JP6082462B2 - 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジヒドロピリドンｐ１ - Google Patents

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Description

本発明は、一般に、第ＸＩＡ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（A.Lehmann、「Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99）。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（A.Clermontら、「Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 2011, 60, p1590-98）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用があるはずである。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、そのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
Ｉ．本発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006082462
 ［式中、
環Ａは、独立して、
Figure 0006082462
 より選択され；
Figure 0006082462
 Ｒ１はＨ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、環Ａが、
Figure 0006082462
 より独立して選択され；他の可変基が上記した式（ＶＩＩＩ）に記載されるとおりである化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 0006082462
 ［式中、
Ｒ１はＨおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物であって、
Ｒ４がＨであり；
Ｒ８ａがＨ、ＦおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ８ｂがＦであり；
Ｒ８ｃが、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（ＩＸ）に記載されるとおりである］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、Ｒ８ａはＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒ８ｂはＨ、ＦおよびＣｌからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒ８ｂはＨおよびＦからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒ８ｃはＣｌである。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 からなる群より選択される。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は
Figure 0006082462
 である。
一の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物であって、環Ａが、イミダゾール、ピリジン、ピリジノンおよびピリダジンからなる群より独立して選択される、化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 からなる群より独立して選択される。
さらに別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 からなる群より選択される。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 である。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 である。
別の実施態様において、
Figure 0006082462
 は、
Figure 0006082462
 である。
別の実施態様において、Ｒ１はＨ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
別の実施態様において、Ｒ１はＨ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択される。
一の実施態様において、Ｒ２は、独立して各々、Ｈおよびヒドロキシからなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、本明細書に例示されるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は：
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１７−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１６−イウム−１６−オレート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１１−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−フルオロ−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
からなる群より選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１０μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０．５μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０．１μＭである。
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群である。
別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、 遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス手術が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味することを意図とする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定される数の炭素原子を有し、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルと結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Edition）, J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含することを意図とする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は 高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー 質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、 「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＣｌ３：三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：デューテロ−クロロホルム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：銅（ＩＩ）アセテート
Ｃｙ２ＮＭｅ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
デス・マーチン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＭＦ：ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブス（ＩＩ）：（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリスシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ジョーンズ試薬：水性Ｈ２ＳＯ４中ＣｒＯ３（２Ｍ）
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４：リン酸二塩基性カリウム
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：脱離基
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ：ギ酸アンモニウム
ＯＴｆ：トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２：トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：保護基
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＳ：ポリスチレン
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２：シリカオキシド
ＳｎＣｌ２：スズ（ＩＩ）クロリド
ＴＢＡＩ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ：無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷が引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で離れた血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）のに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）である。
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べ第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは反対に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、主に術後または外傷後であるが稀である突発性出血を特徴とする軽度から中度の出血素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高濃度である組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半のケースは、幸運なことに、出血性の病歴がなくても術前のａＰＴＴ（内因系）の延長により特定される。
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害がよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12−15, 2006；Schumacher, W.ら、J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの伸長は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム動脈硬化症の患者に伴って起こる。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
糖尿病はしばしば、アテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴う。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「big baby」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移していること）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起における４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７．４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２−０．００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０．１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７．５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０．００１−０．００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行った。
第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．００００００１Ｍ レフルダン（Berlex）、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０．５％ ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００４−０．０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行った。
第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００２−０．０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４、０.１４５Ｍ ＮａＣｌ、０.００５Ｍ ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行った。
血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．１−０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０．０００２−０．０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより求めた。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）行い、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１．０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間を割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント延長させることに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex, Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ALEXIN（登録商標）（Trinity Biotech,アイルランド）またはACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）（０．０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、またはインノビン（登録商標）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
以下に開示される実施例を前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。≦１０μＭ（１００００ｎｍ）の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。表１は、下記の実施例について３７℃で測定された第ＸＩａ因子に関するＫｉ値を示す。
Figure 0006082462
以下に開示される実施例に記載の化合物を上記した血漿カリクレインアッセイにて試験し、血漿カリクレイン阻害活性のあることが判明した。＜１０μＭ（１０００ｎＭ）の一群の血漿カリクレイン阻害活性（Ｋｉ値）を観察した。以下の表２は３７℃または２５℃で次の実施例の化合物について測定した血漿カリクレインＫｉ値を列挙する。
Figure 0006082462
 ａ：２５℃で試験
ｂ：３７℃で試験
本発明の化合物の抗血栓剤としての効能もまた、インビトロでの肝ミクロゾームアッセイを用いてその代謝安定性について試験した。テトラヒドロピリドンＰ１化合物と比べて、本発明のジヒドロピリドンＰ１化合物は、意外にも、代謝安定性を示した。表３に示されるように、ジヒドロピリドンＰ１化合物（実施例１）は、テトラヒドロピリドンＰ１化合物と比べて、シトクロムＰ４５０含有のヒト、カニクイザル（cyno）、イヌ、およびラットの肝ミクロゾームにて極めて長い半減期を有した。
Figure 0006082462
Figure 0006082462
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を、関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定した。
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流をコントロールの５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在するであろう。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約１００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５０ミリグラム／投与単位で存在する。
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０．０１から約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰ Ｉｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９、およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形して用いることによって、合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換を行うのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子にある官能基は提案される変形とマッチする必要があることは当業者であれば認識するであろう。これは、時に、合成する工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
