ES2329616T3 - Preparacion y uso de derivados de tetrahidropirrolo(3,2-c)piridin-4-ona para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos. - Google Patents
Preparacion y uso de derivados de tetrahidropirrolo(3,2-c)piridin-4-ona para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo C3-7 sustituido por uno o más átomos de flúor, o R1 representa un grupo alquilo C1-7-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor; R2 representa ciano, o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por hidroxi o por un grupo NRaRb en el que Ra y Rb representan, independientemente, H o un grupo alquilo C1-3; R3 representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NRcRd en el que Rc y Rd representan, independientemente, H o un grupo alquilo C1-3; y ----- es un enlace opcional adicional entre las posiciones 6 y 7; R4 representa cloro, flúor, ciano o metilo; n es 1, 2 ó 3 y cada R4 se selecciona, independientemente, cuando n > 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Preparación y uso de derivados de
tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos y
neurológicos.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos
4,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
y 4,5 -dihidropi-
rrolo[3,2-c]piridin-4-ona de fórmula I, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
rrolo[3,2-c]piridin-4-ona de fórmula I, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que ciertos moduladores de CB_{1}
(conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles en el
tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos y
neurológicos (documentos WO01/70700 y EP 656354). El documento
WO03/027114 describe el uso de derivados
1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridina
y
1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, existe una
necesidad de moduladores de CB_{1} con mejores propiedades
fisicoquímicas y/o propiedades de DMPK y/o propiedades
farmacodinámicas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un grupo alquilo
C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
- - - - - es un enlace
opcional adicional entre las posiciones 6 y 7;
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula IA
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más
átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de
flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula IB
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más
átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de
flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ahora siguen valores adicionales de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} en compuestos de fórmula I, fórmula IA y
IB. Se entenderá que tales valores se pueden usar donde sea
apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones definidas en lo que antecede o en lo sucesivo.
De forma conveniente, R^{1} representa un
grupo alquilo C_{1-7} -sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de flúor, por ejemplo,
4,4,4-trifluorobutil-1-sulfonilo,
4-fluorobutil-1-sulfonilo,
3,3,3-trifluoropropil-1-sulfonilo,
o
3-fluoropropil-1-sulfonilo.
De forma conveniente, R^{1} representa un grupo alquilo
C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor,
por ejemplo, 4,4,4-trifluorobutilo,
4-fluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo o
3-fluoropropilo. Más particularmente, R^{1}
representa un grupo alquilo
C_{3-5}-sulfonilo, sustituido en
posición terminal por uno o más átomos de flúor.
De forma conveniente, R^{2} representa ciano,
o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente
sustituido por hidroxi, por ejemplo metilo, etilo o hidroximetilo o
un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3}, por ejemplo aminometilo, metilaminometilo
o dimetilaminometilo. Particularmente, R^{2} representa metilo o
hidroximetilo. Más particularmente, R^{2} representa metilo.
De forma conveniente, R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye, opcionalmente, por uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, fluoro o un grupo NR^{c}R^{b} en el
que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}, por ejemplo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
2-hidroxiciclohexilo,
3-hidroxiciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
2-aminociclohexilo,
3-aminociclohexilo,
2-dimetilaminociclohexilo,
3-dimetilaminociclohexilo o
4,4-difluorociclohexilo. Particularmente, R^{3}
representa piperidin-1-ilo.
De forma conveniente, R^{4} representa cloro,
fluoro, ciano o metilo y n es 1, 2 ó 3, por ejemplo,
2,4-dicloro, 2-cloro,
2-metil, 2-ciano,
3-ciano, 4-ciano,
3-fluoro-5-ciano o
2-metil-4-cloro.
Particularmente, R^{4} representa 2-cloro cuando
n es 1, o R^{4} representa 2,4-dicloro o
2-cloro-4-fluoro
cuando n es 2. Más particularmente, R^{4} representa
2-cloro cuando n es 1, o R^{4} representa
2,4-dicloro cuando n es 2.
De forma conveniente, n es 1, 2 ó 3.
Particularmente, n es 2 ó 3.
"Sal farmacéuticamente aceptable", cuando
tales sales son posibles, incluye sales de adición tanto de ácido
como de base, farmacéuticamente aceptables. Una sal adecuada,
farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula I es, por
ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula I que
sea suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición ácida
con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo una sal
hidrocloruro, una sal hidrosulfato, una sal sulfato, una sal
metanosulfonato, una sal fenilsulfonato o una sal
1,5-naftalen-disulfonato o, por
ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que sea
suficientemente ácido con una base.
A lo largo de la especificación y de las
reivindicaciones adjuntas, una fórmula o un nombre químico
determinado abarca todos los estereómeros e isómeros ópticos y sus
racematos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los
enantiómeros separados, en el caso de que tales isómeros y
enantiómeros existan, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus solvatos, tales como, por ejemplo, los hidratos.
Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por
ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los
enantiómeros se pueden aislar por separación del racemato, por
ejemplo, mediante cristalización fraccionada, resolución o HPLC.
Los diastereómeros se pueden aislar por separación de mezclas de
isómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, HPLC o
cromatografía instantánea. Alternativamente, los estereómeros se
pueden preparar por síntesis quiral, a partir de materiales de
partida quirales en condiciones que no provoquen racemización o
epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos
los estereómeros se incluyen dentro del alcance de la invención.
Todos los tautómeros, si es posible, se incluyen dentro del alcance
de la invención. La presente invención abarca también compuestos
que contienen uno o más isótopos, por ejemplo, ^{14}C, ^{11}C o
^{19}F y su uso como compuestos marcados isotópicamente para
estudios farmacológicos y metabólicos.
Las definiciones siguientes se aplicarán a lo
largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas.
A no ser que se establezca o indique de otra
manera, el término "alquilo" indica un grupo alquilo, lineal o
ramificado. Ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo o
terc-butilo. Los grupos alquilo preferidos son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo terciario.
A no ser que se establezca o indique de otra
manera, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o
yodo.
Los compuestos específicos de la invención
incluyen uno o más de los siguientes:
éster
4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico;
y
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, n y R^{4} son como se han definido previamente,
pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula II
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y n son como se ha definido previamente con un compuesto de fórmula
III
IIIR^{1}X
en la que R^{1} es como se ha
definido previamente y X representa un grupo saliente, por ejemplo
cloro, bromo o yodo, en un disolvente inerte, por ejemplo
diclorometano o acetona, en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina o
carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 25ºC a
150ºC.
