JP7317905B2 - 第xia因子阻害剤としてのピリミジノン - Google Patents
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Description
一の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
環Aは
環Bは
R1は、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3は、H、CHF2、CD3、CH3および
R4は、HおよびFより独立して選択され;および
R5は、H、F、Cl、CH3およびOCH3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
ここで:
環Aが
環Bが
R1がHおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R2がF、Cl、CF3、CHF2およびCOOHより独立して選択され;
R3がH、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4がHおよびFより独立して選択され;および
R5がH、F、Cl、CH3およびOCH3より独立して選択される、
化合物等を提供する。
R1はC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4はHであり;および
R5はFおよびClより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
ここで:
R1がC1-4アルキルであり;
R2が、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3がCHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4がHであり;および
R5がFおよびClより独立して選択される
化合物等を提供する。
R1はC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4はHであり;および
R5は、FおよびClより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
ここで:
R1がC1-4アルキルであり;
R2がF、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3がCHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4がHであり;および
R5がFおよびClより独立して選択される
化合物等を提供する。
R2は、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;および
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
ここで:
環Aが
環Bが
R1が、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R2がCOOHであり;
R3がH、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4がHおよびFより独立して選択され;および
R5がH、F、Cl、CH3およびOCH3より独立して選択される
化合物等を提供する。
もう一つ別の実施態様において、R1はHならびにメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、<10μMの第XIa因子または血漿カリクレインのKi値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、<1μMの第XIa因子または血漿カリクレインのKi値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、<0.5μMの第XIa因子または血漿カリクレインのKi値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、<0.1μMの第XIa因子または血漿カリクレインのKi値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはアルコキシカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、1、2または3個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはアリール基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはアリールカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「カルボニル」なる語は、-C(O)-をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはシクロアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、NR2(ここでRは、各々、アルキル基である)をいう。2個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、1、2、3または4個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、-NHR(ここでRはハロアルキル基である)をいう。
「カルボキシ」なる語はC(=O)OHをいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はOHをいう。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(a)疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること;および/または(b)疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本発明の化合物の、血液凝固第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでpNA(パラニトロアニリン)が放出され、それを吸光度(405nm)の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるAMC(アミノメチルクマリン)を、380nmの励起に伴う460nmの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
(Vmax*S)/(Km+S)
(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))(結合部位が1個の場合の競合阻害剤について);または
vs/vo=A+(B-A)/(1+(I/IC50)n);および
Ki=IC50/(1+S/Km)(競合阻害剤について)
ここで、
voは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度;
vsは阻害剤の存在下における速度;
Vmaxは最大反応速度;
Iは阻害剤濃度;
Aは残存最小活性(通常は0に固定);
Bは残存最大活性(通常は1.0に固定);
nはヒル係数(予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度);
IC50はアッセイ条件下において50%の阻害が得られる阻害剤濃度;
Kiは酵素-阻害剤複合体の解離定数;
Sは基質濃度;
Kmは基質のミカエリス定数である。
遊離%=100x(T5h[緩衝液]/T5h[血清])
結合%=100-遊離%
回収%=100x((T5h[緩衝液]+T5h[血清])/T0[血清])
WO 2013/022814およびWO 2014/022766に開示のフェニルP2’マクロマクロ環と比べて、本願のピラゾリルP2’マクロ環は、意外な薬理活性を示した。表3に示されるように、本発明の化合物は、対照となる化合物と比べて、優れた抗凝固活性、溶解性および生物学的利用能を有する。
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、インビボにおける電気的に誘導された頸動脈血栓形成モデル(In Vivo Electrically-induced Carotid Artery Thrombosis Models)およびインビボにおけるウサギ動静脈シャント血栓形成モデル(In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Models)を含む、関連するインビボにおける血栓症モデルを用いて決定され得る。