この分野での合成経路のプラニングにおける別の大きな要因は、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
本発明の代表的な化合物（環Ａが６員のヘテロ環（例、ピリジン）である）は中間体 １ｌ（その合成がスキーム１に記載される）より誘導され得る。Negi（Synthesis, 991 (1996)）に記載の修飾操作に従って調製されるアルデヒド １ａ（Ｘ＝Ｎ）と、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドとの、無水硫酸銅の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中での縮合により、スルフィニミン １ｂを得る（Ellman,J.、J.Org.Chem., 64：1278（1999））。Kudukによって記載される修飾された操作（Tetrahedron Letters, 45：6641（2004））を用いて、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば、アリルマグネシウムブロミドを、スルフィニミン １ｂに添加し、スルフィナミド １ｃを、該反応式の種々の段階で分離され得るジアステレオマーの混合物として得ることができる。アリルマグネシウムブロミドをスルフィニミン １ｂに付加するためのジアステレオ選択性は、Ｘｕの修飾操作（Xu,M-H、Organic Letters, 2008, 10（6）, 1259）に従って、塩化インジウム（ＩＩＩ）を用いることで改善され得る。４−クロロピリジン １ｃと適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはエステル １ｅとを、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯと、Ｈ２ＯまたはＤＭＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いるスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応に付して１ｇを得る。あるいは、ボロン酸 １ｄと、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールハライド １ｆとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、１ｇを調製することもできる。保護基の相互変換は２工程でなされ、１ｈを得ることができる。あるいはまた、保護基の相互変換が最初に１ｃで生じ、つづいてスズキ−ミヤウラカップリング反応が起こり得る。１ｈのニトロ基のアミノ基への還元を、不活性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、還元剤を（例えば、Ｚｎ−ＮＨ４Ｃｌ）を用いて行ってアニリン中間体を得、得られたアニリンはクロロギ酸メチルと反応させることでカルバミン酸メチル １ｉに変換され得る。次に、アニリン １ｉは、Ｔ３Ｐおよびピリジンなどの塩基を用いて適宜置換されたカルボン酸 １ｊとカップリングさせ、アミド １ｋを得ることができる。Lovelyによって記載される修飾された操作（Tetrahedron Letters, 44：1379（2003））を用いて、１ｋをピリジニウムイオンを形成するためにｐ−トルエンスルホン酸との前処理に供し、ＤＣＭ、ＤＣＥまたはトルエンなどの適当な溶媒中、高温でクラブス（ＩＩ）などの触媒を用いる閉環メタセシスを介して環化させ、ピリジン含有のマクロ環 １ｌを得ることができる。該アルケンはパラジウム炭素または酸化白金のいずれかで水素を用いて還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭまたは４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて脱保護し、アミン １ｍを得ることができる。式１ｍの化合物はスキーム６に従って本発明の化合物に変換され得る。
Figure 0006082462
本発明の化合物を合成するのに有用なピリジン含有のさらなるマクロ環はスキーム１に従っても調製され得る。ピリジン核が２−ピリジン（Ｘ＝Ｎ）であるよりもむしろ４−ピリジン（Ｚ＝Ｎ）である場合に、１ｈの１ｋへの変換は１ｊの酸クロリドを用い、つづいて還元し、カルバミン酸メチルを形成することにより容易に達成され得る。
本発明の化合物（環Ａがピリドンである）の代表的な合成がスキーム２に示される。４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル ２ａをアセタール保護に付し、つづいて該エステルを加水分解に付し、安息香酸の中間体 ２ｃを得た。カルバミン酸メチルの中間体 ２ｅが、２ｃのアシルアジド形成、その後のＭｅＯＨの存在下でのクルチウス転位により認められた。水性ＴＦＡで処理して、アセタール基をベンズアルデヒド ２ｆに変換し、それを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバマートとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応に用い、２ｇを得た。次に、エノン ２ｇを、ＮＨ４ＯＡｃおよびピリジニウムエステルで処理し、つづいてニトロ基を還元することにより重要な中間体 ２ｉに変換した。ピリドン環を形成する間の部分的なラセミ化のため、２ｉのキラル分離が必要であった。アニリン ２ｊと２−メチルブタ−３−エン酸の混合無水物との反応によりビスアシル化生成物が得られ、それをＮａＯＨ水溶液で処理すると、ＲＣＭ前駆体 ２ｌが得られた。閉環メタセシスに付した後、マクロ環オレフィンを水素添加を介して２ｎに変換した。２ｎをＨＣｌ脱保護に付し、極めて重要な中間体 ２ｏを得、それをスキーム６に示されるように種々の酸とカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0006082462
本発明の化合物を調製するための出発物質として有用な多種の置換ピリジン化合物の合成方法は当該分野で周知であり、広範にわたって検討された（ピリジン出発物質を調製するのに有用な方法の例として、Kroehnke,F.、Synthesis, 1（1976）；Abramovitch,R.A.編、「Pyridine and Its Derivatives」,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14（Suppl. 1-4）,John Wiley & Sons, New York（1974）；Boulton,A.J.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2：165-524, Pergamon Press, New York（1984）；McKillop,A.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5：1-300, Pergamon Press, New York（1996）を参照のこと）。
適宜置換されたボロン酸が市販品として入手できない場合には、Ishiyama,Tら（J.Org.Chem., 60 (23): 7508-7510）の方法を用いて、ハロゲン化アリールを、ジボロン種（ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなど）とのパラジウムを介するカップリングに供する、この方法の変法を選定し、対応する４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体を得てもよい。あるいは、この同じ中間体は、中間体のハロゲン化物を、Murataら（J.Org.Chem., 62(19): 6458-6459 (1997)）によって記載されるように、対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることにより調製され得る。アリール／ヘテロアリールハライドまたはトリフラートにカップリングさせるのに、ボロン酸の代わりにボロンピナコラート中間体を用いることができ、あるいはそのボロンピナコラート中間体をボロン酸に変換することができる。あるいはまた、対応するボロン酸は、アリール／ヘテロアリールハライドを金属−ハロゲン交換に付し、トリアルコキシボラート試薬でクエンチし、水性後処理に付すことで調製され、ボロン酸を得ることができる（Miyaura,Nら、Chem, Rev., 95: 2457 (1995)）。
中間体を合成する範囲は、さらには、上記した前駆体のアリールハライドまたはトリフラートがまた、スティル、ネギシ、ヒヤマおよびクマダ（Stille, Negishi, Hiyama, Kumada）型クロスカップリング法（Tsuji,J.、Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji,J.、Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)）での前駆体でもあるため、スズキ−ミヤウラ・カップリング法を用いる範囲外にまで広がり得る。
さらに、ピリダジンおよびピリダジノンを含有するマクロ環は、スキーム３に従っても調製され得る。３ａのカリウム塩と、適宜置換されたα−ケトエステル ３ｂ（市販品として入手可能であるか、Domagalaにより記載される変法（Tetrahedron Lett., 21: 4997-5000）を用いて調製される）との、ＴＨＦなどの溶媒中での縮合により、α，β−不飽和ケトン誘導体を生成し、次にそれを適宜置換されたヒドラジン誘導体と縮合させ、ピリダジノン ３ｃを得ることができる。ついで、ニトロ基を、メタノール中、亜鉛およびＮＨ４Ｃｌでアニリン ３ｆに還元できる。ピリダジノン ３ｃは、アミン保護基を脱保護し、つづいてＰＯＣｌ３で処理し、次に再度保護することで、クロロ−ピリダジン ３ｄに変換され得る。ニトロ基は鉄およびＡｃＯＨでアニリン ３ｅに還元され得る。次に、アニリン ３ｅおよび３ｆを適宜置換されたカルボン酸 １ｇとＴ３Ｐを用いてカップリングさせ、アミド ３ｇ（Ｒ４＝Ｃｌ）および３ｈ（Ｒ４＝ＯＨ）を個々に得ることができる。次に、３ｇおよび３ｈを、クラブス（ＩＩ）などの触媒を用い、ＤＣＭ、ＤＣＥまたはトルエンなどの適切な溶媒中、高温で閉環メタセシスを介して環化し、マクロ環 ３ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）および３ｊ（Ｒ４＝ＯＨ）を個々に得ることができる。得られたアルケンを次にパラジウム炭素または酸化白金のいずれかで水素を用いて還元し、３ｋおよび３ｌを得ることができる。３ｋは酢酸アンモニウムおよびパラジウム炭素で還元し、塩素を還元して３ｍを得ることができる。その後で３ｍおよび３ｌを脱保護し、アミン ３ｎ（Ｒ４＝Ｈ）および３ｏ（Ｒ４＝ＯＨ）を得る。式３ｎおよび３ｏの化合物は、スキーム６に従って本発明の化合物に変換され得る。
Figure 0006082462
本発明の化合物（環Ａがイミダゾール環である）を調製するための中間体は、スキーム４に記載の一般的方法（Contour-Galceraら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (5): 741-745 (2001)）に従って適宜Ｎ−保護されたアリルグリシン ４ａより調製され得る。４ａと、適宜置換されたブロモアセトフェノン ４ｂとの、炭酸水素カリウム、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中での縮合により、ケトエステル中間体が得られ、それを環化し、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中にて過剰量の酢酸アンモニウムの存在下で加熱することによりイミダゾール ４ｃを得ることができる。この後者の変形は、都合よくは、小規模ではマイクロ波反応器中にて１６０℃で、より大きな規模ではディーン−スターク・トラップを通して水を除去しながら混合物を還流することにより実施され得る。次に、得られたイミダゾール ４ｃを、ＳＥＭ−Ｃｌと、水素化ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で反応させることによって保護する。次に、ニトロ中間体 ４ｄをＺｎ介在性還元を用いることで対応するアニリン ４ｅに変換する。４ｅの適当なアルケノン酸およびＴ３ＰまたはＢＯＰ試薬などのカップリング剤でのアシル化、あるいはまたアルケン酸クロリドと、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下での反応によるアシル化により、ジエン ４ｆを得、それをｐ−トルエンスルホン酸およびグラブスＩＩ触媒の存在下にあるＤＣＭまたはＤＣＥなどの適当な溶媒で希釈した溶液にて加熱することにより閉環メタセシスに供し、対応するマクロ環 ４ｇを得る（Tetrahedron Letters, 44: 1379 (2003)）。アルケン ４ｇを次にパラジウム炭素または酸化白金のいずれかで水素を用いて還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護に付し、アミン ４ｈを得ることができる。式４ｈの化合物はスキーム６に従って本発明の化合物に変換され得る。
Figure 0006082462
本発明の化合物の合成に有用であるイミダゾール含有の代表的な位置異性体であるアミドマクロ環中間体がスキーム５に記載される。適宜Ｎ−保護されたアリルグリシンは、２工程でブロモケトン ５ｂに変換され得る。５ｂと、ホルムアミジンとの高温での縮合により、イミダゾール５ｃを生成する。該イミダゾール ５ｃをＳＥＭ−Ｃｌで保護し、ついでｎ−ＢｕＬｉで脱保護し、その後でＮＢＳでクエンチし、ブロモイミダゾール ５ｅを得ることができる。ブロモイミダゾール ５ｅと適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとの間で、Ｋ３ＰＯ４などの塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラ・カップリング反応に付し、エナンチオマーを分離して、アニリン ５ｆを得る。アニリン ５ｆはスキーム４に従って５ｈに変換され得る。式５ｈの化合物は、スキーム６に従って本発明の化合物に変換されうる。
Figure 0006082462
本発明の代表的化合物はスキーム６に示されるように調製され得る。アルデヒド ６ａより出発し、ビニルグリニャール付加を行い、つづいて酸化してビニルケトン ６ｃを得る。スキーム１−５から由来のアミンをマイケル付加反応に付し、つづいて６ｄでアシル化して化合物 ６ｅを得、それを塩基で環化してジヒドロピリドン ６ｆを得る。環Ａがイミダゾール環である場合、ＳＥＭ保護基を除去し、本発明のイミダゾール含有の化合物を調製するために、ＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかを用いるさらなる脱保護工程が求められる。
Figure 0006082462
中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記しない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチルまたはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、（あるいは）Sunfire Prep Ｃ１８ ＯＢＤの５μ ３０ｘ１００ｍｍを用い、０〜１００％の勾配を２５分にわたりＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１、Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１）で溶出して実施された。
特に断りがなければ、最終生成物の分析は逆相分析用ＨＰＬＣで実施された。
方法Ａ：分析用ＨＰＬＣ操作の多数は：SunFire（４.６ｘ１５０ｍｍ）（１５分勾配−９５：５のＨ２Ｏ／ＡＣＮ〜９５：５のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ）であった。
方法Ｂ：分析用ＨＰＬＣ操作の小数は：Zorbax（４.６ｘ７５ｍｍ）（８分勾配−１０：９０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０：１０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.２％Ｈ３ＰＯ４）であった。
方法Ｃ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間で）、次に０.７５分間１００％Ｂで保持する；流速：１.１１ｍＬ／分。
方法Ｄ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間で）、次に０.７５分間１００％Ｂで保持する；流速：１.１１ｍＬ／分。
多数の質量スペクトルの操作は、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Phenomenex Luna Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分勾配 ９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ〜９０％ ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）を用いて、（または）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ--０〜１００％の勾配を２分間にわたりＢ（Ａ：９０／１０／０.１ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ；Ｂ＝９０／１０／０.１ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で溶出してなされた。
中間体１
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 0006082462
 中間体１Ａ． １−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
Figure 0006082462
ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４ｍＬ、２４.００ミリモル）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下、０℃で、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.２ｇ、１８.１３ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２にまでクエンチした。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３.７１ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７.２、１０.４、５.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１．
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７ｇ、１８.０８ミリモル）のアセトン（９０ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（８.７７ｍＬ、２３.５１ミリモル）を０℃で滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加が終了してから、該反応物をイソプロパノールでクエンチした。該混合物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を黄色油状物（３.４５ｇ、９４％）として得、それを冷凍室中で固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.５、１０.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９−６.１１（ｍ，２Ｈ）
中間体２
１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 0006082462
 １−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドに代えて用いる以外、中間体１に類似する操作を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体３
（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル
Figure 0006082462
 ２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.１ｍＬ、０.６２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ジ塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（０.６２２ｍＬ、１.２４４ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、減圧中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ４.２４（ｄｑ，Ｊ＝８.４、７.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.５５−３.４７（ｄ，Ｊ＝２１.４６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２−１.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
中間体４
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸
Figure 0006082462
 中間体４Ａ． （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン：
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（６.１４ｍＬ、５５.９ミリモル）のＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、０℃で、塩化ピバロイル（６.８７ｍＬ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。別のフラスコにて、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）のＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを通して第一の反応物に移した。反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（６.５９ｇ、５５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
別のジアステレオマー：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）も白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４． （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸：
中間体４Ａ（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中無色透明溶液に、０℃で過酸化水素（９.５３ｍＬ、９３ミリモル）（３０％水溶液）を、つづいて２Ｎ 水酸化リチウム（２３.３３ｍＬ、４６.７ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）でクエンチした。次に該反応物を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨを約３の酸性にし、ついでそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物（２.１５ｇ、９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体５
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイルクロリド
Figure 0006082462
 中間体５．
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.４５０ｇ、４.４９ミリモル）のＤＣＭ中冷却（０℃）溶液に、シュウ酸クロリド（０.３９３ｍＬ、４.４９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１.３時間攪拌させた。得られた（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイルクロリドの溶液を直接用いた。
中間体６
２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−ニトロ−フェニルアミン
Figure 0006082462
 ２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０.０ｇ、４６.１ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３.０１ｇ、５７.６ミリモル）、酢酸カリウム（１３.５７ｇ、１３８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９４１ｇ、１.１５２ミリモル）を含有する、還流冷却器を備えたフレーム乾燥したフラスコに、ＤＭＳＯ（１３２ｍＬ）を加えた。得られた暗赤褐色懸濁液をアルゴンで３０分間脱気し、ついで該反応物を８０℃に加温した。４時間後、反応を止めて、室温に冷却した。反応物を激しく白斑した氷冷水（３００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、褐色懸濁液を得た。１０分間攪拌した後、該懸濁液を濾過し、固体を集めた。固体を水（３ｘ１２５ｍＬ）で濯ぎ、風乾させ、ついで減圧下で乾燥させ、褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体６（４.３６ｇ）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.１（Ｍ−Ｃ５Ｈ８＋Ｈ）＋
中間体７
メチル ４−（２−ブロモアセチル）−３−ニトロフェニルカルバマート
Figure 0006082462
 中間体７Ａ． メチル４−ヨード−３−ニトロフェニルカルバマート：
４−ヨード−３−ニトロアニリン（８.４６ｇ、３２.０ミリモル）のＤＣＭ（３２０ｍＬ）およびピリジン（２.８５ｍＬ、３５.２ミリモル）中冷却（０℃）黄色懸濁液に、クロロギ酸メチル（２.６１ｍＬ、３３.６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液は明黄色溶液に変化し、攪拌を１.５時間続けた。１．５時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。次に該残渣をＤＣＭ（約１００ｍＬ）に溶かし、ついでヘキサン（６００ｍＬ）を添加して黄色懸濁液を得た。上記の懸濁液を濾過し、その濾過した固体をヘキサンで濯ぎ、風乾させて所望の生成物を黄色固体（１０.３ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１.３（Ｍ−Ｈ）＋
中間体７Ｂ． メチル４−（１−エトキシビニル）−３−ニトロフェニルカルバマート： 中間体７Ａ（１ｇ、３.１１ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１.５７４ｍＬ、４.６６ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１０９ｇ、０.１５５ミリモル）のトルエン（６.２１ｍＬ）中溶液を１１０℃で２時間加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却し、０.４５μＧＭＦフィルターを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、９Ｂを褐色固体（０.５６ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７． メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−ニトロフェニルカルバマート：
（参考文献：J.Med.Chem., 45：2127-2130（2002））；別の中間体７Ｂ（０.５６ｇ、２.１０３ミリモル）のＴＨＦ（３.１２ｍＬ）および水（１.０９１ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.３７４ｇ、２.１０３ミリモル）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと食塩水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色油状物（０.６６７ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.２（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９.２（Ｍ＋２Ｈ）＋
実施例１
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 １Ａ． （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
（Liu,G.ら、J.Org.Chem., 64：1278（1999））；Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィナミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のジクロロメタン（１４.１３ｍＬ）中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド［１.０ｇ、７.０６ミリモル、Negiによって記載された修飾方法（Synthesis, 991（1996））に従って調製］を連続して添加した。白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、該褐色懸濁液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで溶出し、清澄な褐色濾液を得た。濃縮して褐色油状物（１.８５ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１Ａ（１.３１ｇ）を清澄黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｂ． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エンイル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
塩化インジウム（ＩＩＩ）（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中冷却（０−５℃）混合物に、アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を放置して室温に加温した。室温で１時間経過した後、１Ａ（１０ｇ、４０.９ミリモル）のエタノール（１７０ｍＬ）中溶液を加えた。２−３時間経過した後、反応物を５０−５５℃で減圧濃縮した。該粗物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１ｘ５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１Ｂ（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
１Ｃ． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
１Ｂ（７５ｇ、２６１ミリモル）をメタノール（１５００ｍＬ）に溶かした。塩酸（６Ｎ）（７５０ｍＬ、４.５モル）を加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）中に抽出した。有機層を合わせて、水（１ｘ１Ｌ）および食塩水（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、５０−５５℃で濃縮し、粗生成物（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をジクロロメタン（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢｏｃ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌した。反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（１ｘ５００ｍｌ）および食塩水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して濃縮した。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｃ（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｄ． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
ＲＢＦに、１Ｃ（３.３３ｇ、１１.７８ミリモル）、中間体６（５.８９ｇ、２３.５５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９６２ｇ、１.１７８ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（５.００ｇ、２３.５５ミリモル）を添加した。該ＲＢＦに還流冷却器を付け、次に該装置にアルゴンを数分間パージした。次に、気体を除去したＤＭＳＯ（容量：５８.９ｍｌ）を添加し、つづいて気体を除去した水（１.０６１ｍＬ、５８.９ミリモル）を添加した。明橙色懸濁液を９０℃で６時間加温し、次に室温に冷却し、終夜攪拌した。反応物をブフナ（Buchner）漏斗を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、固体を取り除いた。次に濾液をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、それで乳濁液を得た。食塩水を添加し、乳濁液を分散させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の高い黒色油状物（１０.２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｄを橙色泡沫物（２.９０ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｅ． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（２，４−ジアミノフェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
１Ｄ（２.９ｇ、７.５４ミリモル）のメタノール（７５ｍＬ）中の清澄な橙色溶液に、亜鉛末（４.９３ｇ、７５ミリモル）および塩化アンモニウム（４.０４ｇ、７５ミリモル）を連続して添加した。得られた懸濁液を４時間激しく攪拌した。反応物は黄色の濾液であった。該濾液を濃縮し、黄黒色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃと０.２５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。有機層を０.２５Ｍ ＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で塩基性にし、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１Ｅ（２.６３ｇ、９８％）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｆ． ｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−３−エンイル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：
