KR20150038369A - 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1 - Google Patents

인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1 Download PDF

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폴 제이. 길리건
도날드 제이.피. 핀토 핀토
윌리엄 알. 유잉
유펭 왕
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 FXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00171

모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1 {DIHYDROPYRIDONE P1 AS FACTOR XIA INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로, 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제제인 신규 마크로시클릭 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다. 경구 항응고제 와파린은 응고 인자 VII, IX, X 및 프로트롬빈의 번역후 성숙을 억제하며, 정맥 및 동맥 혈전증 둘 다에 효과적인 것으로 입증되어 있다. 그러나, 그의 용법은 그의 좁은 치료 지수, 치료 효과의 느린 개시, 다수의 식이 및 약물 상호작용, 및 모니터링 및 용량 조정에 대한 필요성으로 인해 제한된다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 항응고제를 발견하고 개발하는 것의 중요성이 증가하게 되었다.
한가지 접근법은 응고 인자 XIa (FXIa)의 억제를 표적화함으로써 트롬빈 생성을 억제하는 것이다. 인자 XIa는, 인자 VII (FVII)에 대한 조직 인자 (TF)의 결합으로 인자 VIIa (FVIIa)를 생성함으로써 생체내에서 개시되는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키고, 이는 인자 Xa (FXa)의 생산을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈의 소량의 트롬빈으로의 변환 경로가 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 폐쇄되기 전에 촉매작용을 한다. 이어서, 응고의 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성화를 통해 추가로 전파된다 (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)). 생성된 트롬빈 파열은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합하여 혈병의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 주요 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). 따라서, 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파하는데 주요 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이 된다.
혈장 프리칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI과 58% 상동성을 갖는다. 혈장 칼리크레인은 수많은 염증성 장애에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 혈장 칼리크레인의 주요 억제제는 세르핀 C1 에스테라제 억제제이다. C1 에스테라제 억제제에서의 유전자 결핍을 갖는 환자는 얼굴, 손, 인후, 위장관 및 생식기의 간헐적 종창을 초래하는 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓는다. 급성 에피소드 동안 형성된 수포는 높은 수준의 혈장 칼리크레인을 함유하는데, 이는 고분자량 키니노겐을 절단하여 브라디키닌을 유리시켜 혈관 투과성의 증가를 유발한다. 대형 단백질 혈장 칼리크레인 억제제를 사용한 치료는 혈관 투과성 증가를 야기하는 브라디키닌의 방출을 방지함으로써 HAE를 효과적으로 치료하는 것으로 나타났다 (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종을 갖는 환자에서 비정상적으로 풍부하다. 혈장 칼리크레인이 당뇨병성 래트에서의 망막 혈관 기능장애에 기여하는 것으로 최근에 공개되었다 (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). 또한, 혈장 칼리크레인 억제제 ASP-440의 투여는 당뇨병성 래트에서의 망막 혈관 투과성 및 망막 혈류 이상 둘 다를 개선시켰다. 따라서, 혈장 칼리크레인 억제제는 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성을 감소시키기 위한 치료로서의 유용성을 가질 것이다. 당뇨병의 다른 합병증, 예컨대 뇌출혈, 신병증, 심근병증 및 신경병증 (이들 모두는 혈장 칼리크레인과 연관됨)이 혈장 칼리크레인 억제제에 대한 표적으로서 간주될 수 있다.
지금까지, 어떤 소분자 합성 혈장 칼리크레인 억제제도 의학적 용도로 승인받지 않았다. 대형 단백질 혈장 칼리크레인 억제제는 에칼란티드(Ecallantide)에 대해 보고된 바와 같이, 아나필락시스성 반응의 위험을 나타낸다. 따라서 혈장 칼리크레인을 억제하고, 아나필락시스를 유발하지 않고, 경구로 이용가능한 화합물에 대한 필요성이 남아 있다. 또한, 공지된 기술에서의 분자는 고도의 극성 및 이온화성 구아니딘 또는 아미딘 관능기를 특징으로 한다. 이러한 관능기는 소화관 투과성 및 따라서 경구 유용성으로 제한될 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다.
본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 마크로시클릭 화합물, 그의 유사체, 예를 들어 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 기재될 것이다.
I. 본 발명의 화합물
한 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는
Figure pct00002
로부터 독립적으로 선택되고;
----는 임의적인 결합이고;
R1은 H, 히드록실, 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각 경우에 H 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, OH, F, OC1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R8a는 H, F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
R8b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A는
Figure pct00003
로부터 독립적으로 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 VIII에 정의된 바와 같은 것인
화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각 경우에 H 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, OH, F, OC1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R8a는 H, F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
R8b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R4는 H이고;
R8a는 H, F, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
R8b는 F이고;
R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택되고,
다른 가변기는 상기 화학식 IX에 정의된 바와 같은 것인
화학식 IX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 H, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8b는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8c는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00005
는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 고리 A는 이미다졸, 피리딘, 피리디논, 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 VIII 및 IX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00015
는 이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H, 히드록시, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H 및 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 각 경우에 H 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 예시된 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
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메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
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메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-12-히드록시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10S,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-17-메톡시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9,17-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19)-펜타엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,17,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,17,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10S,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-5- [(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-16-윰-16-올레이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-11-히드록시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8-아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10S,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
메틸 N-[(14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-17-플루오로-10-메틸-9-옥소-8-아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린, 또는 그의 조합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 제2 치료제는 아픽사반, 리바록사반, 베트릭사반, 에독사반과 같은 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 다비가트란과 같은 트롬빈 억제제, 혈전용해제 및 섬유소용해제로부터 선택된 하나 이상의 작용제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 와파린, 미분획 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제, 및 스트렙토키나제로부터 선택된 하나 이상의 작용제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 하나 이상의 항혈소판제이다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린, 또는 그의 조합물이다.
혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애를 포함한다. 혈전색전성 장애의 예는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 염증성 장애의 예는 패혈증, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 전신 염증 반응 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈장 칼리크레인 활성이 연관된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈장 칼리크레인 활성이 연관된 질환 또는 상태의 예방을 위한 방법을 제공한다.
혈장 칼리크레인 활성이 연관된 질환 또는 상태는 시력 손상, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 신병증, 심장 근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고 및 심폐 우회로 수술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 실시양태임이 이해되어야 한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 한다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학 명칭은 그의 모든 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체를, 이러한 이성질체가 존재하는 경우에 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 수많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 가공 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 원한다면, 화합물의 한 형태를 또 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환시킬 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시킬 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열되는 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는, 서로의 거울상이고 중첩가능하지 않은 분자 종의 쌍 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 설명어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에 이는 직접 결합을 나타내도록 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐에 부착되어 있는 알킬 또는 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C(=O)를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 OH를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필이 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기에 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교가 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것으로 언급되어 있다. 고리가 가교되는 경우에 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 초래하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 (Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13th Edition), J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997))에 기재되어 있다. "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 임의로 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화, 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되고; 임의의 상기 기재된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합되는 폴리시클릭 헤테로원자를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 정의된다면 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 그의 펜던트 기에, 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 제한 없이 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 정의된다면 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것으로 언급되어 있다. 고리가 가교되는 경우에 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 초래한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에 이는 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)이도록 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구하는 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발견되는 경우에 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R 기로 치환되는 것으로 나타난 경우에 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를, 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 지정하지 않고 열거되는 경우에 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 개질시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물과 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990))에 나타나 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다.
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성인 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 다수의 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성인 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성인 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles 및 Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 일반적 예로서 및 제한 없이 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서의 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화에 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기든지 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에 용매화물은 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 단리가능할 것이다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"은 밀리그램, "L"는 리터, "mL"는 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
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본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다.
IV. 생물학
혈액 응고는 유기체 지혈의 조절에 필수적이면서, 많은 병리학적 상태에도 관련된다. 혈전증에서, 혈병 또는 혈전은 형성되어 국부적으로 순환을 폐쇄시킴으로써, 허혈 및 기관 손상을 야기할 수 있다. 다르게는, 색전증으로 공지된 과정에서, 응괴는 제자리를 벗어나고 후속적으로 원위 혈관에 갇히게 될 수 있고, 여기서 다시 허혈 및 기관 손상을 야기한다. 병리학적 혈전 형성에서 비롯되는 질환은 혈전색전성 장애로 총칭되며, 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 심근경색, 심장강에서의 혈전증, 허혈성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 일과성 허혈 발작, 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및 혈액투석 막을 비롯한, 혈액과 접촉하는 인공 표면 상에서 발생한다.
일부 상태가 혈전증 발병의 위험에 기여한다. 예를 들어, 혈관벽의 변경, 혈류에서의 변화, 및 혈관 구획의 조성에서의 변경. 이들 위험 인자는 총괄하여 비르효 3징후로 공지되어 있다 (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
항혈전제는 비르효 3징후 중 하나 이상의 위험 소인의 존재로 인해 혈전색전성 질환 발병의 위험이 있는 환자에게 빈번하게 제공되어 폐쇄성 혈전의 형성을 예방 (1차 예방)한다. 예를 들어, 정형외과 상황 (예를 들어, 고관절 및 슬관절 치환술)에서, 항혈전제는 외과적 절차 전에 빈번하게 투여된다. 항혈전제는 혈관 흐름 변경 (정체), 잠재적인 외과적 혈관벽 손상, 뿐만 아니라 수술과 관련된 급성기 반응에 기인한 혈액 조성에서의 변화에 의해 가해진 혈전유발 자극을 상쇄한다. 항혈전제를 1차 예방에 사용하는 또 다른 예는 혈소판 활성화 억제제인 아스피린을 혈전성 심혈관 질환 발병에 대한 위험이 있는 환자에게 투여하는 것이다. 이러한 상황에서 잘 인지되어 있는 위험 인자는 고령, 남성 성별, 고혈압, 당뇨병, 지질 변경, 및 비만을 포함한다.
또한 항혈전제는 초기 혈전성 에피소드 후 2차 예방에 지시된다. 예를 들어, 인자 V (인자 V 라이덴으로도 공지됨)에서의 돌연변이 및 추가적 위험 인자 (예를 들어, 임신)를 갖는 환자에게 항응고제를 투여하여 정맥 혈전증의 재발을 예방한다. 또 다른 예는 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력을 갖는 환자에서의 심혈관 사건의 2차 예방을 수반한다. 임상적 상황에서, 아스피린 및 클로피도그렐 (또는 다른 티에노피리딘)의 조합물은 제2 혈전성 사건을 예방하는데 사용될 수 있다.
