ES2329616T3 - Preparacion y uso de derivados de tetrahidropirrolo(3,2-c)piridin-4-ona para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos. - Google Patents

Preparacion y uso de derivados de tetrahidropirrolo(3,2-c)piridin-4-ona para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo C3-7 sustituido por uno o más átomos de flúor, o R1 representa un grupo alquilo C1-7-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor; R2 representa ciano, o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por hidroxi o por un grupo NRaRb en el que Ra y Rb representan, independientemente, H o un grupo alquilo C1-3; R3 representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NRcRd en el que Rc y Rd representan, independientemente, H o un grupo alquilo C1-3; y ----- es un enlace opcional adicional entre las posiciones 6 y 7; R4 representa cloro, flúor, ciano o metilo; n es 1, 2 ó 3 y cada R4 se selecciona, independientemente, cuando n > 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Preparación y uso de derivados de tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona para tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos 4,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona y 4,5 -dihidropi-
rrolo[3,2-c]piridin-4-ona de fórmula I, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Antecedentes de la invención
Se sabe que ciertos moduladores de CB_{1} (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles en el tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos y neurológicos (documentos WO01/70700 y EP 656354). El documento WO03/027114 describe el uso de derivados 1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridina y 1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, existe una necesidad de moduladores de CB_{1} con mejores propiedades fisicoquímicas y/o propiedades de DMPK y/o propiedades farmacodinámicas.
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Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
- - - - - es un enlace opcional adicional entre las posiciones 6 y 7;
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IB
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ahora siguen valores adicionales de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en compuestos de fórmula I, fórmula IA y IB. Se entenderá que tales valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en lo que antecede o en lo sucesivo.
De forma conveniente, R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7} -sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor, por ejemplo, 4,4,4-trifluorobutil-1-sulfonilo, 4-fluorobutil-1-sulfonilo, 3,3,3-trifluoropropil-1-sulfonilo, o 3-fluoropropil-1-sulfonilo. De forma conveniente, R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor, por ejemplo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4-fluorobutilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 3-fluoropropilo. Más particularmente, R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-5}-sulfonilo, sustituido en posición terminal por uno o más átomos de flúor.
De forma conveniente, R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi, por ejemplo metilo, etilo o hidroximetilo o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}, por ejemplo aminometilo, metilaminometilo o dimetilaminometilo. Particularmente, R^{2} representa metilo o hidroximetilo. Más particularmente, R^{2} representa metilo.
De forma conveniente, R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye, opcionalmente, por uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro o un grupo NR^{c}R^{b} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}, por ejemplo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 2-dimetilaminociclohexilo, 3-dimetilaminociclohexilo o 4,4-difluorociclohexilo. Particularmente, R^{3} representa piperidin-1-ilo.
De forma conveniente, R^{4} representa cloro, fluoro, ciano o metilo y n es 1, 2 ó 3, por ejemplo, 2,4-dicloro, 2-cloro, 2-metil, 2-ciano, 3-ciano, 4-ciano, 3-fluoro-5-ciano o 2-metil-4-cloro. Particularmente, R^{4} representa 2-cloro cuando n es 1, o R^{4} representa 2,4-dicloro o 2-cloro-4-fluoro cuando n es 2. Más particularmente, R^{4} representa 2-cloro cuando n es 1, o R^{4} representa 2,4-dicloro cuando n es 2.
De forma conveniente, n es 1, 2 ó 3. Particularmente, n es 2 ó 3.
"Sal farmacéuticamente aceptable", cuando tales sales son posibles, incluye sales de adición tanto de ácido como de base, farmacéuticamente aceptables. Una sal adecuada, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula I que sea suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición ácida con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo una sal hidrocloruro, una sal hidrosulfato, una sal sulfato, una sal metanosulfonato, una sal fenilsulfonato o una sal 1,5-naftalen-disulfonato o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que sea suficientemente ácido con una base.
A lo largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o un nombre químico determinado abarca todos los estereómeros e isómeros ópticos y sus racematos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en el caso de que tales isómeros y enantiómeros existan, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, tales como, por ejemplo, los hidratos. Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar por separación del racemato, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereómeros se pueden aislar por separación de mezclas de isómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, los estereómeros se pueden preparar por síntesis quiral, a partir de materiales de partida quirales en condiciones que no provoquen racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereómeros se incluyen dentro del alcance de la invención. Todos los tautómeros, si es posible, se incluyen dentro del alcance de la invención. La presente invención abarca también compuestos que contienen uno o más isótopos, por ejemplo, ^{14}C, ^{11}C o ^{19}F y su uso como compuestos marcados isotópicamente para estudios farmacológicos y metabólicos.
Las definiciones siguientes se aplicarán a lo largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas.
A no ser que se establezca o indique de otra manera, el término "alquilo" indica un grupo alquilo, lineal o ramificado. Ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo terciario.
A no ser que se establezca o indique de otra manera, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos específicos de la invención incluyen uno o más de los siguientes:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)fenílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico; y
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y R^{4} son como se han definido previamente, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula II
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y n son como se ha definido previamente con un compuesto de fórmula III
IIIR^{1}X
en la que R^{1} es como se ha definido previamente y X representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo o yodo, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o acetona, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina o carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 150ºC.