ワン(Wong)ら(J.Pharmacol.Exp.Ther., 295: 212-218 (2000))に記載のウサギECAT実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド(New Zealand)ホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/時間 IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/時間 IM)で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。電磁流量プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置き、血流をモニター観察する。血栓形成が始まる前後で試験剤またはベヒクルが投与(静脈内、腹腔内、皮下または経口投与)されるであろう。血栓形成が始まる前の薬物処理は試験剤が血栓の形成を防止し、その形成の危険性を減少させる能力を具現化するのに使用され、それに対して血栓形成が始まった後の投与は発症した血栓症を治療する能力を具現化するのに使用される。血栓の形成は、外部ステンレス製双極電極を用い、4mAで3分間にわたって頸動脈を電気刺激することにより誘発される。頸動脈の血流を90分間にわたって持続的に測定し、血栓誘発性閉塞をモニター観察する。頸動脈の90分間にわたる全血流量は台形公式により算定される。次に、頸動脈の90分間にわたる平均血流量を、頸動脈の90分間にわたる全血流量を対照となる頸動脈の全血流量の%(仮に対照の血流量が90分間にわたって継続的に維持されたとすれば、それが結果となるであろう)に変換することにより決定する。化合物のED50(頸動脈の90分間にわたる平均血流量を対照の50%にまで増大させる用量)は、ヒル(Hill)のシグモイドEmaxの式(デルタグラフ(DeltaGraph);SPSSインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州)を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより見積もられる。
ワン(Wong)ら(Wong,P.C.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther., 292: 351-357 (2000))に記載のウサギAVシャント実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド(New Zealand)ホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/時間 IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/時間 IM)で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離してカテーテルを挿入する。セイラインで満たしたAVシャントの装置を用いて大腿動脈のカテーテルと大腿静脈のカテーテルの間を連結する。AVシャント装置はタイゴン(tygon)チューブの外側の部分(長さ=8cm;内径7.9mm)とチューブの内側の部分(長さ=2.5cm;内径4.8mm)とからなる。AVシャントはまた、8cm長の2-0絹糸(Ethicon、サマービル、ニュージャージ州)を含有する。血液は大腿動脈から、AVシャントを通って、大腿静脈に流れる。血液が流れて絹糸に曝されると血栓の形成が有意に誘発される。40分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。AVシャントを取り除く前に、試験剤またはベヒクルが投与(静脈内、腹腔内、皮下または経口投与)されるであろう。血栓の形成の阻害%を処理群の各々で測定する。ID50値(血栓の形成の50%阻害をもたらす用量)は、ヒルのシグモイドEmaxの式(デルタグラフ;SPSSインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州)を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより見積もられる。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand,J.P.ら、Heterocycles, 16 (1):35-37 (1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
方法B:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
方法C:ウォーターズ・アクイティ・UPLC・BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
方法X:ゾルバックス(ZORBAX)(登録商標)SB C18カラム(4.6x75mm);8分間にわたって0-100%の溶媒Bとする勾配溶出(2.5mL/分)に付し、ついで100%溶媒Bを2分間にわたって用いた。溶媒Aは(90%水、10%MeOH、0.02%H3PO4)であり、溶媒Bは(10%水、90%MeOH、0.02%H3PO4、UV220nm)であった。
実施例1. (9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Cs2CO3(14.41g、44.2ミリモル)を4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.00g、44.2ミリモル)およびDMF(40mL)の溶液に懸濁させた。120℃で5分間加熱した後、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムの固形物(13.48g、88ミリモル)を均等に10個に分けて20分間にわたって添加した。さらに加熱を10分間行った後に反応が終了した。該混合物を100mLの水を入れた分離漏斗に加え、Et2O(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(6.99g、42.9ミリモル、収率97%)を透明な無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.58(s,1H)、8.22(s,1H)、7.39-7.05(t,J=60Hz,1H)
N2をフラッシュした500mLのRBFに、(S)-tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(実施例3の記載に従って調製した)(10g、35.4ミリモル)、1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(6.34g、38.9ミリモル)およびジオキサン(100mL)を添加した。その溶液にN2を5分間通気した。次にPd(OAc)2(0.40g、1.7ミリモル)、ジ(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン(1.27g、3.5ミリモル)、K2CO3(14.7g、106ミリモル)およびPvOH(1.08g、10.61ミリモル)を添加した。反応混合物にN2を5分間通気し、次に該反応混合物を100℃で3時間加熱した。この時間の経過後、その溶液を室温に冷却し、水(200mL)を添加した。次に反応混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。その有機抽出液を合わせ、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、(S)-tert-ブチル (1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(12.91g、31.5ミリモル、収率89%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:410.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.80(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.34(s,1H)、7.31(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.27-6.91(t,J=58Hz,1H)、5.79-5.63(m,1H)、5.16-5.03(m,2H)、4.92(d,J=5.9Hz,1H)、2.67(t,J=6.4Hz,2H)、1.46(br.s,9H)
100mLの3ツ口RBFに、(S)-tert-ブチル (1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(0.78g、1.90ミリモル)のMeOH(12mL)中溶液およびNH4Cl(1.02g、19ミリモル)の水(3mL)中溶液を添加した。該溶液に、Fe(0.53g、9.49ミリモル)を加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱した。水(50mL)を添加した。室温に冷却した後、該混合物をセライト(CELITE)(登録商標)パッドを通して濾過し、MeOH(200mL)で濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAC(100mL)と水(100mL)の間に分配した。有機相を分離し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。DCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、(S)-tert-ブチル (1-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(0.585g、1.54ミリモル、収率81%)を油状物として得た。MS(ESI) m/z:380.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(dd,J=5.0、0.7Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.36(s,1H)、7.32(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.28-6.97(t,J=58Hz,1H)、5.80-5.66(m,1H)、5.65-5.53(m,1H)、5.13-5.03(m,2H)、4.87(br.s,1H)、3.22(br.s,2H)、2.65(t,J=6.5Hz,2H)、1.52-1.37(m,9H)