또한, 항혈전제는 질환 상태가 이미 시작된 후 그것을 치료 (즉, 그의 발생을 정지시킴으로써)하기 위해 제공된다. 예를 들어, 심부 정맥 혈전증을 나타내는 환자는 항응고제 (즉, 헤파린, 와파린, 또는 LMWH)로 치료하여 정맥 폐쇄의 추가적 성장을 예방한다. 시간이 지나면서 이들 작용제는 또한, 혈전유발 인자와 항응고/전섬유소용해 경로 사이의 균형이 후자로 기울어지도록 변하기 때문에 질환 상태의 퇴행을 야기한다. 동맥 혈관층에 관한 예는 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 아스피린 및 클로피도그렐로 치료하여 혈관 폐쇄의 추가적 성장을 예방하여 결과적으로 혈전성 폐쇄의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
따라서, 항혈전제는 혈전색전성 장애의 1차 및 2차 예방 (즉, 예방 또는 위험 감소), 뿐만 아니라 이미 존재하는 혈전성 과정의 치료를 위해서도 널리 사용된다. 혈액 응고를 억제하는 약물, 또는 항응고제는 "혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 중추적 작용제"이다 (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
응고 개시의 다른 방식은 혈액이 인공 표면에 노출될 때 (예를 들어, 혈액투석, "온-펌프(on-pump)" 심혈관 수술, 혈관 이식편, 박테리아 패혈증 동안) 세포 표면, 세포 수용체, 세포 파편, DNA, RNA, 및 세포외 매트릭스 상에서 작용한다. 이 과정은 또한 접촉 활성화로 지칭된다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 입체형태 변화를 유발함으로써, 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 촉진한다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI를 비롯한 다수의 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화하여, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 다르게는, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다제가 세포의 표면 및 매트릭스 상에 형성된 다중단백질 복합체에서 고분자량 키니노겐과 복합체화된 혈장 칼리크레인을 활성화할 수 있다 (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절에 대해 부분적으로 원인이 되는 표면 매개 과정이고, 적어도 부분적으로 섬유소용해, 보체, 키니노겐/키닌, 및 다른 체액 및 세포 경로에 의해 매개된다 (검토를 위해, 문헌 (Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis 및 Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis 및 Hemorrhage, pp. 105-128 (1998))참조). 혈전색전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형에 의해서 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐쇄로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). 인자 XI이 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 조합하여, 접촉 활성화 시스템이 생체내 인자 XI 활성화에서 주요 역할을 할 수 있음을 시사한다.
인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 상대적으로 저농도로 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369개 아미노산) 및 경쇄 (238개 아미노산)를 산출한다. 후자는 전형적 트립신-유사 촉매 트리아드 (H413, D464, 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면 상에서, 가장 가능성 있게는 활성화 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화 인자 XI에 대한 고친화도 (0.8 nM) 특이적 부위 (130-500/혈소판)를 함유한다. 활성화 후에, 인자 XIa는 표면 결합 상태로 남아서, 인자 IX를 그의 정상 거대분자 기질로서 인식한다 (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
상기 기재된 피드백 활성화 메카니즘 이외에도, 트롬빈은, 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 절단하여 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존성 플라스미노겐 활성화를 증진시키는 피브린의 능력을 감소시키는 혈장 카르복시펩티다제인, 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제 (TAFI)를 활성화한다. FXIa에 대한 항체의 존재 하에, 응괴 용해는 혈장 TAFI 농도와는 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001)). 따라서, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 전섬유소용해성일 것으로 예상된다.
인자 XI의 표적화의 항-혈전색전성 효과에 대한 추가의 증거는 인자 XI이 결핍된 마우스로부터 유도된다. 완전한 fXI 결핍은 마우스를 염화제2철 (FeCl3)-유도 경동맥 혈전증으로부터 보호했음이 증명되어 있다 (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). 또한, 인자 XI 결핍은 완전한 단백질 C 결핍의 주산기 치사 표현형을 구제한다 (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). 또한, 인간 인자 XI에 대한 개코원숭이 교차-반응성, 기능 차단 항체는 개코원숭이 동맥-정맥 션트 혈전증으로부터 보호한다 (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). 인자 XIa의 소분자 억제제의 항혈전 효과에 대한 증거는 또한 공개된 미국 특허 출원 번호 2004/0180855A1에 개시되어 있다. 종합하면, 이들 연구는 인자 XI의 표적화가 혈전성 및 혈전색전성 질환 성향을 감소시킬 것임을 시사한다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상 항상성에 필요하지 않음을 나타내고, 이는 인자 XI 메카니즘의 경쟁 항혈전 메카니즘에 비해 우월한 안전성 프로파일을 암시한다. A형 혈우병 (인자 VIII 결핍) 또는 B형 혈우병 (인자 IX 결핍)과 달리, 인자 XI 결핍 (혈우병 C)을 야기하는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후 출혈, 드물게는 자발성 출혈을 특징으로 하는 경도 내지 중등도의 출혈성 소질만을 초래한다. 수술후 출혈은 주로 고농도의 내인성 섬유소용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식기계)에서 발생한다. 대부분의 경우 임의의 이전 출혈 병력 없이 aPTT (고유 시스템)의 수술전 연장에 의해 우연히 확인된다.
항응고 요법으로서의 XIa 억제의 증가된 안전성은, 검출가능한 인자 XI 단백질을 갖지 않는 인자 XI 녹아웃 마우스가 정상 발달을 겪고 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 추가로 지지된다. 자발성 출혈에 대한 어떠한 증거도 나타나지 않았다. aPTT (고유 시스템)는 유전자 용량-의존성 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 응고 시스템의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 후에 조차도, 출혈 시간은 야생형 및 이형접합 한배새끼와 비교 시에 유의하게 연장되지 않는다 (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997)). 종합하면, 이들 관찰은 인자 XIa 억제제의 높은 수준이 양호하게 허용되어야 함을 시사한다. 이는 인자 XII을 제외한 다른 응고 인자를 사용한 유전자 표적화 실험과 상반된다.
인자 XI의 생체내 활성화는 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 결정될 수 있다. 급성 심근경색 (AMI)을 앓는 환자 50명의 연구에서, 환자의 대략 25%는 복합체 ELISA의 정상 범위 상한 초과의 값을 가졌다. 상기 연구는, AMI를 앓는 환자의 적어도 하위집단에서, 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로 간주될 수 있다 (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). 제2 연구는 관상 동맥경화증의 정도와, 알파 1 항트립신과 복합체를 형성한 인자 XIa 사이의 양의 상관관계를 확립한다 (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). 또 다른 연구에서, 환자에서의 90번째 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 2.2배 증가된 정맥 혈전증 위험과 연관되었다 (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
또한, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교 시에 시험관내 응고 검정, 예컨대 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 또는 프로트롬빈 시간 (PT) 검정에서 개선된 활성을 갖는 신규 화합물을 밝혀내는 것이 바람직하다 (aPTT 및 PT 검정의 설명에 대해, 문헌 (Goodnight, S.H. et al., " Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)) 참조).
공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교 시에 유리하고 개선된 특징을, 예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서 밝혀내는 것이 또한 필요하고 바람직하다. (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 갖는 화합물을 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 농도가 최고점에서 최저점으로 떨어지는 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 비롯한 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
전임상 연구는, 지혈이 유지된 용량에서, 동맥 혈전증의 토끼 및 래트 모델에서의 소분자 인자 XIa 억제제의 유의한 항혈전 효과를 증명하였다 (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract number 6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology, 167-174 (2007)). 또한, 특정 XIa 억제제에 의한 aPTT의 시험관내 연장은 본 발명자들의 혈전증 모델에서의 우수한 효능 예측자인 것으로 관찰되었다. 따라서, 시험관내 aPTT 시험은 생체내 효능에 대한 대용물로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 환자는, 일반적 집단과 비교 시에 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 근거한 예방적 치료를 위해 선택되었다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 또는 유사한 임상 질환 상태의 두번째 발생을 예방하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에 상기 용어는, 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 초래하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈전의 형성 또는 존재; 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 특정 장애를 포함한다. 의료 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 비롯되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함하는 것으로 언급되어 있다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 앓는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 고령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 속발성 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 일반적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 손상된 공복 시 글루코스 및 글루코스 내성 검사, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
선천성 혈전성향증에 대한 위험 인자는 응고 인자의 기능 획득 돌연변이 또는 항응고 또는 섬유소용해 경로에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관되어 있다. 최근 연구는 혈전증을 갖는 환자에서의 암의 빈도가 일반적 집단에서의 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다 (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 가장 높다. 혈전증 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기의 위험 인자를 보유할 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 비롯한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 갖는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 행위이다. 수많은 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
의학적 암 환자에서 VTE의 예방을 고려하는 3가지 주요 임상적 상황이 있다: (i) 환자가 장기간 동안 병상에 있음; (ii) 외래 환자가 화학요법 또는 방사선을 받고 있음; (iii) 환자가 중심 정맥 유치 카테터를 갖고 있음. 미분획 헤파린 (UFH) 및 저분자량 헤파린 (LMWH)은 수술 중인 암 환자에서 효과적인 항혈전제이다 (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001)).
A. 시험관내 검정
응고 인자 XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 각각의 정제된 관련 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정할 수 있다. 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광 기질의 가수분해의 비율은 본 발명의 화합물의 부재 및 존재 둘 다에 대해 측정하였다. 기질의 가수분해는 405 nm에서의 흡광도의 증가를 측정함으로써 분광광도측정법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 여기를 380 nm로 하였을 때 460 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸쿠마린)의 방출을 초래하였다. 억제제 존재 하의 흡광도 또는 형광 변화 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 억제 상수인 Ki로 표현된다.
인자 XIa 결정은 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; 제이티 베이커(JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM 헤페스(HEPES) 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 25-200 pM 최종 농도의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies)) 및 0.0002-0.001 M 농도의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모게닉스(CHROMOGENIX)® 또는 아나스펙(AnaSpec))을 사용하여 수행하였다.
인자 VIIa 결정은 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, 0.1% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.05 M 헤페스 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 0.5-10 nM 최종 검정 농도의 정제된 인간 인자 VIIa (헤마톨로직 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 VIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 10-40 nM 농도의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001-0.0075 M 농도의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모게닉스® 또는 BMPM-2; 아나스펙)를 사용하여 수행하였다.
인자 IXa 결정은 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.0000001 M 레플루단(Refludan) (버렉스(Berlex)), 0.05 M 트리스 염기 및 pH 7.4에서의 0.5% PEG 8000 중에서 수행하였다. 레플루단은 인간 인자 IXa의 상업적 제제 내 소량의 트롬빈을 억제하기 위해 첨가하였다. 상기 결정은 20-100 nM 최종 검정 농도의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직 테크놀로지스) 0.0004-0.0005 M 농도의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐(CenterChem)) 또는 페파플루오르(Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 수행하였다.
인자 Xa 결정은 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 150-1000 pM 최종 검정 농도의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직 테크놀로지스) 및 0.0002-0.00035 M 농도의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (감마-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; 크로모게닉스®)를 사용하여 수행하였다.
인자 XIIa 결정은 0.145 M NaCl, 0.005 M KCl, 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.05 M 헤페스 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 4 nM 최종 농도의 정제된 인간 인자 XIIa (아메리칸 다이아그노스티카(American Diagnostica)) 및 0.00015 M 농도의 합성 기질 스펙트로자임(SPECTROZYME)® #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; 아메리칸 다이아그노스티카)를 사용하여 수행하였다.
혈장 칼리크레인 결정은 0.1-0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 200 pM 최종 검정 농도의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008-0.0004 M 농도의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모게닉스®)를 사용하여 수행하였다.
트롬빈 결정은 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 200-250 pM 최종 검정 농도의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 래보러토리즈) 및 0.0002-0.0004 M 농도의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모게닉스® 또는 아나스펙)을 사용하여 수행하였다.
