KR20060023152A - Ｃｂ1 조절제로서의 3-치환된5,6-디아릴-피라진-2-카르복스아미드 및 -2-설폰아미드유도체 - Google Patents

Ｃｂ1 조절제로서의 3-치환된5,6-디아릴-피라진-2-카르복스아미드 및 -2-설폰아미드유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-치환된-5,6-디아릴피라진-2-카르복스아미드 및 -2-설폰아미드 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법, 비만증, 정신의학적 장애 및 신경학적 장애의 치료에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료 용도에 대한 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 칸나노이드 수용체 1(CB1) 조절제이다.

Description

ＣＢ1 조절제로서의 3-치환된 5,6-디아릴-피라진-2-카르복스아미드 및 -2-설폰아미드 유도체{3-SUBSTITUTED 5,6-DIARYL-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE AND -2-SULFONAMIDE DERIVATIVES AS CB1 MODULATORS}
본 발명은 특정한 화학식 I의 3-치환된 4,5-디아릴피라진-2-카르복스아미드 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 비만증, 정신의학적 장애 및 신경학적 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료 용도에 대한 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정의 CB1 조절제[길항제 또는 역작용제(inverse agonist)로 알려짐]는 비만증, 정신의학적 장애 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(WO01/70700 및 EP 656354). 그러나, 개선된 물리화학적 특성 및/또는 DMPK 특성 및/또는 약력학적 특성을 가진 CB1 조절제에 대한 수요가 존재한다.
피라진카르복스아미드는 항혈전 특성을 가지는 것으로 보고되어 있다(WO92/ 02513). 상기 특허에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물 청구범위로부터 제외된다. 5,6-디페닐-2-피라진카르복실산은 CH 458 361에 개시되어 있다.
공동계류 중인 출원 PCT/GB02/05742는 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학 적 허용염, 프로드러그, 용매화물 및 결정 형태, 및 비만증, 정신의학적 장애 및 신경학적 장애의 치료에서의 이들 화합물의 용도를 개시한다:
화학식 A
Figure 112005073366981-PCT00001
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로
C1-6알킬기;
(아미노)C1-4알킬기(여기서 아미노는 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환됨);
임의로 치환된 비방향족 C3-15카르보시클릭기;
(C3-12시클로알킬)C1-3알킬기;
(CH2)r(페닐)s기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우, s는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 독립적으로 임의로 치환됨);
나프틸;
안트라세닐;
하나의 질소를 함유하고, 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 임의로 함유 하는 포화 5원 내지 8원 복소환기(여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
1-아다만틸메틸;
-(CH2)t Het기(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타냄)를 나타내거나; 또는
R1은 H를 나타내고, R2는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합될 질소 원자와 함께, 하나의 질소를 함유하고, 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 임의로 함유하는 포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환되고;
X는 CO 또는 SO2이며;
Y는 존재하지 않거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 각각이 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루 오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일, 설파모일 및 아세틸을 나타내며;
R5는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시메틸기, 트리플루오로메틸, 히드록시C1-3알킬기, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬카르바모일, 아세틸 또는 화학식 -CONHNRaRb(여기서 Ra 및 Rb는 상기에서 R1 및 R2에 대해 각각 상기 정의한 바와 같음)의 히드라지노카르보닐이고;
단 R1 및 R2는 이들이 결합될 질소 원자와 함께, 4-메틸피페라진-1-일을 나타내거나, 또는 R1은 H를 나타내고, R2는 메틸 또는 1-벤질피페리딘-4-일을 나타내고, X는 CO이고, Y는 존재하지 않으며, R5는 H인 경우, R3 및 R4는 모두 4-메톡시페닐을 나타내지 않아야 한다.
발명의 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
Figure 112005073366981-PCT00002
상기 식 중,
R1 및 R2는 각각이 독립적으로 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 독립적으로 나타내고;
Z는 1 이상의 히드록시; 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알콕시기; C3-8시클로알킬기; 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기; 또는 NR10R11기(여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타냄)로 임의로 치환된 C1-8알킬기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-8시클로알킬기, (1 이상의 플루오로로 임의로 치환된) C1-6알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, NR10R11기(여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타냄), 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, C1-3알킬설포닐옥시, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르 바모일, 설파모일, 아세틸, 1 이상의 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 방향족 복소환기 및 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되고;
R3은 화학식 X-Y-NR5R6의 기를 나타내고,
여기서 X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 존재하지 않거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,
R5 및 R6은 독립적으로
1 이상의 히드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
아미노가 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환된 (아미노)C1-4알킬기;
(C3-12시클로알킬)(CH2)g-기(여기서 g는 0, 1, 2 또는 3이고, 시클로알킬은 1 이상의 플루오로, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환됨);
(CH2)r(페닐)s기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우, s는 1이 고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환됨);
나프틸;
안트라세닐;
질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기[여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환됨];
1-아다만틸메틸;
-(CH2)t Het기(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환기를 나타냄)
를 나타내거나; 또는
R5는 H를 나타내고, R6은 상기 정의한 바와 같거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합될 질소 원자와 함께, 하나의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되고;
R4는 화학식 (CH2)nCOOR7의 기[여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R7은 각각이 C1-6알킬기, 플루오로, 아미노 또는 히드록시 중 1 이상으로 임의로 치환된 C4-12알킬기, C3-12시클로알킬기 또는 (C3-12시클로알킬)C1-3알킬기를 나타내거나, 또는
R7은 -(CH2)a페닐기(여기서 a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 페닐기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는
R7은 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내고, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, C1-3아실기, 히드록시, 아미노 또는 벤질로 임의로 치환됨]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -(CH2)o-O-(CH2)p-R8의 기[여기서 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, 알킬쇄 각각은 1 이상의 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 히드록시로 독립적으로 임의로 치환되며, R8은 C1-12알킬기 또는 C1-12알콕시기를 나타 내거나, 또는 R8은 1 이상의 Z기로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 R8은 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내거나(단 R3이 화학식 X-YNR5R6(여기서 X는 CO이고, Y는 존재하지 않으며, R5는 H이고, R6은 1 이상의 플루오로로 치환된 C3-8시클로알킬기이거나, 또는 X는 CO이고, Y는 NH이며, NR5R6은 함께 1 이상의 플루오로로 치환된 피페리디노기를 나타냄)을 나타내지 않으면, R4는 C1-3알콕시메틸기가 아니어야 함); 또는 R8은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알케닐기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
R4는 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C4-12알킬기이거나; 또는
R4는 -(CH2)qR9의 기[여기서 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 C3-12시클로알킬기, C3-12시클로알케닐기, 페닐, 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -L1R9의 기[여기서 L1은 1 이상의 C1-4알킬기로 임의로 치환된 C2-6알케닐렌쇄를 나타내며, R9는 상기 정의한 바와 같음]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -(CH2)m-O-(CO)-R10의 기[여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, R10은 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-12알킬기를 나타내거나, 또는 R10은 화학식 -(CH2)qR9의 기를 나타내고, 여기서 q 및 R9는 상기 설명한 바와 같음]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 CONR11R12의 기[여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-8알킬기 또는 1 이상의 히드록시기로 치환된 C1-8알킬기를 나타내고, 단 R11 및 R12 중 1 이상은 히드록시C1-8알킬기임]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -L2CN의 기[여기서 L2는 C1-6알킬렌쇄를 나타냄]를 나타낸다.
본 발명의 구체예에 따르면, R1 및 R2는 각각이 독립적으로 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 독립적으로 나타내고;
Z는 C1-8알킬기, C1-6알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬설포닐, C1-3알킬설포닐옥시, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일, 설파모일, 아세틸, 1 이상의 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 방향족 복소환기 및 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내고, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되며;
R3은 화학식 X-Y-NR5R6의 기를 나타내고,
여기서 X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 존재하지 않거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,
R5 및 R6은 독립적으로
C1-6알킬기;
아미노가 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환된 (아미노)C1-4알킬기;
(C3-12시클로알킬)(CH2)g-기(여기서 g는 0, 1, 2 또는 3이고, 시클로알킬은 1 이상의 플루오로, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환됨);
(CH2)r(페닐)s기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우, s는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환됨);
나프틸;
안트라세닐;
질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기[여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환됨];
1-아다만틸메틸;
-(CH2)t Het기(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환기를 나타냄)
를 나타내거나; 또는
R5는 H를 나타내고, R6은 상기 정의한 바와 같거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합될 질소 원자와 함께, 하나의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되고;
R4는 화학식 (CH2)nCOOR7의 기[여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R7은 각각이 C1-6알킬기, 플루오로, 아미노 또는 히드록시 중 1 이상으로 임의로 치환된 C4-12알킬기, C3-12시클로알킬기 또는 (C3-12시클로알킬)C1-3알킬기를 나타내거나, 또는
R7은 -(CH2)a페닐기(여기서 a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 페닐기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는
R7은 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내고, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, C1-3아실기, 히드록시, 아미노 또는 벤질로 임의로 치환됨]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -(CH2)o-O-(CH2)p-R8의 기[여기서 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, R8은 C1-12알킬기를 나타내며, 단 R4는 C1-3알콕시메틸기가 아니거나, 또는 R8은 1 이상의 Z기로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 R8은 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
R4는 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C4-12알킬기를 나타내거나; 또는
R4는 -(CH2)qR9의 기[여기서 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 C3-12시클로알킬기, 페닐, 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
R4는 화학식 -(CH2)m-O-(CO)-R10의 기[여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, R10은 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-12알 킬기를 나타내거나, 또는 R10은 화학식 -(CH2)qR9의 기를 나타내고, 여기서 q 및 R9는 상기 설명한 바와 같음]를 나타낸다.
치환체 Z가 1 이상의 기로 존재하는 경우, 이들 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일 또는 상이할 수 있음을 이해해야 한다.
"방향족 복소환기"라는 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리 이종원자를 갖는 방향족 5원, 6원 또는 7원 단환식 고리 또는 9원 또는 10원 이환식 고리를 의미한다. 적절한 방향족 복소환기로는 예컨대 푸릴, 피롤일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌일, 벤조티에닐, 벤족사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤조푸라자닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐을 들 수 있고, 푸릴, 피롤일, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아제닐이 바람직하고, 피롤일, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일 또는 피리딜이 더욱 바람직하다.
질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 적절한 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기는 예컨대, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로-1,3-티아졸일, 1,3-티아졸리디 닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐을 들 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이 바람직하며, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로-피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 추가의 값을 이제 하기에 설명한다. 이러한 값은 적절할 경우, 상기 또는 하기에 정의되는 정의, 청구범위 또는 구체예 중 임의의 것에 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 특정 기에서, R1 및 R2는 1 이상의 클로로 또는 메틸로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 다른 특정한 기에서, R3은 CONHRk를 나타내고, 여기서 Rk는 히드록시로 임의로 치환된 피페리디노, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 C3-6알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특정한 기에서, Rj는 각각이 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤 리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기, C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, C1-6알콕시기, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, Rq는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 옥사지놀일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아조락토닐 또는 아제티디닐을 나타내거나, 또는 Rj는 탄소 상에서 1 이상의 플루오로로 말단 치환된 C1-6알콕시기를 나타낸다. 특히 u는 1이다.
특히 Rj는 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 임) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일을 나타낸다.
특히 Rj는 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임) 중 1 이상으로 임의로 치환된 테트라졸일을 나타낸다.
화학식 I의 하나의 특정 기는 하기 화학식 IIa로 표시된다:
Figure 112005073366981-PCT00003
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 피리딜로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
R4는 C4-8알킬기, CH2OR8기(여기서 R8은 C4-8알킬기임), CO2R7기(여기서 R7은 C4-8알킬기임)를 나타내고,
Y는 NH를 나타내며,
R5는 H를 나타내고,
R6은 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 퍼플루오로페닐 또는 페닐을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합될 질소와 함께, 각각이 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환된 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노를 나타내거나; 또는
Y는 존재하지 않고,
R5는 H 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내고,
R6은 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 아미노로 치환된 C1-4알킬기 또는 C1-6알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 4-피페리디닐을 나타내거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합될 질소와 함께, 각각이 C1-3알킬 또는 플루오로로 임의로 치환된 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제2 특정 기는 하기 화학식 IIb로 표시된다:
Figure 112005073366981-PCT00004
상기 식 중,
R1 및 R2는 1 이상의 클로로로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R7은 부틸, tert-부틸, 시클로헥실 또는 벤질을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제3 특정 기는 하기 화학식 IIc로 표시된다:
Figure 112005073366981-PCT00005
상기 식 중,
R1 및 R2는 1 이상의 클로로 또는 메틸로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
u는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Rj는 각각이 C1 - 3알콕시, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미 노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기, C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, C1-6알콕시기, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, Rq는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 옥사지놀일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아조락토닐 또는 아제티디닐을 나타내거나, 또는 Rj는 탄소 상에서 1 이상의 플루오로로 말단 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
Rk는 히드록시로 임의로 치환된 피페리디노, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 C3-6알킬을 나타낸다.
화학식 IIc의 화합물의 특정 기에 있어서, R1 및 R2는 1 이상의 클로로 또는 메틸로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Rj는 각각이 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, Rq는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일 또는 테트라졸일을 나타내거나, 또는 Rj는 탄소 상에서 1 이상의 플루오로로 말단 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고; u는 0 또는 1이며;
Rk는 히드록시로 임의로 치환된 피페리디노, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 C3-6알킬을 나타낸다.
"약학적 허용염"이 가능한 경우, 이는 약학적 허용 산부가염 및 약학적 허용 염기부가염을 모두 포함한다. 이들 호변이성체는 가능한 경우, 본 발명의 범위에 포함된다.
명세서 및 청구의 범위를 통해, 주어진 화학식 또는 화학명은 이의 약학적 허용염 이외에, 이의 모든 입체 이성체 및 광학 이성체 및 라세미체 뿐 아니라, 그러한 이성체 및 거울상이성체가 존재하는 경우, 상이한 분율의 개별 거울상이성체의 혼합물도 모두 포함한다. 이성체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는 예컨대, 분별 결정화, 용해 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리하여 단리할 수 있다. 부분입체이성체는 예컨대 분별 결정화, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이성체 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 대안적으로, 입체이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에 키랄성 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
하기 정의는 명세서 및 청구의 범위를 통해 적용된다.
달리 명시하거나 지적하지 않는 한, "알킬"이라는 용어는 직선형 또는 분지형 알킬기를 가리킨다. 상기 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
달리 명시하거나 지적하지 않는 한, "알콕시"라는 용어는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 O-알킬을 가리킨다.
