ES2285544T3 - Derivados de pirrolo-pirazina utiles como moduladores de cb1. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo, piridilo, alquilo C1-10, alcoxi C1-10 o cicloalquilo C3-15; R3 representa un grupo alquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, un grupo fenil-alquilo C1-4, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo C1-4, o un grupo R4(CH2)n-, en el que R4 representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; X e Y representan, independientemente, O o S; m y n representan, independientemente, 0 ó 1; en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z, en el que Z representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, hidroxi, halo, trifluorometilsulfonilo, bencilo, nitro, amino,mono- o di-alquil C1-4-amino, mono- o di-alquil C1-3-amido, alquil C1-3-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C1-3-carbamoilo, sulfamoilo o acetilo.

Description

Derivados de pirrolo-pirazina útiles como moduladores de CB_{1}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula I, a procedimientos para preparar tales compuestos útiles en el tratamiento de la obesidad, de trastornos psiquiátricos y neurológicos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
Se sabe que ciertos moduladores de CB_{1} (conocidos como antagonistas, o agonistas inversos) son útiles en el tratamiento de la obesidad, de trastornos psiquiátricos y neurológicos (documentos WO 01/70700 y EP 656354). Sin embargo, existe la necesidad de moduladores de CB_{1} con propiedades fisicoquímicas y/o propiedades DMPK y/o propiedades farmacodinámicas mejoradas.
La 2,3-difenil-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona se describe en Agricultural and Biological Chemistry
(1981), 45(9), 2129-30 y en Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition (1971), 9(4), 1117-38.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo, tienilo, piridilo, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-15};
R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-15}, un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo C_{1-4}, o un grupo R^{4}(CH_{2})_{n}-, en el que R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X e Y representan, independientemente, O o S;
m y n representan, independientemente, 0 ó 1;
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z, en el que Z representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, hidroxi, halo, trifluorometilsulfonilo, bencilo, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo o acetilo.
En un grupo particular de compuestos de fórmula I, R^{1} y R^{2} representan, independientemente, fenilo, tienilo, piridilo, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-15};
R^{3} representa un grupo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-15}, un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroaril-alquilo C_{1-4}, o un grupo R^{4}(CH_{2})_{n}-, en el que R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X e Y representan, independientemente, O o S;
m y n representan, independientemente, 0 ó 1;
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z, en el que Z representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, hidroxi, halo, trifluorometilsulfonilo, bencilo, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo o acetilo.
Un grupo particular de compuestos de fórmula I se representa mediante la fórmula IA
2
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente en el primer o segundo párrafo inmediatamente antes.
Se entenderá que, cuando está presente un sustituyente Z en más de un grupo, estos sustituyentes se seleccionan independientemente pueden ser iguales o diferentes.
El término "cicloalquilo C_{3-15}" incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y espiro, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático de 5, 6, ó 7 miembros, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Grupos heteroarilo aromático adecuados incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo. Preferiblemente, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazenilo, y más preferiblemente pirrolilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo o piridilo.
Grupos heterocíclicos de 5 a 8 miembros adecuados, saturados o parcialmente saturados, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyen, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidro-1,3-tiazolilo, 1,3-tiazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo.
Particularmente, Z representa halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, difluorometoxi o trifluorometoxi.
A continuación se dan otros valores de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} en compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula IA. Se entenderá que tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
R^{1} y R^{2} representan, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o dos halo. Particularmente, R^{1} y R^{2} son idénticos. Más particularmente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno, 4-clorofenilo.
R^{3} representa fenil-alquilo C_{1-4}, piridil-alquilo C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-6}, piperidino, morfolino, pirrolidino, en los que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con halo, y el anillo piridílico está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, por ejemplo, trifluorometilo), o un grupo alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, por ejemplo, difluorometoxi o trifluorometoxi). Particularmente, R^{3} representa bencilo, halobencilo, piridilometilo, piperidino o un grupo alquilo C_{3-4}. Más particularmente, R^{3} representa 4-fluorobencilo, 4-piridilometilo, piperidino o terc-butilo.
X e Y representan ambos O.
m y n son ambos 0.
En un grupo de compuestos de formula I, R^{1} y R^{2} representan, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido, de forma independiente, con uno o dos cloro, R^{3} representa bencilo, halobencilo, piridilometilo, piperidino o un grupo alquilo C_{3-4}, X e Y son ambos O, y m y n son ambos 0.
