JP2014530240A5 - - Google Patents
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Claims (14)
- 式(I):
[式中:
環Aは、C3−10炭素環であり;
Lは、単結合、−CHR10CHR10−、−CR10=CR10−および−C≡C−からなる群から選択され;
R1は、各々、H、ハロ、C1−2アルキル、−O(C1−4アルキル)、CN、−CH2NH2および−C(=NH)NH2からなる群から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、OH、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH2、CO2H、ならびに炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記ヘテロ環は、1〜2個のR2aで置換されるものであり;
R2aは、各々、H、ハロ、C1−4アルキル、CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CH2OH、−CH2OC1−4アルキルおよび−CH2NH2からなる群から選択され;
R3は、1〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のR3aで置換されたC3−10炭素環、ならびに炭素原子およびN、NR7、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記ヘテロ環は、1〜3個のR3aで置換されるものであり;
R3aは、各々、H、ハロ、C1−4アルキル、−OH、C1−4アルコキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO2−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CO2−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−CONHCO2C1−4アルキル、−CONH−C1−4アルキレン−NHCO(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−CONH2、−NHCOC1−4アルキル、−NHCO2(C1−4アルキル)、Rc、−CONHRcおよび−CO2Rcからなる群から選択され;
R4は、各々、H、ハロおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
R5は、ハロ、0〜2個のRbで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のRbで置換されたC2−4アルケニル、−OH、−CN、−NH2、−N(C1−4アルキル)2、−OCO(C1−4アルキル)、−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−(CH2)2CONH2、−CONR9(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONR9−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONR9−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONR9−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−NR9COC1−4アルキル、−NR9CO2C1−4アルキル、−NR9CONH(C1−4アルキル)、−NR9CONR9−C1−4アルキレン−CO2C1−4アルキル、−NR9−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−NR9SO2(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、R8、C2−4アルケニレン−R8、−OR8、−COR8、C2−4アルケニレン−COR8、−CONR9R8、−NR9COR8、−NR9CO2R8および−NR9CONR9R8からなる群から選択され;
R7は、各々、H、C1−4アルキル、COC1−4アルキル、CO2(C1−4アルキル)、CO2Bn、−CONH−C1−4アルキレン−CO2C1−4アルキル、フェニル、ベンジルおよび−CO2−C1−4アルキレン−アリールからなる群から選択され;
R8は、各々、−(CH2)n−C3−10炭素環、ならびに炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記炭素環またはヘテロ環は、0〜3個のRbで置換されるものであり;
R9は、各々、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
R10は、各々、H、ハロ、OHおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Raは、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcからなる群から選択され;
Rbは、=O、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N+(C1−4アルキル)2−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcからなる群から選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、ならびに炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、各環部分は、0〜2個のRdで置換されるものであり;
Rdは、=O、ハロ、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、−NHCO(C1−4アルキル)、ならびに炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択され;
nは、各々、0、1、2、3および4から選択され;
pは、各々、0、1および2から選択されるが;
ただし、R5がヘテロ環である場合、前記ヘテロ環の縮合フェニル環への結合点は、 窒素原子上ではない]
に示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(II):
[式中:
R1は、各々、H、ハロ、C1−2アルキル、−O(C1−4アルキル)および−C(=NH)NH2からなる群から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、独立して、H、FおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
R5は、ハロ、0〜2個のRbで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のRbで置換されたC2−4アルケニル、−OH、−CN、−N(C1−4アルキル)2、−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONR9−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONR9−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−NR9COC1−4アルキル、NR9CO2C1−4アルキル、−NR9CONR9−C1−4アルキレン−CO2C1−4アルキル、−NHSO2(C1−4アルキル)、R8、C2−4アルケニレン−R8、−OR8、−COR8、C2−4アルケニレン−COR8、−CONR9R8、−NR9COR8および−NR9CONR9R8からなる群から選択される]