달리 명시하거나 지적하지 않는 한, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
시클로헥실 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
벤질 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[시스-2-히드록시시클로헥실]아미노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-2-히드록시시클로헥실]아미노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라지노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(모르폴린-4-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(tert-부틸히드라지노}카르보닐)피라진-2-카르복실레이트;
3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(펜틸아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(1-에틸프로필)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[4-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}카르바메이트;
tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}카르바메이트;
3-{[4-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
3-{[5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)- 3- [(시클로헥실옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드;
tert-부틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
tert-부틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드; 또는
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드
및 이의 약학적 허용염
중 1 이상이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 방법 중 임의의 방법에 따라 하기에 개략적으로 설명한 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 한정되지 않으며, 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 설명된 바와 같이 하여 제조할 수도 있다.
R1, R2 및 R4가 상기 정의한 바와 같고, R3이 상기 정의한 바와 같이 COYNR5R6인 화학식 I의 화합물은, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 예컨대 카르보디미드, 예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예컨대 4-디메틸아 미노피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00006
화학식 IV
R5R6YNH2
상기 식들 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 임의로 촉매, 예컨대 염기성 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00007
R4OH
상기 식들 중, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시킨 후, 생성물을 직접 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 화학식 VIII의 화합물과 탈수화제, 예컨대 염화아세틸을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00008
상기 식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IV 및 VI의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 III, V 및 VIII의 특정 화합물은 신규하고, 유용한 중간체로서 본 발명의 추가의 구체예로서 특허청구된다.
X가 SO2인 화학식 I의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 임의로 촉매, 예컨대 염기성 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노-피리딘의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 X의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00009
R5R6YNH2
상기 식들 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, A는 할로를 나타낸다.
R1, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같고, R4가 CH2(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)기(여기서 트리아졸은 탄소 상에서 Z로 임의로 치환됨)인 화학식 I의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, tert-부탄올 또는 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 임의로 촉매, 예컨대 구리 I 염, 예컨대 구리 II 염으로부터 현장에서 형성된 구리 I 염, 예컨대 황산염의 존재 하에, 아스코르브산나트륨의 존재 하에 하기 화학식 XI의 아지드와 하기 화학식 XII의 아세틸렌을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00010
H-C≡C-Z
상기 식들 중, Z는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용한 중간체로서 본 발명의 추가의 구체예로서 특허청구된다. R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같고, R3이 상기 정의한 바와 같이 COYNR5R6인 화학식 XI의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 임의로 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 예컨대 카르보디미드, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에, 그리고 임의로 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 XVI의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00011
화학식 IV
R5R6YNH2
상기 식들 중, R1, R2, R5, R6 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 C1-6알콕시, 할로 또는 히드록시이다.
R1, R2 및 R4가 상기 정의한 바와 같고, R3이 COYNR5R6인 화학식 I의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 커를링제, 예컨대 트리알킬알루미늄 화합물, 예컨대 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 그리고 임의로 불활성 분위기 하에 하기 화학식 XIV의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00012
화학식 IV
R5R6YNH2
상기 식들 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, Re는 알킬기, 예컨대 C1-6알킬기를 나타낸다.
R1, R2 및 R4가 상기 정의한 바와 같고, R3이 COYNR5R6인 화학식 I의 화합물은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에 서, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 XV의 화합물과 화학식 IV의 아민 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005073366981-PCT00013
화학식 IV
R5R6YNH2
상기 식들 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
화학식 IX, XIV, XV 및 XVI의 화합물은 실시예에 기재한 바와 같이 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
당업자는 대체의 경우 및 일부 경우에서 더욱 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 상기 언급한 개별 공정 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별 반응을 전체 경로에서 다른 단계로 수행할 수 있음(예, 화학 변형을 특정 반응과 함께 상기와 관련하여 상이한 중간체 상에서 행할 수 있음)을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 기가 보호되어 있는 화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 tert-부톡시 카르보닐 보호된 아민기를 가수분해하 여 아민기를 생성시키는 방법으로 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
"불활성 용매"라는 표현은 소정의 생성물의 수율에 악영향을 주지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 지칭한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 약학적 허용가능한 제형내에 활성 성분 또는 약학적 허용 부가염을 포함하는 약학 제제의 형태로, 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 또는 다른 주사 가능한 방식, 볼 투여, 직장 투여, 질 투여, 경피 투여 및/또는 코를 통한 경로 및/또는 흡입을 통해 통상적으로 투여할 수 있다. 치료받을 질환 및 환자 및 투여 경로에 따라 조성물을 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
인간의 치료에 있어 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.001-10 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01-1 mg/kg 체중이다.
0.5mg 내지 500mg, 예컨대 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg 범위의 활성 화합물의 투여량을 제공하기 위해 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있는 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
또한, 본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 약학적 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체 중 임의의 것을 포함하는 약학 제제도 제공된다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물은 비만증, 정신의학적 장애, 예컨대 정신병성 장애, 정신 분열병, 양극성 장애, 불안, 불안성 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕부진, 폭식증, 주의력 장애, 예컨대 ADHD, 간질 및 관련 증상, 및 신경학적 장애, 예컨대 치매, 신경학적 장애(예, 다발성경화증), 레이노드 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 면역 장애, 심혈관 장애, 생식 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크 및 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사)의 치료에 효능적으로 유용하다. 상기 화합물은 또한 확대 남용(extended abuse), 중독 및/또는 재발 적응증의 치료, 예컨대, 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존 증상의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료에서 제제로서 효능적으로 유용하다. 또한, 상기 화합물은 통상적으로 흡연의 중지에 동반되는 체중 증가를 제거할 수도 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 비만증, 정신의학적 장애, 예컨대 정신병성 장애, 정신분열병, 양극성 장애, 불안, 불안성 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕부진, 폭식증, 주의력 장애, 예컨대 ADHD, 간질 및 관련 증상, 신경학적 장애, 예컨대 치매, 신경학적 장애(예, 다발경화증), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사), 및 확대 남용, 중독 및/또는 재발 적응증, 예컨대 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료 또는 예방을 위한 약 제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 비만증, 정신의학적 장애, 예컨대 정신병성 장애, 예컨대 정신분열병 및 양극성 장애, 불안, 불안성 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕부진, 폭식증, 주의력 장애, 예컨대 ADHD, 간질 및 관련 증상, 신경학적 장애, 예컨대 치매, 신경학적 장애(예, 다발경화증), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환(예,설사), 및 확대 남용, 중독 및/또는 재발 적응증, 예컨대 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존 증상 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료 방법으로서, 화학식 I의 화합물의 약리학적 유효량을 상기 질환들의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예컨대 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지 및 반동의 예방에 의한 비만증의 치료에 특히 적절하다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 비만증의 발전 및 진행과 관련된 질환, 예컨대 고혈압, 고지질혈증, 이상지질혈증, 당뇨병 및 죽상동맥경화증의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 열발생, 지질분해, 지방 흡수, 포만 또는 장 운동에 영향을 미치는 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비를 감소시키는 다른 치료제 또는 LCL-콜레스테롤의 순환 수준의 감소를 초래하는 다른 치료제와 조합할 수 있다. 당뇨병을 앓는 환자에 있어 서, 본 발명의 화합물은 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 치료제와 조합할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및 이의 관련 합병증, 대사 증후군 및 유형 2의 당뇨병의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있는데, 상기 치료제는 비구아니드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제(이들은 후 혈당(prandial glucose) 조절제 및 알파 글루코시다아제 억제제로 분류됨)를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 PPAR 조절제와 조합하여 투여할 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업자에 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 설포닐우레아와 결합하여 사용할 수 있다. 본 발명은 콜레스테롤 저하제와 조합된 본 발명의 화합물도 포함한다. 콜레스테롤 저하제는 본원에서 HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소)의 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.
본원에 있어서, "콜레스테롤 저하제"라는 용어는 활성이든 비활성이든 간에 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 에스테르, 프로드러그 및 대사산물의 화학적 변형도 포함한다.
본 발명은 회장 담즙 산 수송 시스템의 억제제(inhibitor of the ileal bile acid transport system, IBAT)와 조합된 본 발명의 화합물도 포함한다. 본 발명은 담즙 산 결합 수지와 조합된 본 발명의 화합물도 포함한다.
본 발명은 담즙산 격리제(sequestering agent), 예컨대 콜레스티폴 또는 콜레스티르아민 또는 콜레스타겔과 조합된 본 발명의 화합물도 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면,
CETP(콜레스테릴 에스테르 전이 단백질) 억제제;
콜레스테롤 흡수 길항제;
MTP(미소체 전이 단백질) 억제제;
서방 산물 및 조합 산물을 비롯한 니코틴산 유도체;
피토스테롤 화합물;
프로부콜;
항응고제;
오메가-3 지방산;
기타 항비만증 화합물;
항고혈압 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린성 차단제, 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 아드레날린성 차단제, 아드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
멜라닌 집중 호르몬(MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체, 예컨대 LXR, FXR, RXR, 및 ROR 알파의 조절제;
SSRI;
세로토닌 길항제;
또는 이들의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그
중에서 선택되는 1 이상의 제제를 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하면서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 있어서, 비만증 및 이의 관련 합병증의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 상기 비만증 및 이의 관련 합병증의 치료 방법으로서, 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 있어서, 고지질혈 증상의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 상기 고지질혈 증상의 치료 방법으로서, 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 조합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면,
(a) 제1 단위 제형내에 화학식 I 또는 이의 약학적 허용염;
(b) 제2 단위 제형내에 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면,
(a) 제1 단위 제형내에 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염;
(b) 제2 단위 제형내에 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 비만증 및 그와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 추가의 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의, 인간과 같은 온혈 동물의 고지질혈 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 상기 조합 요법 부분에서 설명한 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 형태로, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 조합 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료가 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비만증과 관련된 질환 또는 증상(예컨대, 유형 II 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 내당 부전, 고혈압, 관상동맥 심장질환, 비알콜성 지방변 간염(steatorheic hepatitis), 골관절염 및 일부 암) 및 정신의학적 증상 및 신경학적 증상의 치료에 유용한 치료제와 조합할 수도 있다.
약자
Ar - 아르곤
HRMS - 고해상도 질량 분석계
THF - 테트라히드로푸란
Dess - 마르틴 페리오디난-1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-두히드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온
DCM - 디클로로메탄
DMF - 디메틸포름아미드
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
EDC - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
DMSO - 디메틸 설폭시드
DEA - 디에틸아민
PCC - 피리디늄 클로로크로메이트
DCM - 디클로로메탄
PyBOP - 벤조트리아졸-1-일-옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DAST - (디에틸 아미노)황 트리플루오라이드
DIEA - N,N-디이소프로필에틸아민
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 넓은 선
bs 넓은 단일선
dm 다중선의 이중선
bt 넓은 삼중선
dd 이중선의 이중선
일반적인 실험 절차
공기압 보조 전기분무 인터페이스(LC-MS)를 모두 구비한 마이크로매스(Micromass) ZQ 단일 사중극자 또는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광계에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 1H NMR 측정은 각각 300 및 500 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 배리언 머큐리(Varian Mercury) 300 또는 배리언 이노바(Varian Inova) 500 상에서 수행하였다. 내부 표준 물질로서 CDCl3을 사용하여 화학적 이동을 ppm으로 기록하였다. 달리 명시하지 않는 한, CDCl3을 NMR용 용매로서 사용하였다. 정제는 19 x 100 mm C8 칼럼이 구비된 질량 유도 분획 수집기인 시마즈(Shimadzu) QP 8000 단일 사중극자 질량 분광계를 사용하여 반정제용 HPLC(semipreparative HPLC) 상에서 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한, 사용된 이동상은 아세토니트릴 및 완충액(0.1 M NH4Ac:아세토니트릴 95:5)이었다.
이성체의 분리를 위해, 크로마실(Kromasil) CN E9344(250 x 20 mm i.d.) 칼럼을 사용하였다. 헵탄:에틸 아세테이트:DEA 95:5:0.1을 이동상으로서 사용하였다(1 ml/분). 분획 수집을 UV-검출기(330 nm)를 사용하여 유도하였다.
본 발명의 실시예
실시예 1
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
a) 1,2-비스(4-클로로페닐)-2-히드록시에타논
에탄올(130 m) 중 4-클로로벤즈알데히드(140.6 g, 1 mol)에 수(105 ml) 중 시안화나트륨(10.6 g, 0.216 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기상을 중아황산나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 디에틸 에테르/헵탄으로부터의 결정화에 의해 화합물을 분리하였다. 48 g, 34%.
1H NMR (400 MHz) δ 7.82 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.47 (s, 1H).
MS m/z 279, 281 (M-H)-.
b) 1,2-비스(4-클로로페닐)에탄-1,2-디온
1,2-비스(4-클로로페닐)-2-히드록시에타논(90 g, 0.320 mol) 및 질산(170 ml)을 4 시간 후 질소 산화물의 발생이 정지될 때까지 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(250 ml)을 주의하여 첨가하였다. 미정제 생성물을 여과하고, 물로 수 회 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 황색 고체(40.4 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz) δ 7.94 (d, 4H), 7.53 (d, 4H).
c) 5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴
에탄올(140 ml) 및 수(93 ml) 중 1,2-비스(4-클로로페닐)에탄-1,2-디온(20 g, 71.65 mmol), 디아미노말레오니트릴(8.5 g, 78.82 mmol) 및 아세트산(6.0 ml)을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 DCM에 용해시키고, 활성탄으로 처리한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 증발시킨 후, 고체가 생성되었고, DCM/에탄올로부터 재결정화하여 연황색 고체(17.3 g, 69%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.49 (d, 4H), 7.38 (d, 4H).
d) 5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르복실산
수(84 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴(16.3 g, 46.28 mmol) 및 KOH(26 g, 463 mmol)에 과산화수소(35%, 19 ml)를 첨가한 후, 노난올 몇 방울을 첨가하여 발포를 감소시켰다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시킨 후, 디에틸 에테르로 1 회 세척하고, 2 M HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 침전을 필터를 통해 수집하고, 물로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 염화수소/메탄올(100 ml)로 환류시켜 디메틸 에스테르로 전환시키고, HPLC로 정제하여 메틸 에스테르 12.85 g을 얻었다. 생성된 메틸 에스테르를 상온에서 1.5 시간 동안 아세토니트릴(140 ml) 및 수(90 ml) 중 수산화리튬(2.95 g, 0.123 mmol)으로 처리하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 수용액을 디에틸 에테르로 1 회 세척하였다. 염산(2 M)으로 산성화하고 여과시켜 표적 화합물(11.8 g, 66% mmol)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)+.
e) 2,3-비스(4-클로로페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온
5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르복실산(6.7 g, 17.30 mmol) 및 염 화아세틸(20 ml)을 밤새 가열하여 환류시켰다. 염화아세틸을 감압 하에 제거하여 표적 화합물(6.2 g, 97%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H).
f) 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산
아세토니트릴(15 ml) 중 2,3-비스(4-클로로페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(877 mg, 2.36 mmol)의 용액에 tert-부탄올(876 mg, 11.8 mmol) 및 DMAP(346 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 2 M의 황산수소칼륨으로 세척하고 물로 세척한 후, 건조(황산마그네슘)하고, 여과한 후 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여 표적 화합물(431 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 7.35-7.17 (m, 8H), 1.57 (s, 9H)
MS m/z 445 (M+H)+, 443 (M-H)-.
g) tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(111 mg, 0.25 mmol) 및 카르보닐디이미다졸(202 mg, 1.26 mmol)을 THF 중에서 3 시간 동안 교반한 다음, 피페리딘-1-아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 추가의 피페리딘-1-아민(56 mg, 0.55 mmol)을 도입하였다. 1 시간 동안 교반한 후, HPLC로 정제하여 표적 화합물(50 mg, 38%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 8H), 2.93-2.86 (m, 4H), 1.85-1.40 (m, 15H).
