ES2311159T3 - Derivados de 3-sustituido-5,6-diaril-pirazin-2-carboxamida y 2-sulfonamida como moduladores de cb1. - Google Patents

Derivados de 3-sustituido-5,6-diaril-pirazin-2-carboxamida y 2-sulfonamida como moduladores de cb1. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R 1 y R 2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo cada uno independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z; Z representa un grupo alquilo C1 - 8, un grupo alcoxi C1 - 6, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, mono- o di-alquil C1 - 3-amido, alquil C1 - 3-sulfonilo, alquil C1 - 3-sulfoniloxi, alcoxi C1 - 3-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C1 - 3-carbamoilo, sulfamoilo, acetilo, un grupo heterocíclico aromático que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C1 - 4, trifluorometilo o trifluorometoxi y un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 3, hidroxi, fluoro, bencilo o un grupo amino -NR x R y en el que R x y R y representan independientemente H o alquilo C1 - 4; R 3 representa un grupo de fórmula X-Y-NR 5 R 6 en el que X es CO o SO2 e Y está ausente o representa NH opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1 - 3 y R 5 y R 6 representan independientemente: un grupo alquilo-C1 - 6; un grupo (amino)alquilo-C1 - 4- en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C1 - 3; un grupo (cicloalquil C3 - 12)(CH2)g- en el que g es 0, 1, 2 ó 3 en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, alquil C1 - 3-alcoxi C1 - 3, trifluorometilo o trifluorometoxi; un grupo -(CH2)r (fenilo )s en el que r es 0,1, 2, 3 ó 4, s es 1 donde r es 0 a no ser que s sea 1 ó 2 y los grupos fenilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos representados por Z; naftilo; antracenilo; un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 3, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, bencilo o un grupo amino -NR x R y en el que R x y R y representan independientemente H o alquilo C1 - 4; 1-adamantilmetilo; un grupo -(CH2)t Het en el que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, la cadena alquilenílica está opcionalmente sustituida por uno o más grupos alquilo-C1 - 3 y Het representa un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados entre un grupo alquilo-C1 - 5, un grupo alcoxi-C1 - 5 o un grupo halo; o R 5 representa H y R 6 es como se ha definido anteriormente; o R 5 y R 6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno de los átomos siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 3, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C1 - 6 o un grupo amino -NR x R y en el que R x y R y representan...

Description

Derivados de 3-sustituido-5,6-diaril-pirazin-2-carboxamida y 2-sulfonamida como moduladores de CB_{1}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3-sustituido-4,5-diarilpirazin-2-carboxamidas de fórmula I, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los compuestos de fórmula I que se usan en métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
Se sabe que ciertos moduladores de CB_{1} (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles en el tratamiento de la obesidad y los trastornos psiquiátricos y neurológicos (documentos WO01/70700 y EP 656354). Sin embargo, existe una necesidad de moduladores de CB_{1} con mejores propiedades fisicoquímicas y/o propiedades de DMPK y/o propiedades farmacodinámicas.
Se ha descrito que las pirazincarboxamidas poseen propiedades antitrombóticas (documento WO 92/02513). Los compuestos descritos en ese documento están excluidos de las reivindicaciones del compuesto de la presente invención. El ácido 5,6-difenil-2-pirazincarboxílico se describe en el documento CH 458 361.
Las solicitudes de patente en tramitación con la presente PCT/GB02/05742 (documento WO03051851) y el documento WO03051850 describe compuestos con la fórmula general (A)
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos y formas cristalinas, en las que R^{1} y R^{2} representan independientemente:
un grupo alquilo-C_{1-6};
un grupo (amino)alquilo-C_{1-4}- en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C_{1-3};
un grupo carbocíclico-C_{3-15} no aromático opcionalmente sustituido;
un grupo (cicloalquil-C_{3-12})alquilo-C_{1-3};
un grupo -(CH_{2})_{r}(fenil)_{s} en el que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, s es 1 cuando r es 0 a no ser que s sea 1 ó 2 y los grupos fenilo están opcional e independientemente sustituidos por uno, dos o tres grupos representados por Z;
naftilo;
antracenilo;
un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional, de manera que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C_{1-3}, hidroxi o bencilo;
1-adamantilmetilo;
un grupo -(CH_{2})_{t} Het en el que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, la cadena alquilenílica está opcionalmente sustituida por uno o más grupos alquilo-C_{1-3} y Het representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados entre un grupo alquilo-C_{1-5}, un grupo alcoxi-C_{1-5} o un grupo halo;
o bien, R^{1} representa H y R^{2} es como se ha definido anteriormente;
o bien, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno de los átomos siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; de manera que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C_{1-3}, hidroxi o bencilo;
X es CO ó SO_{2};
Y está ausente o representa un NH opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C_{1-3};
R^{3} y R^{4} representan independientemente un grupo fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos representados por Z;
Z representa un grupo alquilo-C_{1-3}, un grupo alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, amino, mono- o di-alquil-C_{1-3}amino, mono- o di-alquil-C_{1-3}amido, alquil-C_{1-3}sulfonilo, alcoxi-C_{1-3}carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil-C_{1-3} carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; y
R^{5} es H, un grupo alquilo-C_{1-3}, un grupo alcoxi-C_{1-3}metilo, trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil-C_{1-3}carbamoilo, acetilo o hidrazincarbonilo de fórmula -CONHNR^{a}R^{b} en la que R^{a} y R^{b} son respectivamente como se ha definido previamente para R^{1} y R^{2};
con la condición de que cuando R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan 4-metilpiperazin-1-ilo o R^{1} representa H y R^{2} representa metilo o 1-bencilpiperidin-4-ilo; X es CO; Y está ausente y R^{5} es H; luego R^{3} y R^{4} no representan ambos a 4-metoxifenilo; y su uso en el tratamiento de la obesidad y trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Descripción de la invención
La invención se refiere a un compuesto con la fórmula general (I)
2
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que
R^{1} y R^{2} representan independientemente un grupo fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales está independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z;
Z representa un grupo alquilo C_{1-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alquil C_{1-3}-sulfoniloxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo, acetilo, un grupo heterocíclico aromático que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi y un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, bencilo o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo de fórmula X-Y-NR^{5}R^{6}
en el que X es CO o SO_{2}
e Y está ausente o representa NH opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}
y R^{5} y R^{6} representan independientemente:
un grupo alquilo-C_{1-6};
un grupo (amino)alquilo-C_{1-4-} en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C_{1-3};
un grupo (cicloalquil C_{3-12})(CH_{2})_{g}- en el que g es 0, 1, 2 ó 3 en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, alquil C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
un grupo -(CH_{2})_{r}(fenilo)_{s} en el que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, s es 1 donde r es 0 a no ser que s sea 1 ó 2 y los grupos fenilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos representados por Z;
naftilo;
antracenilo;
un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, bencilo o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
1-adamantilmetilo;
un grupo -(CH_{2})_{t} Het en el que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, y la cadena alquilenílica está opcionalmente sustituida por uno o más grupos alquilo-C_{1-3} y Het representa un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados entre un grupo alquilo-C_{1-5}, un grupo alcoxi-C_{1-5} o un grupo halo;
o R^{5} representa H y R^{6} es como se ha definido anteriormente;
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno de los átomos siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-6} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
R^{4} representa un grupo de fórmula (CH_{2})_{n}COOR^{7} en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R^{7} representa un grupo alquilo C_{4-12}, un grupo cicloalquilo C_{3-12} o un grupo (cicloalquil C_{3-12})alquil C_{1-3}- cada uno de los cuales opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo-C_{1-6}; fluoro, amino o hidroxi, o
R^{7} representa un grupo -(CH_{2})_{a} fenilo en el que a es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes o
R^{7} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, grupos acilo C_{1-3}, hidroxi, amino o bencilo; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}- R^{8} en el que o y p representan independientemente un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4 y R^{8} representa un grupo alquilo C_{1-12} con la condición de que R^{4} no es un grupo alcoxi C_{1-3}-metilo, o R^{8} representa fenilo opcionalmente e independientemente sustituido por uno o más grupos Z o R^{8} representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno en el que cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes;
R^{4} representa un grupo alquilo C_{4-12} opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, o amino; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{q}R^{9} en el que q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R^{9} representa un grupo cicloalquilo C_{3-12}, fenilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno en el que cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-O-(CO)- R^{10} en el que m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, en el que R^{10} representa un grupo alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, o amino o R^{10} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{q}R^{9} en el que q y R^{9} es como se describe previamente,
en el que la expresión grupo heterocíclico aromático significa un anillo monocíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Se sobrentiende que cuando un sustituyente Z está presente en más de un grupo que estos sustituyentes se seleccionan independientemente y pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos heterocíclicos aromáticos adecuados incluyen, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo, preferiblemente furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazenilo y más preferiblemente pirrolilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo o piridilo.
El grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado adecuado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre incluyen, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidro-1,3-tiazolilo, 1,3-tiazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1-oxotetra-hidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetra-hidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo.
Se dan a continuación significados adicionales de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} en los compuestos de fórmula I. Debe entenderse que tales significados se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o formas de realización definidas anterior o posteriormente en este documento.
En un grupo particular de compuestos de fórmula I, R^{1} y R^{2} representan ferilo independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más cloro o metilo.
En otro grupo particular de compuestos de fórmula I, R^{3} representa CONHR^{k} en el que R^{k} representa piperidino, 4,4-difluorociclohexilo o alquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por hidroxi.
Un grupo particular de compuestos de fórmula I se representa por la fórmula IIa
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en el que R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo opcionalmente e independientemente sustituido por halo o piridilo,
R^{4} representa un grupo alquilo C_{4-8}, un grupo CH_{2}OR^{8} en el que R^{8} es un grupo alquilo C_{4-8}, un grupo CO_{2}R^{7} en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{4-8},
e Y representa NH y
R^{5} representa H y
R^{6} representa perfluorofenilo o fenilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo o R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos representan piperidino, morfolino o piperazino cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-6} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
o Y está ausente y
R^{5} representa H o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por amino;
R^{6} representa tetrahidropiranilo o 4-piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-_{3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-6} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por amino;
o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos representan piperidino, morfolino o piperazino cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o fluoro.
Un segundo grupo particular de compuestos de fórmula I se representa por la fórmula IIb
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en el que R^{1} y R^{2} representan fenilo independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más cloro; y
R^{7} representa butilo, terc-butilo, ciclohexilo o bencilo.
"Sal farmacéuticamente aceptable", cuando tales sales son posibles, incluye sales de adición tanto de ácido como de base farmacéuticamente aceptables. Todos los tautómeros, cuando son posibles, están incluidos dentro del ámbito de la invención.
En la totalidad de la especificación y de las reivindicaciones que la acompañan, una fórmula o nombre químico dado engloba todos los isómeros estéricos y ópticos y los racematos de los mismos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en el caso de que tales isómeros y enantiómeros existan, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar por separación del racemato, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereómeros se pueden aislar por separación de mezclas de isómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía flash. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros por síntesis quiral, a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del ámbito de la invención.
Las definiciones siguientes se aplicarán a lo largo de la especificación y de las reivindicaciones que la acompañan.
A no ser que se establezca o indique de otra manera, el término "alquilo" indica un grupo alquilo, bien lineal o ramificado. Ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario.
A no ser que se establezca o indique de otra manera, el término "alcoxi" indica un grupo O-alquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente.
A no ser que se establezca o indique de otra manera, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Son compuestos específicos de la invención uno o más de los siguientes:
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de ciclohexilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de bencilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[trans-2-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(trifluorometil)fenil]hidrazino}carbonil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(morfolin-4-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(terc-butilhidrazino}carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluorociclohexil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(pentilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(1-etilpropil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
piperidin-1-ilamida del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida; o
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
y las sales aceptables farmacéuticamente de éstos.
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Métodos de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se delinea a continuación, según cualquiera de los métodos siguientes. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, los compuestos también pueden prepararse como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se define previamente y R^{3} es COYNR^{5}R^{6} como se define previamente pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III
5
en el que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente con una amina de fórmula IV
IVR^{5} R^{6} YNH_{2}
en el que Y, R^{5} y R^{6} son como se definen previamente en un disolvente, por ejemplo diclorometano, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio o por ejemplo una carbodimida, por ejemplo, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina o trietilamina, a una temperatura en el intervalo de - 25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V
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en el que R^{1} y R^{2} son como se definen previamente con un compuesto de fórmula VI
VIR^{4}OH
en el que R^{4} es como se define previamente en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador básico, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI y luego haciendo reaccionar el producto directamente con un compuesto de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII
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en el que R^{1} y R^{2} son como se definen previamente con un agente deshidratante, por ejemplo, cloruro de acetilo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmulas IV y VI están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de las fórmulas III, V y VIII son nuevos y se reivindican como aspectos adicionales de la presente invención como intermedios útiles.
Los compuestos de fórmula I en los que X es SO_{2} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente y A representa halo con una amina de fórmula X
XR^{5} R^{6} YNH_{2}
en el que Y, R^{5} y R^{6} son como se definen previamente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador básico, por ejemplo 4-dimetilamino-piridina, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen previamente y R^{4} representa un grupo CH_{2}(1H-1,2,3-triazol-1-il) en el que el triazol está opcionalmente sustituido en el carbono por Z pueden prepararse haciendo reaccionar una azida de fórmula XI
9
con un acetileno de fórmula XII
XIIH-C\equiv C-Z
en el que Z es como se define previamente en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, terc-butanol o agua o sus mezclas, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo una sal de cobre I, por ejemplo, formado in situ a partir de una sal de cobre II, por ejemplo sulfato, en presencia de ascorbato de sodio, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula XI se creen que son nuevos y se reivindican como un aspecto adicional de la presente invención como intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula XI en los que R^{1} y R^{2} son como se definen previamente y R^{3} es COYNR^{5}R^{6} como se define previamente pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI
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10
en el que R^{1} y R^{2} son como se definen previamente y X es un grupo saliente, por ejemplo, alcoxi C_{1-6}, halo o hidroxi con una amina de fórmula IV
IVR^{5}R^{6} YNH_{2}
en el que Y, R^{5} y R^{6} son como se definen previamente en un disolvente, por ejemplo diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio o por ejemplo una carbodimida, por ejemplo, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina o trietilamina, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a
150ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente y R^{3} es COYNR^{5}R^{6} también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV
11
en el que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente y R^{e} representa un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C_{1-6}, con una amina de fórmula IV
IVR^{5}R^{6} YNH_{2}
o su sal, en el que Y, R^{5} y R^{6} son como se definen previamente en un disolvente, por ejemplo diclorometano y o tolueno, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo un compuesto de trialquilaluminio, por ejemplo, trimetilaluminio, y opcionalmente en una atmósfera inerte, por ejemplo, en nitrógeno o argón, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente y R^{3} es COYNR^{5}R^{6} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV
12
en el que R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen previamente y X representa un grupo saliente, por ejemplo, cloro o bromo, con una amina de fórmula IV
IVR^{5}R^{6} YNH_{2}
o su sal en el que Y, R^{5} y R^{6} son como se definen previamente en un disolvente, por ejemplo diclorometano y o tolueno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmulas IX, XIV, XV y XVI pueden prepararse como se describe en los ejemplos o por métodos análogos.
Los expertos en la materia apreciarán que, con objeto de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento mencionadas anteriormente en el presente documento se pueden efectuar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden efectuar en una fase diferente de la ruta global (es decir, se pueden efectuar las transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en el presente documento con una reacción particular).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse desprotegiendo los compuestos de fórmula I, en los que uno o más grupos están protegidos, por métodos conocidos por los expertos en la técnica por ejemplo por hidrólisis de un grupo amino protegido con terc-butoxi-carbonilo para dar el grupo amino.
La expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o vía nasal y/o vía inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-1 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren formulaciones orales particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención se proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD (déficit de atención con hiperactividad), epilepsia y estados relacionados, y trastornos neurológicos, tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunes, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea). Los compuestos son también potencialmente útiles como agentes en el tratamiento del abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). Los compuestos también pueden eliminar el aumento de peso que normalmente acompaña a la acción de dejar de fumar.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se define previamente para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y estados relacionados, trastornos neurológicos, tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunes, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.).
Todavía en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se usa en un método para el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y estados relacionados, trastornos neurológicos, tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunes, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.), método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita del mismo.
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, mediante la reducción del apetito y del peso corporal, mantenimiento de la reducción de peso y prevención del efecto de rebote.
Tratamiento asociado
Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados al desarrollo y al progreso de la obesidad tales como hipertensión arterial, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y aterosclerosis. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con un compuesto que afecte la termogénesis, lipolisis, absorción de grasas, saciedad o la motilidad intestinal. Los compuestos de la invención se pueden asociar con otro agente terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los niveles circulantes de colesterol LDL. En pacientes con diabetes mellitus también se pueden asociar los compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías.
Los compuestos de la invención pueden usarse junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas al síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, éstas incluyen fármacos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintéticos) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen en reguladores de glucosa prandiales e inhibidores de alfa-glucosidasa).
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse junto con un agente de modulación de PPAR. Los agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los agonistas de alfa y/o gamma de PPAR adecuados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica.
Además la combinación de la invención puede usarse junto con una sulfonilurea. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol mencionados en esta aplicación incluyen pero no están limitados a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A reductasa). De modo adecuado, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
En la presente aplicación, la expresión "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, tanto activos como inactivos.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares en el íleon (inhibidor de IBAT). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de unión de ácidos biliares.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrante de ácidos biliales, por ejemplo colestipol o colestiramina o colestagel. De acuerdo con un aspecto adicional más de la presente invención se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados a partir de:
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia del éster de colesterilo);
un antagonista de la absorción del colesterol;
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomal);
un derivado del ácido nicotínico, incluyendo productos de liberación lenta y de combinación;
un compuesto de fitoesterol;
probucol;
un anti-coagulante;
un ácido graso omega-3;
otros compuestos anti-obesidad;
un compuesto antihipertensor, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa adrenérgico, un bloqueante beta adrenérgico, una mezcla de bloqueante adrenérgico alfa/beta, un estimulante adrenérgico, un bloqueante de canales de calcio, un bloqueante de AT-1, un salurético, un agente diurético o un vasodilatador;
un antagonista de la hormona concentrante de melanina (MCH);
un inhibidor de PDK; o
moduladores de receptores nucleares, por ejemplo, LXR, FXR, RXR y RORalpha;
un SSRI;
un antagonista de serotonina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Por lo tanto en un característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se usa en un método para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable en la administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma.
Por lo tanto en un característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se usa en un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable en la administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b) un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal; en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medio de envase que contiene dicha primera y segunda forma farmacéutica.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b) un compuesto de uno de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medio de envase para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Además, un compuesto de la invención también puede combinarse con agentes terapéutico que son útiles en el tratamiento de trastornos o condiciones asociadas a la obesidad (tales como diabetes tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia a la glucosa impedida, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, esteatohepatitis no alcohólica, osteoartritis y algunos canceres) y condiciones psiquiátricas y neurológicas.
Ejemplos Abreviaturas
Ar-argón
HRMS-espectrometría de masas de alta resolución
THF-tetrahidrofurano
Dess-Martin peryodinano-1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DCM - diclorometano
DMF - dimetilformamida
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
EDC - 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida
TEA - trietilamina
TFA - ácido trifluoroacético
DMSO - dimetilsulfóxido
DEA - dietilamina
PCC - clorocromato de piridinio
DCM - diclorometano
PyBOP - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio
HBTU - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DAST-trifluoruro de (dietil-amino)azufre
DIEA - N,N-diisopropiletilamina
t
triplete
s
singlete
d
doblete
q
cuadruplete
qvint
quintuplete
m
multiplete
br
ancho
bs
singlete ancho
dm
doblete de multipletes
bt
triplete ancho
dd
doblete de dobletes
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Procedimientos experimentales generales
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZQ de cuadrupolo simple o bien en un Micromass LCZ de cuadrupolo simple, ambos equipados con una interfaz de electrospray (LC-MS) asistida neumáticamente. Las medidas de RMN ^{1}H se efectuaron en un Varian Mercury 300 o en un Varian Inova 500, operando a frecuencias ^{1}H de 300 y 500 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm, con CDCl_{3} como referencia interna. CDCl_{3} se usa como disolvente para el RMN a no ser que se diga otra cosa. La purificación se llevó a cabo en un HPLC semipreparativo con colector de fracciones accionado por masa Shimadzu QP 8000 acoplado a un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple y equipado con una columna C8 de 19 x 100 mm. La fase móvil usada fue, si no se indica nada más, acetonitrilo y tampón (NH_{4}Ac 0,1 M:acetonitrilo
95:5).
Para aislar los isómeros se usó una columna Kromasil CN E9344 (250 x 20 mm d.i.). Como fase móvil se usó heptano:acetato de etilo:DEA 95:5:0,1 (1 mL/min). La recogida de las fracciones fue guiada por un detector UV (330 nm).
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Ejemplos de la invención
Ejemplo 1
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo a) 1,2-bis(4-clorofenil)-2-hidroxietanona
A 4-clorobenzaldehído (140,6 g, 1 mol) en etanol (130 ml) fue añadido una solución de cianuro de sodio (10,6 g, 0,216 mol) en agua (105 ml). La mezcla fue calentada a reflujo durante 2,5 h y luego fue extraída con DCM. La fase orgánica fue lavada con solución de bisulfito de sodio y el disolvente fue evaporado al vacío. El compuesto fue aislado por cristalización con éter de dietilo/heptano. 48 g, 34%.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 7,82 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,47 (s, 1H).
MS m/z 279, 281 (M-H)^{-}.
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b) 1,2-bis(4-clorofenil)etan-1,2-diona
1,2-bis(4-clorofenil)-2-hidroxietanona, (90 g, 0,320 mol) y ácido nítrico (170 ml) fueron calentados a 100ºC hasta que la evolución de óxidos de nitrógeno cesó después de 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, y fue añadida con cuidado agua (250 ml). El producto crudo fue filtrado, fue lavado varias veces con agua y fue secado bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (40,4 g, 45%).
^{1}H RMN (500 MHz) \delta 7,94 (d, 4H), 7,53 (d, 4H).
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c) 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo
1,2-bis(4-clorofenil)etan-1,2-diona, (20 g, 71,65 mmol), diaminomaleonitrilo (8,5 g, 78,82 mmol) y ácido acético (6 ml) en etanol (140 ml) y agua (93 ml) fueron calentados a 75ºC de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada, y fue añadida agua. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol y luego éter. El producto crudo fue disuelto en DCM y fue tratado con carbón activo, luego fue filtrado a través de celite. Después de la evaporación, fue formado un sólido y fue recristalizado con DCM/etanol para dar un sólido amarillo palo (17,3 g, 69%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 7,49 (d, 4H), 7,38 (d, 4H).
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d) ácido 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxílico
A 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo, (16,3 g, 46,28 mmol) y KOH (26 g, 463 mmol) en agua (84 ml) fue añadido peróxido de hidrógeno (35%, 19 ml) seguido de unas pocas gotas de nonanol para reducir la espuma. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h, fue enfriada y lavada una vez con dietil-éter y fue acidificada a pH 4 con HCl 2M. El precipitado fue recuperado a través de un filtro, fue lavado con agua y fue secado bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo fue convertido en éster de dimetilo por reflujo con cloruro de hidrógeno/metanol (100 ml) y fue purificado mediante HPLC, proporcionando 12,85 g del éster de metilo. El éster de metilo resultante fue tratado con hidróxido de litio (2,95 g, 0,123 mmol) en acetonitrilo (140 ml) y agua (90 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h. El acetonitrilo fue eliminado bajo presión reducida y la solución acuosa fue lavada una vez con éter de dietilo. La acidificación con ácido clorhídrico (2M) y la filtración proporcionó el compuesto del título (11,8 g, 66% mmol) como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 7,51 (d, 4H), 7,41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)^{+}.
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e) 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona
Fueron calentados el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxílico (6,7 g, 17,30 mmol) y cloruro de acetilo (20 ml) a reflujo de la noche a la mañana. El cloruro de acetilo fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6,2 g, 97%) como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 7,51 (d, 4H), 7,41 (d, 4H).
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f) ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico
A una solución de 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona, (877 mg, 2,36 mmol) en acetonitrilo (15 ml) fueron añadidos terc-butanol (876 mg, 11,8 mmol) y DMAP (346 mg, 2,8 mmol). Después de 30 minutos el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue disuelto en DCM. El lavado con hidrógeno-sulfato de potasio 2 M y agua seguido del secado (sulfato de magnesio), la filtración y evaporación del disolvente proporcionó un residuo que fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título (431 mg, 41%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 7,35-7,17 (m, 8H), 1,57 (s, 9H).
MS mlz 445 (M+H)^{+}, 443 (M-H)^{-}.
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g) 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron agitados el ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (111 mg, 0,25 mmol) y carbonildimidazol (202 mg, 1,26 mmol) en THF durante 3 h y luego fue añadida piperidin-1-amina (30 mg, 0,3 mmol). Después de 20 h fue introducida más piperidin-1-amina (56 mg, 0,55 mmol). La agitación durante 1 h fue seguida de la purificación por HPLC para dar el compuesto objetivo (50 mg, 38%). ^{1}H RMN (400 MHz) \delta 8,25 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 8H), 2,93-2,86 (m, 4H), 1,85-1,40 (m, 15H).
MS mlz 527, 529 (M+H)^{+}, 525, 527 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 2
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de butilo
A una suspensión de 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona (0,226 g, 0,61 mmol) disuelta en DCM (1 ml) fue añadido butanol (47 mg, 0,64 mmol). Después de 2 h fue añadida una solución de DMAP (10 mg, 0,082 mmol) en DCM (0,1 ml). Después de 2 h adicionales fue añadida una suspensión de HBTU (0,242 g, 0,64 mmol) en DMF (1 ml) y después de 10 minutos más piperidin-1-amina (73 mg, 0,73 mmol) y DIEA (76 mg, 0,58 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 60 h. El DCM fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar 221 mg del compuesto del título (69%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 8,31 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 2,89-2,83 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 6H), 1,48-1,36 (m, 4H), 0,92 (t, 3H).
HRMS m/z calc. para [C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3}]^{+} 527,1617, encontrado 527,1622.
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Ejemplo 3
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de ciclohexilo
El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 2 usando ciclohexanol (64 mg, 0,64 mmol). 129 mg (38%) fueron obtenidos.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 8,28 (s, 1H), 7,44-7,25 (m, 8H), 5,19-5,11 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 6H), 1,66-1,51 (m, 3H), 1,51-1,33 (m, 4H), 1,30-1,18 (m, 1H).
HRMS m/z calc. para [C_{29}H_{31}Cl_{2}N_{4}O_{3}]^{+} 553,1773, encontrado 553,1760.
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Ejemplo 4
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de bencilo
El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 2 usando alcohol bencílico (69 mg, 0,64 mmol). 142 mg (42%) fueron obtenidos.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 8,31 (s, 1H), 7,49-7,25 (m, 13H), 5,48 (s, 1H), 2,91-2,84 (m, 4H), 1,81-1,73 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 2H).
HRMS m/z calc. para [C_{30}H_{27}Cl_{2}N_{4}O_{3}]^{+} 561,1460, encontrado 561,1450.
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Ejemplo 5
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino}-carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fue añadido hidrocloruro de cis-2-aminociclohexanol (31 mg, 0,21 mmol) a una solución del ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (66 mg, 0,15 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) seguido de trietilamina (30 \muL, 0,22 mmol) y PyBOP (154 mg, 0,30 mmol). Después de 3 h el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC preparativa y cromatografía flash usando acetato de etilo del 20% en tolueno como disolvente para dar 27 mg (34%) del producto.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 4H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 2,01 (s ancho, 1H), 1,84-1,37 (m, 17H).
MS m/z calc. para [C_{28} H_{29} Cl_{2} N_{3} O_{4}] H^{+} 542, encontrado 542.
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Ejemplo 6
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[trans-2-hidroxiciclohexil]amino}-carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fue añadido hidrocloruro de trans-2-aminociclohexanol a una solución del ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico en cloruro de metileno (3 ml). Fueron añadidos trietilamina (30 \muL, 0,22 mmol) y PyBOP (154 mg, 0,30 mmol). Después de 24 h el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash usando acetato de etilo del 20% en tolueno como eluyente para dar 76 mg (95%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,25 (s ancho, 1H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,45-1,21 (m, 4H).
HRMS m/z calc. para [C_{28} H_{29} Cl_{2} N_{3} O_{4}] H^{+} 542,1613, encontrado 542,1624.
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Ejemplo 7
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(trifluorometil)fenil]hidrazino}-carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fue sometido a reflujo el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxílico (351 mg, 0,902 mmol) en cloruro de acetilo (5 ml) durante 2 horas. El exceso de cloruro de acetilo fue eliminado in vacuo con la ayuda de tolueno. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno (5 ml) y fue añadida una solución de terc-butanol (70 mg, 0,95 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla fue enfriada a -78ºC y luego fue añadida trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y DMAP (22 mg, 0,18 mmol). La mezcla fue dejada agitándose a temperatura ambiente durante 1 h y luego fue añadida [4-(trifluorometil)fenil]hidrazina (286 mg, 1,62 mmol) y PyBOP (563 mg, 1,08 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la mezcla fue preparada por el lavado con KHSO_{4} y bicarbonato, evaporación del disolvente in vacuo y la purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/acetato de amonio) para dar 52 mg (9,6%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,33 (d, 1H), 7,46-7,36 (m, 6H), 7,35-7,27 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 1,58 (s, 9H).
HRMS m/z calc. para [C_{29} H_{23} C_{12} F_{3} N_{4} O_{3}] H^{+} 603,1177, encontrado 603,1174.
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Ejemplo 8
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(morfolin-4-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fue añadido hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (421 mg, 0,808 mmol) a una solución del ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (300 mg, 0,674 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,35 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Después de 5 minutos fue añadida morfolin-4-amina (76 mg, 0,74 mmol)y la mezcla fue agitada durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con cloruro de metileno y lavada sucesivamente con ácido clorhídrico, agua, solución de bicarbonato y agua. Después de la evaporación del disolvente, el residuo fue purificado por HPLC preparativa. El material resultante fue aplicado como una solución en cloruro de metileno a la cabeza de una columna flash y luego fue eluido con acetato de etilo del 20% en tolueno como eluyente para dar el producto, 178 mg, 50%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,28 (d, 2H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,01-2,94 (m, 4H), 1,66 (s, 9H).
HRMS m/z calc. para [C_{26} H_{26} C_{l2} N_{4} O_{4}] H^{+} 529,1409, encontrado 529,1431.
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Ejemplo 9
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(terc-butilhidrazino}carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron mezclados el ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (316 mg, 0,710 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2,13 mmol) y PyBOP (430 mg) en cloruro de metileno (5 ml) y después de 5 minutos fue añadido hidrocloruro de terc-butilhidrazina (96 mg, 0,78 mmol). Después de 18 h a temperatura ambiente la mezcla fue diluida con más cloruro de metileno y fue lavada con ácido clorhídrico, agua, solución de bicarbonato y agua. Después de la evaporación del disolvente, el residuo fue purificado por HPLC (acetonitrilo/tampón de acetato de amonio) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 1), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,41-7,28 (m, 6H), 4,84 (s, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,18 (s, 9H).
