CN101277957A - 治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途 - Google Patents

治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101277957A
CN101277957A CNA2006800365273A CN200680036527A CN101277957A CN 101277957 A CN101277957 A CN 101277957A CN A2006800365273 A CNA2006800365273 A CN A2006800365273A CN 200680036527 A CN200680036527 A CN 200680036527A CN 101277957 A CN101277957 A CN 101277957A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyridine
methyl
phenyl
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800365273A
Other languages
English (en)
Inventor
程磊峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37781800&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101277957(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101277957A publication Critical patent/CN101277957A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)4，5，6，7－四氢吡咯并[3，2－c]吡啶－4－酮和4，5－二氢吡咯并[3，2－c]吡啶－4－酮化合物和制备此类化合物的方法；它们治疗肥胖症、精神病和神经障碍的用途；它们的治疗使用方法和包含它们的药用组合物。

Description

治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途
发明领域
本发明涉及某些式I 4，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮和4，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮化合物；制备此类化合物的方法；它们治疗肥胖症、精神病和神经障碍的用途；它们的治疗使用方法和包含它们的药用组合物。
发明背景
已知某些CB1调节剂(称为拮抗剂或反向激动剂)可用于治疗肥胖症、精神病和神经障碍(WO 01/70700和EP 656354)。WO03/027114公开了1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶和1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮衍生物治疗肥胖症的用途。但是，需要生理化学性质和/或DMPK性质和/或药效性质改善的CB1调节剂。
发明内容
本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐
Figure A20068003652700081
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；且
---是任选的6位与7位之间另外的键；
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，当n＞1时，各R4独立选择。
在本发明的另一个方面，提供式IA化合物及其药学上可接受的盐
Figure A20068003652700091
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；且
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，当n＞1时，各R4独立选择。
在本发明的另一个方面，提供式IB化合物及其药学上可接受的盐
Figure A20068003652700101
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；且
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，当n＞1时，各R4独立选择。
式I、式IA和IB化合物中的R1、R2、R3和R4的进一步含义如下。应理解当合适时，可在上文或下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案中使用此类含义。
R1适当地代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基，例如4，4，4-三氟丁基-1-磺酰基、4-氟丁基-1-磺酰基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基或3-氟丙基-1-磺酰基。R1适当地代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，例如4，4，4-三氟丁基、4-氟丁基、3，3，3-三氟丙基或3-氟丙基。更尤其是，R1代表末端被一个或多个氟取代的C3-5烷基磺酰基。
R2适当地代表氰基，或任选被羟基取代的C1-4烷基例如甲基、乙基或羟基甲基，或任选被NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基，例如氨基甲基、甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基，尤其是，R2代表甲基或羟基甲基。更尤其是，R2代表甲基。
R3适当地代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基，例如4-羟基哌啶-1-基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-氨基环己基、3-氨基环己基、2-二甲基氨基环己基、3-二甲基氨基环己基或4，4-二氟环己基。尤其R3代表哌啶-1-基。
R4适当地代表氯、氟、氰基或甲基，且n为1、2或3，例如2，4-二氯、2-氯、2-甲基、2-氰基、3-氰基、4-氰基、3-氟-5-氰基或2-甲基-4-氯。尤其当n为1时，R4代表2-氯，或当n为2时，R4代表2，4-二氯或2-氯-4-氟。更尤其是，当n为1时，R4代表2-氯，或当n为2时，R4代表2，4-二氯。
n适当地为1、2或3。尤其n为2或3。
当可能存在此类盐时，则“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸和碱加成盐。式I化合物的合适的药学上可接受的盐是例如有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或1，5-萘二磺酸盐，或例如有足够酸性的式I化合物与碱的盐。
在本说明书全文和权利要求书中，当存在此类异构体和对映体时，给出的化学式或名称应包括所有立体异构体和旋光异构体及其外消旋体和不同比例的分离对映体的混合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物例如水合物。可用常规技术例如色谱或分级结晶，将异构体分离。可例如通过分级结晶、拆分或HPLC，将外消旋体分离，来分离出对映体。可例如通过分级结晶、HPLC或闪色谱，将异构体混合物分离，来分离出非对映体。或者，可在不造成外消旋化或差向异构化的条件下，通过由手性原料手性合成，或用手性试剂衍生化，制备立体异构体。所有立体异构体均包括在本发明范围内。所有可能的互变异构体均包括在本发明范围内。本发明还包括含一种或多种同位素例如14C、11C或19F的化合物，和它们作为同位素标记的化合物在药理和代谢研究中的用途。
本发明还包括式I化合物的前药，它是在体内转化为式I化合物的化合物。
以下定义应适用于本说明书全文和权利要求书。
除另有说明或指定外，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
除另有说明或指定外，术语“卤素”应表示氟、氯、溴或碘。
本发明的具体化合物包括一个或多个以下化合物：
1)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
2)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
3)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
4)1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；
5)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
6)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
7)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(3-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
8)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
9)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
10)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-苯酯；
11)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
12)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
13)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
14)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-1-邻甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯酯；和
15)1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)苯基]-1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
