JP6629958B2 - アルキルまたはシクロアルキルP2’基を担持する大員環の第XIa因子阻害剤 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description
本出願は、2015年7月29日に提出された米国仮出願番号62/198,181号について優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
本発明は、一般に、第XIa因子および/または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な大員環化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療のためのそれらの使用方法に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(COUMADIN(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)および合成5糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(PLAVIX(登録商標))などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第VII、IX、X因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することが、ますます重要となっている。
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第XIa因子および/または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な大員環化合物、それらのアナログ(その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む)を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患を治療および/または予防するための医薬製造のために使用され得る。
[式中:
Lは、独立して、
−−−−は、任意の結合であり;
Qは、独立して、O、NHおよびCH2から選択され;
Yは、独立して、NおよびCR7から選択され;
Wは、独立して、−C(O)NH、−NHC(O)−および−NHC(O)CH2−から選択され;
環Aは、
から独立して選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、0〜4つのReで置換されたC1−4アルキル、ORbおよび1〜4つのR6で置換されたC3−5シクロアルキルから選択されるか;あるいは、
2つの隣接するR1基は結合を形成しており;
R3は、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;所望により、カルボサイクリル(carbocyclyl)およびヘテロサイクリル(heterocyclyl)上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成していてもよい;
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるか;あるいは
R3aおよびR3は、一緒になって、C3−6炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子とO、NR3bおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、前記炭素環式環またはヘテロ環式環は、R3cで置換されているか;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、C3−6炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子とN、NR3b、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)を形成しており、ここで前記炭素環またはヘテロ環式環は、R3cで置換されている;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NHC(=O)ORb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3cは、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、−(CH2)nNRaRa、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロサイクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R6は、独立して、H、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクルから選択され;
R7は、独立して、H、CN、ORb、ハロゲン、NRaRaおよび0〜5つのReで置換されたC1-3アルキルから選択され;
R8は、独立して、H、OH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5〜6員ヘテロサイクルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびアリールから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、 RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され;
Rdは、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C 1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり;および
qは、各々、1および2から独立して選択される整数であり;
但し、qが1である場合、Wは−C(O)NHであり;qが2である場合、Wは−NHC(O)−または−NHC(O)CH2である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
Lは、独立して、
Wは、独立して、−C(O)NH、−NHC(O)−および−NHC(O)CH2−から選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、ORbおよびC3−5シクロアルキルから選択されるか;あるいは、2つの隣接するR1基が結合を形成しており;
R3は、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−S(=O)pRc、−S(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;所望により、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成していてもよい;
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、
R3aおよびR3は、一緒になって、C3−6炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子と1〜3つのNR3bを含んでいる)を形成しており、前記炭素環式環またはヘテロ環式環は、R3cで置換されているか;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、炭素原子および1〜3つのNR3bを含有するヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環はR3cで置換されており;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NHC(=O)ORb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3cは、独立して、H、NO2、=O、ハロゲンおよび1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−ORb、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロサイクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1-3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびアリールから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択される;
Rfは、各々独立して、H、C 1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり;
qは、各々、1および2から独立して選択される整数であり;
但し、qが1である場合、Wが−C(O)NHであり;qが2である場合;Wは−NHC(O)−またはNHC(O)CH2である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
Wは、独立して、−C(O)NH、−NHC(O)−および−NHC(O)CH2−から選択され;
環Aは、
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキルおよびOHから選択されるか、あるいは、2つの隣接するR1基は結合を形成しており;
R3は、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRaから選択され;
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;あるいは、
R3aおよびR3は、一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成しており;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、炭素原子および1〜3つのNR3bを含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで該ヘテロ環式環がR3cで置換されている;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NHC(=O)ORb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3cは、独立して、H、=Oおよび1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択される;
R4aは、独立して、H、ハロゲン、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロサイクルから選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、所望によりR10で置換されていてもよい;
R4bは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択される;
R7は、独立して、HおよびC1−3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびアリールから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C 1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり;および
qは、各々、1および2から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
R3は、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRaおよび−C(=O)NRaRaから選択され;
R4aは、独立して、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、
から選択され;
R4bは、独立して、HおよびFから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R10は、各々独立して、H、F、Cl、Br、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa,0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C 1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;および
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R3が、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−C(=O)ORbおよび−(CH2)n−NRaC(=O)ORbから選択され;
から選択され;
R10が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;および
nが、各々0、1、2および3から独立して選択される整数である、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、
を形成しており;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRaおよび−(CH2)n−NHC(=O)ORbから選択され;
R3cは、独立して、Hおよび=Oから選択され;
は、独立して、
から選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1−6アルキル、ハロアルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリルおよびCO2Hから選択され;および
nは、各々0、1、2および3から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
R3bは、独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)OHおよび−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキルから選択され;
R3cは、独立して、Hおよび=Oから選択され;
は、独立して、
から選択され;および
nは、各々0、1、2および3から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
−−−−−は、任意の結合であり;
R3は、Hであり;
R3aは、Hであるか;あるいは、
R3aおよびR3は、一緒になって、
R3cは、独立して、Hおよび=Oから選択され;
は独立して、
から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態は、本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に規定される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアルコキシカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアリール基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアリールカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、NR2(ここでRは、各々アルキル基である)をいう。2個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRは、ハロアルキル基である)をいう。
「カルボキシ」なる語は、C(=O)OHをいう。
a)Bundgaard, H. ed, Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:138(1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)。
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが血液循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後、遠位の血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は、総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁および血液透析膜においても起こりうる。
血液凝固第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa因子、血漿カリクレイン、トロンビン、キモトリプシン、またはトリプシンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下または存在下において測定した。基質の加水分解によりpNA(パラニトロアニリン)が放出され、それを405nmにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいはAMC(アミノメチルクマリン)の放出を、380nmでの励起による460nmでの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者には周知のものである。このアッセイの結果を、阻害定数Kiとして表す。
(Vmax*S)/(Km+S);
結合部位が1個の場合の競合阻害剤について、
(vo−vs)/vs=I/(Ki*(1+S/Km));または
vs/vo=A+((B−A)/(1+(IC50/(I))n))であり;および
競合阻害剤については、Ki=IC50/(1+S/Km)であり、
式中、
voは、阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度であり;
vsは、阻害剤の存在下における速度であり;
Vmaxは、最大反応速度であり;
Iは、阻害剤濃度であり;
Aは、残存最小活性(通常は0に固定)であり;
Bは、残存最大活性(通常は1.0に固定)であり;
nは、ヒル係数(潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度)であり;
IC50は、アッセイ条件下において50%の阻害が得られる阻害剤濃度であり;
Kiは、酵素−阻害剤複合体の解離定数であり;
Sは、基質濃度であり;
Kmは基質のミカエリス定数である。
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を、関連するインビボ血栓症モデル(インビボでの電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボでのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて決定した。
Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212−218(2000))により記述されたウサギECATモデルを、本研究に用いることができる。雄のニュージーランド白ウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはビヒクルを、血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は、試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルとするために用いられ、一方誘起後の薬剤投与は、既存の血栓性疾患の治療能をモデルとするために用いられた。血栓形成は、頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により4mAで3分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発性の閉塞をモニターするため、頸動脈血流を90分間継続的に測定した。90分間の総頸動脈血流を、台形公式により算出した。次いで、90分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより90分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が90分間継続して維持された場合の結果である。化合物のED50(90分間の平均頸動脈血流を、コントロールの50%増加させる投与量)を、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph;SPSS Inc., Chicago, IL)。
Wong et. al (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351-357(2000))により記述されたウサギAVシャントモデルを、この研究に用いることができる。雄のニュージーランド白ウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を、単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。AVシャント装置はタイゴンチューブ(長さ=8cm;内径=7.9mm)の外部部品およびチューブ(長さ=2.5cm;内径=4.8mm)の内部部品から構成される。AVシャントはまた、8cmの長さの2−0絹糸(Ethicon, Somervill, NJ)も含んでいる。血流は大腿動脈からAVシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を秤量する。試験薬またはビヒクルは、AVシャント開口前に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは、各投与群について決定される。ID50値(血栓形成の50%阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph;SPSS Inc., Chicago, IL)。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体単独で投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は、当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
本発明の代表的なアゾール化合物3bを、DMF中でHATUおよびヒューニッヒ塩基を用いて、中間体3aおよび適切に置換された大員環アミン1aをカップリングすることにより、スキーム3に示したとおりに製造することができる。
8gに対応する本発明の化合物を製造するための中間体は、スキーム8に従い製造され得る。中間体1はボロン酸8aに変換され、次いでこれを鈴木反応に付して、8bを得て、得られるアミンを、中間体15を用いてアシル化して、ジエン8cを提供する。閉環メタスタシスを、グラブス第二世代触媒の作用下に達成して、大員環8dを得た。オレフィンおよびピリジン環の還元を、PtO2を用いて達成して、8eを得た。アシル化または8eの還元的アミン化により、一般構造8fを有する大環状物を得た。Boc保護基をTFA下にて除去して、塩基不含の8gを得た。
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより実施した。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびEtOAcまたはDCMおよびMeOHのグラジエントのいずれかで溶出するプレパックSiO2カートリッジを用いて行なった。逆相分取HPLCを、溶媒A(90%水,10%MeOH,0.1%TFA)および溶媒B(10%水,90%MeOH,0.1%TFA,UV220nm)のグラジエントまたは溶媒A(90%水,10%ACN,0.1%TFA)および溶媒B(10%水,90%ACN,0.1%TFA,UV220nm)のグラジエント、または溶媒A(98%水,2%ACN,0.05%TFA)および溶媒B(98%ACN,2%水,0.05%TFA,UV220nm)のグラジエントを用いて溶出するC18カラム(または)Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm, 25分間のグラジエント0〜100%B.A=H2O/ACN/TFA 90:10:0.1.B=ACN/H2O/TFA 90:10:0.1で行なった。
方法A:Waters SunFire カラム(3.5μm C18,3.0 x 150 mm)。12分間10〜100%溶媒Bのグラジエント溶出(0.5mL/min)、次いで3分間100%溶媒Bを使用した。溶媒Aは(95%水,5%アセトニトリル,0.05%TFA)であり、溶媒Bは(5%水,95%アセトニトリル,0.05%TFA,UV 254 nm)である。
方法B:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流量:1.11mL/min。
方法C:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50 mm,1.7μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流量:1.11mL/min.
方法X:Zorbax SB C18カラム(4.6x75mm)。8分間0〜100%溶媒Bのグラジエント溶出(2.5mL/min)、次いで2分間100%溶媒Bを使用した。溶媒Aは(90%水,10%MeOH,0.02%H3PO4)であり、溶媒Bは(10%水,90%MeOH,0.02%H3PO4,UV220nm)である。
中間体1.tert−ブチル N−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートの製造
1A.(R)−N−[(1E)−(3−ブロモフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの製造
3−ブロモベンズアルデヒド(7.8g,42.2mmol)に、DCM(211mL)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.11g,42.2mmol)、Cs2CO3(20.60g,63.2mmol)を加えて、得られる反応混合物を、5日間攪拌した。次いで、反応混合物を、塩水(50mL)およびDCM(50mL)に分配した。水層をDCM(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(25mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて順相クロマトグラフィーによる精製により、(R)−N−[(1E)−(3−ブロモフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.8g,97%)を琥珀色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.53(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.74(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),1.34−1.22(m,9H).MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
3首フラスコ内において0℃に冷却した(R)−N−[(1E)−(3−ブロモフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.8g,40.9mmol)/THF(190mL)に、臭化アリル(3.90mL,45.0mmol)およびIn(6.58g,57.3mmol)を加えた。室温で18時間攪拌した後に、反応溶液を、50℃に6時間加熱して、次いで18時間攪拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過して、濾液を水(100mL)でクエンチした。厚くて透明なゼラチン様物質が水層中で形成した。有機相を、EtOAc(4x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)−N−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを透明な油状物として得た(9.6g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.48(t,J=1.8Hz,1H),7.41(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),7.26−7.18(m,2H),5.79−5.66(m,1H),5.23−5.16(m,2H),4.46(ddd,J=8.1,5.6,2.0Hz,1H),3.69(s,1H),2.63−2.53(m,1H),2.53−2.40(m,1H),1.23−1.19(m,9H).
(R)−N−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(9.6g,29.1mmol)/MeOH(300mL)に、濃HCl(4mL)を加えた。3時間後に、反応溶液を濃縮して、残留物をDCM(300mL)に溶解して、0℃に冷却して、次いでDCM(20mL)中のTEA(16.20mL,116mmol)およびBoc2O(6.75mL,29.1mmol)を加えた。18時間後に、更なるBoc2O(1g)を加えて、反応溶液を4時間攪拌した。反応溶液を水(100mL)でクエンチして、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液として用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、tert−ブチル N−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(7.3g,77%)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:326.08(M+H)+.
丸底フラスコに、ジオキサン中で(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(5g,15.33mmol)、ジオキサン(10mL)および4N HCl(7.66mL,30.7mmol)を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮して、乾燥させた。残留物に、CH2Cl2(30mL)、ヒューニッヒ塩基(8.03mL,46.0mmol)およびCbz−Cl(2.188mL,15.33mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応溶液を、CH2Cl2(50mL)で希釈して、水(50mL)および塩水(50mL)で洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、(S)−ベンジル(1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(5.03g,13.96mmol,91%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:360.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.48−7.30(m,7H),7.22(d,J=5.0Hz,2H),5.67(ddt,J=17.1,10.1,7.0Hz,1H),5.21−5.05(m,5H),4.79(br.s.,1H),2.65−2.39(m,2H).