HRMS m/z calc. para [C_{26} H_{28} C_{12} N_{4} O_{3}] H^{+} 515,1617, encontrado 515,1665.
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Ejemplo de referencia 10
3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)pirazin-2-carboxílico
Fue suspendida 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona (4,826 g, 13,00 mmol) en EtOH (160 mL). El material suspendido se disolvió gradualmente en la solución. Después de agitar de la noche a la mañana los disolventes fueron evaporados. Para eliminar cualquier EtOH restante el residuo fue suspendido en tolueno, después de lo cual el tolueno fue evaporado. Esto fue repetido dos veces más y finalmente proporcionó el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)pirazin-2-carboxílico puro como un sólido amarillento (5,425 g, 13,00 mmol, cuant.).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,34 (m, 8 H), 4,57 (q, 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, 7,0 Hz, 3H).
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)pirazin-2-carboxílico (0,562 g, 1,35 mmol) en THF seco (13 mL) bajo Ar. Bajo enfriamiento a -20ºC fue añadida trietilamina (0,191 g, 1,89 mmol). Finalmente, fue añadido iso-butilcloroformiato (0,221 g, 1,62 mmol) gota a gota durante aprox. 5 min. Después de agitar a -20ºC durante 1 h, la temperatura fue ajustada a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante otra hora la mezcla de reacción fue enfriada de nuevo a -20ºC. En este punto fue añadido gota a gota un pequeño volumen (1,7 mL, correspondiente a aprox. 3 eq.) de una solución preparada previamente de borohidruro de sodio (0,940 g, 24,8 mmol) en H_{2}O previamente enfriada (10 mL) durante aprox. 5 min a la mezcla de reacción. Pudo observarse evolución gaseosa y al mismo tiempo la solución se volvió de color naranja. Después de agitar a -20ºC durante aprox. 1 h la reacción fue inactivada por la adición gota a gota de HCl (ac., 2 M, 5 mL). La mezcla de reacción fue dejada agitándose durante 1 h (durante cuyo tiempo la temperatura aumentó a - 10ºC) antes de que fuera transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (100 mL). Fue añadido H_{2}O (100 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 30 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (100 mL) antes de secar con MgSO_{4}. En la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue disuelto en un volumen mínimo de diclorometano-heptano (1:1) y fue aplicado en la parte superior de una columna pre-empaquetada (gel de sílice; diclorometano-heptano 1:1). Los productos fueron eluidos con dos gradientes sucesivos: en primer lugar, diclorometano-heptano 50-100% y, en segundo lugar, EtOAc-diclorometano 0-6%. Fue obtenido el 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo como un aceite viscoso amarillento (0,434 g, 1,08 mmol, 80%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,44 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 5,17 (d, 5,7 Hz, 2H), 4,52 (q, 7,3 Hz, 2H), 4,25 (t, 5,7 Hz, 1H). 1,48 (t, 7,0 Hz, 3H).
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Etapa C
3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fueron añadidos 2,2,2-tricloroetanimidoato de terc-butilo (516 mg, 2,36 mmol) y etearato de trifluoruro de boro de dietilo (56 mg, 0,39 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (866 mg, 2,15 mmol) en cloruro de metileno (0,2 ml) y ciclohexano (5 ml). Preparación después de 16 h por dilución con acetato de etilo y lavado con solución de bicarbonato. El secado (sulfato de magnesio) y la eliminación del disolvente in vacuo y la purificación por HPLC preparativa proporcionaron 382 mg (39%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32-7,27 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 1,44 (t, 3H), 1,27 (s, 9H).
232 mg del material de partida, fue recuperado el 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo.
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Etapa D
Ácido 3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico
Una mezcla de hidróxido de litio (77 mg, 3,33 mmol) en agua (6 ml) y 3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (382 mg, 0,831 mmol) en acetonitrilo (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue tratado con 20 ml de KHSO_{4} 0,3 M y cloruro de metileno. La fase orgánica fue secada (sulfato de magnesio) y la eliminación del disolvente in vacuo proporcionó 327 mg (91%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 1,34 (s,
9H).
MS m/z calc. para [C_{22} H_{20} C_{12} N_{2} O_{3}] H^{+} 431, encontrado 431.
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Etapa E
3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fueron disueltos el ácido 3-(terc-butoximetil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (324 mg, 0,751 mmol) y trietilamina (84 mg, 0,83 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla fue enfriada a -20ºC. Fue añadido cloryodocarbonato de isobutilo (103 mg, 0,751 mmol) y después de 5 minutos a -20ºC fueron introducidos hidrocloruro de 1-aminopiperidina (187 mg, 1,37 mmol) y 10 ml de carbonato de potasio acuoso del 10%. La mezcla fue agitada durante 5 minutos, y luego las fases fueron separadas. La fase orgánica fue aislada y el disolvente fue eliminado in vacuo para dar un residuo que fue purificado por HPLC preparativa para dar 281 mg, 73%, del compuesto
objetivo.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38-7,30 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 2,97-2,91 (m, 4H), 1,84-1,77 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
HRMS m/z calc. para [C_{27} H_{30} C_{12} N_{4} O_{2}] H^{+} 513,1824; encontrado 513,1805.
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Ejemplo de referencia 11
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,660 g, 1,64 mmol) en diclorometano (16 mL) y fue añadido peryoduro de Dess-Martin (0,729 g, 1,72 mmol) en una porción. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente un análisis TLC indicó el consumo completo del material de partida. Posteriormente, la reacción fue inactivada por la adición secuencial de Na_{2}S_{2}O_{3} (ac., 0,2 M, 4 mL) y NaHCO_{3} (ac., sat., 4 mL). La mezcla resultante fue agitada fuertemente durante 30 min y luego se dejó reposar de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (100 mL). Fueron añadidos Na_{2}S_{2}O_{3} (ac., 0,2 M, 15 mL) y NaHCO_{3} (ac., sat., 15 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (2 x 30 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O (25 mL) y salmuera (75 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano 0-30%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo como un aceite viscoso amarillento (0,519 g, 1,29 mmol, 79%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,33 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 4H), 4,57 (q, 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t, 7,0 Hz, 3H).
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Bajo una atmósfera de argón fue añadido butil-litio 2 M en pentano (0,3 ml, 0,6 mmol) a -78ºC a una suspensión de bromuro de ciclohexil(trifenil)-fosfonio (164 mg, 0,386 mmol) en THF (3 ml). El baño refrigerante fue reemplazado por un baño de hielo y la mezcla fue agitada durante 10 minutos a 0ºC. Una solución clara rojo cereza oscuro fue formada. Refrigeración de nuevo a -78ºC y adición de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo (112 mg, 0,28 mmol) en THF (2 ml). La reacción fue mantenida a -78 durante 1 h y luego fue dejada alcanzando la temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con tolueno y fue lavada con agua, ácido clorhídrico diluido, solución de bicarbonato, y agua. La evaporación del disolvente y la purificación por HPLC preparativa proporcionó 56 mg (43%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (dd, 4H), 7,30 (d, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,48 (q, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,40-2,34 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 4H), 1,44 (t, 3H).
MS m/z calc. para [C_{26} H_{24} C_{12} N_{2} O_{2}]H^{+} 467, encontrado 467.
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Etapa C
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)pirazin-2-carboxílico
Fue agitado hidróxido de litio (300 mg, 12,5 mmol) disuelto en agua (20 ml) con una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (131 mg, 0,28 mmol) en THF (50 ml). Después de 3 h la mezcla de reacción de dos fases fue acidificada con hidrógeno-sulfato de potasio y el disolvente fue eliminado in vacuo. La mezcla acuosa resultante fue extraída con acetato de etilo. El secado y la evaporación del disolvente, seguido de la HPLC preparativa proporcionó 59 mg del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45-7,35 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 2H), 1,75-1,6 (m, 6H).
MS m/z calc. para [C_{24} H_{20} Cl_{2} N_{2} O_{2}] H^{+} 439, encontrado 439.
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Etapa D
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(ciclohexilidenmetil)pirazin-2-carboxílico (34 mg, 0,077 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y cloruro de oxalilo (400 mg) y fue añadido DMF (1 gota). Después de 30 minutos el disolvente fue eliminado in vacuo y las últimas trazas de cloruro de oxalilo fueron eliminadas por evaporación con la ayuda de tolueno. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno (1 ml) y añadido al hidrocloruro de amina disuelto en carbonato de potasio acuoso del 10% (2 ml). Después de 10 minutos fue añadido más cloruro de metileno y la capa acuosa fue eliminada. El secado (sulfato de magnesio), la evaporación del disolvente in vacuo y la purificación del residuo por HPLC preparativa proporcionó 29 mg, 73% del compuesto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 10H), 1,50-1,41 (m, 2H)
HRMS m/z calc. para [C_{29} H_{30} C_{12} N_{4} O] H^{+} 521,1875, encontrado 521,1871.
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Ejemplo de referencia 12
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto el 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (1184 mg, 2,94 mmol) en DCM (15 ml) y fue añadido TEA (0,614 ml, 4,41 mmol) a ta. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y fue añadido gota a gota cloruro de mesilo (0,251 ml, 3,23 mmol). Después de 40 min a 0ºC la fase orgánica fue lavada con agua enfriada con hielo, HCl del 10% frío, NaHCO_{3} sat. y salmuera. Fue secado (MgSO_{4}), filtrado y evaporado. El residuo fue usado sin más purificación (1371 mg, 97%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (4H, m), 7,33 (4H, m), 5,80 (2H, s), 4,52 (2H, q), 3,14 (3H, s), 1,47 (3H, t).
MS mlz 481, 483, 485 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fueron agitados 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de etilo (308 mg, 0,64 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (644 mg, 2 mmol), y cianuro de sodio (127 mg, 2,59 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y agua (0,4 ml) durante 3 h. La mezcla fue filtrada a través de gel de sílice y el disolvente fue eliminado in vacuo. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto objetivo, 51 mg, 19,3%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,46 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 4H), 4,52 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,47 (t, 3H).
MS m/z calc. para [C_{21} H_{15} Cl_{2} N_{3} O_{2}] H^{+} 481, encontrado 481.
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Etapa C
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)pirazin-2-carboxílico
Fueron agitados 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)pirazin-2-carboxilato de etilo (51 mg, 0,12 mmol) e hidróxido de litio (26 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (3 ml) durante 3 h. La dilución con agua, filtración a través de celite, acidificación usando KHSO_{4} 0,3 M, extracción con cloruro de metileno, secado (sulfato de magnesio) y evaporación del disolvente proporcionó un residuo que fue usado sin más purificación.
MS m/z calc. para [C_{19} H_{11} C_{12} N_{3} O_{2}] -H^{+} 382, encontrado 382.
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Etapa D
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fueron agitados el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)pirazin-2-carboxílico (35 mg, 0,091 mmol), hidrocloruro de piperidin-1-amina (19 mg, 0,14 mmol), y PyBOP (73 mg, 0,14 mmol) en piridina (2 ml) durante la noche. La mezcla fue purificada por HPLC preparativa para dar 21 mg (49%) del producto deseado.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 2H).
MS m/z calc. para [C_{24} H_{21} C_{12} N_{5} O] H^{+} 466, encontrado 466.
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Ejemplo de referencia 13
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)-N-peridin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (1,44 g, 3,58 mmol) en diclorometano (18 mL). Fueron añadidos yodometano (5,086 g, 35,8 mmol) e hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,122 g, 0,358 mmol) y luego NaOH (ac., 50% p/p, 18 mL). La mezcla adoptó rápidamente un color rojo brillante, que luego se oscureció gradualmente con el tiempo. Agitación fuerte de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 4 M, 200 mL) (gota a gota).
La mezcla resultante fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (100 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída más con diclorometano (4 x 100 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron secadas con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-40%; alcanzando EtOAc al 40% fue añadido ácido fórmico al eluyente, 0,5% v/v) para proporcionar una mezcla de ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxílico y ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxílico (1,130 g) como un semi-sólido amarronado.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxilato de metilo
La mezcla de la Etapa A (1,13 g, 2,90 mmol) fue disuelta en diclorometano (28 mL), después de lo cual fue añadido MeOH (7 mL). Fue añadido trimetilsililo diazometano (1,8 mL, 2,0 M en hexanos, 3,6 mmol) gota a gota a tal velocidad para mantener una evolución de nitrógeno bajo control. Agitación de la noche a la mañana a temperatura ambiente. A la mañana siguiente fue añadido gel de sílice (aprox. 5 g) a la mezcla de reacción y los disolventes fueron evaporados. El residuo sólido obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice, heptano) y el producto fue eluido mediante dos rondas de la cromatografía de columna: 1) gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-25%, 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxilato de metilo se eluye ligeramente más rápido que el 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo; 2) gel de sílice, diclorometano-heptano, 0-100%. Fue obtenido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxilato de metilo (9 mg, 0,02 mmol, 0,7%) como un aceite viscoso incoloro.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,38-7,30 (m, 4H), 5,00 (q, 1H, J=6,5 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J=6,5 Hz).
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
El hidrocloruro de piperidin-1 amina (0,683 g, 5,00 mmol) fue suspendido en tolueno seco (5,0 mL) bajo Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue retirado y la mezcla fue dejada agitando durante 3 h a temperatura ambiente; posteriormente, fue obtenida una solución de amida de aluminio aprox. 0,67 M. Una parte de esta solución (0,75 mL, 0,50 mmol, correspondiente a aprox. 25 eq.) fue añadida a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)pirazin-2-carboxilato de metilo (9 mg, 0,02 mmol), que había sido puesto en un matraz seco bajo Ar. Calentamiento a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y fue añadido tolueno (1 mL) antes de que fuera añadido HCl (ac., 2 M, 10 mL) lentamente (gota a gota). La mezcla obtenida fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (10 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-40%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1-metoxietil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (6 mg, 0,01 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (s ancho, 1H, N-H), 7,50 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,77 (q, 1H, J=6,3 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,00-2,84 (m, 4H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,64 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1,54-1,44 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H]^{+}: 485,1511. Encontrado: 485,1526.
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Ejemplo de referencia 14
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fue añadida trifenilfosfina (230 mg, 0,876 mmol) disuelta en 2 ml de acetonitrilo/piridina 1:1 a una suspensión del ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (260 mg, 0,584 mmol), tetracloruro de carbono (1 ml, 10,4 mmol), trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmol) y DIEA (113 mg, 0,88 mmol) en 5 ml de acetonitrilo/piridina 1:1 a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada en un fin de semana para dar una mezcla de reacción marrón. Ésta consistía en una gran parte del material de partida. Fue añadida más trifenil-fosfina (250 mg, 0,95 mmol) y fue añadida otra porción de DIEA (227 mg, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se volvió rojiza. La mezcla fue agitada durante 6 h a temperatura ambiente y luego fue añadido hielo. Después de 30 minutos la mayor parte del disolvente fue eliminado a aproximadamente 35ºC y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y KHSO_{4} 0,3 M. El extracto orgánico fue lavado con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y luego fue secada (sulfato de magnesio). La evaporación del disolvente proporcionó un residuo marrón oscuro.
La cromatografía flash usando tolueno/EtOAc con cantidades crecientes de EtOAc y luego HPLC preparativa proporcionó 19 mg de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo, 6,5%.
^{1}H RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,77 ("d", 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 2,66 (s ancho, 1H), 1,66 (s, 9H), 1,30 (d, 3H).