１Ｅ（２.６３ｇ、７.４２ミリモル）およびピリジン（０.６００ｍＬ、７.４２ミリモル）のジクロロメタン（７４.２ｍｌ）中の冷却（−７８℃）した清澄な褐色溶液に、クロロギ酸メチル（０.５１６ｍＬ、６.６８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。該反応物を−７８℃で攪拌した。１．５時間後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、該反応物を室温に加温した。該反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（約１０ｍＬ）に溶かし、次にヘキサン（約３００ｍＬ）を加え、底に褐色のガム状の粘性物質がたまっている褐色懸濁液を得た。該混合物を超音波処理に付し、底に褐色な物質があるが、ほとんど清澄な溶液を得た。該溶液をデカントし、底の物質をヘキサンで濯ぎ、乾燥させて１Ｆ（２.７ｇ、８８％）をわずかに褐色な泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｇ． メチル Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］フェニル）カルバマート：
中間体４（１.２０１ｇ、１２.００ミリモル）、１Ｆ（３.３ｇ、８.００ミリモル）、ピリジン（１.９３７ｍＬ、 ２４.００ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（４０.０ｍｌ）をアルゴン下で−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（９.５２ｍＬ、１６.００ミリモル）を滴下して加え、−１０℃で攪拌し、ついで一夜にわたって室温にまで徐々に加温した。反応混合液を濃縮した水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１Ｇ（４.０６ｇ、９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.７３（ｍ，２Ｈ）、５.１６−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.７９−４.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル］カルバマート：
ＲＢＦに、１Ｇ（０.５ｇ、１.０１１ミリモル）、ｐＴｓＯＨ・一水和物（０.２１２ｇ、１.１１２ミリモル）およびジクロロメタン（８４ｍｌ）を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、清澄な黄色溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に該反応物を加温して１時間還流させた。ついで、グラブスＩＩ（０.１７２ｇ、０.２０２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で４時間経過した後、該反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１Ｈ（０.３３６ｇ、収率７１.２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.７５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｉ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１ＨをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、真空状態とし、Ａｒを補充し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（０.６８４ｇ、０.６４３ミリモル）を加え、真空とし、Ａｒを補充し、次に真空とし、Ｈ２の補充を３回行い、５５ｐｓｉのＨ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、Ｎ２下、セライトパッドを通して固体を濾去し、多量のＭｅＯＨで洗浄し、得られた暗色濾液を、Ｎ２下でホワットマン・オートバイアル（６ｘ）およびターゲット２ナイロン０．２μＭシリンジフィルター（６ｘ）を介してさらに濾過し、無色の清澄溶液を得、それを減圧下で濃縮して１Ｉ（３ｇ、６.４ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.８４−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、１.２１−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.１１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｊ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
１Ｉ（３ｇ、６.４０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）にＴＦＡ（１４.８０ｍＬ、１９２ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｊを黄色固体（３.８ｇ、６.４ミリモル）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｊ． （別の２ＨＣｌ塩）：メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・２ＨＣｌ塩：
１Ｉ（０.８８０ｇ、１.８７８ミリモル）を含有するフラスコに、４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２１.１３ｍＬ、８５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。５分ないし１０分経過した後、沈殿物が形成した。１時間後、反応を止めて、沈殿物を濾過で集めた。固体をジオキサンで濯ぎ、風乾させて吸湿性黄色固体を得た。該固体をメタノールに溶かし、濃縮し、凍結乾燥させて１Ｊ（別の２ＨＣｌ塩）（０.７１７１ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｋ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１Ｊ（３.８２ｇ、６.４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｌ）をＤＩＥＡ（６.７１ｍＬ、３８.４ミリモル）に加え、徹底的に超音波処理に付した。反応物を室温でさらに３０分間攪拌し、中間体１（１.３ｇ、６.４ミリモル）を加え、室温で攪拌した。３時間後、反応混合物をＮ２下で０℃に冷却し、中間体３（３.０２ｇ、１４.０８ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後に、濃縮したＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応をクエンチした。ＤＣＭ相を分け、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）（ｘ１０）で、つづいて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色固体の粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｋを灰白色固体（３.８４ｇ、４.８７ミリモル、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１Ｋ（３.３６ｇ、４.４９ミリモル）／ＭｅＯＨ（７４.８ｍｌ）をＮ２下で０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に希釈したナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（３.８８ｇ、１７.９４ミリモル）をシリンジポンプを通して滴下して加えた。１０分後に、反応混合物をＨＣｌ（水中１Ｎ）（１３.４６ｍＬ、１３.４６ミリモル）を用いて０℃でクエンチし、ついで減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、白色スラリー溶液を得、それにＤＣＭ（４５０ｍＬ）を添加した。該混合物を分配させた。ＤＣＭ相を、濃縮したＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）（４ｘ）で、ついで食塩水でさらに洗浄し；ＤＣＭ相を分離した。減圧下で小容量に濃縮し、濾過し、白色固体をＭｅＯＨとＤＣＭの混合液（５ｍＬ）で濯いだ。集めた白色固体を減圧下で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで濯いだ。上記の連続操作を２回繰り返し、実施例１（２.４ｇ、４ミリモル、８８％）を白色固体の生成物として集めた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８９（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，４Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３分、純度＝９９％
実施例２
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 実施例２は、中間体１の代わりに中間体２を用いることを除いて、実施例１に類似する操作を用いて調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８.５６−８.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.６７（ｍ，８Ｈ）、５.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.５７−５.７１（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５１−２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.１０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.８０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６−０.９４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１分、純度＝９８％
実施例３
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 ３Ａ． （Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニルアミノ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノアート：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エン酸（２.９１ｇ、１３.５０ミリモル）のＤＭＦ（３３.７ｍＬ）中の清澄な無色溶液に、炭酸水素カリウム（１.６２２ｇ、１６.２０ミリモル）を添加した。該反応混合液を室温で２０分間攪拌し、ついで０℃に冷却した。次に、上記の混合物に、中間体７（４.２８ｇ、１３.５０ミリモル）のＤＭＦ（３３.７ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応物を室温に加温し、室温で終夜にわたって攪拌を続けた。１８時間後、反応を止めて、０℃に冷却した。反応混合液を氷冷水に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。３Ａとして黄色泡沫物（６.０９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０.５（Ｍ−Ｈ）＋
３Ｂ． メチル（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
３Ａ（６.０９ｇ、１３.４９ミリモル）含有の１０００ｍＬのＲＢＦに、キシレン（１３５ｍＬ）を添加した。該混合物を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。次に、その清澄な黄色溶液に、酢酸アンモニウム（１０.４０ｇ、１３５ミリモル）を添加し、フラスコにディーン−スターク・トラップおよび還流冷却器を取り付けた。反応物を１１０℃で２時間加熱し、次に１４０℃で２時間加熱した。合計で４時間攪拌した後、該反応物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ）で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。褐色ガム状物（５ｇ）をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨに溶かし、ついでシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。３Ｂとして褐色泡沫物（０.９１ｇ、１５.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｃ． メチル （４−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
フレーム乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコにＮａＨ（０.０９２ｇ、２.２９５ミリモル）を充填し、次にＴＨＦ（４.１７ｍＬ）を加え、灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を０℃に冷却し、ついで３Ｂ（０.９ｇ、２.０８６ミリモル）のＴＨＦ（４.１７ｍＬ）中の清澄な黄色溶液を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温に加温し、攪拌を室温でさらに０.５時間続けた。黄色懸濁液を再び０℃に冷却し、次にＳＥＭ−Ｃｌ（０.３７０ｍＬ、２.０８６ミリモル）を滴下して加えた。得られた混濁した反応混合物を０℃で攪拌した。１時間後、反応を止めて、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、つづいてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。黄色油状物（１.６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。該反応からの所望の生成物を黄色泡沫物（０.４２４ｇ、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｄ ＮＯＥによりイミダゾール環上のＳＥＭの位置異性体の位置を確認した。
３Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛２−アミノ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
３Ｃ（０.４２４ｇ、０.７５５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、亜鉛（０.４９４ｇ、７.５５ミリモル）および塩化アンモニウム（０.４０４ｇ、７.５５ミリモル）を添加した。反応混合液を密封した試験管中で６０℃で攪拌した。４時間後、該反応物を室温に冷却した。黄色懸濁液をＤＣＭで希釈し、次に水で洗浄した。水層を１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、橙色固体を所望の生成物（０.３１ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２.４（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｅ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
３Ｄ（４.８３ｇ、９.０８ミリモル）の酢酸エチル（９１ｍｌ）中の冷却（０℃）した清澄な黄橙色溶液に、中間体４（１.０ｇ、９.９９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（６.３４ｍＬ、３６.３ミリモル）を添加した。次に、環状１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５９％）（１３.３８ｍＬ、２２.７０ミリモル）を２０分にわたって滴下して加え、該反応物を０℃で攪拌した。３時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、６Ｅ（４.５３ｇ、収率８１％）を白色泡沫体として得た。プロトンＮＭＲは、３：１のジアステレオマー混合物の存在を示した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｆ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＡ）および６Ｆ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｓ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＢ）：
３Ｄ（４.４０ｇ、７.１７ミリモル）のジクロロメタン（７１７ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・一水和物（１.５２３ｇ、７.８９ミリモル）を加え、該混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次に、該フラスコに還流冷却器を設置し、該反応物を４０℃で１時間加温した。次に、グラブスＩＩ（２.４４０ｇ、２.８７ミリモル）のＤＣＭ（アルゴンで脱気）（２０ｍＬ）中の赤紫色溶液をシリンジを介して３５ないし４０分間にわたって滴下して加えた。２１.５時間後、該反応物を室温に冷却した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、３Ｅ、ジアステレオマーＡ（１.７１ｇ、収率４０.７％）をオフホワイトの固体として、および３Ｅ（ジアステレオマーＡ）および３Ｆ（ジアステレオマーＢ）の混合物（１.４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｇ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］カルバマート：
