ES2605824T3 - Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa - Google Patents

Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa Download PDF

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James R. Corte
Paul J. Gilligan
Donald J.P. Pinto PINTO
William R. Ewing
Yufeng Wang
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Formula (VIII):**Fórmula** o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A se selecciona independientemente entre**Fórmula** ---- es un enlace opcional; R1 se selecciona independientemente entre H, hidroxi y alquilo C1-4; R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, O-alquilo C1-4 y CN; R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br; R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.

Description

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DESCRIPCION
Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa Campo de la invencion
En general, la presente invencion se refiere a compuestos macrodclicos novedosos, que son inhibidores del factor XIa y/o de la calicrema plasmatica, a composiciones que los contienen y a estos compuestos y composiciones para su en metodos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembolicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatia diabetica y al edema macular diabetico.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades tromboembolicas siguen siendo la principal causa de muerte en los paises desarrollados, a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes, tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH), pentasacaridos sinteticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral warfarina, inhibe la maduracion post-traduccional de los factores de coagulacion VII, IX, X y protrombina, y ha demostrado su eficacia tanto en la trombosis venosa como la arterial. Sin embargo, su uso se encuentra limitado debido al escaso indice terapeutico, al lento inicio del efecto terapeutico, a las numerosas interacciones dietarias y farmacologicas, y a la necesidad de control y ajuste de la dosis. Por ello, cada vez resulta mas importante el descubrimiento y el desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevencion y el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos tromboembolicos.
Un enfoque consiste en inhibir de la generacion de trombina dirigiendo la inhibicion al factor de coagulacion XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmatica involucrada en la regulacion de la coagulacion sanguinea, que se inicia in vivo mediante la fijacion del factor tisular (TF) al factor VII (FVII), a fin de generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX (FIX) y el factor X (FX) que conduce a la produccion del factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformacion de protrombina en pequenas cantidades de trombina antes de que el inhibidor de la via del factor tisular (TFPI) cierre esta via. El proceso de coagulacion se propaga a traves de la retroactivacion de los factores V, VIII y XI, mediante cantidades cataliticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) La formacion de grandes cantidades de trombina resultante convierte al fibrinogeno en fibrina que se polimeriza para formar el marco estructural de un coagulo de sangre, y activa las plaquetas, que son un componente celular clave en la coagulacion (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa cumple una funcion fundamental en la propagacion de este bucle de amplificacion y, por ello, es una diana atractiva para la terapia antitrombotica.
La precalicreina plasmatica es un zimogeno de una serina proteasa tipo tripsina y esta presente en el plasma de 35 a 50 |jg/ml. La estructura genetica es similar a la del factor Xi. En general, la secuencia de aminoacidos de calicrema plasmatica presenta un 58 % de homologia con respecto al factor XI. Se cree que la calicrema plasmatica cumple una funcion en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicrema plasmatica es el inhibidor de serpina esterasa C1. Los pacientes con deficiencia genetica en el inhibidor de esterasa C1 padecen angioedema hereditario (HAE), lo cual provoca hinchazon intermitente de rostro, manos, garganta, tubo gastrointestinal y genitales. Las ampollas que se forman durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicrema plasmatica que escinde el cininogeno de alto peso molecular y libera bradicinina; esto provoca una mayor permeabilidad vascular. Se ha demostrado que un inhibidor de calicrema plasmatica de proteina grande es eficaz para el tratamiento de HAE al evitar la liberacion de bradicinina, que causa una mayor permeabilidad vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
El sistema calicrema-cinina plasmatica es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabetico avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicrema plasmatica contribuye a las disfunciones vasculares retinarias en las ratas diabeticas (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Ademas, la administracion del inhibidor de calicrema plasmatica ASP-440 mejora la permeabilidad vascular retinaria y las anomalias del flujo sanguineo retinario en las ratas diabeticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicrema plasmatica seria de utilidad en el tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatia diabetica y al edema macular diabetico. Tambien se pueden considerar otras complicaciones de la diabetes, tales como hemorragia cerebral, nefropatia, miocardiopatia y neuropatia, todas las cuales estan asociadas a la calicrema plasmatica, como dianas para el inhibidor de calicrema plasmatica.
Hasta el momento, no se ha aprobado ningun inhibidor de calicrema plasmatica sintetico de molecula pequena para uso medico. Los inhibidores de calicrema plasmatica de proteina grande conllevan riesgos de reacciones anafilacticas, como se informo para el caso de Ecallantide. Por ello, aun es necesario hallar compuestos que inhiban la calicrema plasmatica, que no induzcan la anafilaxis y que esten disponibles por via oral. Ademas, las moleculas del estado de la tecnica presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar y ionizable. Se sabe que estas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, para la disponibilidad
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oral.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos macrodclicos novedosos, sus estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de enzimas de serina proteasa, en especial, el factor XIa y/o la calicreina plasmatica.
La presente invencion tambien proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehiculo farmaceuticamente aceptable y, al menos, uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la invencion se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembolicos.
Los compuestos de la invencion se pueden usar para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatia diabetica y al edema macular diabetico.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la invencion se pueden usar para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
Los compuestos de la invencion se pueden usar solos, en combinacion con otros compuestos de la presente invencion o en combinacion con uno o mas, preferentemente de una a dos de agentes.
Estas y otras caracteristicas de la invencion se explicaran a continuacion en forma extendida en la divulgacion.
Descripcion detallada de la invencion
I. Compuestos de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona, entre otros, compuestos de la Formula (VIII):
imagen1
(VIII)
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos de los mismos, en la que:
el anillo A se selecciona independientemente entre
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-— es un enlace opcional;
R1 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo y alquilo C1-4;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, O-alquilo C1-4 y CN; R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de la Formula (VMI) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:
el anillo A se selecciona independientemente entre
imagen4
imagen5
y
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otras variables son como se han definido anteriormente en la Formula (VIII).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de la Formula (IX):
imagen7
(IX)
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:
R1 se selecciona independientemente entre H y metilo;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, O-alquilo C1-4 y CN; R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de la Formula (IX) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:
R4 es H;
R8a se selecciona independientemente entre H, F y Br;
R8b es F;
R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl; y
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otras variables son como se definieron anteriormente en la Formula (IX).
En otra forma de realizacion, R8a se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl y Br.
En otra forma de realizacion, R8b se selecciona entre el grupo que consiste en H, F y Cl.
En otra forma de realizacion, R8b se selecciona entre el grupo que consiste en H y F.
En otra forma de realizacion, R8c es Cl.
En otra forma de realizacion,
imagen8
se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen9
En otra forma de realizacion,
imagen10
En una forma de realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de las Formulas (VIII) y (IX) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en las que el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en imidazol, piridina, piridinona y piridazina.
En otra forma de realizacion,
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
vyy jw* w1 >w*
Id
HN-
R4
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R4 R4
R4
HN»
O
y
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Aun en otra forma de realizacion,
se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen12
En otra forma de realizacion,
En otra forma de realizacion,
En otra forma de realizacion,
imagen13
imagen14
es
imagen15
N HN
R4 es
imagen16
O
En otra forma de realizacion, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, hidroxi y alquilo C1-4.
En otra forma de realizacion, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo e isopropilo.
En una forma de realizacion, R2 se selecciona, independientemente en cada caso, del grupo que consiste en H e hidroxi.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjunto de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,17- triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18-
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triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca- 1(18),2,4,6,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo.
W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-12-hidroxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, TFA W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-dioxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]carbamato de metilo. W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca- 1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca- 1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil- 9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-16-io-16-olato. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-11-hidroxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8- azatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10S,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-fluoro-10-metil-9-oxo-8- azatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
En otra forma de realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de Ki< del calicrema plasmatica de 10 |jM.
En otra forma de realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de Ki< del calicrema plasmatica de 1 jM.
En otra forma de realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de Ki< del calicrema plasmatica de 0,5 jM.
En otra forma de realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de Ki< del calicrema plasmatica de 0,11 jM.
II. Otras formas de realizacion de la invencion
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion que comprende, al menos, uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o
factor XIa o factor XIa o factor XIa o factor XIa o
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un solvato del mismo.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invencion.
En otra forma de realizacion, la presente invencion describe un intermedio para fabricar un compuesto de la presente invencion.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que tambien comprende un agente o agentes terapeuticos adicionales. En una forma de realizacion preferida, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la que el agente o los agentes terapeuticos adicionales son un inhibidor plaquetario o en una combinacion de estos. Preferentemente, el agente o los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina, o una combinacion de los mismos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de, al menos, uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para uso en terapia.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para uso en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
En otra forma de realizacion, la presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un primer y un segundo agente terapeutico, en el que el primer agente terapeutico es un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de aquel, y el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado de un inhibidor del factor Xa, tal como apixaban, rivaroxaban, betrixaban, edoxaban, un agente anticoagulante, un agente plaquetario, un agente inhibidor de trombina, tal como dabigatran, un agente trombolitico y un agente fibrinolitico. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es, al menos, un agente seleccionado de warfarina, heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, pentasacaridos sinteticos, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpyirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, desulfatohirudin, activador plasminogeno tisular, activador plasminogeno tisular modificado, anistreplase, uroquinasa y estreptoquinasa. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es, al menos, un inhibidor plaquetario. Preferentemente, el agente o los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina, o una combinacion de estos.
Los trastornos tromboembolicos incluyen trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos. Los ejemplos de trastornos tromboembolicos incluyen, entre otros, angina inestable, sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte subita isquemica, accidente isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por dispositivos, implantes o procedimientos medicos en la que la sangre esta expuesta a una superficie arterial que promueve la trombosis.
En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno inflamatorio que comprende: administrar a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis una
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cantidad terapeuticamente eficaz de, al menos, uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, entre otros, sepsis, sindrome de dificultad respiratoria aguda y sindrome de respuesta inflamatoria sistemica.
En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que esta involucrada la actividad de la calicrema plasmatica, que comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La enfermedad o la afeccion en la que esta involucrada la actividad de la calicrema plasmatica incluyen, entre otras, agudeza visual disminuida, retinopatia diabetica, edema macular diabetico, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, nefropatia, miocardiopatia, neuropatia, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, inflamacion, choque septico, hipotension, cancer, sindrome de dificultad respiratoria adulta, coagulacion intravascular diseminada y cirugia de bypass (derivacion) cardiopulmonar.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, separado o consecutivo en la terapia.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, separado o consecutivo en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
La presente invencion se puede realizar en otras formas especificas sin apartarse del espiritu ni de sus atributos esenciales. Esta invencion abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invencion expuestos en la presente. Cabe destacar que todas las formas de realizacion de la presente invencion pueden tomarse en conjunto con cualquier otra forma de realizacion, a fin de describir formas de realizacion adicionales. Ademas, cabe destacar que cada elemento individual de las formas de realizacion es su propia forma de realizacion independiente. Asimismo, cualquier elemento de una forma de realizacion tiene como fin que se lo combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las formas de realizacion para describir una forma de realizacion adicional.
MI. Qmmica
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una formula quimica determinada abarca todos los estereoisomeros, isomeros opticos y racematos de los mismos, en caso de que existan dichos isomeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas se encuentran dentro del alcance de la invencion. Muchos isomeros geometricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Los isomeros geometricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invencion se describen y se pueden aislar como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los compuestos de la presente se pueden aislar en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas se pueden preparar mediante la resolucion de formas racemicas o mediante sintesis de materiales de inicio opticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invencion y los intermedios alli elaborados se consideran parte de la presente invencion. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, se pueden separar mediante metodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografia o cristalizacion fraccional. En funcion de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invencion se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invencion. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un acido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion se puede separar en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, las formas libres y sales de los mismos pueden existir en multiples formas tautomericas, en la que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas, y los enlaces quimicos entre los atomos de las moleculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautomericas, en caso de que existan, estan incluidas en la invencion.
El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros cuya constitution es identica y que se diferencian en la disposition de sus atomos en el espacio. Los enantiomeros y diastereomeros son ejemplos de estereoisomeros. El termino "enantiomero" se refiere a un par de especies moleculares en las que uno es imagen especular del otro y no son superponibles. El termino "diastereomero" se refiere a estereoisomeros que no son imagenes especulares. El termino "racemato" o la expresion "mezcla racemica" se refieren a una composition de cantidades equimolares de dos especies enantiomericas, en la que la composicion se encuentra desprovista de actividad optica.
Los simbolos "R" y "S" representan la configuration de sustituyentes alrededor de los atomos de carbono quirales. Los descriptores isomericos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento la presente para indicar
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configuraciones atomicas con respecto a una molecula nuclear, y se pretende usarlos como se define en la literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El termino "quiral" se refiere a la caracteristica estructural de una molecula de no ser superponible con su imagen especular. El termino "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomerica. La expresion "actividad optica" se refiere al grado en que una molecula homoquiral o mezcla no racemica de moleculas quirales rota en un plano de luz polarizada.
Como se usan en el presente documento, los terminos "alquilo" o "alquileno" se pretende que incluyan grupos de hidrocarburo saturados alifaticos de cadena tanto lineales como ramificados que tienen la cantidad especificada de atomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno) incluyen grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo Ci a C6" o "alquilo C1-6" indican un alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilos pueden ser no sustituidos o sustituidos con al menos un hidrogeno que es reemplazado por otro grupo quimico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan "alquilo Co" o "alquileno Co", denotan un enlace directo.
Los terminos "alquenilo" o "alquenileno" se pretenden que incluyan cadenas de hidrocarburos de configuracion lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de atomos de carbono y uno o mas, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6 alquenilo" (o alquenileno) incluyen grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metilo-2-propenilo y 4-metilo-3-pentenilo.
Los terminos "alquinilo" o "alquinileno" se pretende que incluyan cadenas de hidrocarburos de configuracion lineal o ramificada que tienen uno o mas, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno) incluyen grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Las expresiones "alcoxi Ci a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi) incluyen grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definio anteriormente con una cantidad de atomos de carbono unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halogeno" incluyen fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). El termino "haloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifaticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos de hidrocarburos alifaticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas atomos de fluor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definio anteriormente, con la cantidad indicada de atomos de carbono unidos a traves de un puente de oxigeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C6" o "haloalcoxi Ci-6" incluyen grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definio anteriormente, con la cantidad indicada de atomos de carbono unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El termino "alquilcarbonilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido ligado a un carbonilo.
El termino "carbonilo" se refiere a C(=O).
Los terminos "hidroxi" o "hidroxilo" se refieren a OH.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos mono, bi o polidclicos. "Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" incluyen grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos
de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definicion de "cicloalquilo".
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbodclico" significan cualquier anillo de hidrocarburo mono o bidclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, o bidclico o tridclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromatico. Los
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ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]biciclooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano (decalin), [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indico anteriormente, los anillos en puente tambien se incluyen en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el termino "carbociclo", se pretende que incluya "arilo". Un anillo en puente ocurre cuando uno o mas atomos de carbono se unen a dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos atomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monodclico en un anillo tridclico. Cuando un anillo esta en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "carbociclo bidclico" o "grupo carbociclo bidclico" significan un sistema de anillos carbodclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en atomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbodclico bidclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier atomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbodclico bidclico descrito en la presente se puede sustituir en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupos carbodclicos bidclicos son, entre otros, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monodclicos o polidclicos aromaticos que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Las porciones de arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13.a edicion), J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). Las expresiones "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refieren a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "residuo aromatico" pueden estar insaturados o sustituirse con 1 a 5 grupos, preferentemente, 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=o)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el termino "bencilo" se refiere a un grupo metilo en la que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo se puede sustituir opcionalmente con 1 a 5 grupos, preferentemente, de 1 a 3 grupos.
Como se usa en el presente documento, "heterociclo" o "grupo heterodclico" significan un anillo monodclico o bidclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heterodclico polidclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; e incluyen cualquier grupo polidclico en los que se fusiona cualquiera de los anillos heterodclicos anteriormente definidos a un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede ser sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterodclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterodclicos descritos en el presente documento se pueden sustituir en un atomo de carbono o de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrogeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de atomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroatomos no sean adyacentes entre si. Se prefiere que la cantidad total de atomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-
tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Tambien se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitarse a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
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pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitarse a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. Tambien se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "heterociclo bidclico" o "grupo heterociclico bidclico" significan un sistema de anillos heterodclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monodclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros; un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterociclico bidclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterociclico bidclico descrito en el presente documento se puede sustituir en un atomo de carbono o de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de atomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroatomos no sean adyacentes entre si. Se prefiere que la cantidad total de atomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Los ejemplos de grupos heterodclicos bidclicos son, pero sin limitarse a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftlazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro- quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "grupo heterodclico aromatico" o "heteroarilo" significan hidrocarburos aromaticos monodclicos y polidclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroatomo, tal como azufre, oxigeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitaciones, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo estan sustituidos o sin sustituir. El atomo de nitrogeno esta sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroatomos de nitrogeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2).
Los anillos en puente tambien se incluyen en la definicion de heterociclo. Un anillo en puente se produce cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos atomos de carbono o de nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen, pero sin limitarse a, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo carbono-nitrogeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monodclico en un anillo tridclico. Cuando un anillo esta en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
El termino "contraion" se usa para representar una especie de carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato.
Cuando un anillo punteado se usa en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se indica en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrogeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en las porciones aromaticas. Cuando un sistema anular (por ejemplo, carbodclico o heterodclico) se sustituye con un grupo carbonilo o un enlace doble, significa que el grupo carbonilo o el enlace doble es parte (es decir, esta dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en el presente documento, son enlaces dobles que se forman entre dos atomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando existen atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invencion, estos se pueden convertir a N-oxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peroxidos de
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hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por ello, se considera que los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado de N-oxido (N^O).
Cuando cualquier variable ocurre mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definition en cada caso es independiente de su definition en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si se muestra que un grupo se sustituye con 0-3 grupos R, despues dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definicion de R. Asimismo, se admiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una formula determinada, dicho sustituyente se puede unir a traves de cualquier atomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
La frase "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance del criterio medico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritation, reaction alergica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relation riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto de origen se modifica mediante la preparation de sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a, sales de acidos organicos o minerales de grupos basicos, tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos, tales como acidos carboxilicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, las sales no toxicas convencionales incluyen las que derivan de acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nitrico; y las sales preparadas de acidos organicos, tales como acido acetico, propionico, succinico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluensulfonico, metansulfonico, etandisulfonico, oxalico e isotonico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una portion basica o acida mediante metodos quimicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas basicas o acidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiometrica de la base o del acido adecuados en agua, en un disolvente organico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), la divulgation de la cual se incorpora en el presente documento como referencia.
Ademas, los compuestos de la Formula I pueden tener formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de la formula I) es un profarmaco dentro del alcance y espiritu de la presente divulgacion. En la tecnica, se conocen bien varias formas de profarmacos. Para obtener ejemplos de tales derivados de profarmacos, vease:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology,
112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capitulo 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development,
pag. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que funcionan como profarmacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Formula I por si mismos. Preferentemente, tales profarmacos se administran de manera oral, dado que la hidrolisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administration parenteral puede usarse cuando el ester per se esta activo, o cuando la hidrolisis se produce en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de los compuestos de la Formula I incluyen alquilo Ci-6, alquilbencilo Ci-s, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-s-alquilo Ci-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci-s-alquilo Ci-s (por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros esteres fisiologicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, con la penicillina y cefalosporina. Tales esteres se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas en el estado de la tecnica.
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La preparacion de profarmacos se conoce en el estado de la tecnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de atomos que ocurren en estos compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico, pero diferentes numeros masicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invencion rotulados de manera isotopica se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado rotulado de manera isotopica en lugar de un reactivo no rotulado. Estos compuestos tienen varios usos potenciales, por ejemplo, como estandares y reactivos para determinar la capacidad que tiene un posible compuesto farmaceutico de ligarse a proteinas o receptores diana o de formar imagenes de los compuestos de la presente invencion ligados a receptores biologicos in vivo o in vitro.
Las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" se refieren a un compuesto que es lo suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en un grado util de pureza de una mezcla de reaccion, y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invencion no contengan un grupo N-halo, S(O)2H ni S(O)H.