MS m/z 527, 529 (M+H)+, 525, 527 (M-H)-.
실시예 2
부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
DCM(1 ml)에 용해된 2,3-비스(4-클로로페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(0.226 g, 0.61 mmol)의 현탁액에 부탄올(47 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, DCM(0.1 ml) 중 DMAP(10 mg, 0.082 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가의 2 시간 후, DMF(1 ml) 중 HBTU(0.242 g, 0.64 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 추가의 10 분 후 피페리딘-1-아민(73 mg, 0.73 mmol) 및 DIEA(76 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표적 화합물 221 mg(69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 4H), 0.92 (t, 3H)
HRMS m/z 계산치 [C27H28Cl2N4O3]+ 527.1617, 이론치 527.1622.
실시예 3
시클로헥실 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
시클로헥산올(64 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 129 mg(38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.44-7.25 (m, 8H), 5.19-5.11 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 6H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.51-1.33 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 1H).
HRMS m/z 계산치 [C29H31Cl2N4O3]+ 553.1773, 이론치 553.1760.
실시예 4
벤질 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
벤질 알콜(69 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 142 mg(42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.49-7.25 (m, 13H), 5.48 (s, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H)
HRMS m/z 계산치 [C30H27Cl2N4O3]+ 561.1460, 이론치 561.1450.
실시예 5
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[시스-2-히드록시시클로헥실]아미노 }-카르보닐)피라진-2-카르복실레이트
시스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드(31 mg, 0.21 mmol)를 염화메틸렌(3 ml) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(66 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민(30 ㎕, 0.22 mmol) 및 PyBOP(154 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 용매로서 톨루엔 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 HPLC 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 27 mg(34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 2.01 (broad s, 1H), 1.84-1.37 (m, 17H).
MS m/z 계산치 [C28H29Cl2N3O4]H+ 542, 이론치 542
실시예 6
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-2-히드록시시클로헥실]아미노}-카르보닐)피라진-2-카르복실레이트
트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드를 염화메틸렌(3 ml) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(30 ㎕, 0.22 mmol) 및 PyBOP(154 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 후 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 톨루엔 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 76 mg(95%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.45-1.21 (m, 4H).
HRMS m/z 계산치 [C28H29Cl2N3O4]H+ 542.1613, 이론치 542.1624
실시예 7
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라지노}-카르보닐)피라진-2-카르복실레이트
5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르복실산(351 mg, 0.902 mmol)을 염화아세틸(5 ml) 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 과량의 염화아세틸을 톨루엔을 사용하여 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(5 ml)에 용해시키고, 염화메틸렌(5 ml) 중 tert-부탄올(70 mg, 0.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(0.5 ml, 3.6 mmol) 및 DMAP(22 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, [4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라진(286 mg, 1.62 mmol) 및 PyBOP(563 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후 실온에서 혼합물을 KHSO4 및 중탄산염으로 세척하여 후처리하고, 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 정제용 HPLC(아세토니트릴/아세트산암모늄)로 정제하여 표적 화합물 52 mg(9.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 1.58 (s, 9H).
HRMS m/z 계산치 [C29H23Cl2F3N4O3]H+ 603.1177, 이론치 603.1174
실시예 8
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(모르폴린-4-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(421 mg, 0.808 mmol)를 염화메틸렌(5 ml) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(300 mg, 0.674 mmol) 및 트리에틸아민(0.19 ml, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후 모르폴린-4-아민(76 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석한 후, 염산, 물, 중탄산염 용액 및 물로 연속 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 물질을 플래쉬 칼럼 상부에 염화메틸렌 중 용액으로서 적용한 다음, 용리액으로서 톨루엔 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 생성물 178 mg, 50%를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.66 (s, 9H)
HRMS m/z 계산치 [C26H26Cl2N4O4]H+ 529.1409, 이론치 529.1431
실시예 9
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(tert-부틸히드라지노}카르보닐)피라진-2-카르복실레이트
(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(316 mg, 0.710 mmol), 트리에틸아민(0.3 ml, 2.13 mmol) 및 PyBOP(430 mg)를 염화메틸렌(5 ml) 중에 혼합하고, 5 분 후 tert-부틸히드라진 하이드로클로라이드(96 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후 혼합물을 추가의 염화메틸렌으로 희석하고, 염산, 물, 중탄산염 용액 및 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/암모늄아세테이트 완충액)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 6H), , 4.84 (s, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
HRMS m/z 계산치 [C26H28Cl2N4O3]H+ 515.1617, 이론치 515.1665
실시예 10
3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산
2,3-비스(4-클로로페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(4.826 g, 13.00 mmol)을 에탄올(160 ml)에 현탁하였다. 현탁된 물질은 서서히 용액으로 변하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 임의의 잔류 에탄올을 제거하기 위해 잔류물을 톨루엔에 현탁하자 톨루엔이 증발하였다. 이를 2 회 더 반복하여 최종적으로 순수한 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산을 황색을 띤 고체(5.425 g, 13.00 mmol, 정량적)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.34 (m, 8 H), 4.57 (q, 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, 7.0 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산(0.562 g, 1.35 mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 THF(13 ml)에 용해시켰다. -20℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.191 g, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 이소-부틸클로로포르미에이트(0.221 g, 1.62 mmol)를 약 5 분 동안 적가하였다. -20℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃로 조정하였다. 0℃에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 재냉각시켰다. 이 시점에서 미리 냉각시킨 H2O(10 ml) 중 소량(1.7 ml, 약 3 당량에 상당함)의 미리 제조한 수소화붕소나트륨(0.940 g, 24.8 mmol)의 용액을 약 5 분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 기체 발생을 관찰할 수 있었고, 동시에 용액은 오렌지색으로 변하였다. -20℃에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 HCl(수용액, 2 M, 5 ml)을 적가하여 퀀칭하였다. 디클로로에탄 (100 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮기기 전에 반응 혼합물을 1 시간(온도가 -10℃로 증가하는 시간) 동안 교반하였다. H2O(100 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(100 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 최소량의 디클로로메탄-헵탄(1:1)에 용해시킨 후, 미리 충전한 칼럼(실리카 겔:디클로로메탄-헵탄 1:1)의 상부에 적용하였다. 생성물을 2가지 연속 성분, 처음에는 디클로로메탄-헵탄 50-100% 및 두번째는 EtOAc-디클로로메탄 0-6%로 용리하였다. 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트를 황색을 띤 점성 오일(0.434 g, 1.08 mmol, 80%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.44 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 5.17 (d, 5.7 Hz, 2H), 4.52 (q, 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, 5.7 Hz, 1H). 1.48 (t, 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트
tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트(516 mg, 2.36 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(56 mg, 0.39 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(0.2 ml) 및 시클로헥산(5 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(866 mg, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후 에틸 아세테이트로 희석하여 후처리하고, 중탄산염 용액으로 세척하였다. 건조(황산 마그네슘)시키고, 용매를 진공 하에 제거한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 382 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)
출발 물질인 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트 232 mg을 회수하였다.
단계 D: 3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산
수(6.0 ml) 중 수산화리튬(77 mg, 3.33 mmol) 및 아세토니트릴(20 ml) 중 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(382 mg, 0.831 mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 20 ml의 0.3 M KHSO4 및 염화메틸렌으로 처리하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 진공 하에 용매를 제거하여 표적 화합물 327 mg(91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
MS m/z 계산치 [C22H20Cl2N2O3]H+ 431, 이론치 431
단계 E: 3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(324 mg, 0.751 mmol) 및 트리에틸아민(84 mg, 0.83 mmol)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로리도카르보네이트(103 mg, 0.751 mmol)를 첨가하고, 5 분 후 -20℃에서 1-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(187 mg, 1.37 mmol) 및 10 ml의 10%의 수성 탄산칼륨을 도입하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 281 mg, 73%를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
HRMS m/z 계산치 [C27H30Cl2N4O2]H+ 513.1824, 이론치 513.1805
실시예 11
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.660 g, 1.64 mmol)를 디클로로메탄(16.0 ml)에 용해시키고, 데스-마르틴 페리오디난(0.729 g, 1.72 mmol)을 한 분획으로 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반 한 후, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 지시하였다. 결과적으로, Na2S2O3(수용액, 0.2 M, 4 ml) 및 NaHCO3(포화 수용액, 4 ml)을 연속 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반한 다음, 밤새 방치하였다. 다음날 아침 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 분리 깔때기에 옮겼다. Na2S2O3(수용액, 0.2 M, 15 ml) 및 NaHCO3(포화 수용액, 15 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 30 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 세척하기 전에 H2O(25 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄 0-30%)로 정제하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트를 황색을 띤 점성 오일(0.519 g, 1.29 mmol, 79%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 4H), 4.57 (q, 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, 7.0 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)피라진-2-카르복실레이트
아르곤 분위기 하에 펜탄(0.3 ml, 0.6 mmol) 중 2 M의 부틸 리튬을 -78℃에서 THF(3 ml) 중 시클로헥실(트리페닐)-포스포늄 브로마이드(164 mg, 0.386 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 냉각조를 빙조로 대체하고, 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 어두운 체리적색 투명 용액이 형성되었다. -78℃에서 재차 냉각시키 고, THF(2 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트(112 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 보관한 다음, 실온에 다다르게 하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 물, 묽은 염산, 중탄산염 용액 및 물로 희석하였다. 용매를 증발시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 56 mg(43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 4H), 7.30 (d, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.44 (t, 3H).
MS m/z 계산치 [C26H24Cl2N2O2]H+ 467, 이론치 467
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)피라진-2-카르복실산
물(20 ml)에 용해된 수산화리튬(300 mg, 12.5 mmol)을 THF(50 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)피라진-2-카르복실레이트(131 mg, 0.28 mmol)의 용액과 함께 교반하였다. 3 시간 후 2상 반응 혼합물을 황산수소칼륨으로 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 59 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 6H)
MS m/z 계산치 [C24H20Cl2N2O2]H+ 439, 이론치 439
단계 D: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)피라진-2-카르복실산(34 mg, 0.077 mmol)을 염화메틸렌(1 ml)에 용해시키고, 염화옥살일(400 mg) 및 DMF(한 방울)을 첨가하였다. 30 분 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 염화옥살일의 마지막 흔적을 톨루엔을 사용하여 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(1 ml)에 용해시키고, 10% 수성 탄산칼륨(2 ml)에 용해된 아민 하이드로클로라이드에 첨가하였다. 10 분 후, 추가의 염화메틸렌을 첨가하고, 수상을 제거하였다. 건조(황산마그네슘)시키고, 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 정제용 HPLC로 잔류물을 정제하여 화합물 29 mg, 73%를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 10H), 1.50-1.41 (m, 2H)
HRMS m/z 계산치 [C29H30Cl2N4O]H+ 521.1875, 이론치 521.1871
실시예 12
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(1184 mg, 2.94 mmol)를 DCM(15 ml)에 용해시키고, TEA(0.614 ml, 4.41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화메실(0.251 ml, 3.23 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 40 분 후, 유기상을 빙냉수, 냉 10% HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다(1371 mg, 97%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (4H, m), 7.33 (4H, m), 5.80 (2H, s), 4.52 (2H, q), 3.14 (3H, s), 1.47 (3H, t).
MS m/z 481, 483, 485 (M+H)+.
단계 B: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트(308 mg, 0.64 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(644 mg, 2 mmol) 및 시안화나트륨(127 mg, 2.59 mmol)을 염화메틸렌(20 ml) 및 수(0.4 ml) 중에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. HPLC로 정제하여 표적 화합물 51 mg, 19.3%를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.46 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 4H), 4.52 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.47 (t, 3H)
MS m/z 계산치 [C21H15Cl2N3O2]H+ 481, 이론치 481
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)피라진-2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)피라진-2-카르복실레이트(51 mg, 0.12 mmol) 및 수산화리튬(26 mg, 1.1 mmol)을 아세토니트릴(10 ml) 및 수(3 ml) 중에 3 시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 0.3 M KHSO4를 사용하여 산성화시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 건조(황산마그네슘)시킨 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 계산치 [C19H11Cl2N3O2]-H+ 382, 이론치 382
단계 D: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)피라진-2-카르복실산(35 mg, 0.091 mmol), 피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(19 mg, 0.14 mmol) 및 PyBOP(73 mg, 0.14 mmol)를 피리딘(2 ml) 중에 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 소정의 생성물 21 mg(49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H)
MS m/z 계산치 [C24H21Cl2N5O]H+ 466, 이론치 466
실시예 13
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(1.44 g, 3.58 mmol)를 디클로로메탄(18 ml)에 용해시켰다. 요오도메탄(5.086 g, 35.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.122 g, 0.358 mmol)를 첨가한 다음, NaOH(수용액, 50% w/w, 18 ml)를 첨가하였다. 혼합물은 재빨리 밝은 적색으로 변한 다음, 시간이 지남에 따라 점점 색깔이 어두어졌다. 밤새 격렬하게 교반하였다. 다음날 아침 HCl(수용액,, 4 M, 200 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 추가의 디클로로메탄(4 x 100 ml)으로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-40%; 40% EtOAc에 이르자 포름산을 용리액에 첨가하였음, 0.5% v/v)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실산과 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산의 혼합물(1.130 g)을 갈색을 띤 반고체로서 얻었다.