３Ｅ（１.７１ｇ、２.９２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（９７ｍｌ）中暗褐色溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、酸化白金（ＩＶ）（０.０６６ｇ、０.２９２ミリモル）を加え、該反応混合物をバルーンからの水素ガスで数分間泡立たせた。反応物を水素雰囲気下で攪拌した。２４時間後、さらなる量の酸化白金（ＩＶ）（０.１９２ｇ、０.８７６ミリモル）を加え、該反応物を水素雰囲気下で攪拌した。２１時間後、反応を止めた。容器に真空／アルゴンを３回パージし、ついでセライトを加え、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。得られた清澄な黄褐色濾液を濃縮し、オフホワイトの固体（１.６６ｇ）を得た。メタノール（３０ｍＬ）から再結晶し、３Ｇ（０.５７５ｇ、収率３３.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｈ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６ テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート：
３Ｈを、１Ｉの代わりに３Ｇを用いることを除いて、実施例１と同様の方法にて調製した。
実施例３．
１のドラムバイアル中に、３Ｈ（６.５ｍｇ、９.１０マイクロモル）／ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０.３ｍＬ、１.２００ミリモル）を密封し、７５℃で加熱した。２.５時間後、該反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３の化合物を淡黄色固体の生成物（４.５７ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.６４−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔｄ，Ｊ＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.０５−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９５％
実施例４
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 ４Ａ． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバマート：
メチルホスホン酸ジメチル（１５.８５ｍＬ、１４８ミリモル）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（９３ｍＬ、１４８ミリモル）をゆっくりと添加した。添加終了後、該反応混合物を３０分間攪拌し、次に（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノアート（６.８ｇ、２９.７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。攪拌を−７８℃でさらに４０分間続けた。水を加えることで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して清澄な油状物を得た。ついで該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（９.３ｇ、９８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
４Ｂ． メチル ４−ヨード−３−ニトロフェニルカルバマート：
４−ヨード−３−ニトロアニリン（１.３２０ｇ、５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびピリジン（０.４４５ｍＬ、５.５０ミリモル）中溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（０.４０７ｍＬ、５.２５ミリモル）を滴下して加えた。０℃で３時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。次に該反応物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を最小量のＤＣＭ（約２０ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて黄色懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、固体を集め、ヘキサンで濯ぎ、風乾させて黄色固体４Ｂ（１.５１ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｃ． メチル ４−アセチル−３−ニトロフェニルカルバマート：
４Ｂ（０.５ｇ、１.５５３ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１.０４９ｍＬ、３.１１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１０９ｇ、０.１５５ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を、密封試験管中、１１０℃で３時間加熱した。３時間後、該反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残留物を得た。該残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、つづいて１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｃ（０.２５４ｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｄ． ２−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸：
４Ｃ（１１.５ｇ、４８.３ミリモル）のピリジン（４８.３ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（８.０４ｇ、７２.４ミリモル）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物をアルゴン下６０℃で終夜攪拌した。終夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧下で数時間乾燥させ、大部分のピリジンの除去を確かなものとした。該残渣に、１.０Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を加え、得られた溶液を濾過し、灰色がかった固体を得、それを真空オーブン中４５℃で終夜乾燥した。次に、該乾燥固体に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、該懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、褐色がかった泡沫物４Ｄ（１１.８ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｅ． メチル ２−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソアセタート：
４Ｄ（１１.８ｇ、３８.３ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の紅色油状物に、０℃でＴＥＡ（７.４７ｍＬ、５３.６ミリモル）を加え、該混合物を超音波処理に付して溶解させ、完全な溶液とした。メチル カルボノクロリダート（４.１５ｍＬ、５３.６ミリモル）を０℃で上記した混合物に滴下して加えた。２０分後、該反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して紅色の固体を得た。ついで該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｅ（８.６ｇ、８０％）を明灰色がかった粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｆ．メチル （４−（６−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
４Ａ（１.１６ｇ、３.６１ミリモル）のＥｔＯＨ（３８.４ｍＬ）中の清澄な溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０.７４８ｇ、５.４２ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、溶媒を除去し、つづいて真空乾燥に１時間付して固体を得た。この固体に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、つづいて４Ｅ（１.１２１ｇ、３.９７ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液を滴下ロートを介して滴下して加えた。３時間後、ヒドラジン（０.５６７ｍＬ、１８.０５ミリモル）を加え、該反応物を室温で４日間攪拌した。次に反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｆ（０.４８ｇ、２９％）を明橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｇ． （Ｓ）−メチル （４−（６−（１−アミノブタ−３−エン−１−イル）−３−クロロピリダジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
４Ｆ（２.２ｇ、４.７９ミリモル）のＭｅＯＨ（２３.９４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５.１８６ｍＬ、２０.７４ミリモル）を添加し、室温で６時間攪拌した。次に該反応混合液を濃縮して褐色がかった固体を得た。該褐色がかった固体に、ＣＨ３ＣＮ（２３.９４ｍＬ）および塩化ホスホリル（１３.３９ｍＬ、１４４ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合液を濃縮し、減圧下で終夜乾燥させた。該粗混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することで該反応物をクエンチした。反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して褐色がかった固体４Ｇ（１.０３ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｈ． メチル （４−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−３−クロロピリダジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
４Ｇ（１.０３ｇ、２.７３ミリモル）のＤＣＭ（２７.３ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１.１４０ｍＬ、８.１８ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（０.７６０ｍＬ、３.２７ミリモル）を添加した。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、ついで室温にまでゆっくりと昇温させ、攪拌を室温で終夜続けた。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｈ（４１４ｍｇ、３６％）を橙色泡沫体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｉ． メチル （３−アミノ−４−（６−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−３−クロロピリダジン−４−イル）フェニル）カルバマート：
４Ｈ（４７２ｍｇ、０.９８８ミリモル）および鉄粉末（２７６ｍｇ、４.９４ミリモル）の酢酸（７.４０７ｍＬ）中混合物に、水（２.４６９ｍＬ）を添加し、７０℃で１時間加熱した。次に反応混合液を氷水浴で冷却し、つづいて１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で中和した。次に該反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、さらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。次に、その精製した生成物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラムおよび移動相として４０％イソプロパノール／６０％ヘプタン混合液を用いる、キラルＨＰＬＣ分離に付した。溶出する２つのピークが認められ、第２の溶出ピークを集め、濃縮して黄色泡沫物を４Ｉ（１４４ｍｇ、３２％）として得た。キラルカラムからの第１のピークは望ましくない異性体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７.８（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｊ． メチル Ｎ−（４−｛６−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］−３−クロロピリダジン−４−イル｝−３−（２−メチルブタ−３−エンアミド）フェニル）カルバマート：
中間体４をラセミ体２−メチルブタ−３−エン酸と、１Ｆを４Ｉと置き換えることにより、１Ｇと同様の方法にて４Ｊを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｋ． メチル Ｎ−［（１１Ｅ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１８−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル］カルバマート：
１Ｇを４Ｊと置き換えることにより、実施例１Ｈと同様にして実施例４Ｋを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
４Ｌ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
４Ｋ（４３ｍｇ、０.０８６ミリモル）のエタノール（３４２７μＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（１０８ｍｇ、１.７１３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１８.２３ｍｇ、０.０１７ミリモル）を添加した。該反応物を７０℃で終夜加熱した。Ｐｄ（１８ｍｇ）およびＮＨ４ＣＯ２Ｈ（５４ｍｇ）を添加し、７０℃での加熱を３日間続けた。反応物を冷却し、セライト床を介して濾過した。該セライトをＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨで濯ぎ、有機相を集め、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーからの初期フラクションを精製し、つづいて逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４Ｌ（１７.８ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４
１Ｉを４Ｌと置き換えることにより、実施例１と同様にして実施例４を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.２８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.４６（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４−０.７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２分、純度＝９９％
実施例５
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 ５Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−ジアゾ−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバマート：
２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ−４−エン酸（１５ｇ、６９.７ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の冷却（−４０℃）した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９.１９ｍＬ、８４ミリモル）を加え、つづいてクロロギ酸イソブチル（１０.９８ｍＬ、８４ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−４０℃で２０分間攪拌し、その後でそれを濾過して塩を取り除いた。その濾液をジアゾメタン（４.３９ｇ、１０５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液［１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンより生成］に加えた。反応混合液を−４０℃で３時間攪拌し、ついで該反応物を室温に加温した。１時間後、該反応物に窒素を３０分間パージし、過剰に存するジアゾメタンを取り除いた。反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体（１６ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ａ（１２.５ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.６６−５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｄｄ，J＝３.２１、１.７９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３−５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３５−２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
５Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−ブロモ−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバマート：