El termino "solvato" significa una asociacion fisica de un compuesto de esta invencion con una o mas moleculas disolventes, organicas o inorganicas. Esta asociacion fisica incluye la union al hidrogeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o mas moleculas disolventes se incorporan en la red cristalina del solido cristalino. Las moleculas disolventes en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposicion no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estoiquiometrica o no estoiquiometrica de las moleculas disolventes. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solucion como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los metodos de solvatacion son conocidos en el estado de la tecnica.
Las abreviaturas que se usan en el presente documento se definen como sigue a continuacion: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retencion, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusion, "ee" para exceso enantiomerico, "EM" o "esp. de masa" para espectrometria de masa, "IEN" para espectrosocia de masa por ionizacion de electrospray, "HR" para alta resolucion, "HRMS" para espectrometria de masa de alta resolucion, "CLEM" para cromatografia de liquidos/espectrometria de masa, "HPLC" para cromatografia de liquidos de alta presion, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografia de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto nuclear Overhauser, "1H" para proton, "5 " para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuarteto, "m" para multipleto, "a" para amplio, "Hz" para
hertz, y "a", "p", "R", "S",
"E" y "Z" son designaciones esteroquimicas familiares para un experto en la m
Me
metilo
Et
etilo
Pr
propilo
i-Pr
isopropilo
Bu
butilo
i-Bu
isobutilo
t-Bu
terc-butilo
Ph
fenilo
Bn
bencilo
Boc
terc-butiloxicarbonilo
Boc2O
dicarbonato de di-terc-butilo
AcOH o HOAc
acido acetico
AlCl3
cloruro de aluminio
AIBN
Azobisisobutironitrilo
BBr3
tribromuro de boro
BCl3
tricloruro de boro
BEMP
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess
1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato
CBz
carbobenciloxi
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Pd2(dba)3
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2
acetato de paladio (II)
Pd/C
paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2
[1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2
dicloruro de trifenilfosfina
PG
grupo protector
POCl3
oxicloruro de fosforo
i-PrOH o IPA
isopropanol
PS
poliestireno
SEM-Cl
cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo
SiO2
oxido de silice
SnCl2
cloruro de estano (II)
TBAI
yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA
trietilamina
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TMSCHN2
trimetilsilildiazometano
T3P
anhidrido del acido propanfosfonico
TRIS
tris(hidroximetil)aminometano
pTsOH
acido p-toluensulfonico
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse en un numero de maneras conocidas por un experto en la materia de la sintesis organica.
IV. Biolog^a
Si bien la coagulacion sangumea es esencial para la regulacion de la hemostasia en el organismo, tambien esta involucrada en muchas afecciones patologicas. En el caso de la trombosis, puede formarse un coagulo de sangre o trombo, y obstruir la circulacion en forma local, lo que provoca isquemia y dano organico. De manera alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coagulo puede desplazarse y despues, quedar atrapado en un vaso distal, donde nuevamente provoca isquemia y dano organico. Las enfermedades que surgen como consecuencia de trombos patologicos se denominan, en forma conjunta, trastornos tromboembolicos e incluyen sindrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, trombosis en la cavidad cardiaca, ictus isquemica, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periferica, accidente isquemico transitorio y embolia pulmonar. Ademas, la trombosis ocurre en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluidos los cateteres, estents, valvulas cardiacas artificiales y membranas de hemodialisis.
Algunas afecciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, alteraciones de la pared de los vasos, cambios en el flujo de sangre y alteraciones en la composicion del compartimiento vascular. Estos factores de riesgo se conocen, en forma colectiva, como triada Virchow. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5a edicion, pag. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
Los agentes antitromboticos, con frecuencia, se administran a los pacientes que presentan riesgo de desarrollar enfermedades tromboembolicas debido a la presencia de uno o mas factores de riesgo predisponentes de la triada de Virchow, a fin de prevenir la formacion de un trombo oclusivo (prevencion primaria). Por ejemplo, en el entorno de una cirugia ortopedica (por ejemplo, reemplazo de cadera y de rodilla), con frecuencia, se administra un agente antitrombotico antes de un procedimiento quirurgico. El agente antitrombotico contrarresta el estimulo protrombotico ejercido por las alteraciones del flujo vascular (estasis), la posible lesion quirurgica a la pared de los vasos, asi como los cambios en la composicion de la sangre debido a la respuesta de fase aguda relacionada con la cirugia. Otro ejemplo del uso de un agente antitrombotico para la prevencion primaria es la administracion de dosis de aspirina, un inhibidor de la activacion plaquetaria, en pacientes con riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular trombotica. Los factores de riesgo conocidos en este entorno incluyen la edad, el sexo masculino, la hipertension, la diabetes mellitus, las alteraciones lipidicas y la obesidad.
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Los agentes antitromboticos tambien se indican para la prevencion secundaria, despues de un episodio trombotico inicial. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones en el factor V (tambien conocido como factor V Leiden) y factores de riesgo adicionales (por ejemplo, embarazo) reciben dosis con anticoagulantes, a fin de evitar que vuelvan a ocurrir episodios de trombosis venosa. Otro ejemplo corresponde a la prevencion secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio agudo o sindrome coronario agudo. En un entorno clinico, una combinacion de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) se puede usar para prevenir un segundo evento trombotico.
Los agentes antitromboticos tambien se administran a fin de tratar el estadio de la enfermedad (es decir, deteniendo su desarrollo) despues de que haya comenzado. Por ejemplo, los pacientes que presentan trombosis venosa profunda reciben tratamiento con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina o LMWH) a fin de prevenir el crecimiento de la oclusion venosa. Con el tiempo, estos agentes tambien causan una regresion del estadio de la enfermedad debido a que el equilibrio entre factores protromboticos y vias anticoagulantes/profibrinoliticas se ve modificado en favor de las ultimas Los ejemplos en el lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo o sindrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento de oclusiones vasculares y que, con el tiempo, provocan una regresion de oclusiones tromboticas.
Por ello, los agentes antitromboticos se usan ampliamente para la prevencion primaria y secundaria (es decir, la profilaxis o la reduction del riesgo) de trastornos tromboembolicos, asi como el tratamiento de un proceso trombotico existente. Los farmacos que inhiben la coagulation sanguinea o anticoagulantes, son "agentes fundamentales para la prevencion y el tratamiento de trastornos tromboembolicos" (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
Una forma alternativa de inicio de la coagulacion es conveniente cuando la sangre esta expuesta a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodialisis, cirugia cardiovascular extracorporea, injertos de vasos, sepsis bacteriana), en superficies celulares, receptores celulares, residuos celulares, ADN, ARN y matrices extracelulares. Este proceso tambien se denomina activation de contacto. La absorcion de superficie del factor XII produce un cambio de la conformation en la molecula del factor XII, lo que facilita la activacion de las moleculas del factor XII activas proteoliticas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) presenta una cantidad de proteinas diana, incluidas precalicreina plasmatica y factor XI. La calicreina plasmatica activa tambien el factor XII, lo que produce una amplification de la activacion de contacto. De manera alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar la calicreina plasmatica en complejo con quininogeno de alto peso molecular en un complejo multiproteico formado en la superficie de las celulas y matrices (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). La activacion por contacto es un proceso mediado por la superficie responsable, en parte, de la regulacion de la trombosis y la inflamacion, y esta mediada, al menos en parte, por vias fibrinoliticas, de complemento, de quininogeno/quinina y otras vias humorales y celulares (para una resena, consulte Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pag. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pag. 105-128 (1998)). La relevancia biologica del sistema de activacion de contacto para enfermedades tromboembolicas esta respaldada por el fenotipo de ratones con insuficiencia de factor XII. Mas especificamente, los ratones con insuficiencia de factor XII recibieron protection contra la oclusion vascular trombotica en varios modelos de trombosis y de ictus, y el fenotipo de ratones con insuficiencia de XII era identico al de los ratones con insuficiencia de XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). El hecho de que el factor XI se encuentre corriente abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo identico de ratones con insuficiencia de XII y XI sugiere que el sistema de activacion de contacto podria cumplir una funcion importante en la activacion del factor XI in vivo.
El factor XI es un zimogeno de una serina proteasa tipo tripsina, y esta presente en el plasma a una concentration relativamente baja. La activacion proteolitica en un enlace R369-I370 interno produce una cadena pesada (369 aminoacidos) y una cadena liviana (238 aminoacidos). La ultima contiene una triada catalitica tipo tripsina tipica (H413, D464 y S557). Se cree que la activacion del factor XI mediante trombina ocurre en superficies cargadas en forma negativa, mas probablemente, en la superficie de las plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios especificos (130-500/plaqueta) de alta afinidad (0,8 nM) para el factor XI activado. Despues de la activacion, el factor XIa permanece unido en la superficie y reconoce al factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
Ademas de los mecanismos de retroactivacion descritos anteriormente, la trombina activa el inhibidor de fibrinosis activada por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmatica que escinde los residuos de lisina y arginina del terminal C en la fibrina, lo que reduce la capacidad de la fibrina de mejorar el activador del plasminogeno tipo tisular (tPA) dependiente de la activacion del plasminogeno. En presencia de los anticuerpos de FXIa, la lisis del coagulo puede ocurrir con mas rapidez independientemente de la concentracion de TAFI en plasma. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Por ello, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y profibrinoliticos.
La evidencia adicional de los efectos antritromboembolicos resultantes de dirigirse al factor XI deriva de ratones con insuficiencia de factor XI. Se ha demostrado que la carencia total de fXI protege a los ratones de la trombosis arterial carotica inducida por cloruro ferrico (FeCb) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Asimismo, la insuficiencia de factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de la
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carencia total de protema C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Asimismo, los anticuerpos que bloquean la funcion de reactividad cruzada en babuinos con respecto al factor XI humano brindan proteccion contra la trombosis por derivacion arterial-venosa en babuinos (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). La evidencia de un efecto antitrombotico de los inhibidores de moleculas pequenas del factor XIa tambien se desvela en la publicacion de la patente estadounidense n.° 2004/0180855 Al. Estos estudios sugieren, en conjunto, que dirigirse al factor XI reducira la propension de enfermedades tromboticas y tromboembolicas.
La evidencia genetica indica que el factor XI no es necesario para la homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparacion con mecanismos antitromboticos competidores. En contraposicion con la hemofilia A (insuficiencia de factor VIII) o hemofilia B (insuficiencia de factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que provocan insuficiencia de factor XI (hemofilia C) resultan solo en una diatesis hemorragica de leve a moderada que se caracteriza, principalmente, por hemorragia posquirurgica o postraumatica, pero raramente espontanea. En la mayoria de los casos, la hemorragia posquirurgica ocurre en tejido con altas concentraciones de actividad fibrinolitica endogena (por ejemplo, la cavidad bucal y el sistema genitourinario). La mayoria de los casos se descubren de manera accidental por la prolongacion prequirurgica del aPTT (sistema intrinseco) sin antecedentes de hemorragia.
El aumento de la seguridad de la inhibicion de XIa como una terapia anticoagulante tambien esta respaldado por el hecho de que los ratones knock-out para el factor XI, en los que no se puede detectar la proteina del factor XI, presentan un desarrollo normal y tienen una expectativa de vida normal. No se informa evidencia de hemorragia espontanea. El aPTT (sistema intrinseco) se prolonga en forma genetica dependiente de la dosis. Curiosamente, incluso, despues de la estimulacion intensa del sistema de coagulacion (transeccion de la cola), el tiempo de hemorragia no se prolonga de manera considerable en comparacion con las camadas silvestres y heterocigotas. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134144 (1997).) En conjunto, estas observaciones sugieren que los altos niveles de inhibicion del factor XIa se deberian tolerar. Esto surge en contraposicion con los experimentos de direccionamiento genico con otros factores de coagulacion, que excluye el factor XII.
La activacion in vivo del factor XI se puede determinar mediante la formacion de complejos con el C1 inhibidor o con alfa 1 antitripsina. En un estudio de 50 pacientes con infarto de miocardio agudo (AMI), aproximadamente, el 25 % de los pacientes presento valores superiores al intervalo normal maximo del complejo ELISA. Este estudio puede considerarse evidencia de que, al menos, en una subpoblacion de pacientes con AMI, la activacion del factor XI contribuye con la formacion de trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlacion positiva entre el alcance de la arteriosclerosis coronaria y el factor XIa en un complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). En otro estudio, los niveles de factor XI superiores al percentil 90° se asociaron a un aumento del riesgo de trombosis venosa de 2,2 veces (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
Tambien, se prefiere encontrar compuestos nuevos con actividad mejorada en ensayos de coagulacion in vitro, en comparacion con inhibidores de serina proteasa, tal como el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de protrombina (PT). (para obtener una descripcion de los ensayos aPTT y PT consulte Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2.a edicion, pag. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
Tambien es deseable y se prefiere para encontrar compuestos con caracteristicas ventajosas y mejoradas en comparacion con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o mas de las siguientes categorias que se proporcionan como ejemplo y no son taxativas: (a) propiedades farmacocineticas, que incluyen la biodisponibilidad oral, la semivida y la depuracion; (b) propiedades farmaceuticas; (c) requisitos de dosis; (d) factores que disminuyen las caracteristicas de maximo a minirno de concentracion en sangre; (e) factores que aumentan la concentracion del farmaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen la responsabilidad de interacciones farmacologicas clinicas; (g) factores que disminuyen los posibles efectos secundarios adversos, que incluyen la selectividad contra otras dianas biologicas; y (h) factores que mejoran los costos de fabricacion o la viabilidad.
Los estudios preclinicos demostraron importantes efectos antitromboticos de inhibidores del factor XIa de moleculas pequenas en modelos de conejos y ratas de trombosis arterial, a dosis que preservan la hemostasis. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Resumen n.° 6118, 12-15 de noviembre de 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3 (Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology, 167-174 (2007)). Ademas, se observo que la prolongacion in vitro del aPTT mediante inhibidores XIa especificos es un buen indicio de eficacia en nuestros modelos de trombosis. Por ello, la prueba de aPTT in vitro se puede usar como un sustituto para la eficacia in vivo.
Como se usa en el presente documento, el termino "paciente" abarca todas las especies de mamiferos.
Como se usan en el presente documento, los terminos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamifero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estadio de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causar el retroceso del estadio de
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enfermedad.
Como se usan en el presente documento, los terminos "profilaxis" o "prevencion" abarcan el tratamiento preventivo de un estado de enfermedad subclmico en un mamifero, particularmente en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca un estado de enfermedad clinica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en funcion de factores que se sabe aumentan el riesgo de sufrir un estado de enfermedad clinica, en comparacion con la poblacion general. Las terapias de "profilaxis" se pueden dividir en (a) prevencion primaria y (b) prevencion secundaria. La prevencion primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aun no presento un estado de enfermedad clinica, mientras que la prevencion secundaria se define como la prevencion de una segunda ocurrencia del mismo estado de enfermedad o de uno similar.
Como se usa en el presente documento, la "reduction del riesgo" abarca terapias que disminuyen la incidencia del desarrollo de un estado de enfermedad clinica. Como tales, las terapias de prevencion primaria y secundaria son ejemplos de reduccion del riesgo.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invention que es eficaz cuando se administra solo o en combination para inhibir el factor XIa y/o la calicreina plasmatica y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en la presente. Cuando se aplica a una combinacion, la expresion se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto preventivo o terapeutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultanea.
El termino "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formation o presencia de un trombo (trombos, en plural); coagulation en un vaso sanguineo, que puede provocar isquemia o infarto de tejidos suministrados por el vaso. Como se usa en el presente documento, el termino "embolia" se refiere a un bloqueo repentino de una arteria mediante un coagulo o material extrano que fue transportado hasta el sitio de incrustation por el torrente sanguineo. Como se usa en el presente documento, el termino "tromboembolia" se refiere a la obstruction de un vaso sanguineo con material trombotico transportado por el flujo sanguineo desde el sitio de origen para tapar otro vaso. La expresion "trastornos tromboembolicos" implica trastornos tanto "tromboticos" como "embolicos" (definidos anteriormente).
Como se usa en el presente documento, la expresion "trastornos tromboembolicos" incluye trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares o cardiovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las cavidades cardiacas o en la circulation periferica. Como se usa en el presente documento, la expresion "trastornos tromboembolicos" tambien incluye trastornos especificos seleccionados de angina inestable u otros sindromes coronarios agudos, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente, muerte subita isquemica, accidente isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que la sangre esta expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis, entre otros. Los implantes o dispositivos medicos incluyen, entre otros: valvulas protesicas, valvulas artificiales, cateteres permanentes, estents, oxigenadores de la sangre, derivaciones, puertos de acceso vasculares, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cavidades cardiacas artificiales, e injertos de los vasos. Los procedimientos incluyen, entre otros: bypass cardiopulmonar, intervention coronaria percutanea y hemodialisis. En otra forma de realization, la expresion "trastornos tromboembolicos" incluye sindrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para el tratamiento de un trastorno tromboembolico, en el que el trastorno tromboembolico se selecciona de angina inestable, un sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, accidente isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que la sangre esta expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para el tratamiento de un trastorno tromboembolico, en la que el trastorno tromboembolico se selecciona de sindrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilacion auricular y trombosis provocada por implantes y procedimientos medicos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en el que el trastorno tromboembolico se selecciona de angina inestable, un sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, muerte subita isquemica, accidente isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que la sangre esta expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra forma de realizacion, la presente invencion desvela un metodo para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en el que el trastorno tromboembolico se selecciona de un sindrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis provocada por implantes y dispositivos medicos.
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Como se usa en el presente documento, el termino "ictus" se refiere a ictus embolica o ictus aterotrombotica que surge de trombosis oclusiva en la arteria carotida primitiva, arteria carotida interna o arterias intracerebrales.
Cabe destacar que la trombosis incluye la oclusion del vaso (por ejemplo, despues de un bypass) y la reoclusion (por ejemplo, durante o despues de una angioplastia coronaria transluminal percutanea). Los trastornos tromboembolicos pueden resultar de afecciones que incluyen, entre otras, ateroesclerosis, complicaciones quirurgicas, inmovilizacion prolongada, fibrilacion auricular, trombofilia congenita, cancer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas y complicaciones del embarazo.
Frecuentemente, los trastornos tromboembolicos se asocian a pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, entre otros, el genero masculino, la edad, la hipertension, los trastornos lipidicos y la diabetes mellitus. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis son, al mismo tiempo, factores de riesgo de complicaciones de ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembolicos.
De manera similar, la fibrilacion arterial generalmente se asocia a trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para la fibrilacion y los trastornos tromboembolicos posteriores incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiaca reumatica, enfermedad no reumatica de la valvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar cronica y varias anomalias cardiacas miscelaneas, asi como tirotoxicosis.
Con frecuencia, la diabetes mellitus se asocia a la ateroesclerosis y a trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para la del tipo 2 mas comun incluyen, entre otros, antecedentes familiares, obesidad, inactividad fisica, raza/etnia, prueba previa de tolerancia a la glucosa o glucosa en ayunas deficiente, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o de haber dado a luz a un "bebe grande", hipertension, colesterol HDL bajo y sindrome del ovario poliquistico.
Los factores de riesgo de trombofilia congenita incluyen mutaciones de aumento de la funcion en factores de coagulacion o mutaciones de perdida de la funcion en las vias anticoagulantes o fibrinoliticas.