制备方法
可在-25℃至150℃下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或丙酮中，在碱例如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或碳酸钾存在下，通过使式II化合物
Figure A20068003652700131
其中R2、R3、R4和n定义同前，与式III化合物反应，
                      R1X
                      III
其中R1定义同前，X代表离去基团例如氯、溴或碘，制备式I化合物，其中R1、R2、R3、n和R4定义同前。
可按通用合成路线1和2中所示方法制备式II化合物。据信，某些式II化合物是新化合物，并在本文中作为本发明的一部分要求保护。
药物制剂
通常以药学上可接受的剂型，按药物制剂形式，通过口服；肠胃外；静脉内；肌内；皮下或其它注射方式；口颊；直肠；阴道；透皮和/或鼻途径和/或吸入给予本发明化合物，药物制剂含活性成分或药学上可接受的加成盐。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，可按不同剂量给予组合物。
本发明化合物治疗人的合适日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。口服制剂尤其优选可通过本领域技术人员已知方法配制的片剂或胶囊剂，提供0.5mg-500mg活性化合物剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
按照本发明的再一方面，还提供药物制剂，该药物制剂含任何本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，和与之混合的药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。
药理性质
式(I)化合物可用于治疗肥胖或超重(例如促使体重减轻和保持体重减轻)；防止体重增加(例如药物引起的或戒烟继发的)；调节食欲和/或胀饱感；饮食性障碍(例如过食症、厌食症、贪食症和强迫症)、成瘾(对药物、烟草、酒精、任何促食欲的大量营养素或非必需食物产品成瘾)；治疗精神病性障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、躁狂、强迫性神经失调、冲动控制障碍(例如图雷特综合征(Gilles de laTourette′s syndrome))、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如遗忘症、早老性痴呆、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)；神经和/或神经变性病症(例如多发性硬化、雷诺综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆)；脱髓鞘相关病症；神经炎性病症(例如急性感染性多神经炎)。
这些化合物还可潜在地用于预防或治疗依赖和成瘾性病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃狂)、药物戒断综合征(例如酒精戒断有或无知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片类药物戒断；镇静药、催眠或抗焦虑药戒断有或无知觉障碍；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和因其它物质所致戒断症状)；戒断期间酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍发作；和酒精和/或药物成瘾复发。
这些化合物还可潜在地用于预防或治疗神经功能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态；治疗脊髓损伤、神经病、偏头疼、警醒症、睡眠障碍(例如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛性疾病、颅创伤。
这些化合物还可潜在地用于治疗免疫性疾病；心血管病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律异常和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压；预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、一过性缺血发作、周围血管疾病、血管系统的全身性炎症、败血症性休克、中风、大脑出血、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血；代谢病(例如出现代谢活性下降或按无脂肪总质量百分比计的静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素耐量、胰岛素耐量综合征、代谢综合征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂连蛋白水平)；生殖和内分泌紊乱(例如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕或用作避孕、月经异常/月经痛、多囊性卵巢综合征、妇女和男性性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏患者、女性多毛症、正常变种型矮身躯)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)；和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠动力或肠蠕动功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、与肥胖有关的胃食管反流、溃疡)。
这些化合物还是治疗以下疾病的潜在有效药物：皮肤病、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳腺、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊、胆管)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、肥胖性生殖器退化综合征、青光眼、感染性疾病、尿道疾病和炎性疾病(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎性后遗症、骨关节炎)和矫型外科病症。这些化合物还是潜在治疗(食管)弛缓不能的有效药物。
在另一方面，本发明提供用作药物的前文中定义的式I化合物。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下病症的药物中的用途：肥胖或超重(例如促使体重减轻和保持体重减轻)；防止体重增加(例如药物引起的或戒烟继发的)；调节食欲和/或胀饱感、饮食性障碍(例如过食症、厌食症、贪食症和强迫症)；成瘾(药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必需食品成瘾)；治疗精神病性障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、躁狂、强迫性神经失调、冲动控制障碍(例如图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张；和神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如遗忘症、早老性痴呆、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)；神经和/或神经变性障碍(例如多发性硬化、雷诺综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆)；脱髓鞘相关病症；神经炎性病症(例如急性感染性多神经炎)。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下病症的药物中的用途：依赖和成瘾性病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃狂)、药物戒断综合征(例如酒精戒断有或无知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片类药物戒断；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断有或无知觉障碍；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和因其它物质所致戒断症状)；戒断期间酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍发作；和酒精和/或药物成瘾复发。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下病症的药物中的用途：神经功能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态；治疗脊髓损伤；神经病；偏头疼；警醒症；睡眠障碍(例如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)；疼痛性疾病；颅创伤。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下病症的药物中的用途：免疫性疾病；心血管病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律异常和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、一过性缺血发作、周围血管疾病、血管系统的全身性炎症、败血症性休克、中风、大脑出血、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血；代谢病(例如出现代谢活性下降或按无脂肪总质量百分比计静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素耐量、胰岛素耐量综合征、代谢综合征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂连蛋白水平)；生殖和内分泌障碍(例如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕或用作避孕、月经异常/月经痛、多囊性卵巢综合征、妇女和男性性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏患者、女性多毛症、正常变种型矮身躯)；和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)；和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠动力或肠蠕动功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、与肥胖有关的胃食管反流、溃疡)。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下病症的药物中的用途：皮肤病、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳腺、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊、胆管)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、肥胖性生殖器退化综合征、青光眼、感染性疾病、尿道疾病和炎性疾病(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎性后遗症、骨关节炎)和矫型外科病症。