HRMS m/z calc. para [C_{25} H_{25} C_{l2} N_{3} O_{4}] H^{+} 502,1300, encontrado 502,1297.
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Ejemplo 15
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluorociclohexil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron mezclados el ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (86 mg, 0,19 mmol), (4,4-difluorociclohexil)amina (37 mg, 0,29 mmol) y PyBOP (220 mg, 0,42 mmol) en piridina (2 ml) y fue agitado durante 3 h. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 68 mg (63%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 4,19-4,08 (m, 1H), 2,21-2,06 (m, 4H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 11H).
HRMS m/z calc. para [C_{28} H_{27} C_{12} F_{2} N_{3} O_{3}] H^{+} 562,1476, encontrado 562,1516.
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Ejemplo 16
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(pentilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron agitados el ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (76 mg, 0,17 mmol), pentan-1-amina (87 mg, 1 mmol), y PyBOP (181 mg, 0,348 mmol) en piridina (2 ml) durante 20 h. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 71 mg (81%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 7,66 y 7,58 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 3,54-3,28 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 11H), 1,58-1,17 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 5H).
HRMS m/z calc. para [C_{27} H_{29} C_{l2} N_{3} O_{3}] H^{+} 514,1664, encontrado 514,1663.
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Ejemplo 17
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(1-etilpropil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron agitados el ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol), (1-etilpropil)amina (29 mg, 0,34 mmol), y PyBOP (240 mg, 0,46 mmol) en piridina (2 ml) durante 25 h. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 95 mg (82%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,07-3,96 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 11H), 1,59-1,46 (m, 2H), 0,96 (t, 6H).
HRMS m/z calc. para [C_{27} H_{29} C_{12} N_{3} O_{3}] H^{+} 514,1664, encontrado 514,1701.
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Ejemplo 18
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Fueron agitados el ácido (terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (121 mg, 0,27 mmol), 4,4-difluoropiperidin-1-amina (55 mg, 0,41 mmol), y PyBOP (283 mg, 0,543 mmol) en piridina (2 ml) durante el fin de semana. La mezcla fue diluida con cloruro de metileno y fue lavada con ácido clorhídrico diluido y una solución de bicarbonato, fue secada (sulfato de magnesio) y el disolvente fue eliminado in vacuo. La purificación del residuo by HPLC preparativa proporcionó 93 mg (61%) del compuesto objetivo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 3,13-3,07 (m, 4H), 2,28-2,15 (m, 4H), 1,68 (s, 9H).
HRMS m/z calc. para [C_{27} H_{26} Cl_{2} F_{2} N_{4} O_{3}] H^{+} 563,1428, encontrado 563,1418.
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Ejemplo 19
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida
Etapa A
3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de etilo (1360 mg, 2,86 mmol) en DMF (10 ml) y fue añadido NaN_{3} (275,5 mg, 4,24 mmol) seguido de una gota de agua. La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 2 h 20 min, después de lo cual fue vertida en agua y la fase acuosa fue extraída tres veces con tolueno. Luego la fase orgánica combinada fue lavada tres veces con agua, secada (MgSO_{4}), filtrada y evaporada. El residuo fue usado sin más purificación (1163 mg, 96%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (4H, m), 7,33 (4H, m), 4,91 (2H, s), 4,51 (2H, q), 1,46 (3H, t).
MS mlz 428, 430, 432 (M+H)^{+}.
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Etapa B
Ácido 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (1152 mg, 2,69 mmol) en THF (10 ml) y fue añadido LiOH (261,6 mg, 10,92 mmol) disuelto en agua (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 1 h 15 min. El disolvente fue evaporado y fue añadida más agua. La fase acuosa fue acidificada con HCl al 10% y fue extraída tres veces con DCM. La fase orgánica combinada fue lavada luego tres veces con agua antes de que el disolvente fuera eliminado bajo presión reducida. El residuo fue usado sin más purificación (1,0 g,
95%).
^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 7,48 (8H, m), 4,91 (2H, s).
MS mlz 400, 402, 404 (M+H)^{+}.
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Etapa C
Cloruro de 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carbonilo
Fue disuelto el ácido 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (1,0 g, 2,56 mmol) en DCM (14 ml) y fue añadido cloruro de oxalilo (1,08 ml, 12,81 mmol) a ta seguido de una gota de DMF lo que resultó en la formación de gas. La mezcla fue agitada a ta durante 40 min después de lo cual los disolventes fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue usado sin más purificación (1,0 g, 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (4H, m), 7,37 (4H, m), 4,86 (2H, s).
MS m/z 414, 416, 418 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa D
3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Una mezcla de 1-aminopiperidina (687,1 mg, 5,03 mmol), TEA (1,36 ml, 9,75 mmol) y DCM (10 ml) fue añadida a cloruro de 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carbonilo (1,0 g, 2,44 mmol) disuelto en DCM (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 2,5 días después de lo cual la fase orgánica fue extraída dos veces con agua antes de que el disolvente fuera eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, DCM: acetato de etilo, acetato de etilo de 0% a 7%) para proporcionar el compuesto del título (1005 mg, 85%) como un polvo amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (1H, s), 7,41 (8H, m), 5,12 (2H, s), 2,90 (4H, s), 1,78 (4H, m), 1,47 (2H,
s).
MS m/z 482, 484, 486 (M+H)^{+}.
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Etapa E
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida
Fue añadida pentina (0,021 ml, 0,210 mmol) a 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida, (50,6 mg, 0,105 mmol) disuelta en una mezcla 1:1 de agua y alcohol de tert-butilo (1,4 ml). Fue disuelto ascorbato de sodio en una cantidad mínima de agua y fue añadido a la mezcla de reacción. El sulfato de cobre también disuelto en una cantidad mínima de agua fue añadido a la mezcla de reacción que se volvió de un color blanco a rojo. La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 5 h después de lo cual fueron añadidos un eq más de pentina, 0,2 eq de ascorbato de sodio, 0,1 eq de sulfato de cobre y THF (2 ml). La temperatura fue aumentada a 40ºC. Después de tres días la mezcla de reacción fue diluida con DCM y fue lavada tres veces con agua antes de que los disolventes fueran eliminados bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, DCM:acetato de etilo, acetato de etilo de 10% a 100%) para proporcionar el compuesto del título (23,3 mg,
40%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,35 (4H, m), 7,25 (4H, m), 6,28 (2H, s), 2,88 (4H, s), 2,72 (2H, t), 1,78 (4H, m), 1,71 (2H, q), 1,47 (2H, s), 0,96 (3H, t).
MS mlz 550 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 20
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[4-(1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida 
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Ejemplo de referencia 21
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[5-(1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue añadido 1-butin-3-ol (0,72 ml, 9,23 mmol) a una suspensión de 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida, (890 mg, 1,85 mmol) en tolueno (8 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 65ºC durante cuatro días, fueron añadidos 5 equivalentes más de 1-butin-3-ol después de 18 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y los isómeros regio fueron separados por HPLC preparatoria (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac., 0,1 M):acetonitrilo) para proporcionar el Ej. 20 (460 mg, 45%) y Ej. 21 (405 mg, 39%) como polvos amarillo palo.
Ej. 20: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,38 (4H, m), 7,27 (4H, m), 6,33 (2H, s), 5,12 (1H, q), 2,91 (4H, s), 1,81 (4H, m), 1,62 (3H, d), 1,50 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)^{+}.
Ej. 21: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,27 (8H, m), 6,43 (2H, AB-modelo), 5,07 (1H, q), 2,91 (4H, s), 1,80 (4H, m), 1,61 (3H, d), 1,49 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia 22
{[1-({5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}carbama- to de terc-butilo 
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Ejemplo de referencia 23
{[1-({5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metil}carbama- to de terc-butilo
Fue disuelta 3-(azidometil)-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (92,3 mg, 0,191 mmol) en tolueno (1 ml) y fue añadido prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butilo (148,5 mg, 0,957 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC con N_{2}. Después de 16 h fueron añadidos otros 3 equivalentes de prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butilo. Después de 24 h la temperatura fue disminuida a ta durante 2,5 días luego la temperatura fue aumentada a 65ºC de nuevo y fueron añadidos 3 equivalentes más de prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butilo. Después de otras 24 h el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. Los isómeros fueron separados por HPLC preparativa (ciano de kromasil, heptano/acetato de etilo/FA/TEA 70/30/0,1/0,05) para proporcionar el Ej. 22 (9,4 mg, 8%) y el Ej. 23 (2,6 mg, 2%) como polvos amarillo palo.
Ej. 22: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,37 (4H, m), 7,26 (4H, m), 6,32 (2H, s), 5,10 (1H, s), 4,44 (2H, d), 2,90 (4H, t), 1,80 (4H, m), 1,49 (2H, m), 1,44 (9H, s).
MS mlz 637, 639, 641 (M+H)^{+}.
Ej. 23: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,26 (8H, m), 6,35 (2H, s), 4,98 (1H, s), 4,42 (2H, d), 2,90 (4H, s), 1,79 (4H, m), 1,48 (2H, m), 1,32 (9H, s).
MS m/z 637, 639, 641 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 24
Hidrocloruro de 3-{[4-(aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Una mezcla de cloruro de tionilo (0,05 ml, 0,674 mmol) y metanol (0,2 ml) preparada a temperatura subcero fue añadida a {[1-({5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}carbamato de terc-butilo (8,6 mg, 0,014 mmol) disuelto en metanol (0,05 ml) a temperatura subcero. El baño de hielo fue retirado después de la adición. Después de 2 h 20 min el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,8 mg, 74%) como un polvo amarillo palo.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (1H, s), 7,35 (8H, m), 6,36 (2H, s), 4,29 (2H, s), 3,46 (4H, s), 1,96 (4H, s), 1,66 (2H, s).
MS mlz 537, 539, 541 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 25
Hidrocloruro de 3-{[5-(aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue tratado {[1-({5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metil}carbamato de terc-butilo (2,6 mg, 0,004 mmol) con cloruro de tionilo (0,05 ml, 0,689 mmol) en metanol (0,2 ml) como se describe en el Ej. 24, para dar el compuesto del título (1,9 mg, 80%) como un polvo amarillo
palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96 (1H, s), 7,40 (9H, m), 6,47 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,49 (4H, s), 1,98 (4H, s), 1,67 (2H, s).
MS m/z 537, 539, 541 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 26
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,157 g, 0,389 mmol) en THF seco (3,9 mL) en Ar. Fueron añadidos fenol (0,055 g, 0,584 mmol) y trifenilfosfina 0,123 g, 0,467 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,075 g, 0,43 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h el análisis TLC indicó la total conversión del material de partida y el matraz fue puesto en un frigorífico de la noche a la mañana pendiente de la purificación. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un matraz más grande con la ayuda de diclorometano. Fue añadido gel de sílice (1 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo sólido obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice, heptano) y los productos fueron eluidos con un gradiente de EtOAc-diclorometano (0-70%). Una segunda vuelta de la cromatografía de columna proporcionó 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo como un aceite viscoso incoloro (0,129 g, 0,27 mmol, 69%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,40 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 6H), 7,02-6,98 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 4,44 (q, 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, 7,0 Hz, 3H).
HRMS calc. para [C_{26}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}+H]^{+}: 479,0929. Encontrado: 479,0938.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,221 g, 1,62 mmol) en diclorometano (1,5 mL) en Ar y fue añadido trimetilaluminio (1,65 mL, 2,0 M en tolueno, 3,3 mmol) con cuidado durante aprox. 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,51 M de un reactivo de amida. 0,7 mL (0,36 mmol, aprox. 2 eq.) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,085 g, 0,18 mmol) que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Fue obtenida una solución roja, que fue agitada a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL). Fue añadido HCl (ac., 2 M, 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas consecutivamente con H_{2}O (15 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtoAc/heptano, 0-40%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida como un sólido amarillento crujiente (0,079 g, 0,15 mmol,
84%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (s ancho, 1H), 7,42-7,22 (m, 10H), 7,03-6,93 (m, 3H), 5,87 (s, 2H), 2,92-2,89 (m, 4H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,50-1,46 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{29}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H]^{+}: 533,1511. Encontrado: 533,1480.
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Ejemplo 27
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo (0,115 g, 0,287 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,0 mL). Fue añadida morfolina (0,027 g, 0,32 mmol) (proporcionando una solución de color naranja) y finalmente triacetoxiborohidruro de sodio (0,091 g, 0,43 mmol). La reacción fue dejada agitándose de la noche a la mañana. A la mañana siguiente el análisis TLC indicó la total conversión del material de partida. La mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de EtOAc (30 mL). Fue añadido NaHCO_{3} (ac., sat., 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas consecutivamente con H_{2}O (15 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc-diclorometano 0-20%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo como un aceite viscoso incoloro (0,125 g, 0,264 mmol, 92%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,41 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 4,49 (q, 7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,55-2,52 (m, 4H), 1,47 (t, 7,3 Hz, 3H).
HRMS calc. para [C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3}+H]^{+}: 472,1195. Encontrado: 472,1182.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,221 g, 1,62 mmol) en diclorometano (1,5 mL) en Ar y fue añadido lentamente trimetilaluminio (1,65 mL, 2,0 M en tolueno, 3,3 mmol) durante aprox. 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,51 M de un reactivo de amida. 0,8 mL (0,36 mmol, aprox. 2 eq.) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,094 g, 0,20 mmol) que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Fue obtenida una solución roja, que fue agitada a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL). Fue añadida H_{2}O (30 mL). El pH de la capa acuosa fue ajustado a aprox. 7 con NaOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (4 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc-diclorometano 0-100%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida como un aceite viscoso amarillento (0,077 g, 0,15 mmol, 73%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63 (s ancho, 1H), 7,44-7,37 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 4H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,71-2,68 (m, 4H), 1,81-1,74 (m, 4H), 1,49-1,46 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{2}+H]^{+}: 526,1777. Encontrado: 526,1781.
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Ejemplo 28
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo (0,069 g, 0,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,6 mL). Fue añadida piperidina (0,016 g, 0,19 mmol) (proporcionando una solución de color naranja) y finalmente triacetoxiborohidruro de sodio (0,055 g, 0,26 mmol). La reacción fue dejada agitándose de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de EtOAc (30 mL). Fue añadido NaHCO_{3} (ac., sat., 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O (10 mL) y salmuera (25 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc-diclorometano 0-50%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillento (0,051 g, 0,11 mmol, 63%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,39 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 4H), 4,46 (q, 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,55-2,35 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 5H).
HRMS calc. para [C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}+H]^{+}: 470,1402. Encontrado: 470,1368.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,221 g, 1,62 mmol) en diclorometano (1,5 mL) en Ar y fue añadido lentamente trimetilaluminio (1,65 mL, 2,0 M en tolueno, 3,3 mmol) durante aprox. 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,51 M de un reactivo de amida. 0,39 mL (0,20 mmol, aprox. 3 eq.) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,032 g, 0,068 mmol) que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Fue obtenida una solución roja, que fue agitada a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC. Fue añadido diclorometano (aprox. 3 mL) seguido de HCl (ac., 2 M, aprox. 1 mL). La mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y fue añadida H_{2}O (30 mL). El pH de la capa acuosa fue ajustado a aprox. 8 con NaOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (4 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOH-tolueno 0-6%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida como un aceite viscoso amarillo (0,029 g). Otra purificación por HPLC preparativa (CH_{3}CN-H_{2}O (tampón NH_{4}OAc), 75-100% en 60 min) proporcionó el compuesto deseado (0,017 g, 0,032 mmol, 48%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,43 (s ancho, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,33-7,26 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 2,93-2,90 (m, 4H), 2,66-2,46 (m, 4H), 1,90-1,68 (m, 4H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 4H).