각 프로테아제에 의한 기질 가수분해를 위한, 미카엘리스 상수, Km은 억제제의 부재 하에서 25℃ 또는 37℃에서 결정하였다. Ki의 값은 프로테아제를 기질과 억제제의 존재 하에 반응시킴으로써 결정하였다. 반응은 (프로테아제에 따라서) 20-180분의 기간 동안 진행되도록 하였고 속도 (흡광 또는 형광 변화 대 시간의 비율)를 측정하였다. 하기 관계식을 Ki 값을 계산하는데 사용하였다:
(Vmax*S)/(Km+S);
하나의 결합 부위를 갖는 경쟁적 억제제에 대한 (vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); 또는
vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((IC50/(I)n))); 및
경쟁적 억제제에 대한 Ki = IC50/(1 + S/Km)
상기 식에서:
vo는 억제제 부재 하의 대조군의 속도이고;
vs는 억제제 존재 하의 속도이고;
Vmax는 최대 반응 속도이고;
I는 억제제의 농도이고;
A는 남아 있는 최소 활성이고 (일반적으로 0에 고정됨);
B는 남아 있는 최대 활성이고 (일반적으로 1.0에 고정됨);
n은 잠재적 억제제 결합 부위의 수 및 협동작용의 척도인 힐(Hill) 계수이고;
IC50은 검정 조건 하에 50% 억제를 생성하는 억제제의 농도이고;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이고;
S는 기질의 농도이고;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
화합물의 선택성은 관심 프로테아제에 대한 Ki 값과 주어진 프로테아제에 대한 Ki 값의 비 (즉, FXIa 대 프로테아제 P에 대한 선택성 = 프로테아제 P에 대한 Ki / FXIa에 대한 Ki)를 취함으로써 평가할 수 있다. 선택성 비 >20을 갖는 화합물은 선택적인 것으로 간주된다.
응고의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 표준 또는 변형된 응고 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 억제제 존재 하의 혈장 응고 시간의 증가는 항응고를 나타낸다. 상대 응고 시간은 억제제 존재 하의 응고 시간을 억제제 부재 하의 응고 시간으로 나눈 것이다. 본 검정의 결과는, 각각 50 또는 100 퍼센트까지 응고 시간을 증가시키는 요구되는 억제제 농도인 IC1.5x 또는 IC2x로 표현할 수 있다. IC1.5x 또는 IC2x는 상대 응고 시간 대 억제제 농도 플롯으로부터의 선형 내삽에 의해, IC1.5x 또는 IC2x를 포함하는 억제제 농도를 사용하여 밝혀낸다.
응고 시간은 시트르산 첨가 정상 인간 혈장 뿐만 아니라 다수의 실험 동물 종 (예를 들어, 래트 또는 토끼)으로부터 획득한 혈장을 사용하여 결정한다. 화합물을 10 mM DMSO 원액으로 시작하여 혈장 중에 희석한다. DMSO의 최종 농도는 2% 미만이다. 혈장 응고 검정은 자동화 응고 분석기 (시스멕스(Sysmex), 데이드-베링(Dade-Behring), 일리노이주)에서 수행한다. 유사하게, 응고 시간은 본 발명의 화합물을 투여한 실험 동물 종 또는 인간으로부터 결정할 수 있다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)은 알렉신(ALEXIN)® (트리니티 바이오테크(Trinity Biotech), 아일랜드) 또는 액틴(ACTIN)® (데이드-베링, 일리노이주)을 포장 삽입물에서의 지침에 따라 사용하여 결정한다. 혈장 (0.05 mL)은 37℃로 1분 동안 가열한다. 알렉신® 또는 액틴® (0.05 mL)을 혈장에 첨가하고, 추가로 2 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 염화칼슘 (25 mM, 0.05 mL)을 반응물에 첨가하여 응고를 개시시킨다. 응고 시간은 염화칼슘을 첨가한 순간부터 응괴가 검출될 때까지의 초 단위 시간이다.
프로트롬빈 시간 (PT)은 트롬보플라스틴 (트롬보플라스틴 C 플러스 또는 이노빈(Innovin)®, 데이드-베링, 일리노이주)을 포장 삽입물에서의 지침에 따라 사용하여 결정한다. 혈장 (0.05 mL)는 37℃로 1분 동안 가열한다. 트롬보플라스틴 (0.1 mL)을 혈장에 첨가하여 응고를 개시시킨다. 응고 시간은 트롬보플라스틴을 첨가한 순간부터 응괴가 검출될 때까지의 초 단위 시간이다.
하기 개시된 예시적인 실시예는 상기 기재된 인자 XIa 검정에서 시험하였고, 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. ≤10 μM (10000 nM)의 인자 XIa 억제 활성 (Ki 값) 범위가 관찰되었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해, 37℃에서 측정한 인자 XIa Ki 값을 열거한다.
<표 1>
Figure pct00023
하기 개시된 예시적인 실시예는 상기 기재된 혈장 칼리크레인 검정에서 시험하였고, 혈장 칼리크레인 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. ≤10 μM (10000 nM)의 혈장 칼리크레인 억제 활성 (Ki 값)의 범위가 관찰되었다. 하기 표 2는 하기 실시예에 대해, 37℃ 또는 25℃에서 측정한 혈장 칼리크레인 Ki 값을 열거한다.
<표 2>
Figure pct00024
항혈전제로서 본 발명의 화합물의 유효성은 또한 시험관내 간 마이크로솜 검정과의 그의 대사 안정성에 대해 평가되었다. 테트라히드로피리돈 P1 화합물과 비교하여, 본원의 디히드로피리돈 P1 화합물은 놀라운 대사 안정성을 나타내었다. 표 3에 제시되어 있는 바와 같이, 디히드로피리돈 P1 화합물 (실시예 1)은 테트라히드로피리돈 P1 화합물과 비교하여 인간, 시노, 개, 및 시토크롬 P450 효소를 함유하는 래트 간 마이크로솜에서 훨씬 연장된 반감기를 가졌다.
Figure pct00025
<표 3>
Figure pct00026
B. 생체내 검정
항혈전제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 생체내 전기 유도 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 토끼 동맥-정맥 션트 혈전증 모델을 비롯한, 관련 생체내 혈전증 모델을 사용하여 결정할 수 있다.
a. 생체내 전기 유도 경동맥 혈전증 (ECAT) 모델
웡(Wong) 등 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)])에 의해 기재된 토끼 ECAT 모델을 본 연구에 사용할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제는 필요에 따라 보충된다. 전자기 유량 프로브는 단리된 경동맥의 절편 상에 위치시켜 혈류를 모니터링한다. 시험 작용제 또는 비히클은 혈전증의 개시 전 또는 후에 (i.v., i.p., s.c. 또는 경구로) 주어질 것이다. 혈전증 개시 전의 약물 치료는 혈전 형성의 위험을 예방하고 감소시키는 시험 작용제의 능력을 모델링하는데 사용되는 반면, 개시 후 투여는 기존 혈전성 질환을 치료하는 능력을 모델링하는데 사용된다. 혈전 형성은 외부 스테인레스-스틸 양극성 전극을 사용하여 3분 동안 4 mA에서 경동맥을 전기 자극함으로써 유도한다. 경동맥 혈류를 90분 주기에 걸쳐 연속적으로 측정하여 혈전-유도 폐쇄를 모니터링하였다. 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를 사다리꼴 규칙에 의해 계산한다. 이어서 90분에 걸친 평균 경동맥 혈류는 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를, 대조군 혈류가 90분 동안 연속적으로 유지되었을 경우에 유발될 것인 총 대조군 경동맥 혈류의 퍼센트로 전환함으로써 결정한다. 화합물의 ED50 (90분에 걸친 평균 경동맥 혈류를 대조군의 50%까지 증가시키는 용량)은 힐 S자형 Emax 방정식 (델타그래프(DeltaGraph); SPSS 인크.(SPSS Inc.), 일리노이주 시카고)을 사용하여 비선형 최소 제곱 회귀 프로그램에 의해 추정한다.
b. 생체내 토끼 동맥-정맥 (AV) 션트 혈전증 모델
웡 등 (문헌 [Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000)])에 의해 기재된 토끼 AV 션트 모델을 본 연구에 사용할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제는 필요에 따라 보충된다. 대퇴 동맥, 경정맥 및 대퇴 정맥을 단리시키고 카테터를 삽입한다. 염수-충전된 AV 션트 장치를 대퇴 동맥 캐뉼러와 대퇴 정맥 캐뉼러 사이에 연결한다. AV 션트 장치는 타이곤 튜빙의 외부 부품 (길이 = 8 cm; 내부 직경 = 7.9 mm) 및 튜빙의 내부 부품 (길이 = 2.5 cm; 내부 직경 = 4.8 mm)으로 이루어진다. AV 션트는 또한 8-cm-길이 2-0 실크 실 (에티콘(Ethicon), 뉴저지주 서머빌)을 함유한다. 혈액은 대퇴 동맥으로부터 AV-션트를 통해 대퇴 정맥으로 흐른다. 실크 실에 대한 혈류의 노출은 상당한 양의 혈전 형성을 유도한다. 40분 후, 션트를 분리하고, 혈전으로 덮인 실크 실을 칭량한다. 시험 작용제 또는 비히클은 AV 션트의 개방 전에 (i.v., i.p., s.c. 또는 경구로) 제공될 것이다. 혈전 형성의 억제 백분율을 각각의 치료군에 대해 결정한다. ID50 값 (혈전 형성의 50% 억제를 생성하는 용량)은 힐 S자형 Emax 방정식 (델타그래프; SPSS 인크., 일리노이주 시카고)을 사용하여 비선형 최소제곱 회귀 프로그램에 의해 추정한다.
이들 화합물의 항염증 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루(Evans Blue) 염료 혈관외유출 검정으로 입증할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루 염료를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 블루 염료의 혈관외유출을 조직 추출물로부터 분광광도측정 수단에 의해 결정한다.
예를 들어, 온-펌프 심혈관 절차 중에 관찰되는 것과 같은 전신 염증 반응 증후군을 감소시키거나 예방하는 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서, 또는 개 및 개코원숭이를 비롯한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 외과적 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이익을 평가하기 위한 판독은, 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 복합체, 혈장에서의 감소된 호중구 엘라스타제 수준, 보체 인자의 감소된 활성화, 및 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XII, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 감소된 활성화 및/또는 소모를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용할 수 있다. 그의 억제 작용 때문에, 상기 화합물은 혈액 응고, 섬유소용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학적 반응의 예방 또는 치료, 및 상기 언급된 부류의 효소에 의해 촉매되는 상처 치유에서의 용도에 대해 나타내어진다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기 언급된 세린 프로테아제의 상승된 트롬빈 활성으로부터 비롯되는 질환, 예컨대 심근경색의 치료용 약물, 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위해 혈액을 혈장으로 가공할 때 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 사용되는 모든 투여 형태는 제약 업계의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가적 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 특성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉 아주반트, 희석제와 같은 부형제 또는 비히클, 보존제, 충전제, 유동성 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산화제를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 충분한 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 제한 없이 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 목적하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 부가적 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 목적을 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택과 관련된 요인에 대한 기재내용은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 예방, 역행 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하)로 투여될 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여되는 경우에 용량은 연속적으로 간헐적으로 제공될 수 있다. 추가로, 제제는 활성 제약 성분의 점차적인 방출을 보장하는 근육내 및 피하 전달용으로 개발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에 투여량 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대하여 적합하게 선택되며, 통상적인 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (총괄하여, 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합하여 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에 활성 약물 성분을 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며; 액체 형태로의 경구 투여의 경우에 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우에 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다. 고체 분산액을 고체-상태 분산액이라고도 칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물은 분무 건조된 분산액 (SDD)으로서 제제화된다. SDD는 중합체 매트릭스 중 약물의 단일 상 무정형 분자 분산액이다. 이는 용매 (예를 들어, 아세톤, 메탄올 등) 중에 약물 및 중합체를 용해시키고, 용액을 분무 건조함으로써 제조되는 고용체이다. 용매는 액적으로부터 급속하게 증발하여, 중합체 및 약물 혼합물을 급속하게 고체화시켜 무정형 형태의 약물을 무정형 분자 분산액로서 트랩핑한다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우에 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합물로 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 다른 항응고제와 조합하는 경우에 예를 들어 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 100 밀리그램, 및 환자 체중 킬로그램 당 약 0.1 내지 약 100 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위당 약 5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위당 약 1 내지 약 50 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우에 1일 투여량은 전형적으로 환자 체중 킬로그램당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 25 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 약 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 약 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우에 1일 투여량은 전형적으로 환자 체중 킬로그램당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 1 밀리그램일 수 있고, 혈전용해제의 경우에는, 단독 투여되는 경우의 혈전용해제의 일반적인 투여량은 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 경우의 약 50-80%만큼 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합된 경우에 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전반에 걸친 지속-방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 분명할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환 통로 억제제, 항부정맥제, 항아테롬성동맥경화제, 항응고제, 항혈전제, 혈전용해촉진제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구용 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체, 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 및 허혈성 전처치 및/또는 심근 기절을 모방하는 작용제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 강하제 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제, 레닌 억제제 (알리스케린) 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 보조-인자 II 활성화제, 다른 인자 XIa 억제제, 다른 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1) 길항제, 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제 및 인자 Xa 억제제로부터 선택된 항응고제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, GP Ib/IX 차단제, 프로테아제 활성화 수용체 1 (PAR-1) 길항제, 프로테아제 활성화 수용체 4 (PAR-4) 길항제, 프로스타글란딘 E2 수용체 EP3 길항제, 콜라겐 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합하여 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 동시에 투여됨을 의미한다. 조합하여 투여되는 경우에 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물은 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 섬유소용해제, 혈중지질저하제, 항고혈압제 및 항허혈제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항응고제 (또는 응고 억제제)는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 저분자량 헤파린, 예를 들어 로베녹스(LOVENOX)®), 합성 펜타사카라이드, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 아릭스트라(ARIXTRA)®, 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, 및 WO 00/076970에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 활성화 TAFI 및 PAI-1의 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립-함유물 분비를 억제하여 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 공지된 다양한 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 술핀피라존, 술린닥 및 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID 중에서 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 당단백질 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 및 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A-신테타제 억제제, 포스포디에스테라제-III (PDE-III) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE-V 억제제 (예컨대 실데나필), 프로테아제-활성화 수용체 1 (PAR-1) 길항제 (예를 들어, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 및 SCH-205831), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
아스피린의 존재 또는 부재 하에 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈소판제의 다른 예는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제, 보다 더 바람직하게는 P2Y12의 길항제이다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 티카그렐로르 및 칸그렐로르, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 위장관에서 사용시 아스피린 보다 더 순한 것으로 공지되어 있으므로, 바람직한 화합물이다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다.