在又再一方面，本发明提供方法，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物，用于：预防或治疗肥胖或超重(例如促使体重减轻和保持体重减轻)；防止体重增加(例如药物引起的或戒烟继发的)；调节食欲和/或胀饱感、饮食性障碍(例如过食症、厌食症、贪食症和强迫症)、成瘾(药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必需食品成瘾)；治疗精神病性障碍例如精神和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、躁狂、强迫性神经失调、冲动控制障碍(例如图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张；和神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如遗忘症、早老性痴呆、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)；神经和/或神经变性疾病(例如多发性硬化、雷诺综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆)；脱髓鞘相关病症；神经炎性病症(例如急性感染性多神经炎)。
在又再一方面，本发明提供方法，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物，用于：预防或治疗依赖和成瘾性病症和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃狂)；药物戒断综合征(例如酒精戒断有或无知觉障碍、酒精戒断性谵妄、苯丙胺戒断、可卡因戒断、烟碱戒断、阿片类药物戒断；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断有或无知觉障碍；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和因其它物质所致戒断症状)；戒断期间酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍发作；和酒精和/或药物成瘾复发。
在又再一方面，本发明提供方法，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物，用于：预防或治疗神经功能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态、治疗脊髓损伤、神经病、偏头疼、警醒症、睡眠障碍(例如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)；疼痛性疾病；颅创伤。
在又再一方面，本发明提供方法，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物，用于：预防或治疗免疫性疾病；心血管病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律异常和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、一过性缺血发作、周围血管疾病、血管系统的全身性炎症、败血症性休克、中风、大脑出血、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血)；代谢病(例如出现代谢活性下降或按无脂肪总质量百分比计静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素耐量、胰岛素耐量综合征、代谢综合征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂连蛋白水平)；生殖和内分泌障碍(例如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕或用于避孕、月经异常/月经痛、多囊性卵巢综合征、妇女和男性性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)；GH-缺乏患者、女性多毛症、正常变种型矮身躯)；与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)；和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠动力或肠蠕动功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、与肥胖有关的胃-食管反流、溃疡)。
在又再一方面，本发明提供方法，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物，用于：预防或治疗皮肤病、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳腺、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊、胆管)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、肥胖性生殖器退化综合征、青光眼、感染性疾病、尿道疾病和炎性疾病(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎性后遗症、骨关节炎)和矫型外科病症。
本发明化合物尤其适合治疗肥胖或超重(例如促使体重减轻和保持体重减轻)；防止或反转体重增加(例如反跳、药物引起的或戒烟继发的)；调节食欲和/或胀饱感、饮食性障碍(例如过食症、厌食症、贪食症和强迫症)；成瘾(药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必需食品成瘾)。
式(I)化合物可用于治疗肥胖症；精神障碍例如精神病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症；和神经障碍例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化)、雷诺综合征、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆。这些化合物还可潜在有效地治疗免疫性疾病、心血管病、生殖和内分泌障碍、败血症性休克和与呼吸和胃肠系统(例如腹泻)有关的疾病。这些化合物还可潜在有效地用作治疗以下病症的药物：长期滥用、成瘾和/或复发适应症例如治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉药等)戒断症状。这些化合物还可消除通常伴随戒烟引起的体重增加。
在另一方面，本发明提供用作药物的前文中定义的式I化合物。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的用途：肥胖症；精神障碍例如精神病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症；神经障碍例如痴呆、神经病(例如多发性硬化)、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆；免疫性疾病；心血管病、生殖和内分泌障碍；败血症性休克；与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)；和长期滥用、成瘾和/或复发适应症例如治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉剂等)戒断症状。
在又再一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：肥胖症；精神障碍例如精神病例如精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症；神经障碍例如痴呆；神经病(例如多发性硬化)、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆、免疫性疾病、心血管病、生殖和内分泌障碍；败血症性休克；与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)；和长期滥用、成瘾和/或复发适应症例如治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱、酒精、可卡因、麻醉剂等)戒断症状，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的式I化合物。
本发明化合物尤其适合例如通过减少食欲和体重、保持体重减少和防止反跳，治疗肥胖症。
本发明化合物还可用于防止或反转药物引起的体重增加，例如一种或多种抗精神病(精神病)治疗药物引起的体重增加。本发明化合物还可用于防止或反转与戒烟有关的体重增加。
本发明化合物适用于治疗青少年患者群体中的以上适应症。
本发明化合物还可适用于调节骨质和骨流失，因此可用于治疗骨质疏松症和其它骨病。
本发明化合物还可用于治疗肝病例如肝纤维变性、酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性或肝癌性肝炎。
联合疗法
本发明化合物可与另一种治疗药物联合，这种治疗药物可用于治疗肥胖症，例如其它影响能量消耗、糖酵解、糖原异生、肝糖分解作用(glucogenolysis)、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪贮存、脂肪排泄、饥饿和/或胀饱和/或成瘾机制、食欲/动机、食物摄取或G-I动力的减肥药。
