TW202229280A

TW202229280A - （６ｒ，１０ｓ）－１０－｛４－［５－氯－２－（４－氯－１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）苯基］－６－側氧基－１（６ｈ）－嘧啶基｝－１－（二氟甲基）－６－甲基－１，４，７，８，９，１０－六氫－１１，１５－（亞甲橋基）吡唑并［４，３－ｂ］［１，７］二氮雜環十四炔－５（６ｈ）－酮之製備方法

Info

Publication number: TW202229280A
Application number: TW110137557A
Authority: TW
Inventors: 蘇布哈莫克吉; 威廉Ｐ賈拉格爾; 克里斯多福羅伯特傑米森; 依柔魏; 瑟蓋克羅圖欽; 阿馬爾吉特辛格; 尼可拉斯庫尼瑞; 克里斯斯福加塔基斯; 艾德萊恩歐爾提茲; 史蒂芬Ｒ韋斯尼斯基; 斌鄭; 宇羅; 塞巴斯丁法蘭寇斯伊曼紐里瑪麗; 海慕西里爾班; 柯斯蒂安廷切爾尼琴科; 迪亞哥佛南多多明尼克布羅吉尼; 賽蒙亞伯特瓦格斯楚; 維支忠高; 卡爾路特; 伯裘恩施邁茨鮑爾
Original assignee: 美商必治妥美雅史谷比公司; 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2020-10-12
Filing date: 2021-10-08
Publication date: 2022-08-01
Also published as: IL301889A; CO2023005883A2; CA3195024A1; AU2021360411A9; CN117120418A; KR20230106611A; AU2021360411A1; WO2022081473A1; UY39469A; CL2023001049A1; EP4225757A1; JP2023545129A; PE20231310A1; MX2023004237A; AR123762A1; US20230416252A1; BR112023006200A2

Abstract

本申請案大體上係關於(6R,10S)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6H)-酮之若干製備方法：

Description

(6R,10S)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-B][1,7]二氮雜環十四炔-5(6H)-酮之製備方法

本發明大體上係關於(6R,10S)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6H)-酮(一種適用於治療血栓栓塞病症之FXIa抑制劑)之若干製備方法，該等血栓栓塞病症包括靜脈血栓及深靜脈血栓。

因子XIa為一種參與調控血凝結之血漿絲胺酸蛋白酶，該血凝結係藉由組織因子(TF)與因子VII (FVII)結合以產生因子VIIa (FVIIa)而活體內引發。所得TF:FVIIa複合物活化因子IX (FIX)及因子X (FX)，其使得產生因子Xa (FXa)。所產生之FXa催化凝血酶原轉化為少量凝血酶，隨後此路徑藉由組織因子路徑抑制劑(TFPI)中斷。凝血過程隨後經由催化量之凝血酶回饋活化因子V、VIII及XI而進一步傳播。(Gailani, D.等人, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)。)所得凝血酶爆發將血纖維蛋白原轉化為血纖維蛋白，該纖維蛋白聚合以形成血凝塊之結構骨架且活化血小板，該等血小板為凝血之關鍵細胞組分(Hoffman, M., Blood Reviews,17:S1-S5 (2003))。因此，因子XIa在傳播此擴增迴路中發揮關鍵作用，且因此為抗血栓療法之有吸引力的目標。

美國專利第9,453,018號揭示作為適用於治療血栓栓塞病症之因子XIa抑制劑的巨環化合物。該等化合物中之一者具有以下結構：

化合物(I)

然而，存在與以下情形相關之困難：使揭示於美國專利第9,453,018號中之多步合成適應於較大規模合成，諸如在實驗工廠中或在製造規模上生產。一個困難係古露比斯(Grubbs) (II)試劑由於其較高成本而並不容易適應於商業規模合成。此外，持續地需要尋找一種提供較高產率以便改良製造經濟及/或減少浪費之方法。較佳地，新方法將採用較不昂貴的起始材料。

相較於藉由實驗室標度方法通常所製備之量，本申請案係針對適用於製備更大量之化合物(I)的方法。相較於先前所揭示的在製造規模上之方法的產率，本申請案亦針對提供更高化合物(I)產率之方法。

具體言之，採用替代新穎化合物以達成化合物(I)，該等新穎化合物減少合成步驟之量，不太昂貴，且最終提供較高產率。

本文中描述(6R,10S)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6H)-酮之若干製備方法。

因此，在一第一態樣中，本發明提供一種用於製備化合物之結晶溶劑合物形式的方法，該化合物由以下表示：

化合物(I)；該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物A：

化合物A 與 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛在合適的溶劑中反應，以得到含有甲醇作為副產物之混合物； (b)向步驟(a)之該混合物中添加具有以下結構之化合物C：

化合物C 以得到化合物(I)之結晶溶劑合物形式：

化合物(I)。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的一實施例中，在步驟(b)之前移除甲醇。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的一實施例中，在自步驟(a)之混合物移除甲醇之後添加乙酸。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的另一實施例中，在步驟(b)中添加化合物C之後添加三甲胺。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的一實施例中，使化合物(I)在甲醇與水之混合物中結晶，隨後用丙酮水溶液進行沖洗以得到化合物(I)之結晶丙酮溶劑合物形式。

在一第二態樣中，本發明提供一種以下之結晶溶劑合物形式：

化合物(I)。

在化合物(I)之結晶溶劑合物形式之X射線粉末繞射圖案的一實施例中，該X射線粉末繞射圖案包含一、二、三或四個選自按以下°2θ值表述之峰的峰：20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2及23.9±0.2。

在化合物(I)之結晶丙酮溶劑合物形式的一實施例中，該結晶形式展現出具有以倒數波數單位(cm ^-1)表述為以下值之特徵峰的傅立葉(Fourier)變換紅外光譜：約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801及約696。

參考與隨附圖式及實例結合之以下實施方式可更容易地理解本發明，該等隨附圖式及實例形成本發明之一部分。應理解，本發明不限於本文中所描述及/或展示之特定裝置、方法、應用、條件或參數，且本文中所使用之術語僅出於藉助於實例來描述特定實施例的目的，且不意欲限制所主張之發明。另外，如包括隨附申請專利範圍之本說明書中所使用，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數，且對特定數值之參考包括至少該特定值。

如本文中所使用，術語「包含」、「包括」、「具有(having/has)」、「可」、「含有」及其變化形式意欲為需要經命名成分/步驟之存在且准許其他成分/步驟之存在的開放式過渡片語、術語或字語。然而，此描述應理解為亦描述如「由」所枚舉化合物「組成」及「基本上由」所枚舉化合物「組成」之組合物或方法，其僅允許經命名化合物以及任何醫藥學載劑之存在，且不包括其他化合物。定義

如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而經改質。此等最終產物之游離形式及鹽皆在本發明之範疇內。

除非另外指示，否則所有對掌性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式在本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之諸多幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述本發明之化合物的順式及反式(或 E型及 Z型)幾何異構物，且該等順式及反式幾何異構物可以異構物混合物形式或以經分離之異構物形式進行分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式進行分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。

術語「立體異構物」係指具有相同構成之異構物，其不同之處在於該等異構物之原子在空間中的排列。鏡像異構物及非鏡像異構物為立體異構物之實例。術語「鏡像異構物」係指彼此為鏡像且不可重疊之分子物種對中之一者。術語「非鏡像異構物」係指不為鏡像之立體異構物。術語「外消旋體」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物種構成之組合物，其中組合物不含光學活性。

符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基的組態。異構物描述符「R」及「S」如本文中所描述用於指示相對於核心分子之原子組態，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))。

術語「對掌性」係指使得不可能將分子疊印於其鏡像上的分子結構特性。術語「同對掌性」係指鏡像異構物純度之狀態。術語「光學活性」係指同對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光之平面的角度。

本發明之化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構形式只要其可能存在則皆包括於本發明內。

IR光譜分析，尤其FT-IR為可用以與X射線粉末繞射一起或與X射線粉末繞射分開表徵固體形式的技術。在IR光譜中，經吸收光以「波數」單位(cm ^-1)標繪於曲線圖之x軸上，其中強度在y軸上。IR峰之位置的變化亦存在，且可歸因於樣本條件以及資料收集與處理。本文中所報導之IR光譜的典型變異性為約±2.0 cm ^-1。因此，當參考IR峰時，字語「約」之使用意謂包括此變異性，且本文中所揭示之所有IR峰意欲報導具有此變異性。

術語「還原劑」係指將藉由向起始材料中之碳原子中添加氫原子或向此碳中添加電子而降低此碳之氧化態的任何試劑，且由此對於一般熟習此項技術及知識者將顯而易見。「還原劑」之定義包括但不限於：硼烷-二甲硫複合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、兒茶酚硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鈉-甲醇複合物、硼氫化鉀、羥基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、正丁基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈣(II)、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化正丁基-二異丁基鋁、氫化鈉雙甲氧基乙氧基鋁、三乙氧基矽烷、二乙氧基甲基矽烷、氫化鋰、鋰、鈉、氫Ni/B及其類似者。某些酸及路易斯酸(Lewis acidic)試劑增強還原試劑之活性。此類酸性試劑之實例包括：乙酸、甲烷磺酸、氫氯酸及其類似者。此類路易斯酸試劑之實例包括：三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三氯化鋁、氯化鋰、三氯化釩、二氯化二環戊二烯基鈦、氟化銫、氟化鉀、氯化鋅(II)、溴化鋅(II)、碘化鋅(II)及其類似者。

術語「氧化劑」係指經歷獲得一或多個電子之化學反應的化學物種。氧化劑亦指增加與氧之鍵結數目或減少與氫之鍵結數目的任何物質。氧化劑之實例包括但不限於：氧氣(O ₂)、臭氧(O ₃)、過氧化氫(H ₂O ₂)及其他無機過氧化物、芬頓試劑(Fenton's reagent)、氟氣(F ₂)、氯氣(Cl ₂)及其他鹵素、硝酸(HNO ₃)及硝酸鹽化合物、硫酸(H ₂SO ₄)、過二硫酸(H ₂S ₂O ₈)、過一硫酸(H ₂SO ₅)、次氯酸鹽、亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽，及其他類似鹵素化合物，如家用漂白劑(NaClO)；六價鉻化合物，諸如鉻酸及二鉻酸以及三氧化鉻、氯鉻酸吡錠(PCC)及鉻酸鹽/重鉻酸鹽化合物；高錳酸化合物，諸如高錳酸鉀(KMnO ₄)；過硼酸鈉(NaBO ₃)；氧化亞氮(N ₂O)；二氧化氮/四氧化二氮(NO ₂/N ₂O ₄)；硝酸鉀(KNO ₃)；黑色粉末鉍酸鈉(NaBiO ₃)中之氧化劑；鈰(IV)化合物，諸如硝酸鈰銨及硫酸鈰、二氧化鉛(PbO ₂)。

術語「脫水劑」係指自材料脫水或移除水之任何物質。在發生脫水之化學反應中，反應分子失去水分子。脫水劑亦可指驅動脫水反應之任何物質。實例包括但不限於：磷醯氯(POCl ₃)、(COCl) ₂、PCl ₅、SOCl ₂、PCl ₃、氯化二甲基氯甲亞胺鹽(dimethylchloroformiminium chloride) (ClCH=N(CH ₃) ₂Cl)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-環己基-(2-(N-𠰌啉基)乙基)碳化二亞胺甲-對甲苯磺酸鹽(CMCT)、甲磺醯氯(MsCl)或4-甲苯磺醯氯(TsCl)與有機鹼、TiCl ₄與有機鹼、PPh ₃與CCl ₄或CBr ₄、SO ₃•Py、特戊醯氯與有機鹼及三聚氯化氰與有機鹼。

術語「可移除保護基」或「保護基」係指當結合至諸如羥基或羧基之氧原子或胺基之氮原子的官能基時防止在此等官能基處發生反應之任何基團，且該保護基可藉由習知化學或酶促步驟移除以重建官能基。所採用之特定可移除保護基不係關鍵的。

如本文中所使用之術語「配位體」係指接合鈀之膦衍生物，諸如單齒或雙齒芳基或烷基膦，該膦衍生物能夠與鈀原子錯合。術語為熟悉特定技術者所熟知。

術語「氯化劑」或「氯化物質」係指向受質添加氯原子之任何物質。氯化劑為氧化劑之特定類型。實例包括但不限於：1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲、NCS、NaClO、三氯異三聚氰酸、亞硫醯氯(SOCl ₂)、草醯氯((COCl) ₂)。