바람직한 예는 본 발명의 화합물, 아스피린 및 또 다른 항혈소판제의 삼중 조합물이다. 바람직하게는, 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 보다 바람직하게는 클로피도그렐이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어 혈소판의 응집 및/또는 세로토닌을 포함하는 혈소판 과립 함유물의 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 다수의 트롬빈 억제제가 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 WO 98/37075 및 WO 02/044145에 개시된 것들, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌의 C-말단 a-아미노보론산 유도체, 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 혈전용해 (또는 섬유소용해) 작용제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈병(혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 IXa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-I 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 활성화 TAFI의 억제제, 알파-2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 포함)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는, 예를 들어 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 유럽 특허 출원 번호 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내도록 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 다른 스타틴), 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 활성 조절제 (예를 들어, HOE-402, PCSK9 억제제), 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산 또는 그의 유도체 (예를 들어, 니아스팬(NIASPAN)®), GPR109B (니코틴산 수용체) 조절제, 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 다른 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 알파 조절제, PPAR델타 조절제 (예를 들어, GW-501516), PPAR감마 조절제 (예를 들어, 로시글리타존), PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타의 다양한 조합물의 활성을 조절하기 위한 다중 관능기를 갖는 화합물, 프로부콜 또는 그의 유도체 (예를 들어, AGI-1067), 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 니만-픽(Niemann-Pick) C1-유사 수송체 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414), 스쿠알렌 신타제 억제제 및/또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 또는 그의 혼합물, 아실 조효소 A: 콜레스테릴 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 1 억제제, ACAT2 억제제, 이중 ACAT1/2 억제제, 회장 담즙산 수송 억제제 (또는 정단 나트륨 공-의존성 담즙산 수송 억제제), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 간-X-수용체 (LXR) 알파 조절제, LXR베타 조절제, LXR 이중 알파/베타 조절제, FXR 조절제, 오메가 3 지방산 (예를 들어, 3-PUFA), 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르 (예를 들어, 베네콜(BENECOL)® 마가린에 사용된 시토스타놀 에스테르), 내피 리파제 억제제, 및 콜레스테롤 역 수송을 활성화하는 HDL 기능적 모방체 (예를 들어, apoAI 유도체 또는 apoAI 펩티드 모방체)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제에 관련된 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인에 관련된 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. XIa. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 기지의 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜의 개발 시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인에 관련된 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지의 샘플 내 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대해서는 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 결정할 수 있다. pNA의 생성이 시험 샘플을 함유하는 용액에서는 관찰되지만 본 발명의 화합물의 존재 하에서는 관찰되지 않는 경우에 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대해서는 0.001 μM 이하이고 다른 프로테아제에 대해서는 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 매우 강력하고 선택적인 본 발명의 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색 기질인 S2366의 존재 하에 본 발명의 강력한 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포함한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않도록 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치하며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애 (상기 정의된 바와 같음)를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애 (상기 정의된 바와 같음)를 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있다는 것을 명시한다. 제조품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내부에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 상기 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하도록 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 다르게는, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 다르게는, 이는 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내부에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 목적하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 설명하기 위해 주어지지만 이를 제한하려는 것은 아닌 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 분명해질 것이다. 하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특성화되었다.
VI. 반응식을 포함하는 일반적 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학의 통상의 기술자에게 사용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식을 하기에 기재한다. 이들 반응식은 예시적이며, 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기법의 제한을 의미하지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적한 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 여러 단계를 다른 순서로 수행할 수도 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 제시되는 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 호모키랄 실시예의 제조는 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조할 수 있다. 다르게는, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 수득하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이는 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기를 라세미 중간체 내로 혼입하여 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 종사자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))]이다.
고리 A가 6-원 헤테로사이클 (예 - 피리딘)인 본 발명의 대표적인 화합물은 반응식 1에 그의 합성이 기재된 중간체 1l로부터 유도할 수 있다. 문헌 [Negi (Synthesis, 991 (1996))]에 기재된 변형된 절차에 따라 제조한 알데히드 1a (X = N)를 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와 무수 황산구리의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 축합하여 술핀이민 1b를 수득한다 (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). 문헌 [Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))]에 기재된 변형된 절차를 사용하여, 적합하게 치환된 그리냐르 시약, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드를, 술핀이민 1b에 첨가하여 술핀아미드 1c를, 순서의 다양한 단계에서 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 알릴마그네슘 브로마이드의 술핀이민 1b로의 첨가에 대한 부분입체선택성은 쑤(Xu) (Xu, M-H, Organic Letters, 2008, 10 (6), 1259)의 변형된 절차에 따라 염화인듐(III)을 사용하여 개선될 수 있다. 4-클로로피리딘 1c 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1e를 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 용매 혼합물, 예컨대 DMSO 및 H2O, 또는 DMF 중에서, Pd(dppf)Cl2
Figure pct00027
CH2Cl2 복합체와 같은 전촉매를 사용하여 스즈키-미야우라 커플링하여 1g를 수득한다. 다르게는, 보론산 1d 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 1f의 스즈키-미야우라 커플링을 사용하여 1g를 제조할 수 있다. 보호기 상호전환을 2 단계로 수행하여 1h를 수득할 수 있다. 다르게는, 보호기 상호전환은 처음에 1c에서, 이어서 스즈키-미야우라 커플링에 의해 이루어질 수 있다. 1h에서 니트로 기의 아미노 기로의 환원을 환원제 (예를 들어, Zn-NH4Cl)를 사용하여 불활성 용매 (예를 들어, MeOH) 중에서 수행하여 아닐린 중간체를 수득하고, 생성된 아닐린을 메틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 메틸 카르바메이트 li로 전환시킬 수 있다. 이어서, 아닐린 1i를 적절하게 치환된 카르복실산 1j와, T3P 및 피리딘과 같은 염기를 사용하여, 커플링하여 아미드 1k를 수득할 수 있다. 1k를 p-톨루엔술폰산으로 전처리하여 피리디늄 이온을 형성한 후 문헌 [Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))]에 기재된 변형된 절차를 사용하여 그럽스 (II)와 같은 촉매를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM, DCE, 또는 톨루엔 중에서 승온에서 폐환 복분해를 통해 고리화시켜 피리딘-함유 마크로사이클 1l을 수득할 수 있다. 알켄을, 수소를 사용하여 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 상에서 환원시키고, DCM 중 TFA 또는 디옥산 중 4M HCl로 후속 탈보호시켜 아민 1m을 수득할 수 있다. 화학식 1m의 화합물은 반응식 6에 따라 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00028
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 추가의 피리딘 함유 마크로사이클은 또한 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 피리딘 코어가 2-피리딘 (X= N) 대신에 4-피리딘 (Z = N)인 경우에 1h의 1k로의 전환은 1j의 산 클로라이드 사용에 이어서 환원시키고 메틸카르바메이트를 형성시킴으로써 손쉽게 수행할 수 있다.
고리 A가 피리돈인 본 발명의 화합물의 대표적 합성은 반응식 2에 개략화된다. 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트 2a의 아세탈 보호, 이어서 에스테르를 가수분해하여 벤조산 중간체 2c를 수득하였다. 메틸카르바메이트 중간체 2e는 2c의 아실 아지드를 형성시키고 MeOH의 존재 하에 후속적 쿠르티우스 재배열시킴으로써 실현되었다. 수성 TFA에 의한 처리 시에, 아세탈 기는 벤즈알데히드 2f로 전환되며, 이를 호르너-와즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 (S)-tert-부틸 (1-(디메톡시포스포릴)-2-옥소헥스-5-엔-3-일)카르바메이트와 사용하여 2g를 수득하였다. 이어서, 에논 2g를 NH4OAc 및 피리디늄 에스테르로의 처리에 이어서 니트로 기를 환원함으로써 주요 중간체 2i로 전환시켰다. 피리돈 고리 형성 동안 부분적 라세미화로 인해 필요한 2i의 키랄 분리. 아닐린 2j를 2-메틸부트-3-엔산의 혼합 무수물과 반응시켜 비스-아실화 생성물 2k를 생성하였고, 이를 수성 NaOH 용액으로 처리 시에 RCM 전구체 2l을 수득하였다. 폐환 복분해에 이어서, 마크로시클릭 올레핀은 수소화를 통해 2n으로 전환시켰다. 2n을 HCl 탈보호시켜 중요한 중간체 2o를 수득하며, 이를 다양한 산과 커플링하여 반응식 6에 제시되어 있는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00029
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리딘 화합물의 합성 방법이 관련 기술분야에 잘 공지되어 있으며 광범위하게 검토되었다. (피리딘 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서 하기 문헌 참조: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivtives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, New York (1996)).