단계 B: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실레이트
단계 A로부터의 혼합물(1.13 g, 2.90 mmol)을 디클로로메탄(28 ml)에 첨가하고, MeOH(7 ml)를 첨가하였다. 트리메틸실릴 디아조메탄(1.8 ml, 헥산 중 2.0 M, 3.6 mmol)을 제어 하에 질소의 발생을 유지시킬 정도의 속도로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 실리카 겔(약 5 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔, 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 2 라운드의 칼럼 크로마토그래피로 용리시켰는데, 즉 1) 실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-25%, 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실레이트를 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실레이트보다 약간 빠르게 용리시키고, 2) 실리카 겔, 디클로로메탄-헵탄, 0-100%로 용리시켰다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실레이트(9 mg, 0.02 mmol, 0.7%)를 무색 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.38-7.30 (m, 4H), 5.00 (q, 1H, J=6.5 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J=6.5 Hz).
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1 아민(0.683 g, 5.00 mmol)의 염산염를 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하여, 결과적으로 약 0.67 M의 알루미늄 아미드의 용액을 얻었다. 이 용액의 일부(0.75 ml, 0.50 mmol, 약 25 당량에 상응)를 아르곤 분위기 하에 건조 플라스크에 넣어두었던 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)피라진-2-카르복실레이트(9 mg, 0.02 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 10 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 톨루엔을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(30 ml) 및 물(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-40%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(6 mg, 0.01 mmol)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H, N-H), 7.50 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.77 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.64 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.54-1.44 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C25H26Cl2N4O2+H]+: 485.1511. 이론치: 485.1526.
실시예 14
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트
아세토니트릴/피리딘 1:1 2 ml에 용해된 트리페닐포스핀(230 mg, 0.876 mmol)을 실온에서 아세토니트릴/피리딘 1:1 5 ml 중 (tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(260 mg, 0.584 mmol), 사염화탄소(1 ml, 10.4 mmol), 트리에틸아민(0.12 ml, 0.88 mmol)과 DIEA (113 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 주일에 걸쳐 교반하여 투명한 갈색 반응 혼합물을 얻었다. 이는 많은 부분의 출발 물질로 구성되어 있었다. 추가의 트리페닐 포스핀(250 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 다른 분획의 DIEA(227mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 적색으로 변했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동반 교반한 후, 얼음을 첨가하였다. 30 분 후 대부분의 용매가 약 35℃에서 제거되었고, 잔류물을 염화메틸렌과 0.3 M KHSO4 사이에 분배시켰다. 유기 추출액을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)시켰다. 용매를 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻었다. EtOAc의 양을 점점 증가시키면서 톨루엔/EtOAc를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드 록시-1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트 19 mg, 6.5%를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.77 (“d”, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.30 (d, 3H).
HRMS m/z 계산치 [C25H25Cl2N3O4]H+ 502.1300, 이론치 502.1297
실시예 15
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트
(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(86 mg, 0.19 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)아민(37 mg, 0.29 mmol) 및 PyBOP(220 mg, 0.42 mmol)를 피리딘(2 ml) 중에 혼합하고, 3 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 68 mg(63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 4.19-4.08 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 11H).
HRMS m/z 계산치 [C28H27Cl2F2N3O3]H+ 562.1476, 이론치 562.1516
실시예 16
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(펜틸아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(76 mg, 0.17 mmol), 펜탄-1-아민(87 mg, 1 mmol) 및 PyBOP(181 mg, 0.348 mmol)를 피리딘(2 ml) 중에 20 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 71 mg(81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.66 및 7.58 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.54-3.28 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 11H), 1.58-1.17 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 5H)
HRMS m/z 계산치 [C27H29Cl2N3O3]H+ 514.1664, 이론치 514.1663
실시예 17
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(1-에틸프로필)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트
(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(100 mg, 0.22 mmol), (1-에틸프로필)아민(29 mg, 0.34 mmol) 및 PyBOP(240 mg, 0.46 mmol)를 피리딘(2 ml) 중에 25 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 95 mg(82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 11H), 1.59-1.46 (m, 2H), 0.96 (t, 6H)
HRMS m/z 계산치 [C27H29Cl2N3O3]H+ 514.1664, 이론치 514.1701
실시예 18
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트
(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(121 mg, 0.27 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘-1-아민(55 mg, 0.41 mmol) 및 PyBOP(283 mg, 0.543 mmol)를 1 주일에 걸쳐 피리딘(2 ml) 중에 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 묽은 염산 및 중탄산염 용액으로 세척한 후, 건조(황산마그네슘)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 93 mg(61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.28-2.15 (m, 4H), 1.68 (s, 9H)
HRMS m/z 계산치 [C27H26Cl2F2N4O3]H+ 563.1428, 이론치 563.1418
실시예 19
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트(1360 mg, 2.86 mmol)를 DMF(10 ml)에 용해시키고, NaN3(275.5 mg, 4.24 mmol)을 첨가한 후, 물 한 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 20 분 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고, 수상을 톨루엔으로 3 회 추출하였다. 그 다음 조합된 유기상을 물로 3 회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다(1163 mg, 96%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (4H, m), 7.33 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.51 (2H, q), 1.46 (3H, t).
MS m/z 428, 430, 432 (M+H)+.
단계 B: 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산
에틸 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(1152 mg, 2.69 mmol)를 THF(10 ml)에 용해시키고, 물(5 ml)에 용해된 LiOH(261.6 mg, 10.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 추가의 물을 첨가하였다. 수상을 10% HCl로 산성화하고, DCM으로 3 회 추출하였다. 그 다음 감압 하에 용매를 제거하기 전, 조합된 유기상을 물로 3 회 세척하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다(1.0 g, 95%).
1H NMR (400 MHz(CD3)2SO) δ 7.48 (8H, m), 4.91 (2H, s).
MS m/z 400, 402, 404 (M+H)+.
단계 C: 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르보닐 클로라이드
3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(1.0 g, 2.56 mmol)을 DCM(14 ml)에 용해시키고, 옥살일클로라이드(1.08 ml, 12.81 mmol)를 실온에서 첨가한 후 DMF 한 방울을 첨가하자, 가스 형성이 발생하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다(1.0 g, 95%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (4H, m), 7.37 (4H, m), 4.86 (2H, s).
MS m/z 414, 416, 418 (M+H)+.
단계 D: 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
1-아미노피페리딘(687.1 mg, 5.03 mmol), TEA(1.36.0 ml, 9.75 mmol) 및 DCM(10 ml)의 혼합물을 DCM(10 ml)에 용해된 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르보닐 클로라이드(1.0 g, 2.44 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하기 전, 유기상을 물로 2 회 추출하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM:에틸 아세테이트, 0% 내지 7% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1005 mg, 85%)을 연황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, s), 7.41 (8H, m), 5.12 (2H, s), 2.90 (4H, s), 1.78 (4H, m), 1.47 (2H, s).
MS m/z 482, 484, 486 (M+H)+.
단계 E: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드
펜틴(0.021 ml, 0.210 mmol)을 물과 tert-부틸 알콜의 1:1 혼합물(1.4 ml)에 용해된 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(50.6 mg, 0.105 mmol)에 첨가하였다. 아스코르브산나트륨을 최소량의 물에 용해시키고, 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 황산구리도 최소량의 물에 용해시키고, 이를 반응 혼합물을 첨가하자 색깔이 백색에서 적색으로 변화되었다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1 추가 당량의 펜틴과 0.2 당량의 아스코르브산나트륨, 0.1 당량의 황산구리 및 THF(2 ml)를 첨가하였다. 온도를 40℃까지 증가시켰다. 3 일 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 감압 하에 용매를 제거하기 전, 물로 3 회 세척하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM:에틸 아세테이트, 10% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(23.3 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.35 (4H, m), 7.25 (4H, m), 6.28 (2H, s), 2.88 (4H, s), 2.72 (2H, t), 1.78 (4H, m), 1.71 (2H, q), 1.47 (2H, s), 0.96 (3H, t).
MS m/z 550 (M+H)+.
실시예 20
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[4-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
실시예 21
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
1-부틴-3-올(0.72 ml, 9.23 mmol)을 톨루엔(8 ml) 중 3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(890 mg, 1.85 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 일 동안 65℃에서 교반하고, 18 시간 후 5 추가 당량의 1-부틴-3-올을 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M)으로 레지오 이성체를 분리하여 실시예 20(460 mg, 45%) 및 실시예 21(405 mg, 39%)의 화합물을 연황색 분말로서 얻었다.
실시예 20: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.27 (4H, m), 6.33 (2H, s), 5.12 (1H, q), 2.91 (4H, s), 1.81 (4H, m), 1.62 (3H, d), 1.50 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)+.
실시예 21: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.27 (8H, m), 6.43 (2H, AB-패턴), 5.07 (1H, q), 2.91 (4H, s), 1.80 (4H, m), 1.61 (3H, d), 1.49 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)+.
실시예 22
tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}카르바메이트
실시예 23
tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}카르바메이트
3-(아지도메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(92.3 mg, 0.191 mmol)를 톨루엔(1 ml)에 용해시키고, tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트(148.5 mg, 0.957 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃로 가열하였다. 16 시간 후, 추가의 3 당량의 tert-부틸 프로프-2- 인-1-일카르바메이트를 첨가하였다. 24 시간 후 온도를 2.5 일 동안 실온으로 내린 다음, 다시 온도를 65℃로 올리고, 3 추가 당량의 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트를첨가하였다. 추가 24 시간 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 정제용 HPLC(크로마실 시아노, 헵탄/에틸 아세테이트/FA/TEA 70/30/0.1/0.05)에 의해 이성체를 분리하여 실시예 22(9.4 mg, 8%) 및 실시예 23(2.6 mg, 2%)의 화합물을 연황색 분말로서 얻었다.
실시예 22: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.26 (4H, m), 6.32 (2H, s), 5.10 (1H, s), 4.44 (2H, d), 2.90 (4H, t), 1.80 (4H, m), 1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s).
MS m/z 637, 639, 641 (M+H)+.
실시예23: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.26 (8H, m), 6.35 (2H, s), 4.98 (1H, s), 4.42 (2H, d), 2.90 (4H, s), 1.79 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.32 (9H, s).
MS m/z 637, 639, 641 (M+H)+.
실시예 24
3-{[4-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0℃ 이하의 온도에서 제조된 염화티오닐(0.05 ml, 0.674 mmol)과 메탄올(0.2 ml)의 혼합물을 0℃ 이하의 온도에서 메탄올(0.05 ml)에 용해된 tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}카르바메이트(8.6 mg, 0.014 mmol)에 첨가하였다. 첨가 후 빙조를 제거하였다. 2 시간 20 분 후 감압 하에 용매를 제거하여 표적 화합물(5.8 mg, 74%)을 연황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55 (1H, s), 7.35 (8H, m), 6.36 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.46 (4H, s), 1.96 (4H, s), 1.66 (2H, s).
MS m/z 537, 539, 541 (M+H)+.
실시예 25
3-{[5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}카르바메이트(2.6 mg, 0.004 mmol)를 실시예 24에 기재된 바와 같이 메탄올(0.2 ml) 중 염화티오닐 (0.05 ml, 0.689 mmol)로 처리하여 표적 화합물(1.9 mg, 80%)을 연황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (1H, s), 7.40 (9H, m), 6.47 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.49 (4H, s), 1.98 (4H, s), 1.67 (2H, s).
MS m/z 537, 539, 541 (M+H)+.
실시예 26
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.157 g, 0.389 mmol)를 아르곤 분위기 하에 무수 THF(3.9 ml)에 용해시켰다. 페놀(0.055 g, 0.584 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.123 g, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.075 g, 0.43 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, TLC 분석은 출발 물질이 완전히 전환되었음을 지시하였고, 정제를 대기하면서 플라스크를 밤새 냉장고에 넣어 두었다. 다음날 아침 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 더 큰 플라스크에 옮겼다. 실리카 겔(1 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔, 헵탄) 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-디클로로메탄 구배(0-70%)로 용리하였다. 제2 라운드의 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)피라진-2-카르복실레이트를 점성 무색 오일(0.129 g, 0.27 mmol, 69%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 4.44 (q, 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, 7.0 Hz, 3H).
HRMS 계산치 [C26H20Cl2N2O3+H]+: 479.0929. 이론치: 479.0938.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.221 g, 1.62 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(1.5 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(1.65 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 3.3 mmol)을 약 5 분 동안 주의하여 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.51 M의 아미드 시약의 용액을 얻었다. 이 모액의 0.7 ml(0.36 mmol, 약 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어두었던 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.085 g, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 적색 용액을 얻었는데, 이를 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. HCl(수용액, 2 M, 30 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 H2O(15 ml) 및 염수(30 ml)로 연속 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtoAc/헵탄, 0-40%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드를 부스러지기 쉬운 황색을 띤 고체(0.079 g, 0.15 mmol, 84%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.42-7.22 (m, 10H), 7.03- 6.93 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C29H26Cl2N4O2+H]+: 533.1511. 이론치: 533.1480.
실시예 27
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트(0.115 g, 0.287 mmol)를 1,2-디클로로에탄(1.0 ml)에 용해시켰다. 모르폴린(0.027 g, 0.32 mmol)을 첨가하고(오렌지색 용액을 얻음), 최종적으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.091 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침 TLC 분석은 출발 물질의 완전 전환을 지시하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ml)를 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. NaHCO3(포화 수용액, 30 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(3 x 10 ml)로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 H2O(15 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc-디클로로메탄 0-20%)로 정제하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)피라진-2-카르복실레이트를 점성 무색 오일(0.125 g, 0.264 mmol, 92%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 4H), 4.49 (q, 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.47 (t, 7.3 Hz, 3H).