如本文中所使用，縮寫定義如下：

Me	甲基
Et	乙基
Pr	丙基
i-Pr	異丙基
Bu	丁基
i-Bu	異丁基
t-Bu	三級丁基
Ph	苯基
Bn	苄基
Boc或BOC	三級丁氧基羰基
Boc ₂O	二碳酸二-三級丁酯
AcOH或HOAc	乙酸
AlCl ₃	氯化鋁
AIBN	偶氮二異丁腈
水溶液	aq
BBr ₃	三溴化硼
BCl ₃	三氯化硼
BEMP	2-三級丁亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜鄰雜苯
BOP試劑	六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻
柏傑士試劑(Burgess reagent)	1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯
Cbz	苄氧基羰基
DCM或CH ₂Cl ₂	二氯甲烷
CH ₃CN或ACN	乙腈
CDCl ₃	氘-氯仿
CHCl ₃	氯仿
mCPBA或m-CPBA	間氯過苯甲酸
Cs ₂CO ₃	碳酸銫
Cu(OAc) ₂	乙酸銅(II)
CuI	碘化銅(I)
CuSO ₄	硫酸銅(II)
Cy ₂NMe	N-環己基-N-甲基環己胺
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE	1,2-二氯乙烷
DEA	二乙胺
戴斯-馬丁(Dess-Martin)	1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI	二異丙基碳化二亞胺
DIEA、DIPEA或休尼格氏鹼(Hunig's base)	二異丙基乙胺
DMAP	4-二甲基胺基吡啶
DME	1,2-二甲氧基乙烷
DMF	二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
cDNA	互補DNA
Dppp	(R)-(+)-1,2-雙(二苯膦基)丙烷
DuPhos	(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷烷基)苯
EDC	N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺
EDCI	N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽
EDTA	乙二胺四乙酸
( S,S)-EtDuPhosRh(I)	(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷烷基)苯(1,5-環辛二烯)三氟甲烷磺酸銠(I)
Et ₃N或TEA	三乙胺
EtOAc	乙酸乙酯
Et ₂O	二乙醚
EtOH	乙醇
GMF	玻璃微纖維過濾器
Grubbs II	(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕
HCl	氫氯酸
HATU	六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HEPES	4-(2-羥基乙基))哌𠯤-1-乙磺酸
Hex	己烷
HOBt或HOBT	1-羥基苯并三唑
H ₂O ₂	過氧化氫
H ₂SO ₄	硫酸
IBX	2-碘氧基苯甲酸
InCl ₃	氯化銦(III)
瓊斯試劑(Jones reagent)	含CrO ₃之H ₂SO ₄水溶液，2 M
K ₂CO ₃	碳酸鉀
K ₂HPO ₄	磷酸氫二鉀
K ₃PO ₄	磷酸三鉀
KOAc	乙酸鉀
K ₃PO ₄	磷酸鉀
LAH	氫化鋰鋁
LG	離去基
LiOH	氫氧化鋰
MeOH	甲醇
MgSO ₄	硫酸鎂
MsOH或MSA	甲基磺酸
NaCl	氯化鈉
NaH	氫化鈉
NaHCO ₃	碳酸氫鈉
Na ₂CO ₃	碳酸鈉
NaOH	氫氧化鈉
Na ₂SO ₃	亞硫酸鈉
Na ₂SO ₄	硫酸鈉
NBS	N-溴丁二醯亞胺
NCS	N-氯丁二醯亞胺
NH ₃	氨
NH ₄Cl	氯化銨
NH ₄OH	氫氧化銨
NH ₄COOH	甲酸銨
NMM	N-甲基𠰌啉
OTf	三氟甲磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽
Pd(烯丙基)(CatacxiumA)Cl	烯丙基氯化鈀二(1-金剛烷基)-正丁基膦
Pd ₂(dba) ₃	參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(OAc) ₂	乙酸鈀(II)
Pd/C	鈀/碳
Pd(dppf)Cl ₂	[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)
Ph ₃PCl ₂	三苯基二氯化膦
PG	保護基
POCl ₃	氧氯化磷
PMDTA	N,N,N',N'',N''-五甲基二乙三胺
i-PrOH或IPA	異丙醇
PS	聚苯乙烯
rt	室溫
SEM-Cl	2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物
SiO ₂	二氧化矽
SnCl ₂	氯化錫(II)
TBAI	碘化四-正丁基銨
TBN	亞硝酸三級丁酯
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TMEDA	四甲基乙二胺
TMSCHN ₂	三甲基矽基重氮甲烷
T3P®	丙烷膦酸酐
TRIS	參(羥甲基)胺基甲烷
pTsOH	對甲苯磺酸

如本文中所使用之額外縮寫如下：「℃」針對攝氏度，「eq」或「equiv」針對當量(equivalent/equivalents)，「aq」針對水溶液，「g」針對公克(gram/grams)，「mg」針對毫克(milligram/milligrams)，「L」針對公升(liter/liters)，「mL」針對毫升(milliliter/milliliters)，「μL」針對微升(microliter/microliters)，「N」針對「標準」，「M」針對莫耳，「mmol」針對毫莫耳(millimole/millimoles)，「min」針對分鐘(minute/minutes)，「h」針對小時(hour/hours)，「rt」針對室溫，「RT」針對滯留時間，「RBF」針對圓底燒瓶，「atm」針對氛圍，「psi」針對磅/平方吋，「conc」針對濃縮，「RCM」針對閉環複分解，「sat」或「sat'd」針對飽和，「MW」針對分子量，「mp」針對熔點，「ee」針對鏡像異構過量，「MS」或「Mass Spec」針對質譜，「ESI」針對電噴霧電離質譜，「HR」針對高解析度，「HRMS」針對高解析度質譜，「LCMS」針對液相層析質譜，「HPLC」針對高壓液相層析，「RP HPLC」針對逆相HPLC，「TLC」或「tlc」針對薄層層析，「NMR」針對核磁共振光譜，「nOe」針對核奧氏效應(Overhauser)光譜分析，「 ¹H」針對質子，「δ」針對差量，「s」針對單重峰，「d」針對二重峰，「t」針對三重峰，「q」針對四重峰，「m」針對多重峰，「br」針對寬峰，「Hz」針對赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟悉的立體化學標示。 實施例

本申請案係針對多種合成中間物及用於製備彼等中間物及化合物(I)之方法。

此等例示性方法之一般態樣描述於流程及實例中。以下方法之產物中的每一者視情況在其用於後續方法之前經分離(separated)、分離(isolated)及/或純化。

一般而言，諸如溫度、反應時間、溶劑、處理程序及其類似者之反應條件將為此項技術中常用於待執行之特定反應的彼等者。通常，溫度將為-100℃至200℃，溶劑將為非質子性或質子性的，且反應時間將為10秒至10天。處理通常由以下操作組成：淬滅任何未反應試劑，隨後進行水/有機層系統之間的分隔(萃取)，以及分離含有產物之層。

氧化及還原反應通常在接近室溫(約20℃)之溫度下進行，但對於金屬氫化物還原，溫度通常降低至0℃至-100℃，溶劑針對還原通常為非質子性的，且針對氧化可為質子性或非質子性的。反應時間經調整以達成所要轉化率。

在一個實施例中，本發明提供一種用於製備化合物(I)之方法。在一實施例中，製備化合物(I)•丙酮：

化合物(I) 包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物A：

化合物A 與 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛在合適的溶劑中反應，以得到含有甲醇作為副產物之混合物； (b)向步驟(a)之混合物中添加具有以下結構之化合物C：

化合物C 以得到化合物(I)之結晶溶劑合物形式：

化合物(I)。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的另一實施例中，在步驟(b)中添加化合物C之後添加三乙胺。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的一實施例中，使化合物(I)在丙酮與水之混合物中結晶，隨後用丙酮水溶液進行沖洗以得到化合物(I)之結晶丙酮溶劑合物形式。

在用於製備化合物(I)之丙酮溶劑合物形式之方法的一實施例中，用於化合物A與 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛之反應之合適的溶劑係選自由以下組成之群：乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、四氫呋喃(THF)、三級丁基甲基醚(MTBE)及乙酸乙酯。

在一相關態樣中，本發明提供一種用於製備化合物A之方法，該化合物A具有以下結構：

化合物A；該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物1：

化合物1 與氨(NH ₃)在合適的溶劑中反應以得到具有以下結構之化合物2：

化合物2； (b)使化合物2與脫水劑反應以得到具有以下結構之化合物3：

化合物3； (c)使化合物3與乙基丙二酸鉀、鹼及路易斯酸反應以得到化合物A：

化合物A。

在用於製備化合物A之方法的一實施例中，在步驟(a)中添加氯化鈣作為催化劑。

在用於製備化合物A之方法的另一實施例中，步驟(b)之脫水劑係選自由以下組成之群：磷醯氯(POCl ₃)、(COCl) ₂、PCl ₅、SOCl ₂、PCl ₃、氯化二甲基氯甲亞胺鹽(ClCH=N(CH ₃) ₂Cl)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-環己基-(2-(N-𠰌啉基)乙基)碳化二亞胺甲-對甲苯磺酸鹽(CMCT)、甲磺醯氯(MsCl)或4-甲苯磺醯氯(TsCl)與有機鹼、TiCl ₄與有機鹼、PPh ₃與CCl ₄或CBr ₄、SO ₃•Py、特戊醯氯與有機鹼及三聚氯化氰與有機鹼。在另一實施例中，步驟(b)之脫水劑係選自由以下組成之群：磷醯氯、(POCl ₃)、(COCl) ₂、PCl ₅、SOCl ₂、PCl ₃及氯化二甲基氯甲亞胺鹽(ClCH=N(CH ₃) ₂Cl)。

在用於製備化合物A之方法的一實施例中，步驟(c)之路易斯酸係選自由以下組成之群：氯化鋅(ZnCl ₂)、三氯化鋁(AlCl ₃)及三氟化硼(BF ₃)。

在用於製備化合物A之方法的另一實施例中，步驟(c)之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、 N, N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺(TMEDA)及N,N,N',N'',N''-五甲基二乙三胺(PMDTA)。

在用於製備化合物A之方法的一實施例中，用於溶解氨之合適的溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、二㗁烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃(THF)及水。

在一相關態樣中，本發明提供一種用於製備化合物C之方法，該化合物C具有以下結構：

化合物C 該方法包含以下步驟： (a)將具有以下結構之化合物15的氫氯酸鹽：

化合物15 溶解於合適的溶劑中， (b)隨後添加轉胺酶ATA-486及酶促催化劑以得到化合物C：

化合物C。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，酶促催化劑為5'-磷酸吡哆醛水合物(5-PLP)。

在製備化合物C之一態樣中，本申請案提供一種用於製備化合物15之氫氯酸鹽的方法，該化合物15具有以下結構：

化合物15；該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物8：

化合物8 與2-甲基環戊酮及強鹼反應，以得到具有以下結構之化合物9：

化合物9； (b)使化合物9與酸水溶液反應以得到具有以下結構之化合物10：

化合物10； (c)使化合物10與(1 R,2 S)-赤-2-胺基-1,2-二苯基乙醇反應以得到化合物10A之非鏡像異構鹽：

化合物10A； (d)用酸水溶液及合適的有機溶劑溶解化合物10A之非鏡像異構鹽以得到化合物10A：

化合物10A； (e)使化合物10A與氯化三甲基矽烷反應，隨後與原甲酸三甲酯反應，且隨後與強鹼反應以得到化合物11：

化合物11； (f)將化合物11與二環己胺(DCHA)混合以得到化合物11之鹽：

化合物11； (g)使化合物11之二環己胺鹽與偶合劑及

之氫氯酸鹽反應，以形成具有以下結構之化合物14：

化合物14； (h)使化合物14與金屬催化劑反應，隨後與氫氯酸反應以得到化合物15之氫氯酸鹽：

化合物15。

在用於製備化合物15之方法的一實施例中，步驟(g)之偶合劑係選自由以下組成之群：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)及1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)。

在用於製備化合物15之方法的一實施例中，用於製備 化合物 10之步驟的酸水溶液係選自由以下組成之群：甲磺酸水溶液、硫酸水溶液及氯化氫水溶液。

在用於製備化合物15之方法的一實施例中，用於製備 化合物 10A之步驟之合適的有機溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇及2-丁酮。

在用於製備化合物15之方法的一實施例中，用於製備 化合物 11之步驟的強鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鋇。

在一實施例中，本發明提供一種用於獲得 化合物 10之(R)-鏡像異構物的方法，其包含用非外消旋2-胺基-1,2-二芳基乙醇使該(R)-鏡像異構物自 化合物 10之鏡像異構物的混合物於溶劑中之溶液或懸浮液中分步結晶為其非鏡像異構鹽，其中非外消旋2-胺基-1,2-二芳基乙醇較佳地為非外消旋赤-2-胺基-1,2-二芳基乙醇，且尤其為(1R,2S)-2-胺基-1,2-二芳基乙醇。此處尤其較佳為用非外消旋2-胺基-1,2-二苯基乙醇，較佳地非外消旋赤-2-胺基-1,2-二苯基乙醇，且具體言之(1R,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇使(R)- 化合物 10分步結晶為其非鏡像異構鹽。

同樣，本發明亦提供一種用於獲得化合物10之(S)-鏡像異構物的方法，其包含用非外消旋2-胺基-1,2-二芳基乙醇使該(S)-鏡像異構物自 化合物 10之鏡像異構物的混合物於溶劑中之溶液或懸浮液中分步結晶為其非鏡像異構鹽，其中非外消旋2-胺基-1,2-二芳基乙醇較佳地為非外消旋赤-2-胺基-1,2-二芳基乙醇，且尤其為(1S,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇。

在用於獲得 化合物 10之(R)-鏡像異構物之分步結晶方法的一實施例中，用於分步結晶方法之溶劑係選自由以下組成之群：含或不含水之甲醇、乙醇及2-丁酮。

本發明進一步係關於一種用於使 化合物 10之鏡像異構物的非外消旋混合物外消旋化之方法。此非外消旋混合物含於例如母液中，該母液係由用於鏡像異構性增濃 化合物 10之前述方法，藉由用非外消旋2-胺基-1,2-二芳基乙醇使其鏡像異構物中之一者分步結晶而產生。