Compuestos de fórmula II se pueden preparar como se esboza en las Rutas Generales de Síntesis 1 y 2. Se cree que ciertos compuestos de fórmula II son nuevos y se reivindican en este documento como parte de la presente invención.
Preparados farmacéuticos
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otros medios inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o vía nasal y/o por inhalación, en forma de preparados farmacéuticos que comprendan el ingrediente activo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de los humanos son aproximadamente 0,001-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-1 mg/kg de peso corporal. Se prefieren formulaciones orales, particularmente comprimidos o cápsulas que se puedan formular por métodos conocidos por los expertos en la materia, para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
Según otro aspecto de la invención, se ha proporcionado también una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, mezclado con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad o del estado con sobrepeso, (por ejemplo, estimulación de la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención de la ganancia de peso (por ejemplo, inducida por la medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo, el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer compulsivo), las ansias (de fármacos, de tabaco, de alcohol, de cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los artículos alimenticios no esenciales), para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tal como los trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de Gilles de la Tourette), los trastornos de atención como ADD/ADHD, estrés, y los trastornos neurológicos tales como demencia y disfunción cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinización y los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, el síndrome de Guillain-Barré).
Los compuestos son, también, potencialmente útiles para la prevención o tratamiento de la dependencia y o de los trastornos y comportamientos adictivos (por ejemplo, abuso del alcohol y/o de las drogas, ludopatía, cleptomanía), trastornos de abstinencia de las drogas (por ejemplo, abstinencia alcohólica con o sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia del alcohol; abstinencia de anfetaminas; abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia opioide; abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica con o sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica; y síntomas de abstinencia debidos a otras substancias), cambios de humor inducidos por alcohol y/o drogas, la ansiedad y/o trastorno del sueño con aparición durante la abstinencia, y recaída por alcohol y/o drogas.
Los compuestos son, también, potencialmente útiles para la prevención o tratamiento de disfunciones neurológicas tales como distonías, discinesias, acatisia, temblor y espasticidad, tratamiento de una lesión de la médula espinal, neuropatía, jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del sueño (por ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño), trastornos dolorosos y traumatismo craneal.
Los compuestos son, también, potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios y cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arterioesclerosis, angina de pecho, ritmos cardíacos anormales, y arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiopatía, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica, inflamación general del sistema vascular, choque septicémico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa, diabetes sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa disminuida en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome Pickwick), diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de colesterol HDL bajo y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de adiponectina), trastornos reproductores y endocrinos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en machos, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivo, anormalidades menstruales/emeniopatías, poliquistosis ovárica, disfunción sexual y reproductora en mujeres y en hombres (disfunción eréctil), individuos con deficiencia en GH, hirsutismo en mujeres, talla pequeña variante normal) y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea, vómito, náusea, colecistopatía, litiasis biliar, reflujo gastroexofágico relacionado con la obesidad, y úlceras).
Los compuestos son, también, potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos dermatológicos, cánceres (por ejemplo, de colon, de recto, de próstata, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix, de la vesícula biliar y de las vías biliares), craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos de las vías urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de encefalitis vírica y artrosis) y trastornos ortopédicos. Los compuestos son, también, potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de la acalasia (exofágica).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se define previamente para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad o del estado con sobrepeso (por ejemplo, estimulación de la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención de la ganancia de peso (por ejemplo, inducida por la medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo, el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer compulsivo), las ansias (de fármacos, de tabaco, de alcohol, de cualquiera de los macronutrientes o de los artículos alimenticios no esenciales), para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como los trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de Gilles de la Tourette), trastornos de la atención como ADD/ADHD, estrés, y los trastornos neurológicos tales como la demencia y la disfunción cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinización, los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, el síndrome de Guillain-Barré).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la dependencia y/o de los trastornos y comportamientos adictivos (por ejemplo, abuso del alcohol y/o de las drogas, ludopatía, cleptomanía), trastornos de abstinencia de las drogas (por ejemplo, de abstinencia de alcohol con o sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia del alcohol; abstinencia de anfetaminas; abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia opioide; abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica con o sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica; y síntomas de abstinencia debidos a otras substancias), cambios de humor inducidos por alcohol y/o drogas, la ansiedad y/o trastornos del sueño con aparición durante la abstinencia, y recaída por alcohol y/o drogas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de disfunciones neurológicas tales como distonías, discinesias, acatisia, temblor y espasticidad, tratamiento de una lesión de la médula espinal, neuropatía, jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del sueño (por ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño), trastornos dolorosos y traumatismo craneal.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunitarios y cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arterioesclerosis, angina de pecho, ritmos cardíacos anormales, y arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiopatía, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica, inflamación general del sistema vascular, choque septicémico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa, diabetes sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa disminuida en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome Pickwick), diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de colesterol HDL bajo y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de adiponectina), trastornos reproductores y endocrinos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en machos, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivo, anormalidades menstruales/emeniopatías, poliquistosis ovárica, disfunción sexual y reproductora en mujeres y en hombres (disfunción eréctil), individuos con deficiencia de GH, hirsutismo en mujeres, talla pequeña variante normal) y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea, vómito, náusea, colecistopatía, litiasis biliar, reflujo gastroexofágico relacionado con la obesidad, y
úlceras).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos dermatológicos y cánceres (por ejemplo, de colon, de recto, de próstata, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix, de la vesícula biliar y de las vías biliares), craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos de las vías urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de encefalitis vírica, artrosis) y trastornos ortopédicos.