Compuestos de fórmula II se pueden preparar como
se esboza en las Rutas Generales de Síntesis 1 y 2. Se cree que
ciertos compuestos de fórmula II son nuevos y se reivindican en este
documento como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular,
subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal,
transdérmica y/o vía nasal y/o por inhalación, en forma de
preparados farmacéuticos que comprendan el ingrediente activo o una
sal de adición farmacéuticamente aceptable, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente que se tenga que tratar y la vía de administración,
las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de los humanos son
aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente 0,01-1 mg/kg de peso corporal. Se
prefieren formulaciones orales, particularmente comprimidos o
cápsulas que se puedan formular por métodos conocidos por los
expertos en la materia, para proporcionar dosis del compuesto activo
en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg,
10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención, se ha
proporcionado también una formulación farmacéutica que incluye
cualquiera de los compuestos de la invención o derivados de los
mismos farmacéuticamente aceptables, mezclado con adyuvantes,
diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para
el tratamiento de la obesidad o del estado con sobrepeso, (por
ejemplo, estimulación de la pérdida de peso y mantenimiento de la
pérdida de peso), prevención de la ganancia de peso (por ejemplo,
inducida por la medicación o posterior al cese de fumar), para la
modulación del apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios
(por ejemplo, el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y
el comer compulsivo), las ansias (de fármacos, de tabaco, de
alcohol, de cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los
artículos alimenticios no esenciales), para el tratamiento de
trastornos psiquiátricos tal como los trastornos psicóticos y/o del
estado de ánimo, la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos,
los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos
ansio-depresivos, la depresión, la manía, los
trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del
control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de Gilles de la
Tourette), los trastornos de atención como ADD/ADHD, estrés, y los
trastornos neurológicos tales como demencia y disfunción cognitiva
y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer,
demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro
cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, y
demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o
neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de
Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad
de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinización y
los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, el síndrome de
Guillain-Barré).
Los compuestos son, también, potencialmente
útiles para la prevención o tratamiento de la dependencia y o de
los trastornos y comportamientos adictivos (por ejemplo, abuso del
alcohol y/o de las drogas, ludopatía, cleptomanía), trastornos de
abstinencia de las drogas (por ejemplo, abstinencia alcohólica con o
sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia del alcohol;
abstinencia de anfetaminas; abstinencia de cocaína; abstinencia de
nicotina; abstinencia opioide; abstinencia sedante, hipnótica o
ansiolítica con o sin alteraciones perceptivas; delirio de
abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica; y síntomas de
abstinencia debidos a otras substancias), cambios de humor inducidos
por alcohol y/o drogas, la ansiedad y/o trastorno del sueño con
aparición durante la abstinencia, y recaída por alcohol y/o
drogas.
Los compuestos son, también, potencialmente
útiles para la prevención o tratamiento de disfunciones neurológicas
tales como distonías, discinesias, acatisia, temblor y
espasticidad, tratamiento de una lesión de la médula espinal,
neuropatía, jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del
sueño (por ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del
sueño, apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño),
trastornos dolorosos y traumatismo craneal.
Los compuestos son, también, potencialmente
útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios y
cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arterioesclerosis,
angina de pecho, ritmos cardíacos anormales, y arritmias,
insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria,
cardiopatía, hipertensión, prevención y tratamiento de la
hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio,
accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica,
inflamación general del sistema vascular, choque septicémico,
accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral,
isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia
cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran
actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de
energía en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa,
diabetes sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hiperuricemia, tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa
disminuida en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X,
síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome Pickwick),
diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de colesterol HDL bajo
y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de adiponectina), trastornos
reproductores y endocrinos (por ejemplo, tratamiento del
hipogonadismo en machos, tratamiento de la infertilidad o como
anticonceptivo, anormalidades menstruales/emeniopatías,
poliquistosis ovárica, disfunción sexual y reproductora en mujeres
y en hombres (disfunción eréctil), individuos con deficiencia en GH,
hirsutismo en mujeres, talla pequeña variante normal) y
enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio (por
ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y
gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de la motilidad
gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea, vómito, náusea,
colecistopatía, litiasis biliar, reflujo gastroexofágico
relacionado con la obesidad, y úlceras).
Los compuestos son, también, potencialmente
útiles en el tratamiento de trastornos dermatológicos, cánceres
(por ejemplo, de colon, de recto, de próstata, de mama, de ovario,
de endometrio, de cérvix, de la vesícula biliar y de las vías
biliares), craneofaringioma, síndrome de
Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de
Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos de las vías
urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis
deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de encefalitis
vírica y artrosis) y trastornos ortopédicos. Los compuestos son,
también, potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de la
acalasia (exofágica).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I como se define previamente
para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad o
del estado con sobrepeso (por ejemplo, estimulación de la pérdida
de peso y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención de la
ganancia de peso (por ejemplo, inducida por la medicación o
posterior al cese de fumar), para la modulación del apetito y/o de
la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo, el trastorno por
atracón, la anorexia, la bulimia y el comer compulsivo), las ansias
(de fármacos, de tabaco, de alcohol, de cualquiera de los
macronutrientes o de los artículos alimenticios no esenciales),
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como los
trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, esquizofrenia y
trastorno esquizoafectivo, los trastornos bipolares, la ansiedad,
los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la
manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los
trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de
Gilles de la Tourette), trastornos de la atención como ADD/ADHD,
estrés, y los trastornos neurológicos tales como la demencia y la
disfunción cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia,
enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia
vascular, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva
relacionada con la edad, y demencia senil leve), los trastornos
neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis
Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados
con la desmielinización, los trastornos neuroinflamatorios (por
ejemplo, el síndrome de Guillain-Barré).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la dependencia
y/o de los trastornos y comportamientos adictivos (por ejemplo,
abuso del alcohol y/o de las drogas, ludopatía, cleptomanía),
trastornos de abstinencia de las drogas (por ejemplo, de
abstinencia de alcohol con o sin alteraciones perceptivas; delirio
de abstinencia del alcohol; abstinencia de anfetaminas; abstinencia
de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia opioide;
abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica con o sin alteraciones
perceptivas; delirio de abstinencia sedante, hipnótica o
ansiolítica; y síntomas de abstinencia debidos a otras substancias),
cambios de humor inducidos por alcohol y/o drogas, la ansiedad y/o
trastornos del sueño con aparición durante la abstinencia, y recaída
por alcohol y/o drogas.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis de disfunciones
neurológicas tales como distonías, discinesias, acatisia, temblor
y espasticidad, tratamiento de una lesión de la médula espinal,
neuropatía, jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del
sueño (por ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del
sueño, apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño),
trastornos dolorosos y traumatismo craneal.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos
inmunitarios y cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis,
arterioesclerosis, angina de pecho, ritmos cardíacos anormales, y
arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía
coronaria, cardiopatía, hipertensión, prevención y tratamiento de la
hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio,
accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica,
inflamación general del sistema vascular, choque septicémico,
accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral,
isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia
cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran
actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de
energía en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa,
diabetes sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hiperuricemia, tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa
disminuida en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X,
síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome Pickwick),
diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de colesterol HDL bajo
y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de adiponectina), trastornos
reproductores y endocrinos (por ejemplo, tratamiento del
hipogonadismo en machos, tratamiento de la infertilidad o como
anticonceptivo, anormalidades menstruales/emeniopatías,
poliquistosis ovárica, disfunción sexual y reproductora en mujeres
y en hombres (disfunción eréctil), individuos con deficiencia de GH,
hirsutismo en mujeres, talla pequeña variante normal) y
enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio (por
ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y
gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de la motilidad
gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea, vómito, náusea,
colecistopatía, litiasis biliar, reflujo gastroexofágico
relacionado con la obesidad, y
úlceras).