"Sal farmacéuticamente aceptable", cuando tales sales sean posibles, incluyen tanto sales de adición de ácidos como sales de adición de bases, farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de Fórmula I que sea suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I que sea suficientemente básico, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de sodio, de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris(2-hidroxietil)amina.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones anejas, una fórmula o nombre químico dado deberá englobar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y sus racematos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros individuales, cuando existan tales isómeros y enantiómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, tales como, por ejemplo, hidratos. Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar mediante separación del racemato, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, resolución o mediante HPLC. Los diastereómeros se pueden aislar por separación de mezclas de isómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, HPLC o mediante cromatografía ultrarrápida. Como alternativa, los estereoisómeros se pueden obtener mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales, en condiciones que no provocarán la racemización o epimerización, o mediante derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Todos los tautómeros, cuando sea posible, están incluidos dentro del alcance de la invención.
Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones anejas.
Excepto que se establezca o se indique de otro modo, el término "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado. Los ejemplos de dicho alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario.
Excepto que se establezca o se indique de otro modo, el término "alcoxi" representa un grupo O-alquilo, en el que alquilo es como se define anteriormente.
Excepto que se establezca o se indique de otro modo, el término "halógeno" debe significar flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos específicos de la invención son uno o más de los siguientes: 2,3-bis(4-clorofenil)-6-(4-fluorobencil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona; 2,3-bis(4-clorofenil)-6-(piridin-4-ilmetil)-5H-pirrolo[3,4-b]-pirazin-5,7(6H)-diona; 2,3-bis(4-clorofenil)-6-piperidin-1-il-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona; o 6-terc-butil-2,3-bis(4-clorofenil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Métodos de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se esquematiza más abajo, según cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, y los compuestos también se pueden preparar como se describió en la técnica anterior para compuestos estructuralmente relacionados.
Los compuestos de fórmula I, en la que m y n son cada uno 0, y X e Y son ambos O, se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente deshidratante, por ejemplo cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de un disolvente para el compuesto de fórmula II, a una temperatura en el intervalo de 0-100ºC.
Esquema Sintético
3
Los compuestos de fórmula I en la que X o Y, o tanto X como Y, son S, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que X e Y son ambos O, con una cantidad molar apropiada del reactivo de Lawesson, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I en la que n y m es 1, o ambos son 1, se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula I, en la que n y m son ambos 0, con una cantidad molar apropiada de agente oxidante, por ejemplo un peróxido, por ejemplo peróxido de hidrógeno o peróxido sulfúrico.
Se cree que algunos compuestos de fórmula II y III son nuevos, y forman parte de la presente invención.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente mediante las vías oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o mediante otras vías inyectables, mediante la vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o vía inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son de alrededor de 0,001-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-1 mg/kg de peso corporal.
Se prefieren las formulaciones orales, particularmente comprimidos o cápsulas que se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, y que proporcionan dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según un aspecto adicional de la invención, también se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención como ADHD, epilepsia, y patologías relacionadas, y trastornos neurológicos tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea). Los compuestos son también potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de indicaciones de abuso prolongado, adicción y/o recaída, por ejemplo para tratar la dependencia de una droga (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o para tratar síntomas de la retirada de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.). Los compuestos también pueden eliminar el aumento de peso que normalmente acompaña al abandono del tabaquismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se define previamente, para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención como ADHD, epilepsia, y patologías relacionadas, trastornos neurológicos tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), e indicaciones de abuso prolongado, adicción y/o recaída, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o para tratar los síntomas de la retirada de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.).
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar la obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia, y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención como ADHD, epilepsia, y patologías relacionadas, trastornos neurológicos tales como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), e indicaciones de abuso prolongado, adicción y/o recaída, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o para tratar los síntomas de la retirada de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.), que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite.
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo reduciendo el apetito y el peso corporal, manteniendo la reducción del peso y previniendo la recaída.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para evitar o invertir la ganancia de peso inducida por la medicación, por ejemplo la ganancia de peso provocada por un tratamiento o tratamientos antipsicóticos (neurolépticos). Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para evitar o invertir la ganancia de peso asociada con el abandono del tabaquismo.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de osteoclastos y la inhibición de la resorción ósea para el tratamiento de trastornos óseos, tales como osteoporosis, para osteopatía asociada con cáncer e hipercalcemia de cánceres, y para el tratamiento de la osteopatía de Paget. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos óseos con un antecedente inflamatorio, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, y para osteoporosis inducida por esteroides/fármacos.
Terapia de combinación
Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de obesidad, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y aterosclerosis. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un compuesto que produzca termogénesis, lipólisis, absorción de grasas, saciedad, o movilidad intestinal. Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que disminuya la relación de LDL:HDL, o con un agente que provoque una disminución, en los niveles circulantes, de LDL-colesterol. En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención también se pueden combinar con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con microangiopatías.