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de la obesidad o del estado con sobrepeso, (por ejemplo, estimulación de la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención de la ganancia de peso (por ejemplo, inducida por la medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo, el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer compulsivo), las ansias (de fármacos, de tabaco, de alcohol, de cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los artículos alimenticios no esenciales), para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como los trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, síndrome de Gilles de la Tourette), trastornos de la atención como ADD/ADHD, estrés, y los trastornos neurológicos tales como demencia y disfunción cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinización y los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, el síndrome de Guillain-Barré).
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de la dependencia y de los trastornos y comportamientos adictivos (por ejemplo, abuso del alcohol y/o de las drogas, ludopatía y cleptomanía), trastornos de abstinencia de las drogas (por ejemplo, de abstinencia del alcohol con o sin perturbaciones perceptivas; delirio de abstinencia del alcohol; abstinencia de anfetaminas; abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina; abstinencia opioide; abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica con o sin alteraciones perceptivas; delirio de abstinencia sedante, hipnótica o ansiolítica; y síntomas de abstinencia debidos a otras substancias), cambios de humor inducidos por alcohol y/o drogas, la ansiedad y/o trastornos del sueño con aparición durante la abstinencia, y recaída por alcohol y/o drogas. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de disfunciones neurológicas tales como distonías, discinesias, acatisia, temblor y espasticidad, tratamiento de una lesión de la médula espinal, neuropatía, jaqueca, trastornos de la vigilancia, trastornos del sueño (por ejemplo, arquitectura del sueño alterada, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño), trastornos dolorosos y traumatismo craneal.
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de trastornos inmunitarios y cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arterioesclerosis, angina de pecho, ritmos cardíacos anormales, y arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiopatía, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, vasculopatía periférica, inflamación general del sistema vascular, choque septicémico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, estados que muestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa total sin grasa, diabetes sacarina, dislipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, tolerancia disminuida a la glucosa, glucosa disminuida en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome Pickwick), diabetes tipo I, diabetes tipo II, niveles de colesterol HDL bajo y/o colesterol LDL alto, niveles bajos de adiponectina), trastornos reproductores y endocrinos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en machos, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivo, anormalidades menstruales/emeniopatías, poliquistosis ovárica, disfunción sexual y reproductora en mujeres y en hombres (disfunción eréctil), personas con deficiencia de GH, hirsutismo en mujeres, talla pequeña variante normal) y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y gastrointestinal (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal, diarrea, vómito, náusea, colecistopatía, litiasis biliar, reflujo gastroexofágico relacionado con la obesidad, y
úlceras).
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite para la profilaxis o tratamiento de trastornos dermatológicos y cánceres (por ejemplo, de colon, de recto, de próstata, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix, de la vesícula biliar y de las vías biliares), craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome de Fröhlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos de las vías urinarias y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de encefalitis vírica y artrosis) y trastornos ortopédicos.
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad o del estado de sobrepeso (por ejemplo, estimulación de la pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso), prevención o inversión de la ganancia de peso (por ejemplo, efecto rebote, inducida por la medicación o posterior al cese de fumar), para la modulación del apetito y/o de la saciedad, trastornos alimenticios (por ejemplo, el trastorno por atracón, la anorexia, la bulimia y el comer compulsivo), las ansias (de drogas, de tabaco, de alcohol, de cualquiera de los macronutrientes apetitosos o de los artículos alimenticios no esenciales).
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos, esquizofrenia, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, trastornos de la atención como ADHD, epilepsia y estados relacionados, y los trastornos neurológicos, tales como demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos son, también, potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductores y endocrinos, choque septicémico y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea). Los compuestos son, también, potencialmente útiles como agentes en el tratamiento del abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.). Los compuestos pueden, también, eliminar el aumento de peso que normalmente acompaña al cese de fumar.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se ha definido previamente para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos, esquizofrenia, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y estados relacionados, los trastornos neurológicos, tales como demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductores y endocrinos, choque septicémico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de la dependencia de las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.).
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la obesidad, de los trastornos psiquiátricos como los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia y los trastornos bipolares, la ansiedad, trastornos ansioso-depresivos, la depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, trastornos de la atención, tales como ADHD, epilepsia y estados relacionados, los trastornos neurológicos, tales como demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitarios, cardiovasculares, reproductores y endocrinos, choque septicémico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.), método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente en el uso del mismo.
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, mediante la reducción del apetito y del peso corporal, mantenimiento de la reducción de peso y prevención del efecto de rebote.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, también, para evitar o invertir la ganancia de peso inducida por la medicación, por ejemplo la ganancia de peso provocada por tratamiento o tratamientos antipsicóticos (neurolépticos). Los compuestos de la presente invención pueden usarse, también, para evitar o invertir la ganancia de peso asociada con el cese de fumar.