N2をフラッシュした三つ口の250mLのRBFに、(S)-tert-ブチル (1-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(5g、13.18ミリモル)およびEtOAc(50ml)の溶液を添加した。該溶液を-10℃に冷却し、(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(実施例2にして調製)(1.72g、17.13ミリモル)、ピリジン(4.26ml、52.7ミリモル)およびT3P(登録商標)(23.54ml、39.5ミリモル)を加えた。冷却浴を取り外し、該溶液を室温までの加温に供し、次に20時間にわたって攪拌した。水(30mL)およびEtOAc(30mL)を加え、混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル ((S)-1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(5.69g、12.33ミリモル、収率94%)を得た。MS(ESI) m/z:462.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.75(dd,J=5.0、0.6Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.32(t,J=59Hz,1H)、7.28(br.s,1H)、7.20(s,1H)、5.97-5.85(m,1H)、5.78-5.65(m,1H)、5.56-5.44(m,1H)、5.28-5.19(m,2H)、5.12(d,J=2.0Hz,2H)、4.91-4.82(m,1H)、3.20-3.11(m,1H)、2.72-2.62(m,2H)、1.48-1.43(s,9H)、1.33(d,J=6.8Hz,3H)
N2をフラッシュした2Lの三ツ口RBFに、tert-ブチル ((S)-1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(3g、6.50ミリモル)のEtOAc(1300ml)中溶液を加えた。該溶液にアルゴンを15分間散布した。グラブスII(1.38g、1.63ミリモル)を一度に添加した。反応混合物を還流温度で24時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(9R,10E,13S)-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(2.13g、4.91ミリモル、収率76%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:434.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=5.1Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.44-7.40(m,1H)、7.36(br.s,1H)、7.27(t,J=58Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.49-6.39(m,1H)、5.78(s,1H)、4.80(br.s,2H)、3.18-3.08(m,1H)、3.08-2.98(m,1H)、2.06-1.93(m,1H)、1.51(s,9H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)
Pd/C(0.60g、0.570ミリモル)を、tert-ブチル N-[(9R,10E,13S)-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(2.46g、5.68ミリモル)のEtOH(100mL)中溶液を含有する250mLのパール(Parr)水添フラスコに添加した。該フラスコをN2でパージし、H2で55psiにまで加圧し、18時間攪拌させた。反応物をセライト(CELITE)(登録商標)を通して濾過し、濃縮してtert-ブチル N-[(9R,13S)-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(2.17g、収率88%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:436.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.32(s,1H)、8.71(d,J=5.0Hz,1H)、7.96(t,J=58Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.32(d,J=4.8Hz,1H)、7.22(d,J=7.3Hz,1H)、4.66(d,J=8.3Hz,1H)、2.62(br.s,1H)、1.88(d,J=12.8Hz,1H)、1.77-1.59(m,2H)、1.42-1.28(m,9H)、1.15(d,J=18.2Hz,2H)、0.83(d,J=7.0Hz,3H)
4N HCl/ジオキサン(3.88mL、15.5ミリモル)をtert-ブチル N-[(9R,13S)-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(2.25g、5.2ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に添加した。その反応物を室温で2時間攪拌させた。該反応物を氷浴中で冷却し、7N NH3/MeOH(13.3mL、93.0ミリモル)を加えた。5分間経過した後、該反応物をCH2Cl2(80mL)で希釈し、形成した固体を濾過した。濾液を濃縮し、(9R,13S)-13-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(1.3g、3.88ミリモル、収率75%)を得た。MS(ESI) m/z:336.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.33(s,1H)、8.71(d,J=5.0Hz,1H)、7.94(t,J=58Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.40(s,1H)、7.32(d,J=5.0Hz,1H)、4.01(dd,J=10.2、5.1Hz,1H)、2.63-2.53(m,1H)、1.90-1.69(m,2H)、1.53-1.36(m,2H)、1.16-1.00(m,1H)、0.85(d,J=7.0Hz,3H)
6-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-オール(0.83g、2.7ミリモル)(実施例4にて調製)のACN(36mL)中の白色懸濁液を含有するフラスコ(100mL)に、HATU(1.12g、3.0ミリモル)およびDBU(0.53mL、3.5ミリモル)を添加した。得られた透明な黄色の溶液を室温で攪拌した。5分間経過した後、(9R,13S)-13-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(0.9g、2.68ミリモル)を添加し、得られた懸濁液を室温で3時間攪拌した。次に反応物を濃縮し、ヘキサン中0%~100%のEtOAcで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-3-(ジフルオロメチル)-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(0.87g、収率50%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:626.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.91-8.83(m,1H)、8.78-8.71(m,1H)、8.33(s,1H)、7.88(d,J=2.5Hz,1H)、7.74(s,2H)、7.69-7.67(m,1H)、7.65(s,1H)、7.63(t,J=58Hz,1H)、7.52-7.50(m,1H)、6.36(d,J=0.8Hz,1H)、6.06-5.95(m,1H)、2.76-2.65(m,1H)、2.36-2.21(m,1H)、2.08-1.93(m,2H)、1.63-1.53(m,1H)、1.53-1.42(m,1H)、0.99(d,J=6.9Hz,3H);HPLC分析(方法A):RT=8.87分間、純度=99.7%
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2ミリモル)の0℃でのTHF(100mL)中溶液に、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.948mL、4.43ミリモル)を添加し、つづいてSEM-Cl(12.55mL、70.7ミリモル)を滴下して加えた。次に該反応混合物を室温にまで徐々に昇温させ、室温で一夜攪拌した。ついで該反応混合物を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾールを透明な油状物(2.4g、収率21%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.31(s,1H)、8.10(s,1H)、5.46(s,2H)、3.67-3.55(m,2H)、0.99-0.90(m,2H)、0.05-0.03(m,9H)