3A.4−クロロ−2−[(E)−2−[(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]エテニル]ピリジンの製造
S−(−)−t−ブチル−スルフィンアミド(0.856g,7.06mmol)/DCM(14.13mL)の溶液に、CuSO4(2.481g,15.54mmol)および4−クロロピコリンアルデヒド[1.0g,7.06mmol,Negiによる記述を改変して製造した(Synthesis,991(1996))]を順次加えた。白色懸濁液を室温で攪拌した。3時間後に、褐色懸濁液を、DCMで溶出するCELITE(登録商標)を通して濾過して、透明な褐色濾液を得た。濃縮により、粗生成物を、1.85g重量の褐色油状物として得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、tert−ブチル N−[(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(1.31g)を、透明で黄色の油状物として得た。MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+.
InCl3(13.56g,61.3mmol)/THF(170mL)の冷却した(0〜5℃)混合物に、臭化アリルマグネシウム(Et2O中で1M)(62mL,61.3mmol)を30分かけて滴加した。反応溶液を、rtまで昇温させた。室温で1時間後、4−クロロ−2−[(E)−2−[(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]エテニル]ピリジン(10g,40.9mmol)/EtOH(170mL)の溶液に、反応混合物を加えた。2〜3時間後に、反応溶液を、50〜55℃で真空濃縮した。粗製物質を、EtOAc(200ml)および水(1x50ml)に分配して、層を分離した。水層を、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(1x100ml)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)−N−[(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.5g,106%)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+.この物質を、更なる精製をせずに次工程で使用した。
(R)−N−[(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75g,261mmol)を、MeOH(1500mL)に溶解した。6N HCl(750mL,4.5mol)を加えた。反応溶液を、室温で2〜3時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、水(2L)で希釈して、EtOAc(500ml)で洗った。水層を、飽和Na2CO3溶液を用いて塩基性とし、次いでEtOAc(3x1L)で抽出した。有機層を合わせて水(1x1L)および塩水(1x1L)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、50〜55℃で真空濃縮して、(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−アミン(43g,90%)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z:183.2(M+H)+.
(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−アミン(42g,230mmol)を、DCM(420mL)に溶解して、Et3N(32.1mL,230mmol)を加えて、次いでBOC2O(53.4mL,230mmol)を滴加した。反応溶液を室温で2〜3時間攪拌した。反応溶液を、過剰なDCM(1L)で希釈して、水(1x500mL)および塩水(1x500ml)で洗った。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、tert−ブチル N−[(1S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(61g,86%)を、淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:283.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.44(d,1H),7.26−7.16(dd,2H),5.69−5.61(m,1H),5.59(bs,1H),5.07−5.03(m,2H),4.76(bs,1H),2.62−2.55(m,2H),1.42(s,9H).
5A.4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの製造
20mlのマイクロウェーブバイアル内に、2−ブロモ−4−クロロアニリン(3g,14.53mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.53g,21.80mmol)、KOAc(3.66g,37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2付加物(0.32g,0.44mmol)およびDMSO(9ml)を加えた。得られる懸濁液を、N2でパージして、ふたを閉めて、80℃で22時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した。水を加えて、塩を溶解して、次いで反応溶液を濾過した。残存固体を、DCMに懸濁して、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、次いで順相クロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3.15g,86%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:172.3(M−C6H10+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.54(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H).
4−クロロ−6−メトキシピリミジン(3.13g,21.62mmol)、4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(7.31g,21.62mmol)、Na2CO3(2.29g,21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.81ml)および水(10.81ml)を含むRBFに、コンデンサーを取り付けた。混合物を、数分間アルゴンでパージして、次いでPd(dppf)Cl2・CH2Cl2付加物(1.77g,2.16mmol)を加えた。反応溶液を、90℃で5時間加熱した。反応溶液を、rtに冷却して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、塩水で洗い、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2.86g,56.1%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:236.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.78(d,J=1.1Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03(s,3H).
4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(1.5g,6.36mmol)/ACN(90ml)の溶液に、0℃で、3−メチルブチル硝酸塩(1.28ml,9.55mmol)を滴加して、次いでTMSN3(1.26ml,9.55mmol)を滴加した。ガスの発生が認められた。10分後に、氷浴を外して、反応溶液を室温まで昇温させた。1時間後に、エチニルトリメチルシラン(2.72ml,19.09mmol)およびCu2O(0.09g,0.64mmol)を加えて、反応溶液を更に1時間攪拌した。反応溶液を、EtOAcおよび飽和NH4Clの間に分配して、層を分離した。有機層を、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−{5−クロロ−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(2.13g,5.92mmol,93%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:360.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.71(d,J=1.1Hz,1H),7.82(d,J=2.2Hz,1H),7.61−7.56(m,1H),7.54−7.48(m,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32−0.28(m,9H).
4−{5−クロロ−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.56g,4.33mmol)/ACN(28.9ml)の溶液に、NCS(2.03g,15.17mmol)およびシリカゲル(6.51g,108mmol)を加えた。反応溶液を、80℃で1時間攪拌した。次いで、この反応溶液を濾過して、シリカゲルを取り出して、シリカゲルを集め、EtOAcで洗った。濾液を、水(2x)、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−メトキシピリミジン(0.90g,64.5%収率)を黄色の泡状物として得た。MS(ESI)m/z:322.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.70(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66−7.55(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=0.9Hz,1H),3.98(s,3H).
4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−メトキシピリミジン(900mg,2.79mmol)/AcOH(6ml)の溶液に、48%HBr水溶液(3ml,26.5mmol)を加えた。混合物を85℃で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。混合物を分離して、水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、次いで残留物を順相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をEt2O中に懸濁して、濾過して、Et2Oで洗い、6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オール(610mg,70.9%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:308.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.96(s,1H),7.74−7.67(m,2H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=0.9Hz,1H).
6A.4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジンの製造
4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(1.0g,4.24mmol)/ACN(60.6mL)の溶液に、0℃で、3−メチルブチル硝酸塩(0.86mL,6.36mmol)、次いでTMSN3(0.84mL,6.36mmol)を滴加した。ガスの発生が認められた。10分後に、氷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。2時間後に、Cu2O(61mg,0.42mmol)を加えて、5分間、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−インのガスの穏やかなバブリングに付した。更なる10分後に、反応溶液を、DCMおよび飽和NH4Clの間に分配して、次いで層を分離した。有機層を、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.46g,97%収率)を、黄色の固体として得た。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.00(d,J=0.7Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),3.98(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3) δ −61.10(s).
4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.46g,4.10mmol)/AcOH(10ml)の溶液に、48%HBr水溶液(5mL,44.2mmol)を加えた。混合物を、85℃で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配した。層を分離して、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を、ある程度固体が形成し始めるまで真空下で減少させた。得られる懸濁液を、Et2Oで磨砕した。固体を濾過して、Et2Oで洗い、6−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オール(1g,71.3%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:342.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.83(d,J=0.7Hz,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.79−7.72(m,1H),7.70−7.62(m,1H),6.45(d,J=0.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−62.61(s).
7A.N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
Et2O(300mL)中の4−クロロ−3−フルオロアニリン(10.67g,73.3mmol)およびNa2CO3(24.5g,125mmol)の懸濁液に、−10℃で、N2下において、TFAA(12.23mL,88mmol)を滴加した。混合物を、rtまで昇温させて、次いで18時間攪拌した。反応混合液を、ヘキサン(300mL)で希釈して、濾過した。濾液を、氷水、10%NaHCO3水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。淡黄色固体を、N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(17g,96%収率)として得た。MS(ESI)m/z:242.1(M+H)+.
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5g,20.70mmol)/THF(69.0mL)の冷却した(−78℃)無色透明の溶液に、15分かけて2.5MBuLi/ヘキサン(16.56mL,41.4mmol)を、内部温度を−60℃以下に保持しながら、滴加した。得られる透明な黄色の溶液を、−78℃で10分間攪拌して、次いで反応溶液を、1時間かけて−50℃に昇温させた。得られる透明な褐色溶液を、−78℃に冷却して、次いでB(O−iPr)3(10.51mL,45.5mmol)を滴加した。反応溶液を、−78℃で10分間攪拌して、次いで氷浴を除去して、反応溶液を、室温まで昇温させた。得られる橙色の懸濁液を、室温で2時間攪拌して、次いで氷浴内で冷却して、1N HCl(40mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、1時間40℃まで昇温させて、次いでrtに冷却した。反応溶液をEtOAcで希釈して、層を分離した。有機層を、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(3g,76.6%収率)を得た。MS(ESI)m/z:190.1(M+H)+.
この反応を、350mLの圧力ビン内で行なった。4−クロロ−6−メトキシピリミジン(1.784g,12.34mmol)、(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(3.3g,12.34mmol)/トルエン(25mL)およびEtOH(25mL)の溶液を、数分間N2でパージした。DIEA(4.31mL,24.68mmol)に続いてPd(Ph3P)4(1.426g,1.234mmol)を加えた。フラスコのフタを閉めて、この反応を120℃で2時間加熱して、次いで室温に冷却して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−クロロ−3−フルオロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2g,45.2%収率)を、黄色の固体として得た。MS(ESI)m/z:254.0(M+H)+.
4−クロロ−3−フルオロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2.1g,8.28mmol)/ACN(118mL)の冷却した(0℃)透明な黄色溶液に、亜硝酸アミル(1.67mL,12.42mmol)に続いてTMSN3(1.63mL,12.42mmol)を滴加した。10分後に、冷浴を除去して、反応溶液を室温まで昇温させた。2時間後に、エチニルトリメチルシラン(3.54mL,24.84mmol)およびCu2O(0.118g,0.83mmol)を加えて、この反応溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を、次いでEtOAcで希釈して、飽和NH4Cl、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(2.71g,87%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:378.1(M+H)+.
攪拌棒およびコンデンサーを備えたRBFにおいて、4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(2.71g,7.17mmol)、NCS(3.35g,25.1mmol)およびシリカゲル(10.77g,179mmol)、次いでACN(47.8mL)を加えた。反応溶液を、80℃で1時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、飽和NaHCO3、水、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)−6−メトキシピリミジン(1.05g,43.0%収率)を、黄色の固体として得た。MS(ESI)m/z:340.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.68(d,J=0.7Hz,1H),7.71−7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.02(s,3H).
4−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)−6−メトキシピリミジン(1.05g,3.09mmol)/HOAc(15.43mL)および48%HBr水溶液(17.46mL,154mmol)の透明な黄色溶液を、65℃に3時間温めて、次いでrtに冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、EtOAcに懸濁して、飽和NaHCO3(2x)、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Et2O(10mL)を加えて、得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体をEt2O(2mL)でリンスして、吸引によりを空気乾燥させて、6−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−オール(0.79g,78%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:326.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.35(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.57(s,1H).
11A.エチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
EtOH(2.54mL)およびTEA(0.707mL,5.08mmol)中のエチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソブタノエート(0.517g,2.79mmol)、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.500g,2.54mmol)の溶液を、室温で攪拌した。10分後に、反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物であるエチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(200mg,28%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z:283.1(M+H)+.
エチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(50mg,0.177mmol)/MeOH(0.884mL)の溶液に、1N NaOH(水溶液)(1.061mL,1.061mmol)を加えて、この反応溶液を、密封バイアル内において50℃で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。次いで、残留物を、1N HClおよびEtOAcの間に分配した。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、濃縮して、中間体25(48mg,107%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z:255.0(M+H)+.
中間体12A.エチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの製造
Sreedhar(Reference:Sreedhar,B.,Synthesis,795(2008))の改変方法を用いた。エチル 4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(0.530g,3.44mmol)および(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(0.500g,2.87mmol)/MeOH(5.74mL)の懸濁液に、酸化銅(0.041g,0.287mmol)を加えた。得られる紫色の懸濁液を、大気圧下にて激しく攪拌した(乾燥チューブを使用した)。20時間後に、反応混合物を濾過して、固体を除去して、透明な青色濾液を濃縮して、青色固体を得た。青色固体をDCMに懸濁して、濾過して、固体を除去して、青色濾液を濃縮して、0.187g重量の淡青色固体を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、エチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(0.0187g,2%)を無色透明な残留物として、またエチル 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(中間体24A)(0.0079g,1%)を無色透明な残留物として得た。MS(ESI)m/z:283.1(M+H)+.
中間体12A1.エチル 3−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロブタ−2−エノエートの製造:
Gomez−Sanchez(Reference:Gomez-Sanchez, A. et al., Anales De Quimica, 81(2):139(1985).)に記述された改変方法を用いて、トルエン(9.39mL)中のエチルニトロアセテート(4.17mL,37.6mmol)およびトリエチルオルトアセテート(6.93mL,37.6mmol)の透明な黄色味がかった溶液を、110℃に加熱した。ディーンスタークトラップを使用して、エタノールを共沸させた。ほぼ30分毎に、溶媒をディーンスタークから除去して、反応フラスコに、追加のトルエン(6mL)を加えた。反応経過中に、この色は透明な淡黄色となった。7.5時間後に、この反応を停止して、それを室温に冷却した。過剰な溶媒および出発物質を、留去して(100℃で5mmHg)、エチル 3−エトキシ−2−ニトロブタ−2−エノエート(5.46g)を、橙色の液体として得た。エタノール(13.41mL)中の3−クロロ−2−フルオロアニリン(5.86g,40.2mmol)およびエチル 3−エトキシ−2−ニトロブタ−2−エノエート(5.45g,26.8mmol)の橙色の溶液を、室温で攪拌した。7時間後に、この反応を停止して、濃縮して、橙色の油状物を得た。橙色の油状物を、EtOAcで希釈して、1.0N HCl(2x)、飽和NaHCO3、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体24A1(2.90g,36%)を、粘性の橙黄色油状物として得た。1H NMRは、1:1のE:Z混合物を示した。MS(ESI)m/z:325.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 11.54(br.s.,1H),10.77(br.s.,1H),7.50−7.45(m,1H),7.44−7.38(m,1H),7.24−7.12(m,4H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),2.15(d,J=1.4Hz,3H),2.12(d,J=1.4Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H).