Los compuestos de la presente invención son adecuados para usar en el tratamiento de las anteriores indicaciones en poblaciones de pacientes juveniles o adolescentes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser, también, adecuados para usar en la regulación de la masa ósea y en la pérdida ósea y, por lo tanto, útiles en el tratamiento de la osteoporosis y de otras enfermedades óseas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, también, en el tratamiento de enfermedades hepáticas, por ejemplo fibrosis hepática, cirrosis hepática alcohólica, hepatitis vírica crónica, esteatohepatitis analcohólica o hepatitis por cáncer de hígado.
Terapia de combinaciones
Los compuestos de la invención pueden combinarse con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la obesidad tal como otros fármacos anti-obesidad, que afectan al gasto de energía, glucolisis, gluconeogénesis, glucogenolisis, lipolisis, lipogénesis, absorción de grasa, almacenamiento de grasa, eliminación de grasa, hambre y/o de la saciedad y/o mecanismos del ansia, apetito/motivación, ración alimenticia, o motilidad G-I.
Los compuestos de la invención pueden combinarse, adicionalmente, con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de los trastornos asociados con la obesidad tal como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, apnea del sueño, asma, cardiopatías, ateroesclerosis, enfermedades macro y microvasculares, esteatosis hepática, cáncer, trastornos articulares y trastornos de la vesícula biliar. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con otro agente terapéutico que disminuya la tensión sanguínea o que disminuya la relación de LDL:HDL o un agente que provoque una disminución en los niveles en circulación de colesterol LDL. En pacientes con diabetes sacarina, los compuestos de la invención se pueden, también, combinar con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías.
Los compuestos de la invención pueden usarse junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas al síndrome metabólico y a la diabetes tipo 2, éstas incluyen fármacos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintéticos) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen en reguladores de glucosa prandiales e inhibidores de alfa-glucosidasa).
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede administrarse junto con un agente de modulación de PPAR. Los agentes de modulación de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista alfa- y/o gamma-PPAR, o sus sales, solvatos, solvatos de dichas sales o sus profármacos, farmacéuticamente aceptables. Adecuados agonistas de alfa- y/o gamma-PPAR, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de dichas sales o sus profármacos son bien conocidos en la técnica.
Además, la combinación de la invención puede usarse junto con una sulfonilurea. La presente invención incluye, también, un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol mencionados en esta aplicación incluyen pero no se limitan a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A reductasa). De modo adecuado, el inhibidor HMG-CoA reductasa es una estatina.
En la presente solicitud, la expresión "agente reductor del colesterol" incluye, también, modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, sean activos o inactivos.
La presente invención incluye, también, un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares en el íleon (inhibidor del IBAT). La presente invención incluye, también, un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de unión de ácidos biliares.
La presente invención incluye, también, un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrante de ácidos biliares, por ejemplo colestipol o colestiramina o colestagel.
Según un aspecto adicional más de la presente invención se ha proporcionado un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o independiente de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de:
un inhibidor de CETP (proteína de transferencia del éster de colesterilo);
un antagonista de la absorción del colesterol;
un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica);
un derivado del ácido nicotínico, incluyendo productos de liberación lenta y de combinación;
un compuesto de fitosterol;
probucol;
un anti-coagulante;
un ácido graso omega-3;
otro compuesto antiobesidad, por ejemplo sibutramina, fentermina, orlistat, bupropion, efedrina, tiroxina;
un compuesto antihipertensor, por ejemplo, un inhibidor de la enzima transformadora de la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor II de la angiotensina, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa adrenérgico, un bloqueante beta adrenérgico, un bloqueante mixto alfa/beta adrenérgico, un estimulante adrenérgico, un bloqueante del canal del calcio, un bloqueante de AT-1, un salurético, un agente diurético o un vasodilatador;
un modulador de la hormona concentradora de la melanina (MCH);
un modulador del receptor NPY;
un modulador del receptor orexina;
un modulador de la protein-quinasa dependiente de la fosfoinositida(PDK); o
moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, GR, \alpha-ERR y \beta-ERR, \alpha-PPAR, \beta-PPAR y \gamma-PPAR y alfa-ROR;
un agente modulador de la transmisión de la monoamina, por ejemplo un inhibidor de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI), un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina (NARI), un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina-serotonina (SNRI), un inhibidor de monoamina-oxidasa (MAOI), un agente antidepresivo tricíclico (TCA), un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA);
un agente antipsicótico, por ejemplo olanzapina y clozapina;
un modulador del receptor de serotonina;
un modulador de leptina/receptor de leptina;
un modulador de grelina/receptor de grelina;
un inhibidor DPP-IV;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento terapéutico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se ha proporcionado un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o independiente de dietas muy hipocalóricas (VLCD, de sus siglas en inglés) o hipocalóricas (LCD, en inglés).
Por lo tanto en un característica adicional de la invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento de la obesidad y de sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en administración simultánea, secuencial o independiente con una cantidad eficaz de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o profármaco de la misma.
Por lo tanto, en un característica adicional de la invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento de estados hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en administración simultánea, secuencial o independiente con una cantidad eficaz de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un profármaco de la misma, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se ha proporcionado un kit que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se ha proporcionado un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medios de envasado para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas.
Según otro aspecto de la presente invención, se ha proporcionado un kit que comprende:
a) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinaciones o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato o solvato de tal sal en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c) medios de envasado para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas.