La trombosis se ha asociado a varios tipos de tumores, por ejemplo, cancer de pancreas, cancer de mama, tumores cerebrales, cancer de pulmon, cancer de ovarios, cancer de prostata, cancer gastrointestinal y linfoma de Hodgkin o de no Hodgkin. Los estudios recientes sugieren que la frecuencia de cancer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cancer particular en la poblacion general (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285- 291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Por lo tanto, los tipos de cancer mas comunes asociados a trombosis en el hombre son el cancer de prostata, el cancer colorrectal, el cancer cerebral, el cancer pulmonar; y en las mujeres, el cancer de mama, el cancer de ovario y el cancer pulmonar. La tasa de tromboembolia venosa (VTE) observada en pacientes con cancer es considerable. Las tasas variantes de VTE en diferentes tipos de tumores estan probablemente relacionadas con la seleccion de la poblacion de pacientes. Los pacientes con cancer con riesgo de trombosis pueden poseer la totalidad o algunos de los siguientes factores de riesgo: (i) el estadio del cancer (es decir, la presencia de metastasis), (ii) la presencia de cateteres venosos centrales, (iii) la cirugia y las terapias contra el cancer, incluida la quimioterapia y (iv) hormonas y farmacos antiangiogenicos. Por ello, la practica clinica habitual es administrar a los pacientes que tienen tumores avanzados heparina o heparina de bajo peso molecular para prevenir trastornos tromboembolicos. Una cantidad de preparaciones con heparina de bajo peso molecular han sido aprobadas por la Administracion de Drogas y Alimentos (FDA) para estas indicaciones.
Existen tres situaciones clinicas principales cuando se considera la prevencion de VTE en un paciente con cancer: (i) si el paciente se encuentra en cama durante largos periodos; (ii) si el paciente ambulatorio recibe quimioterapia o radiacion; y (iii) si el paciente tiene cateteres venosos centrales permanentes. La heparina sin fraccionar (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitromboticos eficaces en pacientes con cancer a quienes se les realiza una cirugia. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
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A. Ensayos In Vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invention como inhibidores de la coagulation, factores XIa, Vila, IXa, Xa, Xlla, calicrema plasmatica o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa purificada relevante, respectivamente, y un sustrato sintetico adecuado. La tasa de hidrolisis del sustrato cromogenico o fluorogenico mediante la serina proteasa relevante se midio tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invencion. La hidrolisis del sustrato resulto en la liberation de pNA (para nitroanilina), que se controlo en forma espectrofotometrica midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nm, o la liberacion de AMC (amino metilcoumarina), que se midio en forma espectrofotometrica midiendo el aumento de la absorbancia a 460 nm con excitation a 380 nm. Una disminucion en la tasa de cambio de absorbancia o fluorescencia indica la inhibition enzimatica. Tales metodos son conocidos por los expertos en la materia. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki.
Las determinaciones del factor XIa se realizaron en 50 mM de amortiguador HEPES a pH 7,4 que contenia 145 mM de NaCl, 5 mM de KCl y 0,1 % de PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se realizaron usando factor XIa humano purificado a una concentration final de 25-200 pM (Haematologic Technologies), y el sustrato sintetico S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002-0,001 M.
Las determinaciones del factor VIIa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, amortiguador HEPES 0,05 M que contenia 0,1 % de PEG 8000 a un pH de 7,5. Las determinaciones se realizaron usando factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentracion del ensayo final de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentracion de 10-40 nM, y el sustrato sintetico H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentracion de 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del factor IXa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y 0,5 % de PEG 8000 a un pH de 7,4. Se anadio Refludan para inhibir pequenas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales de factor IXa humano. Las determinaciones se realizaron usando factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion del ensayo final de 20-100 nM, y el sustrato sintetico PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentracion de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron en amortiguador de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenia cloruro de sodio 0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion del ensayo final de 150-1000 pM, y el sustrato sintetico S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,00020,00035 M.
Las determinaciones del factor XIIa se realizaron en amortiguador HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenia NaCl 0,145 M, KCl 0,005 M y 0,1 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando factor XIIa humano purificado a una concentracion de 4 nM (American Diagnostica), y el sustrato sintetico SPECTROZYME® #312 (H-D- CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentracion de 0,00015 M.
Las determinaciones de calicreina plasmatica se realizaron en fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenia cloruro de sodio 0,1-0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando calicreina plasmatica humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentracion de ensayo final de 200 pM, y el sustrato sintetico S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,00008-0,0004 M.
Las determinaciones de trombina se realizaron en amortiguador de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenia cloruro de sodio 0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentracion del ensayo final de 200-250 pM, y el sustrato sintetico S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002-0,0004 M.
La constante de Michaelis, Km, para la hidrolisis del sustrato mediante cada proteasa se determino a 25 °C o 37 °C en ausencia de inhibidor. Los valores de Ki se determinaron haciendo reaccionar la proteasa con el sustrato en presencia del inhibidor. Las reacciones se dejaron reposar por periodos de 20-180 minutos (en funcion de la proteasa), y se midieron las velocidades (tasa de cambio de absorbancia o fluorescencia versus tiempo). Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores de K:
(Vmax*S)/(Km+S);
(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)) para un inhibidor competitivo con un sitio de union; o vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((CI5o/(I)n)));
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y
Ki = Cl5o/(1 + S/Km) para un inhibidor competitivo
en el que:
Vo es la velocidad del control en ausencia del inhibidor; vs es la velocidad en presencia del inhibidor;
Vmax es la velocidad de reaccion maxima;
I es la concentracion del inhibidor;
A es la actividad minima restante (en general, bloqueada en cero);
B es la actividad maxima restante (en general, bloqueada en 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medida de la cantidad y cooperatividad de posibles sitios de union a inhibidores; CI50 es la concentracion de inhibidor que produce 50 % de inhibicion en condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociacion del complejo enzima:inhibidor;
S es la concentracion de sustrato; y
Km es la constante de Michaelis del substrato.
La selectividad de un compuesto se puede evaluar tomando la relacion del valor de Ki para una proteasa determinada con el valor de Ki para la proteasa de interes (es decir, selectividad de FXIa versus proteasa P = Ki para proteasa P/ Ki para FXIa). Los compuestos con relaciones de selectividad > 20 se consideran selectivos.
La eficacia de los compuestos de la presente invencion como inhibidores de la coagulacion se puede determinar usando un ensayo de coagulacion estandar o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulacion plasmatico en presencia del inhibidor es indicativo de la anticoagulacion. El tiempo de coagulacion relativo es el tiempo de coagulacion en presencia de un inhibidor dividido por el tiempo de coagulacion en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este ensayo se pueden expresar como IC1,5x o IC2x, la concentracion de inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulacion en 50 o 100 %, respectivamente. Se descubren IC1,5x o IC2x mediante interpolacion lineal del tiempo de coagulacion relativo versus las estructuras de concentracion de inhibidor usando concentraciones de inhibidor que extienden IC1,5x o IC2x.
Los tiempos de coagulacion se determinaron usando plasma humano normal citratado y plasma obtenido de una cantidad de especies animales de laboratorio (por ejemplo, rata o conejo). Un compuesto se diluye en plasma empezando con una solucion de reserva de 10 mM de DMSO. La concentracion final de DMSO es de menos de 2 %. Los ensayos de coagulacion del plasma se llevan a cabo en un analizador de coagulacion automatizado (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). De manera similar, los tiempos de coagulacion se pueden determinar de especies de animales o seres humanos que reciben dosis de compuestos de la invencion.
El tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) se determina usando ALEXIN® (Trinity Biotech, Irlanda) o ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) de acuerdo con las instrucciones del prospecto. El plasma (0,05 ml) se calienta a 37 °C durante 1 minuto. Se anade ALEXIN® o ACTIN® (0,05 ml) al plasma y se incuba durante 2 a 5 minutos. Se anade cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reaccion para iniciar la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade cloruro de calcio hasta que se detecta un coagulo.
El tiempo de protrombina (PT) se determina usando tromboplastina (Thromboplastin C Plus o Innovin®, Dade- Behring, Illinois) de acuerdo con las instrucciones del prospecto. El plasma (0,05 ml) se calienta a 37 °C durante 1 minuto. Se anade tromboplastina (0,1 ml) al plasma para iniciar la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade tromboplastina hasta que se detecta un coagulo.
Los ejemplos ejemplificados desvelados a continuacion se evaluaron en el ensayo del factor XIa descrito anteriormente y se descubrio que tienen actividad inhibidora del factor XIa. Se observo un intervalo de actividad inhibidora del factor XIa (valores de Ki) de < 10 |jM (10000 nM). La Tabla 1 a continuacion enumera valores Ki del factor XIa medidos a 37 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
Ejemplo n.°
Ki del factor XIa (nM)
1
0,25
2
0,08
3
1,05
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0,36
5
5,30
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8
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43,82
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1,58
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2,67
13
0,50
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0,40
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226,90
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0,38
17
0,30
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1,09
19
4,18
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0,11
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43,84
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1,35
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>413,10
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187,70
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1,08
28
0,98
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1,02
Los ejemplos ejemplificados desvelados a continuacion se evaluaron en el ensayo de calicrema plasmatica descrito anteriormente, y se descubrio que tienen actividad inhibidora de calicrema plasmatica. Se observo un intervalo de actividad inhibidora de calicrema plasmatica (valores de Ki) de < 10 |jM (10000 nM). La Tabla 2 a continuacion 5 enumera valores Ki de calicrema plasmatica medidos a 37 °C o 25 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla 2
Ejemplo n.°
Ki de calicrema plasmatica (nM)
1
0,7a
2
3a
3
3a
4
0,5a
5
12a
6
0,9a
7
5a
8
0,8a
9
2a
10
9a
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0,8a
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3a
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0,6a
14
0,6a
15
n/a
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4a
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n/a
18
17a
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9b
20
1b
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6b
22
13b
23
39a
24
n/a
25
2160b
26
151,6b
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2,18b
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2,39b
29
6,16b
a: evaluado a 25 °C
b: evaluado a 37 °C
La eficacia de los compuestos de la presente invencion como agentes antitromboticos tambien se evalua para determinar su estabilidad metabolica con ensayos microsomicos hepaticos in vitro. En comparacion con los compuestos de tetrahidropiridona P1, los compuestos de dihidropiridona P1 de la presente solicitud exhibieron una 5 estabilidad metabolica sorprendente. Como se indica en la Tabla 3, el compuesto de dihidropiridona P1 (Ejemplo 1) tenia una vida media mucho mas prolongada en microsomas de higado de seres humanos, Macaca fascicularis, perros y ratas, que contenian enzimas del citocromo P450, en comparacion con el compuesto de tetrahidropiridona P1.
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imagen17
B. Ensayos In Vivo 15
La eficacia de los compuestos de la presente invencion como agentes antitromboticos se puede determinar usando modelos de trombosis in vivo relevantes, incluidos los modelos de trombosis de la arteria carotida inducidos electricamente In Vivo y los modelos de trombosis de derivaciones arterio-venosas en conejos In Vivo.
20 a. Modelo de trombosis de la arteria carotida inducidos electricamente In Vivo (ECAT)
El modelo ECAT en conejos, descrito por Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), se puede usar en este estudio. Los conejos blancos macho Nueva Zelanda recibieron anestesia con quetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilacina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estas anestesias se suplementaron segun fue necesario. Se 25 coloca una sonda de flujo electromagnetica en un segmento de una arteria carotida aislada para controlar el flujo de
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sangre. Los agentes o vehiculos de prueba se administraran (i.v., i.p., s.c., o de manera oral) antes o despues del inicio de trombosis. El tratamiento farmacologico antes del inicio de la trombosis se usa para establecer un modelo de la capacidad de los agentes de prueba y reducir el riesgo de formacion de trombosis, mientras que la administracion de la dosis despues del inicio se usa para establecer un modelo de la capacidad de tratar la enfermedad trombotica existente. La formacion de trombos se induce mediante estimulacion electrica de la arteria carotida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar de acero inoxidable externo. El flujo de sangre de la carotida se mide continuamente durante un periodo de 90 min, a fin de controlar la oclusion inducida por trombos. El flujo de sangre de la carotida total durante 90 min se calcula mediante la regla trapezoidal. El flujo de la carotida promedio durante 90 min, despues, se determina convirtiendo el flujo total de sangre de la carotida durante 90 min al porcentaje de flujo de sangre de la carotida de control total, que resultaria si el flujo de sangre de control se hubiese mantenido continuamente durante 90 min. Las ED50 (dosis que aumento el flujo de sangre de la carotida promedio durante 90 min a 50 % del control) de los compuestos se estiman mediante un programa de regresion de cuadrados minimos no lineales usando la ecuacion Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. Modelo de trombosis de derivaciones arterio-venosas (AV) en conejos In vivo
El modelo de derivaciones AV en conejos, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000)), se puede usar en este estudio. Los conejos blancos macho Nueva Zelanda recibieron anestesia con quetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilacina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estas anestesias se suplementaron segun fue necesario. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aislan y se cateterizan. Un dispositivo de derivation AV relleno con solution salina se conecta entre la arteria femoral y las canulas venosas femorales. El dispositivo de derivacion AV consiste en una pieza externa de tubo de Tygon (longitud = 8 cm; diametro interno = 7,9 mm) y en una pieza interna de tubo (longitud = 2,5 cm; diametro interno = 4,8 mm). La derivacion AV tambien contiene un hilo de seda 2-0 de 8 cm de longitud (Ethicon, Somerville, NJ). La sangre fluye desde la arteria femoral a traves de la derivacion AV en la vena femoral. La exposition de la sangre que fluye a un hilo de seda induce la formacion de un trombo importante. Cuarenta minutos despues, la derivacion se desconecta, y el hilo de seda cubierto con el trombo se pesa. Los agentes o vehiculos de prueba se administraran (i.v., i.p., s.c., o de manera oral) antes de la apertura de la derivacion AV. El porcentaje de inhibition de la formacion del trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (dosis que produce el 50 % de la inhibicion de la formacion de trombos) se estiman mediante un programa de regresion de cuadrados minimos no lineales usando la ecuacion Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
El efecto antiinflamatorio de estos compuestos se puede demostrar en un ensayo de extravasation de colorante azul de Evans usando ratones con insuficiencia del inhibidor Cl-esterasa. En este modelo, los ratones recibieron dosis de un compuesto de la presente invention, el colorante azul de Evans se inyecta mediante la vena de la cola, y la extravasacion del colorante azul se determina a traves de medios espectrofotometricos de los extractos tisulares.
La capacidad de los compuestos de la presente invencion de reducir o prevenir el sindrome de respuesta inflamatoria sistemico, por ejemplo, como se observo durante los procedimientos de cirugia cardiovascular extracorporea, se pueden evaluar en sistemas de perfusion in vitro, o mediante procedimientos quirurgicos extracorporeos en mamiferos grandes, incluidos perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, reduction de la perdida de plaquetas, reduction de complejos plaqueta/globulo blanco, reduccion de niveles de elastasa de neutrofilos, reduccion de la activation de factores de complemento y reduccion de la activacion y/o el consumo de las proteinas de activacion de contacto (calicrema plasmatica, factor XII, factor XI, quininogeno de alto peso molecular, inhibidores de Cl-esterasa).
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, en particular, trombina humana, calicrema plasmatica humana y plasmina humana. Dada su reaction inhibidora, estos compuestos se indican para usar en la prevention o el tratamiento de reacciones fisiologicas, incluida la coagulation de sangre, fibrinolisis, inflamacion y regulation de la presion arterial, y cicatrization de heridas catalizadas por la clase de enzimas antes mencionada. Especificamente, los compuestos son utiles como farmacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de la elevada actividad de trombina de las serinas proteasas antes mencionadas, tales como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el proceso de sangre a plasma para el diagnostico y otros fines comerciales.
V. Composiciones, formulaciones y combinaciones farmaceuticas
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en forma de dosis oral, por ejemplo, comprimidos, capsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberation retardada o sostenida), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tambien se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, todas las cuales usan formas de dosis conocidas por los expertos en la materia del ambito farmaceutico. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un vehiculo farmaceutico seleccionado en funcion de la via de administracion elegida y la practica farmaceutica estandar.
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La expresion "composition farmaceutica" significa una composition que comprende un compuesto de la invention con al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable adicional. Un "vehiculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en el estado de la tecnica para la administration de agentes activos desde el punto de vista biologico a animales, en particular, mamiferos, incluidos, entre otros, adyuvantes, excipientes o vehteulos, tales como diluyentes, agentes conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes de suspension, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y dispensantes, en funcion de la naturaleza del modo de administracion y de las formas de dosificacion. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ambito de los expertos en la materia. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composicion que contiene el agente; la via de administracion prevista de la composicion; y las indicaciones terapeuticas. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables incluyen medios liquidos acuosos y no acuosos, asi como varias formas de dosificacion solidas y semisolidas. Dichos vehiculos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, ademas del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulation por varios motivos, por ejemplo, la estabilizacion del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehiculos adecuados farmaceuticamente aceptables y los factores involucrados en su selection se pueden encontrar en diversas fuentes de facil acceso, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edition (1990).
El regimen de dosificacion de los compuestos de la presente invencion variara, naturalmente, segun ciertos factores conocidos, tales como las caracteristicas farmacodinamicas del agente particular y su modo y via de administracion; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afeccion medica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los sintomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente, y el efecto deseado. Un medico o un veterinario pueden determinar y recetar la cantidad eficaz del farmaco necesario para evitar, contrarrestar o detener el avance del trastorno tromboembolico.
A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variara de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente, de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por dia y, con maxima preferencia, de alrededor de 0,1 a alrededor de 20 mg/kg/dia. Las dosis intravenosas mas preferidas variaran de alrededor de 0,001 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusion constante. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatros veces por dia.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar de manera parenteral (por ejemplo, de manera intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutanea). Cuando se administran de manera intravenosa o intraarterial, la dosis se puede aplicar de manera continua o intermitente. Ademas, la formulacion se puede desarrollar para que el suministro intramuscular y subcutaneo garantice una liberation gradual del ingrediente farmaceutico activo. Los compuestos de esta invencion se pueden administrar de manera intranasal mediante el uso topico de vehiculos intranasales adecuados o mediante vias transdermicas, usando parches transdermicos para la piel. Cuando se administra en forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de las dosis sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el regimen de dosificacion.
En general, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehiculos farmaceuticos adecuados (conjuntamente denominados vehiculos farmaceuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administracion prevista, por ejemplo, comprimidos orales, capsulas, elixires y jarabes, de acuerdo con las practicas farmaceuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de comprimidos o capsulas, el farmaco activo se puede combinar con un vehiculo inerte, oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administracion oral en forma liquida, el farmaco oral se puede combinar con cualquier vehiculo inerte, oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Asimismo, cuando sea conveniente o necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maiz, gomas naturales y sinteticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, entre otros, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como vesiculas unilaminares pequenas, vesiculas unilaminares grandes y vesiculas multilaminares. Los liposomas se pueden formar con varios fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invencion se pueden acoplar a polimeros solubles, como vehiculos de farmacos dirigibles. Estos polimeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-
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fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u oxido de polietileno-polilisina sustituidos con residuos de palmitoNo. Ademas, los compuestos de la presente invention se pueden acoplar a una clase de polimeros biodegradables utiles para lograr la liberation controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copoKmeros de acido polilactico y acido poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolimeros en bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles. Las dispersiones solidas tambien se denominan dispersiones en estado solido. En algunas formas de realization, cualquier compuesto descrito en el presente documento se formula como una dispersion secada por aspersion (SDD). Una sDd es una dispersion molecular amorfa de fase unica de un farmaco en una matriz polimerica. Es una solution solida que se prepara disolviendo el farmaco y un polimero en un disolvente (por ejemplo, acetona, metanol o similares) y secando por aspersion la solucion. El disolvente se evapora rapidamente de gotitas que solidifican con rapidez el polimero y la mezcla farmacologica atrapando al farmaco en forma amorfa como una dispersion molecular amorfa.
Las formas de dosificacion (composiciones farmaceuticas) adecuadas para la administration pueden contener de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Generalmente, en estas composiciones farmaceuticas, el ingrediente activo esta presente en una cantidad de alrededor de 0,1-95 % en peso en funcion del peso total de la composition.
Las capsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehiculos en polvo, tales como lactosa, almidon, derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las capsulas se pueden fabricar como productos de liberacion sostenida para proporcionar una liberacion continua del medicamento durante un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azucar o con una pelicula para disimular el sabor desagradable y protegerlo de la atmosfera, o pueden estar recubiertos de manera enterica para la desintegracion selectiva en el tubo gastrointestinal.