적합하게 치환된 보론산이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 아릴 할라이드가 디보론 종 예컨대 비스(피나콜레이토) 디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론과의 팔라듐 매개 커플링에 적용되는 이러한 접근법에 대한 변형이 채택되어 문헌 ([Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995))]의 방법을 사용하여 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 또는 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체를 수득할 수 있다. 다르게는, 이 동일한 중간체는 문헌 [(Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997))]에 기재된 바와 같이 중간체 할라이드와 상응하는 디알콜시히드로보란의 반응에 의해 제조할 수 있다. 붕소 피나콜레이트 중간체는 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트에의 커플링에 보론산 대신에 사용하거나 또는 붕소 피나콜레이트 중간체는 보론산으로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 상응하는 보론산을 아릴/헤테로아릴 할라이드의 금속-할로겐 교환, 트리알콕시보레이트 시약으로 켄칭, 및 수성 후처리에 의해 제조하여 보론산을 수득할 수 있다 (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
또한 중간체 합성의 범위는 상기 기재된 전구체 아릴 할라이드 또는 트리플레이트가 또한 스틸(Stille), 네기시(Negishi), 히야마(Hiyama), 및 쿠마다(Kumada)-유형 교차 커플링 방법론에 대한 전구체이므로 스즈키-미야우라 커플링 방법론의 사용 이상으로 확장될 수 있는 것으로 인식된다 (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
마크로사이클을 함유하는 추가의 피리다진 및 피리다지논은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 3a의 칼륨 염과 상업적으로 입수가능하거나 문헌 (Domagala (Tetrahedron Lett., 21:4997-5000))에 기재된 변형된 절차를 사용하여 제조된 적합하게 치환된 α-케토에스테르 3b를 THF와 같은 용매 중에서 축합하여 α,β-불포화 케톤 유도체를 생성시켜 이어서 이를 적합하게 치환된 히드라진 유도체와 축합하여 피리다지논 3c를 수득할 수 있다. 이어서 니트로 기를 메탄올 중 아연 및 NH4Cl을 사용하여 아닐린 3f로 환원시킬 수 있다. 피리다지논 3c를 아민 보호기를 탈보호한 다음 POCl3으로 처리하고, 이어서 재보호함으로써 클로로-피리다진 3d로 전환시킬 수 있다. 니트로 기를 철 및 AcOH를 사용하여 아닐린 3e로 환원시킬 수 있다. 이어서, 아닐린 3e 및 3f는 적절하게 치환된 카르복실산 1g와, T3P를 사용하여, 커플링되어 각각 아미드 3g (R4 = Cl) 및 3h (R4 = OH)를 수득할 수 있다. 이어서, 3g 및 3h는 그럽스 (II)와 같은 촉매를 사용하여 DCM, DCE 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 승온에서 폐환 복분해를 통해 고리화시켜 각각 마크로사이클 3i (R4 = Cl) 및 3j (R4 = OH)를 수득할 수 있다. 이어서, 생성된 알켄을 수소를 사용하여 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 상에서 환원시켜, 각각 3k 및 3l을 수득할 수 있다. 3k를 아세트산암모늄 및 탄소상 팔라듐에 의해 환원시킴으로써 염소를 환원시켜 3m을 수득할 수 있다. 3m 및 3l을 후속 탈보호시켜 아민 3n (R4 = H) 및 3o (R4 = OH)를 수득한다. 화학식 3n 및 3o의 화합물은 반응식 6에 따라 본 발명에서 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00030
고리 A가 이미다졸 고리인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체는 적절하게 N-보호된 알릴글리신 4a로부터 반응식 4에 개략화된 일반적 방법에 따라 제조할 수 있다 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). 4a를 적합하게 치환된 브로모아세토페논 4b와 적합한 염기, 예컨대 중탄산칼륨, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 축합하여 케토 에스테르 중간체를 수득하고, 이를 과량의 아세트산암모늄의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서 가열함으로써 고리화시켜 이미다졸 4c를 수득할 수 있다. 이 후자의 변환은 편리하게는 작은 규모로 160℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 또는 보다 큰 규모로 혼합물을 환류시키면서 물을 딘-스타크 트랩을 통해 제거하면서 수행할 수 있다. 이어서 생성된 이미다졸 중간체 4c는 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 디시클로헥실메틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 SEM-Cl로 처리함으로써 보호한다. 이어서 니트로 중간체 4d는 상응하는 아닐린 4e로 Zn 매개 환원을 사용하여 전환시킨다. 4e를 적절한 알켄산 및 커플링제, 예컨대 T3P 또는 BOP 시약과 아실화하여, 또는 다르게는, 염기, 예컨대 DIEA의 TEA의 존재 하에 알켄산 클로라이드로 처리함으로써 디엔 4f를 수득하고, 이를 묽은 용액 중에서 p-톨루엔 술폰산 및 그럽스 II 촉매의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DCE에서 가열함으로써 폐환 복분해하여 상응하는 마크로사이클 4g를 수득한다 (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)). 알켄 4g를 수소로 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 상에서 환원시키고 DCM 중 TFA로 후속 탈보호시켜 아민 4h를 수득할 수 있다. 화학식 4h의 화합물은 반응식 6에 따라 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00031
본 발명의 화합물의 합성에 유용한, 아미드 마크로사이클 중간체를 함유하는 대표적인 위치이성질체 피라졸은 반응식 5에 기재되어 있다. 적절하게 N-보호된 알릴글리신은 2 단계로 브로모케톤 5b로 전환시킬 수 있다. 5b 및 포름아미딘을 승온에서 축합하여 이미다졸 5c를 생성한다. 이미다졸 5c를 SEM-Cl로 보호하고 이어서 nBuLi로 탈보호시키고 NBS로 후속 켄칭하여 브로모 이미다졸 5e를 수득할 수 있다. 브로모 이미다졸 5e 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르를 K3PO4와 같은 염기의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00032
CH2Cl2 복합체와 같은 전촉매를 사용하여 스즈키-미야우라 커플링하여, 거울상이성질체의 분리 후에, 아닐린 5f를 수득한다. 아닐린 5f를 반응식 4에 따라 5h로 전환시킬 수 있다. 화학식 5h의 화합물을 반응식 6에 따라 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00033
본 발명의 대표적인 화합물은 반응식 6에 제시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 알데히드 6a로부터 출발하여, 비닐 그리냐르 첨가에 이어서 산화하여 비닐 케톤 6c를 수득한다. 반응식 1-5로부터의 아민의 마이클 첨가에 이어서 6d로 아실화하여 화합물 6e를 수득하고, 이를 염기와 고리화시켜 디히드로피리돈 6f를 수득한다. 고리 A가 이미다졸 고리인 경우에 TFA 또는 HCl를 사용하는 추가의 탈보호 단계가 반응식 1 및 반응식 3에 따른 본 발명의 이미다졸-함유 화합물을 제조하는데 SEM-보호기를 제거하기 위해 필요하다.
<반응식 6>
Figure pct00034
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피를 사전-패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여, 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리하면서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼을 사용하여, 용매 A (90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배, 또는 용매 A (90% 물, 10% ACN, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배, 또는 용매 A (98% 물, 2% ACN, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% ACN, 2% 물, 0.05% TFA, UV 220 nm)의 구배 (또는) 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 5u 30x100mm, 0-100% B의 25분 구배로 용리하면서 수행하였다. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H20/TFA 90:10:0.1
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석을 역상 분석용 HPLC에 의해 수행하였다.
방법 A: 다수의 분석용 HPLC 실행은 다음과 같았다: 선파이어 (4.6 × 150mm) (15분 구배- 95:5 H2O / ACN → 95:5ACN / H2O-0.05% TFA).
방법 B: 소수의 분석용 HPLC 실행은 다음과 같았다: 조르박스(Zorbax) (4.6 × 75 mm) (8분 구배 -10:90 MeOH / H2O → 90:10 MeOH / H2O, 0.2% H3PO4).
방법 C: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10 mM 아세트산암모늄 함유 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 0.75-분 100% B에서 유지; 유량: 1.11 mL/분.
방법 D: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 0.75-분 100% B에서 유지; 유량: 1.11 mL/분
다수의 질량 스펙트럼 실행은 다음과 같았다: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2 × 30 mm) (90% H2O /10% MeOH / 0.1%TFA → 90% MeOH / 10% H2O /0.1% TFA로 2 분 구배) (또는) BEH C18 2.1×50mm -- 0-100% B 2 분 구배). (A: 90/10/0.1H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0.1 ACN/H2O/TFA.
중간체 1
1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00035
중간체 1A. 1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pct00036
Ar 하에 0℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M) (24 mL, 24.00 mmol)가 들은 100 mL 건조 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (3.2 g, 18.13 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 pH 2까지 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (3.71 g, 100%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 1. 0℃에서 아세톤 (90 mL) 중 1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올 (3.7 g, 18.08 mmol)의 용액에 존스 시약 (8.77 ml, 23.51 mmol)을 적가하였다. 존스 시약의 첨가를 완료 시에, 반응물을 이소프로판올로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (3.45 g, 94%)로서 수득하였으며, 이를 동결기에서 응고시켰다.
Figure pct00038
중간체 2
1-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온.
Figure pct00039
1-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온을 중간체 1과 유사한 절차를 사용하며, 단 3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드는 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00040
중간체 3
디에틸 (2-클로로-2-옥소에틸)포스포네이트.
Figure pct00041
CH2Cl2 (1 mL) 중 2-(디에톡시포스포릴)아세트산 (0.1 mL, 0.622 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (DCM 중 2 M) (0.622 mL, 1.244 mmol)에 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
중간체 4
(R)-2-메틸부트-3-엔산
Figure pct00043
중간체 4A. (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온: 0℃에서 THF (62 mL) 중 2-메틸부트-3-엔산 (5.59 g, 55.9 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (6.14 ml, 55.9 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (6.87 ml, 55.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, ~2시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서: -78℃에서 THF (126 mL) 중 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (8.25 g, 46.6 mmol)의 용액에 N-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (20.49 mL, 51.2 mmol)을 적가하였다. 35분 후, 이 반응물을 캐뉼라를 통해 제1 반응물로 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (15 g)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (6.59 g, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
또한 다른 부분입체이성질체 (R)-4-벤질-3-((S)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온 (4.6 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 4. (R)-2-메틸부트-3-엔산: 0℃에서 THF (146 mL) 중 중간체 4A (6.05 g, 23.33 mmol)의 투명한 무색 용액에 과산화수소 (9.53 mL, 93 mmol) (30% 수성)에 이어서 2 N 수산화리튬 (23.33 mL, 46.7 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 Na2SO3 25 mL 및 포화 NaHCO3 25 mL로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, CHCl3 (3x)으로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH~3으로 산성화시킨 다음, 이것을 EtOAc (3x)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적 생성물 (2.15 g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 5
(R)-2-메틸부트-3-에노일 클로라이드
Figure pct00047
중간체 5. DCM 중 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.450 g, 4.49 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.393 ml, 4.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이것을 실온에서 1.3시간 동안 교반되도록 하였다. (R)-2-메틸부트-3-에노일 클로라이드의 생성된 용액을 직접 사용하였다.