úlceras).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos
dermatológicos y cánceres (por ejemplo, de colon, de recto, de
próstata, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix, de la
vesícula biliar y de las vías biliares), craneofaringioma, síndrome
de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de
Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos de las
vías urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis
deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de encefalitis
vírica, artrosis) y trastornos ortopédicos.
En un aspecto todavía adicional, la presente
invención proporciona un método que comprende administrar una
cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un
paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de la
obesidad o del estado con sobrepeso, (por ejemplo, estimulación de
la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso),
prevención de la ganancia de peso (por ejemplo, inducida por la
medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del
apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo,
el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer
compulsivo), las ansias (de fármacos, de tabaco, de alcohol, de
cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los artículos
alimenticios no esenciales), para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos tales como los trastornos psicóticos y/o del estado
de ánimo, esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, los
trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos
ansio-depresivos, la depresión, la manía, los
trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del
control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de Gilles de la
Tourette), trastornos de la atención como ADD/ADHD, estrés, y los
trastornos neurológicos tales como demencia y disfunción cognitiva
y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer,
demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro
cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, y
demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o
neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de
Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad
de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinización y
los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, el síndrome de
Guillain-Barré).
En un aspecto todavía adicional, la presente
invención proporciona un método que comprende administrar una
cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un
paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de la
dependencia y de los trastornos y comportamientos adictivos (por
ejemplo, abuso del alcohol y/o de las drogas, ludopatía y
cleptomanía), trastornos de abstinencia de las drogas (por ejemplo,
de abstinencia del alcohol con o sin perturbaciones perceptivas;
delirio de abstinencia del alcohol; abstinencia de anfetaminas;
abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia
opioide; abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica con o sin
alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia sedante, hipnótica
o ansiolítica; y síntomas de abstinencia debidos a otras
substancias), cambios de humor inducidos por alcohol y/o drogas, la
ansiedad y/o trastornos del sueño con aparición durante la
abstinencia, y recaída por alcohol y/o drogas. En un aspecto
todavía adicional, la presente invención proporciona un método que
comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un
compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la
profilaxis o tratamiento de disfunciones neurológicas tales como
distonías, discinesias, acatisia, temblor y espasticidad,
tratamiento de una lesión de la médula espinal, neuropatía,
jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del sueño (por
ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del sueño, apnea
del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño), trastornos
dolorosos y traumatismo craneal.
En un aspecto todavía adicional, la presente
invención proporciona un método que comprende administrar una
cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un
paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de
trastornos inmunitarios y cardiovasculares (por ejemplo,
ateroesclerosis, arterioesclerosis, angina de pecho, ritmos
cardíacos anormales, y arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva,
arteriopatía coronaria, cardiopatía, hipertensión, prevención y
tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de
miocardio, accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica,
inflamación general del sistema vascular, choque septicémico,
accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral,
isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia
cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran
actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía
en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa, diabetes
sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, tolerancia
disminuida a la glucosa, glucosa disminuida en ayunas, resistencia
a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome
metabólico, síndrome X, síndrome de hipoventilación por obesidad
(síndrome Pickwick), diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de
colesterol HDL bajo y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de
adiponectina), trastornos reproductores y endocrinos (por ejemplo,
tratamiento del hipogonadismo en machos, tratamiento de la
infertilidad o como anticonceptivo, anormalidades
menstruales/emeniopatías, poliquistosis ovárica, disfunción sexual
y reproductora en mujeres y en hombres (disfunción eréctil),
personas con deficiencia de GH, hirsutismo en mujeres, talla
pequeña variante normal) y enfermedades relacionadas con los
sistemas respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica) y gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de
la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea,
vómito, náusea, colecistopatía, litiasis biliar, reflujo
gastroexofágico relacionado con la obesidad, y
úlceras).
úlceras).
En un aspecto todavía adicional, la presente
invención proporciona un método que comprende administrar una
cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un
paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de
trastornos dermatológicos y cánceres (por ejemplo, de colon, de
recto, de próstata, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix,
de la vesícula biliar y de las vías biliares), craneofaringioma,
síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner,
síndrome de Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos
de las vías urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo,
artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de
encefalitis vírica y artrosis) y trastornos ortopédicos.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad o del
estado de sobrepeso (por ejemplo, estimulación de la pérdida de peso
y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención o inversión de
la ganancia de peso (por ejemplo, efecto rebote, inducida por la
medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del
apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo,
el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer
compulsivo), las ansias (de drogas, de tabaco, de alcohol, de
cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los artículos
alimenticios no esenciales).