HRMS calc. para [C_{28}H_{31}Cl_{2}N_{5}O+H]^{+}: 524,1984. Encontrado: 524,2031.
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Ejemplo de referencia 29
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,139 g, 0,345 mmol) fue disuelto en diclorometano (1,7 mL). Fueron añadidos 3-bromociclohexeno (0,139 g, 0,862 mmol) e hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,012 g, 0,034 mmol). Finalmente, fue añadido NaOH (ac., 50% p/p, 1,7 mL) produciendo inmediatamente una solución de color rojo fuerte. Después de agitar fuertemente durante 4 h fue añadida otra porción de 3-bromociclohexeno (0,139 g, 0,862 mmol) y la reacción fue agitada de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL). Fue añadido HCl (ac., 2 M, 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice). Los productos fueron eluidos con dos gradientes sucesivos: en primer lugar, EtOAc-heptano 0-50% y, en segundo lugar, EtOAc-heptano 50-60% con HCOOH (1% v/v) añadido al eluyente. Fue obtenido el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxílico como un sólido amorfo amarronado (0,084 g, 0,18 mmol,
53%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,31 (m, 8H), 5,90 (s ancho, 2H), 5,29 (d, 12,5 Hz, 1H), 5,22 (d, 12,5 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 2,16-1,46 (m, 6H).
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo
Fue disuelto el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxílico (0,073 g, 0,16 mmol) en diclorometano (1,6 mL). Fue añadido MeOH (0,4 mL). Fue añadido gota a gota (trimetilsilil)diazometano (105 \muL, 0,21 mmol, 2 M en hexanos) a tal velocidad para mantener una evolución de gas bajo control. Después de agitar de la noche a la mañana la mezcla de reacción fue transferida a un matraz más grande con la ayuda de diclorometano. Fue añadido gel de sílice (1 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice; heptano) y los productos fueron eluidos con un gradiente de EtOAc-heptano (0-10%). Fue obtenido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo como un aceite viscoso incoloro (0,057 g, 0,12 mmol, 76%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,39 (m, 4H), 7,33-7,27 (m, 4H), 5,95-5,75 (m, 2H), 5,06 (d, 12,1 Hz, 1H), 5,00 (d, 12,1 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 4,01 (s, 3 H), 2,20-1,40 (m, 6H).
HRMS calc. para [C_{25}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3}+H]^{+}: 469,1086. Encontrado: 469,1083.
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,272 g, 2,00 mmol) en diclorometano (2,0 mL) en Ar y trimetilaluminio (2,0 mL, 2,0 M en tolueno, 4,0 mmol) fue añadida con cuidado durante aprox. 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,50 M de un reactivo de amida. 0,56 mL (0,28 mmol, aprox. 3 eq.) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo (0,044 g, 0,094 mmol) que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Fue obtenida una solución roja, que fue agitada a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC. Fue añadido tolueno (aprox. 3 mL) seguido de HCl (ac., 2 M, aprox. 1 mL). La mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y fue añadida H_{2}O (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (4 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc-heptano 0-70%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohex-2-en-1-iloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida como un sólido amarillento (0,036 g, 0,067 mmol, 71%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (s ancho, -NH, 1H), 7,51-7,31 (m, 8H), 5,88 (s ancho, 2H), 5,24 (d, 12,5 Hz, 1H), 5,19 (d, 12,5 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,20-1,40 (m, 12H).
HRMS calc. para [C_{29}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H]^{+}: 537,1824. Encontrado: 537,1823.
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Ejemplo de referencia 30
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
3-(bromometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,248 mmol) en diclorometano (2,5 mL) y fue añadida trifenilfosfina (0,072 g, 0,27 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido tetrabromuro de carbono (0,123 g, 0,372 g) en una porción. La solución se volvió gradualmente amarilla. Después de agitar a 0ºC durante 1 h el baño de hielo fue retirado y la solución se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Agitación de la noche a la mañana. A la mañana siguiente el consumo del material de partida estaba completo basado en el TLC. La mezcla de reacción fue transferida a un matraz más grande con la ayuda de diclorometano. Fue añadido gel de sílice (1 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice; heptano) y los productos fueron eluidos con un gradiente de diclorometano-heptano (0-70%). Fue obtenido el 3-(bromometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (0,061 g, 0,13 mmol, 53%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,42 (m, 4H), 7,38-7,28 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,54 (q, 7,2 Hz, 2H), 1,48 (t, 7,1 Hz, 3H).
HRMS calc. para [C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{2}+H]^{+}: 464,9772. Encontrado: 464,9785.
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Etapa B
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 3-(bromometil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,045 g, 0,097 mmol) en diclorometano (1,5 mL). Fueron añadidos hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,003 g, 0,01 mmol) y ciclohexanol (0,048 g, 0,48 mmol). Finalmente, fue añadido NaOH (ac., 50% p/p, 0,5 mL) y la solución tomó un color anaranjado. La mezcla se agitó fuertemente durante una noche. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL). Fue añadido HCl (ac., 2 M, 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Los disolventes fueron evaporados y el residuo crudo obtenido, conteniendo el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]pirazin-2-carboxílico, fue usado como tal en la siguiente etapa.
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexil)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo
Fue disuelto el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]pirazin-2-carboxílico crudo (véase más arriba) en diclorometano (2,0 mL). Fue añadido MeOH (0,5 mL). Finalmente, fue añadido gota a gota (trimetilsilil)diazometano (100 \muL, 0,2 mmol, 2 M en hexanos) a tal velocidad para mantener la evolución del gas bajo control. Después de agitar de la noche a la mañana la mezcla de reacción fue transferida a un matraz más grande con la ayuda de diclorometano. Fue añadido gel de sílice (0,5 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice; heptano) y los productos fueron eluidos con un gradiente de EtOAc-heptano (0-25%). Fue obtenido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo como un semi-sólido incoloro (0,006 g, 0,013 mmol, 13%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,38 (m, 4H), 7,34-7,27 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,42-1,14 (m, 6H).
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Etapa D
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,342 g, 2,50 mmol) en diclorometano (2,5 mL) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (2,5 mL, 2,0 M en tolueno, 5,0 mmol) durante aprox. 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,50 M de un reactivo de amida. 0,50 mL (0,25 mmol, aprox. 24 eq.) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo (0,005 g, 0,011 mmol) que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Fue obtenida una solución roja, que fue agitada a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC. Fue añadido diclorometano (aprox. 3 mL) seguido de HCl (ac., 2 M, aprox. 1 mL). La mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y fue añadida H_{2}O (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O (10 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice; EtOAc-heptano 0-50%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(ciclohexiloxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida como un aceite viscoso amarillento (0,004 g, 0,0074 mmol, 70%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (s ancho, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 6H), 5,23 (s, 2H), 3,63-3,52 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 4H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 4H), 1,50-1,14 (m, 10H).
HRMS calc. para [C_{29}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H]^{+}: 539,1981. Encontrado: 539,1987.
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Ejemplo de referencia 31
5,6-Bis(4-clorofenil)-N-(2-hidroxietil)-N'-piperidin-1-ilpirazin-2,3-dicarboxamida
PyBOP (228 mg, 0,439 mmol), disuelto en DCM (1 ml), fue añadido a una mezcla de ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxílico (120 mg, 0,255 mmol) y 2-aminoetanol (25 \mul, 0,415 mmol) en DCM (4 ml) y TEA (0,5 ml), a 0ºC. La reacción fue continuada a 0ºC durante 15 minutos y después de esto a temperatura ambiente 4 horas. Se formó un precipitado. El disolvente fue evaporado y la mezcla fue disuelta en acetato de etilo, fue extraída con agua y secada con MgSO_{4}. El producto fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, tolueno: acetato de etilo 1:9) y después de esto HPLC preparatoria (columna de kromasilo C8, acetato de amonio (ac., 0,1M): acetonitrilo, el producto salió a aproximadamente 80% acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (55 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 MHz, THF-d8) \delta 8,74 y 8,20 (s, 1H), 8,42-8,33 y 8,25-8,18 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,41-7,31 (m, 4H), 4,30-3,90 (ancho, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,95-2,40 (m, 4H), 1,70-1,62 y 1,38-1-10 (m, 4H), 1,46-1,38 y 1,38-1,10 (m, 2H).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,25, 165,84, 163,78, 162,61, 152,18, 151,22, 150,73, 148,96, 148,10, 143,88, 142,19, 138,32, 136,32, 136,21, 136,00, 135,61, 135,23, 135,10, 131,23, 129,09, 129,01, 61,86, 61,38, 56,90, 42,79, 42,46, 25,39, 25,18, 23,25, 23,04.
HRMS calc. para [C_{25}H_{25}N_{5}O_{3}Cl_{2}+H]^{+}: 514,141. Encontrado: 514,144.
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Ejemplo de referencia 32
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(3-hidroxibutil)-N'-piperidin-1-ilpirazin-2,3-dicarboxamida
PyBOP (245 mg, 0,470 mmol), disuelto en DCM (1 ml), fue añadido a una mezcla de ácido 5,6 bis(4-clorofenil)-3-[piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxílico (136 mg, 0,289 mmol) y 4-amino-2-butanol (40 mg, 0,449 mmol) en DCM (4 ml) y TEA (1 ml), a 0ºC. La reacción fue continuada a 0ºC durante 15 minutos y después de esto a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla fue extraída con agua y fue secada en MgSO_{4}. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un polvo ligeramente amarillo (104 mg, 67%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 y 7,81 (t, 1H), 7,86 y 7,60 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 8H), 3,96-3,88 y 3,88-3,73 (m, 1H), 3,88-3,73 y 3,46-3,30 (m, 2H), 3,40-3,20 y 2,80-2,50 (ancho, 1H), 2,96-2,88 y 2,88-2,40 (m, 4H), 1,80-1,53 (m, 2H), 1,80-1,65 y 1,35-1,20 (m, 4H), 1,45-1,35 y 1,20-1,10 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 3H).
\newpage
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,20, 165,13, 163,63, 152,32, 151,02, 150,80, 148,93, 148,31, 143,41, 142,95, 137,99, 136,28, 136,30, 136,19, 136,02, 135,74, 135,66, 135,32, 135,30, 131,27, 131,22, 129,13, 129,02, 65,74, 65,38, 56,92, 38,81, 38,47, 37,27, 36,78, 25,43, 23,60, 23,52, 23,36, 23,05.
HRMS calc. para [C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}Cl_{2}+H]^{+}: 542,173. Encontrado: 542,176.
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Ejemplo de referencia 33
5,6-Bis(4-clorofenil)-N-(3-hidroxipropil)-N'-piperidin-1-ilpirazin-2,3-dicarboxamida
PyBOP (193 mg, 0,371 mmol), disuelto en DCM (1 ml), fue añadido a una mezcla del ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxílico (91 mg, 0,194 mmol), 1-amino-2-propanol (111 mg, 1,47 mmol) y TEA (1 ml), en DCM (3 ml) a 0ºC. La reacción fue continuada a 0ºC durante 15 minutos y después de esto a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla fue extraída con agua y fue secada en MgSO_{4}. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, tolueno: acetato de etilo, el producto salió a aproximadamente 80% acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un polvo ligeramente amarillo (69 mg, 67%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20-8,12 y 7,60-7,52 (m, 1H), 7,73-7,68 y 7,26-7,21 (m, 1H), 7,44-7,24 (m 8H), 4,16-4,06 y 4,06-3,96 (m, 1H), 3,65-3,51 y 3,40-3,29 (m, 2H), 2,96-2,88 y 2,88-2,50 (m, 4H), 1,77-1,67 y 1,35-1,20 (m, 4H), 1,48-1,38 y 1,35-1,20 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 3H).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta170,12, 165,84, 163,71, 162,52, 152,25, 151,35, 150,68, 148,94, 148,24, 144,20, 142,12, 138,29, 136,36, 136,19, 136,01, 135,73, 135,63, 135,25, 135,15, 131,25, 131,20, 129,12, 129,01, 67,40, 66,81, 56,94, 47,58, 47,15, 25,38, 25,15, 23,29, 23,06, 21,04, 20,78.
HRMS calc. para [C_{26}H_{27}N_{5}O_{3}Cl_{2}+H]^{+}: 528,157. Encontrado: 528,156.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
5,6-bis(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa A
5,6- Bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo
1,2-Bis(4-metilfenil)etan-1,2-diona (3,0 g, 12,59 mmol) y (2Z)-2,3-diaminobut-2-endinitrilo (1,5 g, 13,88 mmol) fueron calentados con reflujo 29 h en etanol/agua (3:1, 40 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fueron añadidos 30 ml de agua. El producto fue recuperado por filtración y lavado con agua, etanol y dietiléter. Finalmente el producto fue purificado mediante recristalización a partir de DCM/heptano (3,0 g, 76%)
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 4H), 7,16 (d, 4H), 2,39 (s, 6H).
MS m/z 309 (M-H)^{-}.
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Etapa B
Ácido 5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico
Fueron suspendidos 5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo (1,5g, 4,83 mmol), hidróxido de potasio (2,79 g, 49,78 mmol) y peróxido de hidrógeno (13 ml, 30%, ac.) en agua (100 ml) y fueron calentados a 35ºC manteniendo la temperatura 1 h para provocar que disminuyera la formación de espuma. La temperatura fue aumentada después de esto lentamente a 65ºC y la reacción después de esto fue continuada a esta temperatura 40 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el pH fue disminuido a 3 mediante la adición de HCl (ac.). El producto fue recuperado mediante filtración y fue lavado con agua (450 ml) para dar el compuesto del título como un polvo amarillento (1,4 g, 83%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 (d, 4H), 7,11 (d, 4H), 2,32 (s, 6H).
MS m/z 349 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa C
2,3-bis(4-metilfenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona
Fue calentado con reflujo el ácido 5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico (590 mg, 1,69 mmol) 15 h en cloruro de acetilo (15 ml, 210,2 mmol). La solución fue enfriada a temperatura ambiente y el producto fue secado mediante coevaporación con tolueno a presión reducida tres veces para dar el compuesto del título (559 mg,
99%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 4H), 7,15 (d, 4H), 2,38 (s, 6H).
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Etapa D
Ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico
A una suspensión de 2,3-bis(4-metilfenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona (160 mg, 0,484 mmol) en DCM (3 ml) fueron añadidos una solución de terc-butanol (54 mg, 0,727 mmol) en DCM (1 ml) y 4-dimetilaminopiridina (74 mg, 0,605 mmol). La reacción fue continuada a temperatura ambiente 2,5 horas. El disolvente fue evaporado y fueron añadidos tolueno y HCl (2M). Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue extraída con agua y fue secada en MgSO_{4}. El producto contenía aproximadamente ácido 5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico al 30% pero fue usado sin más purificación en la Etapa E (104 mg, rendimiento estimado del 53%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,40-9,90 (ancho, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,15-7,07 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 1,70 (s, 9H).
MS m/z 405 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
5,6-bis(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
PyBOP (312 mg, 0,599 mmol), disuelto en DCM (1ml), fue añadido a una mezcla del ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (105 mg, 0,259 mmol) y cloruro de piperidin-1-amino (78 mg, 0,569 mmol) y TEA (1 ml), en DCM (4 ml) a 0ºC. La reacción fue continuada a 0ºC durante 15 minutos y después de esto a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla fue extraída con agua y fue secada en MgSO_{4}. Fue purificada por cromatografía flash (SiO_{2}, tolueno: acetato de etilo 9:1) para dar el compuesto del título como un polvo amarillento (115 mg,
91%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 4H), 7,27-7,07 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,68 (s, 9H), 1,50-1,40 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{29}H_{34}N_{4}O_{3}+H]^{+}: 487,271. Encontrado: 487,271.