De acuerdo con otra característica de la invención, se ha proporcionado el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de tal sal, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, como un hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se ha proporcionado el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se ha proporcionado un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o independiente de una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéu-
ticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite dicho tratamiento terapéutico.
Además, un compuesto de la invención también puede combinarse con agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de trastornos o estados asociados con la obesidad (tales como diabetes tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia disminuida a la glucosa, hipertensión, cardiopatía isquémica, esteatohepatitis analcohólica, artrosis y algunos tumores malignos) y estados psiquiátricos y neurológicos.
Se comprenderá que en medicina se aceptan las definiciones de obesidad y de estado con sobrepeso. Un paciente puede ser identificado, por ejemplo, midiendo el índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso en kilogramos entre la altura en metros elevada al cuadrado, y comparando el resultado con las definiciones.
Como los compuestos de fórmula I son útiles en provocar el cese de fumar, evitando la ganancia de peso resultante al cese de fumar, el tratamiento de la abstinencia de la nicotina y evitar la dependencia de la nicotina puede combinarse, también, con otros compuestos conocidos por tener uno o más de estos efectos, por ejemplo, la nicotina, un agonista o un agonista parcial de la nicotina, un inhibidor de la monoamina oxidasa o antidepresores tales como bupropion, doxepina, nortriptilina o un ansiolítico tal como buspirona o clonidina.
Actividad farmacológica
Los compuestos de la presente invención son activos contra el producto receptor del gen CB_{1}. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores canabinoides centrales se demuestra en los métodos descritos en el artículo de Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 o los descritos en los documentos WO01/70700 o EP 656354. Alternativamente, el ensayo se puede realizar de la forma siguiente.
Se suspendieron 10 \mug de membranas preparadas a partir de células establemente transfectadas con el gen CB_{1} en 200 \mul de NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, AEDT 1 mM, HEPES 50 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, BSA al 0,1% y GDP 100 \muM. A esto se añadió una concentración de agonista EC80 (CP55940), la concentración requerida del compuesto de ensayo y [^{35}S]-GTP\gammaS 0,1 \muCi.
La reacción se dejó proseguir a 30ºC durante 45 min. Las muestras se transfirieron, después, a filtros GF/B usando un recolector de células y se lavaron con tampón de lavado (Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM y NaCl 50 mM). Los filtros se cubrieron después con agente de centelleo y se efectuó el recuento de la cantidad de [^{35}S]-GTP\gammaS retenida por el filtro.
La actividad se mide en ausencia de todos los ligandos (actividad mínima) o en presencia de una concentración EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades se establecen como 0% y 100% respectivamente. A varias concentraciones de ligando nuevo, se calcula la actividad como un porcentaje de la actividad máxima y se representa gráficamente. Los datos se ajustan usando la ecuación y=A+((B-A)/1+((C/x)UD)) y se determina el valor de IC50 co-
mo la concentración requerida para dar la inhibición máxima mitad de GTP\gammaS enlazante en las condiciones utilizadas.
Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor de CB_{1} (IC50 <1 micromolar). Los compuestos más preferidos tienen un IC50 < 200 nanomolar. Por ejemplo, el Ejemplo 1 tiene un IC50 de 0,98 nM.
Se cree que los compuestos de la invención son antagonistas o agonistas inversos selectivos de CB_{1}. La potencia, perfil de selectividad y propensión a efecto colateral pueden limitar la utilidad clínica de los compuestos conocidos hasta ahora con las supuestas propiedades antagonistas/agonistas inversas de CB_{1}. A este respecto, la evaluación en voluntarios sanos de compuestos de la presente invención en modelos de función gastrointestinal y/o cardiovascular indica que ofrecen significativas ventajas comparadas con agentes antagonistas/agonistas inversos CB_{1} representativos de referencia.
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Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios adicionales en términos de potencia, perfil de selectividad, biodisponibilidad, semi-vida en plasma, permeabilidad hematoencefálica, unión (por ejemplo, mayor fracción libre de la droga) o solubilidad de las proteínas en el plasma comparado con los agentes antagonistas/agonistas inversos CB_{1} representativos de referencia.
Los compuestos de la presente invención han mejorado la solubilidad en disolventes orgánicos comparado con los compuestos de la técnica anterior. Por ejemplo, el Ejemplo 19 de WO03/027114 (2-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-(1-piperidinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo-[3,2-c]piridin-4-ona) se encontró que era insoluble en dimetil-sulfóxido mientras los compuestos de la presente invención eran todos solubles en dimetil-sulfóxido. Sería de esperar que este incremento en solubilidad en disolventes orgánicos llevara a mejoras en la biodisponibilidad y facilidad de fabricación y formulación.
La utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de la obesidad y de los estados relacionados se demuestra mediante una disminución en el peso corporal en ratones con obesidad provocada por una dieta de restaurante. Ratones hembra C57B1/6J tenían libre acceso a la dieta de "cafetería" alta en calorías (pasteles blandos de tipo chocolate/cacao, chocolate, queso graso y turrón de almendras) y a comida de laboratorio estándar durante 8-10 semanas. Los compuestos a ensayar se administraron después de forma generalizada (iv, ip, sc o po) una vez al día durante un mínimo de 5 días, y los pesos corporales de los ratones controlados sobre una base diaria. La valoración simultánea de la adiposidad se realizó por medio de formación de imágenes DEXA a valores de referencia y de terminación del estudio. La toma de muestras de sangre se realizó también para probar cambios en marcadores de plasma relacionados con la obesidad. Los compuestos de la presente invención mostraron superior reducción de peso comparado con los compuestos de la técnica anterior.