Gomez−Sanchez(Reference:Gomez-Sanchez, A. et al., J. Heterocyclic Chem., 24:1757(1987))により記述された改変方法を用いた。中間体12A1(2.90g,9.58mmol)/トリエチルオルトホルメート(96mL)の透明な黄色溶液を、アルゴンで20分間脱気した。次いで、白金炭素(0.935g,0.479mmol)を加えた。フラスコに、還流コンデンサーを取り付けて、反応溶液を、水素(バルーン)で数分間パージした。反応溶液を水素雰囲気下で攪拌して、この反応を75℃に温めた。合計4時間後に、反応を室温に冷却した。反応溶液を、真空下に数分間置いて、次いでアルゴンを用いて充填しなおした。このプロセスを5分間繰り返した。次に、CELITE(登録商標)を加えて、反応溶液を濾過して、エタノールで洗った。濾液を濃縮して、3.17g重量の透明な黄褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体24A(別法)(1.64g,61%)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:283.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ 7.82(d,J=0.8Hz,1H),7.73(ddd,J=8.3,6.7,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J=8.0,6.5,1.7Hz,1H),7.43−7.38(m,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.39(d,J=1.1Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
中間体12A(別法)(1.64g,5.80mmol)/メタノール(29.0mL)の無色透明な溶液に、1.0M NaOH(17.40mL,17.40mmol)を加えた。反応溶液を室温で攪拌した。20時間後に、加熱を最小しながら、反応溶液を高真空下にて濃縮して、白色固体を得た。固体を水に懸濁して、混合物がpH=1〜2となるまで、1.0N HClを加えた。固体を濾過により回収して、水で洗い、空気乾燥させて、高真空下にて乾燥させて、中間体24(1.44g,81%)を、白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 7.91(d,J=0.5Hz,1H),7.83(ddd,J=8.3,6.9,1.7Hz,1H),7.63(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4Hz,1H),2.32(s,3H).MS(ESI)m/z:255.0(M+H)+および257.0(M+2+H)+.
13A.エチル 5−アミノ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.67g,3.40mmol)、(E)−エチル 2−シアノ−3−エトキシアクリレート(0.633g,3.72mmol)および酢酸ナトリウム(0.586g,7.12mmol)の混合物に、室温で、AcOHおよびH2Oを加えて、スラリーを形成させた。反応混合物を、室温で0.25時間攪拌し続けて、次いで100℃で終夜加熱した。終夜攪拌した後に、反応混合物を、H2O(200mL)でクエンチして、黄褐色固体を分離した。固体を濾過して、H2Oを用いて完全に洗った。残留物をDCMに再溶解して、目的の生成物(0.76g,78%)を褐色固体となるまで蒸発乾固させた。MS(ESI)m/z:284.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.76(s,1H),7.51−7.29(m,2H),7.27−7.03(m,1H),5.30−5.06(m,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.38−1.04(m,3H)ppm.
アセトニトリル(7mL)に、硝酸ブチル(0.381mL,3.25mmol)に続いてCuCl2(0.437g,3.25mmol)を加えた。0.5時間攪拌した後に、ピラゾールエチル 5−アミノ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(0.615g,2.168mmol)/アセトニトリル(3mL)に、シリンジから滴加した。次いで、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。水(100mL)でクエンチして、EtOAc(2x100mL)を用いて有機物質を抽出して、乾燥させて(MgSO4)、黄色の油状物となるまで蒸発させた。40g シリカゲルISCOカラムにより精製して、Hex/EtOAcで溶出した。純粋な生成物を、20%EtOAcで溶出した。黄褐色油状物(0.61g,93%)を濃縮した。LCMS m/z303.0(M+H)+.
中間体13B(0.61g,2.01mmol)を、THF(10mL)に溶解して、この溶液に、LiOH(0.2g)およびメタノール(5mL)を順に加えて、水(7mL)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。希HCl(1N,100mL)でクエンチして、EtOAc(2x100mL)を用いて有機物を抽出して、白色固体へと蒸発乾固させた。分取HPLCにより精製して、目的とする生成物(0.26g,46%)を白色固体として得た。LCMS m/z=275.1(M+H).lH NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.24(s,1H),7.53−7.46(m,1H),7.41−7.36(m,1H),7.23−7.19(m,1H).
14A.エチル 5−アミノ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造:
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.67g,3.40mmol)、(E)−エチル 2−シアノ−3−エトキシアクリレート(0.633g,3.72mmol)および酢酸ナトリウム(0.586g,7.12mmol)の混合物に、室温で、AcOHおよびH2Oを加えて、スラリーを形成させた。反応混合物を、rtで0.25時間攪拌し続けて、次いで100℃で終夜加熱した。終夜攪拌した後に、反応混合物を、H2O(200mL)でクエンチして、黄褐色固体を分離した。固体を濾過して、H2Oを用いて完全に洗った。残留物をDCMに再溶解して、乾燥蒸発させて、目的とする生成物(0.76g,78%)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:284.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.76(s,1H),7.51−7.29(m,2H),7.27−7.03(m,1H),5.30−5.06(m,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.38−1.04(m,3H)ppm.
THF(20mL)中の中間体エチル 5−アミノ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(0.317g,1.117mmol)、硝酸イソアミル(1.304g,11.14mmol)の混合物を、100℃で加熱した。2時間後に、反応混合物を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に、NaOH(0.610g,10Eq)、MeOHおよびH2Oを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物をH2O(100mL)でクエンチして、未反応の開始物質を、EtOAc(2x100mL)を用いて抽出した。次いで、水層を、HCl(1 N)を用いて酸性化して、次いで有機層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体2を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:240.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(ddd,J=8.3,6.9,1.8Hz,1H),7.41−7.28(m,1H),7.23−7.10(m,1H)ppm.
15A.(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オンの製造
THF(62mL)中の2−メチルブタ−3−エン酸(5.59g,55.9mmol)およびN−メチルモルホリン(6.14mL,55.9mmol)の溶液に、0℃で、塩化ピバロイル(6.87mL,55.9mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃に冷却して、〜2時間攪拌した。分液フラスコ内において:(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(8.25g,46.6mmol)/THF(126mL)の溶液に、−78℃で、N−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M)(20.49mL,51.2mmol)を滴加した。35分後に、この反応溶液を、最初の反応にカニューレを介して移した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌して、次いで冷却浴を外して、反応溶液を飽和NH4Clでクエンチした。反応溶液を、水で希釈して、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮し、黄色油状物(15g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーの精製により、(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.59g,55%)を無色の油状物として得た。MS(ESI)m/z:282.1(M+Na)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.36−7.19(m,5H),6.03−5.93(m,1H),5.23−5.10(m,2H),4.69−4.63(m,1H),4.51−4.43(m,1H),4.23−4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm.もう一方のジアステレオマー(R)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(4.6g,38%)も白色固体として得た。MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+.
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.05g,23.33mmol)/THF(146mL)の無色透明の溶液に、0℃で、過酸化水素(9.53mL,93mmol)(30%水溶液)、次いで2N 水酸化リチウム(23.33mL,46.7mmol)を滴加した。30分後に、この反応溶液を、飽和Na2SO3(25mL)および飽和NaHCO3(25mL)でクエンチした。次いで、反応溶液を濃縮して、THFを除去した。残留物を水で希釈して、CHCl3(3×)で抽出した。水層を、濃HClを用いてpH〜3に酸性化して、次いでそれを、EtOAc(3×)を用いて抽出した。EtOAc層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(2.15g,92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22−5.13(m,2H),3.23−3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H).
1A.(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートの製造
乾燥させたマイクロウェーブチューブに、亜鉛(0.00mmol)、TMS−Cl(0.032mL,0.250mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.043mL,0.500mmol)およびDMF(10mL)を加えた。反応溶液を、アルゴンでパージして、次いで密閉した。反応溶液を、60℃で1時間攪拌した。次いで、(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(2056mg,6.25mmol)を加えて、反応溶液を60℃で2時間攪拌した。次いで、酢酸パラジウム(II)(46.7mg,0.208mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(198mg,0.416mmol)および中間体2(1500mg,4.16mmol)で製造したベンジル(S)−(1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメートを、この反応溶液に加えて、反応溶液を110℃で18時間攪拌した。反応溶液を、水(20mL)およびEtOAc(30mL)に分配した。有機層を分離して、水(20mL)および塩水(20mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜60%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(650mg,1.347mmol,32.3%収率)を透明な油状物として得た。(ESI)m/z:483.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.43−7.23(m,6H),7.22−7.15(m,2H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),5.88−5.66(m,1H),5.16−5.00(m,4H),4.67(t,J=7.2Hz,1H),4.39(dd,J=8.0,6.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.18−3.03(m,1H),2.93(dd,J=13.6,8.8Hz,1H),2.50(t,J=7.2Hz,2H),1.45−1.34(m,9H).
RBFに、(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(410mg,0.850mmol)、CH2Cl2(10mL)およびTFA(5mL)を加えた。反応溶液を、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。残留物を、EtOAc(30mL)に溶解して、飽和NaHCO3(2x30mL)、水(20mL)および塩水(20mL)で洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)−メチル 2−アミノ−3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)プロパノエート(290mg,0.758mmol,89%収率)を透明な油状物として得た。(ESI)m/z:383.1(M+H)+.
RBFに、(R)−メチル 2−アミノ−3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)プロパノエート(290mg,0.584mmol)、酢酸エチル(10mL)、中間体15で製造した(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(70.2mg,0.701mmol)、ピリジン(0.00mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(0.695mL,1.168mmol)を加えた。反応溶液を4時間室温で攪拌した。反応溶液を、水(5mL)でクエンチして、EtOAc(30mL)で希釈した。次いで、反応溶液を、飽和NaHCO3(2x30mL)、水(30mL)および塩水(30mL)で洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロパノエート(195mg,0.420mmol,71.9%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:465.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.50−7.02(m,9H),5.97−5.66(m,2H),5.07(d,J=8.4Hz,6H),4.76−4.55(m,2H),3.69(s,3H),3.26−3.12(m,1H),3.05−2.87(m,2H),2.64−2.38(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H).
マイクロウェーブバイアルに、(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロパノエート(50mg,0.108mmol)およびClCH2CH2Cl(11mL)を加えた。反応溶液を、アルゴンで5分間パージした。次いで、グラブスII(18.28mg,0.022mmol)を加えて、反応溶液を、マイクロウェーブ内において、120℃で45分間密封攪拌した。反応溶液を濃縮して、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、メチル(3R,6R,7E,10S)−10−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−3−カルボキシレート(25mg,0.057mmol,53.2%収率)を、肌色の固体として得た。(ESI)m/z:437.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.31−7.25(m,1H),7.48−7.25(m,5H),7.20−7.15(m,1H),7.07−6.98(m,1H),6.86−6.72(m,1H),5.80−5.64(m,1H),5.14−5.04(m,2H),4.98−4.87(m,2H),4.81−4.72(m,1H),4.59−4.47(m,1H),3.85−3.76(m,3H),3.22−3.17(m,1H),3.01−2.89(m,1H),2.56−2.31(m,2H),1.22(d,J=7.3Hz,3H).
3首RBFに、メチル(3R,6R,7E,10S)−10−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−3−カルボキシレート(215mg,0.493mmol)、エタノール(15mL)およびPd/C(52.4mg,0.049mmol)を加えた。反応溶液を、水素バルーン下にて3時間攪拌した。反応溶液を、Celiteを通して注意深く濾過して、濾液を濃縮して、メチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(150mg,0.493mmol,100%収率)を、肌色の固体として得た。(ESI)m/z:305.5(M+H)+.
RBFに、中間体5(62.4mg,0.202mmol)で製造した6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オール、ACN(5mL)、HATU(91mg,0.239mmol)およびDBU(0.042mL,0.276mmol)を入れた。懸濁液は、DBUを加えた後に溶液に変わった。反応溶液を室温で10分間攪拌した。次いで、メチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(56mg,0.184mmol)を加えて、反応溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を、EtOAc(30mL)で希釈して、水(2x20mL)および塩水(20mL)で洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、(3R,6R,10S)−10−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(45mg,0.073mmol,39.4%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:595.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.66−7.62(m,1H),7.41−7.30(m,3H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),6.44(s,1H),5.75(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),4.46(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.16−3.06(m,1H),2.36−2.24(m,1H),2.22−2.05(m,2H),1.93−1.80(m,1H),1.70−1.56(m,2H),1.30−1.24(m,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.96−0.91(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.991分,純度=96%.第XIa因子のKi=53nM,血漿カリクレインのKi=13020nM.
2A.メチル(3R,6R,10S)−10−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,1,3−トリエン−3−カルボキシレートの製造
3首RBFに、メチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(150mg,0.493mmol)、CH2Cl2(10mL)およびBOC2O(0.114mL,0.493mmol)を入れた。反応溶液を、室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、メチル(3R,6R,10S)−10−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(165mg,0.408mmol,83%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:427.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.32−7.25(m,1H),7.13(d,J=8.1Hz,3H),4.55(dd,J=10.7,4.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.36(d,J=5.1Hz,2H),3.05(dd,J=13.5,10.9Hz,1H),2.18−2.06(m,1H),2.01−1.91(m,1H),1.69−1.56(m,1H),1.42(br.s.,9H),1.33−1.18(m,4H),1.10(d,J=7.3Hz,3H),0.88−0.75(m,1H).
RBFに、メチル(3R,6R,10S)−10−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(85mg,0.210mmol)、THF(5mL)を加えた。反応溶液を、0℃に冷却した。次いで、LiBH4(0.210mL,0.420mmol)を加えて、この反応溶液を0℃で5時間攪拌した。反応溶液を、NH4Cl(飽和5ml)を用いてクエンチした。次いで、反応溶液を、水(30mL)およびEtOAc(35mL)に分配した。有機層を分離して、水(2x20mL)および塩水(20mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(76mg,0.202mmol,96%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:377.0(M+H)+.