HRMS 계산치 [C24H23Cl2N3O3+H]+: 472.1195. 이론치: 472.1182.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.221 g, 1.62 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(1.5 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(1.65 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 3.3 mmol)을 약 5 분 동안 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.51 M의 아미드 시약의 용액이 얻어졌다. 이 모액의 0.8 ml(0.36 mmol, 약 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어 두었던 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.094 g, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 적색 용액이 얻어졌는데, 이를 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. H2O(30 ml)를 첨가하였다. NaOH(수용액, 2 M)를 사용하여 수상의 pH를 약 7로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 10 ml)을 사용하여 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리 카 겔; EtOAc-디클로로메탄 0-100%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드를 점성의 황색을 띤 오일(0.077 g, 0.15 mmol, 73%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.49-1.46 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C27H29Cl2N5O2+H]+: 526.1777. 이론치: 526.1781.
실시예 28
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트(0.069 g, 0.17 mmol)를 1,2-디클로로에탄(0.6.0 ml)에 용해시켰다. 피페리딘(0.016 g, 0.19 mmol)을 첨가하고(오렌지색 용액을 얻음), 최종적으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.055 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 EtOAc(30 ml)를 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. NaHCO3(포화 수용액, 30 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(2 x 10 ml)로 추 가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc-디클로로메탄 0-50%)로 정제하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트를 황색을 띤 고체(0.051 g, 0.11 mmol, 63%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 4H), 4.46 (q, 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.55-2.35 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 5H).
HRMS 계산치 [C25H25Cl2N3O2+H]+: 470.1402. 이론치: 470.1368.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.221 g, 1.62 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(1.5 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(1.65 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 3.3 mmol)을 약 5 분 동안 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.51 M의 아미드 시약의 용액을 얻었다. 이 모액의 0.39 ml(0.20 mmol, 약 3 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어두었던 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.032g, 0.068 mmol)에 첨가하였다. 적색 용액이 얻어졌는데, 이를 밤새 50℃에 서 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(약 3 ml)을 첨가한 후 HCl(수용액, 2 M, 약 1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮기고, H2O(30 ml)를 첨가하였다. NaOH(수용액, 2 M)로 수상의 pH를 약 8로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOH-톨루엔 0-6%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드를 점성 황색 오일(0.029 g)로서 얻었다. 정제용 HPLC(CH3CN-H2O(NH4OAc 완충액), 60 분에 걸쳐 75-100%)로 추가 정제하여 소정의 화합물(0.017 g, 0.032 mmol, 48%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.66-2.46 (m, 4H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 4H).
HRMS 계산치 [C28H31Cl2N5O+H]+: 524.1984. 이론치: 524.2031.
실시예 29
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]피라진 -2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.139 g, 0.345 mmol)를 디클로로메탄(1.7 ml)에 용해시켰다. 3-브로모시클로헥센(0.139 g, 0.862 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.012 g, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, NaOH(수용액, 50% w/w, 1.7 ml)을 첨가하자 재빨리 진한 적색 용액이 생성되었다. 4 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 다른 분획의 3-브로모시클로헥센(0.139 g, 0.862 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. HCl(수용액, 2 M, 30 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 생성물을 2개의 연속 구배로 용리하였는데, 첫째로 EtOAc-헵탄 0-50%로 용리하고, 둘째로 EtOAc-헵탄 50-60%를 HCOOH(1% v/v)와 함께 용리액에 첨가하였다. 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]피라진-2-카르복실산을 갈색을 띤 무정형 고체(0.084 g, 0.18 mmol, 53%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.31 (m, 8H), 5.90 (br s, 2H), 5.29 (d, 12.5 Hz, 1H), 5.22 (d, 12.5 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.16-1.46 (m, 6H).
단계 B: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸] 피라진-2-카르복실레이트
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]피라진-2-카르복실산(0.073 g, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(1.6.0 ml)에 용해시켰다. MeOH(0.4 ml)를 첨가하였다. (트리메틸실릴)디아조메탄(105 ㎕, 0.21 mmol, 헥산 중 2 M)을 제어 하에 가스 발생이 유지될 정도의 속도로 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 좀 더 큰 플라스크로 옮겼다. 실리카 겔(1 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔; 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-헵탄 구배(0-10%)로 용리하였다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트를 점성 무색 오일(0.057 g, 0.12 mmol, 76%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.39 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 5.95-5.75 (m, 2H), 5.06 (d, 12.1 Hz, 1H), 5.00 (d, 12.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20-1.40 (m, 6H).
HRMS 계산치 [C25H22Cl2N2O3+H]+: 469.1086. 이론치: 469.1083.
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.272 g, 2.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(2.0 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(2.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 4.0 mmol)을 약 5 분 동안 주의하여 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.50 M의 아미드 시약의 용액을 얻었다. 이 모액의 0.56.0 ml(0.28 mmol, 약 3 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어두었던 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.044g, 0.094 mmol)에 첨가하였다. 적색 용액이 얻어졌는데, 이를 밤새 50℃에서 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(약 3 ml)을 첨가한 후 HCl(수용액, 2 M, 약 1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮기고, H2O(30 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc-헵탄 0-70%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드를 황색을 띤 고체(0.036 g, 0.067 mmol, 71%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, -NH, 1H), 7.51-7.31 (m, 8H), 5.88 (br s, 2H), 5.24 (d, 12.5 Hz, 1H), 5.19 (d, 12.5 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.20-1.40 (m, 12H).
HRMS 계산치 [C29H30Cl2N4O2+H]+: 537.1824. 이론치: 537.1823.
실시예 30
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진- 2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 3-(브로모메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.100 g, 0.248 mmol)를 디클로로메탄(2.5 ml)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(0.072 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 사브롬화탄소(0.123 g, 0.372 g)를 1 분획으로 첨가하였다. 용액은 서서히 황색으로 변했다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 용액을 상온에 이르도록 두었다. 밤새 교반하였다. 다음날 아침 TLC를 기준으로 출발 물질의 소비는 완료되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 더 큰 플라스크로 옮겼다. 실리카 겔(1 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔; 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 디클로로메탄-헵탄 구배(0-70%)로 용리하였다. 에틸 3-(브로모메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트를 무색 오일(0.061 g, 0.13 mmol, 53%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.42 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.54 (q, 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, 7.1 Hz, 3H).
HRMS 계산치 [C20H15Cl2N2O2+H]+: 464.9772. 이론치: 464.9785.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실산
에틸 3-(브로모메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(0.045 g, 0.097 mmol)를 디클로로메탄(1.5 ml)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.003 g, 0.01 mmol) 및 시클로헥산올(0.048 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, NaOH(수용액, 50% w/w, 0.5 ml)를 첨가하자, 용액은 오렌지색이 되었다. 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. HCl(수용액, 2 M, 30 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실산을 함유하는 얻어진 미정제 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트
미정제 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실산(상기 참조)을 디클로로메탄(2.0 ml)에 용해시켰다. MeOH(0.5 ml)를 첨가하였다. 최종적으로 (트리메틸실릴)디아조메탄(100 ㎕, 0.2 mmol, 헥산 중 2 M)을 제어 하에 가스 발생이 유지될 정도의 속도로 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 더 큰 플라스크로 옮겼다. 실리카 겔(0.5 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔; 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-헵탄 구배(0-25%)로 용리하였다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트를 무색 반고체(0.006 g, 0.013 mmol, 13%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.38 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.42-1.14 (m, 6H).
단계 D: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.342 g, 2.50 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(2.5 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 5.0 mmol)을 약 5 분 동안 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.50 M의 아미드 시약의 용액을 얻었다. 이 모액의 0.50 ml(0.25 mmol, 약 24 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어두었던 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.005g, 0.011 mmol)에 첨가하였다. 적색 용액이 얻어졌는데, 이를 밤새 50℃에서 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(약 3 ml)을 첨가한 후, HCl(수용액, 2 M, 약 1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮기고, H2O(30 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc-헵탄 0-50%) 로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드를 점성의 황색을 띤 오일(0.004 g, 0.0074 mmol, 70%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.50-1.14 (m, 10H).
HRMS 계산치 [C29H32Cl2N4O2+H]+: 539.1981. 이론치: 539.1987.
실시예 31
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드
DCM(1 ml)에 용해된 PyBOP(228 mg, 0.439 mmol)를 0℃에서 DCM(4 ml) 및 TEA(0.5 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실산(120 mg, 0.255 mmol)과 2-아미노에탄올(25 ㎕, 0.415 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15 분 동안 계속되게 한 후, 실온에서 4 시간 동안 계속되게 하였다. 침전이 형성되었다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 1:9)로 정제한 후, 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 약 80%의 아세토 니트릴에서 유래함)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(55 mg, 42%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 8.74 및 8.20 (s, 1H), 8.42-8.33 및 8.25-8.18 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 4H), 4.30-3.90 (br, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.95-2.40 (m, 4H), 1.70-1.62 및 1.38-1-10 (m, 4H), 1.46-1.38 및 1.38-1.10 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.25, 165.84, 163.78, 162.61, 152.18, 151.22, 150.73, 148.96, 148.10, 143.88, 142.19, 138.32, 136.32, 136.21, 136.00, 135.61, 135.23, 135.10, 131.23, 129.09, 129.01, 61.86, 61.38, 56.90, 42.79, 42.46, 25.39, 25.18, 23.25, 23.04.
HRMS 계산치 [C25H25N5O3Cl2+H]+: 514.141. 이론치: 514.144.
실시예 32
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드
DCM(1 ml)에 용해된 PyBOP(245 mg, 0.470 mmol)를 0℃에서 DCM(4 ml) 및 TEA(1 ml) 중 5,6 비스(4-클로로페닐)-3-[피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실산(136 mg, 0.289 mmol)과 4-아미노-2-부탄올(40 mg, 0.449 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15 분 동안 계속되게 한 후, 실온에서 5 시간 동안 계속되게 하였다. 혼합물을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 분말(104 mg, 67%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 및 7.81 (t, 1H), 7.86 및 7.60 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 8H), 3.96-3.88 및 3.88-3.73 (m, 1H), 3.88-3.73 및 3.46-3.30 (m, 2H), 3.40-3.20 및 2.80-2.50 (br, 1H), 2.96-2.88 및 2.88-2.40 (m, 4H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.80-1.65 및 1.35-1.20 (m, 4H), 1.45-1.35 및 1.20-1.10 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.20, 165.13, 163.63, 152.32, 151.02, 150.80, 148.93, 148.31, 143.41, 142.95, 137.99, 136.28, 136.30, 136.19, 136.02, 135.74, 135.66, 135.32, 135.30, 131.27, 131.22, 129.13, 129.02, 65.74, 65.38, 56.92, 38.81, 38.47, 37.27, 36.78, 25.43, 23.60, 23.52, 23.36, 23.05.
HRMS 계산치 [C27H29N5O3Cl2+H]+: 542.173. 이론치: 542.176.
실시예 33
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드
DCM(1 ml)에 용해된 PyBOP(193 mg, 0.371 mmol)를 0℃에서 DCM(3 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실산(91 mg, 0.194 mmol), 1-아미노-2-프로판올(111 mg, 1.47 mmol)과 TEA(1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15 분 동안 계속되게 한 후, 실온에서 5 시간 동안 계속되게 하였다. 혼합물을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트, 생성물은 약 80% 에틸 아세테이트에서 유래함)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 분말(69 mg, 67%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.12 및 7.60-7.52 (m, 1H), 7.73-7.68 및 7.26-7.21 (m, 1H), 7.44-7.24 (m 8H), 4.16-4.06 및 4.06-3.96 (m, 1H), 3.65-3.51 및 3.40-3.29 (m, 2H), 2.96-2.88 및 2.88-2.50 (m, 4H), 1.77-1.67 및 1.35-1.20 (m, 4H), 1.48-1.38 및 1.35-1.20 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.12, 165.84, 163.71, 162.52, 152.25, 151.35, 150.68, 148.94, 148.24, 144.20, 142.12, 138.29, 136.36, 136.19, 136.01, 135.73, 135.63, 135.25, 135.15, 131.25, 131.20, 129.12, 129.01, 67.40, 66.81, 56.94, 47.58, 47.15, 25.38, 25.15, 23.29, 23.06, 21.04, 20.78.
HRMS 계산치 [C26H27N5O3Cl2+H]+: 528.157. 이론치: 528.156.
실시예 34
tert-부틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진- 2-카르복실레이트
단계 A: 5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴
1,2-비스(4-메틸페닐)에탄-1,2-디온(3.0 g, 12.59 mmol) 및 (2Z)-2,3-디아미노부트-2-엔디니트릴(1.5 g, 13.88 mmol)을 에탄올/물(3:1, 40 ml) 및 아세트산(1 ml) 중에 29 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 30 ml를 첨가하였다. 여과에 의해 생성물을 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하였다. 최종적으로 생성물을 DCM/헵탄(3.0 g, 76%)으로부터의 재결정화에 의해 정제하였다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 4H), 7.16 (d, 4H), 2.39 (s, 6H).
MS m/z 309 (M-H)-.
단계 B: 5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산
5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴(1.5g, 4.83 mmol), 수산화칼륨(2.79 g, 49.78 mmol) 및 과산화수소(13 ml, 30%, 수용액)를 물(100 ml)에 현탁시키고, 35℃로 가열하고, 온도를 1 시간 동안 유지하여 폼 형성이 감소되게 하였다. 그 다음 온도를 65℃로 천천히 증가시킨 다음, 반응을 이 온도에서 40 시간 동안 계속되게 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl(수용액)을 첨가하여 pH를 3까지 감소시켰다. 여과에 의해 생성물을 수집하고, 물(450 ml)로 세척하여 표제 화합물을 황색을 띤 분말(1.4 g, 83%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 2.32 (s, 6H).
MS m/z 349 (M+H)+.
단계 C: 2,3-비스(4-메틸페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온
5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산(590 mg, 1.69 mmol)을 아세틸클로라이드(15 ml, 210.2 mmol) 중에 15 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 감압 하에 3 회 톨루엔을 사용하여 공증발에 의해 건조시켜 표제 화합물(559 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 4H), 7.15 (d, 4H), 2.38 (s, 6H).
단계 D: 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산
DCM(3 ml) 중 2,3-비스(4-메틸페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(160 mg,0.484 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(74 mg, 0.605 mmol)의 현탁액에 DCM(1 ml) 중 tert-부탄올(54 mg, 0.727 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 계속되게 하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔 및 HCl(2 M)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 추출한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물은 약 30%의 5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산을 함유하고 있었지만, 추가의 정제 없이 단계 E에서 사용하였다(104 mg, 53% 예상 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40-9.90 (br, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 1.70 (s, 9H).
MS m/z 405 (M+H)+.