本发明化合物还可与另一种治疗药物联合，这种治疗药物可用于治疗与肥胖有关的病症，这些病症是例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大和微血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病和胆囊病。例如，本发明化合物可与另一种降血压或降低LDL∶HDL比例或造成LDL-胆固醇循环水平下降的治疗药物联用。在糖尿病患者中，本发明化合物还可与用于治疗与微血管病有关的并发症的治疗药物联合。
本发明化合物可与其它治疗肥胖症及其相关并发症、代谢综合征和2型糖尿病的疗法联用，这些疗法包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降高血糖药(它们分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。在本领域中熟知合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药。
另外，本发明联合药物也可与磺酰脲联用。本发明还包括本发明化合物和降胆固醇药物的联合药物。在本申请中涉及的降胆固醇药物包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
在本申请中，术语“降胆固醇药”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂化学修饰物，例如酯、前药和代谢物，无论其是否具有活性。
本发明还包括本发明化合物和回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)的联合药物。本发明还包括与胆汁酸结合树脂组合的本发明化合物。
本发明还包括本发明化合物和胆汁酸螯合剂例如考来替泊或考来烯胺或考来胶的联合药物。
按照本发明的还再一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要这种治疗的温血动物例如人有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，且任选和药学上可接受的稀释剂或载体一起同时、序贯或分别给予一种或多种选自以下的药物：
CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，它们包括缓释和组合产品；
植物甾醇化合物；
丙丁酚；
抗凝药；
ω-3脂肪酸；
另一种减肥化合物例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、麻黄碱、甲状腺素；
降压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、α/β混合型肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿食盐排泄药、利尿药或血管舒张剂；
黑素浓缩激素(melanin concentrating hormone)(MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
食欲肽受体调节剂；
依赖磷酸次黄苷酸的蛋白激酶(PDK)的调节剂；或
核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR、GR；ERRα、β；PPARα、β、γ，和RORα；
单胺传递调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；三环类抗抑郁药(TCA)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)；
抗精神病药例如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；
瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；
生长素释放肽/生长素释放肽受体调节剂；
DPP-IV抑制剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
按照本发明的还再一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括任选和药学上可接受的稀释剂或载体一起给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别给予极低热量食物(VLCD)或低热量食物(LCD)。
因此，在本发明的另一特征中，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肥胖症及其相关并发症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别给予有效量的选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人高脂血症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别给予有效量的选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，该组合物含式I化合物或其药学上可接受的盐，和选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药，和组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
按照本发明的再一方面，提供药剂盒，该药剂盒含式I化合物或其药学上可接受的盐，和选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
按照本发明的再一方面，提供含以下组分的药剂盒：
a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐；
b)第二单位剂型的选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；和
c)含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的再一方面，提供含以下组分的药剂盒：
a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的选自该联合疗法部分中所述其它类化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；和
c)含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一个特征，提供式I化合物或其药学上可接受的盐，和该联合疗法部分中所述其它化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物例如人肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。
按照本发明的另一个特征，提供式I化合物或其药学上可接受的盐，和该联合疗法部分中所述其它化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物例如人高脂血症的药物中的用途。
按照本发明的再一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括给予需要这种治疗的温血动物例如人有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，且任选和药学上可接受的稀释剂或载体一起同时、序贯或分别给予有效量的该联合疗法部分中所述其它化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
另外，本发明化合物还可与治疗药物联合，这些治疗药物可用于治疗与肥胖有关的疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、葡萄糖耐量异常、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)和精神病和神经病。
应理解，有医学上接受的肥胖和超重的定义。可通过例如测量身体质量指数(BMI)，并将结果与定义比较，鉴定患者，BMI通过将重量(kg)除以身高(m)的平方计算。
因为式I化合物可用于戒烟、防止戒烟导致的体重增加、治疗烟碱戒断和防止烟碱依赖性，所以它们还可与其它已知具有一种或多种此类作用的化合物联合，例如烟碱、烟碱激动剂或部分激动剂、单胺氧化酶抑制剂或抗抑郁药例如安非他酮、多虑平、去甲替林或抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐定。
药理活性
本发明化合物对CB1基因的受体产物有活性。可按Devane et al，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO01/70700或EP 656354中所述那些方法，证明本发明化合物对中枢大麻素受体的亲和力。或者，可如下进行测定。
将用CB1基因稳定转染的细胞制备的10μg膜悬浮于200μl 100mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，50mM HEPES(pH 7.4)，1mMDTT，0.1％BSA和100μM GDP。向该悬浮液中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的试验化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。使反应在30℃下进行45min。然后用细胞收获器将样品转移到GF/B滤器上，用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。然后将滤器用闪烁体覆盖，计数滤器上截留的[35S]-GTPγS的量。
在不存在所有配体的情况下测量活性(最小活性)，或在EC80浓度的CP55940存在下测量活性(最大活性)。将这些活性分别设为0％和100％活性。在各种浓度的新配体下，按相对于最大活性的百分比计算活性，制图。用方程y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))拟合数据，在所使用的条件下，按给出GTPγS结合半数最大抑制所需要的浓度，确定IC50值。
本发明化合物在CB1受体中有活性(IC50＜1微摩尔浓度)。最优选的化合物的IC50＜200纳摩尔浓度。例如，实施例1化合物的IC50为0.98nM。