Las formas de dosificacion liquidas para la administracion oral pueden contener colorantes y saborizantes, a fin de aumentar la aceptacion por parte del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, la solucion salina, la dextrosa acuosa (glucosa) y las soluciones de azucares relacionados, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehiculos adecuados para soluciones parenterales. Preferentemente, las soluciones para la administracion parenteral contienen una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, de ser necesario, amortiguadores. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o acido ascorbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. Tambien se usan el acido citrico y sus sales y EDTA de sodio. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, parabeno de metilo o propilo y clorobutanol.
Los vehiculos farmaceuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estandar en este campo.
Cuando los compuestos de la presente invencion se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 miligramos del compuesto de la presente invencion y de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificacion en comprimidos, generalmente los compuestos de la invencion pueden estar presentes en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante, en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 50 miligramos por unidad de dosis.
A modo orientativo, cuando los compuestos de la presente invencion se administran en combination con un inhibidor plaquetario, una dosis diaria generalmente puede ser de alrededor de 0,01 a alrededor de 25 miligramos del compuesto de la presente invencion y de alrededor de 50 a alrededor de 150 miligramos del inhibidor plaquetario, preferentemente, de alrededor de 0,1 a alrededor de 1 miligramo del compuesto de la presente invencion y de alrededor de 1 a alrededor de 3 miligramos de inhibidores plaquetarios por kilogramo del peso corporal del paciente.
En general, cuando los compuestos de la presente invencion se administran en combinacion con un agente trombolitico, una dosis diaria puede ser de alrededor de 0,1 a alrededor de 1 miligramo del compuesto de la presente invencion por kilogramo del peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes tromboliticos, la dosis habitual cuando se administran solos se puede reducir en alrededor de 50-80 % cuando se administran con un compuesto de la presente invencion.
En particular, cuando se suministran como una sola unidad de dosis, es posible que se produzca una interaction quimica entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto de la presente invencion y un segundo agente terapeutico se combinan en una sola unidad de dosis, se formulan de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosis, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto fisico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera enterica. Mediante el recubrimiento enterico de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes
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activos combinados, sino tambien controlar la liberacion de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estomago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos tambien se puede recubrir con un material que afecte la liberacion sostenida en el tracto gastrointestinal y, ademas, minimice el contacto fisico entre los ingredientes activos combinados. Ademas, el componente de liberacion sostenida tambien se puede recubrir de manera enterica, de manera que la liberacion de este componente se produzca en el intestino. Otro enfoque involucraria la formulacion de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polimero de liberacion sostenida y/o enterica, y el otro componente tambien se recubre con un polimero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la tecnica, a fin de separar aun mas los componentes activos. El recubrimiento polimerico sirve para formar una barrera adicional que evita a interaccion con el otro componente.
Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados de la presente invention, ya sea que se administren en una sola forma de dosificacion o en formas de dosificacion separadas, pero al mismo tiempo y de la misma manera, seran evidentes para los expertos en la materia, una vez que lea la presente descripcion.
En otra forma de realization, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que tambien comprende un agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio de sodio-hidrogeno, agentes antiarritmicos, antiateroescleroticos, anticoagulantes, antitromboticos, protromboliticos, antagonistas de fibrinogeno, diureticos, antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, antidiabeticos, antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogenesis, agentes contra la osteoporosis, hormonoterapia restitutiva, moduladores del receptor hormonal, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, antidepresivos, ansioliticos, antipsicoticos, antiproliferativos, antineoplasicos, agentes contra el reflujo ulceroso y gastroesofagico, hormonas del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, mimeticos de la tiroides, antiinfecciosos, antivirales, antibacterianos, antifungicos, agentes reductores del colesterol/lipidos y terapias del perfil lipidico, agentes que imitan el precondicionamiento isquemico y/o el aturdimiento miocardico o una combination de estos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que tambien comprende un agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados de agentes antiarritmicos, antihipertensores, anticoagulantes, antiplaquetarios, inhibidores de trombina, tromboliticos, fibrinoliticos, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del canal de potasio, un agente reductor del colesterol/lipidos o una combinacion de estos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que tambien comprende un agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacarido sintetico, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador plasminogeno tisular, activador plasminogeno tisular modificado, anistreplase, uroquinasa, estreptoquinasa o una combinacion de estos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica en la que el agente terapeutico adicional es un agente antihipertensor seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de beta-adrenergico, antagonistas del receptor de ETA, antagonistas del receptor dual de ETA/AT-1, inhibidores de renina (aliskiren) e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarritmico seleccionado de inhibidores de IKur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de trombina, activadores contra la trombina III, activadores del cofactor de heparina II, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreina, antagonistas del inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1), inhibidor de fibrinolisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidor del factor IXa e inhibidor del factor Xa, o un inhibidor plaquetario seleccionado de bloqueadores de GPIIb/IIIa, bloqueadores de GP Ib/IX, antagonistas del receptor activado por proteasa 1 (PAR-1), antagonistas del receptor activado por proteasa 4 (PAR-4), antagonistas del receptor de EP3 de prostaglandina E2, antagonistas del receptor de colageno, inhibidores fosfodiesterasa III, antagonistas del receptor de P2Yi, antagonistas de P2Yi2, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigensa 1, aspirina o una combinacion de estos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la que el agente o los agentes terapeuticos adicionales consisten en un inhibidor plaquetario o en una combinacion de estos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la que los agentes terapeuticos adicionales consisten en el inhibidor plaquetario clopidogrel.
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Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Las expresiones "administrado en combinacion" o "terapia combinada" significan que el compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamifero que se trata. Cuando se administra en combinacion, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado.
Los compuestos que se pueden administrar en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, entre otros, anticoagulantes, agentes contra la trombina, inhibidores plaquetarios, fibrinoliticos, hipolipidemicos, antihipertensores y antiisquemicos.
Otros agentes anticoagulantes (o inhibidores de la coagulacion) que se pueden usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el comercio, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacaridos sinteticos, inhibidores de trombina de accion directa que incluyen hirudina y argatroban, asi como otros inhibidores del factor Vila, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY- 517717, DU-176b, DX-9065a y los desvelados en WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor Xla e inhibidores de los TAFI y PAI-1 activados conocidos en la tecnica.
Como se usa en el presente documento, la expresion "agentes antiplaquetarios" (o agentes inhibidores plaquetarios) significa agentes que inhiben la funcion plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la acumulacion, adhesion o secrecion del contenido granular de las plaquetas. Estos agentes incluyen, entre otros, los diversos farmacos antiinflamatorios no esteroides conocidos (NSAlD), tales como acetaminofen, aspirina, codeina, diclofenac, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, mefenamato, morfina, naproxen, fenacetina, piroxicam, sufentanil, sulfinpirazona, sulindac y las sales o los profarmacos de estos farmaceuticamente aceptables. De los NSAlD, se prefieren aspirina (acido acetilsalidlico o ASA) y piroxicam. Otros inhibidores plaquetarios adecuados incluyen antagonistas de glicoproteina 11 b/l 11 a (por ejemplo, tirofiban, eptifibatide, abciximab e integrelin), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de tromboxano-A-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa Ill (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamole, cilostazol) e inhibidores de PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas del receptor activado por proteasa 1 (PAR-1) (por ejemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH- 529153 y SCH-205831) y las sales o los profarmacos de estos farmaceuticamente aceptables.
Otros ejemplos de inhibidores plaquetarios adecuados para usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion, con o sin aspirina, son antagonistas del receptor de ADP (adenosina difosfato), preferentemente, antagonistas de los receptores purinergicos P2Yi y P2Y12; P2Yi2 es aun de mayor preferencia. Los antagonistas del receptor de P2Yi2 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor y cangrelor, y las sales o los profarmacos de estos farmaceuticamente aceptables. Ticlopidine y clopidogrel tambien son compuestos preferidos porque se sabe que tienen efectos mas moderados que la aspirina en el tracto gastrointestinal en uso. Clopidogrel es un agente aun mas preferido.
Un ejemplo preferido es una combinacion triple de un compuesto de la presente invencion, aspirina y otro inhibidor plaquetario. Preferentemente, el inhibidor plaquetario es clopidogrel o prasugrel, con mayor preferencia, clopidogrel.
Como se usa en el presente documento, la expresion "inhibidores de trombina" (o agentes antitrombina) indica inhibidores de la serina proteasa trombina. Al inhibir la trombina, se interrumpen varios procesos mediados por la trombina, tales como la activacion plaquetaria mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la acumulacion plaquetaria y/o la secrecion de contenido plaquetario granular que incluye serotonina) y/o la formacion de fibrina. La persona experta en la materia conoce varios inhibidores de trombina, y se considera que estos inhibidores se pueden usar en combinacion con los presentes compuestos. Estos inhibidores incluyen, entre otros, derivados de boroarginina, boropeptidos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD-0837, los desvelados en WO 98/37075 y WO 02/044145 y las sales o los profarmacos de estos farmaceuticamente aceptables. Los derivados de boroarginina y boropeptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptidos del acido boronico, tales como derivados del acido a-aminoboronico del terminal C de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus analogos de isotiouronio correspondientes. Como se usa en el presente documento, el termino hirudina incluye derivados o analogos adecuados de hirudina, denominados en el presente documento hirulogos, tales como disulfatohirudina.
Como se usa en el presente documento, la expresion "agentes tromboliticos" (o agentes fibrinoliticos) (o tromboliticos o fibrinoliticos) indica agentes que lisan los coagulos sanguineos (trombosis). Estos agentes incluyen activador de plasminogeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas de este, anistreplase, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplase (TNK), lanoteplase (npA), inhibidores del factor Vlla, inhibidores de trombina, inhibidores de los factores lXa, Xa y Xla, inhibidores de PaI-I (es decir, inactivadores del inhibidor del activador de plasminogeno tisular), inhibidores de TAFI activado, inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de estroptoquinasa de plasminogeno anisoilado, que incluye sales o profarmacos de estos farmaceuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, el termino "anistreplase" se refiere a un complejo activador de estreptoquinasa de plasminogeno anisoilado como se describe, por ejemplo, en la solicitud de
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patente europea n.° 028,489, cuya descripcion se incorpora en el presente documento como referencia. Como se usa en el presente documento, el termino "uroquinasa" indica una uroquinasa de cadena tanto doble como simple; esta ultima tambien se denomina en el presente documento como prouroquinasa.
Los ejemplos de agentes reductores de lipidos/colesterol adecuados y las terapias del perfil lip^dico para usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin y otras estatinas), moduladores de la actividad de los receptores de lipoproteinas de baja densidad (LDL) (por ejemplo, inhibidores de HOE-402, PCSK9), fijadores del acido biliar (por ejemplo, colestiramina y colestipol), acido nicotinico o sus derivados (por ejemplo, NIASPAN®), moduladores de GPR109B (receptor del acido nicotinico), derivados del acido fenofibrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrate) y otros moduladores alfa de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR), moduladores de PPAR delta (por ejemplo, GW-501516), moduladores de PPAR gamma (por ejemplo, rosiglitazone), compuestos que tienen multiple funcionalidad para modular la actividad de varias combinaciones de PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR delta, probucol o sus derivados (por ejemplo, AGI-1067), inhibidores de la absorcion del colesterol y/o inhibidores del transvehiculo Niemann-Pick tipo C1 (por ejemplo, ezetimibe), inhibidores de la proteina de transferencia de los esteres del colesterol (por ejemplo, CP-529414), inhibidores de escualeno sintasa y/o inhibidores de escualeno epoxidasa o mezclas de estos, inhibidores de coenzima de acilo A: colesteril aciltransferasa (ACAT) 1, inhibidores de ACAT2, inhibidores de ACAT1/2 dual, inhibidores del transporte del acido biliar del ileo (o inhibidores del transporte del acido biliar codependiente de sodio apical), inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales, moduladores alfa del receptor hepatico X (LXR), moduladores beta de LXR, moduladores duales alfa/beta de LXR, moduladores de FXR, acidos grasos omega 3 (por ejemplo, 3-PUFA), estanoles de plantas y/o esteres de acidos grasos de estanoles de plantas (por ejemplo, ester de sitostanol que se usa en la margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial y mimeticos funcionales de HDL que activan el transporte inverso del colesterol (por ejemplo, derivados de apoAl o mimeticos peptidicos de apoAl).
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles como compuestos estandares o de referencia, por ejemplo, como control o estandar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibicion de trombina, los factores Vila, IXa, Xa, Xla y/o la calicreina plasmatica. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmaceuticas que involucran trombina, los factores Vila, IXa, Xa, Xla y/o calicreina plasmatica. Xla. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion se podria usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaria al experimentador que el ensayo se llevo a cabo de manera adecuada y le proporcionaria una base para la comparacion, en especial si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se podrian usar para evaluar su eficacia.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar en ensayos de diagnostico que involucran trombina, los factores Vlla, lXa, Xa, Xla y/o calicreina plasmatica. Por ejemplo, la presencia de trombina, de los factores Vlla, lXa, Xa Xla y/o de calicreina plasmatica en una muestra desconocida se podria determinar mediante la adicion del sustrato cromogenico pertinente, por ejemplo, S2366 para el factor Xla, a una serie de soluciones que contienen la muestra de prueba y, opcionalmente, uno de los compuestos de la presente invencion. Si se observa produccion de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no en presencia de un compuesto de la presente invencion, entonces podria concluirse que el factor Xla estaba presente.
Los compuestos extremadamente potentes y selectivos de la presente invencion, aquellos que tienen valores de Ki inferiores o iguales a 0,001 |jM con respecto a la proteasa diana y superiores o iguales a 0,1 |jM con respecto a otras proteasas, tambien se pueden usar en ensayos de diagnostico que involucran la cuantificacion de trombina, de factores Vlla, lXa, Xa, Xla y/o de calicreina plasmatica en las muestras sericas. Por ejemplo, la cantidad de factor Xla en las muestras sericas podria determinarse mediante la titulacion cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogenico pertinente, S2366, con un inhibidor del factor Xla potente de la presente invencion.
La presente invencion tambien abarca un articulo de fabricacion. Como se usa en el presente documento, un articulo de fabricacion pretende incluir, entre otros, kits y envases. El articulo de fabricacion de la presente invencion comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composicion farmaceutica ubicada dentro del primer recipiente, en la que la composicion comprende: un primer agente terapeutico que comprende: un compuesto de la presente invencion o una sal de este farmaceuticamente aceptable; y (c) un prospecto que indica que la composicion farmaceutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno tromboembolico y/o inflamatorio (como se definio previamente). En otra forma de realizacion, el prospecto indica que la composicion farmaceutica se puede usar en combinacion (como se definio previamente) con un segundo agente terapeutico para tratar un trastorno tromboembolico y/o inflamatorio. El articulo de fabricacion tambien puede comprender: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresion "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el item dentro de sus limites.
El primer recipiente es un receptaculo que se usa para contener una composicion farmaceutica. Este recipiente
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puede servir para la fabricacion, el almacenamiento, el envio y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, una jarra, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparacion en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmaceutico.
El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de carton o plastico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plastico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar fisicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro metodo de union, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningun medio fisico de union al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una fisicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro metodo de sujecion. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujecion fisica.
El prospecto es una etiqueta, un rotulo, un marcador, etc. que proporciona informacion relacionada con la composicion farmaceutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la informacion provista es determinada por un ente regulador a cargo del area donde se vende el articulo de fabricacion (por ejemplo, la FDA). Con preferencia, el prospecto proporciona especificamente indicaciones para las cuales la composicion farmaceutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la informacion contenida en el. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plastico, carton, lamina, papel o plastico adhesivos, etc.) sobre el cual se formo (por ejemplo, se imprimio o aplico) la informacion deseada.
Otras caracteristicas de la invencion seran evidentes al analizar la siguiente descripcion de las formas de realization ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invencion y no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se prepararon, aislaron y caracterizaron con los metodos descritos en el presente documento.
VI. esquemas de sintesis general
Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar mediante muchos metodos disponibles para las para los expertos en la materia de la quimica organica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(l):35-37 (1981)). Los esquemas de sintesis general para preparar los compuestos de la presente invencion se describen a continuation. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles tecnicas que puede usar un experto en la materia para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Los diferentes metodos para preparar los compuestos de la presente invencion seran evidentes para los expertos en la materia. Ademas, las diversas etapas de las sintesis se pueden realizar en secuencias alternas para dar el compuesto o compuestos deseados.
Los ejemplos de los compuestos de la presente invencion preparados con los metodos descritos en los esquemas generales se proporcionan en la section de intermedios y ejemplos que se indica mas adelante. La preparacion de ejemplos homoquirales se puede realizar mediante las tecnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separation de productos racemicos por medio de HPLC preparativa de fase quiral. De manera alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar con los metodos conocidos para obtener productos enriquecidos en forma enantiomerica. Estos incluyen, entre otros, la incorporation de funcionalidades auxiliares quirales en los intermedios racemicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, lo cual proporciona productos enriquecidos en forma enantiomerica despues de la escision del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse en un numero de maneras conocidas para un experto en la materia de la sintesis organica. Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar con los metodos descritos a continuacion, junto con los metodos de sintesis conocidos en el campo de la quimica organica sintetica o sus variaciones consideradas por la persona experta en la materia. Los metodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuacion. Las reacciones se realizan en un disolvente o en una mezcla de disolventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Un experto en la materia de sintesis organica comprendera que la funcionalidad presente en la molecula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerira cierto criterio para modificar el orden de las etapas de sintesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener un compuesto deseado de la invencion.
Otra consideration importante en la planificacion de cualquier via de sintesis en esta area es la election prudente del grupo protector que se usa para la protection de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Una explication con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a edition, Wiley-Interscience (2006)).
Los compuestos representativos de la presente invencion, en la que el anillo A es un heterociclo de 6 miembros (por ejemplo, piridina), se pueden obtenerse a partir de los intermedios 1l, cuya sintesis se describe en el Esquema 1. La condensation del aldehido 1a (X = N), preparado de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi (Synthesis, 991 (1996)), con (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en presencia de sulfato de cobre anhidro en un
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disolvente, tal como DCM, produce la sulfinimina 1b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). Mediante un procedimiento modificado descrito por Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)), se pueden anadir reactivos de Grignard sustituidos de manera adecuada, por ejemplo bromuro de alilmagnesio, a la sulfinimina 1b para obtener una sulfinamida 1c, como una mezcla diastereomerica que se puede separar en varias etapas de la secuencia. La diastereoselectividad para la adicion de bromuro de alilmagnesio a sulfinimina 1b se puede mejorar usando cloruro de indio (III) de acuerdo con un procedimiento modificado de Xu (Xu, M-H, Organic Letters, 2008, 10 (6), 1259). El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 4-cloropiridina 1c y un acido o ester aril o heteroarilboronico sustituidos de manera adecuada 1e en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, en una mezcla de disolventes, tal como DMSO y H2O, o DMF, usando un precatalizador, tal como el complejo de Pd(dppf)Ch^CH2Cl2, produce 1g. De manera alternativa, se puede usar el acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el acido boronico 1d y un haluro de arilo o heteroarilo sustituido de manera adecuada 1f para preparar 1g. La interconversion del grupo protector se puede lograr en dos etapas para obtener 1 h. De manera alternativa, al principio se puede producir la interconversion del grupo protector en 1c y despues el acoplamiento de Suzuki Miyaura. La reduction del grupo nitro en 1 h en un grupo amino se puede lograr con un agente reductor (por ejemplo, Zn-NH4Cl) en un disolvente inerte (por ejemplo, MeOH) para obtener un intermedio de anilina, y la anilina resultante se puede convertir en carbamato de metilo 1i haciendolo reaccionar con cloroformiato de metilo. La anilina 1i se puede acoplar con un acido carboxilico sustituido de manera adecuada 1j usando T3P y una base, tal como piridina, para obtener la amida 1k. Mediante un procedimiento modificado descrito por Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)), despues del pretratamiento con acido p- toluensulfonico para formar el ion de piridinio, 1k se puede ciclar mediante metatesis con cierre de anillo usando un catalizador, tal como Grubbs (II), en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE o tolueno, a temperatura elevada, para obtener el macrociclo que contiene piridina 1l. El alqueno se puede reducir con hidrogeno en paladio sobre carbono u oxido de platino y, posteriormente, desproteger con TFA en DCM o HCl 4 M en dioxano para obtener la amina 1m. Los compuestos de las Formulas 1m se pueden convertir en los compuestos de la presente invention de acuerdo con el Esquema 6.
imagen18
1} HCl 4M/dioxano
2) Protection, PG
Complejo de PdjdppfJCi; CH2CI2
2) CiCOjMe
Grubbs II, pTsOH DCM, 40 C
2) TFA/DCM 0 V 4M HCl en dioxano
GrubbsII, Microondas hi DCE, 120 C
Esquema 1
para
Vyc
nci
>r-
Tr
V--'
CH
para
CH
>C
CH
•'.'.V;::
Complejo de Pd(dppf)Cb .CHjCIi
Id
B(GH)2
Los macrociclos que contienen piridina adicional utiles para la sintesis de los compuestos de la presente invencion
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tambien se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. Cuando el nucleo de piridina es 4-piridina (Z = N) en vez de 2-piridina (X= N), la conversion de 1 h en 1k se puede lograr facilmente usando un cloruro acido de 1j y despues la reduccion y formacion de metilcarbamato.