Los compuestos de la invención se pueden usar junto con otras terapias para el tratamiento de obesidad y sus complicaciones asociadas, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, incluyendo aquellas los fármacos de biguanida, insulina (análogos sintéticos de insulina) y antihiperglucémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa).
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en asociación con un agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales, o sus profármacos. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos, o solvatos de tales sales, o sus profármacos, son bien conocidos en la técnica.
Además, la combinación de la invención se puede usar en conjunción con una sulfonilurea. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol citados en esta Solicitud incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa). Adecuadamente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
En la presente Solicitud, la expresión "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon (inhibidores de IBAT). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina que se une a ácidos biliares.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrador de ácidos biliares, por ejemplo colestipol, colestiramina o colestagel.
Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de:
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster colesterílico);
un antagonista de la absorción del colesterol;
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomial);
un derivado del ácido nicotínico, que incluye productos de liberación lenta y de combinación;
un compuesto de fitosterol;
probucol;
un anticoagulante;
un ácido graso omega-3;
otro compuesto contra la obesidad;
un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un agente bloqueador adrenérgico alfa/beta, un estimulante adrenérgico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador;
un antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH);
un inhibidor de PDK; o
moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa;
un SSRI;
un antagonista de la serotonina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad, y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosis unitaria;
b)
un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a)
un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria;
b)
un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c)
un medio de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la obesidad, y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta Sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento terapéutico.
Además, un compuesto de la invención también se puede combinar con agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de trastornos o patologías asociadas con la obesidad (tales como diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensión, cardiopatía coronaria, hepatitis esteatorreica no alcohólica, osteoartritis y algunos cánceres) y patologías psiquiátricas y neurológicas.
Actividad farmacológica
Los compuestos de la presente invención son activos contra el producto del receptor del gen CB1. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores centrales de cannabinoides es demostrable en los métodos descritos en Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605, o aquellos descritos en los documentos WO 01/70700 o EP 656354. Como alternativa, el ensayo se puede realizar según lo siguiente.
Se suspendieron 10 \mug de membranas, preparadas a partir de células transfectadas establemente con el gen CB1, en 200 \mul de 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de DTT, 0,1% de BSA y 100 \muM de GDP. A esto se añadió una concentración EC80 de agonista (CP55940), la concentración requerida de compuesto de ensayo y 0,1 \muCi de [^{35}S]-GTP\gammaS. La reacción se dejó transcurrir a 30ºC durante 45 min. Las muestras se transfirieron entonces sobre filtros GF/B, usando una cosechadora de células, y se lavaron con tampón de lavado (50 mM de Tris (pH 7,4), 5 mM de MgCl_{2}, 50 mM de NaCl). Los filtros se cubrieron entonces con líquido de centelleo, y se contaron para determinar la cantidad de [^{35}S]-GTP\gammaS retenida por el filtro.
La actividad se mide en ausencia de todos los ligandos (actividad mínima), o en presencia de una concentración EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades se ajustan como la actividad de 0% y 100%, respectivamente. A diversas concentraciones de nuevo ligando, la actividad se calcula como un porcentaje de la actividad máxima, y se representa gráficamente. Los datos se ajustan usando la ecuación y = A + ((B-A)/1 + ((C/x)UD)), y se determina el valor de IC50 como la concentración requerida para dar la inhibición semimáxima de la unión a GTP\gammaS en las condiciones usadas.
Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor de CB1 (IC50 < 1 micromolar). Los compuestos más preferidos tienen IC50 < 200 nanomolar.
Se cree que los compuestos de la invención son antagonistas selectivos de CB1.
Ejemplos Abreviaturas
DCM -
diclorometano
DMF -
dimetilformamida
DMAP -
4-dimetilaminopiridina
EDC -
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TEA -
trietilamina
TFA -
ácido trifluoroacético
DMSO -
dimetilsulfóxido
DEA -
dietilamina
PCC -
clorocromato de piridinio
PyBOP -
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfonio
HBTU -
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DAST -
trifluoruro de (dietilamino)azufre
DIEA -
N,N-diisopropiletilamina
\vskip1.000000\baselineskip
t
triplete
s
singlete
d
doblete
q
cuartete
quint
quintete
m
multiplete
br
ancho
bs
singlete ancho
dm
doblete de multipletes
bt
triplete ancho
dd
doblete de dobletes
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas de cuadrupolo individual Micromass ZQ o de cuadrupolo individual Micromass LCZ, ambos equipados con una interfaz de electropulverización asistida neumáticamente (LC-MS). Las medidas de RMN ^{1}H se realizaron en un aparato Varian Mercury 300 o en un Varian Inova 500, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300 y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm, con CDCl_{3} como patrón interno. Se usó CDCl_{3} como el disolvente para RMN, excepto que se establezca de otro modo. La purificación se realizó en una HPLC semipreparativa con un colector de fracción accionado por masas, espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Shimadzu QP 8000 equipado con una columna C8 de 19 x 100 mm. La fase móvil usada fue, si no se afirma nada más, acetonitrilo y tampón (0,1 M de NH_{4}Ac:acetonitrilo 95:5).