N2をフラッシュした圧力バイアルに、(S)-ベンジル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(実施例5の記載に従って調製)(1.9g、6.00ミリモル)、4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(1.6g、6.60ミリモル)、ジ(アダマント-1-イル)(ブチル)ホスフィン(0.323g、0.90ミリモル)、PvOH(0.209mL、1.80ミリモル)およびK2CO3(2.48g、17.9ミリモル)を添加した。ついでその上記の混合物に、DMA(45mL)を添加し、該バイアルにN2を5分間パージした。次にこの混合物に、Pd(OAc)2(0.135g、0.600ミリモル)を添加した。反応混合物を再びN2で簡単にパージした。該バイアルを密封し、マイクロ波にて120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%水性LiCl(15mL)とEtOAc(30mL)の間に分配した。水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)-ベンジル (1-(4-(4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.92g、収率58%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:524.2(M+H)+
(S)-ベンジル (1-(4-(4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.92g、3.68ミリモル)(実施例2Bの記載に従って調製)のMeOH(20mL)およびAcOH(2mL)中溶液を油浴中で40℃に加熱した。次に上記の透明な溶液に、Zn(0.481g、7.35ミリモル)を、50:25:25%の3回に分けてゆっくりと添加し、その同じ温度で5分間攪拌させた。さらにZnを該反応物に添加した。反応混合物をLCMSでモニター観察し、終了している場合に、反応混合物を冷却し、次に2.0gのK2CO3(1mLのAcOHにつき1g)および2.0mLの水を添加した。ついで該反応混合物を5分間攪拌した。次に該反応混合物をセライト(CELITE)(登録商標)パッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をEtOAc(30mL)と飽和NaHCO3(15mL)溶液の間に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついで該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)-ベンジル (1-(4-(4-アミノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.15g、収率63%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:494.4(M+H)+
N2をフラッシュした三ツ口の250mLのRBFに、(S)-ベンジル (1-(4-(4-アミノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.15g、2.33ミリモル)およびEtOAc(15mL)の溶液を添加した。該溶液を-10℃に冷却し、(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(350mg、3.49ミリモル)、ピリジン(0.564mL、6.99ミリモル)およびT3P(登録商標)(2.77mL、4.66ミリモル)を加えた。冷却浴を取り外し、その溶液を室温への加温に供し、次に20時間にわたって攪拌した。水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル ((S)-1-(4-(4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.12g、収率79%)を得た。MS(ESI) m/z:576.4[M+H]+
N2をフラッシュした250mLの三ツ口のRBFに、ベンジル ((S)-1-(4-(4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.12g、1.945ミリモル)のDCE(18mL)中溶液を添加した。該溶液に15分間にわたってArを散布させた。グラブスII(662mg、0.778ミリモル)を一度に添加した。反応混合物をマイクロ波にて120℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル N-[(9R,10E,13S)-9-メチル-8-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(477mg、収率42%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:548.3[M+H]+
Pd/C(0.93g、0.871ミリモル)を、ベンジル N-[(9R,10E,13S)-9-メチル-8-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(477mg、0.871ミリモル)のEtOH(20mL)中溶液を含有する250mLのパール式(Parr)水添フラスコに添加した。該フラスコにN2をパージし、H2で55psiに加圧して4時間攪拌させた。該反応物をセライト(CELITE)(登録商標)床を介して濾過し、濃縮してベンジル N-[(9R,13S)-9-メチル-8-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(245mg、収率64%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:416.4[M+H]+
6-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-オール(0.580g、1.88ミリモル)(実施例4の記載に従って調製)のACN(25.0ml)中での白色懸濁液を含有するフラスコ(100mL)に、HATU(0.785g、2.06ミリモル)およびDBU(0.370ml、2.44ミリモル)を添加した。得られた黄色透明な溶液を室温で攪拌した。5分後、ベンジル N-[(9R,13S)-9-メチル-8-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(0.780g、1.88ミリモル)を加え、その得られた懸濁液を室温で3時間攪拌した。反応物を濃縮し、その粗材料を順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-9-メチル-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(0.65g、0.92ミリモル、収率49.0%)を得、紫色の固体として単離した。MS(ESI) m/z:706.7[M+H]+
(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-9-メチル-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(12mg、0.017ミリモル)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.2mL、2.60ミリモル)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC精製工程に付して精製し、(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン・トリフルオロ酢酸塩(5.3mg、収率43%)を淡桃色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.72-8.57(m,2H)、8.37(s,1H)、7.99(s,1H)、7.91(d,J=2.2Hz,1H)、7.82-7.72(m,2H)、7.70-7.63(m,2H)、6.41(s,1H)、6.11-5.95(m,1H)、2.81(td,J=6.8、3.4Hz,1H)、2.44-2.17(m,2H)、2.15-2.01(m,1H)、1.80-1.65(m,1H)、1.62-1.46(m,1H)、1.11(d,J=7.0Hz,3H)、1.01(br.s,1H);MS(ESI) m/z:576.4[M+H]+;HPLC分析(方法A):RT=6.98分間、純度=>95.0%