RBFに、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(17mg,0.045mmol)、ジオキサン(0.5mL)およびHCl(1.372μl,0.045mmol)を加えた。反応溶液を、室温で30分間攪拌した。反応溶液を濃縮した。HCl塩を、カートリッジを用いて中和して、(3R,6R,10S)−10−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(12mg,0.043mmol,96%収率)を遊離塩基として得た。(ESI)m/z:277.4(M+H)+.
(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(7mg,0.011mmol)を、実施例1に記述した方法と同様の方法において、中間体5で製造した6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オールを、中間体6で製造した6−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オールで置き換えることにより、そしてメチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレートを(3R,6R,10S)−10−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:601.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.05(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.71−7.66(m,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.30−7.25(m,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.51(s,1H),5.74(dd,J=13.1,4.1Hz,1H),3.92−3.80(m,1H),3.70−3.57(m,2H),3.05(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),2.87−2.78(m,1H),2.34−2.23(m,1H),2.19−2.11(m,1H),2.09−2.02(m,1H),1.90−1.80(m,1H),1.68−1.52(m,2H),1.18(d,J=7.3Hz,3H),1.01−0.87(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.581分,純度=96%.第XIa因子のKi=445nM,血漿カリクレインのKi=13020nM.
1ドラムバイアルに、実施例2(5mg,8.32μmol)において製造した(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン、DMF(0.5mL)、Et3N(0.580μl,4.16μmol)およびイソシアナトメタン(4.75mg,0.083mmol)を加えた。反応溶液を65℃に温めて、65℃で5時間攪拌した。反応溶液を、MeOH(1mL)で希釈して、RP分取HPLCを用いて精製して、[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]メチル N−メチルカルバメート,トリフルオロメチルアセテート(2.9mg,3.68μmol,44.2%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:658.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.79(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.71−7.67(m,1H),7.42−7.31(m,2H),7.30−7.24(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.54−6.48(m,1H),5.74(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),4.28−4.11(m,2H),4.06(br.s.,1H),3.01−2.92(m,1H),2.88−2.77(m,1H),2.72(s,3H),2.34−2.22(m,1H),2.18−2.00(m,2H),1.93−1.78(m,1H),1.71−1.52(m,2H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),0.99−0.82(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.581分,純度=96%.第XIa因子のKi=109nM,血漿カリクレインのKi=13020nM.
4A.ベンジル N−[(1S)−1−{3−[(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシプロピル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートの製造
RBFに、(R)−メチル 3−(3−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(100mg,0.207mmol)およびTHF(5mL)を加えた。反応溶液を0℃に冷却した。次いで、LiBH4(0.104mL,0.207mmol)をこの反応溶液に加えた。反応溶液を0℃で3時間攪拌した。反応溶液を、水(0.5mL)でクエンチした。反応溶液を濃縮した。残留物を、RP分取HPLCを用いて精製して、ベンジル N−[(1S)−1−{3−[(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシプロピル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(18mg,0.040mmol,19.11%収率)を透明な油状物として得た。(ESI)m/z:477.4(M+H)+.
RBFに、ベンジル N−[(1S)−1−{3−[(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシプロピル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(18mg,0.040mmol)、THF(0.5mL)およびEt3N(6.62μl,0.048mmol)を加えた。反応溶液を、0℃に冷却して、Ms−Cl(3.39μl,0.044mmol)を、反応溶液に加えた。反応溶液を0℃で3時間攪拌した。次いで、反応溶液をEtOAc(20mL)および水(10mL)に分配した。有機層を分離して、塩水(10mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を含むフラスコに、DMSO(0.5mL)およびシアン化ナトリウム(7.8mg,0.158mmol)を加えて、反応溶液を60℃で4時間攪拌した。反応溶液を、EtOAc(15mL)および水(10mL)の間に分配した。有機層を分離して、水(10mL)および塩水(10mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、RP 分取−HPLCを用いて精製して、ベンジル N−[(1S)−1−{3−[(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−シアノプロピル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(9mg,0.019mmol,49.0%収率)をオフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:464.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.40−7.25(m,6H),7.23−7.17(m,2H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),5.77(ddt,J=17.0,10.1,7.0Hz,1H),5.14−4.99(m,4H),4.68(t,J=7.0Hz,1H),4.13−3.94(m,1H),2.86(d,J=7.0Hz,2H),2.74−2.64(m,1H),2.56−2.42(m,3H),1.44−1.35(m,9H).
RBFに、ベンジル N−[(1S)−1−{3−[(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−シアノプロピル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(75mg,0.162mmol)、CH2Cl2(1mL)およびTFA(1mL)を加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、ベンジル((S)−1−(3−((R)−2−アミノ−3−シアノプロピル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(55mg,0.151mmol,94%収率)を、透明なフィルムとして得た。(ESI)m/z:364.4(M+H)+.
RBFに、ベンジル((S)−1−(3−((R)−2−アミノ−3−シアノプロピル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(50mg,0.138mmol)、酢酸エチル(2mL)、中間体15(13.77mg,0.138mmol)において製造した(R)−2−メチルブタ−3−エン酸およびピリジン(0.022mL,0.275mmol)を加えた。溶液を、氷浴において冷却して、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(0.123mL,0.206mmol)を加えた。反応溶液を、0℃で3時間攪拌した。次いで、反応溶液を、EtOAc(200mL)および飽和NaHCO3(100mL)の間に分配した。有機層を分離して、水(10mL)および塩水(10mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、ベンジル((S)−1−(3−((R)−3−シアノ−2−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロピル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(39mg,0.088mmol,63.6%収率)をオフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:446.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32−7.17(m,6H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.05−6.98(m,2H),5.81−5.69(m,2H),5.62−5.48(m,1H),5.17−4.90(m,7H),4.69(d,J=4.8Hz,1H),4.31−4.13(m,1H),2.96−2.75(m,3H),2.64(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),2.51−2.25(m,3H),1.17−1.11(m,3H).
RBFに、ベンジル((S)−1−(3−((R)−3−シアノ−2−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロピル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(3.8mg,0.085mmol)およびClCH2CH2Cl(10mL)を加えた。反応溶液を、アルゴンで1分間パージした。次いで、グラブスII(14.48mg,0.017mmol)を加えて、反応溶液を密封して、120℃で30分間マイクロウェーブに付した。反応溶液を濃縮して、残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、ベンジル N−[(3R,6R,7E,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメート(20mg,0.048mmol,56.2%収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:418.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.48−7.31(m,6H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.80(s,1H),5.74−5.55(m,2H),5.41−5.25(m,1H),5.16−5.08(m,2H),4.93(dd,J=15.5,7.8Hz,1H),4.26−4.07(m,1H),3.06−2.97(m,2H),2.90−2.69(m,2H),2.66−2.48(m,2H),2.43−2.30(m,1H),1.23(d,J=7.3Hz,3H),1.11−1.02(m,1H).
3首RBFに、ベンジル N−[(3R,6R,7E,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメート(20mg,0.048mmol)、エタノール(5mL)、BOC2O(0.011mL,0.048mmol)およびPd/C(5.10mg,4.79μmol)を加えた。反応溶液を、水素バルーン下にて30分間攪拌した。反応溶液を、注意深く、Celiteを濾過して濾過した。濾液を濃縮して、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(10mg,0.026mmol,54.2%収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:386.4(M+H)+.
3首RBFに、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(8mg,0.021mmol)、エタノール(1.5mL)および数滴のレニーNi溶液を加えた。反応溶液を、次いで水素バルーン下にて1時間攪拌した。反応溶液を、注意深く、Celiteを濾過して濾過した。濾液を濃縮して、これにTHF(1mL)を加えた。反応溶液を0℃に冷却して、Et3N(5.01μl,0.036mmol)およびクロロギ酸メチル(2.55mg,0.027mmol)を、この反応溶液に加えた。反応溶液を、0℃で10分間攪拌した。反応溶液をEtOAc(10mL)で希釈して、水(5mL)および塩水(50mL)で洗った。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ISCO系(0〜100%EtOAc/Hexグラジエント)を用いて精製して、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エチル}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(5mg,0.011mmol,62.2%収率)をフィルム状物として得た。(ESI)m/z:448.5(M+H)+.
RBFに、tert−ブチル N−[(3R,6R,10S)−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エチル}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(5mg,0.011mmol)および4N HCl(0.3mL)/ジオキサンを加えた。反応溶液を、室温で5分間攪拌した。反応溶液を濃縮して、塩を、塩基性カートリッジを用いて中和して、メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(3mg,8.63μmol,77%収率)を透明なフィルムとして得た。(ESI)m/z:348.5(M+H)+.
N−{2−[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート,トリフルオロメチルアセテート(2mg,2.417μmol)を、実施例1に記述した方法と同様の方法において、中間体5において製造した6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オールを、中間体6において製造した6−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オールで置き換えて、そしてメチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレートを、メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメートで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:672.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.79(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.71−7.67(m,1H),7.42−7.31(m,2H),7.30−7.24(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.54−6.48(m,1H),5.74(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),4.28−4.11(m,2H),4.06(br.s.,1H),3.01−2.92(m,1H),2.88−2.77(m,1H),2.72(s,3H),2.34−2.22(m,1H),2.18−2.00(m,2H),1.93−1.78(m,1H),1.71−1.52(m,2H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),0.99−0.82(m,1H).
分析HPLC(方法A) RT=8.303min,純度=95%.第XIa因子のKi=130nM,血漿カリクレインのKi=8273nM.
5A.2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリルの製造
3首RBFに、ベンジル N−[(3R,6R,7E,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメート(25mg,0.060mmol)、エタノール(3mL)およびPd/C(6.37mg,5.99μmol)を加えた。反応溶液を、水素バルーン下において15分間攪拌した。反応溶液を、注意深く、Celiteを濾過して濾過した。濾液を濃縮して、2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(15mg,0.053mmol,88%収率)を、白色固体として得た。(ESI)m/z:286.5(M+H)+.
2−[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(0.6mg,0.787μmol)を、実施例1に記述した方法と同様の方法において、中間体5において製造した6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オールを、中間体6において製造した6−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オールで置き換えて、そしてメチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレートを、2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリルで置き換えて製造した。(ESI)m/z:610.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.70−7.66(m,1H),7.40−7.33(m,2H),7.31−7.26(m,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.73(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),4.07(br.s.,1H),3.04−2.93(m,2H),2.89−2.85(m,2H),2.34−2.24(m,1H),2.22−2.13(m,1H),2.12−2.03(m,1H),1.91−1.81(m,1H),1.71−1.54(m,2H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),0.95−0.84(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=8.531min,純度=95%.第XIa因子のKi=284nM,血漿カリクレインのKi=4208nM.
RBFに、2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(3.5mg,0.012mmol)、中間体12(3.12mg,0.012mmol)、HATU(6.99mg,0.018mmol)、ヒューニッヒ塩基(4.28μl,0.025mmol)およびDMF(0.5mL)を加えた。反応溶液を、rtで1時間攪拌した。反応溶液を、MeOHおよび数滴の水で希釈して、RP分取HPLC系を用いて精製した。目的とするピークを濃縮して、1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(3R,6R,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(1.5mg,2.217μmol,18.08%収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:522.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.57−7.54(m,1H),7.47−7.42(m,1H),7.20−7.16(m,1H),7.14−7.09(m,1H),7.03−6.99(m,1H),6.96(d,J=1.9Hz,1H),6.92−6.85(m,2H),4.83−4.77(m,1H),3.93−3.81(m,1H),2.79−2.72(m,1H),2.57−2.46(m,3H),2.10−2.07(m,3H),1.87−1.79(m,2H),1.56(dtd,J=14.4,7.4,5.0Hz,1H),1.30−1.04(m,3H),0.89−0.84(m,3H),0.54−0.41(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.725分,純度=94%.第XIa因子のKi=986nM,血漿カリクレインのKi=6202nM.
メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド]−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(4.0mg,5.44μmol)を、実施例6において記述した方法と同様の方法において、中間体12において製造した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を、中間体11において製造した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸で置き換えることにより、そして2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリルを、メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメートで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:584.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.17(s,1H),7.73(ddd,J=8.1,6.7,1.7Hz,1H),7.51−7.45(m,1H),7.43−7.37(m,1H),7.32−7.12(m,5H),5.00(dd,J=10.1,4.8Hz,1H),4.05−3.92(m,1H),3.66(s,3H),3.32−3.24(m,1H),3.09−2.99(m,2H),2.82−2.70(m,1H),2.41(d,J=0.9Hz,3H),2.18−2.07(m,2H),1.91−1.74(m,3H),1.60−1.43(m,2H),1.25−1.15(m,1H),1.12(d,J=7.3Hz,3H),0.99−0.89(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.515分,純度=95%.第XIa因子のKi=284nM,血漿カリクレインのKi=4208nM.
メチル N−{2−[(3S,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(4.5mg,5.61μmol)を、実施例4に記述した方法と同様の方法において、(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエートを(R)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエートで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:672.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.83(d,J=0.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.94−7.85(m,2H),7.81−7.75(m,1H),7.73−7.69(m,1H),7.34(s,1H),7.32−7.26(m,1H),7.23−7.16(m,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.52−6.47(m,1H),5.83(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),4.11(d,J=11.4Hz,1H),3.65(s,3H),3.31−3.26(m,1H),3.12−2.98(m,2H),2.62(dd,J=14.0,11.8Hz,1H),2.54−2.42(m,1H),2.36−2.21(m,1H),2.05−1.96(m,1H),1.94−1.81(m,2H),1.71−1.59(m,1H),1.44(td,J=14.1,7.0Hz,1H),1.33−1.22(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=7.5Hz,1H).分析HPLC(方法A) RT=8.413分,純度=98%.第XIa因子のKi=5nM,血漿カリクレインのKi=1794nM.