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el
tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como
los trastornos psicóticos, esquizofrenia, los trastornos bipolares,
la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la
depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los
trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la
bulimia, trastornos de la atención como ADHD, epilepsia y estados
relacionados, y los trastornos neurológicos, tales como demencia,
los trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple),
síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y
enfermedad de Alzheimer. Los compuestos son, también, potencialmente
útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios,
cardiovasculares, reproductores y endocrinos, choque septicémico y
enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y
gastrointestinal (por ejemplo, diarrea). Los compuestos son,
también, potencialmente útiles como agentes en el tratamiento del
abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por
ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina,
etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el tratamiento de los
síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína,
opiáceos, etc.). Los compuestos pueden, también, eliminar el aumento
de peso que normalmente acompaña al cese de fumar.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I como se ha definido
previamente para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad,
trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos,
esquizofrenia, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos
ansio-depresivos, la depresión, trastornos
cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos
obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia,
trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y estados
relacionados, los trastornos neurológicos, tales como demencia, los
trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple),
enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad de
Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductores
y endocrinos, choque septicémico, enfermedades relacionadas con los
sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y
abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por
ejemplo, en el tratamiento de la dependencia de las drogas
(nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el tratamiento de
los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína,
opiáceos, etc.).
Todavía en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento de la obesidad,
de los trastornos psiquiátricos como los trastornos psicóticos,
tales como la esquizofrenia y los trastornos bipolares, la
ansiedad, trastornos ansioso-depresivos, la
depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los
trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la
bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y
estados relacionados, los trastornos neurológicos, tales como
demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis
Múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad
de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares,
reproductores y endocrinos, choque septicémico, enfermedades
relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por
ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adición y/o indicaciones de
reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de
drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el
tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina,
etanol, cocaína, opiáceos, etc.), método que comprende administrar
una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula
I a un paciente en el uso del mismo.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, por
ejemplo, mediante la reducción del apetito y del peso corporal,
mantenimiento de la reducción de peso y prevención del efecto de
rebote.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse, también, para evitar o invertir la ganancia de peso
inducida por la medicación, por ejemplo la ganancia de peso
provocada por tratamiento o tratamientos antipsicóticos
(neurolépticos). Los compuestos de la presente invención pueden
usarse, también, para evitar o invertir la ganancia de peso
asociada con el cese de fumar.
Los compuestos de la presente invención son
adecuados para usar en el tratamiento de las anteriores indicaciones
en poblaciones de pacientes juveniles o adolescentes.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser, también, adecuados para usar en la regulación de la masa ósea
y en la pérdida ósea y, por lo tanto, útiles en el tratamiento de la
osteoporosis y de otras enfermedades óseas.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse, también, en el tratamiento de enfermedades hepáticas, por
ejemplo fibrosis hepática, cirrosis hepática alcohólica, hepatitis
vírica crónica, esteatohepatitis analcohólica o hepatitis por cáncer
de hígado.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la
obesidad tal como otros fármacos anti-obesidad, que
afectan al gasto de energía, glucolisis, gluconeogénesis,
glucogenolisis, lipolisis, lipogénesis, absorción de grasa,
almacenamiento de grasa, eliminación de grasa, hambre y/o de la
saciedad y/o mecanismos del ansia, apetito/motivación, ración
alimenticia, o motilidad G-I.
Los compuestos de la invención pueden
combinarse, adicionalmente, con otro agente terapéutico que sea útil
en el tratamiento de los trastornos asociados con la obesidad tal
como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, apnea
del sueño, asma, cardiopatías, ateroesclerosis, enfermedades macro y
microvasculares, esteatosis hepática, cáncer, trastornos
articulares y trastornos de la vesícula biliar. Por ejemplo, un
compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con
otro agente terapéutico que disminuya la tensión sanguínea o que
disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que provoque una
disminución en los niveles en circulación de colesterol LDL. En
pacientes con diabetes sacarina, los compuestos de la invención se
pueden, también, combinar con agentes terapéuticos usados para
tratar complicaciones relacionadas con
micro-angiopatías.
Los compuestos de la invención pueden usarse
junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus
complicaciones asociadas al síndrome metabólico y a la diabetes tipo
2, éstas incluyen fármacos de biguanida, insulina (análogos de
insulina sintéticos) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen
en reguladores de glucosa prandiales e inhibidores de
alfa-glucosidasa).
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede
administrarse junto con un agente de modulación de PPAR. Los agentes
de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista
alfa- y/o gamma-PPAR, o sus sales, solvatos,
solvatos de dichas sales o sus profármacos, farmacéuticamente
aceptables. Adecuados agonistas de alfa- y/o
gamma-PPAR, sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos, solvatos de dichas sales o sus profármacos son bien
conocidos en la técnica.
Además, la combinación de la invención puede
usarse junto con una sulfonilurea. La presente invención incluye,
también, un compuesto de la presente invención en combinación con un
agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del
colesterol mencionados en esta aplicación incluyen pero no se
limitan a inhibidores de HMG-CoA reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutarilo
coenzima A reductasa). De modo adecuado, el inhibidor
HMG-CoA reductasa es una estatina.
En la presente solicitud, la expresión "agente
reductor del colesterol" incluye, también, modificaciones
químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa,
tales como ésteres, profármacos y metabolitos, sean activos o
inactivos.
La presente invención incluye, también, un
compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor
del sistema de transporte de ácidos biliares en el íleon (inhibidor
del IBAT). La presente invención incluye, también, un compuesto de
la presente invención en combinación con una resina de unión de
ácidos biliares.
La presente invención incluye, también, un
compuesto de la presente invención en combinación con un agente
secuestrante de ácidos biliares, por ejemplo colestipol o
colestiramina o colestagel.
Según un aspecto adicional más de la presente
invención se ha proporcionado un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, con la administración simultánea, secuencial o
independiente de uno o más de los siguientes agentes seleccionados
de:
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia
del éster de colesterilo);
un antagonista de la absorción del
colesterol;
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia
microsómica);
un derivado del ácido nicotínico, incluyendo
productos de liberación lenta y de combinación;
un compuesto de fitosterol;
probucol;
un anti-coagulante;
un ácido graso omega-3;
otro compuesto antiobesidad, por ejemplo
sibutramina, fentermina, orlistat, bupropion, efedrina,
tiroxina;
un compuesto antihipertensor, por ejemplo, un
inhibidor de la enzima transformadora de la angiotensina (ACE), un
antagonista del receptor II de la angiotensina, un bloqueante
adrenérgico, un bloqueante alfa adrenérgico, un bloqueante beta
adrenérgico, un bloqueante mixto alfa/beta adrenérgico, un
estimulante adrenérgico, un bloqueante del canal del calcio, un
bloqueante de AT-1, un salurético, un agente
diurético o un vasodilatador;
un modulador de la hormona concentradora de la
melanina (MCH);
un modulador del receptor NPY;
un modulador del receptor orexina;
un modulador de la
protein-quinasa dependiente de la
fosfoinositida(PDK); o
moduladores de receptores nucleares, por ejemplo
LXR, FXR, RXR, GR, \alpha-ERR y
\beta-ERR, \alpha-PPAR,
\beta-PPAR y \gamma-PPAR y
alfa-ROR;
un agente modulador de la transmisión de la
monoamina, por ejemplo un inhibidor de la reabsorción selectiva de
serotonina (SSRI), un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina
(NARI), un inhibidor de la reabsorción de
noradrenalina-serotonina (SNRI), un inhibidor de
monoamina-oxidasa (MAOI), un agente antidepresivo
tricíclico (TCA), un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico
específico (NaSSA);
un agente antipsicótico, por ejemplo olanzapina
y clozapina;
un modulador del receptor de serotonina;
un modulador de leptina/receptor de leptina;
un modulador de grelina/receptor de grelina;
un inhibidor DPP-IV;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato,
solvato de tal sal o profármaco de la misma, opcionalmente junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para un
animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho
tratamiento terapéutico.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se ha proporcionado un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, con la administración simultánea, secuencial o
independiente de dietas muy hipocalóricas (VLCD, de sus siglas en
inglés) o hipocalóricas (LCD, en inglés).