(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-9-メチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン・モノトリフルオロ酢酸塩(0.09g、0.16ミリモル)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.022g、0.16ミリモル)、3-ヨードピリジン(0.032g、0.16ミリモル)、CuI(2mg、10.5マイクロモル)、Cs2CO3(0.10g、0.31ミリモル)およびDMF(2mL)をテフロン(登録商標)製セプタムを含むバイアルに添加した。該混合物をエバキュエートに付し、Arで3回埋め戻し、ついで100℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、2mLのACN:H2O(9:1)溶液で希釈した。シリンジフィルターを通して濾過した後、生成物をプレパラティブHPLCに付して精製し、(9R,13S)-13-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル}-9-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2,5,14,16-ペンタエン-8-オン・トリフルオロ酢酸塩(52mg、42%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:653.6[M+H]+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.31-9.24(m,1H)、8.80-8.73(m,1H)、8.71-8.64(m,2H)、8.60(s,2H)、8.37(s,1H)、8.01-7.96(m,1H)、7.95-7.90(m,1H)、7.86-7.80(m,1H)、7.79-7.73(m,2H)、7.71-7.64(m,1H)、6.44-6.36(m,1H)、6.17-6.04(m,1H)、2.97-2.80(m,1H)、2.40-2.22(m,2H)、2.15-2.00(m,1H)、1.82-1.69(m,1H)、1.69-1.52(m,1H)、1.41-1.26(m,1H)、1.11(d,J=7.0Hz,3H). HPLC分析(方法A):RT=6.69分間、純度=97.5%
S-(-)-t-ブチル-スルフィンアミド(0.856g、7.06ミリモル)のDCM(14.13mL)中溶液に、CuSO4(2.481g、15.54ミリモル)および4-クロロピコリンアルデヒド[1.0g、7.06ミリモル、ネギ(Negi)(Synthesis, 991(1996))に記載の方法を修飾して調製]を連続して添加した。その白色懸濁液を室温で攪拌した。3時間後、褐色の懸濁液をセライト(CELITE)(登録商標)を通して濾過し、DCMで溶出して透明な褐色の濾液を得た。濃縮して粗生成物を褐色の油状物(1.85g)として得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(1.31g)を透明な黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:245.0(M+H)+
InCl3(13.56g、61.3ミリモル)のTHF(170mL)中の冷却(0-5℃)した混合物に、臭化アリルマグネシウム(Et2O中1M)(62mL、61.3ミリモル)を30分間にわたって滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供した。室温で1時間経過した後、4-クロロ-2-[(E)-2-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エテニル]ピリジン(10g、40.9ミリモル)のEtOH(170mL)中溶液を該反応混合物に添加した。2-3時間後、該反応物を50-55℃の真空下で濃縮した。その粗材料をEtOAc(200ml)と水(1x50ml)の間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1x100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、(R)-N-[(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(13.5g、106%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:287.2(M+H)+。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
(R)-N-[(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(75g、261ミリモル)をMeOH(1500mL)に溶かした。6N HCl(750ml、4.5モル)を添加した。反応物を室温で2-3時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水(2L)で希釈し、EtOAc(500ml)で洗浄した。水層をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、ついでEtOAc(3x1L)中に抽出した。有機層を合わせ、水(1x1L)およびブライン(1x1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、50-55℃の真空下で濃縮して(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(43g、90%)を得、それをさらに精製することなく用いた。MS(ESI) m/z:183.2(M+H)+
(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-アミン(42g、230ミリモル)をDCM(420mL)に溶かした。Et3N(32.1mL、230ミリモル)を添加し、つづいてBOC2O(53.4mL、230ミリモル)を滴下して加えた。反応物を室温で2-3時間攪拌した。該反応物を過剰量のDCM(1L)で希釈し、水(1x500ml)およびブライン(1x500ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(61g、86%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z:283.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.44(d,1H)、7.26-7.16(dd,2H)、5.69-5.61(m,1H)、5.59(bs,1H)、5.07-5.03(m,2H)、4.76(bs,1H)、2.62-2.55(m,2H)、1.42(s,9H)
2-メチルブタ-3-エン酸(5.59g、55.9ミリモル)およびNMM(6.14mL、55.9ミリモル)の0℃でのTHF(62mL)中溶液に、塩化ピバロイル(6.87mL、55.9ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、約2時間攪拌した。分離フラスコにて、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(8.25g、46.6ミリモル)の-78℃でのTHF(126mL)中溶液に、N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(20.49mL、51.2ミリモル)を滴下して加えた。35分後、この反応物をカニューレを介して第1反応物に移した。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和NH4Clでクエンチさせた。その反応物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物(15g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(R)-4-ベンジル-3-((R)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(6.59g、55%)を無色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:282.1(M+Na)+;1H NMR(500MHz、CDCl3)d 7.36-7.19(m,5H)、6.03-5.93(m,1H)、5.23-5.10(m,2H)、4.69-4.63(m,1H)、4.51-4.43(m,1H)、4.23-4.15(m,2H)、3.29(dd,J=13.5、3.3Hz,1H)、2.79(dd,J=13.5、9.6Hz,1H)、1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm。もう一つのジアステレオマーの(R)-4-ベンジル-3-((S)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(4.6g、38%)も白色の固体として得られた。MS(ESI) m/z:260.1(M+H)+
(R)-4-ベンジル-3-((R)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(6.05g、23.33ミリモル)の0℃でのTHF(146mL)中の無色透明な溶液に、30%水性H2O2(9.53mL、93ミリモル)を、つづいて2N LiOH(23.33mL、46.7ミリモル)を滴下して加えた。30分後、反応物を25mLの飽和Na2SO3および25mLの飽和NaHCO3でクエンチさせた。次に反応物を濃縮してTHFを取り除いた。残渣を水で希釈し、CHCl3(3x)で抽出した。水層を濃HClでpHが約3の酸性にし、ついでそれをEtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(2.15g、92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)d 10.84(br.s,1H)、5.94(ddd,J=17.4、10.1、7.4Hz,1H)、5.22-5.13(m,2H)、3.23-3.15(m,1H)、1.31(d,J=7.2Hz,3H)ppm