在本發明之此外消旋化方法的第一步驟中， 化合物 10藉由將其羧酸基轉化為酯基而受保護。在後續步驟中，藉由用諸如三級丁醇鉀、三級戊醇化鉀、TBD (三氮雜雙環癸烯)及MTBD (7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯)之強鹼處理，使由此獲得之受保護衍生物( 化合物 41)在其對掌性中心處外消旋化以得到 化合物 11。用於外消旋化反應之合適溶劑為甲苯、乙腈、MTBE及乙酸甲酯。在最終步驟中，使 化合物 11去保護以獲得 化合物 10之鏡像異構物的外消旋混合物。

在用於製備化合物15之方法的一實施例中，步驟(h)之金屬催化劑係選自由以下組成之群：鈀及釕。在用於製備化合物15之方法的一實施例中，步驟(h)之金屬催化劑包含選自由以下組成之群的鈀催化劑：Pd(OAc) ₂/Cy ₃P-HBF ₄、[Pd(烯丙基)Cl] ₂/Ad ₂nBuP及Pd(OAc) ₂/BippyPhos。在用於製備化合物15之方法的一實施例中，步驟(h)之金屬催化劑包含選自由以下組成之群的釕催化劑：Ru ₃(CO) ₁₂、RuH ₂(CO)(PPh ₃) ₃及[RuCl ₂(C ₆H ₆)] ₂。

在一態樣中，本發明提供一種以下化合物之結晶溶劑合物形式：

化合物(I)。

在化合物(I)之結晶溶劑合物形式之X射線粉末繞射圖案的一實施例中，X射線粉末繞射圖案包含一、二、三或四個選自按以下°2θ值表述之峰的峰：20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2及23.9±0.2。

在化合物(I)之結晶丙酮溶劑合物形式的一實施例中，結晶形式展現出具有以倒數波數單位(cm ^-1)表述為以下值之特徵峰的傅立葉變換紅外光譜：約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801及約696。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種用於經由克萊森(Claisen)重排來製備化合物C之替代方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物C的方法：

化合物C 包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物17：

化合物17 與具有以下結構之化合物18反應：

化合物18 (b)隨後添加非親核鹼，隨後添加氯化三甲基矽烷以得到具有以下結構之化合物20的雙氫氯酸鹽：

化合物20； (c)使化合物20與胺甲酸酯保護基(PG)試劑反應，隨後與丙酸酐反應，隨後與非親核鹼反應以得到具有以下結構之化合物21：

化合物21； (d)使化合物21與非親核鹼反應以得到具有以下結構之化合物22：

化合物22； (e)使化合物22與金屬氫化催化劑反應以得到具有以下結構之化合物23：

化合物23； (f)使化合物23與1-(二氟甲基)-4-硝基-1 H-吡唑(化合物12)及金屬催化劑反應，以得到具有以下結構之化合物24：

化合物24； (g)使化合物24與金屬氫化催化劑反應以得到具有以下結構之化合物25：

化合物25； (h)使化合物25與偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物26：

化合物26； (i)使化合物26與酸反應以得到化合物C：

化合物C。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，非親核鹼係選自由以下組成之群：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)、雙(三甲基矽基)醯胺鉀(KHMDS)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及 N, N-二異丙基乙胺(休尼格氏鹼)。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，步驟(c)之胺甲酸酯保護基(PG)試劑係選自由以下組成之群：二碳酸二-三級丁酯(Boc ₂)、羧基苄基氯(Cbz-Cl)及氯化胺基甲酸甲酯(CH ₃CO ₂Cl)。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，金屬氫化催化劑係選自碳負載釕、克拉布特里氏(Crabtree's)催化劑([C ₈H ₁₂IrP(C ₆H ₁₁) ₃C ₅H ₅N]PF ₆)及碳負載鈀。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，用於步驟(f)中之化合物12之反應的金屬催化劑係選自由以下組成之群：Pd(烯丙基)Cl] ₂/X-Phos、XPHos Pd G3及SPhos PD G3。

在用於製備化合物C之方法的一實施例中，用於步驟(h)中之化合物25之反應的偶合劑係選自由以下組成之群：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)及1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)以及六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓(TCFH)。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種用於經由乳酸衍生物作為起始材料來製備化合物11之方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物11的方法：

化合物11 包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物27：

化合物27 與(3-(1,3-二氧環戊-2-基)丙基)氯化鎂反應以得到具有以下結構之化合物28：

化合物28； (b)使化合物28與氧化劑反應以得到具有以下結構之化合物29：

化合物29； (c)使化合物29與 N,O-二甲基羥胺及偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物30：

化合物30； (d)使化合物30與4-氯吡啶-2-基溴化鎂反應以得到具有以下結構之化合物31：

化合物31； (e)隨後添加強酸/醇溶液以得到化合物32：

化合物11。

在用於製備化合物11之方法的一實施例中，步驟(b)中之氧化劑係選自由以下組成之群：KMnO ₄、單過硫酸氫鉀(Oxone)及NaClO ₂。

在用於製備化合物11之方法的一實施例中，步驟(e)中之強酸/醇溶液中的強酸係選自由以下組成之群：TMSCl、MeOH、MeOH/H ₂SO ₄、AcCl/MeOH。

在用於製備化合物11之方法的一實施例中，步驟(e)中之強酸/醇溶液中的醇溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-異丙醇、正丙醇、正丁醇及其組合。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種用於經由假麻黃素衍生物作為起始材料來製備化合物40之方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物40的方法：

化合物40；包含以下步驟 (a)使具有以下結構之化合物34：

化合物34，與2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷反應以得到具有以下結構之化合物35：

化合物35； (b)使化合物35與強鹼在合適的溶劑中反應以得到具有以下結構之化合物36：

化合物36； (c)使化合物36與苄醇及偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物37：

化合物37； (d)使強酸與化合物37反應，隨後添加對掌性助劑與金屬催化劑以得到具有以下結構之化合物38：

化合物38； (e)使化合物38與(4-氯吡啶-2-基)溴化鎂反應以得到具有以下結構之化合物39：

化合物39； (f)將酯水解，隨後添加保護基以得到化合物40：

化合物40。

在用於製備化合物40之方法的一實施例中，步驟(c)之偶合劑係選自由以下組成之群：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)及1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)。

在用於製備化合物40之方法的一實施例中，步驟(b)中之合適的溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、甲醇、三級丁醇及其組合。

在用於製備化合物40之方法的一實施例中，步驟(d)中之金屬催化劑係選自由以下組成之群：Ti(OEt) ₄、CuSO ₄及Ti(OiPr) ₄。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種經由分批合成方法來製備化合物1之方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物1的方法：

化合物1；包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物4：

化合物4； (i)與亞硝酸鈉及酸在合適的溶劑中反應以形成第一混合物； (ii)隨後將第一混合物添加至包含疊氮化鈉及弱鹼之溶液中以形成第二混合物； (iii)使第二混合物與三甲基矽基乙炔及碘化銅(I) (CuI)以及配位體反應以得到具有以下結構之化合物7：

化合物7； (b)用氯化劑使化合物7氯化以得到化合物1：

化合物1。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(a)(i)之酸係選自由以下組成之群：甲磺酸、HBF ₄、TsOH、H ₂SO ₄及HCl。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(a)(ii)之弱鹼係選自由以下組成之群：碳酸氫鈉(NaHCO ₃)、碳酸鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲胺、三乙胺及DMF。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(a)(iii)之配位體係選自由以下組成之群：四甲基乙二胺(TMEDA)、NEt ₂、DIPEA、TMEDTA、三乙胺、 N, N-二異丙基乙胺及 N, N, N', N'', N''-五甲基二乙三胺。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(a)(i)之合適的溶劑係選自由以下組成之群：水、離子化水、DMF、ACN及其組合。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(a)(ii)之水溶液中的溶劑係選自由以下組成之群：水、離子化水、DMF、ACN及其組合。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，步驟(b)之氯化劑係選自由以下組成之群：1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲、NCS、NaClO及三氯異三聚氰酸。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種經由連續流合成方法來製備化合物1之方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物1的方法：

化合物1；包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物4：

化合物4； (i)與酸及亞硝酸鈉在合適的溶劑中反應； (ii)與疊氮化鈉及弱鹼水溶液之混合物反應以形成具有以下結構之化合物6：

化合物6； (b)隨後使化合物6與氯乙炔及金屬催化劑偶合以得到化合物1：

化合物1。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，金屬催化劑係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、CuBr、CuCl、Cu ₂O、CuSO ₄、CuSO ₄(5H ₂O)、Cu(OAc) ₂、Cu(acac) ₂及CuCl ₂。

在用於製備化合物1之方法的一實施例中，配位體係選自由以下組成之群：四甲胺基乙二胺(TMEDA)、NEt ₂、DIPEA、TMEDTA、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及N,N,N',N'',N''-五甲基二乙三胺。

在本發明之一實施例中，本申請案提供一種用於製備化合物33之方法。

在一實施例中，用於製備具有以下結構之化合物的方法：

化合物33 包含以下步驟：使具有以下結構之化合物32：

化合物32 與甲酸乙酯反應以得到化合物33：

化合物33。

在一態樣中，本發明提供一種化合物，其選自由以下組成之群：

，或其立體異構物或互變異構物。實例

以下實例係出於說明之目的而提供，且並不意欲限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。出於待藉此服務之所有法律目的，此等實例及整個本說明書中之所有文獻引用均以引用的方式併入本文中。

亦將認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所描述之化合物中存在的反應性官能基之保護基。向受培訓的從業者描述許多替代方案之權威賬戶為Greene等人( Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley-Interscience (2006))。

除非指定，否則所有反應均在氮氣下執行。用於萃取及反應之溶劑為未經純化之ACS試劑級。 ¹H NMR及 ¹³C NMR光譜記錄於Bruker Advance DRX 400光譜儀、Bruker Advance III 400光譜儀、Bruker Advance 500 MHz光譜儀及Bruker Advance III 400光譜儀上。化學位移以ppm (δ)給出；多峰性由s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)或br(寬峰)指示。偶合常數 J以赫茲為單位報導。溶劑移除受真空(約25至40 mmHg)旋轉蒸發影響。流程1

實例 1 ： 合成化合物 (I)• 丙酮

步驟 (a) ：偶合反應

向1 L反應器中饋入(Z)-3-胺基-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯( 化合物 A) (1.07當量，104.4 g)、乙腈(6.8 L/kg，680 mL)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.26當量，50.1 mL)，且將所得溶液加熱至75℃持續30分鐘，隨後對甲醇副產物進行大氣蒸餾。使反應物冷卻至30℃，隨後添加乙酸(10當量，170.9 mL)，且在40℃下攪拌5小時。在30℃下，饋入(5R,9S)-9-胺基-2 ¹-(二氟甲基)-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮 ( 化合物 C) (1.0當量，100 mL)及乙腈(2.5 L/kg，250 mL)，且隨後加熱至65℃持續2小時。使反應物冷卻至40℃，隨後添加254 mL (6.1當量)三乙胺。

步驟 (b) ：處理

藉由在真空(200 mbar)下共蒸餾而由三甲胺置換乙腈。蒸餾355 mL (3.55 L/kg)，隨後饋入145 mL (3.5當量)三乙胺。在200 mbar下蒸餾240 mL (2.4 L/kg)，隨後饋入145 mL (3.5當量)三乙胺。最後在200 mbar下蒸餾225 mL (2.25 L/kg)，隨後饋入112 mL (2.7當量)三乙胺。

步驟 (c) ：過濾

在45℃下，饋入水(0.32 L/kg，32mL)及丙酮(4.4 L/kg，440 mL)。隨後使反應物冷卻至25℃，隨後經由木炭過濾，且用65 mL (0.65 L/kg)丙酮沖洗。

步驟 (d) ：結晶

在45℃下，饋入甲醇(0.68 L/kg，68 mL)及水(0.59 L/kg，59 mL)，隨後饋入1.0 重量%(1 g)接種材料。將混合物攪拌2小時。在4小時內投配水(140 mL (1.24 L/kg))。在3小時內再投配275 mL (2.75 L/kg)之水。隨後在4小時內使反應混合物冷卻至10℃且保持隔夜，隨後過濾。用570 mL丙酮水混合物(47/53)沖洗濕濾餅，且在50℃下在真空下乾燥16小時。以89%至95%產率(＞99.5%純度)獲得呈丙酮溶劑合物形式之 化合物 (I)。流程2

實例 2 ： 合成化合物 1- 分批合成方法

步驟 (a) ： 製備重氮中間物 ( 化合物 5)

向50 L反應器中饋入水(18 L，3.6 L/kg)、2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯( 化合物 4) (5.00 kg，1當量)，且使所得漿液冷卻至0℃至5℃。在1小時內饋入70%甲磺酸水溶液(8.14 kg，2.2當量)，同時將溫度保持在0℃至5℃下。在4小時內將含有亞硝酸鈉(2.05 kg，1.1當量)及水(5.25 kg，1.05 V)之溶液投配至反應混合物中，同時將溫度保持在0℃至5℃下。將所得漿液在0℃至5℃下攪拌8小時。

步驟 (b) ： 製備疊氮中間物 ( 化合物 6)

向100 L反應器中饋入水(20 L，4 L/kg)、碳酸氫鈉(0.91 kg，0.4當量)、疊氮化鈉(1.8 kg，1.0當量)、2-甲基四氫呋喃(21.5 kg，5.0 V)，且將所得混合物在20℃下攪拌30 min。在4小時內將步驟a)之重氮溶液添加至此溶液中，同時將溫度保持在20℃至25℃下，且使混合物在彼溫度下熟化2小時。沈降二相混合物，且分離兩層。將有機層用18.6 w%氯化鈉水溶液(12.3 kg，2 kg/kg)洗滌兩次。將硫酸鎂(1.43 kg，0.285 kg/kg)添加至含疊氮溶液之MeTHF中，且攪拌1小時。