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Ejemplo 35
5,6-Bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 3-etoxicarbonil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico
Una mezcla de 2,3-bis(4-metilfenil)furo[3,4-b] pirazin-5,7-diona (399 mg, 1,21 mmol) y etanol (10 ml, 173,8 mmol) en DCM (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 28 horas. El producto fue secado mediante coevaporación con tolueno a presión reducida. El producto contenía aproximadamente el ácido 5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico al 10% pero fue usado sin más purificación en la siguiente Etapa (451 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,80-10,50 (ancho, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,15-7,00 (m, 4H), 4,55 (q, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,45 (t, 3H).
MS m/z 377 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa B
3-(hidroximetil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo
13
Fue disuelto el ácido 3-etoxicarbonil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (451 mg, 1,08 mmol) en THF y fue enfriado a -78ºC. Fueron añadidos gota a gota TEA (210 \mul, 1,51 mmol) y cloroformiato de isobutilo (182 \mul, 1,40 mmol) y la reacción fue continuada a - 78ºC durante 80 minutos y después de esto a 0ºC durante 70 minutos. La mezcla fue añadida después de esto a una suspensión recién preparada de borohidruro de sodio (106 mg, 2,80 mmol) en etanol (10 ml) que había sido preparado a 0ºC. La reacción fue continuada a 0ºC durante 1,5 horas y luego fue inactivada mediante la adición de ácido acético (3 ml). Se dejó calentarse a temperatura ambiente y fueron añadidos DCM y agua. La fase orgánica fue lavada con NaHCO_{3} (10%, ac.) y agua y fue secada en MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, DCM:acetato de etilo, el producto salió a aproximadamente 1% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (151 mg, 38%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,40 (m, 4H), 7,16-7,10 (m, 4H), 5,15 (d, 2H), 4,49 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
MS m/z 363 (M+H)^{+}.
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Etapa C
5,6-bis(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
14
A una mezcla de 3-(hidroximetil)-5,6-bis(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (85 mg, 0,234 mmol), 1H-tetrazol (26 mg, 0,371 mmol) y trifenilfosfina (74 mg, 0,283 mmol) en THF seco (3 ml) a 0ºC con N_{2}(g) fue añadido azodicarboxilato de dietilo (49 \mul, 0,260 mmol) gota a gota y la agitación fue continuada a 0ºC con N_{2}(g) durante 3 horas y después de esto a temperatura ambiente con N_{2}(g) durante 2 horas. El disolvente fue evaporado y el producto fue purificado mediante HPLC preparatoria (columna de kromasilo C8, acetato de amonio (ac., 0,1M):acetonitrilo, el producto salió a aproximadamente 100% acetonitrilo) para dar el compuesto del título (20 mg, 20%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,52 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)^{+}.
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Etapa D
5,6.Bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue añadida una solución de trimetilaluminio (2 ml, 2M en tolueno) a una solución de cloruro de piperidin-1-amino (272 mg, 2,72 mmol) en DCM (2 ml). Fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente en N_{2} (g). 290 \mul de la solución fueron añadidos a 5,6-bis(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (20 mg, 0,048 mmol) y la agitación fue continuada a temperatura ambiente en N_{2}(g) durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a 0ºC, fue diluida con DCM (2 ml) y fue inactivada con HCl (conc.). La mezcla después de esto fue neutralizada con NaOH (ac.). Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con DCM. La fase orgánica combinada fue lavada con agua y fue secada en MgSO_{4}. Finalmente el producto fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, tolueno: acetato de etilo, el producto salió a aproximadamente 40% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un polvo amarillento (11 mg, 50%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,41 (s, 2H), 2,92-2,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{26}H_{28}N_{8}O+H]^{+}: 469,246. Encontrado: 469,247.
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Ejemplo 36
5,6-Bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título (28 mg, 28%) fue formado como un isómero en la Etapa C del Ejemplo 35 y fue aislado mediante HPLC preparatoria (columna de kromasilo C8, acetato de amonio (ac., 0,1M):acetonitrilo, el producto salió a aproximadamente 100% acetonitrilo).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,50 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida 
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15 
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Fue preparado como se describe en la Etapa D del Ejemplo 35. La purificación fue realizada mediante HPLC preparatoria (columna de kromasilo C8, acetato de amonio (ac., 0,1M):acetonitrilo, el producto salió a aproximadamente 100% de acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (13 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,65 (ancho, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 2,96-2,88 (m, 4H) 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{26}H_{28}N_{8}O+H]^{+}: 469,246. Encontrado: 469,246.
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Ejemplo 37
5,6-Bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,80 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) fueron añadidos 1H-tetrazol (84 mg, 1,20 mmol) y trifenilfosfina (0,25 g, 0,96 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,16 ml, 0,84 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la separación mediante HPLC preparatoria proporcionó dos isómeros: 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (180 mg, 50%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 4H), 6,52 (s, 2H), 4,53 (q, 2H), 1,47 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)^{+}.
y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (88 mg, 24%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 4H), 6,29 (s, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,54 g, 3,98 mmol) en diclorometano (4,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (2,0 ml, 2,0 M en tolueno, 4 mmol) durante 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 2,4 ml (1,2 mmol) de esta solución fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (180 mg, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl (ac., 2 M, 2,5 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (152 mg, 76%) como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,36 (d, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 2H).
MS mlz 509 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 38
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue disuelta hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,54 g, 3,98 mmol) en diclorometano (4,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (4,0 ml, 2,0 M en tolueno, 8 mmol) durante 5 min. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 0,52 ml (0,26 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo, del Ej. 37, Etapa A (35 mg, 0,08 mmol) y la solución de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. La solución de reacción fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl (ac., 2 M, 0,5 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (12 mg, 27%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,25 (s, 4H), 6,41 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 4H), 1,83-1,77 (m, 4H), 1,52-1,46 (m, 2H).
MS mlz 509 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 39
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue disuelto (4,4-difluorociclohexil)amina (0,54 g, 4 mmol) en diclorometano (4,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (2,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 1,32 ml (0,65 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl 2M. La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada mediante la adición de KOH 2M. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (106 mg, 89%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,19-4,06 (m, 1H), 2,24-1,66 (m, 8H).
MS m/z 544 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxílico
A una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo fueron añadidos una solución de hidróxido de litio (42 mg, 1,76 mmol) en agua (3,0 ml) y tetrahidrofurano (3 ml). La solución de reacción fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y fue añadida agua al residuo. La capa acuosa fue acidificada mediante la adición de HCl 1M y fue extraída con diclorometano y las fases orgánicas recuperadas fueron evaporados para dar el compuesto del título (187 mg, 100%) como un sólido blanco.
MS m/z 427 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
A una solución de ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxílico (79 mg, 0,19 mmol) y 4,4-difluoropiperidin-1-amina (38 mg, 0,28 mmol) en piridina (2,0 ml) fue añadido despacio hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio (192 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla fue diluida con diclorometano y la fase orgánica fue lavada con HCl 2M (ac.) y NaHCO_{3} (ac.). El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (27 mg, 27%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 4H), 2,28-2,18 (m, 4H).
MS m/z 545 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 41
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,119 g, 0,294 mmol) en diclorometano (1,4 mL). Fueron añadidos 1-bromo-2-metoxietano (1,075 g, 7,35 mmol) e hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (10 mg, 0,029 mmol) y luego NaOH (ac., 50% p/p, 1,4 mL). La mezcla adoptó rápidamente un color naranja, que luego se oscureció gradualmente con el tiempo. Agitación fuerte de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 4 M, 30 mL) (gota a gota). La mezcla resultante fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (4 x 15 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron secadas con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-70%; según se alcanzaba el 70% de EtOAc fue añadido ácido fórmico al eluyente, 1% v/v) para proporcionar ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxílico (64 mg, 0,15 mmol, 48%) como un aceite viscoso amarillo. Este material fue usado como tal en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,44-7,28 (m, 6H), 5,27 (s, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxílico (61 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (1,6 mL) fue añadido MeOH (0,4 mL). Fue añadido gota a gota trimetilsililo diazometano (0,088 mL, 2,0 M en hexanos, 0,18 mmol) a tal velocidad para mantener la evolución de nitrógeno bajo control. Agitación a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la mañana siguiente fue añadido gel de sílice (aprox. 0,5 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo sólido obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice, heptano) y el producto fue eluido con un gradiente de EtOAc-heptano (0-70%). El 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo (52 mg, 0,12 mmol, 83%) fue obtenido como un aceite viscoso incoloro.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,34-7,31 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
El hidrocloruro de piperidin-1 amina (0,683 g, 5,00 mmol) fue suspendido en tolueno seco (5,0 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue retirado y la mezcla fue dejada agitando durante 3 h a temperatura ambiente; posteriormente, fue obtenida una solución de amida de aluminio aprox. 0,67 M. Una parte de esta solución (3,5 mL, 2,3 mmol, correspondiente a aprox. 6,8 eq.) fue añadida a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-carboxilato de metilo (0,154 g, 0,344 mmol), que había sido puesto en un matraz seco en Ar. Calentamiento a 50ºC de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y fue añadido tolueno (4 mL) antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 2 M, 4 mL) (gota a gota). Después de agitar durante un par de horas la mezcla obtenida fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 20 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (25 mL) y salmuera (60 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-70%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(2-metoxietoxi)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,291 mmol, 84%) como un aceite viscoso
amarillento.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (s ancho, 1H, N-H), 7,49 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 4H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,56-1,42 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3}+H]^{+}: 515,1617. Encontrado: 515,1570.
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Ejemplo de referencia 42
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) fueron añadidos 5-ciclopropil-2H-tetrazol (94 mg, 0,86 mmol) y trifenilfosfina (0,18 g, 0,68 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (104 \mul, 0,60 mmol). La solución de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la separación mediante HPLC preparatoria proporcionó 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (165 mg, 58%), un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 4H), 6,38 (s, 2H), 4,52 (q, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,12-1,07 (m, 4H).
MS m/z 495 (M+H)^{+}.
y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (72 mg, 26%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,56 (q, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,10-1,05 (m, 2H).
MS m/z 495 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,82 g, 5,99 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 2,0 ml (1,0 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (165 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl 2M. La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH 2M. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (163 mg, 89%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,55 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 4H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 4H).
MS m/z 549 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 43
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopil-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,82 g, 5,99 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 0,9 ml (0,45 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-ciclopropil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo, a partir del Ej. 42, Etapa A (72 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl 2M. La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada mediante la adición de KOH 2M. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (66 mg, 83%) como un sólido amarillo palo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58 (s, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,41 (s, 2H), 2,93-2,90 (m, 4H), 1,92-1,78 (m, 5H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H).
MS m/z 549 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) fueron añadidos 5-metil-1H-tetrazol (71 mg, 0,85 mmol) y trifenilfosfina (178 mg, 0,68 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (104 \mul, 0,60 mmol). La solución de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la separación mediante HPLC preparatoria proporcionó 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (117 mg, 44%), como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (s, 4H), 6,41 (s, 2H), 4,52 (q, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)^{+}.
\newpage
y 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (79 mg, 30%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,55 (q, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,82 g, 5,99 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 1,5 ml (0,75 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (117 mg; 0,25 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl 2M. La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada mediante la adición de KOH 2M. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (114 mg, 87%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (s, 1H), 7,36 (d, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,59 (s, 2H), 2,92-2,89 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 45
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,82 g, 5,99 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 1,0 ml (0,50 mmol) de esta solución madre fue añadido a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo, a partir del Ej. 44, Etapa A (78 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl 2M. La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada mediante la adición de KOH 2M. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (75 mg, 86%) como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,29 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,83-1,77 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)-carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa A
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo
Fueron calentados a 75ºC de la noche a la mañana 1-(4-clorofenil)-2-(4-metilfenil)etan-1,2-diona (4 g, 15,5 mmol), diaminomaleonitrilo (1,84 g, 17,0 mmol) y ácido acético (1,5 ml) en etanol (30 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción fue enfriada, y fue añadida agua. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol. El producto crudo fue disuelto en cloruro de metileno y fue tratado con carbón activo, luego fue filtrado a través de celite. El sólido fue recristalizado a partir de cloruro de metileno/heptano para dar el compuesto del subtítulo (4,5 g, 88%) como cristales amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 2,40 (s, 3H).
\newpage
Etapa B
Ácido 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico y 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo (4,50 g, 12,2 mmol)
Fue añadido a KOH (6,84 g, 0,12 mol) en agua (25 ml) peróxido de hidrógeno (35%, 5,0 ml) seguido de unas pocas gotas de nonanol para reducir la espuma. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h, fue enfriada y lavada una vez con éter y fue acidificada a pH 4 con HCl 2M. El precipitado fue filtrado, fue lavado con agua y fue secado bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por esterificación por reflujo con cloruro de hidrógeno/metanol (36 ml) seguido de HPLC preparatoria, proporcionando 2,73 g del éster de metilo. El éster de metilo resultante fue tratado con hidróxido de litio (6,60 g, 27,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El acetonitrilo fue eliminado bajo presión reducida y la solución acuosa fue lavada con éter de dietilo. La acidificación con ácido clorhídrico (2M) proporcionó el compuesto del subtítulo ( 2,52 g, 56%) como un sólido que fue aislado por filtración.
MS m/z 369 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona
Fueron calentados ácido 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2,3-dicarboxílico (1,50 g, 4,07 mmol) y cloruro de acetilo (5,0 ml) a reflujo de la noche a la mañana. El cloruro de acetilo fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (1,73 g, 100%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico y ácido 3-(terc-butoxicarbo- nil)-6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-pirazin-2-carboxílico
Fue mezclada 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona (150 mg, 0,43 mmol) con terc-butanol (51 mg, 0,68 mmol) y DMAP (522 mg, 4,28 mmol) en diclorometano (2,0 ml). Después de 2 h el disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en tolueno. La fase orgánica fue separada y lavada con H_{2}O antes de secar con MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la separación mediante HPLC preparatoria proporcionó el ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (50 mg, 28%), un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, OH), 7,43 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)^{+}
y ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (41 mg, 23%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (s, OH), 7,47 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)-carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) y aminopiperidina (19 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (2,0 ml) fue añadida trietilamina (262 \mul, 1,9 mmol). La solución resultante fue enfriada a 0ºC y fue añadido con cuidado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio (98 mg, 0,19 mmol), disuelto en diclorometano. La reacción fue continuada a 0ºC durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla fue diluida con diclorometano y la fase orgánica fue lavada con H_{2}O antes de secar con MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (26 mg, 44%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, NH), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 2,90-2,86 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 4H), 1,68 (s, 9H), 1,49-1,42 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico del Ej. 46, Etapa D (39 mg, 0,09 mmol) y aminopiperidina (15 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2,0 ml) fue añadida trietilamina (205 \mul, 1,5 mmol). La solución resultante fue enfriada a 0ºC y fue añadido con cuidado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio (76 mg, 0,15 mmol), disuelto en diclorometano. La reacción fue continuada a 0ºC durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla fue diluida con diclorometano y la fase orgánica fue lavada con H_{2}O antes de secar con MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (28 mg, 60%) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, NH), 7,41-7,32 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 2,92-2,87 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,68 (s, 9H), 1,51-1,43 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)-pirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5-(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico y ácido 6-(4-clorofenil)-3-(etoxi- carbonil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico
Fue suspendida 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona (1,40 g, 4,0 mmol) en EtOH (45 ml). El material suspendido se disolvió gradualmente en la solución. Después de agitar de la noche a la mañana el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar una mezcla del compuesto del título (1,42, 90%).