ラージなマイクロ波用バイアルに、tert-ブチル N-[(1S)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(1.0g、3.06ミリモル)(実施例2の記載に従って調製)、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.427g、3.36ミリモル)、ジオキサン(10ml)、ジ(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン(0.164g、0.458ミリモル)、K2CO3(1.267g、9.17ミリモル)およびピバリン酸(0.106ml、0.917ミリモル)を添加した。反応物をArで脱気処理に供した。その後で、Pd(OAc)2(0.069g、0.306ミリモル)を加え、該反応物を100℃で攪拌した。4時間後、加熱を止め、反応物を室温で72時間攪拌した。その反応物を水(20ml)でクエンチさせ、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘプタンおよびEtOAcを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(1S)-1-[2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.62g、54%)を白色の泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:374.08 (M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.73(d,J=5.2Hz,1H)、8.28-8.15(m,1H)、7.66-7.54(m,1H)、7.43-7.34(m,1H)、5.76-5.63(m,1H)、5.26-5.16(m,2H)、4.99(br.s,1H)、4.83(br.s,1H)、3.97-3.85(m,3H)、2.66-2.46(m,2H)、1.45(br.s,9H)
tert-ブチル N-[(1S)-1-[2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.62g、1.660ミリモル)の冷却(0℃)したアセトン(40ml)/水(12ml)溶液に、NH4Cl(0.444g、8.30ミリモル)およびZn(1.086g、16.60ミリモル)を添加した。氷浴を取り外し、反応物を18時間攪拌した。反応物を濾紙を通して濾過し、水(20ml)とEtOAc(75ml)に分配した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を溶出液としてDCMおよび0-10%MeOHを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(1S)-1-[2-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.46g、60%)を得た。MS(ESI) m/z:344.5 (M+H)+
tert-ブチル N-[(1S)-1-[2-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.6g、1.747ミリモル)に、(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(0.189g、1.893ミリモル)(実施例8の記載に従って調製)の0℃に冷却したEtOAc(5.8ml)中混合物を添加し、ピリジン(0. 0.424ml、5.24ミリモル)およびT3P(登録商標)の50%EtOAc溶液(2.1ml、3.49ミリモル)を加えた。24時間後、該反応物をNaHCO3(10ml)飽和水溶液とEtOAc(20ml)の間に分配した。水層をEtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。混合物を濾過して濃縮し、残渣を溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(1S)-1-(2-{1-メチル-4-[(2R)-2-メチルブタ-3-エナミド]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.35g、47%)を得た。MS(ESI) m/z:426.1 (M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.23(br.s,1H)、8.70-8.56(m,1H)、8.35(d,J=1.1Hz,1H)、7.56-7.44(m,1H)、7.25-7.14(m,1H)、6.03(ddd,J=17.2、10.2、8.0Hz,1H)、5.39-5.17(m,3H)、5.03-4.63(m,2H)、4.14-4.08(m,3H)、3.22(quin,J=7.2Hz,1H)、2.66-2.49(m,1H)、1.84-1.72(m,1H)、1.50-1.40(m,9H)、1.42-1.37(m,3H)、1.06-0.93(m,1H)
tert-ブチル N-[(1S)-1-(2-{1-メチル-4-[(2R)-2-メチルブタ-3-エナミド]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリジン-4-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.160g、0.376ミリモル)の脱気処理に付したDCE(20ml)溶液に、グラブスII(0.096g、0.113ミリモル)を添加し、該反応混合物をマイクロ波にて120℃で30分間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてDCMおよびMeOHを用いる順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(29mg、19%)を緑色のフィルムとして得た。MS(ESI) m/z:398.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=4.7Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.23(d,J=13.8Hz,1H)、7.03-6.94(m,1H)、6.61(s,1H)、5.82-5.71(m,1H)、5.19-5.09(m,2H)、4.75(br.s,1H)、4.15-4.09(m,3H)、3.19-3.10(m,1H)、2.67(br.s,1H)、2.28-2.15(m,2H)、1.54-1.39(m,9H)、1.34-1.28(m,3H)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.5g、22.11ミリモル)のTHF(50mL)中溶液に、NaH(0.973g、24.32ミリモル)を添加し、その混合物を室温で5分間攪拌した。次にこの懸濁液に、CH3I(1.382mL、22.11ミリモル)を加え、室温で一夜攪拌した。ついで反応混合物をEtOAc(2x25mL)で希釈し、ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを白色の固体(1.9g、収率80%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ(ppm) 8.12(s,1H)、8.06(s,1H)、3.97(s,3H)
N2をフラッシュした圧力バイアルに、(S)-tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(3.0g、10.61ミリモル)、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.348g、10.61ミリモル)、ジ(アダマント-1-イル)(ブチル)ホスフィン(1.141g、3.18ミリモル)、PvOH(0.369ml、3.18ミリモル)およびK2CO3(4.40g、31.8ミリモル)を添加した。次にその上記した混合物に、DMF(21mL)を添加し、該バイアルをN2で5分間パージした。ついでこの混合物に、Pd(OAc)2(0.476g、2.122ミリモル)を添加した。反応混合物をN2で再び簡単にパージした。そのバイアルを密封し、油浴中にて120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%水性LiCl(15mL)とEtOAc(30mL)の間に分配した。水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次にその粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)-tert-ブチル (1-(4-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.2g、収率29%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:374.4(M+H)+