步驟 (c) ：製備化合物7

在20℃至25℃下將 N, N, N', N'-四甲基乙二胺(0.16 kg，0.05當量)、碘化銅(0.26 kg，0.05當量)及三甲基矽基乙炔(2.91 kg，1.1當量)饋入反應器中，且在1小時內將反應混合物加熱至45℃，且在彼溫度下攪拌10小時。在反應完成之後，過濾混合物，且將濾餅用2-甲基四氫呋喃(2×2.6 kg，2×0.6 V)洗滌兩次。

在獨立反應器中，製備含有氯化鈉(2.9 kg)、水(10.0 kg)及20重量%氨水(9.2 kg)之溶液。

將11.0 kg之彼溶液添加至濾液(2.0 V)中，且將所得混合物在20至25℃下攪拌30 min，經由矽藻土(1.25 kg，0.25 kg/kg)過濾，且將濾餅用2-甲基四氫呋喃(2×2.6 kg，2×0.6 V)洗滌兩次。隨後沈降二相混合物，且分離兩層。將有機層再次用氯化鈉/氨水溶液(11.0 kg，2.0 V)洗滌且再次用飽和氯化鈉水溶液(8.5 kg，1.5 V)洗滌一次。隨後將含有粗5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯( 化合物 7)之2-甲基四氫呋喃溶液在真空下濃縮至2.5 V (12.5 L)。將2-丙醇(11.8 kg，3.0 V)饋入混合物中，在30 min內將其加熱至60℃至65℃。一旦所有化合物溶解，則在4小時內使溶液冷卻至0℃至5℃，且在3小時內在0℃至5℃下饋入水(32.5 kg，6.5 V)，且在彼溫度下熟化2小時。在過濾之後，且將濕濾餅用2-丙醇/水混合物(14.75 kg，50/50 v/v比率)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥12小時。以85%至88%產率、＞99.5%純度及分析法獲得5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯( 化合物 7)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 300 MHz): δ = 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 0.32 (s, 9H) ppm. ¹³C NMR (CDCl ₃, 75 MHz): δ = 164.4, 146.3, 135.3, 134.4, 132.3, 130.8, 130.5, 128.6, 127.7, 52.5, -1.3 ppm。

步驟 (d) ：製備化合物 1

向50 L反應器中饋入DMF (33.3 kg，5 L/kg)、 化合物 7(1當量，7.1 kg)、水(0.41 kg，1.0當量)，且將所得溶液冷卻至0℃至5℃。在6小時內逐份饋入1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲(3.4 kg，0.75當量)，同時將溫度保持低於10℃，且將反應物在0℃至5℃下再攪拌15小時。在達至完全轉化之後，在2小時內將反應混合物加熱至30℃，且在彼溫度下熟化2小時。

向獨立反應器中饋入水(35.3 kg，5 L/kg)，且加熱至30℃。隨後在5小時內將反應混合物投配至此第二反應器中，同時將溫度控制在30℃至35℃之間。在20 min熟化之後，在2小時內將漿液冷卻至15℃至20℃，且在彼溫度下熟化2小時。在過濾之後，將濕濾餅用甲醇/水(1 L/kg甲醇，1.2 L/kg水)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥16小時。以89%至93%產率、＞99.5%純度及分析法獲得5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯( 化合物 1)。流程3

實例 3 ： 合成化合物 1- 連續流方法

步驟 (a) ： 製備重氮中間物

在-0℃下，在具有亞硝酸鈉(331 g，1.2當量)及水(2964 g)之溶液的連續流反應器中混合2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯( 化合物 4) (741.0 g，1當量)、甲磺酸(844 g，2.2當量)、水(2223 g)及乙腈(1747 g)之溶液。

步驟 (b) ： 製備疊氮中間物

在室溫下使步驟a)之重氮溶液與水(2964 g)、碳酸氫鈉(134 g 0.4當量)、疊氮化鈉(272 g，1.05當量)及2-甲基四氫呋喃(2549 g)之混合物反應。捨棄水層。將有機流直接用於下一步驟中(原位產率99%)。

步驟 (c) ：製備氯乙炔

將1,1-二氯乙烯(871 g，2.25當量)於THF (1635 g)中之混合物與用THF (3257 g)稀釋之LDA溶液(2.0M，2431 g，3.0當量)混合(在-20℃下)。將反應物用水(5988 g)淬滅，且捨棄水層。將有機層直接用於下一步驟中。

步驟 (d) ：製備化合物 1

首先將步驟(b)之芳基疊氮化物溶液與 N,N,N',N'-四甲基乙二胺(101 g，0.22當量)、碘化銅(38 g，0.05當量)及THF (1159 g)之溶液混合。隨後在60℃下將疊氮銅溶液與步驟c)之氯乙炔溶液混合。用氯化銨於氫氧化銨中之溶液淬滅反應混合物。將層分離，且用THF反萃取水層。用鹽水溶液洗滌合併之有機層。反萃取水層，且合併有機層。將THF藉由蒸餾移除且由MeOH置換。藉由加熱至60℃，冷卻至15℃，且藉由添加水而使產物結晶，從而得到 化合物 1。(92.6%總產率，純度＞99%)。流程4

實例 3a ： 合成化合物 1- 連續流方法

步驟 1 ： 用於化合物 6 之 連續流合成的程序

流動參數設定：

	d	量	當量/V	流動速率(g/min)
化合物4 溶液：	562.3		6
化合物4		75.0	1
MSA	1.480	85.4	2.2
水	1.000	225	3 V
ACN	0.786	177	3 V
亞硝酸鈉溶液：			1.78
NaNO2		40.0	1.2
水	1.000	160	4 V
疊氮化鈉溶液：			2.84
水	1.000	285	3 V
NaHCO3		17.2	0.4
NaN3		35.0	1.05
MeTHF	0.854	256	4 V	3.2

使用再循環冷卻器將連續流反應器預冷卻至0℃。連續流反應器之平衡藉由將苯胺( 化合物 4 )及NaNO ₂流動速率分別設定為6 g/min及1.78 g/min而開始，同時將流出物分流以廢棄。在約1分鐘之後，來自反應器之流出物自深紅色變為淡黃色，其指示反應器之完全平衡。2-Me-THF及NaN ₃流分別以3.2 g/min及2.84 g/min之流動速率開始，同時將該等流分流以廢棄。一旦各泵已達至設定點，則切換所有閥以將流體分流至淬滅反應器迴路。立即觀測到N ₂(氣體)快速逸出。將來自淬滅反應器之流出物分流以廢棄，直至已過去約1分鐘為止。隨後將來自淬滅反應器之流出物分流至沈降器單元。一旦沈降器中之有機相已達至有機物收集泵之液浸管，則啟動收集泵，且將其設定為維持沈降器內之恆定體積的速率。收集有機物流出物持續總共50分鐘。收集到總共266 g之有機物。有機物之 ¹H-NMR分析顯示溶液為17.02重量%之 化合物 6。檢定產量：45.3g，99%產率。HPLC分析顯示溶液為＞99A%之 化合物 6。

步驟 2 ： 用於化合物 1 之 連續流合成的程序

在氮氣下，將THF (300 mL)添加至CuI (5.71 g，30 mmol)中。隨後添加PMDTA (5.20 g，30 mmol)，且對混合物進行超音波處理以促進完全溶解。 (CuI 溶液 )

流動參數設定

試劑	當量	密度(g/mL)	mmol/mL	濃度(重量%)	mL/min	g/min
化合物6溶液	1	0.92	0.713	0.164	2.071	1.91
氯乙炔溶液	1.05	0.83	0.332	0.0242	4.666	3.87
CuI溶液	0.05	0.897	0.1		0.763	0.684
總計					7.5	6.46

在連續流反應器中，依序開始氯乙炔溶液(3.87 g/min)、 化合物 6溶液(1.91 g/min)及CuI溶液(0.763 mL/min)之遞送。材料流動通過系統持續兩個駐留體積(10分鐘)，隨後開始收集。在運行期間執行一次停止，在此之前將來自塞流反應器(PFR)之流出物分流以廢棄。與上文所描述類似地執行重新啟動系統，且使系統重新平衡持續2個駐留體積(10分鐘)，隨後在淬滅容器中收集材料。總共收集材料131分鐘，此對應於193.4 mmol之 化合物 6耗盡。將來自淬滅容器之材料轉移至分液漏斗，且分離有機相。用額外THF (155 mL，3.8體積)萃取水相。隨後用50%鹽水溶液(155 mL，3.8體積)洗滌合併之有機相，且用額外THF (78 mL，1.9體積)萃取所得水相。隨後藉由 ¹H NMR光譜測定法使用1,3,5-三甲氧基苯作為內部標準物分析合併之有機相以確定 化合物 1之效力。總共收集到871.6 g之有機物。移出小樣本(約20 mL)以用於額外分析，且在減壓下濃縮其餘材料以得到54.7公克之褐色固體，藉由定量NMR分析發現該褐色固體為95% 化合物 1，其餘為5%殘餘乙苯。

分離：藉由蒸餾將溶劑移除至5 L/kg，且冷卻至35℃。在接種之後，添加庚烷(11 L/kg)，且將反應混合物冷卻至10℃。在過濾之後，，獲得呈白色固體之 化合物 1(90%產率)。實例 4 ：合成 (Z)-3- 胺基 -3-(5- 氯 -2-(4- 氯 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯酸乙酯 ( 化合物 A)

向50 L反應器中饋入含7 mol/L氨之甲醇(30.2 kg，7 L/kg)、無水氯化鈣(1.13 kg，0.5當量)、5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯( 化合物 1) (5.7 kg，1.0當量)，且將所得漿液在25℃下攪拌20小時。在反應完成之後，將混合物濃縮至3 L/kg總體積，且隨後將所得漿液加熱至回流直至完全溶解。在3小時內在60℃下投配水(27.7 kg，5 L/kg)，且在4小時內將混合物冷卻至0℃至5℃。在過濾之後，將濕濾餅用甲醇/水(0.75 L/kg甲醇，1.25 L/kg水)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥20小時。以92%至95%產率、＞99.5%純度及分析法獲得5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醯胺( 化合物 2)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.12-8.05 (br s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.66-7.59 (br s, 1H) ppm。

向50 L反應器中饋入乙腈(8.5 kg，3 L/kg)及 化合物 2(3.7 kg，1.0當量)。隨後在20 min內投配磷醯氯(1.6 kg，0.75當量)，且在90 min內將所得漿液加熱至75℃至80℃，且在彼溫度下熟化5小時。在反應完成之後，將混合物冷卻至60℃至65℃，且在1小時內添加水(17.0 kg，4.7 L/kg)。在進一步冷卻至50℃至54℃之後，在1小時內投配15%氫氧化鈉水溶液(6.4 kg，1.8 kg/kg)。在2小時內將所得漿液冷卻至20℃至25℃。在過濾之後，將濕濾餅用水(2×1 L/kg)洗滌兩次，且在50℃下在真空下乾燥19小時。以95%至98%產率、＞99.5%純度及分析法獲得5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈( 化合物 3)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz): δ = 9.06 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ppm. ¹³C NMR (DMSO-d ₆ , 75 MHz): δ = 136.2, 135.2, 134.8, 134.5, 134.2, 127.5, 123.8, 114.4, 108.9 ppm。

向30 L反應器中饋入乙酸乙酯(6.1 kg，5 L/kg)、 化合物 3(1.6 kg，1.0當量)、乙基丙二酸鉀(2.25 kg，2.0當量)、三乙胺(1.67 kg，2.5當量)及氯化鋅(1.13 kg，1.25當量)。在2小時內將所得混合物加熱至75℃至78℃，且在彼溫度下熟化20小時。在反應完成之後，將混合物冷卻至20℃至25℃，且在1小時內饋入15%氨水(7.5 kg，5.2 L/kg)。在添加矽藻土(0.32 kg，0.2 kg/kg)之後，過濾混合物，且將濕濾餅用乙酸乙酯(2×2.85 kg，2 L/kg)洗滌兩次。在分離兩層之後，將有機層濃縮至3.1 L/kg總體積，饋入乙醇(7.5 kg，6 L/kg)，且將混合物濃縮至4.1 L/kg總體積。隨後將所得漿液加熱至60℃直至完全溶解，在4小時內在60℃下投配水(4.75 kg，3 L/kg)，且在4小時內將混合物冷卻至0℃至5℃，且在彼溫度下熟化4小時。在過濾之後，將濕濾餅用乙醇/水(0.8 L/kg MeOH，1.2 L/kg水)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥20小時。以92%至95%產率、＞99.5%純度及分析法獲得(Z)-3-胺基-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯( 化合物 A)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz): δ = 8.63 (s, 1H), 7.86-7.50 (m, 3H), 7.50-7.02 (br s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.99 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (DMSO-d ₆ , 75 MHz): δ = 168.5, 156.4, 135.5, 134.9, 133.6, 132.8, 130.3, 129.7, 128.3, 124.3, 84.4, 58.2, 14.4 ppm。流程5