を有する、請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中:
R1aは、H、ハロ、C1−2アルキルおよびメトキシからなる群から選択され;R1bは、Hおよびハロからなる群から選択され;
R2は、H、F、CN、OH、C1−4アルコキシ、−CHF2、−CF3、−CH2NH2、−OCHF2、−CO(C1−4アルキル)、−CONH2、−COOH、R2aで置換されたトリアゾールおよびR2aで置換されたテトラゾールからなる群から選択され;
R3は、1〜2個のR3aで置換されたフェニル、1〜2個のR3aで置換されたC3−6シクロアルキルおよび1〜2個のR3aで置換されたヘテロ環からなる群から選択されるものであって;前記ヘテロ環は、ピペリジニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものであり;
R3aは、各々、H、ハロ、−OH、−O(C1−4アルキル)、−CN、−CO2H、−CONH2、−CO2(C1−4アルキル)、−CO2−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CO2−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2−C1−4アルキレン−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、Rcおよび−CO2Rcからなる群から選択され;
R5は、R8、C2−4アルケニレン−R8、−OR8、COR8、C2−4アルケニレン−COR8、−CONHR8およびNHCONHR8からなる群から選択され;
R8は、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、ならびに炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって;前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、0〜3個のRbで置換されるものであり;
Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、RcおよびCO2Rcからなる群から選択され;
Rbは、各々、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N+(C1−4アルキル)2−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、Rc、CORcおよびCONHRcからなる群から選択され;ならびに
Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、ならびに炭素原子およびN、NH、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって;各環部分は、0〜2個のRdで置換されるものである]
を有する請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R1aが、Clであり;
R1bが、HおよびFからなる群から選択され;
R2が、H、F、CF3、COC1−4アルキルおよびテトラゾリルからなる群から選択され;
R3が、1〜2個のR3aで置換されたフェニル、1〜2個のR3aで置換されたC3−6シクロアルキルおよび1〜2個のR3aで置換されたインダゾリルからなる群から選択され;
R3aが、各々、H、ハロ、−OH、−O(C1−4アルキル)、−CN、−CO2H、−CONH2、−CO2(C1−4アルキル)、−CO2−(CH2)1−4−O(C1−4アルキル)、−CO2−(CH2)1−4−N(C1−4アルキル)2、−CO2−(CH2)1−4−O−(CH2)1−4−N(C1−4アルキル)2、−CO2−(CH2)1−4−O−(CH2)1−4−O(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、Rcおよび−CO2Rcからなる群から選択され;ならびに
R8が、各々、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリン、チアモルホリン、−(CH2)0−2−ピペリジン、テトラヒドロキノリン、ピペラジン、ピリジン、ベンゾジオキソリル、ピラゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものである、請求項3に記載の化合物。 - R2が、H、F、CF3、C(O)Meおよびテトラゾリルからなる群から選択され;
R3が、1〜2個のR3aで置換されたフェニル、1〜2個のR3aで置換されたC3−6シクロアルキル、1〜2個のR3aで置換されたピリジル、
R3aが、各々、F、−OH、−OMe、−OEt、−CN、−CO2H、−CONH2、−CO2Me、−CO2Et、−CO2(t−ブチル)、−CO2(CH2)2OMe、−CO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CO2(CH2)2O(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CO2(CH2)2O(CH2)2OMe、−NHCO2Me、Rcおよび−CO2Rcからなる群から選択され;
R5が、各々、
Raが、H、Me、Et、−(CH2)3OH、COCF3、COMe、CO2Me、CO2Et、CO2(t−ブチル)、−CONH(CH2)2CO2(C1−4アルキル)、RcおよびCO2Rcからなる群から選択され;
Rbが、各々独立して、Me、Et、Cl、OMe、OCF3、NO2、NH2、N(Me)2、CO2Me、CO2Et、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)1−2O(C1−4アルキル)、−CONH(CH2)1−2N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)1−2N+(C1−4アルキル)2(CH2)1−2−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CONHRcからなる群から選択され;ならびに
Rcが、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)0−2−モルホリン、メチルピペラジン、=Oで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択されるものである、請求項4に記載の化合物。 - 式(IV):
[式中:
R1bは、HまたはFであり;
R2は、H、F、CF3、C(O)Meおよびテトラゾールからなる群から選択され;
R3は、独立して、1〜2個のR3aで置換されたフェニル、1〜3個のR3aで置換されたシクロヘキシル、
R3aは、各々独立して、Fおよび−CO2Hからなる群から選択され;
R7は、HおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;
Rbは、各々独立して、Cl、OMe、OCF3、NO2、CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CON(Me)2、−CON(Et)2、−CONH(CH2)1−2O(C1−4アルキル)、−CONH(CH2)1−2N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)1−2N+(C1−4アルキル)2(CH2)1−2−O−P(O)(OH)2、NHCO2Me、NHCO2EtおよびCORcからなる群から選択され;ならびに
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)0−2−モルホリン、メチルピペラジン、=Oで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択される]