Ejemplos Abreviaturas
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DME
dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
NBS
N-bromosuccinimida
MeOH
metanol
p-TSA
ácido toluensulfónico
RT
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
t
triplete
s
singulete
d
doblete
q
quarteto
quint
quinteto
m
multiplete
br
ancho
bs
singulete ancho
dm
doblete de multipletes
bt
triplete ancho
dd
doblete de dobletes
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Procedimientos experimentales generales
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas cuadrupolo simple Micromass ZQ o bien en un cuadrupolo simple Micromass LCZ, ambos equipados con una interface de electropulverización (LC-MS) asistida neumáticamente. Las medidas de RMN ^{1}H se realizaron en un Varian Mercury 300 o en un Varian Inova 500, operando a frecuencias ^{1}H de 300 y 500 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm, con CDCl_{3} como patrón interno. CDCl_{3} se usa como disolvente para RMN a no ser que se diga lo contrario. La purificación se realizó en HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) semipreparativa con un colector de fracciones accionado por masa, espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Shimadzu QP 8000 y equipado con una columna C8 de 19 x 100 mm. La fase móvil usada fue, si no se establece nada más, acetonitrilo y tampón (acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo 95:5).
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Ejemplo 1 Éster 4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-(piperidin-1-il-amino)propiónico
A una solución de 1-aminopiperidina (100 g, 1,00 mmol) en metanol seco a 0ºC, se añadió gota a gota acrilato de metilo (99,0 ml, 1,10 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, al residuo se añadió heptano, y el sólido blanco (impureza) se eliminó por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad proporcionando 80,0 g (43%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Éster etílico del ácido N-(2-metoxicarboniletil)-N-piperidin-1-il-maloámico
A una solución de éster metílico del ácido 3-(piperidin-1-ilamino) propiónico (80,0 g, 0,43 mol) en diclorometano se añadió trietilamina (71,0 ml, 0,50 mol) seguido de lenta adición de cloruro de etilmalonilo (60,0 ml, 0,47 mol) a 0ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (tolueno:EtOAc 9:1-1:1) dio 81,0 g (63%) del producto en forma de un aceite usado sin purificación adicional.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 2,4-dioxo-[1,1']bipiperidinil-3-carboxílico
A una solución del éster etílico del ácido N-(2-metoxicarboniletil)-N-piperidin-1-il-maloámico (60,0 g, 0,20 mol) en una mezcla de THF (1.100 ml) y DMF (490 ml) se añadió carbonato de cesio (195 g, 0,60 mol). La mezcla resultante se llevó a ebullición bajo reflujo (80ºC) durante 48 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido del filtrado y el residuo del filtrado combinados se purificaron mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 70:30) dando 15,0 g (28%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 4
[1,1']-bipiperidinil-2,4-diona
El aceite de la etapa 3 se disolvió en ácido acético al 10% (250 ml) y la solución se llevó a ebullición bajo reflujo durante una hora. La mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}:acetona 9:1, -1:1 para dar 4,00 g (36%) del compuesto del título en forma de un semisólido.
Etapa 5
1-(2-clorofenilamino)propan-2-ona
Una mezcla de 2-cloroanilina (13,2 ml, 0,125 mol), yodoacetona (26,.6 g, 0,145 mol) y carbonato potásico (18,1 g, 0,13 mol) en DMF (200 ml) se calentó bajo nitrógeno a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a RT, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (heptano:EtOAc 80:20) proporcionó 16,0 g (70%) del compuesto del título en forma de un líquido de color marrón.
\newpage
Etapa 6
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
A una solución de [1,1']bipiperidinil-2,4-diona, de la Etapa 4 (2,49 g, 12,7 mmol) en tolueno seco (240 ml) a temperatura ambiente se añadió 1-(2-clorofenilamino)propan-2-ona (2,33 mg, 12,7 mmol) de la Etapa 5 seguido por una cantidad catalítica de p-TSA. La mezcla de reacción se llevó a ebullición con reflujo con una trampa Dean-Stark, y en la trampa se recogieron 90 ml de tolueno. Después, se añadió 1 equivalente molar de p-TSA y la mezcla de reacción se llevó a ebullición bajo reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y purificó por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para dar 0,93 g (21%) del compuesto del título.
Etapa 7
2-bromo-1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
A una solución de 1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (0,93 g, 2,70 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NBS (0,50, 2,84 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter (x3). Los extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 0,92 g (84%) del compuesto del título después de cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc).