實例 5 ： 合成巨環「 C 」

在-30℃下，向2-甲基環戊酮(93.30 g，931.7 mmol，98質量%)、4-氯吡啶甲酸甲酯( 化合物 8) (158.02 g，902.55 mmol)之混合物於THF (1500 mL，18400 mmol)中之漿液中添加含三級丁醇鉀(1 mol/L)之THF (1200 g，1330 mmol，1 mol/L)。在-24℃至30℃之間將所得黃色漿液攪拌1h。在獨立4 L反應器中饋入含硫酸(13.14 mol/L)之水(92 g，660.2 mmol，13.14 mol/L)及水(800 g，44407.9 mmol)，且預冷卻至0℃。將含有(Z)-(4-氯吡啶-2-基)(3-甲基-2-側氧基環亞戊基)甲醇化鉀( 化合物 9之陰離子)之黃色漿液倒入冷酸溶液中，且產生漿液。在15℃下蒸餾出THF，其中將夾套設定為在真空115 mbar下45℃。向漿液(約1公升)中添加500 mL之水。收集沈澱固體，且捨棄水溶液。將所收集固體以及320 mL之MSA及1公升之水饋入回反應器中。將漿液加熱至65℃，且所有固體在60分鐘之後溶解。將暗色溶液在65℃下保持3 h，隨後將其冷卻至室溫，隨後冷卻至0℃。形成漿液，且隨後進行過濾。收集殘餘物，且在室溫下進行乾燥，獲得總量139.8 g之米色6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸 ( 外消旋 - 化合物 10)。將濾液饋入回反應器中，且用28重量% NH ₄OH將pH調整至5.1。在pH調整期間形成固體，且在室溫下進行過濾。獲得額外41 g之灰白色6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸 ( 外消旋 - 化合物 10)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.07 (1H, s), 8.70 (d, J=5.31Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.94, 1.77 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.18, 2.15 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.82 Hz, 3H). LRMS: [C ₁₂H ₁₄ClNO ₃₊H] ⁺, 258.24, 256.25。

實例 6 ： 藉由用 (1R,2S)- 赤 -2- 胺基 -1,2- 二苯基乙醇使 (R)- 鏡像異構物 分步結晶而對外消旋 -6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸 ( 外消旋 - 化合物 10) 進行 對掌性解析

在70℃之溫度下，將487 g (1.905 mol)之外消旋-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸(外消旋- 化合物 10)及223 g (1.048莫耳)之(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯基乙醇溶解於4.8 kg之乙醇(96體積%)中。將溶液緩慢冷卻至室溫，且隨後冷卻至0℃。過濾出所形成之沈澱物，用冷乙醇(96體積%)進行洗滌，且乾燥以得到呈白色針狀物之(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸•(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯乙醇•H ₂O，亦即(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸( 化合物 10A)之非鏡像異構鹽及呈其單水合物形式的(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯基乙醇。產量：407 g，91% (基於(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸之原始量)。S/R比率：19.1:80.9。流程6

實例 7 ： 對由實例 6 之分步結晶所產生之母液中含有的 6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸進行外消旋化

步驟 1 ：保護 6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸

將來自實例6之分步結晶的母液濃縮且乾燥。用TBME (三級丁基甲醚)與0.33M氫氯酸水溶液之混合物處理所獲得殘餘物，且隨後分離有機相，與實例9之程序類似地進行乾燥且濃縮，以便移除剩餘2-胺基-1,2-二苯基乙醇。將以此方式獲得之639 g (2.50 mol)的6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸( 化合物 10)溶解於1.95 kg之無水甲醇中。向此溶液中添加271 g (2.50 mol)之氯化三甲基矽烷。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。隨後，添加1.95 kg之TBME，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO ₃)中和混合物之pH。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮以得到乾燥產物，該乾燥產物含有作為主要產物之6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6,6-二甲氧基己酸甲酯( 化合物 41)及作為副產物之6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸甲酯( 化合物 42)。產量：587 g (約87%)。

步驟 2 ：外消旋化

將步驟1中所獲得的具有大約75:25之S/R比率的587g (約1.86 mol)之產物溶解於3.34 kg之無水甲苯中，且將溶液冷卻至0℃。添加104 g (0.93 mol)之三級丁醇鉀，且在室溫下將反應混合物攪拌12小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，且添加1 kg之飽和NaH ₂PO ₄水溶液。將有機相分離，用1 kg鹽水洗滌，且在真空中濃縮以得到外消旋化產物( 化合物 11)，該外消旋化產物可含有如藉由 ¹H-NMR所測定之至多10重量%的6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6,6-二甲氧基己酸之三級丁酯。產量：500 g (約85%)。

步驟 3 ： 藉由使步驟 2 中所 獲得之外消旋物去保護來製備外消旋 6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸

將500 g (約1.58 mol)之步驟2的外消旋產物溶解於2.5 kg THF中，且添加溶解於1.58 kg水中之158 g氫氧化鈉(3.96 mol)。將溶液在室溫下攪拌12小時。隨後，緩慢添加524 ml之濃鹽酸(6.33 mol)。在完全轉化(約12小時)之後，添加溶解於600 g水中之300 g NaH ₂PO ₄，且隨後藉由添加2M氫氧化鈉溶液而將pH值調整至大約4至5。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮以得到外消旋6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸(外消旋- 化合物 10)。產量：331 g (82%)。

實例 8 ： 使前一步驟中所獲得之鹽 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸 ·(1R,2S)- 赤 -2- 胺基 -1,2- 二苯基乙醇 H ₂O 再結晶

藉由在70℃之溫度下使鹽溶解，且隨後將溶液緩慢冷卻至10℃之溫度，使前一步驟(實例6)中所獲得之407 g的非鏡像異構鹽(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸•(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯乙醇•H ₂O ( 化合物 10A之非鏡像異構鹽)自4.0 kg之乙醇(96體積%)中再結晶。將所獲得之結晶沈澱物過濾，用冷乙醇(96體積%)洗滌且乾燥以得到純化(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸•(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯乙醇•H ₂O。產率：326 g (80%)。S/R比率：7.7:92.3。

實例 9 ：將 (R)-6-( 4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸 (1R,2S)- 赤 -2- 胺基 -1,2- 二苯基乙醇 ·H ₂O 轉化為 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸

將182 g之(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸•(1R,2S)-赤-2-胺基-1,2-二苯乙醇•H ₂O溶解於2.7 kg之TBME及3.5 kg之0.33M氫氯酸水溶液中，直至形成兩種均質相為止。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮以得到游離酸(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸( 化合物 10A)。產量：93.2 g (98%)。

實例 10 ：將 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-6,6- 二甲氧基 - 2- 甲基己酸轉化為 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-6,6- 二甲氧基 - 2- 甲基己酸 DCHA 鹽

步驟 (a)

將(R) 6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸( 化合物 10A) (5.0 g)溶解於無水甲醇(20 g)中且冷卻至0℃。緩慢添加氯化三甲基矽烷(3.1 mL)，隨後添加原甲酸三甲酯(6.4 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h，且隨後在40℃下攪拌12 h，直至轉化完成為止。當反應完成時，將反應混合物冷卻至0℃。添加懸浮於水(50 g)中之氫氧化鋇(9.5 g；亦可使用八水合物)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。當轉化完成時，添加飽和磷酸二氫鈉溶液直至達到pH=4至5為止。隨後用TBME (2×20 g)萃取混合物，將有機相用鹽水(2×20 g)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除揮發物以得到呈淺黃色油狀物之產物。產量：5.78 g (98%)。

步驟 (b)

將(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲氧基-2-甲基己酸( 化合物 11) (368 g)溶解於TBME (2400 g)中，且升溫至40℃。緩慢添加二環己胺(175 g)，且在形成沈澱之後，繼續攪拌15 min直至攪拌性改良為止。隨後緩慢添加剩餘二環己胺(174 g)。將混合物緩慢冷卻至室溫，且過濾出固體，並用TBME洗滌以得到呈白色針狀物之產物。產量：671.0 g，其中具有大約1.25當量DCHA及14.5% TBME。570 g產物(88.5%)

實例 11 ：硝基吡唑還原

步驟 (a)

將1-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑( 化合物 12) (50 g)、Pt/V/C (2.5 g)及THF (100mL)饋入氫化反應器中。在清償程序之後，在氫氣氛圍(0.27至0.34 MPa)下對反應器加壓，且在30℃至35℃下在H ₂流下攪拌直至完全轉化為止。在完全轉化之後，過濾有機層以移除催化劑，且濃縮至乾燥以得到定量產率的1-(二氟甲基)-4-胺基-吡唑( 化合物 13)。

步驟 (b)

在0℃至5℃下，在含HCl之2-丙醇(22 mL)的存在下將1-(二氟甲基)-4-胺基-吡唑(10g)溶解於2-丙醇(80mL)中。在30分鐘內將反應混合物緩慢升溫至25℃，且饋入庚烷(100 mL)。在10分鐘攪拌之後，將反應混合物過濾，用庚烷洗滌。將所分離材料在40℃下在減壓下乾燥。以60%產率分離出7.9 g之1-(二氟甲基)-4-胺基-吡唑•HCl鹽( 化合物 13之HCl鹽)。

實例 12 ：醯胺偶合步驟

在500 mL RBF反應器中，將(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲氧基-2-甲基己酸DCHA鹽( 化合物 11 DHCA) (50 g)懸浮於正丁腈(300 mL)中，且用酸性水(300 mL+H ₃PO ₄85重量%，5.21 g)洗滌，直至達成pH 5為止。在相分離之後，將有機層濃縮至200 mL。在第二反應中，將1,1'-羰基二咪唑(1.2當量，17.6 g)懸浮於正丁腈(100 mL)中，且將溫度升高至40℃。在2小時內將含有(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲氧基-2-甲基己酸之200 mL溶液逐滴添加至CDI懸浮液中。在完全轉化之後，一次性添加1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺.HCl鹽(1.2當量，18.4 g)，且在40℃下將反應混合物攪拌6小時。在完成且冷卻至25℃之後，首先用氫氧化鈉水溶液洗滌有機層直至pH 12，隨後用磷酸水溶液(300 mL，含5.21 g磷酸之水)，且第二次用磷酸水溶液(300 mL，含0.521 g磷酸之水)，且最後用氫氧化鈉水溶液(300 mL，1.45 g NaOH)洗滌。濃縮有機層直至200 mL，其含有對應於90%產率之34 g的(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲氧基-2-甲基己醯胺( 化合物 14)。

實例 13 ：合成 (R)-2 ¹-( 二氟甲基 )- 9,9- 二甲氧基 - 5- 甲基 -2 ¹H-3- 氮雜 - 1(4,2)- 吡啶 -2(5,4)- 吡唑環九蕃 -4- 酮 •HCl

步驟 (a)

在具有頂置式攪拌器之RBF中，饋入K ₂CO ₃(1.2當量，12.05 g)、正丁腈(300 mL)、Pd(烯丙基)(CatacxiumA)Cl (0.01當量，0.393 g)及特戊酸(0.1當量，0.822 mL)。在於氮氣氛圍下清償之後，將反應混合物加熱至115℃，且在5小時內逐滴添加(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲氧基-2-甲基己醯胺( 化合物 14)(135.7 g)。將反應混合物保持在115℃下直至完全轉化。在冷卻至室溫之後，經由非晶矽石(0.1 g/g，100質量%)過濾反應混合物，且用丁腈洗滌濾餅以得到90%產率的(R)-2 ¹-(二氟甲基)-9,9-二甲氧基-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮( 化合物 15)。

步驟 (b)

在15℃下向具有頂置式攪拌器之100 mL反應器中攪拌含有(R)-2 ¹-(二氟甲基)-9,9-二甲氧基-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮( 化合物 15) (70 g，藉由4.089重量%檢定)。在30分鐘內逐滴添加HCl於2-丙醇中之溶液(2.06 mL，1.0當量•HCl)，且在15℃下再攪拌2小時。將反應混合物過濾且用正丁腈洗滌。將所分離材料在45℃下在減壓下乾燥隔夜。以96%產率分離出(R)-2 ¹-(二氟甲基)-9,9-二甲氧基-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮•HCl ( 化合物 15之HCl鹽) (3 g)鹽。

實例 14 ：將 (R)-2 ¹-( 二氟甲基 )- 9,9- 二甲氧基 - 5- 甲基 -2 ¹ H-3- 氮雜 - 1(4,2)- 吡啶 -2(5,4)- 吡唑環九蕃 -4- 酮 •HCl 轉化為 (5R,9S)- 胺基 -2 ¹-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 2 ¹ H-3- 氮雜 - 1(4,2) 吡啶 -2(5,4)- 吡唑環九蕃 -4- 酮

將(R)-2 ¹-(二氟甲基)-9,9-二甲氧基-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮 •HCl (10 g)溶解於水(75 mL)中，且將反應混合物加熱18小時。在減壓下，藉由在減壓下蒸餾而移除25%之溶劑，且用水置換。將反應混合物冷卻至5℃，且添加2.35當量HCl (pH=0.98)，隨後添加4.05當量異丙胺，同時將溫度緩慢升高至20℃。最後，添加1重量% 5'-磷酸吡哆醛水合物(5-PLP)及1.1重量%轉胺酶CDX-050 (亦稱為轉胺酶ATA-486)，且將反應混合物加熱至50℃且攪拌24小時。在完全轉化之後，添加濃HCl直至達成pH 7為止。饋入矽藻土(4重量%)，且將反應混合物加熱至80℃持續2小時。將懸浮液冷卻至20℃且過濾。向所獲得濾液中逐滴添加NaOH 1M直至達成pH 10為止。在2小時攪拌之後，過濾反應混合物，且將濾餅用水洗滌兩次以得到所要產物83%產率( 化合物 C) (6.7 g)。流程7

實例 15 ： 合成化合物 (1R,2S)-1- 胺基 -1-(4- 氯吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 烯 -2- 醇雙氫氯酸鹽