단계 E: tert-부틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
DCM(1 ml)에 용해된 PyBOP(312 mg, 0.599 mmol)를 0℃에서 DCM(4 ml) 중 3- (tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(105 mg, 0.259 mmol), 피페리딘-1-아미늄 클로라이드(78 mg, 0.569 mmol)와 TEA(1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15 분 동안 계속되게 한 후, 실온에서 4 시간 동안 계속되게 하였다. 혼합물을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 분말(115 mg, 91%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.27-7.07 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.50-1.40 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C29H34N4O3+H]+: 487.271. 이론치: 487.271.
실시예 35
5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 3-에톡시카르보닐-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산
DCM(5 ml) 중 2,3-비스(4-메틸페닐)푸로[3,4-b] 피라진-5,7-디온(399 mg, 1.21 mmol)과 에탄올(10 ml, 173.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반하였다. 생성물을 감압 하에 톨루엔을 사용하여 공증발에 의해 건조시켰다. 생성물은 약 10%의 5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산을 함유하고 있었지만, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(451 mg, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80-10.50 (br, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.15-7.00 (m, 4H), 4.55 (q, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.45 (t, 3H).
MS m/z 377 (M+H)+.
단계 B: 에틸 3-(히드록시메틸)-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트
Figure 112005073366981-PCT00014
3-에톡시카르보닐-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(451 mg, 1.08 mmol)을 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. TEA(210 ㎕, 1.51 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(182 ㎕, 1.40 mmol)를 적가하고, 반응을 -78℃에서 80 분 동안 계속되게 한 후, 0℃에서 70 분 동안 계속되게 하였다. 그 다음 혼합물을 에탄올(10 ml) 중 나트륨 보로하이드라이드(106 mg, 2.80 mmol)의 새롭게 제조한 현 탁액에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1.5 시간 동안 계속되게 한 다음, 아세트산(3 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 실온으로 승온시키고, DCM 및 물을 첨가하였다. 유기상을 NaHCO3(10%, 수용액) 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 실온에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM:에틸 아세테이트, 생성물은 약 1% 에틸 아세테이트로부터 유래함)로 정제하여 표제 화합물(151 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 4H), 5.15 (d, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 363 (M+H)+.
단계 C: 에틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
Figure 112005073366981-PCT00015
무수 THF(3 ml) 중 에틸 3-(히드록시메틸)-5,6-비스(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트(85 mg, 0.234 mmol), 1H-테트라졸(26 mg, 0.371 mmol)과 트리페닐포스핀(74 mg, 0.283 mmol)의 혼합물에 질소(g) 분위기 하에 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(49 ㎕, 0.260 mmol)를 적가하고, 질소(g) 분위기 하에 0℃에서 3 시간 동안 교반을 계속한 후, 질소(g) 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 약 100% 아세토니트릴로부터 유래함)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)+.
단계 D: 5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 용액(2 ml, 톨루엔 중 2 M)을 DCM(2 ml) 중 피페리딘-1-아미늄 클로라이드(272 mg, 2.72 mmol)에 첨가하였다. 질소(g) 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액 290 ㎕를 에틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(20 mg, 0.048 mmol)에 첨가하고, 교반을 질소(g) 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM(2 ml)으로 희석한 후, HCl(농축)로 퀀칭하였다. 그 다음 혼합물을 NaOH(수용액)로 중화시켰다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 마지막으로 생성물을 플래쉬 크로마토그 래피 (SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트, 생성물은 약 40% 에틸 아세테이트로부터 유래함)로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 분말(11 mg, 50%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.41 (s, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C26H28N8O+H]+: 469.246. 이론치: 469.247.
실시예 36
5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
실시예 35의 단계 C에서 이성체로서 표제 화합물(28 mg, 28%)을 형성시키고, 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴로부터 유래함)에 의해 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005073366981-PCT00016
실시예 35의 단계 D에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다. 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 약 100% 아세토니트릴로부터 유래함)로 정제를 수행하여 표제 화합물을 백색 분말(13 mg, 42%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.65 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H) 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C26H28N8O+H]+: 469.246. 이론치: 469.246.
실시예 37
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카 르복실레이트 및 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(10 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.32 g, 0.80 mmol)의 현탁액에 1H-테트라졸(84 mg, 1.20 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.25 g, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.16.0 ml, 0.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 분리하여 2개의 이성체를 얻었다: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(180 mg, 50%)를 백색 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 4H), 6.52 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)+.
그리고 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(88 mg, 24%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 6.29 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메 틸)피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.54 g, 3.98 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(4.0 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(2.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 4 mmol)을 5 분 동안 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액 2.4 ml(1.2 mmol)를 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(180 mg, 0.40 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 2.5 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, KOH(수용액, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(152 mg, 76%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+H)+.
실시예 38
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.54 g, 3.98 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(4.0 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(4.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 8 mmol)을 5 분 동안 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 0.52 ml(0.26 mmol)를 실시예 37의 단계 A로부터의 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(35 mg, 0.08 mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 0.5 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, KOH(수용액, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 27%)을 백색 고체로서 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.25 (s, 4H), 6.41 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+H)+.
실시예 39
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
(4,4-디플루오로시클로헥실)아민(0.54 g, 4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 디 클로로메탄(4.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(2.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 1.32 ml(0.65 mmol)를 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M KOH를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키기 전에 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(106 mg, 89%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 1H), 2.24-1.66 (m, 8H).
MS m/z 544 (M+H)+.
실시예 40
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실산
아세토니트릴 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 물(3.0 ml) 및 테트라히드로푸란(3 ml) 중 수산화리튬(42 mg, 1.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 1 M HCl을 첨가하여 수상을 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 수집된 유기상을 증발시켜 표제 화합물(187 mg, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/z 427 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
피리딘(2.0 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실산(79 mg, 0.19 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘-1-아민(38 mg, 0.28 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(192 mg, 0.37 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기상을 2 M HCl(수용액) 및 NaHCO3(수용액)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 27%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.67 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 4H).
MS m/z 545 (M+H)+.
실시예 41
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.119 g, 0.294 mmol)를 디클로로메탄(1.4 ml)에 용해시켰다. 1-브로모-2-메톡시에탄(1.075 g, 7.35 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(10 mg, 0.029 mmol)를 첨가한 다음, NaOH(수용액, 50% w/w, 1.4 ml)를 첨가하였다. 혼합물은 재빨리 오렌지색으로 변화하였고, 그 다음 시간의 경과에 따라 점점 색깔이 어두어졌다. 밤새 격렬하게 교반하였다. 다음날 아침 HCl(수용액, 4 M, 30 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 15 ml)을 사용하여 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-70%; 70% EtOAc에 이르자 포름산을 용리액에 첨가함, 1% v/v)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실산(64 mg, 0.15 mmol, 48%)을 점성 황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 사용하였 다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44-7.28 (m, 6H), 5.27 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
단계 B: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실레이트
디클로로메탄(1.6.0 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실산(61 mg, 0.14 mmol)의 용액에 MeOH(0.4 ml)를 첨가하였다. 제어 하에 질소의 발생을 유지할 정도의 속도로 트리메틸실릴 디아조메탄(0.088 ml, 헥산 중 2.0 M, 0.18 mmol)을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 실리카 겔(약 0.5 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔, 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-헵탄 구배(0-70%)로 용리하였다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실레이트(52 mg, 0.12 mmol, 83%)를 무색 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.34-7.31 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1 아민(0.683 g, 5.00 mmol)의 염산염를 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.67 M의 알루미늄 아미드 용액을 얻었다. 이 용액의 일부(3.5 ml, 2.3 mmol, 약 6.8 당량에 상당함)를 아르곤 분위기 하에 건조 플라스크에 넣어두었던 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3- [(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.154 g, 0.344 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 4 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 톨루엔(4 ml)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(60 ml) 및 물(60 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(25 ml) 및 염수(60 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-70%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(0.150 g, 0.291 mmol, 84%)를 점성 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (br s, 1H, N-H), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C26H28Cl2N4O3+H]+: 515.1617. 이론치: 515.1570.
실시예 42
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트 및 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(5 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.23 g, 0.57 mmol)의 용액에 5-시클로프로필-2H-테트라졸(94 mg, 0.86 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.18 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(104 ㎕, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 분리하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(165 mg, 58%)를 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 4H), 6.38 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.12-1.07 (m, 4H).
MS m/z 495 (M+H)+.
그리고 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(72 mg, 26%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H).
MS m/z 495 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.82 g, 5.99 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 2.0 ml(1.0 mmol)를 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(165 mg, 0.33 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M KOH를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(163 mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 4H).
MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 43
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.82 g, 5.99 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 0.9 ml(0.45 mmol)를 실시예 42의 단계 A로부터의 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(72 mg, 0.15 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 퀀칭하였다 . 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M KOH를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(66 mg, 83%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.41 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H).
MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 44
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트 및 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(5 ml) 중 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.23 g, 0.57 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-테트라졸(71 mg, 0.85 mmol) 및 트리페닐포스핀(178 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(104 ㎕, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 분리하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(117 mg, 44%)를 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (s, 4H), 6.41 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)+.
그리고 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(79 mg, 30%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.82 g, 5.99 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 1.5 ml(0.75 mmol)를 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(117 mg, 0.25 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M KOH를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(114 mg, 87%)을 백색 고체로서 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.59 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)+.
실시예 45
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.82 g, 5.99 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 1.0 ml(0.50 mmol)를 실시예 44의 단계 A의 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(78 mg, 0.17 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M KOH를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 86%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.29 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)+.
실시예 46
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)-카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
단계 A: 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴
에탄올(30 ml) 및 수(20 ml) 중 1-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페닐)에탄-1,2-디온(4 g, 15.5 mmol), 디아미노-말레오니트릴(1.84 g, 17.0 mmol) 및 아세트산(1.5 ml)을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 미정제 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 활성탄으로 처리한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 염화메틸렌/헵탄으로부터 재결정화하여 부제 화합물(4.5 g, 88%)을 연황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산
수(25 ml) 중 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴(4.50 g, 12.2 mmol) 및 KOH(6.84 g, 0.12 mol)에 과산화수소(35%, 5.0 ml)를 첨가한 다음, 몇 방울의 노난올을 첨가하여 발포를 감소시켰다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시킨 후 에테르로 1 회 세척하고, 2 M HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 염화수소/메탄올(36.0 ml)로 환류시켜 에스테르화한 후 정제용 HPLC로 정제하여 메틸 에스테르 2.73 g을 얻었다. 생성된 메틸 에스테르를 상온에서 2 시간 동안 아세토니트릴(30 ml) 및 수(20 ml) 중 수산화리튬(6.60 g, 27.5 mmol)으로 처리하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 수상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 염산(2 M)으로 산성화시키고 여과에 의해 분리하여 부제 화합물(2.52 g, 56%)을 고체로서 얻었다.
MS m/z 369 (M+H)+.
단계 C: 2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온
5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2,3-디카르복실산(1.50 g, 4.07 mmol) 및 염화아세틸(5.0 ml)을 밤새 가열하여 환류시켰다. 염화아세틸을 감압 하에 제거하여 부제 화합물(1.73 g, 100%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 D: 3-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진- 2-카르복실산 및 3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-피라진-2-카르복실산
2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(150 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄(2.0 ml) 중 tert-부탄올(51 mg, 0.68 mmol) 및 DMAP(522 mg, 4.28 mmol)와 혼합하였다. 2 시간 후 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키기 전 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 분리하여 3-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(50 mg, 28%)을 백색 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, OH), 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)+
그리고 3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(41 mg, 23%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.45 (s, OH), 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)+
단계 E: tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)-카르보닐]피라진-2-카르복실레이트
디클로로메탄(2.0 ml) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(50 mg, 0.12 mmol) 및 아미노피페리딘(19 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민(262 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄에 용해된 벤조트리아졸-1-일-옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(98 mg, 0.19 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30 분 동안 계속되게 한 다음, 실온에서 밤새 계속되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, MgSO4로 건조시키기 전에 유기상을 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(26 mg, 44%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, NH), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.49-1.42 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)+
실시예 47
tert-부틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-피라진-2-카르복실레이트
디클로로메탄(2.0 ml) 중 실시예 46의 단계 D의 3-(tert-부톡시카르보닐)-6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(39 mg, 0.09 mmol) 및 아미노피페리딘(15 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민(205 ㎕, 1.5 mmol)을 첨가하였 다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄에 용해된 벤조트리아졸-1-일-옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(76 mg, 0.15 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30 분 동안 계속되게 한 다음, 실온에서 밤새 계속되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, MgSO4로 건조시키기 전에 유기상을 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 60%)을 백색 고체로서 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, NH), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.13 (d, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.51-1.43 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)+.
실시예 48
6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산 및 6-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산
2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온(1.40 g, 4.0 mmol)을 EtOH(45 ml)에 현탁시켰다. 현탁된 물질은 점점 용액으로 변하였다. 밤새 교반한 후 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물의 혼합물(1.42, 90%)을 얻었다.
MS m/z 397 (M+H)+
단계 B: 에틸 6-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 및 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트
5-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산과 6-(4-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실산(1.42 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란(15 ml)에 첨가하였다. -20℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(0.70 ml, 5.02 mmol)을 적가한 다음, 이소-부틸클로로포르미에이트(0.56.0 ml, 4.30 mmol)를 적가하였다. 첨가 후 온도를 0℃로 조정하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 재냉각시키고, 미리 냉각된 H2O(10 ml) 중에 미리 제조된 수소화붕소나트륨(0.940 g, 24.8 mmol)의 용액 4.33 ml를 반응 혼합물에 적가하였다. -20℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, HCl(수용액, 2 M)을 적가하여 반응물을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로에탄으로 희석하고, H2O로 세척하기 전에 1 시간 동안(-10℃로 온도가 올라가는 데 걸리는 시간 동안) 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 정제용 HPLC로 제거하고, 2개의 화합물을 분리하여 에틸 6-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트(372 mg, 27%) 를 백색 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.39 (t, OH), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)+
그리고 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트(362 mg, 26%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.16 (d, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.29 (t, OH), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)+
단계 C: 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트 및 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(5 ml) 중 에틸 6-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-5-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트(161 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1H-테트라졸(44 mg, 0.63 mmol) 및 트리페닐포스핀(132 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.8 ml, 0.46 μmol)를 적가하였다. 반응 혼 합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 정제용 HPLC로 제거하고, 2개의 화합물을 분리하여 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(74 mg, 41%)를 백색 고체로서,
1H NMR (400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.51 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
그리고 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(40 mg, 22%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.27 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
단계 D: 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.81 g, 6.0 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 5 분 동안 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 1.0 ml(0.50 mmol)를 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3- (2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(74 mg, 0.17 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 2.5 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, KOH(수용액, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 72%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, NH), 8.58 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).