５Ａ（１５ｇ、６２.７ミリモル）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の冷却（−１５℃）した懸濁液に、ＨＢｒ（水中約４７％）（１８.１１ｍＬ、１５７ミリモル）を滴下して加えた。１５分後、反応物を０℃にまで２.５時間にわたってゆっくりと加温した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、該反応物を水（２ｘ１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１ｘ８０ｍＬ）、食塩水（１ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５Ｂ（１７ｇ、９３％）を粘稠性黄色液体として得、それを冷凍室にて固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.６２−５.７６（ｍ，１Ｈ）、５.１２−５.２１（ｍ，２Ｈ）、５.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，J＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
５Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
５Ｂ（２８ｇ、９６ミリモル）、ホルムアミジンアセタート（１９.９５ｇ、１９２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５３.０ｇ、３８３ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を含有する圧力管を１００℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して５Ｃ（２５.５ｇ、８４％）を褐色ガム状固体として得た。この物質を精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
５Ｃ（２５.５ｇ、１０７ミリモル）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、水素化ナトリウム（４.７３ｇ、１１８ミリモル）を添加した。添加後、反応物を室温に加温した。３０分後、反応物を０℃に冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１９.０６ｍＬ、１０７ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、褐色のガム固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｄ（１１.５ｇ、７０％）をガム状の褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８.４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.５１（ｄ，J＝１.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄ，J＝１７.１３、１０.１３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.９９−５.１０（ｍ，３Ｈ）、４.７３（ｄｄ，J＝１３.８８、６.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、０.８６−０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.０２−０.０３（ｍ，９Ｈ）
５Ｅ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（２−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
５Ｄ（５.０ｇ、１３.６０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）した溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ）（２５.５ｍＬ、４０.８ミリモル）を滴下して加えた。２時間後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２.４２１ｇ、１３.６０ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してガム状の黄色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｅ（２.０ｇ、２６.５％）をガム状の褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.６３−５.７８（ｍ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、５.０２−５.１４（ｍ，３Ｈ）、４.６４−４.７４（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，J＝６.６１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、０.８９−０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.０１（ｓ，９Ｈ）
５Ｆ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（エナンチオマーＩ）および５Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート（エナンチオマーＩＩ）：
５Ｅ（３ｇ、６.７２ミリモル）および中間体６（５.０２ｇ、２０.１６ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム塩（４.２８ｇ、２０.１６ミリモル）および水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合液に窒素を１５分間パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２７４ｇ、０.３３６ミリモル）を添加し、該反応物を１１０℃に加熱した。３時間後、反応物を室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ついでそれを飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してガム状の褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物をガム状の褐色固体として得た。エナンチオマーをキラルプレパラティブ超臨界流体クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｆ（エナンチオマーＩ、０.４２ｇ、１２.５％）および５Ｇ（エナンチオマー−ＩＩ、０.５４５ｇ、１６％）を得た。
５Ｆ（エナンチオマー−Ｉ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（２滴）） δ ｐｐｍ ７.５６−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，J＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.６５−５.７５（ｍ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０８（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｄ，J＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｔ，J＝８.０３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.４９（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、０.６９−０.７７（ｍ，２Ｈ）、−０.１４（ｓ，９Ｈ）；［α］２８.３ Ｄ＝−４４.８０（ｃ ０.１、ＭｅＯＨ）
５Ｇ（エナンチオマー−ＩＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ（２滴）） δ ｐｐｍ ７.６０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，J＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、５.６６−５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０９（ｍ，２Ｈ）、４.５７（ｄ，J＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｔ，J＝８.０３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、０.７３−０.８０（ｍ，２Ｈ）、−０.１１（ｓ，９Ｈ）；［α］２８.１ Ｄ＝＋３６.００（ｃ ０.１、ＭｅＯＨ）
５Ｈ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］−４−ニトロフェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
５Ｆ（０.６５０ｇ、１.２９１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、ピリジン（０.３１３ｍＬ、３.８７ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０１５ｇ、０.１２９ミリモル）を添加した。次に、新たに調製した（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイルクロリド（０.３８３ｇ、３.２３ミリモル）／ＤＣＭ（０.５ｍｌ）を滴下して加えた。２０分後、該反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｈ（０.７４０ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ９.３４（ｔ，J＝１.３７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，J＝１.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，J＝８.１２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−６.０４（ｍ，２Ｈ）、５.３６（ｍ，２Ｈ）、５.０４−５.２６（ｍ，４Ｈ）、４.８０（ｄ，J＝６.６６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｔ，J＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５０−２.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.３２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，J＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.０１（ｓ，９Ｈ）
５Ｉ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１０−メチル−５−ニトロ−９−オキソ−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１１，１５−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
５Ｈ（０.４２ｇ、０.７１７ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.１５ｇ、０.７８９ミリモル）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液を含有するフレーム乾燥した３つ口の１ＬのＲＢＦにアルゴンを１時間パージした。次に、該反応物を加温して還流させた。１時間後、グラブスＩＩ（０.２４４ｇ、０.２８７ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を還流温度で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ８０ｍＬ）、食塩水（１ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してガム状の褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｉ（０.２２５ｇ、５５.９％）をガム状の黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９４−８.０４（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，J＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１−５.２５（ｍ，１Ｈ）、５.１９−５.２７（ｍ，４Ｈ）、５.１４（ｄ，J＝７.５０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）、０.９４−１.０１（ｍ，３Ｈ）、０.００（ｓ，９Ｈ）
５Ｊ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−１４−イル］カルバマート：
５Ｉ（０.２１０ｇ、０.３７７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に窒素および真空をパージした。この操作を３回繰り返した。次に、酸化白金（ＩＶ）（０.０４３ｇ、０.１８８ミリモル）を加え、該反応物にＨ２ガスを数分間パージした（Ｈ２を充填したバルーン）。反応物を水素雰囲気下で激しく攪拌した。１６時間後、反応物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ついでセライト床を介して濾過し、メタノール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して５Ｊ（０.２００ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２.１５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，J＝８.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，J＝２.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，J＝８.５０、２.５０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９−５.１８（ｍ，３Ｈ）、５.２９−５.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.４５−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.２６（ｓ，２Ｈ）、０.９２−０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.０１（ｓ，９Ｈ）
５Ｋ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−１４−イル］カルバマート：
５Ｊ（０.１９５ｇ、０.３６８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、ピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５２ミリモル）を加え、つづいてクロロギ酸メチル（０.０４３ｍＬ、０.５５２ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、該反応物を室温に加温した。１時間後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してガム状の褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｋ（０.１４５ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.７１（ｄ，J＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，J＝８.２８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、５.１９−５.２７（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，J＝６.２７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｄｔ，J＝６.４０、３.５８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.３５−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄｔ，J＝８.９１、６.５９Ｈｚ，２Ｈ）、０.０５（ｓ，９Ｈ）
５Ｌ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−１７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート：
１Ｉを５Ｋと置き換えることにより、実施例１に記載の操作に従って、化合物５Ｌ（０.０４ｇ、７４.８％、オフホワイトの固体）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５．
５Ｌ（０.０４０ｇ、０.０５６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の褐色溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。４時間後、さらにＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。３時間後、反応物を濃縮して残留物を得た。残渣を石油エーテル（２ｘ５ｍＬ）、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、ガム状の褐色固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例５（０.０１５ｇ、３８.１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６２−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｔｄ，J＝８.６６、５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，J＝８.５３、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔｄ，J＝９.２９、１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄｄ，J＝１０.７９、５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.７８（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｔ，J＝６.５３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.２２−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.８分、純度＝９６％