Etapa 8
1-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Ácido 2-bromo-1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (0,92 g,
2,25 mmol), 4-hidroxifenilbórico (0,35 g, 2,50 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (350 mg) se disolvieron en DME (46 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (12 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,54 g (55%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 9
Éster 4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
A una solución de 1-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piri-
din-4-ona (0,54 g, 1,24 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,50 mmol) seguido por cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-sulfonilo (295 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se almacenó, posteriormente, a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La concentración y purificación por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 65 mg (9%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,57-7,08 (8H, m), 3,78-3,71 (2H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,40-3,00 (2H, s ancho), 2,85-2,65 (4H, m), 2,41 (3H, s), 1,80-1,50 (6H, m), 1,40-1,20 (2H, m). MS: 596 (M+H)+. HPLC: 93%.
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Ejemplo 2 Éster 4-[-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
Etapa 1
1-(2,4-diclorofenilamino)propano-2-ona
Una mezcla de 2,4-cloroanilina (20,2 ml, 0,125 mol), yodoacetona (26,.6 g, 0,145 mol) y carbonato potásico (18,1 g, 0,13 mol) en DMF (200 ml) se calentó bajo nitrógeno a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a RT, se añadió a agua y la mezcla se extrajo con éter (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (Heptano : EtOAc 90:10 - 80:20) proporcionó 13,6 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
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Etapa 2
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
A una solución de [1,1']bipiperidinil-2,4-diona (520 mg, 2,65 mmol) del Ejemplo 1, Etapa 4, en tolueno seco (25 ml) a temperatura ambiente se añadieron 1-(2,4-diclorofenilamino)propan-2-ona (576 mg, 2,64 mmol) de la Etapa 1 anterior seguido de una cantidad catalítica de p-TSA. La mezcla de reacción se llevó a ebullición con reflujo con una trampa Dean-Stark, y en la trampa se recogieron 10 ml de tolueno. Se añadió un equivalente molar de p-TSA (250 mg) y la mezcla de reacción se llevó a ebullición bajo reflujo durante 5,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano:EtOAc) para dar 250 mg (25%) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. Un experimento paralelo con 1,51 g de 1-(2,4-diclorofenilamino)propan-2-ona proporcionó 0,68 g (26%) del producto.
Etapa 3
2-bromo-1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
A una solución de 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (0,93 g, 2,46 mmol) en DMF (25 ml) se añadió NBS (0,48, 2,71 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter (x3). Los extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 0,45 g (40%) del compuesto del título después de cromatografía instantánea (gradiente de heptano:EtOAc).
Etapa 4
1-(2,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
2-bromo-1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (450 g, 0,98
mmol), ácido 4-hidroxifenilbórico (150 g, 1,09 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (150 mg) se disolvieron en DME (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 1M (5 ml)). La solución resultante se desgasificó y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un producto en crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) para proporcionar 0,40 g (87%) del producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 5
Éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
A una solución de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (0,40 g, 0,85 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) seguido de cloruro de 3,3,3-trifluoropropansulfonilo (0.20 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó, posteriormente, a temperatura ambiente durante dos horas. La concentración y purificación por cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 200 mg (37%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7.51 (1H, m), 7,34-7,02 (6H, m), 3,75(2H, m), -3,533,44 (3H, m), -3,403,00 (2H, s ancho), -2,872,60 (5H, m), 2,41 (3H, s), -1,801,50 (6H, m), -1,401,20 (2H, m); MS: 630 (M+H)+. HPLC: 95%.
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Ejemplo 3 Éster 4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
Etapa 1
4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona
Se disolvió [1,1']-bipiperidinil-2,4-diona (2,00 g, 10,19 mmol) en tolueno (8 ml) y se añadió 2-cloro-4-fluorofenilamina (1,78 g, 12,23 mmol). Se añadió más tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se llevó a ebullición bajo reflujo a 110ºC durante 17 h y después se dejó enfriar. Cuando la mezcla de reacción alcanzó la RT el producto precipitó y se recogió por filtración para producir un sólido de color beige (1,80 g, 55%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 -7.32 (1H, m), 7,18 -7.09 (1H, m), 7,00 -6.90 (1H, m), 5,51 (1H, s), 5,11 (1H, s), 3,54(2H, t), 3,38-2,67 (4H, ancho), 2,57(2H, t), 1,74-1,50 (4H, m), 1,43-1,30 (2H, m).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Etapa 2
3-{2-(4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-metil-2-oxo-etil}-4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona
Se colocó NaH (0,15 g, 6,25 mmol) en un matraz bajo nitrógeno y se añadió THF (5 ml) seco. La mezcla se enfrió a 0ºC con un baño de hielo y se añadió gota a gota 4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona (0,70 g, 2,16 mmol) suspendido en THF seco (8 ml). Después de 1 h 40 min, se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0,085 g, 0,23 mmol) seguido de adición gota a gota de 2-bromo-1-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]propan-1-ona (1,122 g, 3,27 mmol) disuelto en THF seco (2 ml). El baño de hielo se retiró después de la última adición. La reacción se hizo proseguir a RT durante 4 h después de lo cual la reacción se enfrió bruscamente añadiendo tampón fosfato pH 7,0. Se evaporó el THF. Se añadió DCM/agua y las fases se separaron. DCM se evaporó de la capa orgánica desecada para producir el producto en crudo en forma de un sólido de color naranja (1,135 g de crudo).