Por lo tanto en un característica adicional de
la invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento de
la obesidad y de sus complicaciones asociadas en un animal de sangre
caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable en administración simultánea, secuencial o independiente
con una cantidad eficaz de un compuesto de una de las otras clases
de compuestos descritas en esta sección de combinaciones, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o
profármaco de la misma.
Por lo tanto, en un característica adicional de
la invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento de
estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como
un hombre que necesite dicho tratamiento que comprende administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en administración
simultánea, secuencial o independiente con una cantidad eficaz de
un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en
esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la
misma.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de una de las otras
clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones o
una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o
un profármaco de la misma, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se ha proporcionado un kit que comprende un
compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un
compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en
esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o solvato de tal sal.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se ha proporcionado un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación
unitaria;
b) un compuesto de una de las otras clases de
compuestos descritas en esta sección de combinaciones o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en una
segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medios de envasado para contener dichas
primera y segunda formas farmacéuticas.
Según otro aspecto de la presente invención, se
ha proporcionado un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal
farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación
unitaria;
b) un compuesto de una de las otras clases de
compuestos descritas en esta sección de combinaciones o una sal
farmacéuticamente aceptable, o solvato o solvato de tal sal en una
segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medios de envasado para contener dichas
primera y segunda formas farmacéuticas.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se ha proporcionado el uso de un compuesto de fórmula I,
o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinaciones, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de tal sal, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la
obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre
caliente, como un hombre.
De acuerdo con otra característica de la
invención se ha proporcionado el uso de un compuesto de fórmula I,
o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinaciones, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, como
un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente
invención, se ha proporcionado un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con
la administración simultánea, secuencial o independiente de una
cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o solvato de tal sal opcionalmente junto con un diluyente o
vehículo farmacéu-
ticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento terapéutico.
ticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento terapéutico.
Además, un compuesto de la invención también
puede combinarse con agentes terapéuticos que sean útiles en el
tratamiento de trastornos o estados asociados con la obesidad (tales
como diabetes tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia,
tolerancia disminuida a la glucosa, hipertensión, cardiopatía
isquémica, esteatohepatitis analcohólica, artrosis y algunos
tumores malignos) y estados psiquiátricos y neurológicos.
Se comprenderá que en medicina se aceptan las
definiciones de obesidad y de estado con sobrepeso. Un paciente
puede ser identificado, por ejemplo, midiendo el índice de masa
corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso en kilogramos
entre la altura en metros elevada al cuadrado, y comparando el
resultado con las definiciones.
Como los compuestos de fórmula I son útiles en
provocar el cese de fumar, evitando la ganancia de peso resultante
al cese de fumar, el tratamiento de la abstinencia de la nicotina y
evitar la dependencia de la nicotina puede combinarse, también, con
otros compuestos conocidos por tener uno o más de estos efectos, por
ejemplo, la nicotina, un agonista o un agonista parcial de la
nicotina, un inhibidor de la monoamina oxidasa o antidepresores
tales como bupropion, doxepina, nortriptilina o un ansiolítico tal
como buspirona o clonidina.
Los compuestos de la presente invención son
activos contra el producto receptor del gen CB_{1}. La afinidad
de los compuestos de la invención por los receptores canabinoides
centrales se demuestra en los métodos descritos en el artículo de
Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 o los
descritos en los documentos WO01/70700 o EP 656354.
Alternativamente, el ensayo se puede realizar de la forma
siguiente.
Se suspendieron 10 \mug de membranas
preparadas a partir de células establemente transfectadas con el gen
CB_{1} en 200 \mul de NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, AEDT 1 mM,
HEPES 50 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, BSA al 0,1% y GDP 100 \muM. A
esto se añadió una concentración de agonista EC80 (CP55940), la
concentración requerida del compuesto de ensayo y
[^{35}S]-GTP\gammaS 0,1 \muCi.
La reacción se dejó proseguir a 30ºC durante 45
min. Las muestras se transfirieron, después, a filtros GF/B usando
un recolector de células y se lavaron con tampón de lavado (Tris 50
mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM y NaCl 50 mM). Los filtros se
cubrieron después con agente de centelleo y se efectuó el recuento
de la cantidad de [^{35}S]-GTP\gammaS retenida
por el filtro.
La actividad se mide en ausencia de todos los
ligandos (actividad mínima) o en presencia de una concentración
EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades se establecen
como 0% y 100% respectivamente. A varias concentraciones de ligando
nuevo, se calcula la actividad como un porcentaje de la actividad
máxima y se representa gráficamente. Los datos se ajustan usando la
ecuación y=A+((B-A)/1+((C/x)UD)) y se
determina el valor de IC50 co-
mo la concentración requerida para dar la inhibición máxima mitad de GTP\gammaS enlazante en las condiciones utilizadas.
mo la concentración requerida para dar la inhibición máxima mitad de GTP\gammaS enlazante en las condiciones utilizadas.
Los compuestos de la presente invención son
activos en el receptor de CB_{1} (IC50 <1 micromolar). Los
compuestos más preferidos tienen un IC50 < 200 nanomolar. Por
ejemplo, el Ejemplo 1 tiene un IC50 de 0,98 nM.