중간체 6
2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-니트로-페닐아민
Figure pct00048
2-브로모-5-니트로아닐린 (10.0 g, 46.1 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (13.01 g, 57.6 mmol), 아세트산칼륨 (13.57 g, 138 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.941 g, 1.152 mmol)이 들은 환류 응축기를 장착한 불꽃-건조된 플라스크에 DMSO (132 mL)를 첨가하였다. 생성된 암적색-갈색 현탁액을 아르곤으로 30분 동안 탈기한 다음, 반응물을 80℃로 가온하였다. 4시간 후, 반응을 멈추고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 격렬히 교반하는 빙냉수 (300 mL)에 천천히 부어 갈색 현탁액을 수득하였다. 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 물 (3x125 mL)로 헹구고, 공기-건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6을 오렌지색 고체 4.36 g으로서 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 7
메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-니트로페닐카르바메이트
Figure pct00050
중간체 7A. 메틸 4-아이오도-3-니트로페닐카르바메이트: DCM (320 mL) 및 피리딘 (2.85 mL, 35.2 mmol) 중 4-아이오도-3-니트로아닐린 (8.46 g, 32.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 황색 현탁액에 메틸 클로로포르메이트 (2.61 mL, 33.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물은 담황색 용액으로 변화하고 교반은 1.5시간 동안 계속하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 DCM (~100 mL) 중에 용해시키고, 이어서 헥산 (600mL)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 헥산으로 헹구고, 공기-건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (10.3 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00051
중간체 7B. 메틸 4-(1-에톡시비닐)-3-니트로페닐카르바메이트: 톨루엔 (6.21 mL) 중 중간체 7A (1 g, 3.11 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.574 mL, 4.66 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.109 g, 0.155 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 0.45 μ GMF 필터를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 9B를 갈색 고체 (0.56 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 7. 메틸 4-(2-브로모아세틸)-3-니트로페닐카르바메이트: (참조: J. Med. Chem., 45:2127-2130 (2002)) THF (3.12 mL) 및 물 (1.091 mL) 중 대안적 중간체 7B (0.56 g, 2.103 mmol)의 용액에 NBS (0.374 g, 2.103 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (0.667 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 1
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염.
Figure pct00054
1A. (S,E)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 문헌 (Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). 디클로로메탄 (14.13 mL) 중 S-(-)-t-부틸-술핀아미드 (0.856 g, 7.06 mmol)의 용액에 순차적으로 황산구리 (II) (2.481 g, 15.54 mmol) 및 4-클로로피콜린알데히드 [1.0 g, 7.06 mmol, 문헌 [Negi (Synthesis, 991 (1996))]]에 기재된 변형에 따라 제조함]를 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 갈색 현탁액을 셀라이트(celite)®를 통해 여과하고 DCM으로 용리시켜 투명한 갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 갈색 오일 1.85 g을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.31 g의 1A를 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00055
1B. (S)-N-((S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 테트라히드로푸란 (170 mL) 중 염화인듐(III) (13.56 g, 61.3 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 알릴마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 1M) (62 mL, 61.3 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 1시간 후, 에탄올 (170 mL) 중 1A (10 g, 40.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2-3시간 후, 반응물을 진공 하에 50-55℃에서 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (200ml)와 물 (1 x 50ml) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1B (13.5 g, 106%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1C. (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 1B (75 g, 261 mmol)를 메탄올 (1500 mL) 중에 용해시켰다. 염산 (6N) (750 ml, 4.5 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (2L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500ml)로 세척하였다. 수성 층을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 1L) 및 염수 (1 x 1L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 50-55℃에서 농축시켜 조 생성물 (43g, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00057
조 생성물 (42g, 230 mmol)을 디클로로메탄 (420 mL) 중에 용해시키고, Et3N (32.1 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 이어서 Boc2O (53.4 mL, 230 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 DCM (1L)으로 희석하고, 물 (1 x 500ml) 및 염수(1 x 500ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1C (61 g, 86%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
1D. (S)-tert-부틸 1-(4-(2-아미노-4-니트로페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: RBF에 1C (3.33 g, 11.78 mmol), 중간체 6 (5.89 g, 23.55 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.962 g, 1.178 mmol), 및 제3 인산칼륨 (5.00 g, 23.55 mmol)을 첨가하였다. RBF에 환류 응축기를 장착하고 이어서 장치를 아르곤으로 몇 분 동안 퍼징하였다. 다음에, 탈기된 DMSO (부피: 58.9 ml), 이어서 탈기수 (1.061 ml, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 90℃로 6시간 동안 가온하고 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구어 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하여 유화액을 수득하였다. 염수를 첨가하여 유화액을 나누고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 농후한 흑색 오일 10.2 g을 수득하였다. 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 1D를 오렌지색 발포체 (2.90 g, 64%)로서 수득하였다.
Figure pct00059
1E. (S)-tert-부틸 1-(4-(2,4-디아미노페닐)피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트: 메탄올 (75 mL) 중 1D (2.9 g, 7.54 mmol)의 투명한 오렌지색 용액에 순차적으로 아연 분진 (4.93 g, 75 mmol) 및 염화암모늄 (4.04 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물은 황색 여과물이었다. 여과물을 농축시켜 황색-흑색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc와 0.25 M HCl (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 0.25 M HCl (1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 1.5M K2HPO4로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1E (2.63 g, 98 %)를 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00060
1F. {3-아미노-4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-부트-3-에닐)-피리딘-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 디클로로메탄 (74.2 ml) 중 1E (2.63 g, 7.42 mmol) 및 피리딘 (0.600 ml, 7.42 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 갈색 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.516 ml, 6.68 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM (~10 mL) 중에 용해시킨 다음, 헥산 (~300 mL)을 첨가하여 바닥에 갈색 고무 같은 점착성 물질을 포함하는 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 초음파처리하여 바닥에서 갈색 물질을 포함하는 대체로 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 가만히 따르고, 바닥의 물질을 헥산으로 헹구고 건조시켜 1F (2.7 g, 88 %)를 약간 갈색의 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00061
1G. 메틸 N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부트-3-엔-1-일]피리딘-4-일}-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]페닐)카르바메이트: EtOAc (40.0 ml) 중 중간체 4 (1.201 g, 12.00 mmol), 1F (3.3 g, 8.00 mmol), 피리딘 (1.937 ml, 24.00 mmol)을 -10℃로 Ar 하에 냉각시키고, T3P (EtOAc 중 50 %wt) (9.52 ml, 16.00 mmol)를 적가하고, -10℃에서 교반한 다음 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 진한 NaHCO3 수성으로 2회 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1G (4.06 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
1H. 메틸 N-[(10R,11E,14S)-14-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-10-메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일]카르바메이트: RBF에 1G (0.5 g, 1.011 mmol), pTsOH 1수화물 (0.212 g, 1.112 mmol), 및 디클로로메탄 (84 ml)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 투명한 황색 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 환류 온도로 가온하였다. 이어서, DCM (2 mL) 중 그럽스 II (0.172 g, 0.202 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 환류에서 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 Na2CO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1H (0.336 g, 71.2 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
1I. 메틸 N-[(10R,14S)-14-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-10-메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트: 1H를 200 ml MeOH 중에 용해시키고, 진공처리하고 Ar로 재충전하고, Pd/C (10%wt) (0.684 g, 0.643 mmol)를 첨가하고, 진공처리하고 Ar로 재충전하고, 이어서 3회 진공처리하고 H2로 재충전하고, 실온에서 55 psi H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 N2 하에 고체를 여과하고, 다량의 MeOH로 세척하고, 생성된 암색 여과물을 6x 와트만 오토바이알 및 6x 타켓2 나일론 0.2 μM 시린지 필터를 통해 N2 하에 추가로 여과하여 무색 투명한 용액을 수득하고, 이를 진공 하에 농축시켜 1I (3 g, 6.4 mmol, 100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
1J. 메틸 N-[(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염: CH2Cl2 (100 mL) 중 1I (3 g, 6.40 mmol)에 TFA (14.80 mL, 192 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1J를 황색 고체 (3.8 g, 6.4 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00065
1J. (대안, 2HCl): 메틸 N-[(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, 2HCl 염: 1I (0.880 g, 1.878 mmol)가 들은 플라스크에 디옥산 중 4.0 M HCl (21.13 ml, 85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 5 내지 10분 후, 침전물이 형성되었다. 1시간 후, 반응을 멈추고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디옥산으로 헹구고, 공기-건조시켜 흡습성, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 농축시키고, 동결건조시켜 1J (대안, 2HCl) (0.7171 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
1K. 메틸 N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-옥소프로필]-2- (디에톡시포스포릴)아세트아미도}-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트: CH2Cl2 (160 ml) 중 1J (3.82 g, 6.4 mmol)에 DIEA (6.71 ml, 38.4 mmol)를 첨가하고, 완전히 초음파처리하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 중간체 1 (1.3 g, 6.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 N2 하에 냉각시키고, 5 ml DCM 중 중간체 3 (3.02 g, 14.08 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 진한 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. DCM 상을 분리하고, 100 ml x 10 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연황색 고체 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1K를 회백색 고체 (3.84 g, 4.87 mmol, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 1. 메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트: MeOH (74.8 ml) 중 1K (3.36 g, 4.49 mmol)를 0℃로 N2 하에 냉각시켰다. 10 ml MeOH에 희석된 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25 %wt) (3.88 g, 17.94 mmol)를 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 HCl (수용액 중 1N) (13.46 ml, 13.46 mmol)로 0℃에서 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하여 백색 슬러리 용액을 수득하였으며, 이에 450 ml DCM을 첨가하였다. 혼합물을 분배하였다. DCM 상을 진한 NaHCO3 수용액 4 x 75 ml에 이어서 추가로 염수로 세척하고; DCM 상을 분리하였다. 진공 하에 작은 부피로 농축하고, 여과하고 백색 고체를 MeOH 및 DCM의 5 ml 혼합물로 헹구었다. 수집된 백색 고체를 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 여과하고, MeOH 및 DCM으로 헹구었다. 순서를 2회 반복하여 실시예 1 (2.4 g, 4 mmol, 88%)을 백색 고체 생성물로서 수집하였다.
Figure pct00068
실시예 2
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00069
실시예 2를 실시예 1과 유사한 절차를 사용하며, 단 중간체 1은 중간체 2로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 3
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00071
3A. (S)-2-(4-(메톡시카르보닐아미노)-2-니트로페닐)-2-옥소에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노에이트: DMF (33.7 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-엔산 (2.91 g, 13.50 mmol)의 투명한 무색 용액에 탄산수소칼륨 (1.622 g, 16.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 DMF (33.7 mL) 중 중간체 7 (4.28 g, 13.50 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 18시간 후, 반응을 멈추고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 부은 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 3A (6.09 g, 100%)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00072
3B. 메틸 (4-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-니트로페닐)카르바메이트: 3A (6.09 g, 13.49 mmol)가 들은 1000 mL RBF에 크실렌 (135 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 초음파처리하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 이 투명한 황색 용액에 아세트산암모늄 (10.40 g, 135 mmol)을 첨가하고 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 환류 응축기를 장착하였다. 반응물을 110℃로 2시간 동안, 이어서 140℃로 2시간 동안 가온하였다. 총 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 용액 (2x)에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 검 5 g을 DCM 및 소량의 MeOH 중에 용해시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 갈색 발포체를 3B (0.91 g, 15.6%)로서 수득하였다.
Figure pct00073
3C. 메틸 (4-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-니트로페닐)카르바메이트: 불꽃-건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 NaH (0.092 g, 2.295 mmol)를 채운 다음, THF (4.17 mL)를 첨가하여 회색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (4.17 mL) 중 3B (0.9 g, 2.086 mmol)의 투명한 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온되도록 하고 교반은 실온에서 추가로 0.5시간 동안 계속하였다. 황색 현탁액을 다시 0℃로 냉각시킨 다음, SEM-Cl (0.370 mL, 2.086 mmol)을 적가하였다. 생성된 탁한 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응을 멈추고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색 오일 1.6 g을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 반응으로부터의 목적 생성물을 황색 발포체 (0.424 g, 36%)로서 수득하였다.
Figure pct00074
1D NOE는 이미다졸 고리 상의 SEM의 위치이성질체 위치를 확인해 주었다.