据信，本发明化合物是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。效力、选择性特性和副作用倾向可能限制目前已知的具有声称的CB1拮抗/反向激动性质的化合物的临床有效性。在这一点上，通过在胃肠和/或心血管功能模型中临床前评价本发明化合物，与代表性的对照CB1拮抗剂/反向激动剂药物相比，证明本发明化合物提供显著优点。
与代表性的对照CB1拮抗剂/反向激动剂药物相比，本发明化合物可在效力、选择性特性、生物利用度、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如游离药物的分数较高)或溶解性方面提供其它益处。
与现有技术化合物相比，本发明化合物在有机溶剂中的溶解度高。例如，发现WO03/027114中的实施例19(2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-(1-哌啶基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并-[3，2-c]吡啶-4-酮)在二甲基亚砜中不溶，而本发明化合物在二甲基亚砜中全溶。可以预计在有机溶剂中溶解度增加，应导致生物利用度提高和易于制备和配制。
通过减少自助餐厅饲料引起的肥胖小鼠体重，证明本发明化合物治疗肥胖症和相关病症的实用性。让雌性C57B1/6J小鼠随意食用高热量“自助餐厅”饲料(软巧克力/可可型糕饼、巧克力、脂肪奶酪和奶油杏仁糖)和标准试验室饲料8-10周。然后每天一次，通过全身(iv，ip，sc或po)途径给予试验化合物，持续最少5天，每日监测小鼠体重。同时通过在研究基线和结束时的DEXA成像方式，评价处理脂肪的效果。并采集血样，测定与肥胖有关的血浆标记变化。证明本发明化合物减少重量的效果比现有技术化合物为优。
实施例
缩写
DDQ                      2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DME                      二甲氧基乙烷
DMF                      二甲基甲酰胺
EtOAc                    乙酸乙酯
NBS                      N-溴代琥珀酰亚胺
MeOH                     甲醇
p-TSA                    对甲苯磺酸
rt                       室温
TBAF                     氟化四丁铵
TEA                      三乙胺
THF                      四氢呋喃
t                        三重峰
s                        单峰
d                        二重峰
q                        四重峰
qvint                    五重峰
m                        多重峰
br                       宽峰
bs                       宽单峰
dm                    双多重峰
bt                    宽三重峰
dd                    双二重峰
通用实验方法
在均配备由压缩空气辅助的电喷雾界面的Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪(LC-MS)上记录质谱。在VarianMercury 300或Varian Inova 500上测量1H NMR，分别在300和500MHz 1H频率下操作。以CDCl3为内标，以ppm给出化学位移值。除另有说明外，用CDCl3作为NMR溶剂。在带质量分裂片段收集器的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪，配备19×100mm C8柱的半制备HPLC(高效液相色谱)上进行纯化。除另有说明外，使用的流动相是乙腈和缓冲液(0.1M乙酸铵∶乙腈＝95∶5)。
实施例1
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
步骤1 3-(哌啶-1-基氨基)丙酸甲酯
在0℃下，向1-氨基哌啶(100g，1.00mol)的无水甲醇溶液中滴加丙烯酸甲酯(99.0ml，1.10mol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后，将庚烷加入残渣，将白色固体(杂质)过滤除去。将滤液浓缩至干，得到80.0g(43％)标题化合物，为黄色油状物。
步骤2 N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-哌啶-1-基-丙酰胺酸(maloamic acid)乙酯
在0℃下，向3-(哌啶-1-基氨基)丙酸甲酯(80.0g，0.43mol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(71.0ml，0.50mol)，然后缓慢加入丙二酸乙酯酰氯(60.0ml，0.47mol)。将得到的浆状物在室温下搅拌4小时。加入水，将各相分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经闪层析(甲苯∶EtOAc 9∶1-1∶1)纯化，得到81.0g(63％)产物，为油状物，无须进一步纯化即可使用。
步骤3 2，4-二氧代-[1，1′]联哌啶-3-甲酸乙酯
向N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-哌啶-1-基-丙酰胺酸乙酯(60.0g，0.20mol)的THF(1100ml)和DMF(490ml)混合物的溶液中加入碳酸铯(195g，0.60mol)。将得到的混合物煮沸回流(80℃)48小时。将冷却后的反应混合物过滤，将滤液蒸发。合并的过滤固体和滤液残渣经闪层析(CH2Cl2∶MeOH 70∶30)纯化，得到15.0g(28％)标题化合物，为浅黄色油状物。
步骤4[1，1′]联哌啶-2，4-二酮
将步骤3中得到的油状物溶于10％乙酸(250ml)，将溶液煮沸回流1小时。将冷却的反应混合物蒸发，残渣经闪层析(CH2Cl2∶丙酮9∶1-1∶1)纯化，得到4.00g(36％)标题化合物，为半固体。
步骤5 1-(2-氯苯基氨基)-丙-2-酮
在氮气下，将2-氯苯胺(13.2ml，0.125mol)、碘丙酮(26.6g，0.145mol)和碳酸钾(18.1g，0.13mol)在DMF(200ml)中的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，加入水，将混合物用乙醚(×3)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经闪层析(庚烷∶EtOAc 80∶20)纯化，得到16.0g(70％)标题化合物，为棕色液体。
步骤6 1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c] 吡啶-4-酮
在室温下，向步骤4的[1，1′]联哌啶-2，4-二酮(2.49g，12.7mmol)的无水甲苯(240ml)溶液中依次加入步骤5的1-(2-氯苯基氨基)丙-2-酮(2.33mg，12.7mmol)、催化量的p-TSA。用Dean-Stark阱将反应混合物煮沸回流，将90ml甲苯收集到阱中。然后加入1摩尔当量的p-TSA，将反应混合物煮沸回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物蒸发，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到0.93g(21％)标题化合物。
步骤7 2-溴-1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并 [3，2-c]吡啶-4-酮
在0℃下，向1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.93g，2.70mmol)的DMF(30ml)溶液中加入NBS(0.50，2.84mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，加入水。将混合物用乙醚(×3)萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化后，得到0.92g(84％)标题化合物。
步骤8 1-(2-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7 氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
将2-溴-1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.92g，2.25mmol)、4-羟基苯基硼酸(0.35g，2.50mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(350mg)溶于DME(46ml)和1M Na2CO3(12ml))。将得到的溶液脱气，在氮气下，在60℃下加热过夜。冷却后，加入水和EtOAc，将水相用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到0.54g(55％)产物，为浅黄色固体。
步骤9 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌 啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
在0℃下，向1-(2-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.54g，1.24mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中依次加入三乙胺(0.20ml，1.50mmol)、3，3，3-三氟丙烷磺酰氯(295mg，1.50mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。浓缩，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到65mg(9％)标题化合物，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.57-7.08(8H，m)，3.78-3.71(2H，m)，3.50-3.44(2H，m)，3.40-3.00(2H，宽峰s)，2.85-2.65(4H，m)，2.41(3H，s)，1.80-1.50(6H，m)，1.40-1.20(2H，m).MS：596(M+H).HPLC：93％