2−[(3S,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(4.5mg,5.90μmol)を、実施例5に記述した方法と同様の方法において、(S)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエートを(R)−メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエートで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:610.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.85−8.82(m,1H),8.56−8.52(m,1H),8.23(dd,J=9.4,3.2Hz,1H),7.93−7.90(m,1H),7.80−7.76(m,1H),7.74−7.70(m,1H),7.38(br.s.,1H),7.34−7.31(m,1H),7.27−7.21(m,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.53−6.49(m,1H),5.85(dd,J=11.7,4.0Hz,1H),4.39(br.s.,1H),3.09(d,J=14.1Hz,1H),2.84−2.78(m,1H),2.75−2.67(m,2H),2.58−2.47(m,1H),2.27(d,J=5.7Hz,1H),2.04−1.92(m,2H),1.51−1.29(m,2H),1.06−1.01(m,3H),0.72(br.s.,1H).分析HPLC(方法A) RT=8.226分,純度=95%.第XIa因子のKi=5nM,血漿カリクレインのKi=1294nM.
10A.(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−シアノプロパ−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメートの製造
中間体3(800mg,2.83mmol)において記述した通りに製造した(S)−tert−ブチル(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメートおよびイソブチロニトリル(2.54mL,28.3mmol)/THF(20.0mL)の溶液に、0℃で、LiHMDS/THF(8.49mL,8.49mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、3時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチして、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させた。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(0.8g,85%収率)を褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:316.2(M+H)+.
Et2O(30mL)中のLiAlH4/THF(3.46mL,3.46mmol)の溶液に、0℃で、(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(1.09g,3.46mmol)/Et2O(30mL)の溶液をゆっくりと滴加した。反応混合物を、同じ温度で20分間攪拌した。次いで、混合物に、H2O(2mL)、次いでNaOH(2mL)を加えた。次いで、反応混合物を、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させた。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、(S)−tert−ブチル(1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(0.33g,29%収率)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:320.2(M+H)+.
N2を通気した3首のRBF(100mL)に、(S)−tert−ブチル(1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(330mg,1.033mmol)およびEtOAc(6mL)の溶液を加えた。溶液を−10℃に冷却して、中間体15(155mg,1.550mmol)において製造したような(R)−2−メチルブタ−3−エン酸、ピリジン(0.250mL,3.10mmol)およびT3P(1.23mL,2.06mmol)を加えた。冷却浴を外して、溶液をRTまで温めて、次いで6時間かけて攪拌した。水(15mL)およびEtOAc(15mL)を加えて、混合物を30分間攪拌した。有機相を分けて、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機抽出物を、塩水(15mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。ヘキサン/EtOAcのグラジエントにより溶出する順相クロマトグラフィーによる精製により、tert−ブチル((S)−1−(4−(2−メチル−1−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(0.11g,24%収率)を得た。MS(ESI)m/z:402.3[M+H]+.
N2を通気したマイクロウェーブバイアルに、tert−ブチル((S)−1−(4−(2−メチル−1−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(80mg,0.199mmol)/DCE(4mL)の溶液を加えた。溶液を、アルゴンで15分間パージした。グラブス第二世代触媒(68mg,0.080mmol)を、一度で加えた。反応混合物を、マイクロウェーブにおいて30分間120℃に加熱した。RTに冷却した後に、溶媒を除去して、残留物を、DCM/MeOHのグラジエントで溶出することにより順相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル N−[(6R,7E,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメート(42mg,43%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.
Pd炭素(0.123g,0.115mmol)を、tert−ブチル N−[(6R,7E,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメート(42mg,0.115mmol)/EtOH(6mL)溶液を含有するParr(登録商標)(100mL)水素化フラスコに加えた。フラスコをN2でパージして、H255psiまで加圧して、6時間攪拌した。反応溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過して、濃縮して、tert−ブチル N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(43mg,94%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:376.3[M+H]+.
tert−ブチル N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]カルバメート(43mg,0.115mmol)/DCM(1mL)の溶液に、TFA(0.20mL)を加えて、rtで1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテート(56mg,92%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:276.2[M+H]+.
(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロ酢酸(50mg,0.099mmol)および1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(18.11mg,0.089mmol)/DCM(1mL)の溶液に、DIEA(52μL,0.298mmol)を加えた。次いで反応溶液を室温で15分間攪拌した。15分間の終了時に、粗製反応混合物を次工程で使用した。MS(ESI)m/z:478.2(M+H)+.
粗製反応混合物の10−{[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロピル]アミノ}−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(47mg,0.098mmol)に、0℃で、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(57.9mg,0.295mmol)およびピリジン(80μl,0.983mmol)を加えて、反応混合物を0℃に冷却した。POCl3(27.5μl,0.295mmol)を滴加して、この反応溶液をrtに温めて、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を、H2O(1mL)を用いてクエンチして、次いで逆相HPLCを用いて精製した。目的とする画分を、次いでBiotage V10を用いて濃縮して、ジエチル({[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロピル]({2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル})カルバモイル}メチル)ホスホネート(25mg,37%収率)を透明な油状物として得た。MS(ESI)m/z:655.9(M+H)+.
ジエチル({[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロピル]({2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル})カルバモイル}メチル)ホスホネート(25mg,0.032mmol)/MeOH(1mL)の溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド(0.260mL,0.130mmol)を加えた。氷浴を外して、攪拌を室温で10分間継続した。次いで、反応混合物を1N HCl(0.08mL)でクエンチして、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、逆相HPLCを用いて精製して、次いで目的の画分を凍結乾燥に付して、(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン モノトリフルオロアセテート(20mg)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.66(d,J=6.1Hz,1H),8.27−8.18(m,1H),7.90(d,J=1.7Hz,1H),7.55(td,J=8.7,5.5Hz,1H),7.11(td,J=9.2,1.7Hz,1H),6.11(s,1H),5.37(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),3.99−3.90(m,1H),3.89−3.76(m,2H),2.94−2.85(m,2H),2.84−2.73(m,1H),2.52−2.40(m,2H),2.13−2.00(m,1H),1.84−1.74(m,1H),1.61−1.46(m,7H),1.28−1.13(m,2H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),0.83−0.71(m,1H).MS(ESI)m/z:501.8[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=5.94分,純度=>94.0%.
DMF(0.3mL)中の中間体11において記述したように製造した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3.80mg,0.015mmol)、HOBT(9.14mg,0.060mmol)およびEDC(9.27mg,0.060mmol)の溶液に、DIEA(26.1μL,0.149mmol)を加えて、15分間rtで攪拌した。次いで、この混合溶液に、10Fに記述したとおりに製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン, ビストリフルオロアセテート(15mg,0.03mmol)をDMF(0.550mL)溶液として加えた。反応混合物を、更に1.5時間室温で攪拌し続けて、次いで粗生成物を、逆相HPLCクロマトグラフィーを用いて直接精製した。目的とする画分を、一緒に集めて、凍結乾燥して、1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(3.6mg,20%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.37−8.31(m,2H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.84−7.76(m,1H),7.60−7.52(m,1H),7.43(td,J=8.1,1.1Hz,1H),7.28−7.20(m,2H),5.22−5.12(m,1H),3.56(dd,J=12.8,10.9Hz,1H),2.62−2.53(m,2H),2.34(s,3H),1.98−1.89(s,2H),1.82−1.71(m,2H),1.38(d,J=9.9Hz,6H),1.31−1.22(m,1H),1.19−1.08(m,1H),0.79(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:512.1[M+H]+.分析HPLC(方法C):RT=1.30分,純度=99.0%.
(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6−メチル−4,12−ジアザスピロ[ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン−2,4'−オキサン]−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、工程10Aにおけるイソブチロニトリルをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルで置き換えることにより、実施例10において記述した(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,モノトリフルオロアセテートと同じ方法で製造した。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.64(d,J=5.8Hz,1H),8.15(d,J=6.1Hz,1H),7.72(d,J=4.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(td,J=8.7,5.5Hz,1H),7.13(td,J=9.3,1.8Hz,1H),6.14(s,1H),5.58(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),4.31−4.15(m,3H),3.95−3.85(m,3H),3.71(dd,J=13.6,9.8Hz,1H),3.65−3.57(m,1H),3.51−3.44(m,1H),3.04−2.97(m,1H),2.94−2.84(m,1H),2.82−2.71(m,1H),2.55(d,J=10.2Hz,1H),2.47(d,J=14.3Hz,1H),2.41−2.30(m,2H),2.04−1.79(m,2H),1.54−1.23(m,2H),0.92(d,J=6.9Hz,3H),0.40(br.s.,1H).MS(ESI)m/z:544.0[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=6.06分,純度=>95.0%.
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを、実施例11に記述した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドと同じ方法で、1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を、中間体14において記述したとおりに製造した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸で置き換えることにより製造した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.87(d,J=2.2Hz,1H),8.62(d,J=7.4Hz,1H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=9.1Hz,1H),7.84−7.77(m,1H),7.71−7.62(m,1H),7.40(td,J=8.2,1.2Hz,1H),7.29(br.s.,2H),7.22−6.95(m,1H),5.24−5.14(m,1H),2.62−2.54(m,1H),1.96−1.73(m,4H),1.39(d,J=10.5Hz,6H),1.32−1.22(m,1H),1.22−1.11(m,1H),0.79(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:498.0[M+H]+.分析HPLC(方法C):RT=2.01分,純度=100%.
(6R,10S)−10−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、工程10Gにおける1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンを、1−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより、実施例10に記述した(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンと同じ方法で製造した。
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 9.57(s,1H),8.57(d,J=5.8Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.86−7.80(m,1H),7.73−7.66(m,1H),7.62−7.53(m,2H),5.75(s,1H),5.48(dd,J=11.8,5.2Hz,1H),3.72(dt,J=9.1,3.7Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,3.0Hz,1H),2.69−2.44(m,3H),2.36−2.25(m,1H),1.91−1.80(m,2H),1.55−1.49(m,7H),1.43−1.31(m,4H),0.96(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:551.9[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=5.71分,純度=>94%.
ACN(20mL)中のアゼチジン−3−カルボニトリル,HCl(1.5g,12.65mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(1.503mL,12.65mmol)の溶液に、TEA(5.29mL,38.0mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、EtOAc(15mL)で希釈した。次いで、有機層を塩水(15mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、1−ベンジルアゼチジン−3−カルボニトリル(2.01g,92%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:201.1(M+H)+.
tert−ブチル N−[(6'R,7'E,10'S)−1−ベンジル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),7',11',13'−テトラエン−10'−イル]カルバメートを、工程10Aにおけるイソブチロニトリルを、15Aにおいて記述したように製造した1−ベンジルアゼチジン−3−カルボニトリルで置き換えることにより、10Dにおいて記述したtert−ブチル N−[(6R,7E,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),7,11,13−テトラエン−10−イル]カルバメートと同じように製造した。MS(ESI)m/z:477.4(M+H)+.
Pd炭素(0.0092g,0.0086mmol)を、tert−ブチル N−[(6'R,7'E,10'S)−1−ベンジル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),7',11',13'−テトラエン−10'−イル]カルバメート(41mg,0.086mmol)/EtOH(6mL)の溶液を入れたParr(登録商標)水素化フラスコ(100mL)に加えた。フラスコを、N2でパージして、H255psiまで加圧して、4時間攪拌した。反応溶液を、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮して、tert−ブチル N−[(6'R,10'S)−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]カルバメート(15mg,27%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:389.4[M+H]+.
tert−ブチル N−[(6'R,10'S)−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]カルバメート(15mg,0.039mmol)/DCM(1mL)の溶液に、DIEA(6.74μL,0.039mmol)を加えて、室温で攪拌した。次いで、この混合物に、Ac2O(3.64μL,0.039mmol)を加えて、rtで5分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、EtOAc(5mL)で希釈した。次いで、有機層を塩水(5mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、tert−ブチル N−[(6'R,10'S)−1−アセチル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]カルバメート(16.6mg,100%収率)を得た。MS(ESI)m/z:431.4(M+H)+.
tert−ブチル N−[(6'R,10'S)−1−アセチル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]カルバメート(15mg,0.045mmol)/DCM(1.6mL)の溶液に、TFA(0.40mL,5.2mmol)を加えて、rtで1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテート(15mg,100%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:330.2[M+H]+.
DMF(0.4mL)中の中間体11に記述したように製造した1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5.80mg,0.023mmol)、HOBT(13.9mg,0.091mmol)およびEDC(14.09mg,0.091mmol)の溶液に、DIEA(39.6μL,0.227mmol)を加えて、15分間rtで攪拌した。次いで、この混合物に、15Eにおいて記述したように製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテート(15mg,0.045mmol)を、DMF(0.6mL)中の溶液として加えた。反応混合物を、室温で更に1時間攪拌し続けて、次いで粗生成物を、逆相HPLCクロマトグラフィーを用いて直接精製した。目的とする画分を一緒にプールして、凍結乾燥して、N−[(6'R,10'S)−1−アセチル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.96mg,3%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.64(d,J=5.7Hz,1H),8.39−8.22(m,2H),7.75(ddd,J=8.1,6.7,1.7Hz,1H),7.67−7.58(m,1H),7.56−7.47(m,2H),7.45−7.37(m,1H),5.37−5.27(m,1H),4.61−4.53(m,1H),4.45(dd,J=18.6,9.6Hz,1H),4.39−4.28(m,1H),4.13−4.03(m,1H),3.54−3.42(m,1H),2.59(br.s.,1H),2.42(s,3H),2.18−2.02(m,2H),1.97(d,J=3.1Hz,4H),1.78(br.s.,1H),1.57−1.39(m,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:567.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=6.06分,純度=>90%.