MS m/z 397 (M+H)^{+}
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Etapa B
6-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo y 5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo
La mezcla del ácido 5-(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico y del ácido 6-(4-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxílico (1,42 g, 3,59 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano (15 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a -20ºC fueron añadidos gota a gota trietilamina (0,70 ml, 5,02 mmol) y luego iso-butilcloroformiato (0,56 ml, 4,30 mmol). Después de la adición la temperatura fue ajustada a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción fue enfriada de nuevo a -20ºC y 4,33 ml de una solución preparada previamente de borohidruro de sodio (0,940 g, 24,8 mmol) en H_{2}O pre-enfriada (10 mL) fueron añadidos gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitar a -20ºC durante 1,5 h la reacción fue inactivada por la adición gota a gota de HCl (ac., 2 M). La mezcla de reacción fue dejada agitándose durante 1 h (durante cuyo tiempo la temperatura aumentó a -10ºC) antes fue diluida con diclorometano y fue lavada con H_{2}O. La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con salmuera antes de secar con MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y con HPLC preparatoria los dos compuestos fueron separados para dar el 6-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (372 mg, 27%), un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,15 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,39 (t, OH), 2,37 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)^{+}.
\newpage
y 5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (362 mg, 26%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,16 (d, 2H), 4,51 (q, 2H), 4,29 (t, OH), 2,37 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo y 6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 6-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (161 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) fueron añadidos 1H-tetrazol (44 mg, 0,63 mmol) y trifenilfosfina (132 mg, 0,51 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,8 ml, 0,46 \mumol). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1,5 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y con HPLC preparatoria los dos compuestos fueron separados para dar 6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (74 mg, 41%), un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 8,59 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,51 (s, 2H), 4,52 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)^{+}.
y 6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (40 mg, 22%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,27 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,48 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazo1-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,81 g, 6,0 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado durante 5 min trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 1,0 ml (0,50 mmol) de esta solución madre fue añadido a 6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (74 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl (ac., 2 M, 2,5 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (60 mg, 72%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (s, NH), 8,58 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 2,94-2,87 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 2H).
MS mlz 489 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)-pirazin-2-carboxamida
Etapa A
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo y 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-6-(4-metilfenil)pirazin-2-carboxilato de etilo (156 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) fueron añadidos 1H-tetrazol (43 mg, 0,61 mmol) y trifenilfosfina (128 mg, 0,49 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (82 \mul, 0,45 \mumol). La solución de reacción fue agitada a 0ºC durante 1,5 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y con HPLC preparatoria los dos compuestos fueron separados en 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (105 mg, 59%), un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,54 (s, 2H), 4,55 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)^{+}.
y 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (63 mg, 36%) como un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,30 (s, 2H), 4,56 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,81 g, 6,0 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado durante 5 min trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. 1,45 ml (0,73 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (105 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl (ac., 2 M, 2,5 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (74 mg, 63%) como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, NH), 8,58 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,19-7,09 (m, 6H), 6,68 (s, 2H), 2,93-2,88 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,51-1,42 (m, 2H).
MS m/z 489 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 50
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
16
PyBOP (185 mg, 0,356 mmol), disuelto en DCM (1 ml), fue añadido a una mezcla de ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (100 mg, 0,225 mmol) y 2-(metilamino)etanol (34 mg, 0,449 mmol) en DCM (4 ml) y TEA (0,5 ml), a 0ºC. La agitación fue continuada a 0ºC durante 15 minutos y después de esto a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua y fue secada en MgSO_{4}. El producto fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}, tolueno: acetato de etilo 6:4) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo ligeramente amarillo (76 mg, 67%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,28 (m, 8H), 4,02-3,96 y 3,80-3,75 (m, 2H), 3,75-3,70 y 3,58-3,52 (m, 2H), 3,40-3,32 y 3,12-3,04 (m, 1H), 3,21 y 3,05 (s, 3H), 1,62 y 1,60 (s, 9H).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,21, 167,29, 163,57, 163,37, 151,95, 150,79, 150,42, 148,35, 148,11, 141,92, 140,07, 136,54, 136,39, 136,16, 135,65, 135,49, 135,40, 135,15, 131,39, 131,25, 129,25, 129,10, 84,50, 60,48, 59,52, 52,92, 51,23, 38,17, 32,97, 28,20, 28,14.
HRMS calc. para [C_{25}H_{25}N_{3}O_{4}Cl_{2}+H]^{+}: 502,130. Encontrado: 502,131.
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Ejemplo 51
Piperidin-1-ilamida del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico
Etapa A
Éster de metilo del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-pirazin-2-carboxílico
Una solución del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-pirazin-2-carboxílico (730 mg, 2,02 mmol) y eterato de etilo de trifluoruro de boro (10 ml) en metanol (50 ml) fue calentada con reflujo durante 3 horas, fue enfriada a temperatura ambiente, fue añadido hidrógeno-carbonato de sodio saturado (200 ml) y fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas para proporcionar 740 mg (98%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 11,2 (1H, s), 7,5-7,3 (8H, m), 4,1 (3H, s).
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Etapa B
Éster de metilo del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico
Una solución del éster de metilo del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-pirazin-2-carboxílico (301 mg, 0,80 mmol), carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mmol), 1-bromopropano (95 \mul, 1,04 mmol) y unos pocos cristales de yoduro de potasio en DMF fue calentada a 60ºC durante 5 horas, fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, hexano: 
\hbox{EtOAc
90: 10) proporcionó 315 mg (94%) del compuesto  del
título.}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5-7,3 (8H, m), 4,5 (2H, t), 4,1 (3H, s), 1,9 (2H, q), 1,1 (3H, t).
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Etapa C
Ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico
A una solución del éster de metilo del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico (315 mg, 0,76 mmol) en metanol (5 ml) fue añadida una solución de hidróxido de potasio (251 mg, 3,8 mmol) en agua (5 ml) y fue sometida a reflujo durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue acidificada con ácido clorhídrico 1M, fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (3x20 ml), secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada para proporcionar 263 mg (86%) del compuesto del título.
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Etapa D
Piperidin-1-ilamida del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico
A una solución del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico (263 mg, 0,65 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} fueron añadidas 2 gotas de DMF seguido de cloruro de oxalilo (111 \mul, 1,31 mmol). La mezcla fue calentada con reflujo durante 2 horas, fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada hasta sequedad. El residuo fue disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y fue enfriado a 0ºC.
Fue añadida trietilamina (182 \mul, 1,31 mmol) seguido de 1-aminopiperidina (78 \mul, 0,72 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Fue añadida agua (25 ml), la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (2x30 ml), secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada. La cromatografía flash (sílice, hexano:EtOAc 3:1) proporcionó 240 mg (76%) del compuesto del título como un sólido amarillo palo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,3 (1H, s ancho), 7,5-7,3 (8H, m), 4,5 (2H, t), 3,1-2,9 (4H, m), 2,0-1,7 (6H, m), 1,6-1,4 (2H, m), 1,1 (3H, t).
MS m/z 508 (M+Na).
HPLC: 99,6%.
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Ejemplo 52
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Fueron añadidos óxido de dibutilestaño (12,7 mg, 0,051 mmol) y azida de trimetilsililo (0,134 ml, 1,016 mmol) a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(cianometil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (79,0 mg, 0,169 mmol) disuelta en tolueno (0,34 ml). La mezcla de reacción fue calentada con reflujo durante 28 h, añadiendo otros 6 eq. de la azida de trimetilsililo (0,134 ml, 1,016 mmol) después de 20 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en metanol y fue re-concentrado bajo presión reducida dos veces. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue extraído varias veces con NaHCO_{3} sat. Las fases acuosas combinadas fueron acidificadas (10% HCl) y fueron extraídas dos veces con acetato de etilo. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida a partir de la fase orgánica combinada. El producto fue purificado por HPLC preparativa (columna de kromasilo C8, acetato de amonio (ac., 0,1 M):acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (20,0 mg, 23%) como un sólido blanco después del liofilizado.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,66 (1H, s), 7,43 (8H, m), 4,85 (2H, s), 2,77 (4H, t), 1,55 (4H, m), 1,34 (2H, m).
HRMS calc. para [C_{24}H_{22}Cl_{2}N_{8}O+H]^{+}: 509,137. Encontrado: 509,138.
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Ejemplo 53
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carbonitrilo
Fueron calentados 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo (204 mg, 0,581 mmol), azida de sodio (47 mg, 0,723 mmol), y cloruro de trietilamonio (154 mg, 1,12 mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml) a 170ºC durante 10 minutos en un aparato de calentamiento por microondas. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título, 162 mg, 71%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
MS m/z calc. para [C_{18}H_{9}C_{12}N_{7}] H^{+} 394, encontrado 394.
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Etapa B
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carboxílico
Fueron calentados 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carbonitrilo (155 mg, 0,393 mmol), hidróxido de potasio (300 mg, 5,4 mmol), y peróxido de hidrógeno al 30% (0,5 ml) en 5 ml de agua a 140ºC durante 10 minutos en un aparato de calentamiento por microondas.
La mezcla de reacción fue acidificada con ácido clorhídrico 0,5M y fue extraída con cloruro de metileno. El secado (sulfato de magnesio) y la eliminación del disolvente in vacuo proporcionó el compuesto del título, 124 mg,
76%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,56 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
MS m/z calc. para [C_{18}H_{10}C_{12}N_{6}O_{2}] H^{+}413, encontrado 413.
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carboxamida
Fueron mezclados ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carboxílico (78 mg, 0,19 mmol), hidrocloruro de piperidin-1-amina (45 mg, 0,33 mmol), y PyBOP (123 mg, 0,24 mmol) en piridina (1,5 ml) y fue agitado de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto objetivo, 17 mg (18%).
^{1}H RMN (400 MHz, mezcla de CDCl_{3} y CD_{3}OD) \delta 7,48-7,33 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 4H), 2,73-2,62 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H).
HRMS m/z calc. para [C_{23}H_{20}C_{12}N_{8}O] H^{+} 495,1215, encontrado 495,1219.
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Ejemplo 54
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida y 
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Ejemplo 55
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Fue disuelto hidrocloruro de piperidin-1-amina (0,82 g, 6,0 mmol) en diclorometano (6,0 ml) en Ar y fue añadido con cuidado trimetilaluminio (3,0 ml, 2,0 M en tolueno, 6,0 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h y, como resultado, fue obtenida una solución aprox. 0,5 M de un reactivo de amida. 8,1 ml (4,05 mmol) de esta solución madre fueron añadidos a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (546 mg, 1,35 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 45ºC de la noche a la mañana. Fue enfriada a 0ºC y fue inactivada con HCl (ac., 2 M, 8,0 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano y fue neutralizada con adición de KOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano. Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con H_{2}O antes de secar con Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparatoria proporcionó el compuesto del título (436 mg, 70%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (s, 1H), 7,45-7,31 (m, 8H), 5,18 (d, 2H), 4,88 (t, OH), 2,92-2,89 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 2H).
MS m/z 457 (M+H)^{+}.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
A una suspensión de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (99 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) fueron añadidos 5-(4-morfolino)tetrazol (50 mg, 0,32 mmol) y trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (40\mul, 0,22 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y la separación por HPLC preparativa proporcionó el Ej. 54, 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (75mg, 58%) y el Ej. 55, 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (4 mg, 3%) como sólidos.
Ej. 54: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,20 (d, 4H), 6,46 (s, 2H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,50-3,47 (m, 4H), 2,92-2,89 (m, 4H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 2H).
MS mlz 594 (M+H)^{+}.
Ej. 55: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58 (s, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,28-3,25 (m, 4H), 2,93-2,89 (m, 4H), 1,83-1,77 (m, 4H), 1,52-4,45 (m, 2H).
MS m/z 594 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 56
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxamida 
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Ejemplo 57
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida
A una suspensión de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (148 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 ml) fueron añadidos 5-(1-pirrolidino)tetrazol (68 mg, 0,49 mmol) y trifenilfosfina (102 mg, 0,39 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (60\mul, 0,34 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 45 min. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue separado por HPLC preparativa para dar, Ej. 56, 5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxamida (122 mg, 65%) y Ej. 57, 5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida (26 mg, 14%) como sólidos.
Ej. 56: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,20 (s, 4H), 6,44 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 4H), 2,93-2,88 (m, 4H), 2,01-1,98 (m, 4H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,50-1,44 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)^{+}.
Ej. 57: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (s, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,22 (d, 4H), 6,32 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 2,93-2,88 (m, 4H), 1,89-1,77 (m, 8H), 1,53-1,45 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 58
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[5-(metiltio)-2H-tetrazol-2-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida 
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Ejemplo de referencia 59
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[5-(metiltio)-1H-tetrazol-1-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
A una suspensión de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (150 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 ml) fueron añadidos 5-(metiltio)-1H-tetrazol (57 mg, 0,49 mmol) y trifenilfosfina (103 mg, 0,39 mmol). Bajo enfriamiento a 0ºC, fue añadido gota a gota azodicarboxilato de dietilo (60 \mul, 0,33 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 min. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue preparado por separación con HPLC para dar Ej. 58, 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[5-(metiltio)-2H-tetrazol-2-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (111 mg, 61%) y Ej. 59, 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[5-(metiltio)-1H-tetrazol-1-il]metil}-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (37 mg, 20%) como sólidos.
Ej. 58: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 7,37 (d, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,59 (s, 2H), 2,93-2,88 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,81-1,76 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)^{+}.
Ej. 59: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1H), 7,73 (d, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,63 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 60
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (1,44 g, 3,58 mmol) en diclorometano (18 mL), yodometano (5,086 g, 35,8 mmol) y fueron añadidos hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,122 g, 0,358 mmol) y luego NaOH (ac., 50% p/p, 18 mL). La solución adoptó rápidamente un color rojo brillante, que luego se oscureció gradualmente con el tiempo. Agitación fuerte de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 4 M, 200 mL) (gota a gota). La mezcla resultante fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (100 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída más con diclorometano (4 x 100 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron secadas con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-40%; según se alcanzaba el 40% de EtOAc fue añadido ácido fórmico al eluyente, 0,5% v/v) para proporcionar el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxílico crudo (1,130 g) como un semi-sólido amarronado. El material fue usado sin más purificación en la siguiente etapa.
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla del ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxílico (1,13 g, 2,90 mmol) en diclorometano (28 mL) y MeOH (7 mL) fue añadido trimetilsililo diazometano (1,8 mL, 2,0 M en hexanos, 3,6 mmol) gota a gota a tal velocidad para mantener la evolución de nitrógeno bajo control. Agitación de la noche a la mañana a temperatura ambiente. A la mañana siguiente fue añadido gel de sílice (aprox. 5 g) a la mezcla de reacción y los disolventes fueron evaporados. El residuo sólido obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice, heptano) y los productos fueron eluidos con un gradiente de EtOAc-heptano (0-25%). Fue obtenido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (1,058 g, 2,62 mmol, 90%) como un aceite viscoso incoloro.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,40 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
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Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(metoximetil)-pirazin-2-carboxamida
Fue disuelto (4,4-difluorociclohexil)amina (0,676 g, 5,00 mmol) en tolueno seco (5,0 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2,0 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue eliminado y la solución fue dejada agitándose durante 2 h a temperatura ambiente. Luego fue añadido a una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,441 g, 1,09 mmol) en tolueno (3,0 mL) en Ar. Calentamiento a 50ºC durante 20 h. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y HCl (ac., 2 M, 10 mL) fue lentamente añadido (gota a gota). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída además con diclorometano (3 x 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 30 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (40 mL) y salmuera (70 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-diclorometano, 0-6%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxamida (0,511 g, 1,01 mmol, 92%) como un polvo amarillento.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H, J=8,1 Hz, N-H), 7,49 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,19-4,04 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,26-2,04 (m, 4H), 2,04-1,82 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{25}H_{23}Cl_{2}F_{2}N_{3}O_{2}+H]^{+}: 506,1213. Encontrado: 506,1208.