(S)-tert-ブチル (1-(4-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(1.2g、3.21ミリモル)のMeOH(10mL)およびAcOH(1mL)中溶液を油浴中にて40℃で加熱した。次にその上記した透明な溶液に、Zn(0.420g、6.43ミリモル)を50:25:25%の割合で3回に分けてゆっくりと添加し、その同じ温度で5分間攪拌させた。反応混合物をLCMSでモニター観察し、反応が完了するや否や、その冷却した反応混合物に1gのK2CO3(1mLのAcOHに対して1g)および1mLの水を添加した。次に該反応混合物を5分間攪拌した。ついで該反応混合物をセライト(CELITE)(登録商標)パッド上で濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次に該粗生成物をEtOAc(30mL)とNaHCO3飽和水溶液(15mL)の間に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)-tert-ブチル (1-(4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(0.88g、収率76%)を淡褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z:344.4(M+H)+
N2をフラッシュした三ツ口の250mLのRBFに、(S)-tert-ブチル (1-(4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(620mg、1.805ミリモル)およびEtOAc(15mL)の溶液を加えた。その溶液を-10℃に冷却し、(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(実施例2の記載に従って調製)(271mg、2.71ミリモル)、ピリジン(0.437mL、5.42ミリモル)およびT3P(登録商標)(2.149mL、3.61ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、その溶液を室温への加温に供し、次に20時間にわたって攪拌した。水(15mL)およびEtOAc(15mL)を加え、該混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル ((S)-1-(4-(1-メチル-4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(0.26g、収率34%)を得た。MS(ESI) m/z:426.5[M+H]+
N2をフラッシュした250mLの三ツ口のRBFに、tert-ブチル ((S)-1-(4-(1-メチル-4-((R)-2-メチルブタ-3-エナミド)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(266mg、0.625ミリモル)のDCE(18mL)中溶液を添加した。該溶液にアルゴンで15分間にわたって散布した。グラブスII(213mg、0.250ミリモル)を一度に添加した。該反応混合物をマイクロ波にて120℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert-ブチル N-[(9R,10E,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(60mg、収率23%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:398.4[M+H]+
Pd/C(0.016g、0.015ミリモル)がtert-ブチル N-[(9R,10E,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(60mg、0.151ミリモル)のEtOH(6mL)中溶液を含む100mLのパール式水添フラスコに加えられた。そのフラスコにN2をパージし、H2で55psiに加圧し、5時間攪拌させた。反応物をセライト(CELITE)(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮してtert-ブチル N-[(9R,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(48mg、収率76%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:400.5[M+H]+
tert-ブチル N-[(9R,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(48mg、0.120ミリモル)のDCM(2.5mL)中溶液に、TFA(0.6mL、7.79ミリモル)を添加し、反応物を室温で1.5時間攪拌した。次にその反応混合物を濃縮して(9R,13S)-13-アミノ-3,9-ジメチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン・ビストリフルオロ酢酸塩(63mg、収率94%)を褐色の固体として得、次にそれをMeOH(1mL)に溶かし、褐色で透明な溶液を得た。その溶液を予め濯いだアギレント(AGILENT(登録商標)ストラトスフェアズ(StratoSpheres)SPE PL-HCO3 MP樹脂カートリッジに加えた。重力濾過に付し、MeOHで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して(9R,13S)-13-アミノ-3,9-ジメチル-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-8-オン(25mg、93%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z:300.4[M+H]+
DIAD(5.59mL、28.7ミリモル)をwas added to a solution of 4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.5g、22.11ミリモル)、CD3OD(0.898mL、22.11ミリモル)およびPh3P(樹脂結合した)(8.84g、26.5ミリモル)のTHF(40ml)中溶液に添加し、一夜攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をDCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(1.92g、14.76ミリモル、収率66.7%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:131.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.13(d,J=0.4Hz,1H)、8.05(s,1H)
ラージなマイクロ波用バイアルに、(S)-tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバマート(2.61g、9.22ミリモル)、1-(2H3)メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、7.69ミリモル)、ジ(アダマンタニル)(ブチル)ホスフィン(0.413g、1.15ミリモル)、K2CO3(3.19g、23.06ミリモル)およびピバリン酸(0.268ml、2.306ミリモル)と、DMF(15.37ml)とを添加した。反応物をアルゴンで10分間パージし、Pd(OAc)2(0.173g、0.769ミリモル)を加え、バイアルに栓をし、115℃で一夜攪拌した。次に該反応物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。水層をさらなるEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(1.49g、3.96ミリモル、収率51.5%)を薄紫色の泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:377.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.77(d,J=4.8Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.26(s,1H)、7.23(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、5.78-5.65(m,1H)、5.55(d,J=6.8Hz,1H)、5.14-5.03(m,2H)、4.89(d,J=6.8Hz,1H)、2.66(t,J=6.6Hz,2H)、1.44(s,9H)