Para aislar los isómeros, se usó una columna Kromasil CN E9344 (250 x 20 mm i.d.). Como fase móvil, se usó heptano:acetato de etilo:DEA 95:5:0,1 (1 ml/min.). La recogida de fracciones fue guiada usando un detector de UV (330 nm).
\newpage
Ejemplos de la invención Ejemplo 1
Etapa A
5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo 
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,2-bis(4-clorofenil)etano-1,2-diona, (20 g, 71,65 mmoles), diaminomaleonitrilo (8,5 g, 78,82 mmoles) y ácido acético (6 ml), en etanol (140 ml) y agua (93 ml), se calentó a 75ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió agua. El precipitado se filtró y se lavó con etanol y después con éter. El producto bruto se disolvió en DCM y se trató con carbón activado, después se filtró a través de celite. El sólido se recristalizó en DCM/etanol para dar el compuesto del título (17,3 g, 69%) como un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,49 (d, 4H), 7,38 (d, 4H).
Etapa B
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarbonitrilo, Ejemplo 1, Etapa A (16,3 g, 46,28 mmoles) y KOH (26 g, 463 mmoles) en agua (84 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (35%, 19 ml), seguido de unas pocas gotas de nonanol para reducir la espumación. La mezcla de reacción se puso a hervir a reflujo durante 2 h, se enfrió y se lavó con éter, y se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 M. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el producto bruto que se esterificó poniendo a reflujo en cloruro de hidrógeno/metanol (100 ml), seguido de la purificación mediante HPLC, dando 12,85 g del éster metílico. El éster metílico resultante en acetonitrilo (140 ml) y agua (90 ml) se trató con hidróxido de litio (2,95 g, 0,123 mmoles) a temperatura ambiente durante 1,5 h. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida, y la disolución acuosa se lavó con éter dietílico. La acidificación con ácido clorhídrico (2 M) dio el compuesto del título (11,8 g, 66% mmoles) como un sólido amarillo pálido que se aisló por filtración. RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,51 (d, 4H), 7,41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa C
2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona
6
Una mezcla de ácido 5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxílico, Ejemplo 1, Etapa B (6,7 g, 17,30 mmoles), y cloruro de acetilo (20 ml) se puso a hervir a reflujo toda la noche. El exceso de cloruro de acetilo se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (6,2 g, 97%) como un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,51 (d, 4H), 7,41 (d, 4H).
Etapa D
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}pirazin-2-carboxílico
7
Se mezcló (4-fluorobencil)amina (202 mg, 1,61 mmoles) con 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona, Ej. 1, Etapa C (544 mg, 1,47 mmoles), en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 60 h. La evaporación, seguido de la purificación mediante HPLC, dio el compuesto puro (700 mg, 96%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55-7,46 (m, 4H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,08-7,01 (m, 2H) 4,60 (s, 2H).
MS m/z calc. para [C_{25}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}F]H^{+} 496,0631, encontrado 496,0643 (M+H)^{+}
Etapa E
2,3-bis(4-clorofenil)-6-(4-fluorobencil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona
8
El ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-{[(4-fluorobencil)-amino]carbonil}pirazin-2-carboxílico, Ej. 1, Etapa D (220 mg, 0,443 mmoles), se disolvió en cloruro de metileno (5 ml). Se añadió DMF (20 microlitros), y después cloruro de oxalilo (1 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (156 mg, 74%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,42 (m, 6H), 7,36-7,30 (d, 4H), 7,05-6,96 ("t", 2H), 4,95 (s, 2H). MS m/z calc. para [C_{25}H_{14}Cl_{2}FN_{3}O_{2}]H^{+} 478,0528, encontrado 478,0559 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 2,3-bis(4-clorofenil)-6-(piridin-4-ilmetil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona
9
La 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona, Ej. 1, Etapa C (214 mg, 0,58 mmoles), se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), seguido de (piridin-4-ilmetil)amina (62 mg, 0,58 mmoles). Después de 5 días a temperatura ambiente, se añadieron DMF (20 microlitros) y cloruro de tionilo (1 ml). El disolvente se eliminó a vacío después de 1 hora, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (104 mg, 39%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (s ancho, 2H), 7,45 (d, 4H), 7,35-7,29 (m, 6H), 4,97 (s, 2H).