3D. tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{2-아미노-4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: MeOH (5 mL) 중 3C (0.424 g, 0.755 mmol)의 용액에 아연 (0.494 g, 7.55 mmol) 및 염화암모늄 (0.404 g, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밀봉된 튜브 중에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 황색 현탁액을 DCM으로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 수성 층을 15% IPA/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 오렌지색 고체를 목적 생성물 (0.31 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00075
3E. tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: 에틸 아세테이트 (91 ml) 중 3D (4.83 g, 9.08 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색빛 오렌지색 용액에 중간체 4 (1.0 g, 9.99 mmol) 및 휘니그 염기 (6.34 ml, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 다음에, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) (EtOAc 중 50%) (13.38 ml, 22.70 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6E (4.53 g, 81 % 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. 양성자 NMR은 부분입체이성질체의 3:1 혼합물을 나타내었다.
Figure pct00076
3E. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5- [(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-16-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]카르바메이트 (부분입체이성질체 A) 및 6F. tert-부틸 N-[(10S,11E,14S)-5- [(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-16-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(17),2,4,6,11,15(18)-헥사엔-14-일]카르바메이트 (부분입체이성질체 B): 디클로로메탄 (717 ml) 중 3D (4.40 g, 7.17 mmol)의 용액에 pTsOH 1수화물 (1.523 g, 7.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 다음에, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 40℃로 1시간 동안 가온하였다. 다음에, 20 ml의 DCM (아르곤으로 탈기됨) 중 그럽스 II (2.440 g, 2.87 mmol)의 암홍색 용액을 시린지를 통해 35 내지 40분에 걸쳐 적가하였다. 21.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3E, 부분입체이성질체 A (1.71 g, 40.7 % 수율)를 회백색 고체로서 및 3E (부분입체이성질체 A) 및 3F (부분입체이성질체 B)의 혼합물 (1.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00077
3G. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]- 10-메틸-9-옥소-16-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-14-일]카르바메이트: EtOAc (97 ml) 중 3E (1.71 g, 2.92 mmol)의 암갈색 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 다음에, 산화백금 (IV) (0.066 g, 0.292 mmol)을 첨가하고, 풍선으로부터의 수소 기체를 반응 혼합물에 몇 분 동안 버블링하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 24시간 후, 추가량의 산화백금 (IV) (0.192 g, 0.876 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 21시간 후, 반응은 멈춰졌다. 용기를 진공/아르곤으로 3회 퍼징한 다음, 셀라이트를 첨가하고, 반응물을 여과하면서 EtOAc로 헹구었다. 생성된 투명한 황갈색 여과물을 농축시켜 회백색 고체 1.66 g을 수득하였다. 메탄올 (30 mL)로부터 재결정화하여 3G (0.575 g, 33.5 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
3H. 메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6 테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-16-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트: 3H를 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 1I는 3G로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 3. 1 드램 바이알에, HCl (디옥산 중 4M) (0.3 mL, 1.200 mmol) 중 3H (6.5 mg, 9.10 μmol)를 밀봉하고, 75℃에서 가열하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 6을 연황색 고체 생성물 (4.57 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 4
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00080
4A. (S)-tert-부틸 1-(디메톡시포스포릴)-2-옥소헥스-5-엔-3-일카르바메이트: -78℃에서 THF (99 mL) 중 디메틸 메틸포스포네이트 (15.85 mL, 148 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (93 mL, 148 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (15 mL) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-에노에이트 (6.8 g, 29.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 교반을 추가로 40분 동안 -78℃에서 계속하였다. 이어서, 반응물을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1 M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (9.3 g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00081
4B. 메틸 4-아이오도-3-니트로페닐카르바메이트: 0℃에서 DCM (50 mL) 및 피리딘 (0.445 mL, 5.50 mmol) 중 4-아이오도-3-니트로아닐린 (1.320 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.407 mL, 5.25 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 최소량의 DCM (~20 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (200 mL)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 헥산으로 헹구고, 공기-건조시켜 황색 고체 4B (1.51 g, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00082
4C. 메틸 4-아세틸-3-니트로페닐카르바메이트: 톨루엔 (3 mL) 중 4B (0.5 g, 1.553 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.049 mL, 3.11 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.109 g, 0.155 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1 N HCl 용액 (5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4C (0.254 g, 69%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
4D. 2-(4-((메톡시카르보닐)아미노)-2-니트로페닐)-2-옥소아세트산: 피리딘 (48.3 mL) 중 4C (11.5 g, 48.3 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (8.04 g, 72.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 추가로 진공 하에서 수시간 동안 건조시켜 대부분의 피리딘이 제거되도록 하였다. 잔류물에 1.0 N HCl (80 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 여과하여 회색빛 고체를 수득하였으며, 이를 진공-오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 이 건조된 고체에 MeOH (200 mL)를 첨가하고 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 갈색빛 발포체 4D (11.8g, 79%)를 수득하였다.
Figure pct00084
4E. 메틸 2-(4-((메톡시카르보닐)아미노)-2-니트로페닐)-2-옥소아세테이트: 0℃에서 DCM (150 mL) 중 4D (11.8 g, 38.3 mmol)의 적색 오일에 TEA (7.47 mL, 53.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 초음파처리하여 완전한 용액으로 용해시켰다. 메틸 카르보노클로리데이트 (4.15 mL, 53.6 mmol)를 상기 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DCM (300 mL)으로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색 고체를 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4E (8.6 g, 80%)를 담회색빛 분말로서 수득하였다.
Figure pct00085
4F. 메틸 (4-(6-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-3-니트로페닐)카르바메이트: 실온에서 EtOH (38.4 mL) 중 4A (1.16 g, 3.61 mmol)의 투명한 용액에 K2CO3 (0.748 g, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 이어서 1시간 동안 진공 건조시켜 고체를 수득하였다. 이 고체에 THF (30 mL)를 첨가하고, 이어서 THF 8 mL 중 4E (1.121 g, 3.97 mmol)의 현탁액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 3시간 후, 히드라진 (0.567 mL, 18.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4F (0.48 g, 29%)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
4G. (S)-메틸 (4-(6-(1-아미노부트-3-엔-1-일)-3-클로로피리다진-4-일)-3-니트로페닐)카르바메이트: MeOH (23.94 mL) 중 4F (2.2 g, 4.79 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M) (5.186 mL, 20.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 갈색빛 고체를 수득하였다. 이어서, 이 갈색빛 고체에 CH3CN (23.94 mL) 및 포스포릴 트리클로라이드 (13.39 mL, 144 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 조 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 반응물을 1 N HCl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 중화시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 갈색빛 고체 4G (1.03 g, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00087
4H. 메틸 (4-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-3-클로로피리다진-4-일)-3-니트로페닐)카르바메이트: 0℃에서 DCM (27.3 mL) 중 4G (1.03 g, 2.73 mmol)의 용액에 TEA (1.140 mL, 8.18 mmol) 및 Boc2O (0.760 mL, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 천천히 실온으로 승온시키고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 조 생성물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4H (414 mg, 36%)를 오렌지색 발포체로서 단리하였다.
Figure pct00088
4I. 메틸 (3-아미노-4-(6-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-3-클로로피리다진-4-일)페닐)카르바메이트: 아세트산 (7.407 mL) 중 4H (472 mg, 0.988 mmol) 및 철 분말 (276 mg, 4.94 mmol)의 혼합물에 물 (2.469 mL)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시키고, 이어서 10 N NaOH (수성)로 중화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 추가로 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 정제된 생성물을 키랄팩(CHIRALPAK)® AD 칼럼 및 이동상으로서의 40% 이소프로판올/60% 헵탄 혼합물을 사용하여 키랄 HPLC 분리로 처리하였다. 2개의 피크는 용리를 나타내고, 제2 용리 피크를 수집하고, 농축시켜 황색 발포체를 4I (144 mg, 32%)로서 수득하였다. 키랄 칼럼으로부터의 제1 피크는 바람직하지 않은 이성질체였다.
Figure pct00089
4J. 메틸 N-(4-{6-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부트-3-엔-1-일]-3-클로로피리다진-4-일}-3-(2-메틸부트-3-엔아미도)페닐)카르바메이트.: 4J를 1G와 유사한 방식으로, 중간체 4는 라세미 2-메틸부트-3-엔산으로 및 1F는 4I로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00090
4K. 메틸 N-[(11E,14S)-14-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-18-클로로-10-메틸-9-옥소- 8,16,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-5-일]카르바메이트: 4K를 실시예 1H 와 유사한 방식으로, 1G는 4J로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00091
4L. 메틸 N-[(10R,14S)-14-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-10-메틸-9-옥소-8,16,17- 트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염: 에탄올 (3427 μl) 중 4K (43 mg, 0.086 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (108 mg, 1.713 mmol) 및 Pd/C (18.23 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 18 mg Pd 및 54 mg NH4CO2H를 첨가하고, 가열을 70℃에서 3일 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM, EtOAc, MeOH로 헹구고, 수집된 유기부를 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제로부터의 초기 분획은 이어서 역상 HPLC를 하여 4L (17.8 mg, 44%)을 산출하였다.
Figure pct00092
실시예 4. 실시예 4를 실시예 1과 유사한 방식으로, 1I는 4L로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 5
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2,4,6,15-펜타엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00094
5A. tert-부틸 N-(1-디아조-2-옥소헥스-5-엔-3-일)카르바메이트: THF (250 mL) 중 2-((t-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-엔산 (15 g, 69.7 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 N-메틸모르폴린 (9.19 mL, 84 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (10.98 mL, 84 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 20분 동안 교반한 뒤, 이것을 여과하여 염을 제거하였다. 여과물을 Et2O (500 mL) 중 디아조메탄 (4.39 g, 105 mmol)의 용액 [1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘으로부터 생성됨]에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 질소로 30분 동안 퍼징하여 과량의 디아조메탄을 제거하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (2 x 100 mL), 물 (2 x 50 mL), 염수 용액 (1 x 80 mL)으로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체 (16 g)를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5A (12.5 g, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
5B. tert-부틸 N-(1-브로모-2-옥소헥스-5-엔-3-일)카르바메이트: 디에틸 에테르 (500 mL) 중 5A (15 g, 62.7 mmol)의 냉각된 (-15℃) 현탁액에 HBr (물 중 ~47%) (18.11 mL, 157 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 반응물을 천천히 0℃로 2.5시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 반응물을 물 (2 x 100 mL), NaHCO3의 포화 용액 (1 x 80 mL), 염수 용액 (1 x 80 mL)으로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5B (17 g, 93%)를 점성 황색 액체로서 수득하였고, 이를 냉장고에서 응고시켰다.
