選択され;
   X²が、CH₂、C=O、O、およびNHからなる群から選択され;
   X³が、CHまたはNであるが;ただし、X²がOまたはNHである場合、X³はCHであり;
   R¹が、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され;
   R²が、Hであり;
   R³が、C(=O)OHおよびC(=O)OMeからなる群から選択され;
   R⁴が、Hであるか;あるいは、
   R³およびR⁴が、一緒になって、=Oであり;
   R⁵が、NHC(=O)OMe、C(=O)OH、およびNHC(=O)O(CH₂)₂OCH₃からなる群から選択され;
   R⁷が、H、メチル、=O、およびOHからなる群から選択され;
   R^8aが、H、F、Cl、Br、CN、CH₃、OCH₃、CF₃、およびOCHF₂からなる群から選択され;
   R^8bが、HおよびFからなる群から選択され;
   R^8cが、H、Cl、CH₃、およびOCH₃からなる群から選択され;
   R¹²が、H、および²Hからなる群から選択され;そして、
   R¹³が、H、F、Cl、OCH₃、およびCNからなる群から選択される、
   請求項２に記載の化合物。
9. 1つ以上の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物。
10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性疾患を治療および/または予防するための剤。
11. 該血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、ならびに心臓の心房心室におけるかまたは末梢循環における血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の剤。
12. 該血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される、請求項１１に記載の剤。
13. 療法で用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
14. 血栓塞栓性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用。
15. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される化合物。