tert-ブチル N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン-2-イル}ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(1.45g、3.85ミリモル)をアセトン(15ml)/水(3ml)に溶かし、0℃に冷却し、NH4Cl(1.030g、19.26ミリモル)および亜鉛(2.52g、38.5ミリモル)を加え、つづいて氷浴を取り外した。1時間後、反応物を濾過し、濾液を水(30ml)とEtOAc(50ml)の間に分配した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮した。残渣をDCM/MeOHの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.62g、46.5%)を得た。MS(ESI) m/z:347.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.67(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、7.26-7.23(m,2H)、7.21(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、5.79-5.66(m,1H)、5.58(d,J=7.3Hz,1H)、5.11-5.05(m,2H)、4.86(q,J=6.6Hz,1H)、2.64(t,J=6.7Hz,2H)、1.44(s,9H)
(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(233mg、2.327ミリモル)、tert-ブチル N-[(1S)-1-{4-[4-アミノ-1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン-2-イル}ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(620mg、1.79ミリモル)、ピリジン(0.433ml、5.37ミリモル)/EtOAc(17.900ml)をAr下で-10℃に冷却し、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%)(2.131ml、3.58ミリモル)を滴下して加え、徐々に室温までの加温に供した。3.5時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.5M K2HPO4で、つづいてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物をヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(529mg、1.234ミリモル、収率69.0%)を黄色の泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:429.2(M+H)+
5個のラージなマイクロ波用バイアルに、脱気処理に供したDCE(90ml)中のtert-ブチル N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)メチル-4-[(2R)-2-メチルブタ-3-エナミド]-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン-2-イル}ブタ-3-エン-1-イル]カルバマート(0.51g、1.190ミリモル)を等量に分けて入れ、グラブスII(0.404g、0.476ミリモル)の存在下にて120℃で30分間光照射に付した。反応物を合わせ、濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.124g、26.0%)を褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z:401.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.19(d,J=4.8Hz,1H)、6.80(s,1H)、6.37(d,J=7.5Hz,1H)、5.68(t,J=11.2Hz,1H)、4.82-4.63(m,2H)、3.12-2.93(m,2H)、1.93(q,J=11.1Hz,1H)、1.48(s,9H)、1.15(d,J=5.9Hz,3H)
PtO2(6.80mg、0.030ミリモル)をtert-ブチル N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)メチル-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,10,14,16-ヘキサエン-13-イル]カルバマート(0.120g、0.300ミリモル)のEtOH(10ml)中攪拌溶液に添加した。その懸濁液を水素雰囲気(55psi)に1時間供した。触媒をセライト(CELITE)(登録商標)のプラグを通して濾去し、濾液を濃縮した。生成物(0.104g、86%)をさらに精製することなくそのまま次の工程に持ち越した。MS(ESI) m/z:403.2(M+H)+
ジオキサン中4.0M HCl溶液(1.621ml)をtert-ブチル N-[(9R,13S)-3-(2H3)メチル-9-メチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]カルバマート(0.100g、0.248ミリモル)のMeOH(3ml)中攪拌溶液に添加し、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、高真空下に置いた。その塩化水素塩を、MeOHに溶かし、NaHCO3結合した樹脂のカートリッジ(ストラトスフェア(StratoSpheres)SPE;500mg、0.90ミリモルのローディング)を通すことで遊離塩基とし、濾液を濃縮した。その材料を次の反応にそのまま持ち越した。MS(ESI) m/z:303.4(M+H)+
エチル 1-(4-クロロ-2-{1-[(9R,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル}フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩(0.020g、0.027ミリモル)のMeOH(0.54mL)および1.0M NaOH(0.14mL、0.14ミリモル)中の無色で透明な溶液を室温で攪拌した。2時間後、反応を停止させ、1.0M HClで中和し、次に反応物を濃縮して白色の固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮し、そして凍結乾燥に付した後、1-(4-クロロ-2-{1-[(9R,13S)-3,9-ジメチル-8-オキソ-3,4,7,15-テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ-1(18),2(6),4,14,16-ペンタエン-13-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル}フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(0.0126g、収率64%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:600.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.78(s,1H)、8.73(s,1H)、8.71(d,J=5.2Hz,1H)、7.89(d,J=2.2Hz,1H)、7.76-7.73(m,1H)、7.70-7.66(m,2H)、7.50(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.49(s,1H)、6.40(s,1H)、6.00-5.94(m,1H)、4.05(s,3H)、2.74-2.66(m,1H)、2.32-2.23(m,1H)、2.11-1.93(m,2H)、1.64-1.54(m,1H)、1.51-1.40(m,1H)、1.00(d,J=6.9Hz,3H)、0.73-0.61(m,1H);HPLC分析(方法A)RT=3.37分間、純度=100%
Claims (11)
- 式(I):
環Aは
環Bは
R1は、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R2は、F、Cl、CF3、CHF2およびCOOHより独立して選択され;
R3は、H、CHF2、CD3、CH3および
R4は、HおよびFより独立して選択され;および
R5は、H、F、Cl、CH3およびOCH3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の治療に用いる医薬組成物。 - R2がF、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(II):
R1はC1-4アルキルであり;
R2は、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4はHであり;および
R5はFおよびClより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(III):
R1はC1-4アルキルであり;
R2は、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択され;
R4はHであり;および
R5は、FおよびClより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(IV):
R2は、F、Cl、CF3およびCHF2より独立して選択され;および
R3は、CHF2、CD3およびCH3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 -
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
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