Figure pct00096
5C. tert-부틸 N-[1-(1H-이미다졸-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: DMF (200 mL) 중 5B (28 g, 96 mmol), 포름아미딘 아세테이트 (19.95 g, 192 mmol) 및 K2CO3 (53.0 g, 383 mmol)의 용액이 들은 압력 튜브를 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5C (25.5 g, 84%)를 갈색 고무 같은 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00097
5D. tert-부틸 N-[1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: THF (260 mL) 중 5C (25.5 g, 107 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (4.73 g, 118 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, SEM-Cl (19.06 mL, 107 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 고무 같은 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5D (11.5 gm, 70%)를 고무 같은, 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
5E. tert-부틸 N-[1-(2-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: THF (100 mL) 중 5D (5.0 g, 13.60 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 nBuLi (헥산 중 1.6 M) (25.5 mL, 40.8 mmol)를 적가하였다. 2시간 후, N-브로모숙신이미드 (2.421 g, 13.60 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl의 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고무 같은 황색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5E (2.0 g, 26.5%)를 고무 같은, 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
5F. tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(2-아미노-4-니트로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (거울상이성질체 I)및 5G. tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-(2-아미노-4-니트로페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (거울상이성질체 II): 톨루엔 (40mL) 중 5E (3 g, 6.72 mmol) 및 중간체 6 (5.02 g, 20.16 mmol)의 용액에 인산, 칼륨 염 (4.28 g, 20.16 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 다음에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.274 g, 0.336 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석한 다음, 이것을 포화 NaHCO3 (1 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고무 같은 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 고무 같은 갈색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 정제용 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 5F (거울상이성질체 I, 0.42 g, 12.5%) 및 5G (거울상이성질체-II, 0.545 g, 16%)를 수득하였다. 5F(거울상이성질체-I):
Figure pct00100
5G (거울상이성질체-II):
Figure pct00101
5H. tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-{2-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-4-니트로페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트: DCM (10 mL) 중 5F (0.650 g, 1.291 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 피리딘 (0.313 mL, 3.87 mmol)에 이어서 DMAP (0.015 g, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 다음에, DCM (0.5 ml) 중 새로이 제조한 (R)-2-메틸부트-3-에노일 클로라이드 (0.383 g, 3.23 mmol)를 적가하였다. 20분 후, 반응물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5H (0.740 g, 98 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
5I. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-5-니트로-9- 옥소-17-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2,4,6,11,15-헥사엔-14-일]카르바메이트: DCM (700 mL) 중 5H (0.42 g, 0.717 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.15 g, 0.789 mmol)의 용액이 들은 불꽃-건조된 3구 1L RBF를 아르곤으로 1시간 동안 퍼징하였다. 다음에, 반응물을 환류 온도로 가온하였다. 1시간 후, DCM (6 mL) 중 그럽스 II (0.244 g, 0.287 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (2 x 80 mL), 염수 (1 x 80 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고무 같은 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5I (0.225 gm, 55.9%)를 고무 같은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
5J. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-아미노-10-메틸-9-옥소-17- {[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-14-일]카르바메이트: EtOAc (20 mL) 중 5I (0.210 g, 0.377 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고 진공 처리하였다. 이를 3회 반복하였다. 다음에, 산화백금 (IV) (0.043 g, 0.188 mmol)을 첨가하고, 반응물을 H2 기체 (H2 채운 풍선)로 몇 분 동안 퍼징하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 격렬히 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 메탄올 (5 mL)로 희석한 다음, 이것을 셀라이트 층을 통해 여과하면서 메탄올 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 5J (0.200 g, 95 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
5K. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]- 10-메틸-9-옥소-17-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-14-일]카르바메이트: DCM (5 mL) 중 5J (0.195 g, 0.368 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 피리딘 (0.045 mL, 0.552 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.043 mL, 0.552 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석한 다음, 이것을 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 고무 같은 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5K (0.145 g, 67 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
5L. 메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-17-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2,4,6,15-펜타엔-5-일]카르바메이트: 화합물 5L (0.04 g, 74.8%, 회백색 고체)을 실시예 1에 기재된 절차에 따르며, 1I는 5K로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00106
실시예 5. DCM (4 mL) 중 5L (0.040 g, 0.056 mmol)의 갈색 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 추가의 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켜 점착성, 갈색 고체를 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 5 (0.015 g, 38.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 6
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-12-히드록시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염.
Figure pct00108
6A. tert-부틸 N-[(10R,14S)-11-히드록시-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-14-일]카르바메이트 및 6B. tert-부틸 N-[(10R,14S)-12-히드록시-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-14-일]카르바메이트 (혼합물)
Figure pct00109
0℃에서 THF (13.6 mL) 중 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,11,15(19),16-헵타엔-14-일]카르바메이트 (634 mg, 1.36 mmol) 1H의 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합체 (4.08 mL, 4.08 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산나트륨 (9.06 ml, 27.2 mmol)에 이어서 과산화수소 (4.16 mL, 40.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2종의 생성물 6A 및 6B의 혼합물 (323 mg, 49%)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
6C. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9,11-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-14-일]카르바메이트 및 6D. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9,12-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-14-일]카르바메이트
Figure pct00111
DCM (2.4 mL) 중 6A 및 6B (116 mg, 0.239 mmol)의 혼합물에 마르틴 시약 (132 mg, 0.311 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6C 및 6D의 1:1 혼합물 (78 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
6E. 메틸 N-[(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9,11-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트 및 6F. 메틸 N-[(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9,12-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트 (혼합물)
Figure pct00113
6C 및 6D의 혼합물 (78 mg, 0.162 mmol)을 DCM (3 mL) 중에 현탁시키고, TFA (0.623 mL, 8.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 투명한 밝은 갈색빛 용액으로 변화하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 2 종의 위치이성질체 6E 및 6F (105 mg, 100%)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
6G. 메틸 N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-옥소프로필]-2-(디에톡시포스포릴)아세트아미도}-10-메틸-9,12-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트 및 6H. 메틸 N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-옥소프로필]-2- (디에톡시포스포릴)아세트아미도}-10-메틸-9,11-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트.
Figure pct00115
6G 및 6H를 1K와 유사한 절차를 사용하며, 단 1J는 6E 및 6F의 1:1 혼합물로 대체함으로써 제조하였다. 6G는 정제용 HPLC 상에서 보다 천천히 이동하는 위치이성질체로서 분리되었다. 6H는 정제용 HPLC 상에서 보다 빨리 이동하는 위치이성질체로서 분리되었다.
Figure pct00116
6I 메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9,12-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염: 6I를 실시예 1과 유사한 절차를 사용하며, 단 1K는 6G로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 6: 0℃에서 MeOH (0.5 mL) 중 6I (6.7 mg, 9.27 μmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.4 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 중 두 방울의 H2O 및 HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 27 (4 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 7
메틸 N-[(14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00119
실시예 7을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00120
실시예 8
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00121
실시예 8을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 9
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16,18-트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카-1(17),2,4,6,15(18)-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00123
실시예 9를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 10
메틸 N-[(10S,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00125
실시예 10을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 11
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00127
실시예 11을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 12
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-17-메톡시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19),16-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00129
실시예 12를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 13
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9,17-디옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(18),2,4,6,15(19)-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00131
실시예 13을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 14
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,18-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00133
실시예 14를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 15
메틸 N-[(10R,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00135
실시예 15를 실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 단계 5H 중 화합물 5F는 화합물 5G로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00136
실시예 16
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6- 옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9- 옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00137
실시예 16을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 17
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2- 플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8,18- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00139
실시예 17을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 18
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(6-브로모-3-클로로-2- 플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8,17,18- 트리아자트리시클로[13.2.1.02,7]옥타데카- 1(18),2(7),3,5,15-펜타엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00141
실시예 18을 실시예 5에 기재된 절차에 따르며, 중간체 1은 중간체 2로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00142
실시예 19
메틸 N-[(10S,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00143
실시예 19를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00144
실시예 20
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-10- 메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00145
DMSO (1mL) 중 실시예1 (54 mg, 0.091 mmol)에 1-브로모-4-클로로벤젠 (17.37 mg, 0.091 mmol), NH4OH (0.016 mL, 0.118 mmol), L-프롤린 (10.45 mg, 0.091 mmol), 아이오딘화구리 (I) (17.28 mg, 0.091 mmol) 및 탄산칼륨 (37.6 mg, 0.272 mmol)을 첨가하고, Ar로 플러싱하고, 밀봉하고 95℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 고체를 여과하고, 정제용 HPLC로 2회 정제하였다. 목적 분획을 고진공 하에 건조시키고, 이어서 동결건조시켜 실시예 20을 솜털모양의 회백색 고체 4.89 mg로서 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 21
(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6- 옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-5- [(메톡시카르보닐)아미노]-10-메틸-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-16-윰-16-올레이트, TFA 염
Figure pct00147
1 드램 바이알에 들은 3-클로로벤조퍼옥시산 (8 mg, 0.036 mmol), 실시예 1 (5.6 mg, 9.41 μmol)에 ClCH2CH2Cl (0.2 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 건조시키고 추가로 동결건조시켜 실시예 21을 3 mg 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 22
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로페닐)-6-옥소- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소- 8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00149
실시예 22를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 23
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-11-히드록시-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염.
Figure pct00151
실시예 23을 실시예 6에 기재된 절차를 따르며, 단계 6I 중 6H는 6F로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 24
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-10-메틸-9-옥소-8- 아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00153
2A (R)-N-[(1E)-(3-브로모페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드: DCM (50 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.4326 g, 20.07 mmol) 및 Cs2CO3 (9.81 g, 30.1 mmol)의 혼합물에 DCM (50 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (4.08 g, 22.08 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM에 이어서 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2A (4.7626 g, 16.53 mmol, 82 % 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00154
2B (R)-N-((S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 환류 응축기를 장착한 둥근 바닥 플라스크에 2A (2.4673 g, 8.56 mmol), 알릴 브로마이드 (0.889 mL, 10.27 mmol) 및 THF (40 mL)를 채우고, 거기에 인듐 (1.180 g, 10.27 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 질소 하에 가열하고, 여기서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 진공 하에 밤새 두어 3A (3.18 g, 89%)를 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 24를 실시예 1에 기재된 절차에 따르며, 단계 1C 중 1B는 2B로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00156
실시예 25 (이성질체 2)
메틸 N-[(10S,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00157
및 실시예 26 (이성질체 3)
메틸 N-[(10R,14R)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00158
25A 메틸 N-{14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일}카르바메이트: 25A를 실시예 1과 유사한 절차를 사용하며, 중간체 4는 2-메틸부트-3-엔산으로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 25 및 실시예 26: 25A (187 mg)를 레지스 웰크(Regis Whelk)-O (R,R) 250 x 30 mm 칼럼을, 45% MeOH-0.1% DEA/55% CO2의 혼합물과 함께, 85 mL/분의 유량으로 150 bar 및 40℃에서 사용하여 키랄 SFC 분리 처리하였다. 4종의 이성질체를 수득하였다. 실시예 25 (이성질체 2) (95mg):
Figure pct00159
실시예 26 (이성질체3) (59mg):
Figure pct00160
실시예 27
메틸 N-[(14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-9-옥소-8,16- 디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00161
실시예 27을 실시예 1에 기재된 절차에 따르며, 단계 1G 중 중간체 4는 부트-3-엔산으로 대체함으로써 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 28
메틸 N-[(14S)-14-[4-(3-클로로-2,6- 디플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-9- 옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카- 1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트, TFA 염
Figure pct00163
DMSO (1 mL) 중 실시예 27 (0.016 g, 0.023 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.438 mg, 2.302 μmol)가 들은 밀봉가능한 바이알에 3-아이오도피리딘 (9.44 mg, 0.046 mmol) 및 Cs2CO3 (0.030 g, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하고, 이어서 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 가열하였다. 20시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 28 (2.1 mg, 12.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 29
메틸 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1- 일]-17-플루오로-10-메틸-9-옥소-8-아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-5-일]카르바메이트
Figure pct00165
실시예 29를 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00166

Claims (12)

  1. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00167

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure pct00168

    로부터 독립적으로 선택되고;
    ----는 임의적인 결합이고;
    R1은 H, 히드록시, 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 각 경우에 H 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, OH, F, OC1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8a는 H, F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
    R8b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
    R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00169

    로부터 독립적으로 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IX를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IX>
    Figure pct00170

    상기 식에서,
    R1은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 각 경우에 H 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, OH, F, OC1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8a는 H, F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
    R8b는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
    R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제3항에 있어서,
    R4는 H이고;
    R8a는 H, F, 및 Br로부터 독립적으로 선택되고;
    R8b는 F이고;
    R8c는 H, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  7. 제6항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  10. 혈전색전성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  11. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 29로부터 선택된 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 실시예 1 내지 29의 하위세트로부터 선택된 화합물.
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