MS m/z 489 (M+H)+.
실시예 49
5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)-피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트 및 에틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(5 ml) 중 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-6-(4-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트(156 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1H-테트라졸(43 mg, 0.61 mmol) 및 트리페닐포스핀(128 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(82 ㎕, 0.45 μmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 정제용 HPLC로 제거하고, 2개의 화합물을 분리하여 에틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(105 mg, 59%)를 고체로서,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
그리고 에틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(63 mg, 36%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
단계 B: 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.81 g, 6.0 mmol)를 아르곤 분위기 하 에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6 mmol)을 5 분 동안 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 모액의 1.45 ml(0.73 mmol)를 에틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복실레이트(105 mg, 0.24 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 2.5 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, KOH(수용액, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 63%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, NH), 8.58 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.19-7.09 (m, 6H), 6.68 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
MS m/z 489 (M+H)+.
실시예 50
tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트
Figure 112005073366981-PCT00017
DCM(1 ml)에 용해된 PyBOP(185 mg, 0.356 mmol)를 0℃에서 DCM(4 ml) 및 TEA(0.5 ml) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2-카르복실산(100 mg, 0.225 mmol)과 2-(메틸아미노)에탄올(34 mg, 0.449 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 15 분 동안 교반을 계속한 다음, 실온에서 22 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 6:4)로 정제하여 부제 화합물을 옅은 황색 분말(76 mg, 67%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.28 (m, 8H), 4.02-3.96 및 3.80-3.75 (m, 2H), 3.75-3.70 및 3.58-3.52 (m, 2H), 3.40-3.32 및 3.12-3.04 (m, 1H), 3.21 및 3.05 (s, 3H), 1.62 및 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.21, 167.29, 163.57, 163.37, 151.95, 150.79, 150.42, 148.35, 148.11, 141.92, 140.07, 136.54, 136.39, 136.16, 135.65, 135.49, 135.40, 135.15, 131.39, 131.25, 129.25, 129.10, 84.50, 60.48, 59.52, 52.92, 51.23, 38.17, 32.97, 28.20, 28.14.
HRMS 계산치 [C25H25N3O4Cl2+H]+: 502.130. 이론치: 502.131.
실시예 51
5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
단계 A: 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올(50 ml) 중 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-피라진-2-카르복실산(730 mg, 2.02 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트(10 ml)의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨(200 ml)을 첨가하고, CH2Cl2(3 x 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 여과 및 농축하여 표제 화합물 740 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.2 (1H, s), 7.5-7.3 (8H, m), 4.1 (3H, s).
단계 B: 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 중 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(301 mg, 0.80 mmol), 탄산세슘(340 mg, 1.04 mmol), 1-브로모프로판(95 ㎕, 1.04 mmol) 및 몇 개의 결정의 요오드화칼륨의 용액을 60℃에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 증발시켜 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물 315 mg(94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.3 (8H, m), 4.5 (2H, t), 4.1 (3H, s), 1.9 (2H, q), 1.1 (3H, t).
단계 C: 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산
메탄올(5 ml) 중 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(315 mg, 0.76 mmol)의 용액에 수(5 ml) 중 수산화칼륨(251 mg, 3.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산으로 산성화시킨 후, CH2Cl2(3 x 20 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 여과 및 농축하여 표제 화합물 263 mg(86%)을 얻었다.
단계 D: 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
CH2Cl2 10 ml 중 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산(263 mg, 0.65 mmol)의 용액에 2 방울의 DMF를 첨가한 후 염화옥살일(111 ㎕, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 10 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(182 ㎕, 1.31 mmol)을 첨가한 다음, 1-아미노피페리딘(78 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물(25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(2 x 30 ml)로 추출한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물 240 mg(76%)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.3 (1H, broad s), 7.5-7.3 (8H, m), 4.5 (2H, t), 3.1-2.9 (4H, m), 2.0-1.7 (6H, m), 1.6-1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t).
MS m/z 508 (M+Na)
HPLC: 99.6%.
실시예 52
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
디부틸틴 옥시드(12.7 mg, 0.051 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(0.134 ml, 1.016 mmol)를 톨루엔(0.34 ml)에 용해된 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(79.0 mg, 0.169 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28 시간 동안 환류시키고, 20 시간 후 추가의 트리메틸실릴 아지드(0.134 ml, 1.016 mmol) 6 당량을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 감압 하에 2 회 재농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaNCO3으로 수 회 추출하였다. 조합된 수상을 산성화시키고(10% HCl), 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 용매를 감압 하에 조합된 유기상으로부터 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 칼럼, 아세트산암모늄(수용액, 0.1 M):아세토니트릴)로 정제하여 냉건조 후 표제 화합물(20.0 mg, 23%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (1H, s), 7.43 (8H, m), 4.85 (2H, s), 2.77 (4H, t), 1.55 (4H, m), 1.34 (2H, m).
HRMS 계산치 [C24H22Cl2N8O+H]+: 509.137. 이론치: 509.138.
실시예 53
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르보니트릴
5,6-비스(4-클로로페닐)피라진-2,3-디카르보니트릴(204 mg, 0.581 mmol), 나트륨 아지드(47 mg, 0.723 mmol) 및 트리에틸암모늄 클로라이드(154 mg, 1.12 mmol)를 초음파 가열 기구 내에서 170℃에서 10 분 동안 N-메틸피롤리디논(10 ml) 중에 가열하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 162 mg, 71% 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
MS m/z 계산치 [C18H9Cl2N7]H+ 394, 이론치 394
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복실산
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르보니트릴(155 mg, 0.393 mmol), 수산화칼륨(300 mg, 5.4 mmol) 및 30% 과산화수소(0.5 ml)를 초 음파 가열 기구 내에서 140℃에서 10 분 동안 물 5 ml 중에 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산으로 산성화시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 건조(황산마그네슘)시키고, 진공 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 124 mg, 76% 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)
MS m/z 계산치 [C18H10Cl2N6O2]H+ 413, 이론치 413
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복실산(78 mg, 0.19 mmol), 피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(45 mg, 0.33 mmol) 및 PyBOP(123 mg, 0.24 mmol)를 피리딘(1.5 ml) 중에 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 17 mg(18%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3와 CD3OD의 혼합물) δ 7.48-7.33 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 2H)
HRMS m/z 계산치 [C23H20Cl2N8O]H+ 495.1215, 이론치 495.1219
실시예 54
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피 페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드 및
실시예 55
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1-아민 하이드로클로라이드(0.82 g, 6.0 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(6.0 ml)에 첨가하고, 트리메틸알루미늄(3.0 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 6.0 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 결과로서 약 0.5 M의 아미드 시약의 용액을 얻었다. 이 모액의 8.1 ml(4.05 mmol)를 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(546 mg, 1.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 8.0 ml)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, KOH(수용액, 2 M)를 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4로 건조시키기 전에 H2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(436 mg, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 8H), 5.18 (d, 2H), 4.88 (t, OH), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H).
MS m/z 457 (M+H)+.
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
테트라히드로푸란(2 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(99 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 5-(4-모르폴리노)테트라졸(50 mg, 0.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(68 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ㎕, 0.22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC로 분리하여 실시예 54의 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(75mg, 58%) 및 실시예 55의 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(4 mg, 3%)를 고체로서 얻었다.
실시예 54: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (d, 4H), 6.46 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 2H).
MS m/z 594 (M+H)+.
실시예 55: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-4.45 (m, 2H).
MS m/z 594 (M+H)+.
실시예 56
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드
실시예 57
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드
테트라히드로푸란(3.5 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(148 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 5-(1-피롤리디노)테트라졸(68 mg, 0.49 mmol) 및 트리페닐포스핀(102 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(60 ㎕, 0.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하여 실시예 56의 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드(122 mg, 65%) 및 실시예 57의 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드(26 mg, 14%)를 고체로서 얻었다.
실시예 56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (s, 4H), 6.44 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)+.
실시예 57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.22 (d, 4H), 6.32 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 8H), 1.53-1.45 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)+.
실시예 58
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
실시예 59
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
테트라히드로푸란(3.5 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(150 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 5-(메틸티오)-1H-테트라졸(57 mg, 0.49 mmol) 및 트리페닐포스핀(103 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(60 ㎕, 0.33 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거 하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 분리하여 실시예 58의 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(111 mg, 61%) 및 실시예 59의 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(37 mg, 20%)를 고체로서 얻었다.
실시예 58: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.59 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)+.
실시예 59: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.73 (d, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.63 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)+.
실시예 60
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트 (1.44 g, 3.58 mmol)를 디클로로메탄(18 ml)에 용해시켰다. 요오도메탄(5.086 g, 35.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.122 g, 0.358 mmol)를 첨가한 다음, NaOH(수용액, 50% w/w, 18 ml)를 첨가하였다. 용액은 재빨리 밝은 적색으로 변하였고, 그 다음 시간이 경과함에 따라 점점 어두어졌다. 밤새 격렬하게 교반하였다. 다음날 아침 HCl(수용액, 4 M, 200 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 100 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-40%; 40% EtOAc에 이르자 포름산을 용리액에 첨가함, 0.5% v/v)로 정제하여 미정제 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실산(1.130 g)을 갈색을 띤 반고체로서 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실레이트
디클로로메탄(28 ml) 및 MeOH(7 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실산(1.13 g, 2.90 mmol)의 혼합물에 제어 하에 질소의 발생을 유지할 정도의 속도로 트리메틸실릴 디아조메탄(1.8 ml, 헥산 중 2.0 M, 3.6 mmol)을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 실리카 겔(약 5 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔, 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-헵탄 구배(0-25%)로 희석하였다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실레이트(1.058 g, 2.62 mmol, 90%)를 무색 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드
(4,4-디플루오로시클로헥실)아민(0.676 g, 5.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 아르곤 분위기 하에 톨루엔(3.0 ml) 중 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.441 g, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 10 ml)을 천천히 첨가(적가)하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(40 ml) 및 염수(70 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-디클로로메탄, 0-6%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드(0.511 g, 1.01 mmol, 92%)를 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J=8.1 Hz, N-H), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C25H23Cl2F2N3O2+H]+: 506.1213. 이론치: 506.1208.
실시예 61
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.561 g, 1.39 mmol)를 디클로로메탄(7 ml)에 용해시켰다. p-플루오로벤질 브로마이드(0.659 g, 3.49 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(47 mg, 0.14 mmol)를 첨가한 다음, NaOH(수용액, 50% w/w, 7 ml)를 첨가하였다. 혼합물은 재빨리 밝은 적색으로 변하였고, 그 다음 시간의 경과에 따라 점점 어두어졌다. 밤새 격렬하게 교반하였다. 다음날 아침 HCl(수용액, 4 M, 100 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(4 x 50 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-40%; 40% EtOAc에 이르자 포름산, 1% v/v를 용리액에 첨가함)로 정제하여 미정제 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산(0.534 g)을 갈색을 띤 오일로서 얻었다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트
디클로로메탄(12 ml) 및 MeOH(3 ml) 중 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산(0.534 g, 1.10 mmol)의 혼합물에 제어 하에 질소의 발생을 유지할 정도의 속도(약 5 분)로 트리메틸실릴 디아조메탄(0.69 ml, 1.38 mmol, 헥산 중 2 M)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 과잉의 트리메틸실릴 디아조메탄을 제거하기 위해 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 실리카 겔(약 3 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 미리 충전한 칼럼(실리카 겔, 헵탄)의 상부에 넣고, 생성물을 EtOAc-헵탄 구배(0-20%)를 사용하여 용리하였다. 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트(0.384 g, 0.772 mmol, 70%)를 무색의 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 6H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 C: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복스아미드
(4,4-디플루오로시클로헥실)아민(0.691 g, 5.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 결과적으로 약 0.67 M의 알루미늄 아미드의 용액을 얻었다. 용액의 일부(0.9 ml, 1.3 mmol, 약 8.6 당량에 해당함)를 아르곤 분위기 하에 건조 플라스크에 넣어두었던 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복실레이트(35 mg, 0.070 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 약 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 1 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 톨루엔(1 ml)을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(30 ml) 및 물(30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-디클로로메탄, 0-3%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복스아미드(33 mg, 0.055 mmol, 78%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz, N-H), 7.47 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.19-4.03 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 4H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C31H26Cl2F3N3O2+H]+: 600.1432. 이론치: 600.1445.
실시예 62
5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
단계 A: 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트
에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트(92 mg, 0.23 mmol)를 1,2-디클로로에탄(0.8 ml)에 용해시키고, 4,4-디플루오로피페리딘(56 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(73 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 반응 혼합물을 EtOAc(30 ml) 및 NaHCO3(포화 수용액, 30 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(3 x 10 ml)로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(15 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-20%)로 정제하여 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(89mg, 0.18 mmol)를 무색 점착성 오 일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.48 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.05 (s, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.47 (t, 3H, J=7.1 Hz).
단계 B: 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
피페리딘-1 아민(0.683 g, 5.00 mmol)의 염산염을 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 결과적으로 약 0.67 M의 알루미늄 아미드의 용액을 얻었다. 이 용액의 일부(2.0 ml, 1.3 mmol, 약 7.4 당량에 해당함)를 아르곤 분위기 하에 건조 플라스크에 넣어두었던 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.092 g, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 2 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 톨루엔(약 2 ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(30 ml) 및 물(30 ml)을 사용하여 얻어진 혼합물을 분리 깔때기로 옮기 전에 0℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 수상의 pH를 NaOH(수용액, 2 M)로 6-7로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 2 라운드의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다: 1) 실리카 겔, EtOAc-헵탄, 0-50%; 2) 실리카 겔 , EtOAc-디클로로메탄, 0-30%. 이렇게 하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(82 mg, 0.15 mmol, 80%)를 점성 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H, N-H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
HRMS 계산치 [C28H29Cl2F2N5O+H]+: 560.1796. 이론치: 560.1794.