(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程10Fにおいて記述した通りに製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートを、工程15Eにおいて記述したとおりに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えることにより、実施例10と同じ方法により製造した。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.65(dd,J=5.4,2.3Hz,1H),8.34−8.15(m,1H),8.01(s,1H),7.57(td,J=8.7,5.7Hz,1H),7.51(d,J=5.5Hz,1H),7.36(d,J=10.8Hz,1H),7.13(td,J=9.2,1.8Hz,1H),6.14(s,1H),5.72−5.57(m,1H),4.58−4.49(m,1H),4.43(t,J=9.4Hz,1H),4.35−4.27(m,1H),4.27−4.15(m,1H),3.03(s,3H),2.89(d,J=0.7Hz,2H),2.52(br.s.,1H),2.30(d,J=8.4Hz,1H),1.99−1.84(m,5H),1.57−1.37(m,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:557.6[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=5.90分,純度=>95%.
工程15Eにおいて記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテート/MeOH(1mL)の溶液を、予めリンスしたAgilent StratoSpheres SPE PL−HCO3MP樹脂カートリッジに加えた。MeOHで溶出する重力式濾過により、透明でわずかに黄色味を帯びた濾液となった。濃縮により、(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを淡黄色固体として得た。(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、次いで、工程1Eにおいて記述した通りに製造したメチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレートを、実施例1で記述した方法と同じ方法に従って、(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,モノトリフルオロアセテートで置き換えることにより製造した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(d,J=3.1Hz,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.36(d,J=1.1Hz,1H),8.31−8.13(m,1H),7.90(t,J=2.5Hz,1H),7.78−7.72(m,1H),7.69−7.62(m,1H),7.37−7.26(m,2H),6.38(d,J=8.1Hz,1H),6.09(dd,J=11.9,5.3Hz,1H),4.53−4.45(m,1H),4.44−4.28(m,2H),4.17(dd,J=19.8,9.9Hz,1H),4.09−3.97(m,1H),3.45−3.38(m,1H),2.55(br.s.,1H),2.28(t,J=12.2Hz,1H),2.08−1.86(m,5H),1.47(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.38(d,J=10.3Hz,1H).MS(ESI)m/z:621.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=7.08分,純度=>95%.
18A.メチル(6'R,10'S)−10'−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−1−カルボキシレートの製造
工程15Cに記述した通りに製造したtert−ブチル N−[(6'R,10'S)−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]カルバメート(90mg,0.232mmol)/DCM(4mL)中の溶液に、DIEA(0.040mL,0.232mmol)を加えて、rtで攪拌した。次いで、この混合物に、メチルクロロホルメート(0.018mL,0.232mmol)を加えて、rtで5分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、EtOAc(5mL)で希釈した。次いで、有機層を、塩水(5mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル(6'R,10'S)−10'−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−1−カルボキシレート(95mg,83%収率)を得た。MS(ESI)m/z:447.4(M+H)+.
メチル(6'R,10'S)−10'−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−1−カルボキシレートを、実施例17に記述したとおりに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程15Eにおいて記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテートと同じ方法で製造したメチル(6'R,10'S)−10'−アミノ−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−1−カルボキシレートで置き換えることにより、実施例17と同じ方法により製造した。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,1H),8.59(d,J=5.3Hz,1H),8.38−8.35(m,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.91−7.88(m,1H),7.77−7.72(m,1H),7.69−7.61(m,1H),7.34(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.39(d,J=0.7Hz,1H),6.06(dd,J=12.0,5.4Hz,1H),4.44(d,J=8.8Hz,1H),4.33−4.21(m,2H),4.15(d,J=8.8Hz,1H),4.06−3.94(m,1H),3.70(s,3H),3.42(dd,J=13.8,2.8Hz,1H),2.61−2.50(m,1H),2.35−2.22(m,1H),2.08−1.86(m,2H),1.69(d,J=5.5Hz,1H),1.54−1.36(m,1H),0.92(d,J=7.0Hz,3H),0.36(d,J=13.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:637.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=8.05分,純度=>95%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、実施例17に記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程15Eにおいて記述したように製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテートと同じ方法で製造した(6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンで置き換えることにより、そして工程15Aにおけるアゼチジン−3−カルボニトリルを、2−フェニルアセトニトリルで置き換えることにより、実施例17と同じ方法にて製造した。分取HPLCでの最終化合物の精製により、目的の生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、分取HPLCでの最初のピークとして得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.66(s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.81−7.68(m,3H),7.47−7.36(m,5H),6.46(s,1H),5.82(dd,J=11.3,5.2Hz,1H),4.55(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),4.15−4.06(m,1H),3.79(dt,J=13.9,4.7Hz,1H),2.36(t,J=6.8Hz,1H),2.41−2.30(m,1H),2.22−2.05(m,2H),1.74−1.62(m,1H),1.56−1.26(m,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.95−0.83(m,1H).MS(ESI)m/z:648.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=9.86分,純度=>90%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,モノトリフルオロ酢酸を、実施例17に記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程15Eに記述したように製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロ酢酸と同じ方法にて製造した(6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンで置き換えることにより、そして工程15Aにおけるアゼチジン−3−カルボニトリルを2−フェニルアセトニトリルで置き換えることにより、実施例17と同じ方法にて製造した。分取HPLCでの最終化合物の精製により、目的とする生成物,(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,モノトリフルオロ酢酸を、分取HPLCでの第2ピークとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.89(s,1H),8.84(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.81−7.75(m,1H),7.74−7.67(m,1H),7.60(s,1H),7.48−7.33(m,6H),7.01−6.96(m,1H),6.46(s,1H),6.07(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),4.40−4.30(m,1H),4.21(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),2.56(dd,J=10.6,5.3Hz,1H),2.39−2.25(m,1H),2.10−1.94(m,2H),1.54−1.37(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.59(br.s.,1H).MS(ESI)m/z:648.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=10.09分,純度=>95%.
5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,6−ジメチル−5−オキソ−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを、工程10Fに記述した通りに製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートを、工程10Fにおいて記述した方法と同様にして製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えることにより、そして工程10Aにおいてイソブチロニトリルを2−フェニルプロパンニトリルで置き換えることにより、最終工程のカップリングパートナーとして中間体13において記述した通りに製造した5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いることにより、実施例11と同じ方法にて製造した。分取HPLCでの最終化合物の精製により、目的とする生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン, モノトリフルオロアセテートを、分取HPLC上で、第一ピークとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.46(d,J=6.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.36−8.28(m,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.79(ddd,J=8.2,6.8,1.5Hz,1H),7.54(ddd,J=8.0,6.5,1.8Hz,1H),7.50−7.35(m,6H),7.27(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),5.39(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),4.51(dd,J=13.0,9.7Hz,1H),3.42(dd,J=13.2,3.3Hz,1H),2.66−2.56(m,1H),2.35−2.06(m,2H),1.92(s,3H),1.79−1.65(m,1H),1.57−1.40(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.61(br.s.,1H).MS(ESI)m/z:594.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=7.32分,純度=>95%.
5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,6−ジメチル−5−オキソ−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを、実施例11と同じ方法で、工程10Fにおいて記述したとおりに製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートを、工程10Fにて述べた方法と同様に製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えることにより、そして工程10Aにおけるイソブチロニトリルを、2−フェニルプロパンニトリルで置き換えて、最終工程カップリングパートナーとして中間体13において記述した通りに製造した5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて製造した。分取HPLCでの最終化合物の精製により、目的とする生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン, モノトリフルオロアセテートを、分取HPLCでの第二ピークとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.73(d,J=6.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.12(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),8.05(d,J=5.5Hz,1H),7.80(ddd,J=8.3,6.7,1.8Hz,1H),7.59−7.31(m,8H),5.22(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),4.02−3.86(m,2H),2.72−2.62(m,1H),2.19−1.99(m,2H),1.80(s,3H),1.68−1.41(m,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.41−0.26(m,1H).MS(ESI)m/z:594.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=7.52分,純度=>90%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、工程10Fで記述したように製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートを、工程10Fに記述した方法と類似した方法により製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えることにより、そして工程10Aにおけるイソブチロニトリルを、2−フェニルプロパンニトリルで置き換えることにより、そして1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに工程10Gにおける中間体9に記述した通りに製造した5−1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンを用いて製造した。分取HPLCでの最終化合物の精製により、目的とする生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,モノトリフルオロアセテートを、分取HPLC上の最初のピークとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.95(s,1H),8.32(br.s.,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.73−7.61(m,3H),7.49(s,1H),7.44−7.25(m,5H),6.79(br. s.,1H),5.82(s,1H),5.66(d,J=8.6Hz,1H),4.57−4.48(m,1H),3.82(br. s.,1H),3.70−3.60(m,1H),3.17(d,J=13.2Hz,1H),2.52(d,J=3.1Hz,1H),2.27(br.s.,3H),1.81(m,4H),1.71(br.s.,1H),1.53−1.40(m,1H),1.17(br.s.,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.77(br.s.,1H).MS(ESI)m/z:663.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=7.88分,純度=>95%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、工程10Fに記述した通りに製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートを、工程10Fに記述した方法と同様に製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えることにより、そして工程10Aにおけるイソブチロニトリルを、2−フェニルプロパンニトリルで置き換えて、工程10Gにおける中間体9に記述した通りに製造した5−1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンを1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに用いて、実施例10と同じ方法にて製造した。分取HPLC上での最終化合物の精製により、目的とする生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン,モノトリフルオロアセテートを、分取HPLC上での第二ピークとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.96(br.s.,1H),8.57(br.s.,1H),7.82−7.60(m,4H),7.52(br.s.,1H),7.39(d,J=7.0Hz,2H),7.28(d,J=7.0Hz,3H),6.91(br.s.,1H),5.77(br.s.,1H),5.56(br.s.,1H),4.13(br.s.,1H),4.05−3.91(m,1H),3.68(d,J=13.0Hz,2H),2.61(br.s.,1H),2.42−2.09(m,2H),1.81(br.s.,1H),1.69(br.s.,3H),1.59(br.s.,1H),1.34(d,J=9.5Hz,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.35(br.s.,1H).MS(ESI)m/z:663.3[M+H]+.分析HPLC(方法A):RT=8.01分,純度=>95%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、実施例17と同じ方法において、実施例17に記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程15Eにおいて記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテートと同じ方法にて製造した(6R,10S)−10−アミノ−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンで置き換えて、工程15Aにおけるアゼチジン−3−カルボニトリルを、2−フェニルプロパンニトリルで置き換えることにより製造した。逆相prepHPLCによる最終化合物の精製により、目的の生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、分取HPLC上の第一溶出ピークとして得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.24(s,1H),8.89(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.01(d,J=10.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.90−7.80(m,2H),7.52(s,1H),7.46−7.28(m,5H),6.53−6.46(m,2H),6.04(dd,J=11.9,4.9Hz,1H),4.32(t,J=11.4Hz,1H),3.11(d,J=11.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.20(br.s.,1H),1.92(d,J=7.9Hz,1H),1.86−1.78(m,1H),1.39−1.20(m,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:662.2[M+H]+.分析HPLC(方法C):RT=2.00分,純度=>99%.
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、実施例17と同じ方法において、実施例17に記述したように製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オンを、工程15Eに記述した通りに製造した(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−アミノ−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン,ビストリフルオロアセテートで置き換えて、そして工程15Aにおけるアゼチジン−3−カルボニトリルを、2−フェニルプロパンニトリルで置き換えることにより製造した。逆相分取HPLCによる最終化合物の精製により、目的の生成物(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オンを、分取HPLC上で第二溶出ピークとして得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.18(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),7.94−7.85(m,1H),7.84−7.71(m,3H),7.53(d,J=4.9Hz,1H),7.36−7.28(m,2H),7.28−7.21(m,1H),7.21−7.06(m,3H),6.42(s,1H),5.82(dd,J=11.9,4.9Hz,1H),3.79−3.66(m,1H),3.60(d,J=13.4Hz,1H),2.56(br.s.,1H),2.09(t,J=12.5Hz,1H),1.91−1.77(m,1H),1.63(br.s.,1H),1.51(s,3H),1.29−1.08(m,3H),0.73(d,J=7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:662.9[M+H]+.分析HPLC(方法C):RT=2.05分,純度=>99%.
25A.{3−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]フェニル}ボロン酸の製造
中間体1(2.36g,7.23mmol)、5,5,5',5'−テトラメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.798g,7.96mmol)、KOAc(2.130g,21.70mmol)に、ジオキサン(50mL)を加えた。混合物を、Arで脱気して、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.295g,0.362mmol)を加えて、反応溶液を90℃に加熱した。24時間後に、反応溶液を水(20mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(20mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)した。粗生成物を、Celite(登録商標)で吸収させて、100g逆相カートリッジに入れて、これを25分間の10〜100%溶媒Bのグラジエント(溶媒A:90%H20−10%MeCN−0.05%TFA;溶媒B:90%MeCN−10%H20−0.05%TFA)により溶出した。目的とする画分を凍結乾燥させて、褐色の固体(1.24g,58.9%)を得た。LCMS(ESI)m/z:292.08(M+H).+
(S)−(3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ−3−エン−1−イル)フェニル)ボロン酸(0.36g,1.236mmol)、2−ブロモピリジン−3−アミン(0.214g,1.236mmol)およびNa2SO4(2.0M水溶液)(3.09mL,6.18mmol)をジオキサン(8mL)に加えて、10分間Arストリームを用いて脱気した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.143g,0.124mmol)を加えて、混合物を、マイクロウェーブオーブン内において120℃で30分間加熱した。反応溶液を水(20mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(15mL)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、DCM/0〜10%MeOHで溶出して、褐色泡状物(0.35g,84%)を得た。LCMS(ESI)m/z:340.5(M+H).+
tert−ブチル N−[(10R,11E,14S)−10−メチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,11,15,17−ヘプタエン−14−イル]カルバメート(71mg,39%)を、tert−ブチル N−[(1S)−1−[3−(3−アミノピリジン−2−イル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートを、メチル(2R)−2−アミノ−3−{3−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]フェニル}プロパノエートに置き代えて、実施例1と同様の方法で製造した。LCMS(ESI)m/z:394.5(M+H).+ 1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.73(d,J=4.4Hz,1H),8.44(d,J=7.9Hz,1H),7.99−7.89(m,1H),7.69−7.59(m,1H),7.59−7.48(m,2H),7.17−7.08(m,1H),5.84−5.67(m,1H),4.67−4.53(m,1H),4.53−4.38(m,1H),3.28−3.17(m,1H),2.77−2.66(m,1H),2.04(q,J=11.4Hz,1H),1.46(br.s.,9H),1.18−1.09(m,3H).
tert−ブチル N−[(10R,11E,14S)−10−メチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,11,15,17−ヘプタエン−14−イル]カルバメート,TFA塩(0.071g,0.140mmol)を、PtO2(15mg)の存在下にEtOH(5mL)中で55psi水素雰囲気下において、攪拌した。1時間後に、反応溶液を濾過して、粗生成物を、次工程に進めた。LCMS(ESI)m/z:402.6(M+H)+.