La smtesis representativa de los compuestos de la presente invencion, en la que el anillo A es piridona, se describe en el Esquema 2. La proteccion con acetal de 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo 2a y la posterior hidrolisis del ester produjeron el intermedio de acido benzoico 2c. El intermedio de metilcarbamato 2e se obtuvo mediante la formacion de azida de acilo de 2c y la posterior redisposicion de Curtius en presencia de MeOH. Una vez que se llevo a cabo el tratamiento con TFA acuoso, el grupo acetal se convirtio en benzaldehido 2f que se uso en una reaccion de Horner- Wadsworth-Emmons con (1-(dimetoxifosforil)-2-oxohex-5-en-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo para obtener 2g. La enona 2g se convirtio en el intermedio clave 2i mediante el tratamiento con NH4OAc y el ester de piridinio seguido de la reduccion del grupo nitro. La separation quiral de 2i fue necesaria debido a la racemizacion parcial durante la formacion del anillo de piridona. La reaccion de la anilina 2j con el anhidrido mezclado de acido 2-metilbut-3-enoico dio como resultado el producto bis-acilado 2k que, despues del tratamiento con una solucion acuosa de NaOH, produjo el precursor de RCM 2l. Despues de la metatesis con cierre de anillo, la olefina macrodclica se convirtio en 2n mediante hidrogenacion. La desproteccion de 2n con HCl produjo el intermedio clave 2o que se puede acoplar con varios acidos para obtener compuestos de esta invencion, como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 2
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Los metodos para la smtesis de una gran variedad de compuestos de piridina sustituida utiles como materiales de inicio para la preparation de los compuestos de la presente invencion son muy conocidos en el estado de la tecnica y se han analizado extensamente. (Para obtener ejemplos de metodos utiles para la preparacion de materiales de inicio de piridina vease: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14 (Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, Nueva York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, Nueva York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, Nueva York (1996)).
En aquellos casos en los que los acidos boronicos sustituidos de manera adecuada no se encuentren disponibles en el mercado, se puede modificar este enfoque por lo que un haluro de arilo se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro, tal como diboro de bis(pinacolato) o bis(neopentil glicolato)diboro, para obtener los correspondientes intermedios 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano o 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborolano mediante el metodo de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995)). De manera alternativa, este mismo intermedio se puede preparar mediante la reaccion del intermedio haluro con el correspondiente dialcoxihidroborano como se describe en Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997)). Los intermedios de pinacolato de boro se pueden usar en lugar de los acidos boronicos para el acoplamiento con los haluros o triflatos de arilo/heteroarilo, o el intermedio de pinacolato de boro se puede convertir en los acidos boronicos. De manera alternativa, los acidos boronicos correspondientes se pueden preparar mediante el intercambio de metal-halogeno del haluro de arilo/heteroarilo, la inactivation con un reactivo de trialcoxiborato y una preparacion acuosa para obtener los acidos boronicos (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
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Tambien se observa que el alcance de la smtesis de los intermedios se puede extender mas alia del uso de la metodolog^a de acoplamiento de Suzuki-Miyaura ya que los precursores de los haluros o triflatos de arilo antes descritos tambien son precursores de las metodologias de acoplamiento cruzado de Stille, Negishi, Hiyama y Kumada (Tsuji, J., Transition Metal Reagents y Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
Otros macrociclos que contienen piridazina y piridazinona se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. La condensacion de la sal de potasio de 3a con un a-cetoester sustituido de manera adecuada 3b, que se encuentra disponible en el comercio o se puede preparar mediante un procedimiento modificado descrito por Domagala (Tetrahedron Lett., 21:4997-5000) en un disolvente, tal como THF, genera el derivado de cetona a,p insaturado que se puede condensar con un derivado de hidrazina sustituido de manera adecuada para obtener piridazinona 3c. El grupo nitro se puede reducir en la anilina 3f con cinc y NH4Cl en metanol. La piridazinona 3c se puede convertir a cloro-piridazina 3d mediante la desproteccion del grupo protector de amina, seguido del tratamiento con POCb y la posterior reproteccion. El grupo nitro se puede reducir en la anilina 3e con hierro y AcOH. Las anilinas 3e y 3f se pueden acoplar con un acido carboxilico sustituido de manera adecuada 1g usando T3P para obtener la amida 3g (R4 = Cl) y 3 h (R4 = OH), respectivamente. Despues, 3g y 3 h se pueden ciclizar mediante metatesis con cierre de anillo usando un catalizador, tal como Grubbs (II), en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE o tolueno a temperatura elevada, para obtener el macrociclo 3i (R4 = Cl) y 3j (R4 = OH), respectivamente. Los alquenos resultantes se pueden reducir con hidrogeno en paladio sobre carbono o en oxido de platino para obtener 3k y 3l. 3k se puede reducir con acetato de amonio y paladio sobre carbono para reducir el cloro, a fin de obtener 3m. La posterior desproteccion de 3m y 3l produce aminas 3n (R4 = H) y 3o (R4 = OH). Los compuestos de las Formulas 3n y 3o se pueden convertir en los compuestos de la presente invencion de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 3
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Los intermedios para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, en la que el anillo A es un anillo de imidazol, se pueden preparar de una alilglicina protegida adecuadamente por N 4a de acuerdo con el metodo general indicado en el Esquema 4 (Contour-Galcera et al., Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). La condensacion de 4a con una bromoacetofenona sustituida de manera adecuada 4b en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato de potasio, K2CO3 o Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como DMF, proporciona un intermedio de cetoester que se puede ciclizar para obtener un imidazol 4c calentandolo en presencia de acetato de amonio en exceso en un disolvente, tal como tolueno o xileno. Esta ultima transformacion se puede
realizar convenientemente a pequena escala a 160 °C en un reactor de microondas o a gran escala sometiendo la mezcla a reflujo mientras se elimina agua con una trampa Dean-Stark. El intermedio de imidazol resultante 4c despues se protege mediante el tratamiento con SEM-Cl en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o diciclohexilmetilamina, en un disolvente, tal como THF o DCM. El intermedio nitro 4d despues se convierte en la 5 anilina correspondiente 4e usando la reduction mediada por Zn. La acilacion de 4e con el acido alquenoico adecuado y un agente de acoplamiento, tal como el reactivo BOP o T3P, o de manera alternativa, mediante el tratamiento con un cloruro de acido alquenoico en presencia de una base, tal como TEA o DIEA, proporciona el dieno 4f, que se somete a metatesis con cierre de anillo calentandolo en una solution diluida en presencia de acido p-toluensulfonico y catalizador de Grubbs II en un disolvente adecuado, tal como DCM o DCE, para obtener el 10 macrociclo correspondiente 4g (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)). El alqueno 4g se puede reducir con hidrogeno en paladio sobre carbono o en oxido de platino y, posteriormente, desproteger con TFA en DCM para obtener la amina 4 h. Los compuestos de la Formula 4 h se pueden convertir en los compuestos en la presente invention de acuerdo con el Esquema 6.
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Esquema 4
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Los intermedios representativos macrociclicos de amida que contienen imidazol regioisomerico utiles para la sintesis de los compuestos de la presente invencion se describen el Esquema 5. Una alilglicina protegida de manera 20 adecuada con N se puede convertir en bromocetona 5b en dos etapas. La condensation de 5b con formamidina a temperatura elevada genera el imidazol 5c. El imidazol 5c se puede proteger con SEM-Cl; despues, la desprotonacion con nBuLi y la posterior inactivacion con NBS proporcionan el bromoimidazol 5e. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre bromoimidazol 5e y un acido o ester aril o heteroarilboronico sustituidos de manera adecuada en presencia de una base, tal como K3PO4, usando un precatalizador, tal como el complejo Pd(dppf)Cl2^CH2Ch 25 produce, despues de la separation de los enantiomeros, la anilina 5f. La anilina 5f se puede convertir en 5 h de acuerdo con el Esquema 4. Los compuestos de las Formulas 5 h se pueden convertir en los compuestos de la presente invencion de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 5
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Los compuestos representativos de la presente invencion se pueden preparar como se muestra en el Esquema 6. Si se comienza del aldehido 6a, la adicion de Grignard de vinilo y la posterior oxidacion producen vinilcetona 6c. La adicion de Michael de las aminas de los Esquemas 1-5 y la posterior acilacion con 6d producen los compuestos 6e que, despues de la ciclacion con una base, producen dihidropiridona 6f. Cuando un anillo A es un anillo de imidazol, se necesita una etapa adicional de desproteccion mediante el uso de TFA o HCl para eliminar el grupo protector de SEM, a fin de preparar los compuestos de esta invencion que contienen imidazol.
Esquema 6
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La purificacion de los intermedios y de los productos finales se realizo mediante cromatografia de fase normal o 15 inversa. La cromatografia de fase normal se realizo con cartuchos de SiO2 previamente rellenados que se eluyeron con gradientes de hexanos y acetato de etilo o DCM y MeOH, a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se realizo con columnas Cl8 que se eluyeron con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm), con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de 20 ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100 mm, 25 min de gradiente de 0-100 % B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H20/TFA 90:10:0,1
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A menos que se indique lo contrario, el analisis de los productos finales se realizo mediante HPLC analttica de fase inversa.
Metodo A: La mayoria de las ejecuciones de la HPLC analitica fueron: SunFire (4,6 x 150 mm) (gradiente de 15 min - 95:5 de H2O / ACN a 95:5 de ACN/H2O-0,05 % de TFA).
Metodo B: La minoria de las ejecuciones de la HPLC analitica fueron: Zorbax (4,6 x 75 mm) (gradiente de 8 - 10:90 de MeOH / H2O a 90:10 de MeOH / H2O, 0,2 % de H3PO4).
Metodo C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, particulas de 1,7 |jm; fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, despues 0,75 minutos de retention a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Metodo D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, particulas de 1,7 jm; fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, despues 0,75 minutos de retencion a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min
La mayoria de las ejecuciones de espectros de masa fueron: LCMS (IEN) m/z: [M+H]+ Phenomenex Luna C18 (2 * 30 mm) (gradiente de 2 min de 90 % de H2O /10 % de MeOH / 0,1 % de TFA a 90 % de MeOH / 10 % de H2O /0,1 % de TFA) (o) BEH C18 2,1 x 50 mm, gradiente de 2 min de 0-100 % de B. (A: 90/10/0,1 de H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0,1 de ACN/H2O/TFA).
Intermedio 1
1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ona
F O
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Cl
Intermedio 1A. 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol
F OH
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A un matraz de fondo redondo seco de 100 ml que contenia bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (24 ml, 24,00 mmol) en Ar a 0 °C, se le anadio gota a gota 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehido (3,2 g, 18,13 mmol) en THF (10 ml). La reaction se agito durante 1 h y se inactivo con HCl 1 N a pH 2. La mezcla se extrajo con Et2O (3 *). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para producir el producto deseado (3,71 g, 100 %) como un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,34 (ddd, J = 8,9, 8,1, 5,8 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,23 (dddt, J = 17,2, 10,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 7,6, 6,7 Hz, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 5,28 (dt, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 2,38 (dt, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H).
Intermedio 1. A una solution de 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol (3,7 g, 18,08 mmol) en acetona (90 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota reactivo de Jones (8,77 ml, 23,51 mmol). Despues de finalizar la adicion del reactivo de Jones, la reaccion se inactivo con isopropanol. La mezcla se concentro. El residuo se suspendio en agua y se extrajo con DCM (3*). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice para producir el producto deseado como un aceite de color amarillo (3,45 g, 94 %) que se solidifico en el congelador. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,48 (ddd, J = 9,0, 8,0, 5,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 1h), 6,70 (ddt, J = 17,5, 10,5, 1,1 Hz, 1H), 6,29 - 6,11 (m, 2H).
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1-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona.
Br O
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Cl
1-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona se preparo usando un procedimiento analogo al del intermedio 1, excepto que 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehido se reemplazo por 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,33 - 7,41 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 17,6, 10,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 17,6 Hz, 1H).
Intermedio 3
(2-cloro-2-oxoetil)fosfonato de dietilo.
O
EtO-P^COCI
OEt
A una solucion de acido 2-(dietoxifosforil)acetico (0,1 ml, 0,622 mmol) en CH2Ch (1 ml), se le anadio dicloruro de oxalilo (2 M en DCM) (0,622 ml, 1,244 mmol) y despues una gota de DMF. La reaccion se agito a ta durante 2,5 h y se concentro al vado para producir el producto deseado como un aceite de color amarillo. RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) 5 4,24 (dq, J = 8,4, 7,1 Hz, 4H), 3,55 - 3,47 (d, J = 21,46 Hz, 2H), 1,42 - 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Intermedio 4
Acido (R)-2-metilbut-3-enoico
HO'
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Intermedio 4A. (R)-4-bencil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona: A la solucion de acido 2-metilbut-3-enoico (5,59 g, 55,9 mmol) y N-metilmorfolina (6,14 ml, 55,9 mmol) en THF (62 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota cloruro de pivaloilo (6,87 ml, 55,9 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta -78 °C y se agito durante ~2 h. En un matraz diferente: A la solucion de (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (8,25 g, 46,6 mmol) en THF (126 ml) a -78 °C, se le anadio gota a gota N-butillitio (2,5 M en hexano) (20,49 ml, 51,2 mmol). Despues de 35 min, esta reaccion se transfirio mediante una canula a la primera reaccion. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 h, despues se retiro el bano frio, y la reaccion se inactivo con NH4Cl saturado. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo (15 g). La purification mediante cromatografia en gel de silice produjo el producto deseado (6,59 g, 55 %) como un aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 282,1 (M+Na)+. RMN 1H (500 mHz, cDcb) 8 7,36 - 7,19 (m, 5H), 6,03 - 5,93 (m, 1H), 5,23 - 5,10 (m, 2H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 13,5, 3,3 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H). El otro diastereomero (R)-4-bencil-3-((S)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona (4,6 g, 38 %) tambien se obtuvo como un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 260,1 (M+H)+.
Intermedio 4. Acido (R)-2-metilbut-3-enoico: A una solucion incolora transparente del Intermedio 4A (6,05 g, 23,33 mmol) en THF (146 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota peroxido de hidrogeno (9,53 ml, 93 mmol) (acuoso al 30 %) seguido de hidroxido de litio 2 N (23,33 ml, 46,7 mmol). Despues de 30 min, la reaccion se detuvo con 25 ml de Na2SO3 sat. y 25 ml de NaHCO3 sat. La reaccion despues se concentro para retirar el THF. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con CHCb (3*). La capa acuosa se acidifico con HCl concentrado a un pH~3 y despues se extrajo con EtOAc (3x). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (2,15 g, 92 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 10,84 (s a, 1H), 5,94 (ddd, J = 17,4, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 1,31 (d, J =
7,2 Hz, 3H).
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Cloruro de (R)-2-metilbut-3-enoflo
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Intermedio 5. A una solucion enfriada (0 oC) de acido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,450 g, 4,49 mmol) en DCM, se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,393 ml, 4,49 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 oC durante 30 min y despues se dejo agito a ta durante 1,3 h. La solucion resultante de cloruro de (R)-2-metilbut-3-enoflo se uso directamente.
Intermedio 6
2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-nitro-fenilamina
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A un matraz secado al fuego, equipado con un condensador de reflujo, que contenia 2-bromo-5-nitroanilina (10,0 g, 46,1 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (13,01 g, 57,6 mmol), acetato de potasio (13,57 g, 138 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,941 g, 1,152 mmol), se le anadio DMSO (132 ml). La suspension resultante de color rojo oscuro-pardo se desgasifico con argon durante 30 min, y despues la reaccion se calento a 80 °C. Despues de 4 h, la reaccion se detuvo y se enfrio a ta. La reaccion se vertio lentamente en agua enfriada con hielo agitada vigorosamente (300 ml) para dar una suspension de color pardo. Despues de agitar durante 10 min, la suspension se filtro para recolectar el solido. El solido se enjuago con agua (3 x 125 ml), se seco al aire y despues se seco al vacio para obtener un solido de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal dio 4,36 g del Intermedio 6 como un solido de color naranja. EM (IEN) m/z: 183,1 (M-C5H8+H)+.
Intermedio 7
4-(2-bromoacetil)-3-nitrofenilcarbamato de metilo
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Intermedio 7A. 4-yodo-3-nitrofenilcarbamato de metilo: A una suspension de color amarillo enfriada (0 °C) de 4-yodo-
3-nitroanilina (8,46 g, 32,0 mmol) en DCM (320 ml) y piridina (2,85 ml, 35,2 mmol), se le anadio gota a gota cloroformiato de metilo (2,61 ml, 33,6 mmol). La mezcla de reaccion se convirtio en una solucion de color amarillo claro, y la agitacion continuo durante 1,5 h. Despues de 1,5 h, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 seguido de salmuera. Las capas organicas se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un residuo. El residuo se disolvio en DCM (~100 ml), y despues se anadio hexano (600 ml) para dar una suspension de color amarillo. La suspension de color amarillo se filtro, y el solido filtrado se enjuago con hexano y se seco al aire para obtener el producto deseado como un solido de color amarillo (10,3 g, 100 %). EM (IEN) m/z: 321,3 (M-H)+.
Intermedio 7B. 4-(1-etoxivinil)-3-nitrofenilcarbamato de metilo: Una solucion del intermedio 7A (1 g, 3,11 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (1,574 ml, 4,66 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (0,109 g, 0,155 mmol) en tolueno (6,21 ml) se calento a 110 °C durante 2 h. Despues de 2 h, la reaccion se enfrio a ta, se filtro a traves de 0,45 |j de un filtro de GMF y se enjuago con EtOAc. El filtrado se concentro hasta secarse y se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 9B como un solido de color pardo (0,56 g, 68 %). EM (IEN) m/z: 267,3 (M+H)+.
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(Referencia: J. Med. Chem., 45:2127-2130 (2002)) A una solucion del Intermedio alternativo 7B (0,56 g, 2,103 mmol) en THF (3,12 ml) y agua (1,091 ml), se le anadio NBS (0,374 g, 2,103 mmol). Despues de agitar a ta durante 20 min, la mezcla de reaccion se dividio en EtOAc y salmuera. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el producto deseado como un aceite de color amarillo (0,667 g, 100 %). EM (IEN) m/z: 317,2 (M+H)+, 319,2 (M+2H)+.
Ejemplo 1
W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo [13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA:
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H
nY°
°^Me
(1999). A una solucion de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en diclorometano (14,13 ml), se le anadieron secuencialmente sulfato de cobre (II) (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehido [1,0 g, 7,06 mmol, preparados de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi (Synthesis, 991 (1996))]. La suspension de color blanco se agito a ta. Despues de 3 h, la suspension de color pardo se filtro a traves de celite®, que se eluyo con DCM para dar un filtrado de color pardo transparente. La concentracion produjo un aceite marron que pesaba 1,85 g. La purificacion mediante cromatografia de fase normal produjo 1,31 g de 1A como un aceite de color amarillo transparente. EM (IEN) m/z: 245,0 (M+H)+.