將苯甲酸(E)-3-溴丙-1-烯-1-基酯( 化合物 17) (198 g，821 mmol)添加至反應器中，隨後在20℃下添加THF (1L)及銦(94.18 g，821 mmol)。使溶液在20℃下攪拌不少於12 h。將溶液冷卻至不超過5℃。添加(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 化合物 18) (100 g，408.5 mmol)於THF (300 mL)中之溶液以便將溫度維持在不超過10℃。在添加之後，使溶液在10℃下攪拌不少於1 h。將溶液過濾，且用MTBE (500 mL)稀釋。隨後用檸檬酸水溶液(200 g於1L水中)洗滌有機物。將此操作重複一次。隨後將有機物用水(500 mL)洗滌兩次，隨後用飽和NaHCO ₃水溶液(500 mL)洗滌。將有機物濃縮至1至2 V，且隨後用MeOH (10V)稀釋。將此操作重複直至MeOH中存在不超過2% MTBE。一旦MTBE不超過2%，則將有機物調整為總共3V MeOH。向溶液中添加DBU (81.7 mmol，0.20當量)。將溶液加熱至50℃，且在50℃下保持不少於2 h。一旦藉由HPLC完成，則在50℃下添加TMSCl (2043 mmol，5.0當量)。將溶液保持在50℃下不超過30 min。一旦藉由HPLC完成，則將溶液濃縮至總共5V。在50℃下，在不少於1 h內添加iPrOAc (3V)。隨後將溶液冷卻至不超過15℃。將溶液保持在不超過15℃下持續不少於2 h。過濾漿液以得到呈白色固體之(1R,2S)-1-胺基-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-2-醇雙氫氯酸鹽( 化合物 20) (100 g，90%產率)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 8.81 (寬峰s, 1H), 8.57 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 1.92, 5.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.17 (dt, J=1.42, 17.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J=1.42, 10.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 155.4, 149.4, 143.6, 136.3, 124.0, 123.9, 117.3, 71.5, 58.0。 HRMS：ESI正HRMS[M+H] ⁺：C ₉H ₁₂N ₂OCl，計算值：199.0633，觀測值：199.0633。

實例 16 ： 合成化合物 (2R,6S,E)-6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基己 -4- 烯酸 ( 化合物 22)

步驟 1

將(1R,2S)-1-胺基-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-2-醇雙氫氯酸鹽(5.5 g)、甲苯(55 mL)、飽和NaHCO ₃(水溶液) (55 mL)及Boc ₂O (4.6 g)添加至具有攪拌棒之圓底燒瓶中。使反應物在20℃下攪拌4h。用鹽水(30 mL)稀釋反應物，且分離各層。

步驟 2

將丙酸酐(3.5 g)添加至有機物中，隨後添加DMAP (250 mg)。將反應物在室溫下攪拌2 h。添加MeOH (3 mL)以淬滅過量酸酐。在30 min之後，用鹽水洗滌樣本以移除DMAP，隨後用1:1 NaHCO ₃:鹽水，隨後用鹽水洗滌。在旋轉蒸發器(10托爾，40 C)上對甲苯進行蒸餾，隨後再添加50 mL甲苯，且重複蒸餾以藉由同沸蒸餾移除t-BuOH及水，以得到透明殘餘物。

步驟 3

將殘餘物溶解於THF (100 mL)及DMPU (68 mL)中，且添加含1M TBSCl之THF (35 mL，2.1當量)。向反應氛圍中饋入氮氣(N ₂)之惰性氛圍，隨後將反應物冷卻至-78℃。逐滴添加含1.5M LiHMDS之THF (23 mL)。將反應物在-78℃下熟化30 min，隨後在約1 h之時程內隨著緩慢升溫之浴液而升溫至-10℃。藉由添加固體NH ₄F (2.4 g)，隨後添加水(20 mL)來淬滅反應物。隨後持續添加水直至所有固體NH ₄F溶解，且觀測到單一均勻溶液為止(總共50 mL水)。添加甲苯(100 mL)，隨後添加更多水(100 mL)及飽和鹽水(20 mL)。收集水相，且用飽和NaHCO ₃(水溶液) (50 mL)洗滌有機物。用磷酸將合併之水性溶離份調整至pH=5。將產物萃取至1:1甲苯:MTBE (300mL)中，隨後用2:1水:鹽水(200 mL)洗滌。在減壓下移除揮發物以得到粗固體。在70℃下將粗固體溶解於甲苯(40 mL)中，隨後添加己烷(40 mL)。將反應物冷卻至55℃，且添加產物之晶種(50 mg)。使反應物在50℃下保持攪拌4 h。使樣本在一小時內冷卻至室溫，且在室溫下再攪拌一小時。過濾出結晶，且用1:1己烷甲苯(20mL)，隨後用己烷(20mL)進行洗滌。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.48 (寬峰s, 部分重疊, 1H ), 7.47 (d, J=1.92 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.92, 5.4 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 176.7, 163.5, 154.8, 150.3, 143.3, 130.9, 129.0, 122.2, 120.8, 78.2, 57.4, 38.4, 35.5, 28.1, 16.3。HRMS (C ₁₇H ₂₄O ₄N ₂Cl)：理論質譜 355.1419，δ (ppm)-0.43，RDP當量6.5實驗值：m/z 355.1418。

實例 17 ： 合成化合物 ((5R,9S)-2 ¹-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2 ¹H-3- 氮雜 -1(4,2)- 吡啶 -2(5,4)- 吡唑環九蕃 -9- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 ( 化合物 26)

在含有(2R,6S,E)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己-4-烯酸( 化合物 22) (226.1 mg)之40 mL小瓶中添加克拉布特里氏催化劑(12.7 mg)及DCM (4.5 mL)。使約2.25 mL之彼溶液經歷約10次氮氣循環，隨後在攪拌下經歷10次H ₂循環。施加40 psi氫壓，且將混合物以500 rpm搖晃2天。過濾所得漿液，且進一步用正庚烷洗滌濕濾餅(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸( 化合物 23)。

在4 mL小瓶中，添加烯丙基氯化鈀(II)二聚體(3.5 mg)、X-Phos (10.2 mg)及2-Me THF (2.8 mL)。在30 min之後，獲得溶液。向8 mL小瓶中添加(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸( 化合物 23) (67.2 mg)、1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑( 化合物 12) (41.4 mg)及三甲基乙酸鉀(114.8 mg)。向此小瓶中添加Pd/Xphos溶液(1.34 mL)，且在攪拌下將反應混合物加熱至80℃。此時，反應物質為白色漿液。在17 h之後，將橙棕色漿液冷卻至20℃。添加三甲基乙酸鉀(54.9 mg)之投擲饋入物，且將反應物質加熱回至80℃持續23 h。在冷卻至20℃之後，添加烯丙基氯化鈀(II)二聚體(3.5 mg)、X-Phos (10.2 mg)及2-Me THF (0.2 mL)之0.1 mL溶液。在再加熱至80℃持續18 h之後，認為反應完成，且將棕色漿液冷卻至20℃。用20重量% K ₃PO ₄洗滌有機相，且分離各相。再次用20重量% K ₃PO ₄萃取有機相，且分離各相。向合併之水相中添加2-MeTHF及darco以及20重量%檸檬酸水溶液直至達成pH 4為止。經由過濾器過濾二相反應物質，且分離各相。將有機頂部層用NaCl水溶液洗滌，且隨後經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(SiO ₂)使用20%至100%丙酮/己烷之梯度來純化油性殘餘物以分離(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基己酸( 化合物 24)。LC/MS顯示M+1 484.15之質量。

隨後將(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基己酸( 化合物 24) (43.7 mg)溶解於2-MeTHF (0.43 mL)中。在額外0.43 mL之2-MeTHF之後，添加Pd/C (5.1 mg)。使反應物質在25 psi H ₂壓力下經歷氫化，且搖晃18 h。隨後過濾反應物質，且用DCM沖洗固體。隨後將濾液濃縮至乾燥。

隨後使所得(2R,6S)-6-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸( 化合物 25)如下經歷巨環內醯胺化：在2h內藉由注射泵送至TCFH (0.158 g)及DIPEA (0.135 mL)於THF (15 mL)中之溶液中而添加含(2R,6S)-6-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸(100 mg)之THF (2.0 mL)。在0.5 h之後，將反應混合物濃縮至乾燥，且再溶解於EtOAc (15 mL)中。用15% NH ₄Cl水溶液洗滌所得混合物。在相分離之後，使有機相經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO (30%至90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，且在對溶離份進行溶劑蒸發之後，獲得85 mg之((5R,9S)-2 ¹-(二氟甲基)-5-甲基-4-側氧基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-9-基)胺甲酸三級丁酯( 化合物 26)。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) 9.32 (s, IH), 8.71 (d, J=5.0 Hz, IH), 7.96 (t, J=58 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.32 (d, J=4.8 Hz, IH), 7.22 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.66 (d, J=8.3 Hz, IH), 2.62 (br.s., IH), 1.88 (d, J=12.8 Hz, IH), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 9H), 1.15 (d, J=18.2 Hz, 2H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H] ⁺。

實例 18 ：合成 (5R,9S)-9- 胺基 -2 ¹-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -2 ¹H-3- 氮雜 -1(4,2)- 吡啶 -2(5,4)- 吡唑環九蕃 -4- 酮 ( 化合物 C)

在清潔反應器中，饋入MeOH (24.2 Kg)、((5R,9S)-2 ¹-(二氟甲基)-5-甲基-4-側氧基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-9-基)胺甲酸三級丁酯( 化合物 26) (3 kg)及6N IPA/HCl (6.2 L)。將溫度升高至45℃至55℃持續至少2 h或直至認為反應完成為止。隨後在55℃下在450 mmHg下將反應物質濃縮至9L。隨後饋入MeOH (48.2 Kg)，且將反應物質濃縮至9 L。再重複一次上述操作。用無水甲醇(各48 kg)將Dowex monoshere Monosphere 550A (OH)洗滌3次直至KF為＜3.0重量%為止。隨後向(5R,9S)-9-胺基-2 ¹-(二氟甲基)-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮之甲醇溶液添加甲醇(4 L)及用dowex Dowex樹脂乾燥，且攪拌直至pH＞8.5。經由矽藻土過濾反應物質。分別用甲醇(6.0 L及50.70 kg)洗滌反應器及矽藻土。

將合併流濃縮至15 L。此時，添加ACN (47.3 kg)，且將反應物質濃縮至30 L。將該操作再重複3次。一旦反應溶液顯示KF ＜0.5重量%，則使溫度下降至20℃。在1 h熟化之後，過濾所得漿液，且用ACN (9 L)洗滌濕濾餅。將濕濾餅在80℃下乾燥至少6 h直至認為化合物乾燥為止。以76.3%產率或1.57 kg獲得(5R,9S)-9-胺基-2 ¹-(二氟甲基)-5-甲基-2 ¹H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環九蕃-4-酮( 化合物 C)。流程8

經由乳酸合成 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-6,6- 二甲氧基 -2- 甲基己酸

實例 19 ：合成 (R)-5-(1,3- 二氧環戊 -2- 基 )-2- 甲基戊酸苄酯 ( 化合物 32)

向燒瓶中添加以下各者：THF (3.75 mL)、ZnCl ₂(含0.5 M之THF，1 mL)。將溶液冷卻至0℃。在5 min內添加以下各者：氯-[3-(1,3-二氧環戊-2-基)丙基]鎂(4.80 mmol，8.0 mL)及(2R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸苄酯(3.20 mmol，1.00 g)。隨後使溶液在0℃下攪拌不少於12 h。隨後將溶液用飽和NH ₄Cl水溶液(5V)稀釋，且用MTBE (10V)萃取。將有機物濃縮為殘餘物，且藉由iSCO [1%至40% EtOAc/己烷]進行純化以得到呈油狀物之(2R)-5-(1,3-二氧環戊-2-基)-2-甲基-戊酸苄酯( 化合物 28) (39%產率，0.351 g，0.351 g)。1H NMR: ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). 13C NMR: ¹³C NMR (126 MHz, CDCl ₃) δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0。HRMS. ESI正HRMS[M+H] ⁺C ₁₆H ₂₃O ₄。理論值：279.1591 [M+H]。實驗值：279.1588 [M+H]

實例 20 ：合成 (R)-6-( 苄氧基 )-5- 甲基 -6- 側氧基己酸 ( 化合物 29)

在圓底燒瓶中將(R)-5-(1,3-二氧環戊-2-基)-2-甲基戊酸苄酯( 化合物 28) (10 g，36 mmol)溶解於THF (100 mL)中。添加水(100 mL)及單過硫酸氫鉀(22.3 g)。將混合物在室溫下攪拌48 h。添加庚烷(50 mL)，且分離水相。用水(50 mL)，隨後用鹽水(50 mL)洗滌有機相。藉由使用旋轉蒸發器將有機物濃縮為殘餘物。在矽石上用100% DCM-含20%丙酮之DCM層析殘餘物。獲得呈油狀物形式之(R)-6-(苄氧基)-5-甲基-6-側氧基己酸( 化合物 29) (8.8 g，97%產率)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 7.31-7.39 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.19 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.09 (d, J= 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 175.5, 174.3, 136.4, 128.5, 128.0, 127.8, 65.4, 38.6, 33.5, 32.7, 22.2, 16.8。HRMS資料：C ₁₄H ₁₉O ₄[M+H] ⁺期望值：251.1278，實驗值：251.1286。 m/z 理論質譜 δ (ppm) RDB當量組成 251.1286 251.1278 3.12 5.5 C ₁₄H ₁₉O ₄[M+H] ⁺273.1106 273.1097 3.18 5.5 C ₁₄H ₁₈O ₄Na [M+Na] ⁺