实施例2
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
步骤1 1-(2，4-二氯苯基氨基)丙-2-酮
在氮气下，在100℃下，将2，4-二氯苯胺(20.2g，0.125mol)、碘丙酮(26.6g，0.145mol)和碳酸钾(18.1g，0.13mol)在DMF(200ml)中的混合物加热过夜。冷却至室温后，加入水，将混合物用乙醚(×3)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经闪层析(庚烷∶EtOAc 90∶10-80∶20)纯化，得到13.6g(50％)标题化合物，为棕色固体。
步骤2 1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢-吡咯并 [3，2-c]吡啶-4-酮
在室温下，向实施例1步骤4的[1，1′]联哌啶-2，4-二酮(520mg，2.65mmol)的无水甲苯(25ml)溶液中依次加入以上步骤1的1-(2，4-二氯苯基氨基)-丙-2-酮(576mg，2.64mmol)、催化量的p-TSA。用Dean-Stark阱将反应混合物煮沸回流，将10ml甲苯收集到阱中。然后加入1摩尔当量的p-TSA(250mg)，将反应混合物煮沸回流5.5小时。冷却至室温后，将反应混合物蒸发，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到250mg(25％)标题化合物，为棕色固体。用1.51g 1-(2，4-二氯苯基氨基)丙-2-酮进行平行实验，得到0.68g(26％)产物。
步骤3 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢-吡 咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
在0℃下，向1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.93g，2.46mmol)的DMF(25ml)溶液中加入NBS(0.48，2.71mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入水。将混合物用乙醚(×3)萃取。将合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化后，得到0.45g(40％)标题化合物。
步骤4 1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基 -1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
将2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(450mg，0.98mmol)、4-羟基苯基硼酸(150mg，1.09mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(150mg)溶于DME(20ml)和1MNa2CO3(5ml))。将得到的溶液脱气，在氮气下，在60℃下加热过夜。冷却后，加入水和EtOAc，将水相用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到0.40g(87％)产物，为浅黄色固体。
步骤5 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代 -5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
在0℃下，向1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.40g，0.85mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中依次加入三乙胺(0.14ml，1.02mmol)、3，3，3-三氟丙烷磺酰氯(0.20g，1.02mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩，经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到200mg(37％)标题化合物，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.51(1H，m)，7.34-7.02(6H，m)，3.75(2H，m)，3.53-3.44(3H，m)，3.40-3.00(2H，宽峰s)，2.87-2.60(5H，m)，2.41(3H，s)，1.80-1.50(6H，m)，1.40-1.20(2H，m).MS：630(M+H).HPLC：95％
实施例3
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
步骤1 4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5，6，3′，4′，5′，6′-六氢-2′H-[1，1′]联吡啶 -2-酮
将[1，1′]-联哌啶-2，4-二酮(2.00g，10.19mmol)溶于甲苯(8ml)，加入2-氯-4-氟苯胺(1.78g，12.23mmol)。再加入甲苯(5ml)。将反应混合物在110℃下煮沸回流17h，然后冷却。当反应混合物达到室温时，产物沉淀析出，将其过滤，收集，得到浅褐色固体(1.80g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(1H，m)，7.18-7.09(1H，m)，7.00-6.90(1H，m)，5.51(1H，s)，5.11(1H，s)，3.54(2H，t)，3.38-2.67(4H，br)，2.57(2H，t)，1.74-1.50(4H，m)，1.43-1.30(2H，m).
步骤2 3-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-1-甲基-2-氧代-乙 基}-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5，6，3′，4′，5′，6′-六氢-2′H-[1，1′]联吡啶-2-酮
在氮气下，将NaH(0.15g，6.25mmol)加入烧瓶，加入无水THF(5ml)。将混合物用冰浴冷却至0℃，滴加4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-5，6，3′，4′，5′，6′-六氢-2′H-[1，1′]联吡啶-2-酮(0.70g，2.16mmol)的无水THF(8ml)悬浮液。1h 40min后，加入碘化四丁铵(0.085g，0.23mmol)，然后滴加2-溴-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]丙-1-酮(1.122g，3.27mmol)的无水THF(2ml)溶液。加入结束后，撤除冰浴。使反应在室温下继续进行4h，然后通过加入pH 7.0的磷酸盐缓冲液淬灭反应。将THF蒸发。加入DCM/水，将各相分离。将干燥的有机层中的DCM蒸发，得到粗产物，为橙色固体(粗品1.135g)。
步骤3 2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-1-(2-氯-4-氟苯基)-3- 甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
将3-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-1-甲基-2-氧代-乙基}-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5，6，3′，4′，5′，6′-六氢-2′H-[1，1′]联吡啶-2-酮(1.135g，1.94mmol)悬浮于甲苯(5ml)，加入甲苯-4-磺酸(0.037g，0.19mmol)。在100℃下，将反应混合物在微波炉中加热30min。将水/甲苯加入反应混合物，将各相分离。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物(粗品0.929g)。
步骤4 1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基 -1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
将2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.929g，1.63mmol)悬浮于THF(10ml)，加入TBAF(1M的THF溶液，1.64ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯/水。将各相分离，将有机相干燥，蒸发。使粗产物在乙酸乙酯/甲苯中重结晶，得到产物，为橙色固体(0.223g，23％3步合计)。
步骤5 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代 -5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
在氮气下，使1-(2-氯-4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.223g，0.49mmol)与吡啶共浓缩两次。加入吡啶(2.5ml)，将反应混合物用冰浴冷却至0℃，然后加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.153g，0.78mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，1h 10min后，再加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.171g，0.87mmol)。将冰浴撤除，将反应混合物蒸发。粗产物经hplc纯化，冷冻干燥后，得到产物，为浅褐色固体(0.19g，63％)。[C28H28ClF4N3O4S+H]+的理论HRMS：614.150，实测：614.150。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.25(2H，m)，7.20-7.10(4H，m)，7.08-7.01(1H，m)，3.67-3.54(4H，m)，3.10-2.67(6H，m)，2.59(2H，t)，2.22(3H，s)，1.83-1.49(4H，m)，1.49-1.19(2H，m).