IB. (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida: A una mezcla enfriada (0-5 °C) de cloruro de indio (III) (13,56 g, 61,3 mmol) en tetrahidrofurano (170 ml), se le anadio gota a gota bromuro de alilmagnesio (1 M en dietileter) (62 ml, 61,3 mmol) durante 30 min. La reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 1 h a ta, se anadio una solucion de 1A (10 g, 40,9 mmol) en etanol (170 ml). Despues de 2-3 h, la reaccion se concentro al vacio a 50-55 °C. El material en bruto se dividio en acetato de etilo (200 ml) y agua (1 x 50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo entre acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 1B (13,5 g, 106 %) como un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 287,2 (M+H)+. Este material se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
IC. 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: 1B (75 g, 261 mmol) se disolvio en metanol (1500 ml). Se anadio acido clorhidrico (6 N) (750 ml, 4,5 mol). La reaccion se agito a ta ambiente durante 2-3 h y despues se concentro. El residuo se diluyo con agua (2 l) y se lavo con acetato de etilo (500 ml). La capa acuosa se basifico con solucion de carbonato de sodio saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 1 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (1 x 1 l) y salmuera (1 x 1 l), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio a 50-55 °C para obtener el producto en bruto (43 g, 90 %). EM (IEN) m/z:
183,2 (M+H)+. El producto en bruto (42 g, 230 mmol) se disolvio en diclorometano (420 ml), se anadio Et3N (32,1 ml, 230 mmol) y despues se anadio gota a gota BOC2O (53,4 ml, 230 mmol). La reaccion se agito a ta durante 2-3 h. La reaccion se diluyo con exceso de DCM (1 l), y se lavo con agua (1 x 500 ml) y salmuera (1 x 500 ml). La capa organica se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro. Despues el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 1C (61 g, 86 %) como un solido de color amarillo palido. EM (IEN) m/z: 283,2 (M+H)+.
ID. 1-(4-(2-amino-4-nitrofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: A un RBF, se le anadieron 1C (3,33 g, 11,78 mmol), el intermedio 6 (5,89 g, 23,55 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ch (0,962 g, 1,178 mmol) y fosfato de potasio tribasico (5,00 g, 23,55 mmol). El RBF se equipo con un condensador de reflujo, y despues el aparato se purgo con argon durante varios minutos. Despues, se anadio DMSO desgasificado (volumen: 58,9 ml) y seguido de agua desgasificada (1,061 ml, 58,9 mmol). La suspension de color naranja brillante se calento a 90 °C durante 6 h, despues se enfrio a ta y se agito durante la noche. La reaccion se filtro a traves de un embudo de Buchner, enjuagandola con EtOAc para retirar el solido. Despues el filtrado se dividio en EtOAc y agua, lo que produjo una emulsion. Se anadio salmuera para romper la emulsion, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite de color negro espeso que pesaba 10,2 g. La
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purificacion mediante cromatografia de columna produjo 1D como una espuma de color naranja (2,90 g, 64 %). EM (IEN) 385,1 (M+H)+.
IE. 1-(4-(2,4-diaminofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-ferc-butilo: A una solucion de color naranja transparente de 1D (2,9 g, 7,54 mmol) en metanol (75 ml), se le anadieron secuencialmente polvo de cinc (4,93 g, 75 mmol) y cloruro de amonio (4,04 g, 75 mmol). La suspension resultante se agito vigorosamente durante 4 h. La reaccion fue un filtrado de color amarillo. La concentration del filtrado produjo un residuo de color amarillo- negro. El residuo se dividio entre EtOAc y HCl 0,25 M (50 ml), y las capas se separaron. La capa organica se extrajo con HCl 0,25 M (1 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se basificaron con K2HPO4 1,5 M y despues se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 1E (2,63 g, 98 %) como una espuma de color pardo. EM (IEN) m/z:
355,2 (M+H)+.
IF. Metilester del acido {3-amino-4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-carbamico: A una solucion de color pardo transparente enfriada (-78 °C) de 1E (2,63 g, 7,42 mmol) y piridina (0,600 ml, 7,42 mmol) en diclorometano (74,2 ml), se le anadio gota a gota cloroformiato de metilo (0,516 ml, 6,68 mmol) durante 30 min. La reaccion se agito a -78 °C. Despues de 1,5 h, la reaccion se detuvo con NH4Cl saturado, y la reaccion se dejo calentar a ta. La reaccion se diluyo con DCM y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvio en DCM (~10 ml), y despues se anadio hexano (~300 ml) para una suspension de color pardo marron con una sustancia de color pardo pegajosa y gomosa en el fondo. La mezcla se sometio a ultrasonido para obtener una solucion practicamente transparente con la sustancia de color pardo en el fondo. La solucion se decanto, y la sustancia del fondo se enjuago con hexano, se seco para dar 1F (2,7 g, 88 %) como una espuma de color ligeramente pardo. EM (IEN) m/z: 413,2 (M+H)+.
1g. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil)car-
bamato de metilo: El intermedio 4 (1,201 g, 12,00 mmol), 1F (3,3 g, 8,00 mmol) y piridina (1,937 ml, 24,00 mmol) en EtOAc (40,0 ml) se enfriaron a -10 °C en Ar, se anadio gota a gota T3P (50 % en peso en EtOAc) (9,52 ml, 16,00 mmol), se agito a -10 °C y despues se calento gradualmente a ta durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con NaHCO3 acuoso concentrado dos veces, y la capa acuosa combinada se volvio a extraer con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. Despues el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice para dar 1G (4,06 g, 97 %) como un solido de color blanco. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,87 - 5,73 (m, 2H), 5,16 - 5,02 (m, 4H), 4,79 - 4,71 (m, 1h), 3,75 (s, 3h), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 1,42 (s, 9H),
I, 16 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 495,1 (M+H)+.
1H. N-[(10R,11E,14S)-14-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-
1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]carbamato de metilo: A un RBF, se le anadieron 1G (0,5 g, 1,011 mmol), monohidrato de pTsOH (0,212 g, 1,112 mmol) y diclorometano (84 ml). El matraz se equipo con un condensador de reflujo, y la solucion de color amarillo transparente se desgasifico con argon durante 30 min. La reaccion se calento a reflujo durante 1 h. Despues se anadio gota a gota una solucion de Grubbs II (0,172 g, 0,202 mmol) en DCM (2 ml) a la mezcla de reaccion. Despues de 4 h a reflujo, la reaccion se enfrio a ta, se lavo con Na2CO3 saturado y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para dar un solido de color pardo. Despues el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 1H (0,336 g, 71,2 % de rendimiento) como un solido de color amarillo. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,75 - 5,65 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 15,1, 9,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (s a, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3h). EM (IEN) m/z: 467,2 (M+H)+.
II. N-[(10R,14S)-14-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2 (7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: 1H se disolvio en 200 ml de MeOH, se sometio al vacio y se volvio a llenar con Ar, se anadio Pd/C (10 % en peso) (0,684 g, 0,643 mmol), se sometio al vacio y se volvio a llenar con Ar; despues se sometio al vacio y se volvio a llenar con H2 tres veces y se agito a ta a 0,38 Mpa (55 psi) de H2 durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro del solido a traves de un lecho de celite en N2, se lavo con una abundante cantidad de MeOH, y el filtrado de color negro resultante se volvio a filtrar a traves de 6x whatman autovials y 6x filtros de jeringa target2 nylon 0,2 |jM en N2 para producir una solucion transparente incolora, que se concentro al vacio para proporcionar 1i (3 g, 6,4 mmol, 100 % de rendimiento) como un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,87 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3h), 2,60 (s a, 1H), 1,84 - 1,55 (m, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,21 - 1,06 (m, 2H), 0,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,11 (d, J = 12,1 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 469,0 (M+H)+.
1J. N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5- il]carbamato de metilo, sal de TFA: A 1I (3 g, 6,40 mmol) en CH2CL (100 ml), se le anadio TFA (14,80 ml, 192 mmol). Despues de 4 h, la mezcla de reaccion se concentro al vacio para proporcionar 1J como un solido de color amarillo (3,8 g, 6,4 mmol). EM (IEN) m/z: 369,0 (M+H)+.
1J. (Alternativa, 2HCl): N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2 (7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de 2HCl: A un matraz que contenia 1I (0,880 g, 1,878 mmol), se le anadio HCl 4,0 M en dioxano (21,13 ml, 85 mmol). La suspension resultante se sometio a ultrasonido para
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dar una solucion de color amarillo transparente. Despues de 5 a 10 min, se formo un precipitado. Despues de 1 h, la reaccion se detuvo, y el precipitado se recolecto mediante filtracion. El solido se enjuago con dioxano y se seco al aire para dar un solido de color amarillo, higroscopico. El solido se disolvio en metanol, se concentro y se liofilizo para dar 1J (Alternativa, 2HCl) (0,7171 g, 87 %) como un solido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 369,3 (M+H)+.
1K. N-[(10R,14S)-14-{W-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2- (dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9-oxo-
8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A 1J (3,82 g, 6,4 mmol) en CH2Cl2 (160 ml), se le anadio DIEA (6,71 ml, 38,4 mmol), y se sometio a ultrasonido minuciosamente. La reaccion se agito a ta durante 30 min mas, se anadio el intermedio 1 (1,3 g, 6,4 mmol) y se agito a ta. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C en N2, y se anadio gota a gota el intermedio 3 (3,02 g, 14,08 mmol) en 5 ml de DCM. Despues de 15 min, se anadio NH4Cl acuoso concentrado para detener la reaccion. Se separo la fase de DCM y se lavo con 100 ml x 10 de NaHCO3 acuoso, despues con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vacio para producir un producto en bruto solido de color amarillo palido. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 1K como un solido de color blanquecino (3,84 g, 4,87 mmol, 76 %). EM (IEN) m/z: 749,2 (M+H)+.
Ejemplo 1. W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-
diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: Se enfrio 1K (3,36 g, 4,49 mmol) en MeOH (74,8 ml) a 0 °C en N2. Se anadio gota a gota metoxido de sodio (25 % en peso en MeOH) (3,88 g, 17,94 mmol) diluido en 10 ml de MeOH a traves de una bomba de jeringa. Despues de 10 min, la mezcla de reaccion se inactivo con HCl (1 N en ac.) (13,46 ml, 13,46 mmol) a 0 °C, despues se concentro al vacio para retirar MeOH para producir una solucion en suspension de color blanco, a la que se anadieron 450 ml de dCm. La mezcla se dividio. La fase de DCM se lavo adicionalmente con 4 x 75 ml de NaHCO3 acuoso concentrado, despues con salmuera; la fase de DCM se separo. Se concentro al vacio hasta un volumen pequeno, se filtro, y el solido de color blanco se enjuago con 5 ml de una mezcla de MeOH y DCM. El solido de color blanco recolectado se seco al vacio. El filtrado se concentro al vacio, se filtro y se enjuago con MeOH y DCM. La secuencia se repitio dos veces para recolectar el Ejemplo 1 (2,4 g, 4 mmol, 88 %) como un producto solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 9,89 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2h), 6,05 (s, 1h), 5,60 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 4H), 2,67 - 2,54 (m, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,92 (s a, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1h), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,31 - 1,16 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,54 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 595,0 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,3 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 2
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
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reemplazo por el intermedio 2. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 8,56 - 8,68 (m, 1H), 7,34 - 7,67 (m, 8H), 5,92 (s a, 1H), 5,57 - 5,71 (m, 1H), 3,89 - 4,01 (m, 1H), 3,71 - 3,84 (m, 4H), 2,51 - 2,68 (m, 3H), 2,10 - 2,29 (m, 1H), 1,80 - 2,01 (m, 2H), 1,48 - 1,63 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 - 0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 657,0 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 8,1 min, pureza = 98 %.
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Ejemplo 3
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3A. 2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoato de (S)-2-(4-(metoxicarbonilamino)-2-nitrofenil)-2-oxoetilo: A una solucion incolora transparente de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoico (2,91 g, 13,50 mmol) en DMF (33,7 ml), se le anadio hidrogenocarbonato de potasio (1,622 g, 16,20 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 20 min a ta y despues se enfrio a 0 °C. A la mezcla anterior se le anadio despues gota a gota una solucion del intermedio 7 (4,28 g, 13,50 mmol) en DMF (33,7 ml), la reaccion se dejo calentar a ta, y se continuo la agitacion a ta durante la noche. Despues de 18 h, la reaccion se detuvo y se enfrio a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo una espuma de color amarillo como 3A (6,09 g, 100 %). EM (IEN) m/z: 450,5 (M-h)+.
3B. (4-(2-((1S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-1H-imidazol-5-il)-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A un RBF de 1000 ml que contenia 3A (6,09 g, 13,49 mmol), se le anadio xileno (135 ml). La mezcla anterior se sometio a ultrasonido para obtener una solucion de color amarillo transparente. A una solucion de color amarillo transparente, despues, se le anadio acetato de amonio (10,40 g, 135 mmol), y el matraz se equipo con una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo. La reaccion se dejo calentar a 110 °C durante 2 h y despues, a 140 °C durante 2 h. Despues de agitarla durante 4 horas en total, la reaccion se dejo enfriar a ta. La reaccion se diluyo con EtOAc y despues, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x) seguido de salmuera. Despues, las capas organicas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La goma de color pardo que pesaba 5 g se disolvio en DCM y una pequena cantidad de MeOH, y despues se purifico mediante cromatografia en gel de silice. Se obtuvo una espuma de color pardo como 3B (0,91 g, 15,6 %). EM (IEN) m/z: 432,5 (M+H)+.
3C. (4-(2-((1S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-3-nitro- fenil)carbamato de metilo: Un matraz de fondo redondo de 25 ml secado al fuego se cargo con NaH (0,092 g, 2,295 mmol) y despues, se anadio THF (4,17 ml) para dar una suspension de color gris. La suspension se enfrio a 0 °C, y despues, se anadio gota a gota una solucion de color amarillo transparente de 3B (0,9 g, 2,086 mmol) en THF (4,17 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min, despues se calento a ta, y se continuo la agitacion a ta durante 0,5 h mas. La suspension de color amarillo se enfrio nuevamente a 0 °C y despues, se anadio gota a gota SEM-Cl (0,370 ml, 2,086 mmol). La mezcla de reaccion turbia resultante se agito a 0 °C. Despues de 1 h, la reaccion se detuvo, se inactivo con NH4Cl saturado y se diluyo con EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite de color amarillo que pesaba 1,6 g se purifico mediante cromatografia en gel de silice. El producto deseado de la reaccion se obtuvo como una espuma de color amarillo (0,424 g, 36 %). EM (IEN) m/z: 562,0 (M+H)+. 1D NOE confirmo la posicion regioisomerica de SEM en el anillo de imidazol.
3D. N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)but-3-en- 1-il]carbamato de terc-butilo: A la solucion de 3C (0,424 g, 0,755 mmol) en MeOH (5 ml), se le anadieron cinc (0,494 g, 7,55 mmol) y cloruro de amonio (0,404 g, 7,55 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C en un tubo cerrado hermeticamente. Despues de 4 h, la reaccion se enfrio a ta. La suspension de color amarillo se diluyo con DCM y despues, se lavo con agua. La capa acuosa se extrajo con IPA al 15 %/CHCb. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice para dar un solido de color naranja como el producto deseado (0,31 g, 77 %). EM (IEN) m/z: 532,4 (M+H)+.
3E. N-[(1S)-1-(4-{4-[(metoxicarbonil)amino]-2-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- imidazol-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solucion de color naranja amarillento transparente enfriada (0 oC) de 135D (4,83 g, 9,08 mmol) en acetato de etilo (91 ml), se le anadieron el Intermedio 4 (1,0 g, 9,99 mmol) y base de Hunig (6,34 ml, 36,3 mmol). A continuacion, se anadio gota a gota anhidrido dclico del acido 1-propanfosfonico (T3P) (50 % en EtOAc) (13,38 ml, 22,70 mmol) durante 20 min, y la reaccion se agito a 0 °C. Despues de 3 h, la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se
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extrajo con EtOAc (2 x). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color naranja. La purification mediante cromatografia de fase normal produjo 6E (4,53 g, 81 % de rendimiento) como una espuma blanca. La RMN de proton indico una mezcla diastereomerica de 3:1. EM (IEN) m/z: 614,4 (M+H)+.
3E. N-[(10R,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatrici- clo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (Diastereomero A) y 6F. N- [(10s,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca- 1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (Diastereomero B): A una solution de 3D (4,40 g, 7,17 mmol) en diclorometano (717 ml), se le anadio pTsOH monohidrato (1,523 g, 7,89 mmol), y la mezcla se desgasifico con argon durante 30 min. Despues, el matraz se equipo con un condensador de reflujo, y la reaction se calento a 40 °C durante 1 h. A continuation, se anadio gota a gota una solucion color burdeos de Grubbs II (2,440 g, 2,87 mmol) en 20 ml de DCM (desgasificado con argon) mediante una jeringa durante 35 a 40 min. Despues de 21,5 h, la reaccion se enfrio a ta. La mezcla de reaccion se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para dar una espuma de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal dio 3E, Diastereomero A (1,71 g, 40,7 % de rendimiento) como un solido de color blanquecino y una mezcla de 3E (Diastereomero A) y 3F (Diastereomero B) (1,4 g). EM (IEN) m/z: 586,3 (M+H)+.
3G. N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatriciclo [13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: Una solucion de color pardo oscuro de 3E (1,71 g, 2,92 mmol) en EtOAc (97 ml) se desgasifico con argon durante 30 minutos. A continuacion, se anadio oxido de platino (IV) (0,066 g, 0,292 mmol), y se hizo burbujear gas hidrogeno de un globo a traves de la mezcla de reaccion durante varios minutos. La reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 24 h, se anadio una cantidad adicional de oxido de platino (IV) (0,192 g, 0,876 mmol), y la reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 21 h, la reaccion se detuvo. El recipiente se purgo con vatio/argon tres veces, despues se anadio Celite® y la reaccion se filtro mientras se enjuagaba con EtOAc. El filtrado resultante de color pardo amarillento transparente se concentro para obtener un solido de color blanquecino que pesaba 1,66 g. La recristalizacion de metanol (30 ml) dio 3G (0,575 g, 33,5 % de rendimiento) como un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 588,4 (M+H)+.
3H. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trime- tilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo: 3H se preparo de manera similar al Ejemplo 1, excepto que 11 se reemplazo por 3G.
Ejemplo 3. En un vial de 1 dram, se cerro hermeticamente 3H (6,5 mg, 9,10 |jmol) en HCl (4 M en dioxano) (0,3 ml, 1,200 mmol) y se calento a 75 °C. Despues de 2,5 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta ta y se concentro al vacio para retirar el disolvente. La purificacion mediante HPLC de fase inversa produjo el ejemplo 6 como un producto solido de color amarillo palido (4,57 mg, 68 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 7,64 - 7,51 (m, 4H), 7,46 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,47 (dd, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,05 - 2,93 (m, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,15 (m, 1 h), 1,88 - 1,75 (m, 1h), 1,71 - 1,59 (m, 1h), 1,60 - 1,50 (m, 1h), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80 (s a, 1h). EM (IEN) m/z: 584,1 (M+H)+. HpLc analitica (metodo A): TR = 6,3 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 4
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,17-triazatriciclo [13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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dimetilo (15,85 ml, 148 mmol) en THF (99 ml) a -78 °C, se le anadio lentamente n-butillitio (93 ml, 148 mmol). Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 30 min y despues se anadio lentamente una solucion de 2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoato de (S)-metilo (6,8 g, 29,7 mmol) en THF (15 ml). La agitation continuo durante otros 40 min a -78 °C. La reaccion se detuvo mediante la adicion de agua y se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para dar un aceite transparente. Despues, el producto en bruto se
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purifico mediante cromatografia en gel de sNice para dar el producto deseado (9,3 g, 98 %) como un aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 599,0 (M+Na)+.