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Ejemplo 61
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxamida
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxílico
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (0,561 g, 1,39 mmol) en diclorometano (7 mL). Fueron añadidos bromuro de p-fluorobencilo (0,659 g, 3,49 mmol) e hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (47 mg, 0,14 mmol) y luego NaOH (ac., 50% p/p, 7 mL). La mezcla adoptó rápidamente un color rojo brillante, que luego se oscureció gradualmente con el tiempo. Agitación fuerte de la noche a la mañana. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 4 M, 100 mL) (gota a gota). La mezcla resultante fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (50 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (4 x 50 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron secadas con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-40%; según se alcanzaba el 40% de EtOAc fue añadido ácido fórmico al eluyente, 1% v/v) para proporcionar el ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxílico crudo (0,534 g) como un aceite amarronado. El material 
\hbox{fue usado como tal en la siguiente etapa sin más
purificación.}
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla del ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxílico (0,534 g, 1,10 mmol) en diclorometano (12 mL) y MeOH (3 mL) fue añadido trimetilsililo diazometano (0,69 mL, 1,38 mmol, 2 M en hexanos) a tal velocidad (aprox. 5 min) para mantener la evolución de nitrógeno bajo control. Después de que la adición fuera completa la mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la mañana siguiente unas pocas gotas de ácido acético fueron añadidos para destruir el exceso de trimetilsililo diazometano. Fue añadido gel de sílice (aprox. 3 g) y los disolventes fueron evaporados. El residuo obtenido fue puesto en la cabeza de una columna pre-empaquetada (gel de sílice, heptano) y los productos fueron eluidos usando un gradiente de EtOAc-heptano (0-20%). Fue obtenido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de metilo (0,384 g, 0,772 mmol, 70%) como un aceite viscoso incoloro.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,40 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxamida
Fue disuelta (4,4-difluorociclohexil)amina (0,691 g, 5,11 mmol) en tolueno seco (5,0 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue eliminado y la mezcla fue dejada agitándose durante 2 h a temperatura ambiente; posteriormente, fue obtenida una solución de amida de aluminio aprox. 0,67 M. Una parte de esta solución (0,9 mL, 1,3 mmol, correspondiente a aprox. 8,6 eq.) fue añadida a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxilato de metilo (35 mg, 0,070 mmol), que había sido puesto en un matraz seco en Ar. Calentamiento a 50ºC durante aprox. 19 h. Bajo enfriamiento la mezcla de reacción a 0ºC fue añadido tolueno (1 mL) antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 2 M, 1 mL) (gota a gota). Después de agitar a 0ºC durante 1 h la mezcla obtenida fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (10 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-diclorometano, 0-3%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxamida (33 mg, 0,055 mmol, 78%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 1H, J=8,2 Hz, N-H), 7,47 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,44-7,35 (m, 6H), 7,33 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 4H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{31}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}+H]^{+}: 600,1432. Encontrado: 600,1445.
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Ejemplo 62
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoroperidin-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo
Fue disuelto 5,6-bis(4-clorofenil)-3-formilpirazin-2-carboxilato de etilo (92 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,8 mL) y fue añadida 4,4-difluoropiperidina (56 mg, 0,46 mmol). Finalmente, fue añadido triacetoxiborohidruro de sodio (73 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción fue dejada agitándose de la noche a la mañana a temperatura ambiente. A la mañana siguiente la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de EtOAc (30 mL) y NaHCO_{3} (ac., sat., 30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (15 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-20%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (89 mg, 0,18 mmol) como un aceite pegajoso incoloro.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,40 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 4H), 4,48 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,05 (s, 2H), 2,72-2,54 (m, 4H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,47 (t, 3H, J=7,1 Hz).
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Etapa B
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida
El hidrocloruro de piperidin-1 amina (0,683 g, 5,00 mmol) fue suspendido en tolueno seco (5,0 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue retirado y la mezcla fue dejada agitando durante 3 h a temperatura ambiente; posteriormente, fue obtenida una solución de amida de aluminio aprox. 0,67 M. Una parte de esta solución (2,0 mL, 1,3 mmol, correspondiente a aprox. 7,4 eq.) fue añadida a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (0,092 g, 0,18 mmol), que había sido puesto en un matraz seco en Ar. Calentamiento a 50ºC durante 18 h. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido tolueno (aprox. 2 mL) antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 2 M, 2 mL) (gota a gota). La mezcla obtenida fue dejada agitándose a 0ºC durante aprox. 3 h antes de que fuera transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y agua (30 mL). El pH de la capa acuosa fue ajustado a 6-7 con NaOH (ac., 2 M). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (10 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado mediante dos rondas de cromatografía de columna: 1) gel de sílice, EtOAc-heptano, 0-50%; 2) gel de sílice, EtOAc-diclorometano, 0-30%. Esto proporcionó 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida (82 mg, 0,15 mmol, 80%) como un aceite viscoso amarillento.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (s ancho, 1H, N-H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,98-2,86 (m, 4H), 2,86-2,78 (m, 4H), 2,10-1,94 (m, 4H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,56-1,42 (m, 2H).
HRMS calc. para [C_{28}H_{29}Cl_{2}F_{2}N_{5}O+H]^{+}: 560,1796. Encontrado: 560,1794.
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Ejemplo 63
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida
Fue disuelta (4,4-difluorociclohexil)amina (0,691 g, 5,11 mmol) en tolueno seco (5,0 mL) en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2 M en tolueno, 5,0 mmol). Después de que la adición de Me_{3}Al fue completa el baño de hielo fue eliminado y la mezcla fue dejada agitándose durante 2 h a temperatura ambiente; posteriormente, fue obtenida una solución de amida de aluminio aprox. 0,67 M. Una parte de esta solución (2,2 mL, 1,5 mmol, correspondiente a aprox. 8 eq.) fue añadida a 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxilato de etilo (0,092 g, 0,18 mmol), que había sido puesto en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Calentamiento a 50ºC durante 19 h. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido tolueno (aprox. 2 mL) antes de que fuera añadido lentamente HCl (ac., 2 M, 2 mL) (gota a gota). La mezcla obtenida fue dejada agitándose a 0ºC durante 1 h antes de que fuera transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (10 mL) y salmuera (30 mL) antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-diclorometano, 0-14%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida (84 mg, 0,14 mmol, 78%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (s ancho, 1H, J=8,1 Hz, N-H), 7,45 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,5 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,18-4,04 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 4H), 2,26-1,86 (m, 12H).
HRMS calc. para [C_{29}H_{28}Cl_{2}F_{4}N_{4}O+H]^{+}: 595,1655. Encontrado: 595,1611.
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Ejemplo de referencia 64
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxamida
El hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidin-1-amina (0,863 g, 5,00 mmol) fue suspendido en tolueno seco (5,0 mL) en un matraz de fondo redondo seco en Ar. Bajo enfriamiento a 0ºC fue añadido gota a gota trimetilaluminio (2,5 mL, 2,0 M en tolueno, 5,0 mmol). Cuando la adición de Me_{3}Al fue completa el matraz fue retirado del baño de hielo y la mezcla fue dejada agitándose a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h la solución de color coñac (no del todo homogénea: quedaban unos pocos copos sólidos) fue añadida a una solución de 5,6-bis(4-clorofenil)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,407 g, 1,00 mmol) en tolueno seco (3,0 mL) en Ar. Calentamiento a 50ºC durante 20 h. Bajo enfriamiento la mezcla de reacción a 0ºC fue añadido lentamente (gota a gota) HCl (ac., 2 M, 10 mL). La mezcla obtenida fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de diclorometano (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída después con diclorometano (3 x 30 mL). Las fases orgánicas recuperadas fueron lavadas con agua (40 mL) y salmuera antes de secar con MgSO_{4}. Bajo la evaporación de los disolventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc-diclorometano, 0-15%) para proporcionar 5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(metoximetil)pirazin-2-carboxamida (0,401 g, 0,79 mmol, 78%) como un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63 (s ancho, 1H, N-H), 7,48 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,7 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,17-3,07 (m, 4H), 2,30-2,17 (m, 4H).
HRMS calc. para [C_{24}H_{22}Cl_{2}F_{2}N_{4}O_{2}+H]^{+}: 507,1166. Encontrado: 507,1165.
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Actividad farmacológica
Los compuestos de la presente invención son activos contra el producto receptor del gen CB1. Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor de CB1 (IC50 <1 micromolar). Los compuestos de mayor preferencia tienen un IC50 < 200 nanomolar. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores centrales de cannabinoides es demostrable en los métodos descritos en Devane et al. Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 o los descritos en los documentos WO01/70700 o EP 656354. Alternativamente, el ensayo se puede efectuar como sigue.
Se suspendieron 10 \mug de membranas preparadas a partir de células establemente transfectadas con el gen CB1 en 200 \mul de NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, HEPES 50 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, BSA al 0,1% y GDP 100 \muM. Se añadió una concentración de agonista EC80 (CP55940), la concentración requerida del compuesto de ensayo y [^{35}S]-GTP\gammaS 0,1 \muCi. Se dejó seguir la reacción proceder a una temperatura de 30ºC durante 45 min. A continuación, se transfirieron las muestras a filtros GF/B mediante el uso de un recolector de células y se lavaron con tampón de lavado (Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, NaCl 50 mM). Seguidamente, se cubrieron los filtros con agente de centelleo y se efectuó el recuento de la cantidad de [^{35}S]-GTP\gammaS retenida por el filtro.
La actividad se mide en ausencia de todos los ligandos (actividad mínima) o en presencia de una concentración EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades se establecen como 0% y 100% respectivamente. A varias concentraciones de ligando nuevo, se calcula la actividad como porcentaje de la actividad máxima y se representa gráficamente. Se ajustan los datos usando la ecuación y=A+((B-A)/1+((C/x) ÙD)) y se determina el valor de IC50 como la concentración requerida para dar lugar a la mitad de la inhibición máxima de GTP\gammaS enlazante bajo las condiciones utilizadas.
Los Ejemplos seleccionados de la presente invención exhiben los siguientes datos:
Ejemplo 9: 1,8 nM
Ejemplo 27: 13,5 nM
Ejemplo 35: 1,4 nM
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios adicionales en términos de potencia, selectividad, biodisponibilidad, semi-vida en plasma, permeabilidad de sangre-cerebro, unión de proteínas de plasma o solubilidad comparado con los agentes representativos antagonistas de referencia de CB1/agonistas inversos.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo cada uno independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z;
Z representa un grupo alquilo C_{1-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alquil C_{1-3}-sulfoniloxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo, acetilo, un grupo heterocíclico aromático que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo o trifluorometoxi y un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, bencilo o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo de fórmula X-Y-NR^{5}R^{6}
en el que X es CO o SO_{2}
e Y está ausente o representa NH opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}
y R^{5} y R^{6} representan independientemente:
un grupo alquilo-C_{1-6};
un grupo (amino)alquilo-C_{1-4}- en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C_{1-3};
un grupo (cicloalquil C_{3-12})(CH_{2})_{g}- en el que g es 0, 1, 2 ó 3 en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, alquil C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
un grupo -(CH_{2})_{r}(fenilo )_{s} en el que r es 0,1, 2, 3 ó 4, s es 1 donde r es 0 a no ser que s sea 1 ó 2 y los grupos fenilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos representados por Z;
naftilo;
antracenilo;
un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, bencilo o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
1-adamantilmetilo;
un grupo -(CH_{2})_{t} Het en el que t es 0, 1, 2, 3 ó 4, la cadena alquilenílica está opcionalmente sustituida por uno o más grupos alquilo-C_{1-3} y Het representa un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados entre un grupo alquilo-C_{1-5}, un grupo alcoxi-C_{1-5} o un grupo halo;
o R^{5} representa H y R^{6} es como se ha definido anteriormente;
o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno de los átomos siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-6} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
R^{4} representa un grupo de fórmula (CH_{2})_{n}COOR^{7}
en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R^{7} representa un grupo alquilo C_{4-12}, un grupo cicloalquilo C_{3-12} o un grupo (cicloalquil C_{3-12})alquil C_{1-3}- cada uno de los cuales opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo-C_{1-6}; fluoro, amino o hidroxi, o
R^{7} representa un grupo -(CH_{2})_{a}fenilo en el que a es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes o
R^{7} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, grupos acilo C_{1-3}, hidroxi, amino o bencilo; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}- R^{8} en el que o y p representan independientemente un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4 y R^{8} representa un grupo alquilo C_{1-12} con la condición de que R^{4} no es un grupo alcoxi C_{1-3}-metilo, o R^{8} representa fenilo opcionalmente e independientemente sustituido por uno o más grupos Z o R^{8} representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno en el que cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes;
R^{4} representa un grupo alquilo C_{4-12} opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, o amino; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{q}R^{9} en el que q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R^{9} representa un grupo cicloalquilo C_{3-12}, fenilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre o nitrógeno en el que cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos representados por Z que pueden ser iguales o diferentes; o
R^{4} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-O-(CO)- R^{10} en el que m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, en el que R^{10} representa un grupo alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, hidroxi, o amino o R^{10} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{q}R^{9} en el que q y R^{9} es como se describe previamente,
en el que la expresión grupo heterocíclico aromático significa un anillo monocíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre.
2. Una fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 como se representa por la fórmula IIa
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en el que R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo opcionalmente e independientemente sustituido por halo o piridilo,
R^{4} representa un grupo alquilo C_{4-8}, un grupo CH_{2}OR^{8} en el que R^{8} es un grupo alquilo C_{4-8}, un grupo CO_{2}R^{7} en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{4-8},
e Y representa NH y
R^{5} representa H y
R^{6} representa perfluorofenilo o fenilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo o R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos representan piperidino, morfolino o piperazino cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-6} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};
o Y está ausente y
R^{5} representa H o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por amino;
R^{6} representa tetrahidropiranilo o 4-piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-3}, hidroxi, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, bencilo, alcanoilo C_{1-5} o un grupo amino -NR^{x}R^{y} en el que R^{x} y R^{y} representan independientemente H o alquilo C_{1-4} o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por amino;
o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos representan piperidino, morfolino o piperazino cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3} o fluoro.
3. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 como se representa por la fórmula IIb
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en el que R^{1} y R^{2} representan fenilo independientemente y opcionalmente sustituido por uno o más cloro; y
R^{7} representa butilo, terc-butilo, ciclohexilo o bencilo.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir de uno o más de los siguientes:
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de ciclohexilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de bencilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino}carboxil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({[trans-2-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(trifluorometil)fenil]hidrazino}carbonil)-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(morfolin-4-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-({2-[4-(terc-butilhidrazino}carbonil)pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluorociclohexil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(pentilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(1-etilpropil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)amino]carbonil}-pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(fenoximetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-1-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
6-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
piperidin-1-ilamida del ácido 5,6-bis-(4-cloro-fenil)-3-propoxi-pirazin-2-carboxílico;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-(1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-2H-tetrazol-2-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(5-morfolin-4-il-1H-tetrazol-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-2H-tetrazol-2-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-il-3-[(5-pirrolidin-1-il-1H-tetrazol-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}pirazin-2-carboxamida;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-N-piperidin-1-ilpirazin-2-carboxamida; o
5,6-bis(4-clorofenil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]pirazin-2-carboxamida;
y las sales aceptables farmacéuticamente de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir de uno o más de los siguientes:
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de butilo;
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de ciclohexilo; y
5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxilato de bencilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en cualquier reivindicación precedente para uso como un medicamento.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia y trastorno bipolar, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos tales como demencia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, Chorea de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunes, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad.
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