實例 21 ：合成 (R)-6-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸苄酯 ( 化合物 30)

將(R)-6-(苄氧基)-5-甲基-6-側氧基己酸(1 g)、 N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(470 mg)、三乙胺(1.7 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(930 mg)及二氯甲烷(10 mL)置於具有攪拌棒之圓底燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌16h。將有機相置於分液漏斗中，且用水洗滌，隨後用1N HCl (水溶液)洗滌，隨後用NaHCO ₃(水溶液)洗滌。隨後使有機物經MgSO ₄乾燥，過濾，且藉由使用旋轉蒸發器濃縮為殘餘物。用100% DCM-含10% MTBE之DCM層析殘餘物。以57%產率( 化合物 30) (665 mg)獲得(R)-6-(甲氧基(甲基)胺基)-2-甲基-6-側氧基己酸苄酯。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 7.28-7.35 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (bs, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.05 (d, J= 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 176.3, 173.8, 136.7, 129.0, 128.5, 128.2, 65.9, 61.4, 39.1, 33.2, 32.1, 31.3, 22.2, 17.2。HRMS資料：C ₁₆H ₂₄O ₄N [M+H] ⁺期望值：294.1700，實驗值：294.1708 m/z 理論質譜 δ (ppm) RDB當量組成 294.1708 294.1700 2.84 5.5 C ₁₆H ₂₄O ₄N[M+H] ⁺316.1527 316.1519 2.41 5.5 C ₁₆H ₂₃O ₄NNa[M+Na] ⁺

實例 22 ：合成 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -6- 側氧基己酸苄酯 ( 化合物 31)

在氮氣之惰性氛圍下將2-溴-4-氯吡啶(240 mg)及THF (3 mL)置於具有攪拌棒之圓底燒瓶中。在室溫下將含1.3M turbo Grignard之THF (870 µl)添加至燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌1 h。隨後將反應物冷卻至-78℃，且經由注射器添加溶解於THF (1 mL)中之(R)-6-(甲氧基(甲基)胺基)-2-甲基-6-側氧基己酸苄酯(300 mg)。在10分鐘之後，自冷卻浴移除燒瓶，且升溫至室溫，隨後用NaHCO ₃(水溶液)淬滅，且用EtOAc稀釋。將有機相置於分液漏斗中，且分離各相。隨後使有機物經MgSO ₄乾燥，過濾，且藉由使用旋轉蒸發器濃縮為殘餘物。用1:9 EtOAc:庚烷層析殘餘物。獲得呈透明油狀物形式之(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸苄酯( 化合物 31) (170 mg，48%產率)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 8.68 (寬峰d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.13 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.10 (d, J= 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 199.8, 175.4, 154.1, 150.7, 144.3, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 127.4, 121.2, 65.3, 38.6, 36.9, 32.7, 20.9, 16.7。 HRMS資料： m/z 理論質譜 δ (ppm) RDB當量組成 346.1212 346.1204 2.14 9.5 C ₁₉H ₂₁O ₃NCl [M+H] ⁺368.1030 368.1024 1.54 9.5 C ₁₉H ₂₀O ₃NClNa [M+Na] ⁺

實例 23 ：合成 (R)-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-6,6- 二甲氧基 -2- 甲基己酸 ( 化合物 32)

將(R)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸苄酯(30 mg)溶解於MeOH (300 µl)中。添加TMSCl (20 µl)及TMOF (100 µl)，且將反應物在室溫下維持12小時。藉由使用旋轉蒸發器將反應物濃縮為殘餘物。將1N NaOH (水溶液) (1 mL)及MeOH (1 mL)添加至殘餘物中，且將反應物在室溫下維持1 h。將反應物置於分液漏斗中，且用己烷洗滌水相。隨後用1N HCl (水溶液)將水相酸化至pH 3，且隨後用EtOAc進行萃取。使有機物經MgSO ₄乾燥，過濾，且藉由使用旋轉蒸發器濃縮為殘餘物。以77%產率(22 mg)分離產物。NMR符合真實產物，且藉由對掌性HPLC量測出ee為94%。流程9

經由假麻黃素合成 (2R,6S)-6-( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 -6-(4- 氯吡啶 -2 基 )-2- 甲基己酸 ( 化合物 40)

實例 24 ：合成 (2R)-5-(1,3- 二氧環戊 -2- 基 )-2- 甲基 - 戊酸 ( 化合物 36)

將氯化鋰(2.1 g，51 mmol)添加至燒瓶中。將燒瓶置於真空(約25 mmHg)下，且用熱風槍(+100℃，不少於30 min)進行加熱以移除任何痕量之水。將燒瓶冷卻至20℃，且添加THF (22 mL)，隨後添加二異丙胺(5.9 g，58 mmol)。將溶液冷卻至-20℃。在不少於1 h內添加n-BuLi [2.5 M於己烷中] (23 mL)。逐滴添加N-[(1S,2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基]-N-甲基-丙醯胺( 化合物 34)(25 mmol，5.6 g)於THF (11 mL)中之溶液以便將溫度維持在不超過-10℃。隨後將溶液冷卻至-20℃，且保持不少於1 h。隨後將其升溫至0℃，且保持不少於3 h。隨後將溶液升溫至20℃，且保持不少於45 min。隨後將溶液再冷卻至0℃，且逐滴添加2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷(50.61 mmol，10.39 g)。隨後在不少於10 h內使溶液升溫至20℃。經由添加飽和NH ₄Cl水溶液(5V)且隨後添加水(5V)來淬滅反應物。添加MTBE (10V)，且分離並移除水相。用鹽水(5V)洗滌有機物。隨後將有機物濃縮為殘餘物。將殘餘物溶解至t-BuOH (78 mL)及Bu ₄NOH (40重量%於水中) (82 mL，125 mmol)以及水(233 mmol)中。將二相混合物加熱至回流持續不少於24 h。將溶液冷卻至20℃。添加MTBE (5V)，且分離水相。捨棄有機相。使用H ₃PO ₄將水層酸化至pH 5.0。一旦處於pH 5.0，則用MTBE (5V，3×)萃取水相。將合併之有機物乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮以得到呈油狀物之粗(2R)-5-(1,3-二氧環戊-2-基)-2-甲基-戊酸( 化合物 36) (96%產率，4.52 g)。 ¹H NMR (500 MHz, CHCl ₃-d) δ 4.87 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.19 - 1.19 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl ₃) δ 182.3, 104.3, 64.8, 39.3, 33.7, 33.3, 21.6, 16.8。HRMS：ESI正HRMS[M-18+H] ⁺C ₉H ₁₅O ₃[M-18+H]理論值：171.1016。實驗值：171.1014

實例 25 ：合成 (2R)-5-(1,3- 二氧環戊 -2- 基 )-2- 甲基 - 戊酸苄酯 ( 化合物 37)

將以下各者添加至燒瓶中：(2R)-5-(1,3-二氧環戊-2-基)-2-甲基-戊酸(106.3 mmol，20.00 g)、二氯甲烷(6631 mmol，563.2 g，425.0 mL)、苄醇(127.5 mmol，13.79 g，13.20 mL)、4-二甲胺基吡啶(10.63 mmol，1.298 g)。將溶液冷卻至0℃，且添加以下：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(117.9 mmol，22.61 g)。使溶液在0℃下攪拌2 h，且隨後升溫至20℃並保持隔夜。用以下各者洗滌溶液：飽和NaHCO ₃水溶液(5V)、水(5V)及鹽水(5v)。將有機物濃縮且藉由ISCO [0%至40% EtOAc]純化以得到呈透明油狀物之(2R)-5-(1,3-二氧環戊-2-基)-2-甲基-戊酸苄酯( 化合物 37) (90.0%產率，4.10 g，4.10 g)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl ₃) δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0。HRMS ESI正HRMS [M+H] ⁺C ₁₆H ₂₃O ₄理論值：279.1591 [M+H]。實驗值：279.1588 [M+H]。

實例 26 ：合成 (R,E)-6-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 )-2- 甲基己酸苄酯 ( 化合物 38)

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.19 (s, 12H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl ₃) δ 176.1, 169.0, 136.1, 128.6, 128.2, 66.1, 56.50, 39.3, 35.9, 33.2, 23.0, 22.3, 17.0。HRMS：ESI正HRMS [M+H] ⁺C ₁₈H ₂₈O ₃NS [M+H]理論值：338.1784 [M+H]。實驗值：338.1784 [M+H]

實例 27 ：合成 (2R,6S)-6-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基己酸苄酯 ( 化合物 39)

在氮氣之惰性氛圍下將2-溴-4-氯吡啶(350 mg)及THF (2.5 mL)置於具有攪拌棒之圓底燒瓶中。在室溫下將含1.3M turbo Grignard之THF (1.4 mL)添加至燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌30 min。隨後將反應物冷卻至-78℃，且經由注射器添加溶解於THF (2 mL)中之(R,E)-6-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基己酸苄酯(500 mg)。使反應物在一小時之時程內升溫至室溫，隨後用NaHCO ₃(水溶液)淬滅，且用EtOAc稀釋。將有機相置於分液漏斗中，且分離各相。隨後使有機物經MgSO ₄乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物以得到濃縮殘餘物。用1:1 EtOAc:己烷-100% EtOAc層析殘餘物，且獲得呈透明油狀物形式之(2R,6S)-6-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸苄酯( 化合物 39) (530 mg，79%產率)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 600 MHz): δ 8.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.8, 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 5.54 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (d, J= 7.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d ₆, 151 MHz): δ 175.5, 164.9, 150.1, 143.2, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 122.3, 121.4, 65.3, 61.2, 55.3, 38.5, 36.1, 32.8, 23.0, 22.5, 16.7。 HRMS資料： m/z 理論質譜 δ (ppm) RDB當量組成 451.1825 451.1817 1.93 8.5 C ₂₃H ₃₂O ₃N ₂ClS [M+H] ⁺

實例 28 ：合成 (2R,6S)-6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-6-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基己酸 ( 化合物 40)

步驟 1

在圓底燒瓶中將(2R,6S)-6-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸苄酯(300 mg)溶解於MeOH (4 mL)中，且添加2N NaOH (水溶液) (1 mL)。將反應物在室溫下攪拌直至起始材料耗盡為止。將反應物用水稀釋，且用己烷洗滌以移除苄醇。用檸檬酸將混合物酸化至pH 3，且將產物萃取至MTBE中。藉由使用旋轉蒸發器將有機物濃縮為殘餘物。

步驟 2

在圓底燒瓶中將殘餘物溶解於MeOH (2.5 mL)中，且添加3當量之TMSCl (250 µL)。在起始材料耗盡之後，在真空下移除揮發物。

步驟 3

將殘餘物溶解於THF (2.5 mL)中，且添加1.5當量Boc ₂O (220 mg)及3當量三乙胺(280 µl)。在中間物耗盡之後，用1N NaOH (10 mL)及己烷(10 mL)稀釋反應物，且自水溶液分離有機層。將水相用飽和檸檬酸水溶液酸化至pH 3，且沈澱出白色固體。過濾出白色固體，且用水(10 mL)進行洗滌，隨後在空氣流下乾燥隔夜。以86%產率(203 mg)獲得(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸。(特征服和先前針對(2R,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基己酸所記錄之特徵。) 流程10

實例 29 ：合成 6-(5- 氯 -2-(4- 氯 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 醇 ( 化合物 32)

在具有紅色壓力釋放蓋之4 mL小瓶中，稱取(Z)-3-胺基-3-[5-氯-2-(4-氯三唑-1-基)苯基]丙-2-烯醯胺( 化合物 32) (50 mg，0.15262 mmol，91質量%，1.0當量)。向小瓶之內容物中添加甲酸乙酯(0.25 mL，3.1 mmol，100質量%，20當量)，隨後添加含乙醇鈉(21重量%)之乙醇(0.15 mL，0.40 mmol，21質量%，2.6當量)。將反應混合物加熱至55℃持續2 h。此後添加含HCl (1 mol/L)之去離子水(0.23 mL，0.23 mmol，1 mol/L，1.5)、二相2-甲基四氫呋喃(0.5 mL，5 mmol，100質量%，30)，搖晃，分相。用鹽水(0.5 mL)洗滌有機層且分相，隨後用Na ₂SO ₄進一步乾燥有機層，濃縮至大約5 V，饋入10 V之庚烷，過濾，乾燥(80%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.64 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 6.34 (d, J=1.0 Hz, 1H)。

實例 30 ： 化合物 (I) 之結晶丙酮溶劑合物形式的 XRPD 資料

表 1 ： 峰值清單 ( 高於 5%) 相對強度

位置[°2θ]
8.2321
10.0872
14.3163
16.1898
16.5524
17.5729
18.6786
19.1386
19.4389
19.5888
20.0236
21.2896
21.5821
22.0945
22.4947
23.5085
23.8930
24.9851
25.0767
25.4275
25.7772
26.4620
26.6794
27.1315
27.3484
28.9275
29.8608
30.2353
30.5195
30.7433
31.1200
31.5951
31.9657
32.7989
33.5411
34.0682
34.3433
34.6898
35.2079
35.6653
36.4135
36.7245
38.4035
38.9401
40.1133
43.2735
43.4015
43.7011
44.9886
46.1717
48.4294
49.2681