4B. 4-yodo-3-nitrofenilcarbamato de metilo: A una solucion de 4-yodo-3-nitroanilina (1,320 g, 5 mmol) en DCM (50 ml) y piridina (0,445 ml, 5,50 mmol) a 0 °C, se le anadio gota a gota cloroformiato de metilo (0,407 ml, 5,25 mmol). Despues de agitar a 0 °C durante 3 h, el analisis de HPLC mostro que la reaccion estaba completa. Despues, la reaccion se diluyo con DCM, se lavo con salmuera y se seco en MgSO4 para producir el producto en bruto. Despues, el producto en bruto se disolvio en DCM minimo (~20 ml), y se anadio hexano (200 ml) para dar una suspension de color amarillo. La suspension se filtro, y el solido recolectado se enjuago con hexano y se seco al aire para obtener un solido de color amarillo 4B (1,51 g, 94 %). EM (IEN) m/z: 322,9 (M+H)+.
4C. 4-acetil-3-nitrofenilcarbamato de metilo: Una solucion de 4B (0,5 g, 1,553 mmol), tributil(1- etoxivinil)estannano (1,049 ml, 3,11 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,109 g, 0,155 mmol) en tolueno (3 ml) se calento a 110 °C durante 3 h en un tubo cerrado hermeticamente. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfrio a ta y se concentro para producir un residuo. El residuo se disolvio en THF (3 ml), y despues, se anadio una solucion de HCl 1 N (5 mmol). La mezcla se agito a ta durante 1 h y despues se diluyo con EtOAc. Despues la capa organica se lavo con salmuera y se seco en Na2SO4 para dar el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 4C (0,254 g, 69 %) como un solido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 239,3 (M+H)+.
4D. Acido 2-(4-((metoxicarbonil)amino)-2-nitrofenil)-2-oxoacetico: A una solucion de 4C (11,5 g, 48,3 mmol) en piridina (48,3 ml), se le anadio en porciones dioxido de selenio (8,04 g, 72,4 mmol). Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito en argon a 60 °C durante la noche. Despues de agitarlo durante la noche, el disolvente se evaporo, y el residuo resultante se seco adicionalmente al vacio durante varias horas para asegurar que se retirara la mayor parte de piridina. Al residuo se le anadio HCl 1,0 N (80 ml), y la solucion resultante se filtro para obtener un solido de color grisaceo que se seco en un horno al vacio a 45 °C durante la noche. Al solido seco se le anadio despues MeOH (200 ml) y se filtro la suspension. El filtrado se concentro para dar una espuma de color parduzco 4D (11,8 g, 79 %). EM (iEn) m/z: 269,0 (M+H)+.
4E. 2-(4-((metoxicarbonil)amino)-2-nitrofenil)-2-oxoacetato de metilo: A un aceite de color rojo de 4D (11,8 g, 38,3 mmol) en DCM (150 ml) a 0 °C, se le anadio TEA (7,47 ml, 53,6 mmol), y la mezcla se sometio a ultrasonido hasta disolverse en una solucion completa. A la mezcla anterior se le anadio gota a gota carbonoclorhidrato de metilo (4,15 ml, 53,6 mmol) a 0 °C. Despues de 20 min, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (300 ml), se lavo con HCl 1 N, solucion saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para dar un solido de color rojo. Despues, el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice para producir 4E (8,6 g, 80 %) como un polvo de color grisaceo claro. EM (IEN) m/z: 283,0 (M+H)+. 4F. (4-(6-((1S)-1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)-3-nitrofenil)carbamato
de metilo: A una solucion transparente de 4A (1,16 g, 3,61 mmol) en EtOH (38,4 ml) a ta, se le anadio K2CO3 (0,748 g, 5,42 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Despues de agitarla durante 2 h a ta, la mezcla de reaccion se concentro para retirar el disolvente y despues, se seco al vacio durante 1 h para producir un solido. A este solido se le anadio THF (30 ml), seguido de de la adicion gota a gota una suspension de 4E (1,121 g, 3,97 mmol) en 8 ml de THF a traves de un embudo de adicion. Despues de 3 h, se anadio hidrazina (0,567 ml, 18,05 mmol), y la reaccion se agito a ta durante 4 dias. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y despues, con salmuera. Las capas organicas se secaron en MgSO4 y se concentraron para obtener el producto en bruto que se purifico mediante cromatografia en gel de silice para dar 4F (0,48 g, 29 %) como un solido de color naranja claro. EM (IEN) m/z: 460,0 (M+H)+.
4G. (4-(6-(1-aminobut-3-en-1-il)-3-cloropiridazin-4-il)-3-nitrofenil)carbamato de (S)-metilo: A una solucion de 4F (2,2 g, 4,79 mmol) en MeOH (23,94 ml), se le anadio HCl (4 M en dioxano) (5,186 ml, 20,74 mmol) y se agito a ta durante 6 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro para producir un solido de color parduzco. Despues, al solido de color parduzco se le anadieron CH3CN (23,94 ml) y tricloruro de fosforilo (13,39 ml, 144 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se seco al vacio durante la noche. La mezcla en bruto se enfrio a 0 °C y despues, la reaccion se detuvo mediante la adicion de HCl 1 N (20 ml). La mezcla de reaccion se neutralizo con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas se combinaron, lavaron con salmuera y se secaron en MgSO4 para dar un solido de color parduzco 4G (1,03 g, 57 %). EM (IEN) m/z: 377,9 (M+H)+.
4H. (4-(6-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-3-cloropiridazin-4-il)-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A una solucion de 4G (1,03 g, 2,73 mmol) en DCM (27,3 ml) a 0 °C, se le anadieron TEA (1,140 ml, 8,18 mmol) y Boc2O (0,760 ml, 3,27 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min; despues, se aumento lentamente a ta, y la agitacion continuo a ta durante la noche. El producto en bruto se concentro y se purifico mediante cromatografia en gel de silice para aislar 4H (414 mg, 36 %) como una espuma de color naranja. EM (IEN) m/z: 477,9 (M+H)+.
4I. (3-amino-4-(6-((1S)-1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-3-cloropiridazin-4-il)fenil)carbamato de metilo: A una mezcla de 4H (472 mg, 0,988 mmol) y polvo de hierro (276 mg, 4,94 mmol) en acido acetico (7,407 ml), se le anadio agua (2,469 ml) y se calento a 70 °C durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de agua enfriada con hielo y se neutralizo con NaOH 10 N (acuoso). La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3x), y las capas combinadas de EtOAc tambien se lavaron con salmuera y se secaron en MgSO4 para obtener el producto en bruto que se purifico mediante cromatografia en gel de silice. El producto purificado se sometio a separacion mediante HPLC quiral usando una columna CHIRALPAK® AD y una mezcla de isopropanol al 40 %/heptano al 60 % como fase movil. Se observo la elucion de dos picos, y el pico que se eluyo en segundo lugar se recolecto y se concentro para producir una espuma de color amarillo como 4I (144 mg, 32 %). El primer
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pico de la columna quiral fue el isomero no deseado. EM (IEN) m/z: 447,8 (M+H)+.
4J. N-(4-{6-[(1S)-1-{[(tet-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]-3-doropiridazin-4-il}-3-(2-metilbut-3-enamido)fenil)
carbamato de metilo: 4J se preparo de manera similar a 1G, reemplazando el intermedio 4 por acido 2-metilbut- 3-enoico racemico y 1F por 4I. Em (IEN) m/z: 530,0 (M+H)+.
4K. N-[(11E,14S)-14-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-18-cloro-10-metil-9-oxo-8,16,17-triazatriciclo[13.3.1.02’7]
nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]carbamato de metilo: 4K se preparo de manera similar al Ejemplo 1H reemplazando 1G por 4J. EM (IEN) m/z: 502,0 (M+H)+.
4L. N-[(10R,14S)-14-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-10-metil-9-oxo-8,16,17-triazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-
1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA: A una solucion de 4K (43 mg, 0,086 mmol) en etanol (3427 |jl), se le anadieron formiato de amonio (108 mg, 1,713 mmol) y Pd/C (18,23 mg, 0,017 mmol). La reaccion se calento a 70 °C durante la noche. Se anadieron 18 mg de Pd y 54 mg de NH4CO2H, y el calentamiento a 70 °C continuo durante 3 dias. La reaccion se enfrio y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. Se enjuago el Celite con DCM, EtOAc, MeOH, y las capas organicas recolectadas se concentraron. Las fracciones que se eluyeron primero a partir de la purificacion mediante cromatografia ultrarrapida seguido de HPLC de fase inversa proporcionaron 4L (17,8 mg, 44 %). EM (IEN) m/z: 470,1 (M+H)+.
Ejemplo 4. El Ejemplo 4 se preparo de manera similar al Ejemplo 1, reemplazando 1I por 4L. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 9,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1h), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 3H), 7,10 (td, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,27 (m, 1H), 3,89 - 3,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,62 - 2,70 (m, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 2H), 1,49 - 1,59 (m, 1H), 1,34 - 1,46 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,64 - 0,79 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 595,9 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 8,2 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 5
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18-triazatriciclo [13.2.1.027]octadeca-1 (18),2,4,6,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo
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5A. N-(1-diazo-2-oxohex-5-en-3-il)carbamato de terc-butilo: A una solucion enfriada (-40 °C) de acido 2-((t- butoxicarbonil)amino)pent-4-enoico (15 g, 69,7 mmol) en THF (250 ml) se le anadio N-metilmorfolina (9,19 ml, 84 mmol), seguido de la adicion gota a gota de cloroformiato de isobutilo (10,98 ml, 84 mmol). La reaccion se agito a -40 °C durante 20 min, en cuyo momento se filtro para retirar las sales. El filtrado se anadio a una solucion de diazometano (4,39 g, 105 mmol) en Et2O (500 ml) [generado de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina]. La mezcla de reaccion se agito a -40 °C durante 3 h, y despues, la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 1 h, la reaccion se purgo con nitrogeno durante 30 minutos para retirar el exceso de diazometano. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml), agua (2 x 50 ml) y solucion de salmuera (1 x 80 ml), se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un solido de color amarillo (16 g). La purificacion mediante cromatografia de fase normal proporciono 5A (12,5 g, 75 %) como un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 5,66 - 5,83 (m, 1 h), 5,48 (s a, 1 H), 5,19 (dd, J=3,21, 1,79 Hz, 1 H), 5,03 - 5,16 (m, 2 H), 4,24 (s a, 1 H), 2,35 - 2,62 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
5B. N-(1-bromo-2-oxohex-5-en-3-il)carbamato de terc-butilo: A una suspension enfriada (-15 °C) de 5A (15 g,
62,7 mmol) en dietileter (500 ml), se anadio gota a gota HBr (~ 47 % en agua) (18,11 ml, 157 mmol). Despues de 15 min, la reaccion se calento lentamente a 0 °C durante 2,5 h. La reaccion se diluyo con dietileter (100 ml), se lavo con agua (2 x 100 ml), solucion saturada de NaHCO3 (1 x 80 ml) y solucion de salmuera (1 x 80 ml), se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener 5B (17 g, 93 %) como un liquido de color amarillo viscoso que se solidifico en el refrigerador. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 5,62 - 5,76 (m, 1 H), 5,12 - 5,21 (m, 2 H), 5,08 (s a, 1 H), 4,57 (d, J=6,00 Hz, 1 H), 3,99 - 4,12 (m, 2 H), 2,38 - 2,67 (m, 2 h), 1,43 (s, 9 H).
5C. N-[1-(1H-imidazol-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: Un tubo de presion que contenia una solucion de 5B (28 g, 96 mmol), acetato de formamidina (19,95 g, 192 mmol) y K2CO3 (53,0 g, 383 mmol) en DMF (200 ml) se calento a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y se concentro. El residuo se dividio en agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 5C (25,5 g, 84 %) como un solido gomoso de color
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pardo. Este se uso en la siguiente etapa sin purificacion. EM (IEN) m/z: 238,2 (M+H)+.
5D. N-[1-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solucion enfriada (0 °C) de 5C (25,5 g, 107 mmol) en THF (260 ml), se le anadio hidruro de sodio (4,73 g, 118 mmol). Despues de la adicion, la reaccion se calento a ta. Despues 30 min, la reaccion se enfrio a 0 °C, y se anadio gota a gota SEM-Cl (19,06 ml, 107 mmol). La reaccion se calento a ta y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro para obtener un solido gomoso de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal produjo 5D (11,5 gm, 70 %) como un solido gomoso de color pardo. EM (IEN) m/z: 368,4 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,51 (d, J=1,25 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 5,71 (dd, J=17,13, 10,13 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,99 - 5,10 (m, 3 H), 4,73 (dd, J=13,88, 6,38 Hz, 1 h), 3,43 - 3,48 (m, 2 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 0,86 - 0,91 (m, 2 H), 0,02 - 0,03 (m, 9 H).
5E. N-[1-(2-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solucion enfriada (-78 °C) de 5D (5,0 g, 13,60 mmol) en THF (100 ml), se le anadio gota a gota nBuLi (1,6 M en hexanos) (25,5 ml, 40,8 mmol). Despues de 2 h, se anadio N-bromosuccinimida (2,421 g, 13,60 mmol). Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion saturada de NH4Cl (30 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un solido gomoso de color amarillo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal produjo 5E (2,0 g, 26,5 %) como un solido gomoso de color pardo. EM (IEN) m/z: 446,0(M+H)+. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 ppm 6,95 (s, 1 H), 5,63 - 5,78 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,02 - 5,14 (m, 3 H), 4,64 - 4,74 (m, 1 H), 3,50 - 3,57 (m, 2 H), 2,58 (t, J=6,61 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 0,89 - 0,96 (m, 2 H), 0,01 (s, 9 H).
5F. N-[(1S)-1-[2-(2-amino-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (Enantiomero I) y 5G. N-[(1R)-1-[2-(2-amino-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4- il]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (Enantiomero II): A una solucion de 5E (3 g, 6,72 mmol) y el intermedio 6 (5,02 g, 20,16 mmol) en tolueno (40 ml), se anadieron acido fosforico, sal de potasio (4,28 g, 20,16 mmol) y agua (10 ml). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 15 min. Despues, se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,274 g, 0,336 mmol), y la reaccion se calento a 110 °C. Despues de 3 h, la reaccion se enfrio a ta. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (80 ml), despues, se lavo con NaHCO3 saturado (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener un solido gomoso de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal produjo el producto deseado como un solido gomoso de color pardo. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografia preparativa quiral de fluido supercritico, que dio 5F (enantiomero I, 0,42 g, 12,5 %) y 5G (enantiomero II, 0,545 g, 16 %). 5F(enantiomero I): EM (IEN) m/z: 503,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds con dos gotas de D2O) 5 ppm 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,39 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,65 - 5,75 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,95 - 5,08 (m, 2 H), 4,55 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 3,40 (t, J=8,03 Hz, 2 H), 2,32 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 0,69 - 0,77 (m, 2 H), -0,14 (s, 9 H). [a]283D = -44,80 (c 0,1, MeOH). 5G (enantiomero II): EM (IEN) m/z: 503,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe con dos gotas de D2O) 5 ppm 7,60 - 7,64 (m, 2 H), 7,38 (dd, J=8,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,66 - 5,77 (m, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,95 - 5,09 (m, 2 H), 4,57 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 3,44 (t, J=8,03 Hz, 2 H), 2,32 - 2,48 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 0,73 - 0,80 (m, 2 H), -0,11 (s, 9 H). [a]281D= +36,00 (c 0,1, MeOH).
5H. N-[(1S)-1-(2-{2-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-4-nitrofenil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-4-il)but-3- en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solucion enfriada (0 °C) de 5F (0,650 g, 1,291 mmol) en DCM (10 ml), se anadio piridina (0,313 ml, 3,87 mmol) y despues DMAP (0,015 g, 0,129 mmol). A continuacion, se anadio gota a gota cloruro de (R)-2-metilbut-3-enoilo recien preparado (0,383 g, 3,23 mmol) en DCM (0,5 ml). Despues de 20 min, la reaccion se concentro. La purificacion mediante cromatografia de fase normal produjo 5H (0,740 g, 98 %) como un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 586,5 (M-H). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,34 (t, J=1,37 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,32 Hz, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 6,98 (d, J=8,12 Hz, 1 H), 5,76 - 6,04 (m, 2 h), 5,36 (m, 2 H), 5,04 - 5,26 (m, 4 H), 4,80 (d, J=6,66 Hz, 1 H), 3,65 (t, J=7,8Hz, 2 H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,64 - 2,79 (m, 1 H), 2,50 - 2,61 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,32 (d, J=6,9, 3 H), 0,93 (t, J=8,1Hz, 3 H), 0,01 (s, 9H).
5I. N-[(10R,11E,14S)-10-metil-5-nitro-9-oxo-17-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,17,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]
octadeca-1(18),2,4,6,11,15-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo: Un RBF de tres bocas de 1 l secado al fuego que contenia la solucion de 5H (0,42 g, 0,717 mmol) y acido p-toluensulfonico monohidrato (0,15 g, 0,789 mmol) en DCM (700 ml) se purgo con argon durante 1 h. A continuacion, la reaccion se calento a reflujo. Despues de 1 h, se anadio gota a gota una solucion de Grubbs II (0,244 g, 0,287 mmol) en DCM (6 ml). La reaccion se agito a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta, se lavo con NaHCO3 saturado (2 x 80 ml) y salmuera (1 x 80 ml), se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener un solido gomoso de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal proporciono 5l (0,225 gm, 55,9 %) como un solido de color amarillo gomoso. EM (IEN) m/z: 558,5(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 5 ppm 12,80 (s a, 1 H), 9,33 (s a, 1 H), 7,94 - 8,04 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 6,01-5,25 (m, 1 H), 5,19 - 5,27 (m, 4 H), 5,14 (d, J=7,50 Hz, 2 H), 3,64 - 3,73 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 h), 0,94 - 1,01 (m, 3 H), 0,00 (s, 9 H).
5J. N-[(10R,14S)-5-amino-10-metil-9-oxo-17-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,17,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca- 1(18),2(7),3,5,15-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: Una solucion de 5I (0,210 g, 0,377 mmol) en EtOAc (20 ml) se purgo con nitrogeno y se sometio al vacio. Esto se repitio tres veces. Despues, se anadio oxido de platino (IV) (0,043 g, 0,188 mmol), y la reaccion se purgo con gas de H2 durante varios minutos (globo rellenado con H2). La reaccion se agito vigorosamente en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 16 h, la reaccion se diluyo con metanol (5 ml), despues se filtro a traves de un lecho de Celite y se lavo con metanol (2 x 5 ml). El filtrado se concentro para dar 5J (0,200 g, 95 %) como un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 530,2(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 12,15 (s a, 1 H), 7,56 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=2,25 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1
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H), 6,46 (dd, J=8,50, 2,50 Hz, 1 H), 5,09 - 5,18 (m, 3 H), 5,29-5,12 (m, 1 H), 3,90-3,60 (m, 2 H), 3,55 - 3,62 (m, 2 H), 2,45-1,90 (m, 1 H), 1,86 - 1,97 (m, 2 H), 1,66 - 1,78 (m, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,26 (s, 2 H), 0,92 - 0,98 (m, 3 H), 0,01 (s, 9 H).
5K. N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-17-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,17,18-triazatriciclo [13.2.1.02’7]octadeca-1(18),2(7),3,5,15-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: A la solucion enfriada (0 °C) de 5J (0,195 g, 0,368 mmol) en DCM (5 ml), se le anadio piridina (0,045 ml, 0,552 mmol) seguido de la adicion gota a gota de cloroformiato de metilo (0,043 ml, 0,552 mmol). Despues de 10 min, la reaccion se calento a ta. Despues de 1 h, la reaccion se diluyo con DCM (30 ml), despues se lavo con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un solido gomoso de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase normal proporciono 5K (0,145 g, 67 %) como un solido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 588,2(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,71 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,44 (dd,
J=8,28, 2,26 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,19 - 5,27 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,64 - 3,73 (m, 2 h), 2,58 (t, J=6,27 Hz, 1
H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 1,76 (dt, J=6,40, 3,58 Hz, 2 H), 1,52 - 1,62 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 h), 1,35 - 1,41 (m, 2 H),
1,07 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 0,99 (dt, J=8,91,6,59 Hz, 2 H), 0,05 (s, 9 H).