実施例６
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 ６Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート、および
６Ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１２−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート（の混合物）
Figure 0006082462
 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１１，１５（１９），１６−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート（６３４ｍｇ、１.３６ミリモル）のＴＨＦ（１３.６ｍＬ）中溶液に、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（４.０８ｍＬ、４.０８ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を放置して室温とし、２.５時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（９.０６ｍＬ、２７.２ミリモル）を加え、つづいて過酸化水素（４.１６ｍＬ、４０.８ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温にまで加温し、８時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、２種の生成物６Ａおよび６Ｂの混合物（３２３ｍｇ、４９％）を明灰色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート、および
６Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート
Figure 0006082462
６Ａおよび６Ｂ（１１６ｍｇ、０.２３９ミリモル）のＤＣＭ（２.４ｍＬ）中混合物にマーチン試薬（１３２ｍｇ、０.３１１ミリモル）を室温で添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、６Ｃおよび６Ｄ（１：１）の混合物（７８ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｅ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート、および
６Ｆ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート（の混合物）
Figure 0006082462
６Ｃおよび６Ｄの混合物（７８ｍｇ、０.１６２ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（０.６２３ｍＬ、８.０８ミリモル）を加えた。反応物は清澄な明褐色がかった溶液になり、それを室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮し、２種の位置異性体６Ｅおよび６Ｆの混合物（１０５ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｇ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート、および
６Ｈ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
Figure 0006082462
６Ｇおよび６Ｈを、１Ｊの代わりに６Ｅおよび６Ｆの混合物（１：１）を用いることを除いて、１Ｋに類似する操作を用いて調製した。６ＧをプレパラティブＨＰＬＣでゆっくりと移動する位置異性体として分離した。６ＨをプレパラティブＨＰＬＣで迅速に移動する位置異性体として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｉ． メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
１Ｋの代わりに６Ｇを用いる以外は、実施例１と同様の操作を用いて６Ｉを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１８.１、１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.９９−３.２９（ｍ，３Ｈ）、２.７１−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝８.６分、純度＝９８％
実施例６：
６Ｉ（６.７ｍｇ、９.２７マイクロモル）のＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１.４ｍｇ、０.０４ミリモル）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間攪拌した。該反応物を２滴のＨ２ＯおよびＨＣｌ／ＭｅＯＨでクエンチした。該混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６（４ｍｇ、５５％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６２（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９−６.１３（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、２.８８−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＝９９％

実施例７
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例３に記載の操作に従って実施例７を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.４４（ｍ，５Ｈ）、５.９８（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.９１−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、６.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.１３（ｍ，３Ｈ）、１.８９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.１４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６分、純度＝１００％
実施例８
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例８を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.７４−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.００−０.８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＝９７％
実施例９
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例３に記載の操作に従って実施例９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.０６−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＝９７％
実施例１０
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１０を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，５Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｔ，Ｊ＝０.８、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、５.３８（ｄｄ，Ｊ＝３.９、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−４.１２（ｍ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｔｄ，Ｊ＝６.３、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.１３−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝１００％
実施例１１
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１１を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｔｄ，Ｊ＝１.８、３.４、８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１.７、６.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｔ，Ｊ＝１.１、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｔｄ，Ｊ＝７.２、１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｔｄ，Ｊ＝６.３、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２.９、６.７、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.１７−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝１００％
実施例１２
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.５６−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.８分、純度＝９５％
実施例１３
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１７−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１３を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.１０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２分、純度＝９８％
実施例１４
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１４を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝１.７、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄｔ，Ｊ＝１.８、９.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｄｄ，Ｊ＝４.４、１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝６.３、１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝１００％
実施例１５
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 工程５Ｈにおいて化合物５Ｆを化合物５Ｇと置き換えることにより、実施例５に記載の操作に従って実施例１５を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６５−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔｄ，J＝９.１６、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，J＝１２.０５、４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.２１（ｄ，J＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，J＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０分、純度＝８５％
実施例１６
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１６を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７３（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，J＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，J＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.９５−５.９０（ｍ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７７（ｍ，４Ｈ）、２.８５−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｄｄ，J＝１４.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.１０−１.０４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２２分、純度＝９０％
実施例１７
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１７を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.５７（ｄ，J＝５.２３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，J＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，J＝４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，J＝３.５８、１２.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｔｄ，J＝６.５０、１２.５９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.４５（ｍ，４Ｈ）、１.６９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.３１−１.４８（ｍ，３Ｈ）、１.０７−１.１２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，J＝６.８８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝１００％
実施例１８
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 中間体１を中間体２と置き換えることにより、実施例５に記載の操作に従って実施例１８を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７.６９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.５３（ｍ，２Ｈ）、５.９５−６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｄｄ，J＝１１.０４、６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｔ，J＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｄｄ，J＝１２.３０、６.２７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.３４−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.１１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５.５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０分、純度＝９９％
実施例１９
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例１９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：９.８８（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９５％
実施例２０
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１（５４ｍｇ、０.０９１ミリモル）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１７.３７ｍｇ、０.０９１ミリモル）、ＮＨ４ＯＨ（０.０１６ｍＬ、０.１１８ミリモル）、Ｌ−プロリン（１０.４５ｍｇ、０.０９１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７.２８ｍｇ、０.０９１ミリモル）および炭酸カリウム（３７.６ｍｇ、０.２７２ミリモル）を添加し、Ａｒを流し、密封し、９５℃で加熱した。１６時間経過した後、反応混合物を濾過して固体を取りだし、プレパラティブＨＰＬＣで２回精製した。所望のフラクションを高真空下で乾燥し、次に凍結乾燥し、実施例２０をふわふわした灰白色固体（４.８９ｍｇ）として得た。。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.１６（ｔｄ，J＝９.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，J＝１２.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｔ，J＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９分、純度＝１００％