程序：在PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD繞射儀上進行X射線功率繞射(XRPD)分析。該儀器裝配有Cl LFF X射線管。將化合物填充於16mm腔體固持器中。原始資料源 XRD量測值(*.XRDML) 掃描軸 Gonio 起始位置[°2Th.] 3.0084 結束位置[°2Th.] 49.9794 步長[°2Th.] 0.0170 掃描步驟時間[s] 60.7266 掃描類型連續 PSD模式掃描 PSD長度[°2Th.] 2.12 偏移[°2Th.] 0.0000 發散狹縫類型自動輻射長度[mm] 10.00 試樣長度[mm] 10.00 量測溫度[℃] 25.00 陽極材料 Cu 產生器設定 40 mA，45 kV 測角計半徑[mm] 240.00 遠聚焦發散狹縫[mm] 100.00 入射光束單色器否自旋是

實例 31 ： 化合物 (I) 之結晶丙酮溶劑合物形式的紅外資料

表 2 ： IR 資料

主要IR頻帶(cm ^-1)
1709 (m)	1676 (vs)	1532 (m)
1485 (m)	1457 (m)	1441 (m)
1432 (m)	1370 (m)	1291 (m)
1219 (m)	1189 (m)	1135 (m)
1119 (m)	1068 (m)	1039 (m)
994 (m)	942 (m)	883 (m)
827 (s)	801 (m)	696 (m)

(vs=極強，s=強，m=中等強度)

程序：使用微衰減全反射(microATR)，且使用合適的microATR附件及以下量測條件來分析樣本：設備：Thermo Nexus 670 FTIR光譜儀掃描次數：32 解析度：1 cm ^-1波長範圍：4000至400 cm ^-1偵測器：具有KBr窗之DTGS 分束器：KBr上之Ge 微ATR附件：具有Si晶體之Harrick Split Pea

本文中所描述之實例及實施例僅出於說明性目的，且在一些實施例中，各種修改或變化將包括於本發明之範圍及所附申請專利範圍之範疇內。

藉助於實例給出但並不意欲將本發明僅限制於所描述之特定實施例的以下實施方式可結合隨附圖式予以最佳理解。

圖 1說明化合物(I)之結晶形式作為丙酮溶劑合物之XRPD光譜。

圖 2說明化合物(I)之結晶形式作為丙酮溶劑合物之IR光譜。

Claims

一種用於製備化合物之結晶溶劑合物形式的方法，該化合物由以下表示：
化合物(I) 該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物A：
化合物A 與 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛在合適的溶劑中反應，以得到含有甲醇作為副產物之混合物； (b)向步驟(a)之該混合物中添加具有以下結構之化合物C：
化合物C 以得到化合物(I)之該結晶溶劑合物形式：
化合物(I)。
如請求項1之方法，其中在步驟(b)之前移除該甲醇。
如請求項2之方法，其中在自步驟(a)之該混合物移除甲醇之後添加乙酸。
如請求項1之方法，其中在添加化合物C之後添加三乙胺。
如請求項1之方法，其中使化合物(I)在甲醇與水之混合物中結晶，隨後用丙酮水溶液進行沖洗以得到化合物(I)之結晶丙酮溶劑合物形式。
如請求項1之方法，其中具有以下結構之化合物A：
化合物A 藉由包含以下操作之方法來製備： (a)使具有以下結構之化合物1：
化合物1 與氨(NH ₃)在合適的溶劑中反應以得到具有以下結構之化合物2：
化合物2； (b)使化合物2與脫水劑反應以得到具有以下結構之化合物3：
化合物3； (c)使化合物3與乙基丙二酸鉀、鹼及路易斯酸反應以得到化合物A：
化合物A。
如請求項6之方法，其中在步驟(a)中添加氯化鈣作為催化劑。
如請求項6之方法，其中步驟(b)之該脫水劑係選自由以下組成之群：磷醯氯(POCl ₃)、(COCl) ₂、PCl ₅、SOCl ₂、PCl ₃及氯化二甲基氯甲亞胺鹽(dimethylchloroformiminium chloride) (ClCH=N(CH ₃) ₂Cl)。
如請求項6之方法，其中步驟(c)之該路易斯酸係選自由以下組成之群：氯化鋅(ZnCl ₂)、三氯化鋁(AlCl ₃)及三氟化硼(BF ₃)。
如請求項6之方法，其中步驟(c)之該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、 N, N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺(TMEDA)及N,N,N',N'',N''-五甲基二乙三胺(PMDTA)。
如請求項1之方法，其中具有以下結構之化合物C：
化合物C 藉由包含以下操作之方法來製備： (a)將具有以下結構之化合物15的氫氯酸鹽：
化合物15 溶解於合適的溶劑中， (b)隨後添加轉胺酶ATA-486及酶促催化劑以得到化合物C：
化合物C。
如請求項11之方法，其中該酶促催化劑為5'-磷酸吡哆醛水合物(5-PLP)。
如請求項11之方法，其中具有以下結構之化合物15的該氫氯酸鹽：
化合物15；藉由包含以下操作之方法來製備： (a)使具有以下結構之化合物8：
化合物8 與2-甲基環戊酮及強鹼反應，以得到具有以下結構之化合物9：
化合物9； (b)使化合物9與酸水溶液反應以得到具有以下結構之化合物10：
化合物10； (c)使化合物10與(1 R,2 S)-赤-2-胺基-1,2-二苯基乙醇反應以得到化合物10A之非鏡像異構鹽：
化合物10A； (d)用酸水溶液及合適的有機溶劑溶解化合物10A之非鏡像異構鹽以得到化合物10A：
化合物10A； (e)使化合物10A與氯化三甲基矽烷反應，隨後與原甲酸三甲酯反應，且隨後與強鹼反應以得到化合物11：
化合物11； (f)將化合物11與二環己胺(DCHA)混合以得到化合物11之鹽：
化合物11； (g)使化合物11之二環己胺鹽與偶合劑及
之氫氯酸鹽反應，以形成具有以下結構之化合物14：
化合物14； (h)使化合物14與金屬催化劑反應，隨後與氫氯酸反應以得到化合物15之氫氯酸鹽：
化合物15。
如請求項13之方法，其中步驟(g)之該偶合劑係選自由以下組成之群：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)及1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)。
如請求項13之方法，其中步驟(h)之該金屬催化劑係選自由以下組成之群：鈀及釕。
一種以下化合物之結晶形式：
化合物(I)。
如請求項16之結晶形式，其具有X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案包含一、二、三或四個選自按以下°2θ值表述之峰的峰：20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2及23.9±0.2。
如請求項16之化合物(I)之結晶形式，其展現出具有以倒數波數單位(cm ^-1)表述為以下值之特徵峰的傅立葉變換紅外光譜：約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801及約696。
一種用於製備化合物之方法，該化合物由以下表示：
化合物C 該方法包含： (a)使具有以下結構之化合物17：
化合物17 與具有以下結構之化合物18反應：
化合物18 (b)隨後添加非親核鹼，隨後添加氯化三甲基矽烷以得到具有以下結構之化合物20的雙氫氯酸鹽：
化合物20； (c)使化合物20與胺甲酸酯保護基(PG)試劑反應，隨後與丙酸酐反應，隨後與非親核鹼反應以得到具有以下結構之化合物21：
化合物21； (d)使化合物21與非親核鹼反應以得到具有以下結構之化合物22：
化合物22； (e)使化合物22與金屬氫化催化劑反應以得到具有以下結構之化合物23：
化合物23； (f)使化合物23與1-(二氟甲基)-4-硝基-1 H-吡唑(化合物12)及金屬催化劑反應，以得到具有以下結構之化合物24：
化合物24； (g)使化合物24與金屬氫化催化劑反應以得到具有以下結構之化合物25：
化合物25； (h)使化合物25與偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物26：
化合物26； (i)使化合物26與酸反應以得到化合物C：
化合物C。
如請求項19之方法，其中該非親核鹼係選自由以下組成之群：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)、雙(三甲基矽基)醯胺鉀(KHMDS)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及 N,N-二異丙基乙胺(休尼格氏鹼)。
如請求項19之方法，其中步驟(c)之該胺甲酸酯保護基試劑係選自由以下組成之群：二碳酸二-三級丁酯(Boc ₂)、羧基苄基氯(Cbz-Cl)及氯化胺基甲酸甲酯(CH ₃CO ₂Cl)。
如請求項19之方法，其中該金屬氫化催化劑係選自碳負載釕、克拉布特里氏催化劑及碳負載鈀。
一種用於製備化合物11之方法，該化合物11具有以下結構：
化合物11 該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物27：
化合物27 與(3-(1,3-二氧環戊-2-基)丙基)氯化鎂反應以得到具有以下結構之化合物28：
化合物28； (b)使化合物28與氧化劑反應以得到具有以下結構之化合物29：
化合物29； (c)使化合物29與 N,O-二甲基羥胺及偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物30：
化合物30； (d)使化合物30與4-氯吡啶-2-基溴化鎂反應以得到具有以下結構之化合物31：
化合物31； (e)隨後添加強酸/醇溶液以得到化合物32：
化合物11。
一種用於製備化合物40之方法，該化合物40具有以下結構：
化合物40；該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物34：
化合物34，與2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷反應以得到具有以下結構之化合物35：
化合物35； (b)使化合物35與強鹼在合適的溶劑中反應以得到具有以下結構之化合物36：
化合物36； (c)使化合物36與苄醇及偶合劑反應以得到具有以下結構之化合物37：
化合物37； (d)使強酸與化合物37反應，隨後添加對掌性助劑與金屬催化劑以得到具有以下結構之化合物38：
化合物38； (e)隨後使化合物38與(4-氯吡啶-2-基)溴化鎂反應以得到具有以下結構之化合物39：
化合物39； (f)隨後將酯水解，隨後添加保護基以得到化合物40：
化合物40。
如請求項24之方法，其中步驟(c)之該偶合劑係選自由以下組成之群：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)及1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)。
一種用於對6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸進行鏡像異構性增濃之方法，其包含用非外消旋2-胺基-1,2-二苯基乙醇使6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸自6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸之鏡像異構物的混合物於溶劑中之溶液或懸浮液分步結晶為其鹽。
如請求項26之方法，其包含用2-胺基-1,2-二苯基乙醇使6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸分步結晶，以獲得6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸與2-胺基-1,2-二苯基乙醇之非鏡像異構性增濃鹽及含有非外消旋6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸之母液，其中該方法進一步包含經由以下步驟使該母液中所含有的該6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸外消旋化： a) 藉由將6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸之羧酸轉化為對應C ₁-C ₄-烷基酯基來保護該羧酸； b) 藉由用不具有或具有較低親核性之強鹼進行處理，使步驟a)中所獲得之6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸的羧酸受保護衍生物外消旋化，該強鹼較佳地選自醯胺鹼、三級烷醇之鹼金屬鹽及氫化鈉； c) 使步驟b)中所獲得之外消旋化合物去保護以產生呈其外消旋體形式之6-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-側氧基己酸。
一種用於製備化合物1之方法，該化合物1具有以下結構：
化合物1；該方法包含以下步驟：  (a)使具有以下結構之化合物4：
化合物4  (i)與亞硝酸鈉及酸在合適的溶劑中反應以形成第一混合物；  (ii)隨後將第一混合物添加至包含疊氮化鈉及弱鹼之水溶液中以形成第二混合物；  (iii)使該第二混合物與三甲基矽基乙炔及碘化銅(I) (CuI)以及配位體反應以得到具有以下結構之化合物7：
化合物7；以及  (b)用氯化劑使化合物7氯化以得到化合物1。
如請求項28之方法，其中步驟(a)(i)之該酸係選自由以下組成之群：甲磺酸、HBF ₄、TsOH、H ₂SO ₄及HCl；且步驟(a)(ii)之該弱鹼係選自由以下組成之群：碳酸氫鈉(NaHCO ₃)、碳酸鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲胺、三乙胺及DMF。
如請求項28之方法，其中步驟(a)(iii)之該配位體係選自由以下組成之群：四甲基乙二胺(TMEDA)、NEt ₂、DIPEA、TMEDTA、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及N,N,N',N'',N''-五甲基-二乙三胺。
如請求項28之方法，其中步驟(b)之該氯化劑係選自由以下組成之群：1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲、NCS、NaClO及三氯異三聚氰酸。
一種用於製備化合物1之方法，該化合物1具有以下結構：
化合物1 該方法包含以下步驟： (a)使具有以下結構之化合物4：
化合物4 (i)與酸及亞硝酸鈉在合適的溶劑中反應； (ii)使疊氮化鈉與弱鹼水溶液之混合物水溶液反應以形成具有以下結構之化合物6：
化合物6 (b)隨後在金屬催化劑及配位體之存在下使化合物6與氯乙炔偶合以得到化合物1。
如請求項32之方法，其中步驟(a)(i)之該酸係選自由以下組成之群：甲磺酸、HBF ₄、TsOH、H ₂SO ₄及HCl；且步驟(a)(ii)之該弱鹼係選自由以下組成之群：碳酸氫鈉(NaHCO ₃)、碳酸鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲胺、三乙胺及DMF。
如請求項32之方法，其中在步驟(b)中，該金屬催化劑係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、CuBr、CuCl、Cu ₂O、CuSO ₄、CuSO ₄(5H ₂O)、Cu(OAc) ₂、Cu(acac) ₂及CuCl ₂，且該配位體係選自由以下組成之群：四甲基乙二胺(TMEDA)、NEt ₂、DIPEA、TMEDTA、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及N,N,N',N'',N''-五甲基二乙三胺。