5L. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-17-{[2-(trime- tisilil)etoxi]metil}-8,17,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(18),2,4,6,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo: El compuesto 5L (0,04 g, 74,8 %, solido de color blanquecino) se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 reemplazando 1I por 5K. EM (lEN) m/z: 714,2(M+H)+.
Ejemplo 5. A una solucion de color pardo de 5L (0,040 g, 0,056 mmol) en DCM (4 ml), se le anadio TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Despues de 4 h, se anadio TFA adicional (0,5 ml). Despues de 3 h, la reaccion se concentro para dar un residuo. El residuo se lavo con eter de petroleo (2 x 5 ml) y dietileter (3 x 5 ml), y despues se seco en alto vacio para obtener un solido gomoso de color pardo. La purificacion mediante cromatografia de fase inversa dio el Ejemplo 5 (0,015 g, 38,1 %) como un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,62 - 7,72 (m, 3 H), 7,58 (td, J=8,66, 5,77 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=8,53, 2,01 Hz, 1 H), 7,14 (td, J=9,29, 1,51 Hz, 1 H), 6,14 (s a, 1 H), 5,86 (dd, J=10,79, 5,77 Hz, 1 h), 3,81 - 3,91 (m, 1 h), 3,80 (s, 3 H), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 2,84 (t, J=6,53 Hz, 2 H), 2,67 - 2,77 (m, 1 H), 2,14 - 2,25 (m, 1 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 1,64 - 1,90 (m, 2 H), 1,53 (s a, 1 h), 1,22 - 1,35 (m, 1 h), 1,08 (d, J=7,03 Hz, 3 H). EM (IEN) m/z: 584,2(M+H)+. HpLc analitica (metodo A): TR = 5,8 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 6
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-12-hidroxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
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[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14- il]carbamato de terc-butilo (mezcla)
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A una solucion de W-[(10R,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7] nonadeca-1(18),2,4,6,11,15(19),16-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo (634 mg, 1,36 mmol) 1H en THF (13,6 ml) a 0 °C, se anadio gota a gota complejo de borano tetrahidrofurano (4,08 ml, 4,08 mmol). La reaccion se
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calento a ta y se agito durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y se anadio gota a gota acetato de sodio (9,06 ml, 27,2 mmol) y despues peroxido de hidrogeno (4,16 ml, 40,8 mmol). La reaccion se calento a ta y se agito durante 8 h. La mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice (0-10 % MeOH/DCM) para producir una mezcla de dos productos 6A y 6B (323 mg, 49 %) como un solido de color gris claro. EM (IEN) m/z: 485,1 (M+H)+.
6C. W-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9,11-dioxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1 (18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo y 6D
W-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9,12-dioxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-
1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo
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La mezcla de 6A y 6B (116 mg, 0,239 mmol) en DCM (2,4 ml), se anadio reactivo de Martin (132 mg, 0,311 mmol) a ta. La reaccion se agito a ta durante 1,5 h. La mezcla se diluyo con DCM, se lavo con H2O y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice (0-100 % EtOAc/hexanos) para producir una mezcla 1:1 de 6C y 6D (78 mg, 68 %) como un solido de color blanco. Em (IEN) m/z: 483,1 (M+H)+.
6E. N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,11-dioxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen -5-il]carbamato de metilo y 6F N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,12-dioxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo
(mezcla)
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La mezcla de 6C y 6D (78 mg, 0,162 mmol) se suspendio en DCM (3 ml), y se anadio TFA (0,623 ml, 8,08 mmol). La reaccion se torno una solucion de color parduzco claro transparente y se agito a ta durante 1 h. La reaccion se concentro para producir una mezcla de dos regioisomeros 6E y 6F (105 mg, 100 %) como un solido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 383,1 (M+H)+.
6G. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9,12-dioxo-
8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo y 6H. N-[(10R,14S)-14- {N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9,11-dioxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
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6G y 6H se prepararon usando un procedimiento analogo a 1K, excepto que 1J se reemplazo por una mezcla 1:1 de 6E y 6F. 6G se separo como un regioisomero de movimiento mas lento en la HPLC preparativa. 6H se separo como un regioisomero de movimiento mas rapido en la HPLC preparativa. EM (IEN) m/z: 763,0 (M+H)+.
6l W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,12-dioxo-8,16-diaza-
triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA: 6l se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, excepto que 1K se reemplazo por 6G. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 3H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,13 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 18,1, 12,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,64 - 3,73 (m, 1H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 2,99 - 3,29 (m, 3H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 2,36 - 2,45 (m, 1h), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 609,1 (m+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,4 min. HPLC analitica (metodo B): TR = 8,6 min, pureza = 98 %.
Ejemplo 6: A una solucion de 6I (6,7 mg, 9,27 |jmol) en MeOH (0,5 ml) a 0 °C, se le anadio borohidruro de sodio (1,4 mg, 0,04 mmol). La reaccion se calento a ta y se agito durante 2 h. La reaccion se detuvo con dos gotas de H2O y HCl en MeOH. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 27 (4 mg, 55 %) como un solido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 9,62 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,09 - 6,13 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 12,5, 6,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,88 - 2,97 (m, 2H), 2,73 - 2,87 (m, 2H), 2,48 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,21 (m, 1H), 1,99 - 2,08 (m, 1H), 1,61 - 1,71 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 611,1 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,0 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 7
N-[(14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo [13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen40
7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 5H), 5,98 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,47 (ddd, J = 13,5, 6,6, 3,0 Hz, 1H), 2,36 - 2,13 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,35 - 1,14 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 632,0 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,6 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 8
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 8,1, 6,7, 1,7 Hz, 1h), 7,22 (td, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 1h), 5,37 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 4H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1h), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m,
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1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 577,0 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,5 min, pureza = 97 %.
Ejemplo 9
W-[(10R,14S)-14-[4-(3-doro-2-fluorofeml)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,18- triazatricido[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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El Ejemplo 9 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,24 (td, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,44 (dd, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 4H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,67 - 1,46 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (s a, 1H). EM (iEn) m/z: 565,9 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,0 min, pureza = 97 %.
Ejemplo 10
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriddo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen43
RMN 1H (500 MHz,
ACETONITRILO-d3) 5 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,347,44 (m, 5H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 3,9, 11,6 Hz, 1H), 3,91-4,12 (m, 3H), 3,64 (s, 3h), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,45 (td, J = 6,3, 12,5 Hz, 1H), 2,64-2,79 (m, 2h), 2,37-2,45 (m, 1H), 1,97
2,07 (m, 1H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,13-1,23 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 2H). EM (IEN) m/z: 576,9 (M+H)+. HpLc analitica (metodo A): TR = 6,4 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 11
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriddo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen44
El Ejemplo 11 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dtd, J = 1,8, 3,4, 8,3 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 1,4, 5,5 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 1,7, 6. 7, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 4,0, 12,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 5 3,46 (td, J = 7,2, 12,6 Hz, 1H), 3,29 (td, J = 6,3, 12. 5 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,32 (ddd, J = 2,9, 6,7, 9,4 Hz,
1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,37-1,45 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 577,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,4 min , pureza = 100 %.
Ejemplo 12
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W-[(10R,14S)-14-[4-(3-doro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatricido[13.3.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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El Ejemplo 12 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 7,56 - 7,42 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 12,5, 4,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,84 - 2,61 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,35 (m, 2H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,71 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 624,9 (M+H)+ HPLC analitica (metodo A): TR = 5,8 min , pureza = 95 %.
Ejemplo 13
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-dioxo-8,16- 25 diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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imagen46
El Ejemplo 13 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 9,53 (s, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 4H), 7,10 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,17 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,98 - 1,79 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 610,9 (M+H)+ HPLC analitica (metodo A): TR = 8,2 min , pureza = 98 %.
35 Ejemplo 14
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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El Ejemplo 14 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 8,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,7, 5,8 Hz, 1 h), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 6,96 (dt, J = 1,8, 9,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1h), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,38 (td, J = 6,3, 12,5 Hz, 2H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1h), 1,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,38-1,42 (m, 1H), 1,08-1,22 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 549,9 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,4 min , pureza = 100 %.
Ejemplo 15
N-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatridclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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El Ejemplo 15 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, reemplazando el compuesto 5F en la etapa 5H por el compuesto 5G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,65 - 7,70 (m, 2 H), 7,49 - 7,58 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,11 (td, J=9,16, 1,76 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,64 (dd, J=12,05, 4,02 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,87 - 2,94 (m, 1 H), 2,65 - 2,75 (m, 2 H), 2,43-2,55 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 1,43 - 1,62 (m, 4 h), 1,21 (d, J=6,78 Hz, 3 H), 0,98 (d, J=7,53 Hz, 1 h). EM (IEN) m/z: 584 (M+H)+. HPLC analitica (metodo a): TR = 7,0 min , pureza = 85 %.
Ejemplo 16
N-[(10R,14S)-14-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo [13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen49
El Ejemplo 16 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 8,73 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 5,95 - 5,90 (m, 1H), 5,52 (dd, J=12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,81 - 3,77 (m, 4H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,62 (dd, J=14,4, 6,2 Hz, 1H), 1,31 (s a, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 3H). EM (IEN) m/z: 636,9 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,22 min , pureza = 90 %.
10
imagen50
T
O
OMe
en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 8,57 (d, J=5,23 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,68 (d, J=9,08 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J=4,95 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,46 (dd, J=3,58, 12,38 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,23 (td, J=6,50, 12,59 Hz, 1H), 2,36-2,45 (m, 4H), 1,69-1,73 (m, 3H), 1,31-1,48 (m, 3H), 1,07-1,12 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,88 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 657,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,8 min , pureza = 100 %.
Ejemplo 18 15
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriddo[13.2.1.02’7]octadeca-1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
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imagen51
El Ejemplo 18 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, reemplazando el intermedio 1 por el intermedio 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,40 - 7,53 (m, 2 H), 5,95 - 6,01 (m, 1 H), 5,88 (dd, J=11,04, 6,02 Hz, 1 H), 3,81 - 3,96 (m, 2 h), 3,80 (s, 3 H), 2,77 (t, J=6,27 Hz, 2 H), 2,14 - 2,33 (m, 1 H), 2,01 (dd, J=12,30, 6,27 Hz, 1 h), 1,64 - 1,88 (m, 2 H), 1,53 (s a, 1 H), 1,34-1,27 (m, 2 H), 1,07 - 1,11 (m, 3 H). EM (IEN) m/z: 645,5(M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,0 min , pureza = 99 %.
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ppm: 9,88 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,57 (dd, J=12,5, 4,3 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 1,14 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,71 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 595,2(M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,3 min , pureza = 95 %.
Ejemplo 20
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo [13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen53
OMe
Al Ejemplo 1 (54 mg, 0,091 mmol) en DMSO (1 ml), se le anadieron 1-bromo-4-clorobenceno (17,37 mg, 0,091 mmol), NH4OH (0,016 ml, 0,118 mmol), L-prolina (10,45 mg, 0,091 mmol), yoduro de cobre (I) (17,28 mg, 0,091 mmol) y carbonato de potasio (37,6 mg, 0,272 mmol), se purgo con Ar, se cerro hermeticamente y se calento a 95 °C. Despues de 16 h, la mezcla de reaccion se retiro por filtracion del solido y se purifico mediante HPLC prep dos veces. La fraccion deseada se seco en alto vacio y despues se liofilizo para producir el ejemplo 20 como 4,89 mg del solido esponjoso de color blanquecino. RMN 1H (400MHz, METANOL-d4) 5 9,59 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,0 Hz, 1H,), 8,01 (s, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 5H), 7,16 (td, J=9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,04 (dd, J=12,3, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,73 (d, J=6,6 Hz, 1h), 2,41 (t, J=12,4 Hz, 1H), 2,21 - 1,96 (m, 2H), 1,69 - 1,45 (m, 2H), 1,01 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,78 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 593,1(M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,9 min , pureza = 100 %.
5
10
15
20
25
30
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anadio CICH2CH2CI (0,2 ml) y se agito a ta durante 2 h. La mezcla de reaccion se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro el solido, se concentro y se purifico mediante HPLC prep. La fraccion deseada se seco al vado y se liofilizo adicionalmente para producir el ejemplo 21 como 3 mg de un solido de color beis. RMN 1H (400MHz, METANOL-d4) 5 9,57 (s, 1H), 8,44 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 - 7,49 (m, 5H), 7,11 (td, J=9,2, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,59 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,81 - 2,62 (m, 2H), 2,57 - 2,26 (m, 2H), 2,18 - 2,00 (m, 1h), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,79 - 1,56 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,14 - 0,97 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 611,1(M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,5 min , pureza = 97 %.
Ejemplo 22
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo [13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen55
6,38 - 6,17 (m, 1H), 5,60 - 5,24 (m, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 5H), 2,90 (s a, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 1H), 2,42 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,92 (s a, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 1H), 1,42 - 1,20 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 559,2 (M+H)+. HpLC analitica (metodo A): TR = 6,3 min, pureza = 97 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
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7,52 - 7,60 (m, 3H), 7,43 - 7,49 (m, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,46 (dd, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,33 (m, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,83 - 3,00 (m, 2H), 2,73 - 2,83 (m, 1H), 2,15 - 2,29 (m, 2H), 1,39 - 1,50 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,48 - 0,59 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 611,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,1 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 24
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8-azatriciclo [13.3.1.027]nonadeca- 1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen57
sulfinamida (2,4326 g, 20,07 mmol) y CS2CO3 (9,81 g, 30,1 mmol) en DCM (50 ml), se le anadio gota a gota una solucion de 3-bromobenzaldehido (4,08 g, 22,08 mmol) en DCM (50 ml) durante 10 min y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, y el lecho de filtro se lavo con DCM y despues con EtOAc. El filtrado se seco en MgSO4 y se concentro para obtener un aceite que se purifico mediante cromatografia en gel de silice para obtener 2A (4,7626 g, 16,53 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo tenue. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 8,55 (s, 1H), 8,05 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,76 (dt, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 1,31 - 1,29 (m, 9H).
2B (R)-N-((S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, se cargaron 2A (2,4673 g, 8,56 mmol), bromuro de alilo (0,889 ml, 10,27 mmol) y THF (40 ml), a lo cual se le anadio indio (1,180 g, 10,27 mmol), y la mezcla se calento a 60 °C en nitrogeno y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (40 ml), y la mezcla se agito durante 15 min, se diluyo con EtOAc (30 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite de color amarillo tenue, que se coloco al vado durante la noche para obtener 3A (3,18 g, 89 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,50 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 5,24 - 5,22 (m, 1H), 5,22 - 5,19 (m, 1H), 4,48 (ddd, J=8,1, 5,5, 2,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,47 (dt, J=14,0, 8,4 Hz, 1H), 1,23 (s, 9H).
El Ejemplo 24 se preparo siguiendo los procedimientos escritos en el Ejemplo 1, reemplazando 1B por 2B en la etapa 1C. RMN 1H (400MHz, METANOL-d4) 5 7,50 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1h), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J=9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,52 (dd, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
3,37 (ddd, J=12,8, 8,7, 5,4 Hz, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,54 - 2,44 (m, 1H), 2,40 - 2,23 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 594,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 10,1 min.
Ejemplo 25 (isomero 2)
N-[(10S,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
imagen58
H
n
imagen59
o
y Ejemplo 26 (isomero 3)
N-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
imagen60
O
\
25A N-{14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo
[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il}carbamato de metilo: 25A se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, reemplazando el intermedio 4 por acido 2-metilbut-3-enoico.
El Ejemplo 25 y el Ejemplo 26: 25A (187 mg) se sometieron a separacion mediante SFC quiral usando una columna Regis Whelk-O (R,R) de 250 x 30 mm, con una mezcla de 45 % de MeOH-0,1 % de dEa / 55 % de CO2 con un caudal de 85 ml/min y 15 MPa (150 bar) a 40 °C. Se obtuvieron 4 isomeros. Ejemplo 25 (isomero 2) (95 mg): EM (IEN) m/z: 595,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,37 min, pureza >99 %RMN 1H (500MHz, DMSO-ds) 5 9,88 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,60 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,68 (td, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2h), 6,04 (s, 1h), 5,60 (dd, J=12,7, 4,4 Hz, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,69 (s, 4H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 1H), 0,87 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,53 (s a, 1H). Ejemplo 26 (isomero 3) (59 mg). EM (IEN) m/z: 595,2 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 6,19 min, pureza > 99 %. RMN 1H (500MHz, DMSO-ds) 5 9,88 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,69 (td, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2h), 6,05 (s, 1h), 5,57 (dd, J=12,4, 4,4 Hz, 1H), 4,18 (dt, J=12,9, 6,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 1H), 1,14 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,71 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
imagen61
acido but-3-enoico en la etapa 1G. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 8,71 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (dd, J=5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,10 (td, J=9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,46 (dd, J=12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,96 (dt, J=12,6, 6,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,47 (ddd, J=13,0, 7,5, 2,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,23 (m, 1H), 2,16 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,38 - 1,24 (m, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 581,3 (M+H)+. HPLC analttica (metodo A): TR = 6,23 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 28
N-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16-diazatricido[13.3.1.02’7]nonadeca- 1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen62
(0,438 mg, 2,302 |jmol) en DMSO (1 ml), se anadieron 3-yodopiridina (9,44 mg, 0,046 mmol) y Cs2CO3 (0,030 g, 0,092 mmol). El vial se sometio al vado y se volvio a llenar con argon tres veces; despues el val se sello y se calento a 80 °C. Despues de 20 h, la reaccion se enfrio a ta. La purificacion mediante HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 28 (2,1 mg, 12,9 % de rendimiento) como un solido de color amarillo. RMN 1H (500MHz, METANOL-d4) 5 8,64 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (td, J=8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 4H), 7,15 (td, J=9,1, 1,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=12,7, 4,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,52 (dd, J=10,9, 6,7 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 3H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 0,92 - 0,80 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 579,3 (M+H)+. HPLC analitica (metodo A): TR = 7,18 min, pureza = 99,3 %.
imagen63
H
Y'
O
El Ejemplo 29 se preparo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 24.RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 5 9,88 - 9,82 (m, 1H), 9,64 - 9,60 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 10 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H),), 5,50 - 5,43 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1h), 2,47 - 2,32 (m,
1 h), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 1H)ppm. EM (IEN) m/z: 612,3 (M+H)+. HPLC analitica (metodo D): TR = 2,071 min, pureza > 95 %.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (VIII):
    imagen1
    imagen2
    Me
    o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    el anillo A se selecciona independientemente entre
    ^ 'ICf XT Xt *ct
    imagen3
    R4 ■
    -— es un enlace opcional;
    R1 se selecciona independientemente entre H, hidroxi y alquilo C1-4;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, O-alquilo C1-4 y CN; R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
    R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    el anillo A se selecciona independientemente entre
    y
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la
    imagen4
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen5
    imagen6
    Me
    o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    R1 se selecciona independientemente entre H y metilo;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo;
    R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, O-alquilo C1-4 y CN;
    R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
    R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que
    R4 es H;
    R8a se selecciona independientemente entre H, F y Br; R8b es F; y
    R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatnciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,17- triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(18),2,4,6,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo;
    W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-12-hidroxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16,18- triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, TFA; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-dioxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    W-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,18- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,17,18- triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(18),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo;
    (10R,14S)-14-[4-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil- 9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-16-ium-16-olate; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-clorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16-dia- zatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo;
    W-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridm-1-il]-11-hidroxi-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8- azatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10S,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(10R,14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; W-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; N-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16- diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1( 19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo; y N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-fluoro-10-metil-9-oxo-8- azatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5 para su uso como medicamento.
    8 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
  8. 9. Un compuesto o una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona de trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las cavidades cardiacas o en la circulacion periferica.
  9. 10. Un compuesto o una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona de angina inestable, sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, accidente isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que la sangre esta expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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