Etapa 3
2-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona
3-{2-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-metil-2-oxo-etil}-4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexa-
hidro-2'H-[1,1']bipiridinil-2-ona (1,135 g, 1,94 mmol) se suspendió en tolueno (5 ml) y se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (0,037 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 100ºC durante 30 min. Se añadieron agua/tolueno a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el producto en crudo (0,929 g de crudo).
Etapa 4
1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ona
2-[4-(ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo
[3,2-c]piridin-4-ona (0,929 g, 1,63 mmol) se suspendió en THF (10 ml) y se añadió TBAF (1M en THF, 1,64 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h después de lo cual el disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo/agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en crudo se recristalizó en el seno de acetato de etilo/tolueno para producir el producto en forma de un sólido de color naranja (0,223 g, 23% durante 3 etapas).
Etapa 5
Éster 4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
(0,223 g, 0,49 mmol) se co-concentró con piridina dos veces y se puso bajo nitrógeno. Se añadió piridina (2,5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con un baño de hielo seguido de adición de cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,153 g, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h añadiendo más cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo (0,171 g, 0,87 mmol) después de 1 h 10 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en crudo se purificó por HPLC para producir el producto en forma de un sólido de color beige después de secado por congelación (0,19 g, 63%). HRMS calculado para [C_{28}H_{28}ClF_{4}N_{3}O_{4}S+H]^{+}: 614,150. Encontrado: 614,150.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33-7,25 (2H, m), 7,20-7,10 (4H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 3,67-3,54 (4H, m), 3,10-2,67 (6H, m), 2,59 (2H, t), 2,22 (3H, s), 1,83-1,49 (4H, m), 1,49-1,19 (2H, m).
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Ejemplo 4 1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4- ona
Carbonato potásico (0,19 g, 1,38 mmol) se añadió a una solución de 1-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, del Ejemplo 1, Etapa 8 (0,50 g, 1,15 mmol) en DMF (30 ml) seguido de 1-yodo-4,4,4-trifluorobutano (328 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC mostró muy poca transformación en material de partida; 656 mg (2 eqv.) de 1-yodo-4,4,4-trifluorobutano y 380 mg (2 eqv.) de K_{2}CO_{3} se añadieron y el calentamiento continuó durante una hora. Después de enfriar a RT, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (gradiente heptano:EtOAc) proporcionó 250 mg (40%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47 (1H, m), 7,34-7,18 (2H, m), 7,11-7,05 (3H, m), 6,74-3,75 (2H, m), 3,97 (2H, t), 3,73-3,70 (2H, t ancho), 3,40-2,80 (4H, m ancho), 2,74-2,61 (2H, m), 2,39-2,24 (5H, s y m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,69-1,61 (4H, m), 1,48-1,46 (2H, m). MS: 568 (M+Na) HPLC: 97,5%.
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Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita anteriormente:
Ejemplo 5:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 6:
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 7:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 8:
éster 4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 9:
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 10:
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 11:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 12:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 13:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 14:
éster 4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
Ejemplo 15:
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropi- rrolo[3,2,c]piridin-4-ona. 
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Los expertos en la materia comprenderán que los compuestos de la invención pueden nombrarse 1,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinas o pueden nombrarse 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Ruta General de Síntesis 1
5 
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Ruta General de Síntesis 2
6

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
7 
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor, o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
- - - - - es un enlace opcional adicional entre las posiciones 6 y 7;
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la Fórmula IA
8 
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la Fórmula IB
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor o R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} representa ciano, o un grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido por hidroxi o por un grupo NR^{a}R^{b} en el que R^{a} y R^{b} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3};
R^{3} representa piperidin-1-ilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o un grupo NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} representan, independientemente, H o un grupo alquilo C_{1-3}; y
R^{4} representa cloro, flúor, ciano o metilo;
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} se selecciona, independientemente, cuando n > 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}
-sulfonilo sustituido por uno o más átomos de flúor.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-7} sustituido por uno o más átomos de flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un grupo alquilo C_{3-5} -sulfonilo sustituido de forma terminal por uno o más átomos de flúor.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} representa metilo o hidroximetilo.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} representa metilo.
9. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} representa piperidin-1-ilo.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{4} representa 2-cloro cuando n es 1, o R^{4} representa 2,4-dicloro o 2-cloro-4-fluoro cuando n es 2.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de uno o más de los siguientes:
éster 4-[1-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]
fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
1-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del
ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidroxiciclohexil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-cloro-fenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3.3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-[1-(2-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il]fenílico del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico;
éster 4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-1-il-1-o-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-c]-piridin-2-il)fenílico del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico; y
1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1-il-2-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)fenil]-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2,c]piridin-4-ona;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.
13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, trastornos psiquiátricos, trastornos psicóticos, esquizofrenia y trastornos bipolares, la ansiedad, trastornos ansio-depresivos, la depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, trastornos de la atención, epilepsia, y estados relacionados, y los trastornos neurológicos, demencia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunitario, cardiovascular, reproductivo y endocrino, choque septicémico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, y abuso extendido, adición y/o indicaciones de reincidencia.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de la obesidad.
\newpage
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
10
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y n son como se ha definido previamente en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula III
IIIR^{1} X
en la que R^{1} es como se ha definido previamente en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente en un disolvente inerte en presencia de una base a una temperatura en el intervalo de -25ºC a 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de fórmula II como se describe en la reivindicación 16.
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