0℃に冷却したtert−ブチルN−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート,TFA塩(0.035g,0.067mmol)/DCM(1mL)に、ピリジン(0.016mL,0.196mmol)および塩化アセチル(3.49μl,0.049mmol)を加えた。1時間後に、反応溶液を、濃縮して、残留物を、50%TFA/DCM(10mL)で脱保護した。1時間後に、反応溶液を濃縮して、残留物を逆相HPLCにより精製して、目的とする画分を濃縮した。得られた塩をDCM/MeOHに溶解して、塩基性カートリッジを通して、濾液を濃縮して、遊離塩基(21mg,91%)を暗色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:344.5(M+H)+.
(10R,14S)−3−アセチル−14−{4−[3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−10−メチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オンのジアステレオマーを、実施例1と類似した方法において、中間体7を中間体5に置き換えて、そして(10R,14S)−3−アセチル−14−アミノ−10−メチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オンを、メチル(3R,6R,10S)−10−アミノ−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレートに置き換えて製造した。逆相HPLCによる精製により、2つのジアステレオマーを得た。速く溶出する化合物を、75:25の両方のジアステレオマー混合物(7.9mg,18.8%)として得た。LCMS(ESI)m/z:652.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.92−7.83(m,1H),7.60−7.52(m,1H),7.41(s,2H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.17(br.s.,1H),6.68(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.17−4.07(m,1H),3.55−3.45(m,1H),2.35(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),2.30−2.17(m,3H),2.14−1.90(m,4H),1.90−1.79(m,2H),1.79−1.63(m,4H),1.22(d,J=7.3Hz,3H),0.99−0.86(m,1H).分析HPLC(方法A)RT=7.77分,純度=95%;第XIa因子のKi=1424nM,血漿カリクレインのKi=13,020nM.
実施例25に記述した遅く溶出するジアステレオマー(12.9mg,30.7%)を、白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:652.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.65(br.s.,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H),7.92−7.87(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.53−7.41(m,2H),7.27(d,J=15.2Hz,2H),6.94(br.s.,1H),6.85(br.s.,1H),6.65(d,J=11.2Hz,2H),5.99(br.s.,1H),5.64(d,J=9.2Hz,1H),4.24(br.s.,1H),4.07(br.s.,2H),2.65(br.s.,1H),2.16(s,3H),2.05(m,2H),1.98−1.90(m,2H),1.75(m,1H),1.62(m,1H),1.52(m,1H),1.03(t,J=7.7Hz,3H).分析HPLC(方法A) RT=8.03分,純度=95%;第XIa因子のKi=120nM,血漿カリクレインのKi=6969nM.
27A.tert−ブチル N−[(10R,14S)−3,10−ジメチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.0 2 , 7 ]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート,トリフルオロ酢酸塩の製造
tert−ブチル N−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート(0.07g,0.174mmol)/EtOH(3mL)に、過剰な水溶液ホルムアルデヒド(0.130mL,1.743mmol)および10%Pd/C(15mg)を加えた。反応溶液を、25psi水素雰囲気下に置いた。48時間後に、反応溶液を濾過して、逆相HPLCにより精製して、2つのジアステレオマーを分離した。メジャーなジアステレオマー(27mg,37.3%)およびマイナーなジアステレオマー(12mg,16.5%)を、透明なフィルム状物として得た。LCMS(ESI)m/z:416.4(M+H).+
(10R,14S)−14−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3,10−ジメチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(マイナーなジアステレオマー)を、実施例25と同様の方法において、中間体6を中間体7に代えて、そしてtert−ブチル N−[(10R,14S)−3,10−ジメチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート(マイナーなジアステレオマー)を、tert−ブチル N−[(10R,14S)−3−アセチル−10−メチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメートに代えて製造して、白色固体(2.1mg,9.27%)を得た。LCMS(ESI)m/z:640.5(M+H).+
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.87(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.80(br.s.,1H),7.75−7.70(m,2H),7.62−7.56(m,2H),7.47−7.39(m,2H),6.49−6.45(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.05(br.s.,1H),3.77(br.s.,2H),2.92(s,3H),2.21(br.s.,2H),2.10(br.s.,2H),1.90−1.77(m,3H),1.61(br.s.,2H),1.50(br.s.,2H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.88−0.73(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=6.31分,純度=95%;第XIa因子のKi=<5nM,血漿カリクレインのKi=408.8nM.
(10R,14S)−14−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3,10−ジメチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(メジャーなジアステレオマー)を、実施例27と同様の方法において、tert−ブチル N−[(10R,14S)−3,10−ジメチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート(メジャーなジアステレオマー)を、tert−ブチルN−[(10R,14S)−3,10−ジメチル−9−オキソ−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−14−イル]カルバメート(マイナーなジアステレオマー)(10.5mg,24.6%)の代わりに用いて製造して、白色固体を得た。LCMS(ESI)m/z:640.5(M+H).+
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.91−7.75(m,3H),7.72−7.68(m,1H),7.56−7.49(m,1H),7.40(dd,J=14.5,7.7Hz,2H),6.52(d,J=0.7Hz,1H),5.75(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),4.69(d,J=3.3Hz,1H),4.07(br.s.,1H),3.87(d,J=12.3Hz,1H),3.42−3.38(m,1H),2.78(s,3H),2.52−2.33(m,2H),2.28−2.14(m,3H),2.10−1.95(m,2H),1.93−1.72(m,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),0.88−0.73(m,1H).分析HPLC(方法A) RT=7.08分,純度=95%;第XIa因子のKi=1128nM,血漿カリクレインのKi=11,180nM.
31A.エチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートの製造
(1S,2S)−2−ヨードシクロプロパン−1−カルボキシレート(0.083g,0.34mmol)、{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}ボロン酸, TFA(0.100g,0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.020g,0.025mmol)およびCs2CO3(0.241g,0.74mmol)を入れた2ドラム加圧バイアルを、アルゴンで10分間脱気した。次いで脱気したジオキサン(1.1mL)および脱気した脱イオン水(0.55mL)を加えた。バイアルを、テフロンセプタムが付いたスクリューキャップで密封して、反応溶液を90℃に温めた。20時間後に、反応溶液をrtに冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残留物を得た。粗製物質を、逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を、飽和NaHCO3で中和して、濃縮して、白色固体を得た。白色固体を、EtOAc/水の間に分配して、層を分けた。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、エチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレート(0.045g,51%収率)を、無色透明の残留物として得た。MS(ESI)m/z:361.1(M+H)+.
エチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレート(0.138g,0.38mmol)/THF(1.9mL)の透明で淡褐色溶液に、LiOH(0.161g,3.83mmol)/水(1.9mL)の無色透明な溶液を加えた。得られる濁った混合溶液に、MeOH(0.300mL)を加えた。濁った混合溶液を、室温で激しく攪拌した。20時間後に、反応溶液を濃縮して、ほぼ乾固させた。水を加えて、溶液を、1.0N HClを用いてpH3〜4まで酸性化して、白色懸濁液を得た。懸濁液を、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボン酸(0.117g,92%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:333.1(M+H)+.
(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボン酸(0.140g,0.42mmol)/EtOAc(2.81mL)およびDMF(1mL)の冷却した(−5℃)無色透明な溶液に、ブタ−3−エン−1−アミン(0.046mL,0.51mmol)およびピリジン(0.068mL,0.84mmol)を加えた。次いで、T3P(0.38mL,0.63mmol)に滴加した。得られる無色透明な溶液を、室温まで昇温させた。3時間後に、反応溶液を、EtOAc、水および1.5M K2HPO4で希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、重量が0.157gである黄色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、tert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1S,2R)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.126g,77%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:386.2(M+H)+.
加熱乾燥したRBF(100mL)に、tert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1S,2R)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.063g,0.16mmol)、pTsOH(0.033g,0.17mmol)およびDCM(32.7mL)を加えた。透明で黄色の溶液を、アルゴンガスで30分間脱気した。次いで、反応溶液を、40℃で1時間温めた。次いで、グラブスII(0.028g,0.033mmol)/DCM(1mL)の溶液に、滴加した。反応混合物を40℃に加熱した。反応溶液を、2時間後に停止させて、室温に冷却した。反応溶液を、飽和NaHCO3、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過、濃縮して、橙褐色の固体を得た。粗製物質を、逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を、飽和NaHCO3で中和して、濃縮して、白色固体を得た。白色固体を、EtOAc/水および層に分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(0.038g,65%収率)を、無色透明の残留物として得た。MS(ESI)m/z:358.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,60℃、CD3OD) δ 8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.13(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),6.99(s,1H),5.42−5.33(m,1H),4.86−4.77(m,1H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),3.38(t,J=11.3Hz,1H),2.95−2.87(m,1H),2.52−2.36(m,3H),2.22−2.04(m,3H),1.75−1.67(m,1H),1.47−1.30(m,9H),1.28−1.23(m,1H).
31E.tert−ブチル N−[(12S)−5−オキソ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−12−イル]カルバメートの製造
tert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(0.038g,0.106mmol)/EtOH(4.25mL)の無色透明な溶液を、アルゴンで数分間脱気して、次いで10%Pd−C(0.011g,10.63μmol)を加えた。反応溶液を、バルーンからの水素で数分間脱気して、次いで反応溶液を水素雰囲気下にて攪拌した。24時間後に、この反応を停止して、アルゴン/真空により3回エバキュエートした。次いで、セライト(登録商標)を加えて、反応溶液を、EtOHで溶出して濾過した。無色透明な濾液を濃縮して、tert−ブチル N−[(2S,4R,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−12−イル]カルバメートおよびtert−ブチル N−[(12S)−5−オキソ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−12−イル]カルバメート(0.0300g,79%収率)の混合物を、透明かつ無色の残留物として得た。混合物を、さらなる精製をせずに次ぎの反応に使用した。31Dについては:MS(ESI)m/z:360.5(M+H)+.31Eについては:MS(ESI)m/z:362.5(M+H)+.
31G.(12S)−12−アミノ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンの製造
30%TFA/DCM(3mL,0.083mmol)中のtert−ブチル N−[(2S,4R,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−12−イル]カルバメートおよびtert−ブチル N−[(12S)−5−オキソ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−12−イル]カルバメート(0.0300g,0.083mmol)の混合物の無色透明な溶液を、rtで1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、淡褐色残留物を得た。残留物を、DCMに溶解して、濃縮した。これを、2回以上繰り返して、透明な淡褐色残留物を得た。この残留物を、MeOH(1mL)に溶解して、透明で淡褐色溶液を得た。溶液を、予め濯いだAgilent StratoSpheres SPE PL−HCO3MP樹脂カートリッジ上においた。MeOHを用いて溶出する重力濾過により、無色透明な濾液を得て、これを濃縮して、(2S,4R,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンおよび(12S)−12−アミノ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(0.020g,92%収率)の混合物をオフホワイトの泡状物として得た。31Fについて:MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+.31Gについて:MS(ESI)m/z:262.1(M+H)+.
CH3CN(0.77mL)中で6−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.024g,0.077mmol)およびHATU(0.038g,0.10mmol)の黄色の懸濁液を含有する1ドラムバイアルに、DBU(0.017mL,0.12mmol)を加えた。得られる橙褐色溶液を、室温で20分間攪拌した。次いで(2S,4R,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンおよび(12S)−12−アミノ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(0.020g,0.077mmol)/DMF(0.77mL)の混合物の透明な淡褐色溶液を加えた。反応溶液を、終夜室温で攪拌した。16時間後に、この反応を停止した。MeOH(0.2mL)を加えて、この反応溶液を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、これを得て濃縮および凍結乾燥の後に、(2S,4R,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン,トリフルオロ酢酸(0.0163g,31%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:550.1(M+H)+および552.1(M+2+H)+.1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.58(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=5.5,1.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.36(d,J=0.6Hz,1H),5.68(dd,J=12.4,3.6Hz,1H),3.48−3.41(m,1H),2.91(dt,J=13.9,4.6Hz,1H),2.66−2.60(m,1H),2.36−2.27(m,2H),2.16−2.08(m,1H),1.79(q,J=6.1Hz,1H),1.54−1.41(m,3H),1.33−1.14(m,3H),0.90−0.79(m,1H).分析HPLC(方法A)RT=6.21分,純度=99.6%.第XIa因子のKi=12.7nM,血漿カリクレインのKi=81.4nM.