Se cree que los compuestos de la invención son
antagonistas o agonistas inversos selectivos de CB_{1}. La
potencia, perfil de selectividad y propensión a efecto colateral
pueden limitar la utilidad clínica de los compuestos conocidos
hasta ahora con las supuestas propiedades antagonistas/agonistas
inversas de CB_{1}. A este respecto, la evaluación en voluntarios
sanos de compuestos de la presente invención en modelos de función
gastrointestinal y/o cardiovascular indica que ofrecen
significativas ventajas comparadas con agentes
antagonistas/agonistas inversos CB_{1} representativos de
referencia.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
proporcionar beneficios adicionales en términos de potencia, perfil
de selectividad, biodisponibilidad, semi-vida en
plasma, permeabilidad hematoencefálica, unión (por ejemplo, mayor
fracción libre de la droga) o solubilidad de las proteínas en el
plasma comparado con los agentes antagonistas/agonistas inversos
CB_{1} representativos de referencia.
Los compuestos de la presente invención han
mejorado la solubilidad en disolventes orgánicos comparado con los
compuestos de la técnica anterior. Por ejemplo, el Ejemplo 19 de
WO03/027114
(2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-(1-piperidinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo-[3,2-c]piridin-4-ona)
se encontró que era insoluble en dimetil-sulfóxido
mientras los compuestos de la presente invención eran todos
solubles en dimetil-sulfóxido. Sería de esperar que
este incremento en solubilidad en disolventes orgánicos llevara a
mejoras en la biodisponibilidad y facilidad de fabricación y
formulación.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención en el tratamiento de la obesidad y de los estados
relacionados se demuestra mediante una disminución en el peso
corporal en ratones con obesidad provocada por una dieta de
restaurante. Ratones hembra C57B1/6J tenían libre acceso a la dieta
de "cafetería" alta en calorías (pasteles blandos de tipo
chocolate/cacao, chocolate, queso graso y turrón de almendras) y a
comida de laboratorio estándar durante 8-10
semanas. Los compuestos a ensayar se administraron después de forma
generalizada (iv, ip, sc o po) una vez al día durante un mínimo de
5 días, y los pesos corporales de los ratones controlados sobre una
base diaria. La valoración simultánea de la adiposidad se realizó
por medio de formación de imágenes DEXA a valores de referencia y
de terminación del estudio. La toma de muestras de sangre se realizó
también para probar cambios en marcadores de plasma relacionados
con la obesidad. Los compuestos de la presente invención mostraron
superior reducción de peso comparado con los compuestos de la
técnica anterior.
- DDQ
- 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- dimetilformamida
- EtOAc
- acetato de etilo
- NBS
- N-bromosuccinimida
- MeOH
- metanol
- p-TSA
- ácido toluensulfónico
- RT
- temperatura ambiente
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TEA
- trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
- t
- triplete
- s
- singulete
- d
- doblete
- q
- quarteto
- quint
- quinteto
- m
- multiplete
- br
- ancho
- bs
- singulete ancho
- dm
- doblete de multipletes
- bt
- triplete ancho
- dd
- doblete de dobletes
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los espectros de masas se registraron en un
espectrómetro de masas cuadrupolo simple Micromass ZQ o bien en un
cuadrupolo simple Micromass LCZ, ambos equipados con una interface
de electropulverización (LC-MS) asistida
neumáticamente. Las medidas de RMN ^{1}H se realizaron en un
Varian Mercury 300 o en un Varian Inova 500, operando a frecuencias
^{1}H de 300 y 500 MHz respectivamente. Los desplazamientos
químicos se dan en ppm, con CDCl_{3} como patrón interno.
CDCl_{3} se usa como disolvente para RMN a no ser que se diga lo
contrario. La purificación se realizó en HPLC (Cromatografía
Líquida de Alto Rendimiento) semipreparativa con un colector de
fracciones accionado por masa, espectrómetro de masas de cuadrupolo
simple Shimadzu QP 8000 y equipado con una columna C8 de 19 x 100
mm. La fase móvil usada fue, si no se establece nada más,
acetonitrilo y tampón (acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo
95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
1-aminopiperidina (100 g, 1,00 mmol) en metanol seco
a 0ºC, se añadió gota a gota acrilato de metilo (99,0 ml, 1,10
mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Después de evaporar el disolvente, al residuo se añadió
heptano, y el sólido blanco (impureza) se eliminó por filtración.
El filtrado se concentró hasta sequedad proporcionando 80,0 g (43%)
del compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo.
Etapa
2
A una solución de éster metílico del ácido
3-(piperidin-1-ilamino) propiónico
(80,0 g, 0,43 mol) en diclorometano se añadió trietilamina (71,0
ml, 0,50 mol) seguido de lenta adición de cloruro de etilmalonilo
(60,0 ml, 0,47 mol) a 0ºC. La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua y las fases se
separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró. La cromatografía instantánea (tolueno:EtOAc
9:1-1:1) dio 81,0 g (63%) del producto en forma de
un aceite usado sin purificación adicional.
Etapa
3
A una solución del éster etílico del ácido
N-(2-metoxicarboniletil)-N-piperidin-1-il-maloámico
(60,0 g, 0,20 mol) en una mezcla de THF (1.100 ml) y DMF (490 ml)
se añadió carbonato de cesio (195 g, 0,60 mol). La mezcla
resultante se llevó a ebullición bajo reflujo (80ºC) durante 48
horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se
evaporó. El sólido del filtrado y el residuo del filtrado combinados
se purificaron mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 70:30) dando 15,0 g (28%) del compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa
4
El aceite de la etapa 3 se disolvió en ácido
acético al 10% (250 ml) y la solución se llevó a ebullición bajo
reflujo durante una hora. La mezcla de reacción enfriada se evaporó
y el residuo se purificó por cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}:acetona 9:1, -1:1 para dar 4,00 g (36%) del
compuesto del título en forma de un semisólido.
Etapa
5
Una mezcla de 2-cloroanilina
(13,2 ml, 0,125 mol), yodoacetona (26,.6 g, 0,145 mol) y carbonato
potásico (18,1 g, 0,13 mol) en DMF (200 ml) se calentó bajo
nitrógeno a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a RT, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (x 3). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
instantánea (heptano:EtOAc 80:20) proporcionó 16,0 g (70%) del
compuesto del título en forma de un líquido de color marrón.