实施例4
1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮
将碳酸钾(0.19g，1.38mmol)加入实施例1，步骤8的1-(2-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.50g，1.15mmol)的DMF(30ml)溶液中，然后加入1-碘-4，4，4-三氟丁烷(328mg，1.38mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。TLC表明极少转化为原料；加入656mg(2当量)1-碘-4，4，4-三氟丁烷和380mg(2当量)K2CO3，继续加热1小时。冷却至室温后，加入水，将产物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经闪层析(庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到250mg(40％)标题化合物，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.47(1H，m)，7.34-7.18(2H，m)，7.11-7.05(3H，m)，6.74 3.75(2H，m)，3.97(2H，t)，3.73-3.70(2H，宽峰t)，3.40-2.80(4H，宽峰m)，2.74-2.61(2H，m)，2.39-2.24(5H，s和m)，2.07-2.00(2H，m)，1.69-1.61(4H，m)，1.48-1.46(2H，m).MS：568(M+Na).HPLC：97.5％
按与上述那些类似的方法制备以下化合物：
实施例5：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例6：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例7：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(3-羟基-环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例8：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-环己基-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例9：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例10：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例11：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例12：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例13：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯
实施例14：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-1-邻甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯酯
实施例15：1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮。
本领域技术人员可理解，可将本发明化合物命名为1，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶或可命名为4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。
                    通用合成路线1
Figure A20068003652700381
                     通用合成路线2
Figure A20068003652700391

Claims (18)

1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐
Figure A20068003652700021
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；且
---是任选的6位与7位之间另外的键；
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，且当n＞1时，各R4独立选择。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物由式IA代表
Figure A20068003652700031
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；和
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，且当n＞1时，各R4独立选择。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物由式IB代表
Figure A20068003652700032
其中
R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基；
R2代表氰基，或任选被羟基或NRaRb基团取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基；
R3代表哌啶-1-基或环己基，它们各自任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氟或NRcRd基团，其中Rc和Rd独立代表H或C1-3烷基；和
R4代表氯、氟、氰基或甲基；
n为1、2或3，且当n＞1时，各R4独立选择。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1代表被一个或多个氟取代的C1-7烷基磺酰基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1代表末端被一个或多个氟取代的C3-5烷基磺酰基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表甲基或羟基甲基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表甲基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3代表哌啶-1-基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中当n为1时，R4代表2-氯，或当n为2时，R4代表2，4-二氯或2-氯-4-氟。
11.一种化合物，所述化合物选自一种或多种以下化合物：
1)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
2)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
3)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
4)1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；
5)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
6)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
7)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(3-羟基环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
8)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
9)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
10)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-苯酯；
11)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
12)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-环己基-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
13)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基)-3-羟基甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；
14)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基-1-邻甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯酯；和
15)1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)苯基]-1，5，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-11中任一项的式I化合物，所述化合物用作药物。
13.一种药物制剂，所述制剂包含权利要求1-11中任一项的式I化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1-11中任一项的式I化合物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的用途：肥胖症；精神障碍例如精神病、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症；和神经障碍例如痴呆、神经病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆；免疫性疾病、心血管病、生殖和内分泌障碍；败血症性休克；与呼吸和胃肠系统有关的疾病；和长期滥用、成瘾和/或复发适应症。
15.一种治疗以下疾病的方法：肥胖症、精神障碍、精神病、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症、神经障碍、神经病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和早老性痴呆、免疫性疾病、心血管病、生殖和内分泌障碍、败血症性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病；和长期滥用、成瘾和/或复发适应症，所述方法包括给予有需要的患者药理有效量的权利要求1-11中任一项的式I化合物。
16.权利要求1-11中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗肥胖症。
17.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括在-25℃至150℃下，在惰性溶剂中，在碱的存在下，使式II化合物
Figure A20068003652700061
其中R2、R3、R4和n定义同权利要求1，与式III化合物反应
                        R1X
                        III
其中R1定义同权利要求1，且X代表离去基团。
18.权利要求17中所述式II化合物。