CH3CN(0.77mL)中の6−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.024g,0.077mmol)およびHATU(0.038g,0.10mmol)の黄色懸濁液を入れた1ドラムバイアルに、DBU(0.017mL,0.12mmol)を加えた。得られる橙褐色溶液を、室温で20分間攪拌した。次いで、DMF(0.77mL)中の実施例31Fおよび31Gに述べたとおり製造した(2S,4R,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンおよび(12S)−12−アミノ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(0.020g,0.077mmol)の透明な淡褐色溶液の混合物を加えた。反応溶液を、終夜室温で攪拌した。16時間後に、この反応溶液を停止した。MeOH(0.2mL)を加えて、この反応溶液を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、得たものを濃縮して、凍結乾燥後に、(12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(0.0023g,4%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:552.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,60℃,CD3OD) δ 8.69(d,J=0.5Hz,1H),8.52−8.49(m,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.51−7.49(m,1H),7.43−7.40(m,1H),6.34(d,J=0.8Hz,1H),5.88(dd,J=12.7,3.3Hz,1H),3.20−3.13(m,1H),2.98−2.91(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.73−2.57(m,2H),2.31−2.20(m,3H),2.11−1.93(m,2H),1.59−1.50(m,1H),1.49−1.11(m,5H).分析HPLC(方法A)RT=6.36分,純度=94.1%.第XIa因子のKi=27.8nM,血漿カリクレインのKi=1,890nM.
33A.(2S,4R,9E,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.0 2 , 4 ]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−5−オンの製造
30%TFA/DCM(3mL,0.084mmol)中の実施例31Cに記述した通りに製造したtert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(0.0300g,0.084mmol)の無色透明な溶液を、室温で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、淡褐色残留物を得た。残留物を、DCMに溶解して、濃縮した。これを2回以上繰り返して、無色透明な残留物を得た。残留物を、MeOH(1mL)に溶解して、無色透明な溶液を得た。溶液を、予め洗ったAgilent StratoSpheres SPE PL−HCO3MP樹脂カートリッジ上に重層した。MeOHを用いて溶出する重力濾過により、無色透明な濾液を得て、これを濃縮して、(2S,4R,9E,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−5−オン(0.0218g,101%収率)を、白色固体として得た。MS(ESI)m/z:258.2(M+H)+.
CH3CN(0.78mL)中の6−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.024g,0.078mmol)およびHATU(0.038g,0.101mmol)の黄色の懸濁液を入れた1ドラムバイアルに、DBU(0.018mL,0.12mmol)を加えた。得られる橙褐色溶液を、rtで20分間攪拌した。次いで、(2S,4R,9E,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−5−オン(0.020g,0.078mmol)/DMF(0.78mL)の透明な淡褐色溶液を加えた。反応溶液を、終夜室温で攪拌した。19時間後、この反応を停止して、MeOH(0.20mL)で希釈した。逆相クロマトグラフィーによる精製により、((2S,4R,9E,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−5−オン,トリフルオロ酢酸(0.0294g,57%収率)を得た。
MS(ESI)m/z:548.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.85−7.80(m,1H),7.77−7.73(m,1H),7.38(t,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=4.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.33(s,1H),5.67(dd,J=12.2,2.7Hz,1H),5.48−5.38(m,1H),4.96−4.88(m,1H),3.14−3.00(m,2H),2.91−2.81(m,1H),2.61−2.54(m,1H),2.45−2.35(m,1H),2.24−2.12(m,1H),2.12−2.01(m,2H),1.76(q,J=6.1Hz,1H),1.26−1.17(m,1H).分析HPLC(方法B)RT=1.52分,純度=99%.第XIa因子のKi=355nM,血漿カリクレインのKi=3,610nM.
34A.エチル(1S,2R)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートの製造および
31A.エチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートの製造
エチル(1S,2R)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートおよびエチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレート(0.161g,80%収率)のジアステレオマー混合物を、実施例31Aに記述した方法に従って、エチル(1S,2S)−2−ヨードシクロプロパン−1−カルボキシレートを、ラセミ体cis−エチル 2−ヨードシクロプロパン−1−カルボキシレートで置き換えることにより製造した。
MS(ESI)m/z:361.1(M+H)+.
31B.tert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1S,2R)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートの製造
tert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1R,2S)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートおよびtert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1S,2R)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.1506g,89%収率)のジアステレオマー混合物を、エチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートをエチル(1S,2R)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートおよびエチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートのジアステレオマー混合物で置き換えることにより、実施例31Bに記述した通りに製造した。MS(ESI)m/z:386.2(M+H)+.
31C.tert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.0 2 , 4 ]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(ジアステレオマーB)の製造
tert−ブチル N−[(2R,4S,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメートおよびtert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(0.0842g,64%収率)のジアステレオマー混合物を、tert−ブチル N−[(1S)−1−{4−[(1S,2R)−2−[(ブタ−3−エン−1−イル)カルバモイル]シクロプロピル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメートを、エチル(1S,2R)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートおよびエチル(1R,2S)−2−{2−[(1S)−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−3−エン−1−イル]ピリジン−4−イル}シクロプロパン−1−カルボキシレートのジアステレオマー混合物で置き換えることにより、実施例31Cに記述した通りに製造した。このジアステレオマーを、順相クロマトグラフィー(Hex/EtOAc)により分離して、tert−ブチル N−[(2R,4S,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(ジアステレオマーA,0.0372g,28%収率)を白色固体として得て、tert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(ジアステレオマーB,0.0300g,23%収率)を、無色透明の残留物として得た。
ジアステレオマーA:
MS(ESI)m/z:358.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,60℃,CD3OD) δ 8.35(d,J=5.0Hz,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),6.98(s,1H),5.41−5.31(m,1H),4.81−4.72(m,1H),4.53−4.46(m,1H),3.47(t,J=12.8Hz,1H),2.82−2.75(m,1H),2.60−2.46(m,2H),2.21−2.01(m,4H),1.74−1.68(m,1H),1.46−1.28(m,9H),1.23−1.18(m,1H).
ジアステレオマーB:
MS(ESI)m/z:358.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,60℃,CD3OD) δ 8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.13(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),6.99(s,1H),5.42−5.33(m,1H),4.86−4.77(m,1H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),3.38(t,J=11.3Hz,1H),2.95−2.87(m,1H),2.52−2.36(m,3H),2.22−2.04(m,3H),1.75−1.67(m,1H),1.47−1.30(m,9H),1.28−1.23(m,1H).
化合物(2R,4S,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(0.0263g,96%収率)を、tert−ブチル N−[(2S,4R,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメートを、tert−ブチル N−[(2R,4S,9E,12S)−5−オキソ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−12−イル]カルバメート(ジアステレオマーA)で置き換えることにより、実施例31Dおよび31Fに記述したとおりに製造した。MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+.
化合物(2R,4S,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン,トリフルオロ酢酸(0.0122g,32%収率,オフホワイトの固体)を、実施例31Hに記述したように、(2S,4R,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンおよび(12S)−12−アミノ−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンの混合物を(2R,4S,12S)−12−アミノ−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オンで置き換えることにより製造した。
MS(ESI)m/z:550.1(M+H)+および552.1(M+2+H)+.
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.78(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.65−7.62(m,2H),7.34(d,J=4.7Hz,1H),6.35(d,J=0.6Hz,1H),5.85(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),3.53−3.45(m,1H),2.78−2.72(m,1H),2.69−2.63(m,1H),2.41−2.33(m,1H),2.25−2.18(m,1H),2.04−1.96(m,1H),1.79−1.73(m,1H),1.71−1.53(m,2H),1.48−1.38(m,1H),1.34−1.10(m,3H),0.98−0.86(m,1H).分析HPLC(方法A)RT=6.82分,純度=99.2%.第XIa因子のKi=96nM,血漿カリクレインのKi=3,100nM.
Claims (14)
- 式(I):
Lは、独立して、
−−−−は、任意の結合であり;
Yは、独立して、NおよびCR7から選択され;
Wは、独立して、−C(O)NH、−NHC(O)−および−NHC(O)CH2−から選択され;
環Aは、
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲンおよび0〜4つのReで置換されたC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、2つの隣接するR1基は結合を形成しており;
R3は、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるか、あるいは
R3aおよびR3は、一緒になって、非芳香族C3−6炭素環式環を形成しており、前記炭素環式環は、R3cで置換されているか;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、C3−6炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子およびN、NR3b、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、ここで該炭素環式環またはヘテロ環式環は、R3cで置換されている;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NHC(=O)ORb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3cは、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、−(CH2)nNRaRa、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロサイクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R7は、独立して、H、CN、ハロゲンおよび0〜5つのReで置換されたC1-3アルキルから選択され;
R8は、独立して、H、OH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5〜6員ヘテロサイクルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびアリールから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され;
Rdは、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり;および
qは、各々、1および2から独立して選択される整数であり;
但し、qが1である場合、Wは−C(O)NHであり;qが2である場合;Wは−NHC(O)−またはNHC(O)CH2である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R3は、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−S(=O)pRc、−S(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、炭素原子および1〜3つのNR3bを含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで該ヘテロ環式環は、R3cで置換されている;
R3cは、独立して、H、NO2、=O、ハロゲンおよび1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−ORb、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロサイクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ハロゲンおよびC1-3アルキルから選択される、
請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
Wは、独立して、−C(O)NH、−NHC(O)−および−NHC(O)CH2−から選択され;
環Aは、
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲンおよびC 1−4アルキルから選択されるか、あるいは2つの隣接するR1基は結合を形成しており;
R3は、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRaから選択され;
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、
R3aおよびR3は、一緒になって、
R3aおよびR11は、一緒になって、炭素原子および1〜3つのNR3bを含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで該ヘテロ環式環はR3cで置換されており;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NHC(=O)ORb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボサイクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R3cは、独立して、H、=Oおよび1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択され;
R4aは、独立して、H、ハロゲン、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロサイクルから選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、所望によりR10で置換されていてもよい;
R4bは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R7は、独立して、HおよびC1-3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびアリールから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり;
qは、各々、1および2から独立して選択される整数であり;および
但しqが1である場合、Wは−C(O)NHであり;qが2である場合;Wは−NHC(O)−またはNHC(O)CH2である]
を有する、請求項2記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
R3は、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRaおよび−C(=O)NRaRaから選択され;
R4aは、独立して、
から選択され;
R4bは、独立して、HおよびFから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R10は、各々独立して、H、F、Cl、Br、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、C1−5アルキル(F、Cl、Brで所望により置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;および
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である]
を有する、請求項3記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - R3が、独立して、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−OC(=O)NRaRa、−C(=O)ORbおよび−(CH2)n−NRaC(=O)ORbから選択され;
から選択され;
R10が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロサイクリルから選択され;および
nが、各々0、1、2および3から独立して選択される整数である、
請求項4記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
[式中、
R3aは、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、
R3aおよびR11は、一緒になって、
を形成しており;
R3bは、独立して、H、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−C(=O)NRaRaおよび−(CH2)n−NHC(=O)ORbから選択され;
R3cは、独立して、Hおよび=Oから選択され;
から選択され;
R11は、独立して、H、C1−4アルキルおよびフェニルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択され;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロサイクリルから選択される;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1−6アルキル、ハロアルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロサイクリルおよびCO2Hから選択される;および
nは、各々0、1、2および3から独立して選択される整数である]
を有する、請求項3記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - メチル(3R,6R,10S)−10−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−カルボキシレート(1);
(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(2);
[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]メチル N−メチルカルバメート(3);
メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(4);
2−[(3R,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(5);
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(3R,6R,10S)−3−(シアノメチル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(6);
メチル N−{2−[(3R,6R,10S)−10−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド]−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(7);
メチル N−{2−[(3S,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]エチル}カルバメート(8);
2−[(3S,6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−5−オキソ−4−アザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル]アセトニトリル(9);
(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(10);
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(11);
(6R,10S)−10−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6−メチル−4,12−ジアザスピロ[ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン−2,4'−オキサン]−1(15),11,13−トリエン−5−オン(12);
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,2,6−トリメチル−5−オキソ−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(13);
(6R,10S)−10−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−2,2,6−トリメチル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(14);
N−[(6'R,10'S)−1−アセチル−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−10'−イル]−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(15);
(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン(16);
(6'R,10'S)−1−アセチル−10'−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6'−メチル−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−5'−オン(17);
メチル(6'R,10'S)−10'−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6'−メチル−5'−オキソ−4',12'−ジアザスピロ[アゼチジン−3,2'−ビシクロ[9.3.1]ペンタデカン]−1'(15'),11',13'−トリエン−1−カルボキシレート(18);
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−6−メチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(19);
5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,6−ジメチル−5−オキソ−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(21);
5−クロロ−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−[(6R,10S)−2,6−ジメチル−5−オキソ−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−10−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(22);
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(23);
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(24);
(10R,14S)−3−アセチル−14−{4−[3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−10−メチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(25);
(10R,14S)−3−アセチル−14−{4−[3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−10−メチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(26);
(10R,14S)−14−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3,10−ジメチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(27);
(10R,14S)−14−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−3,10−ジメチル−3,8−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン−9−オン(28);
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(29);
(6R,10S)−10−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2,6−ジメチル−2−フェニル−4,12−ジアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−5−オン(30);
(2S,4R,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(31);
(12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(32);
(2S,4R,9E,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),9,13,15−テトラエン−5−オン(33);
(2R,4S,12S)−12−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}−6,14−ジアザトリシクロ[11.3.1.02,4]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−オン(34)、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 血栓塞栓性疾患を治療するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の1以上の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の1以上の化合物および医薬的に許容できる担体または希釈剤を含んでいる、医薬組成物。
- 血栓塞栓性疾患を治療および/または予防するための、治療上の有効量の請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、該血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患および心臓の心室心房中または末梢循環血中の血栓塞栓性疾患から選択される、医薬組成物。
- 前記血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療プラント、装置または血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される手順により生じる血栓症から選択される、請求項12記載の医薬組成物。
- 血栓塞栓性疾患を治療するための医薬製造のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
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