\newpage
Etapa
6
A una solución de
[1,1']bipiperidinil-2,4-diona, de la
Etapa 4 (2,49 g, 12,7 mmol) en tolueno seco (240 ml) a temperatura
ambiente se añadió
1-(2-clorofenilamino)propan-2-ona
(2,33 mg, 12,7 mmol) de la Etapa 5 seguido por una cantidad
catalítica de p-TSA. La mezcla de reacción se llevó
a ebullición con reflujo con una trampa Dean-Stark,
y en la trampa se recogieron 90 ml de tolueno. Después, se añadió 1
equivalente molar de p-TSA y la mezcla de reacción
se llevó a ebullición bajo reflujo durante una noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y
purificó por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc)
para dar 0,93 g (21%) del compuesto del título.
Etapa
7
A una solución de
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,93 g, 2,70 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NBS (0,50, 2,84 mmol)
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante
una hora y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter
(x3). Los extractos de éter combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 0,92 g
(84%) del compuesto del título después de cromatografía instantánea
(gradiente heptano:EtOAc).
Etapa
8
Ácido
2-bromo-1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,92 g,
2,25 mmol), 4-hidroxifenilbórico (0,35 g, 2,50 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (350 mg) se disolvieron en DME (46 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (12 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,54 g (55%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
2,25 mmol), 4-hidroxifenilbórico (0,35 g, 2,50 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (350 mg) se disolvieron en DME (46 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (12 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,54 g (55%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa
9
A una solución de
1-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piri-
din-4-ona (0,54 g, 1,24 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,50 mmol) seguido por cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-sulfonilo (295 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se almacenó, posteriormente, a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La concentración y purificación por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 65 mg (9%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
din-4-ona (0,54 g, 1,24 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,50 mmol) seguido por cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-sulfonilo (295 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se almacenó, posteriormente, a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La concentración y purificación por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 65 mg (9%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,57-7,08 (8H, m), 3,78-3,71 (2H,
m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,40-3,00
(2H, s ancho), 2,85-2,65 (4H, m), 2,41 (3H, s),
1,80-1,50 (6H, m), 1,40-1,20 (2H,
m). MS: 596 (M+H)+. HPLC: 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 2,4-cloroanilina
(20,2 ml, 0,125 mol), yodoacetona (26,.6 g, 0,145 mol) y carbonato
potásico (18,1 g, 0,13 mol) en DMF (200 ml) se calentó bajo
nitrógeno a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a RT, se
añadió a agua y la mezcla se extrajo con éter (x 3). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
instantánea (Heptano : EtOAc 90:10 - 80:20) proporcionó 13,6 g (50%)
del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
\newpage
Etapa
2
A una solución de
[1,1']bipiperidinil-2,4-diona (520
mg, 2,65 mmol) del Ejemplo 1, Etapa 4, en tolueno seco (25 ml) a
temperatura ambiente se añadieron
1-(2,4-diclorofenilamino)propan-2-ona
(576 mg, 2,64 mmol) de la Etapa 1 anterior seguido de una cantidad
catalítica de p-TSA. La mezcla de reacción se llevó a
ebullición con reflujo con una trampa Dean-Stark, y
en la trampa se recogieron 10 ml de tolueno. Se añadió un
equivalente molar de p-TSA (250 mg) y la mezcla de reacción
se llevó a ebullición bajo reflujo durante 5,5 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y
purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano:EtOAc)
para dar 250 mg (25%) del compuesto del título en forma de un sólido
de color marrón. Un experimento paralelo con 1,51 g de
1-(2,4-diclorofenilamino)propan-2-ona
proporcionó 0,68 g (26%) del producto.
Etapa
3
A una solución de
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,93 g, 2,46 mmol) en DMF (25 ml) se añadió NBS (0,48, 2,71 mmol)
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante
una hora y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter
(x3). Los extractos de éter combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 0,45 g
(40%) del compuesto del título después de cromatografía instantánea
(gradiente de heptano:EtOAc).
Etapa
4
2-bromo-1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(450 g, 0,98
mmol), ácido 4-hidroxifenilbórico (150 g, 1,09 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (150 mg) se disolvieron en DME (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (5 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,40 g (87%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
mmol), ácido 4-hidroxifenilbórico (150 g, 1,09 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (150 mg) se disolvieron en DME (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (5 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,40 g (87%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa
5
A una solución de
1-(2,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,40 g, 0,85 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se añadió
trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) seguido de cloruro de
3,3,3-trifluoropropansulfonilo (0.20 mg, 1,02 mmol).
La mezcla de reacción se agitó, posteriormente, a temperatura
ambiente durante dos horas. La concentración y purificación por
cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 200
mg (37%) del compuesto del título en forma de un sólido
incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7.51 (1H,
m), 7,34-7,02 (6H, m), 3,75(2H, m), -3,533,44
(3H, m), -3,403,00 (2H, s ancho), -2,872,60 (5H, m), 2,41 (3H, s),
-1,801,50 (6H, m), -1,401,20 (2H, m); MS: 630 (M+H)+. HPLC: 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
[1,1']-bipiperidinil-2,4-diona
(2,00 g, 10,19 mmol) en tolueno (8 ml) y se añadió
2-cloro-4-fluorofenilamina
(1,78 g, 12,23 mmol). Se añadió más tolueno (5 ml). La mezcla de
reacción se llevó a ebullición bajo reflujo a 110ºC durante 17 h y
después se dejó enfriar. Cuando la mezcla de reacción alcanzó la RT
el producto precipitó y se recogió por filtración para producir un
sólido de color beige (1,80 g, 55%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41
-7.32 (1H, m), 7,18 -7.09 (1H, m), 7,00 -6.90 (1H, m), 5,51 (1H,
s), 5,11 (1H, s), 3,54(2H, t), 3,38-2,67 (4H,
ancho), 2,57(2H, t), 1,74-1,50 (4H, m),
1,43-1,30 (2H, m).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Etapa
2
Se colocó NaH (0,15 g, 6,25 mmol) en un matraz
bajo nitrógeno y se añadió THF (5 ml) seco. La mezcla se enfrió a
0ºC con un baño de hielo y se añadió gota a gota
4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona
(0,70 g, 2,16 mmol) suspendido en THF seco (8 ml). Después de 1 h
40 min, se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0,085 g, 0,23 mmol)
seguido de adición gota a gota de
2-bromo-1-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]propan-1-ona
(1,122 g, 3,27 mmol) disuelto en THF seco (2 ml). El baño de hielo
se retiró después de la última adición. La reacción se hizo
proseguir a RT durante 4 h después de lo cual la reacción se enfrió
bruscamente añadiendo tampón fosfato pH 7,0. Se evaporó el THF. Se
añadió DCM/agua y las fases se separaron. DCM se evaporó de la capa
orgánica desecada para producir el producto en crudo en forma de un
sólido de color naranja (1,135 g de crudo).