MS m/z calc. para [C_{24}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{2}]H^{+} 461,0572, encontrado 461,0585 (M+H)^{+}
Ejemplo 3
Etapa A
Ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxílico
10
Una disolución de piperidin-1-amina (292 mg, 2,91 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió a una disolución de 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona, Ej. 1, Etapa C (1,03 g, 2,78 mmoles), en acetonitrilo (10 ml). Después de 2 horas, el disolvente se eliminó a vacío, y el compuesto del título se pudo aislar mediante cristalización en acetonitrilo. El rendimiento fue 807 mg (62%).
RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,55 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,05-2,97 (m, 4H), 1,84-1,77 (m, 4H), 1,54-1,46 (m, 2H).
MS m/z calc. para [C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{4}O_{3}]H^{+} 471,0991, encontrado 471,0994 (M+H)^{+}.
Etapa B
2,3-bis(4-clorofenil)-6-piperidin-1-il-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona
11
Se añadió cloruro de oxalilo (0,4 ml) a ácido 5,6-bis(4-clorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]pirazin-2-carboxílico (229 mg, 0,486 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Después de 10 minutos, se añadió agua, y después disolución de carbonato de sodio.
La fase orgánica se lavó con agua, y se evaporó el disolvente. El producto se aisló mediante cristalización en cloruro de metileno/hexano (92 mg, 42%).
RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,47 (d, 4H), 7,34 (d, 4H), 3,41-3,36 (m, 4H), 1,84-1,76 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H).
MS m/z calc. para [C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}]H^{+} 453,0918, encontrado 453,0885 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4
Etapa A
Ácido 3-[(terc-butilamino)carbonil]-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico
12
A una disolución de 2,3-bis(4-clorofenil)furo[3,4-b]pirazin-5,7-diona, Ej. 1, Etapa C (500 mg, 1,35 mmoles), en acetonitrilo (10 ml), se añadió terc-butilamina (99 mg, 1,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 15 min., para dar el compuesto del subtítulo. RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,46-7,41 (m, 4H), 7,38-7,34 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). MS m/z 444 (M+H)^{+}.
Etapa B
6-terc-butil-2,3-bis(4-clorofenil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona
13
A una disolución del ácido 3-[(terc-butilamino)-carbonil]-5,6-bis(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico, Ej. 4, Etapa A (100 mg, 0,23 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml), se añadió cloruro de oxalilo (2,5 ml) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces a través de sílice y la HPLC preparativa dio el compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 7,45 (d, 4H), 7,32 (d, 4H), 1,75 (s, 9H). MS m/z 426 (M+H)^{+}.

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula (I)
14
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo, tienilo, piridilo, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-15};
R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-15}, un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo C_{1-4}, o un grupo R^{4}(CH_{2})_{n}-, en el que R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X e Y representan, independientemente, O o S;
m y n representan, independientemente, 0 ó 1;
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z, en el que Z representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, hidroxi, halo, trifluorometilsulfonilo, bencilo, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo o acetilo.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
15
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente fenilo, tienilo, piridilo, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-15};
R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-15}, un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo C_{1-4}, o un grupo R^{4}(CH_{2})_{n}-, en el que R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X e Y representan, independientemente, O o S;
m y n representan, independientemente, 0 ó 1;
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z, en el que Z representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más fluoro, hidroxi, halo, trifluorometilsulfonilo, bencilo, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino, mono- o di-alquil C_{1-3}-amido, alquil C_{1-3}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carboxi, ciano, carbamoilo, mono- o di-alquil C_{1-3}-carbamoilo, sulfamoilo o acetilo.
3. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes:
2,3-bis(4-clorofenil)-6-(4-fluorobencil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona;
2,3-bis(4-clorofenil)-6-(piridin-4-ilmetil)-5H-pirrolo[3,4-b]-pirazin-5,7(6H)-diona;
2,3-bis(4-clorofenil)-6-piperidin-1-il-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona; o
6-terc-butil-2,3-bis(4-clorofenil)-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-5,7(6H)-diona;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamento.
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, epilepsia, y patologías relacionadas, y trastornos neurológicos tales como demencia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, e indicaciones de abuso prolongado, adicción y/o recaída.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de obesidad.
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