CNA2006800365273A 2005-10-06 2006-10-05 治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途 Pending CN101277957A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72415605P 2005-10-06 2005-10-06
US60/724,156 2005-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101277957A true CN101277957A (zh) 2008-10-01

Family

ID=37781800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800365273A Pending CN101277957A (zh) 2005-10-06 2006-10-05 治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7875626B2 (zh)
EP (1) EP1937679B1 (zh)
JP (1) JP4277062B2 (zh)
KR (1) KR20080058456A (zh)
CN (1) CN101277957A (zh)
AR (1) AR056560A1 (zh)
AT (1) ATE440099T1 (zh)
AU (1) AU2006298530B2 (zh)
BR (1) BRPI0616653A2 (zh)
CA (1) CA2624495A1 (zh)
DE (1) DE602006008641D1 (zh)
EC (1) ECSP088413A (zh)
ES (1) ES2329616T3 (zh)
HK (1) HK1122808A1 (zh)
IL (1) IL190025A0 (zh)
NO (1) NO20081523L (zh)
RU (1) RU2415856C2 (zh)
TW (1) TW200730525A (zh)
UY (1) UY29838A1 (zh)
WO (1) WO2007039740A2 (zh)
ZA (1) ZA200802946B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
EP1973910B1 (en) * 2006-01-27 2013-06-26 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
AR065909A1 (es) * 2007-04-03 2009-07-08 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 685
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4719317B2 (ja) * 2008-02-26 2011-07-06 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20110015154A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Kellermann Gottfried H Supporting acetylcholine function
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
US20110098265A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Neuroscience, Inc. Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
KR101273643B1 (ko) * 2010-10-12 2013-06-11 한국화학연구원 5,6-디하이드로-피롤로［3,4-ｂ］피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9560630B2 (en) * 2011-08-12 2017-01-31 Qualcomm Incorporated Devices for reduced overhead paging
JP6471103B2 (ja) 2013-03-06 2019-02-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ
UA122221C2 (uk) 2015-01-28 2020-10-12 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт 4Н-ПІРОЛО[3,2-c]ПІРИДИН-4-ОНОВІ ПОХІДНІ
WO2020074403A1 (en) * 2018-10-08 2020-04-16 Universität Zürich Appetite-modulating molecules
US20230046077A1 (en) 2019-02-07 2023-02-16 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
US20210015762A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 TRUETIVA, Inc. Compositions for treating obesity
KR20210103688A (ko) 2020-02-14 2021-08-24 (주) 디엔테크 오링용 고무조성물
US20230365554A1 (en) 2020-07-29 2023-11-16 The Broad Institute, Inc. Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
US20230322767A1 (en) 2020-07-29 2023-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Aryl substituted pyrrolo-pyridinones and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6858616B2 (en) * 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
DZ3335A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharm Bv Derives de 4,5-dihydro-1h-pyrazole ayant une activite antagoniste de cb1
JP2005504100A (ja) * 2001-09-24 2005-02-10 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用
GB0403780D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1718617B1 (en) 2004-02-20 2009-08-19 AstraZeneca AB 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
RU2377238C2 (ru) 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1

Also Published As

Publication number Publication date
JP4277062B2 (ja) 2009-06-10
AU2006298530A1 (en) 2007-04-12
ECSP088413A (es) 2008-05-30
WO2007039740A2 (en) 2007-04-12
CA2624495A1 (en) 2007-04-12
JP2009504722A (ja) 2009-02-05
KR20080058456A (ko) 2008-06-25
US7875626B2 (en) 2011-01-25
NO20081523L (no) 2008-07-02
TW200730525A (en) 2007-08-16
UY29838A1 (es) 2007-05-31
IL190025A0 (en) 2008-08-07
US20080312269A1 (en) 2008-12-18
AU2006298530B2 (en) 2009-10-29
BRPI0616653A2 (pt) 2011-06-28
WO2007039740A3 (en) 2007-05-31
US7576095B2 (en) 2009-08-18
RU2415856C2 (ru) 2011-04-10
RU2008109185A (ru) 2009-11-20
US20080009513A1 (en) 2008-01-10
HK1122808A1 (en) 2009-05-29
AR056560A1 (es) 2007-10-10
DE602006008641D1 (de) 2009-10-01
ATE440099T1 (de) 2009-09-15
EP1937679A2 (en) 2008-07-02
ES2329616T3 (es) 2009-11-27
ZA200802946B (en) 2009-03-25
EP1937679B1 (en) 2009-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101277957A (zh) 治疗肥胖症、精神病和神经障碍的四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制备和用途
CN1794987B (zh) 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物
WO2009148004A1 (ja) 新規化合物及びその医薬用途
WO2007018460A1 (en) Therapeutic agents
CN101223159A (zh) 作为cbi调节剂的吡唑衍生物
US7057036B2 (en) Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and alpha-1-blocking action
US6583296B2 (en) Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and α-1-blocking action
JP3694774B2 (ja) フェニルカルボン酸誘導体
US6211362B1 (en) Pyrroloazepine compounds
KR102381002B1 (ko) 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
EP0066762B1 (en) 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(1h)-one derivatives
EP0434070A2 (en) Pyrrolealdehyde derivative
JP3553158B2 (ja) ピリダジノインドール誘導体
JPH10237077A (ja) ヘテロアリール置換プロピオニルグアニジン誘導体
CN101282937A (zh) 治疗剂
JPH05339223A (ja) 三環式化合物
EP0473027A1 (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MXPA98002238A (en) Derivatives of acriloilguanidina substituted with heteroarilos and medicinal composition of mis
JPH0676390B2 (ja) ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20081001