Etapa
3
3-{2-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-metil-2-oxo-etil}-4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexa-
hidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona (1,135 g, 1,94 mmol) se suspendió en tolueno (5 ml) y se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (0,037 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 100ºC durante 30 min. Se añadieron agua/tolueno a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el producto en crudo (0,929 g de crudo).
hidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona (1,135 g, 1,94 mmol) se suspendió en tolueno (5 ml) y se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (0,037 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 100ºC durante 30 min. Se añadieron agua/tolueno a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el producto en crudo (0,929 g de crudo).
Etapa
4
2-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo
[3,2-c]piridin-4-ona (0,929 g, 1,63 mmol) se suspendió en THF (10 ml) y se añadió TBAF (1M en THF, 1,64 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h después de lo cual el disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo/agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en crudo se recristalizó en el seno de acetato de etilo/tolueno para producir el producto en forma de un sólido de color naranja (0,223 g, 23% durante 3 etapas).
[3,2-c]piridin-4-ona (0,929 g, 1,63 mmol) se suspendió en THF (10 ml) y se añadió TBAF (1M en THF, 1,64 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h después de lo cual el disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo/agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en crudo se recristalizó en el seno de acetato de etilo/tolueno para producir el producto en forma de un sólido de color naranja (0,223 g, 23% durante 3 etapas).
Etapa
5
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,223 g, 0,49 mmol) se co-concentró con piridina dos veces y se puso bajo nitrógeno. Se añadió piridina (2,5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con un baño de hielo seguido de adición de cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,153 g, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h añadiendo más cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,171 g, 0,87 mmol) después de 1 h 10 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en crudo se purificó por HPLC para producir el producto en forma de un sólido de color beige después de secado por congelación (0,19 g, 63%). HRMS calculado para [C_{28}H_{28}ClF_{4}N_{3}O_{4}S+H]^{+}: 614,150. Encontrado: 614,150.
(0,223 g, 0,49 mmol) se co-concentró con piridina dos veces y se puso bajo nitrógeno. Se añadió piridina (2,5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con un baño de hielo seguido de adición de cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,153 g, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h añadiendo más cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,171 g, 0,87 mmol) después de 1 h 10 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en crudo se purificó por HPLC para producir el producto en forma de un sólido de color beige después de secado por congelación (0,19 g, 63%). HRMS calculado para [C_{28}H_{28}ClF_{4}N_{3}O_{4}S+H]^{+}: 614,150. Encontrado: 614,150.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,33-7,25 (2H, m),
7,20-7,10 (4H, m), 7,08-7,01 (1H,
m), 3,67-3,54 (4H, m), 3,10-2,67
(6H, m), 2,59 (2H, t), 2,22 (3H, s), 1,83-1,49 (4H,
m), 1,49-1,19 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Carbonato potásico (0,19 g, 1,38 mmol) se añadió
a una solución de
1-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
del Ejemplo 1, Etapa 8 (0,50 g, 1,15 mmol) en DMF (30 ml) seguido
de
1-yodo-4,4,4-trifluorobutano
(328 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante la noche. La TLC mostró muy poca transformación en material
de partida; 656 mg (2 eqv.) de
1-yodo-4,4,4-trifluorobutano
y 380 mg (2 eqv.) de K_{2}CO_{3} se añadieron y el
calentamiento continuó durante una hora. Después de enfriar a RT, se
añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La
cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 250
mg (40%) del compuesto del título en forma de un sólido
incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47 (1H, m),
7,34-7,18 (2H, m), 7,11-7,05 (3H,
m), 6,74-3,75 (2H, m), 3,97 (2H, t),
3,73-3,70 (2H, t ancho), 3,40-2,80
(4H, m ancho), 2,74-2,61 (2H, m),
2,39-2,24 (5H, s y m), 2,07-2,00
(2H, m), 1,69-1,61 (4H, m),
1,48-1,46 (2H, m). MS: 568 (M+Na) HPLC: 97,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar a la descrita anteriormente:
- Ejemplo 5:
- éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 6:
- éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 7:
- éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 8:
- éster 4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 9:
- éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 10:
- éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 11:
- éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 12:
- éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 13:
- éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 14:
- éster 4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
- Ejemplo 15:
- 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropi- rrolo[3,2,c]piridin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la materia comprenderán que los
compuestos de la invención pueden nombrarse
1,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinas
o pueden nombrarse
4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más
átomos de flúor, o R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de
flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
- - - - - es un enlace
opcional adicional entre las posiciones 6 y 7;
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1
representado por la Fórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más
átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de
flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1
representado por la Fórmula IB
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más
átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}-sulfonilo sustituido por
uno o más átomos de
flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o
por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b}
representan, independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1-3};
R^{3} representa
piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada
uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos
seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que
R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o
metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona,
independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-7}
-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor.
-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un grupo
alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de
flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un grupo
alquilo C_{3-5} -sulfonilo sustituido de forma
terminal por uno o más átomos de flúor.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{2} representa metilo o hidroximetilo.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{2} representa metilo.
9. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{3} representa
piperidin-1-ilo.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{4} representa 2-cloro
cuando n es 1, o R^{4} representa 2,4-dicloro o
2-cloro-4-fluoro
cuando n es 2.
11. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de uno o más de los siguientes:
éster
4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3.3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-[1-(2-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster
4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]-piridin-2-il)fenílico
del ácido
3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico;
y
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un
medicamento.
13. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 y un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad,
trastornos psiquiátricos, trastornos psicóticos, esquizofrenia y
trastornos bipolares, la ansiedad, trastornos
ansio-depresivos, la depresión, trastornos
cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos
obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia,
trastornos de la atención, epilepsia, y estados relacionados, y los
trastornos neurológicos, demencia, enfermedad de Parkinson, corea
de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitario,
cardiovascular, reproductivo y endocrino, choque septicémico,
enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y
gastrointestinal, y abuso extendido, adición y/o indicaciones de
reincidencia.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de la
obesidad.
\newpage
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y n son como se ha definido previamente en la reivindicación 1 con
un compuesto de fórmula
III
IIIR^{1}
X
en la que R^{1} es como se ha
definido previamente en la reivindicación 1 y X representa un grupo
saliente en un disolvente inerte en presencia de una base a una
temperatura en el intervalo de -25ºC a
150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de fórmula II como se describe
en la reivindicación 16.
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