実施例２１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１６−イウム−１６−オレート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 ３−クロロベンゾペルオキソ酸（８ｍｇ、０.０３６ミリモル）、実施例１（５.６ｍｇ、９.４１マイクロモル）を１ドラムバイアルにてＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０.２ｍＬ）に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して固体を取り除き、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを真空下で乾燥し、さらに凍結乾燥させて実施例２１をベージュ色固体（３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.１１（ｔｄ，J＝９.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，J＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４−０.９７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５分、純度＝９７％
実施例２２
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例１に記載の操作に従って実施例２２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.６７（ｓ，１Ｈ）、８.９６−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.０７（ｍ，１Ｈ）、８.０２−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.３８−６.１７（ｍ，１Ｈ）、５.６０−５.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，５Ｈ）、２.９０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７３−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９７％
実施例２３
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１１−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 工程６Ｉにおいて６Ｈを６Ｆと置き換えることにより、実施例６に記載の操作に従って実施例２３を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.８３−３.００（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.５９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１分、純度＝９９％
実施例２４
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 ２４Ａ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（２.４３２６ｇ、２０.０７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９.８１ｇ、３０.１ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に、３−ブロモベンズアルデヒド（４.０８ｇ、２２.０８ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下して加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合液をセライトを介して濾過し、その濾過パッドをＤＣＭで、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２４Ａ（４.７６２６ｇ、１６.５３ミリモル、収率８２％）をほのかに黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｔ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｔ，J＝７.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２９（ｍ，９Ｈ）
２４Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
還流冷却器を設置した丸底フラスコに、２４Ａ（２.４６７３ｇ、８.５６ミリモル）、臭化アリル（０.８８９ｍＬ、１０.２７ミリモル）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を充填し、そこにインジウム（１.１８０ｇ、１０.２７ミリモル）を加え、該混合物を窒素下で６０℃に加熱し、それを終夜にわたって攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、該混合物を１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させてかすかに黄色の油状物を得、それを減圧下に終夜置き、２４Ｂ（３.１８ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５０（ｔ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、５.７９−５.６９（ｍ，１Ｈ）、５.２４−５.２２（ｍ，１Ｈ）、５.２２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄｄ，J＝８.１、５.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，１Ｈ）、２.６４−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｄｔ，J＝１４.０、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
工程１Ｃにおいて１Ｂを２Ｂと置き換えることにより、実施例１に記載の操作に従って実施例２４を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｄ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，J＝１２.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｄｄｄ，J＝１２.８、８.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.１分
実施例２５（異性体２）
メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 および実施例２６（異性体３）
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 ２５Ａ． メチル Ｎ−｛１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル｝カルバマート：
中間体４を２−メチルブタ−３−エン酸をと置き換えることにより、実施例１に記載の操作を用いて２５Ａを調製した。
実施例２５および実施例２６：
２５Ａ（１８７ｍｇ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ） ２５０ｘ３０ｍｍカラムを用い、４５％ＭｅＯＨ−０.１％ＤＥＡ／５５％ＣＯ２の混合液、８５ｍＬ／分の流速および１５０バールおよび４０℃で分離する、キラルＳＦＣに付した。４種の異性体が得られた。
実施例２５（異性体２）（９５ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３７分、純度＞９９％
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，４Ｈ）、２.６７−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.１１−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
実施例２６（異性体３）（５９ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１９分、純度＞９９％
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，J＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄｔ，J＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.２６−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｍ，１Ｈ）
実施例２７
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 工程１Ｇにおいて中間体４をブタ−３−エン酸と置き換えることにより、実施例１に記載の操作に従って実施例２７を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.７１（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，J＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄｔ，J＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.７５（ｍ，４Ｈ）、２.９０−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｄｄｄ，J＝１３.０、７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.０９−０.９７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２３分、純度＝１００％
実施例２８
メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
Figure 0006082462
 実施例２７（０.０１６ｇ、０.０２３ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.４３８ｍｇ、２.３０２マイクロモル）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を含有する密封可能なバイアルに、３−ヨードピリジン（９.４４ｍｇ、０.０４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０３０ｇ、０.０９２ミリモル）を添加した。該バイアルを真空処理に付し、アルゴンを３回バックフィルし、次に該バイアルを密封して８０℃で加熱した。２０時間後、該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２８（２.１ｍｇ、収率１２.９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.６４（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｔｄ，J＝８.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｔｄ，J＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄｄ，J＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｄｄ，J＝１０.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.８０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１８分、純度＝９９.３％
実施例２９
メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−フルオロ−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
Figure 0006082462
 実施例２４に記載の操作に従って実施例２９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８８−９.８２（ｍ，１Ｈ）、９.６４−９.６０（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.５０−５.４３（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，３Ｈ）、１.０８−０.９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）：ＲＴ＝２.０７１分、純度＞９５％

Claims (10)

  1. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0006082462
     ［式中、
    環Ａは、
    Figure 0006082462
     より独立して選択され；
    Figure 0006082462
     は任意の結合であり；
    Ｒ１はＨ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
    Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
    Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択され、
    但し、化合物はメチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３．３．１．０ ２，７ ］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマートでない］
    で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  2. 環Ａが、
    Figure 0006082462
     より独立して選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＸ）：
    Figure 0006082462
     ［式中、
    Ｒ１はＨおよびメチルより独立して選択され；
    Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
    Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
    Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
    で示される請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ４がＨであり；
    Ｒ８ａＨ、ＦおよびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ８ｂがＦであり；および
    Ｒ８ｃがＨ、ＦおよびＣｌより独立して選択される
    ところの、請求項３に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  6. 血栓塞栓性障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、治療上の有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  7. 血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（ここに、血栓症は医療用の移植片、装置、または血液が人造物の表面に曝され血栓形成を促進する操作よりもたらされる血栓症である）より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 血栓塞栓性障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４のいずれ１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
  10. 以下の化合物群：
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１７−ｄｉオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    （１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１６−イウム−１６−オレート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１１−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
    メチル Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；および
    メチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−フルオロ−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３．３．１．０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
    より選択される、請求項１に記載の化合物。
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