실시예 63
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드
(4,4-디플루오로시클로헥실)아민(0.691 g, 5.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(5.0 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 결과적으로 약 0.67 M의 알루미늄 아미드 용액을 얻었다. 이 용액의 일부(2.2 ml, 1.5 mmol, 약 8 당량에 해당함)를 아르곤 분위기 하에 건조 둥근 플라스크에 넣어두었던 에틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.092 g, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 2 ml)을 천천히 첨가(적가)하기 전에 톨루엔(약 2ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄(30 ml) 및 물(30 ml)을 사용하여 얻어진 혼합물을 분리 깔때기로 옮기 전에 0℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(10 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-디클로로메탄, 0-14%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드(84 mg, 0.14 mmol, 78%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (br s, 1H, J=8.1 Hz, N-H), 7.45 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.26-1.86 (m, 12H).
HRMS 계산치 [C29H28Cl2F4N4O+H]+: 595.1655. 이론치: 595.1611.
실시예 64
5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드
4,4-디플루오로피페리딘-1-아민(0.863 g, 5.00 mmol)의 염산염을 아르곤 분위기 하에 건조된 둥근 플라스크 내에서 건조 톨루엔(5.0 ml)에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄(2.5 ml, 톨루엔 중 2.0 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. Me3Al의 첨가가 완료되었을 때, 플라스크를 빙조로부터 제거하고, 혼합물을 상온에서 교반하였다. 2 시간 교반한 후, 꼬냑색 용액(완전히 균일하지 않음: 몇 개의 고체 덩어리가 남아 있음)을 아르곤 분위기 하에 건조 톨루엔(3.0 ml) 중 메틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복실레이트(0.407 g, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(수용액, 2 M, 10 ml)을 천천히 첨가(적가)하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml)을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추가로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키기 전에 물(40 ml) 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc-디클로로메탄, 0-15%)로 정제하여 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드(0.401 g, 0.79 mmol, 78%)를 약간 황색을 띤 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H, N-H), 7.48 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 4H).
HRMS 계산치 [C24H22Cl2F2N4O2+H]+: 507.1166. 이론치: 507.1165.
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 산물에 대해 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 CB1 수용체에서 활성을 갖는다(IC50〈 1 마이크로몰). 가장 바람직한 화합물은 IC50〈 200 나노몰을 갖는다. 중심 칸나노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 문헌(Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605)에 기재된 방법 또는 WO01/70700 또는 EP 656354에 기재된 방법에 의해 증명 가능하다. 대안으로서, 하기와 같이 분석을 수행할 수 있다.
CB1 유전자로 안정하게 형질전환된 세포로부터 제조한 막 10 ㎍을 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP 200 ㎕에 현탁하였다. 여기에 EC80 농도의 길항제(CP55940), 소정 농도의 테스트 화합물 및 0.1 μCi [35S]-GTPγS를 첨가하였다. 30℃에서 45분 동안 반응을 진행시켰다. 그 다음 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터로 샘플을 이동시키고, 세척 완충액(50 mM 트리스(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세척하였다. 그 다음 섬광기(scintilant)를 사용하여 필터를 덮고, 필터에 의해 보존된 [35S]-GTPγS의 양을 계수하였다.
활성도는 모든 리간드의 부재 하에(최소 활성도) 또는 EC80 농도의 CP55940의 존재 하에(최대 활성도) 측정한다. 이들 활성도를 각각 0% 및 100% 활성도로 설 정한다. 신규한 리간드의 다양한 농도에서, 활성도를 최대 활성도의 %로 계산하여 도표화한다. 식 y=A+((B-A)/1+((C/x)UD))을 사용하여 데이터를 맞추고, 사용된 조건 하에 GTPγS의 1/2 최대 억제를 얻는데 필요한 농도로서 IC50을 측정하였다.
본 발명의 선택된 실시예들은 하기 데이터를 나타낸다:
실시예 9: 1.8 nM
실시예 27: 13.5 nM
실시예 35 1.4 nM
본 발명의 화합물은 대표적인 기준 CB1 길항제/역작용제에 비해 효능, 선택도, 생체이용률, 혈장내 반감기, 혈뇌 투과도, 혈장 단백질 결합력 또는 용해도 측면에서 추가의 이익을 제공할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112005073366981-PCT00018
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 각각이 독립적으로 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 독립적으로 나타내고;
    Z는 1 이상의 히드록시; 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알콕시기; C3-8시클로알킬기; 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기; 또는 NR10R11기(여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타냄)로 임의로 치환된 C1-8알킬기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-8시클로알킬기, (1 이상의 플루오로로 임의로 치환된) C1-6알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, NR10R11기(여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C1-6알카노일기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타냄), 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, C1-3알킬설포닐옥시, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일, 설파모일, 아세틸, 1 이상의 할로, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 방향족 복소환기 및 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되고;
    R3은 화학식 X-Y-NR5R6의 기를 나타내고,
    여기서 X는 CO 또는 SO2이고,
    Y는 존재하지 않거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,
    R5 및 R6은 독립적으로
    1 이상의 히드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
    아미노가 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환된 (아미노)C1-4알킬기;
    (C3-12시클로알킬)(CH2)g-기(여기서 g는 0, 1, 2 또는 3이고, 시클로알킬은 1 이상의 플루오로, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환됨);
    (CH2)r(페닐)s기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0인 경우, s는 1이고, 그렇지 않은 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환됨);
    나프틸;
    안트라세닐;
    질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기[여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 벤질 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환됨];
    1-아다만틸메틸;
    -(CH2)t Het기(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 1 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환기를 나타냄)
    를 나타내거나; 또는
    R5는 H를 나타내고, R6은 상기 정의한 바와 같거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합될 질소 원자와 함께, 하나의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내며, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환되고;
    R4는 화학식 (CH2)nCOOR7의 기[여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R7은 각각이 C1-6알킬기, 플루오로, 아미노 또는 히드록시 중 1 이상으로 임의로 치환된 C4-12알킬기, C3-12시클로알킬기 또는 (C3-12시클로알킬)C1-3알킬기를 나타내거나, 또는
    R7은 -(CH2)a페닐기(여기서 a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 페닐기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는
    R7은 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내고, 여기서 복소환기는 1 이상의 C1-3알킬기, C1-3아실기, 히드록시, 아미노 또는 벤질로 임의로 치환됨]를 나타내거나; 또는
    R4는 화학식 -(CH2)o-O-(CH2)p-R8의 기[여기서 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, 알킬쇄 각각은 1 이상의 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 히드록시로 독립적으로 임의로 치환되며, R8은 C1-12알킬기 또는 C1-12알콕시기를 나타내거나, 또는 R8은 1 이상의 Z기로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 R8은 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타내거나(단 R3이 화학식 X-YNR5R6(여기서 X는 CO이고, Y는 존재하지 않으며, R5는 H이고, R6은 1 이상의 플루오로로 치환된 C3-8시클로알킬기이거나, 또는 X는 CO이고, Y는 NH이며, NR5R6은 함께 1 이상의 플루오로로 치환된 피페리디노기를 나타냄)을 나타내지 않으면, R4는 C1-3알콕시메틸기가 아니어야 함); 또는 R8은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알케닐기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
    R4는 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C4-12알킬기 를 나타내거나; 또는
    R4는 -(CH2)qR9의 기[여기서 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 C3-12시클로알킬기, C3-12시클로알케닐기, 페닐, 고리 각각이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 Z로 표시되는 1 이상의 기로 임의로 치환된, 산소, 황 또는 질소 중 1 이상을 함유하는 방향족 복소환기 또는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 8원 복소환기를 나타냄]를 나타내거나; 또는
    R4는 화학식 -L1R9의 기[여기서 L1은 1 이상의 C1-4알킬기로 임의로 치환된 C2-6알케닐렌쇄를 나타내며, R9는 상기 정의한 바와 같음]를 나타내거나; 또는
    R4는 화학식 -(CH2)m-O-(CO)-R10의 기[여기서 m은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고, R10은 1 이상의 플루오로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-12알킬기를 나타내거나, 또는 R10은 화학식 -(CH2)qR9의 기를 나타내고, 여기서 q 및 R9는 상기 설명한 바와 같음]를 나타내거나; 또는
    R4는 화학식 CONR11R12의 기[여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-8알킬기 또는 1 이상의 히드록시기로 치환된 C1-8알킬기를 나타내고, 단 R11 및 R12 중 1 이상 은 히드록시C1-8알킬기임]를 나타내거나; 또는
    R4는 화학식 -L2CN의 기[여기서 L2는 C1-6알킬렌쇄를 나타냄]를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IIa
    Figure 112005073366981-PCT00019
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 피리딜로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
    R4는 C4-8알킬기, CH2OR8기(여기서 R8은 C4-8알킬기임), CO2R7기(여기서 R7은 C4-8알킬기임)를 나타내고,
    Y는 NH를 나타내며,
    R5는 H를 나타내고,
    R6은 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 퍼플루오로페닐 또는 페닐을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합될 질소와 함께, 각각이 1 이상의 C1-3알킬기, 히 드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타냄)로 임의로 치환된 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노를 나타내거나; 또는
    Y는 존재하지 않고,
    R5는 H 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내고,
    R6은 1 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질, C1-6알카노일 또는 아미노기 -NRxRy(여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 아미노로 치환된 C1-4알킬기 또는 C1-6알킬기를 나타냄)로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 4-피페리디닐이거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합될 질소와 함께, 각각이 C1-3알킬 또는 플루오로로 임의로 치환된 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIb로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IIb
    Figure 112005073366981-PCT00020
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 1 이상의 클로로로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R7은 부틸, tert-부틸, 시클로헥실 또는 벤질을 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIc로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IIc
    Figure 112005073366981-PCT00021
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 1 이상의 클로로 또는 메틸로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    u는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Rj는 각각이 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미 노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기, C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, C1-6알콕시기, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, Rq는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 옥사지놀일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아조락토닐 또는 아제티디닐을 나타내거나, 또는 Rj는 탄소 상에서 1 이상의 플루오로로 말단 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
    Rk는 히드록시로 임의로 치환된 피페리디노, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 C3-6알킬을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2는 1 이상의 클로로 또는 메틸로 독립적으로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Rj는 각각이 C1-3알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중 1 이상으로 임의로 치환된 C1-3알킬티오기, C3-6시클로알킬기 또는 C1-6알킬기, 또는 화학식 CH(X)RpRq의 기(여기서 X는 히드록시, 디플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, Rq는 수소, C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타냄) 중 1 이상으로 임의로 치환된 트리아졸일 또는 테트라졸일을 나타내거나, 또는 Rj는 탄소 상에서 1 이상의 플루오로로 말단 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
    u는 0 또는 1이며;
    Rk는 히드록시로 임의로 치환된 피페리디노, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 C3-6알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2- 카르복실레이트;
    시클로헥실 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    벤질 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[시스-2-히드록시시클로헥실]아미노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({[트랜스-2-히드록시시클로헥실]아미노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]히드라지노}카르보닐)-피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(모르폴린-4-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-({2-[4-(tert-부틸히드라지노}카르보닐)피라진-2-카르복실레이트;
    3-(tert-부톡시메틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시클로헥실리덴메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스 아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메톡시에틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(펜틸아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(1-에틸프로필)아미노]카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아미노]카르보닐}-피라진-2-카르복실레이트;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[4-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보 닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}카르바메이트;
    tert-부틸 {[1-({5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}카르바메이트;
    3-{[4-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    3-{[5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(페녹시메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(시클로헥실옥시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디 카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-N'-피페리딘-1-일피라진-2,3-디카르복스아미드;
    tert-부틸 5,6-비스(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-1-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페 리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-시클로프로필-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    tert-부틸 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]피라진-2-카르복실레이트;
    6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-카르보닐}피라진-2-카르복실레이트;
    5,6-비스-(4-클로로-페닐)-3-프로폭시-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)피라진- 2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-(1H-테트라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(5-모르폴린-4-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일-3-[(5-피롤리딘-1-일-1H-테트라졸-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-{[5-(메틸티오)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-N-피페리딘 -1-일피라진-2-카르복스아미드;
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드; 또는
    5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(메톡시메틸)피라진-2-카르복스아미드
    중 1 이상에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적 허용염.
  7. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
  9. 비만증, 정신의학적 장애, 예컨대 정신병성 장애, 정신분열병 및 양극성 장애, 불안, 불안성 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕부진, 폭식증, 주의력 장애, 간질 및 관련 증상, 및 신경학적 장애, 예컨대 치매, 신경학적 장애, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환, 및 확대 남용, 중독 및/또는 재발 적응증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 비만증, 정신의학적 장애, 정신병성 장애, 정신분열병 및 양극성 장애, 불안, 불안성 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕부진, 폭식증, 주의력 장애, 간질 및 관련 증상, 신경학적 장애, 신경학적 장애 , 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환, 및 확대 남용, 중독 및/또는 재발 적응증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항의 화학식 I의 화합물의 약리학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법.
  11. 비만증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  12. 또 다른 약학적 활성 화합물과 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  13. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매 중에서 커플링제의 존재 하에, 그리고 임의로 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민을 반응시켜 화학식 I(여기서 R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 상기 정의한 COYNR5R6임)의 화합물을 생성시키는 단계; 또는
    (b) -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 불활성 용매 중에서 임의로 촉매의 존재 하에 하기 화학식 XI의 아지드 화합물과 하기 화학식 XII의 아세틸렌을 반응시켜 화학식 I[여기서 R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같으며, R4는 CH2(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)기(여기서 트리아졸은 탄소 상에서 Z로 임의로 치환됨)임]의 화합물을 생성시키는 단계; 또는
    (c) -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매 중에서 커플링제의 존재 하에, 그리고 임의로 불활성 분위기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물과 하기 화학식 VI의 아민 또는 이의 염을 반응시켜 화학식 I(여기서 R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 COYNR5R6임)의 화합물을 생성시키는 단계; 또는
    (d) -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 용매 중에서 임의로 염기의 존재하에 하기 화학식 XV의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민 또는 이의 염을 반응시켜 화학식 I(여기서 R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 COYNR5R6임)의 화합물을 생성시키는 단계; 또는
    (e) 1 이상의 기가 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112005073366981-PCT00022
    화학식 IV
    R5R6YNH2
    화학식 XI
    Figure 112005073366981-PCT00023
    화학식 XII
    H-C≡C-Z
    화학식 XIV
    Figure 112005073366981-PCT00024
    화학식 XV
    Figure 112005073366981-PCT00025
    상기 식들 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, Re는 알킬기를 나타내며, X는 이탈기를 나타낸다.
  14. 하기 화학식 XI의 화합물:
    화학식 XI
    Figure 112005073366981-PCT00026
    상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
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