を有する請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R2が、H、F、CF3、C(O)Meおよびテトラゾリルからなる群から選択され;
R3が、1〜2個のR3aで置換されたフェニルおよび1〜2個のR3aで置換されたピリジルからなる群から選択され;
R5が、ハロ、0〜2個のRbで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のRbで置換されたC2−4アルケニル、−OH、−N(C1−4アルキル)2、−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2および−NHSO2(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R3aが、各々、Fおよび−CO2Hからなる群から選択され;
Rbが、各々、CONH2、CO2(C1−4アルキル)、RcおよびCORcからなる群から選択され;
Rcが、各々、イミダゾール、メチルピペラジン、0〜2個のRdで置換されたピロリジンおよび0〜2個のRdで置換されたピペリジンからなる群から選択され;ならびに
Rdが、各々、NH2およびピロリジンからなる群から選択されるものである、請求項2に記載の化合物。 - 式(V):
[式中:
R1bは、HおよびFからなる群から選択され;
R3は、1〜2個のR3aで置換されたフェニル、
R3aは、各々、H、ハロ、CN、CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO2(CH2)1−2O(C1−4アルキル)、−CO2(CH2)1−2CON(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−CO2(C3−6シクロアルキル)、−CO2(CH2)1−2Phおよび−CO2(CH2)1−2トリアゾールからなる群から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、独立して、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R5は、ハロ、0〜2個のRbで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のRbで置換されたC2−4アルケニル、−OH、−CN、−N(C1−4アルキル)2、−O−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−O−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CONR9(C1−4アルキル)2、−CONR9−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONR9−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CON(C1−4アルキル)2、−CONR9−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−NR9COC1−4アルキル、NR9CO2C1−4アルキル、−NR9CONR9−C1−4アルキレン−CO2C1−4アルキル、−NR9SO2(C1−4アルキル)、R8、C2−4アルケニレン−R8、−OR8、−COR8、−CO2R8、C2−4アルケニレン−COR8、−CONR9R8、−NR9COR8および−NR9CONR9R8からなる群から選択され;
R7は、各々、Hおよびメチルからなる群から選択され;
R8は、各々、C3−6シクロアルキル、フェニル、ならびに炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって;前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、0〜3個のRbで置換されるものであり;
Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、RcおよびCO2Rcからなる群から選択され;
Rbは、各々、ハロ、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N+(C1−4アルキル)2−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、Rc、CORcおよびCONHRcからなる群から選択され;
Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、ならびに炭素原子およびN、NRc、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって;各環部分は、0〜2個のRdで置換されるものであり;ならびに
Rdは、=O、N(C1−4アルキル)2、炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択される]
を有する請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R5が、0〜2個のRbで置換されたC1−4アルキル、0〜2個のRbで置換されたC2−4アルケニル、−N(Me)2、−O(CH2)2N(Me)2、O(CH2)2OMe、CONH(CH2)2N(Me)2、−NHSO2Me、
R3aが、各々、F、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(i−Bu)およびNHCO2Meからなる群から選択され;
Raが、各々、H、メチル、−(CH2)0−3OH、COMe、COCF3、CO2Me、RcおよびCO2Rcからなる群から選択され;
Rbが、各々、HCl、OMe、OCF3、NO2、NH2、−N(Me)2、−CO2Me、−CO2Et、CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CON(Me)2、−CONH(CH2)2OMe、−CONH(CH2)2N(Me)2、−CONH(CH2)2N+(Me)2CH2−OP(O)(OH)2、−NHCO2Et、−NHCO2Me、Rc、CORcおよびCONHRcからなる群から選択され;
Rcが、各々、−(CH2)0−1フェニル、0〜2個のRdで置換されたピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、−(CH2)0−2モルホリン、0〜2個のRdで置換されたピペリジン、メチルピペリジンおよびメチルピペラジンからなる群から選択され;ならびに
Rdが、各々、=O、ピロリジンおよびN(Me)2からなる群から選択されるものである、請求項8に記載の化合物。 - 医薬的に許容される担体および治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、血栓塞栓性障害または炎症性障害の治療剤。
- 前記血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心臓の弁における血栓塞栓性障害からなる群から選択されるものである、請求項11に記載の治療剤。
- 前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに(a)人工弁または他のインプラント、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析または(f)血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている他の手順から生じる血栓症から選択されるものである、請求項11に記載の治療剤。
-
から選択される],
から選択される]
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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