CN101282937A - 治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物、制备这样的化合物的方法、它们在治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途、它们治疗应用的方法及包含它们的组合物。

Description

治疗剂
技术领域
本发明涉及式I的某些硫代酰胺化合物、制备这样的化合物的方法、它们在治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途、它们治疗应用的方法及包含它们的组合物。
背景技术
已知某些CB1调节剂(称为拮抗剂或反向激动剂)用于治疗肥胖症、精神病和神经障碍(WO01/70700和EP 656,354)。然而，仍然存在具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效学性质的CB1调节剂的需要。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物，
Figure A20068002610400091
包括其药学可接受的盐，其中HET表示
a)式A的基团
Figure A20068002610400092
b)式B的基团
Figure A20068002610400101
c)式C的基团
Figure A20068002610400102
d)式D的基团
e)式E的基团
Figure A20068002610400111
f)式F的基团
Figure A20068002610400112
g)式G的基团
Figure A20068002610400113
其中
R1表示a)C1-10烷氧基，任选地被一个或多个氟取代，b)式苯基(CH2)pO-的基，其中p为1、2或3，苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R5S(O)2O，其中R5表示C1-10烷基，任选地被一个或多个氟取代，或d)卤素或e)C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素n为0、1，2或3
R3表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基，b)哌啶子基，任选地被一个或多个羟基取代，c)苯基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、卤素羟基、卤素或C1-4烷基，d)吡啶基，任选地被C1-4烷基取代，或e)C4-9烷基；和
R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亚烷基，其包含最多6个碳原子，每个基团任选地被一个或多个羟基、氟、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基或氰基取代。
在第一组式I的化合物中，HET表示式A的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第二组式I的化合物中，HET表示式B的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第三组式I的化合物中，HET表示式C的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第四组式I的化合物中，HET表示式D的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第五组式I的化合物中，HET表示式E的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第六组式I的化合物中，HFT表示式F的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
在第七组式I的化合物中，HET表示式G的基团，并且R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
应当理解当m为2或3时，基团Ra独立地选择，因此它们可以相同或不同，同样，当n为2或3时，基团R2独立地选择，因此它们可以相同或不同。其中R1表示基团R5S(O)2O(其中R5表示C1-6烷基，任选地被一个或多个氟取代)中的适宜的基团包括甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正丙烷磺酰氧基、正-丁基磺酰氧基、3-甲基丁烷磺酰氧基、3，3-二甲基丁烷-1-磺酰氧基、氟代甲基磺酰氧基，二氟甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，单、二或三(氟乙基)磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基或4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基。
在其中R1表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基氧基中适宜的基团包括丁氧基、戊氧基、己氧基、氟代甲氧基、3-氟丙氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、5，5，5，-三氟戊氧基和6，6，6-三氟己氧基。适宜地R2表示甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、硝基、氰基、氯或氟。
适宜的R3表示哌啶子基，任选取代的被一个或多个羟基取代，或R3表示环己基，被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基；例如2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-氨基环己基、3-氨基环己基、2-二甲基氨基环己基、3-二甲基氨基环己基或4，4-二氟环己基。在一组化合物中，所述取代基处于2位或3位。在另一组化合物中，环己基环上的取代基相对于所述酰胺的氮为顺式构型。在另一组化合物中，在环己基环上的取代基相对于所述酰胺的氮为反式构型。
适宜的R4表示H、氰基或甲基。
本发明特定的化合物包括下述的一个或多个及其可药用盐：
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
1-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
2-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-S-甲基-咪唑-1-yrj-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[3-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
4-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-二甲基氨基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺
6-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-吡嗪-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(4，4-二氟-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羟基-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺
5-(4-氯-苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-2-甲氧基甲基-6-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代硫酸(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺。
“可药用盐”，当这样的盐可能存在时，包括可药用的酸和碱加成盐。式I化合物的适宜的可药用盐为，例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，或者，例如式I化合物的碱加成盐，例如与无机(例如金属氢氧化物)或有机碱(例如胺)形成的具有足够酸性的式I化合物的碱加成盐。在整个说明书和附加的权利要求书中，给出的化学式或名称将包括其所有的立体和光学异构体及消旋体，以及当这样的对映异构体存在时不同比例的分离的对映异构体的混合物，以及其可药用盐及其溶剂化物，比如，例如水合物。可以使用常规方法分离异构体，例如色谱法或分步结晶。可以通过分步结晶、拆分或HPLC分离消旋体来分离对映异构体。可以例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离非对映体。可选地，可以在不会引起消旋化或差向异构化的条件下通过手性合成从手性初始物质或通过与手性试剂衍生化来制备所述立体异构体。所有的立体异构体都包括在本发明内。所有的互变异构体，当存在时，包括在本发明的范围内。本发明也包括包含一个或多个同位素例如14C、11C或19F的化合物，及它们作为同位素标记化合物用于药理学和代谢性研究的用途。本发明也包括式I化合物的前药，其为在体内可转变为式I化合物的化合物。
下述定义将应用于整个说明书和附加的权利要求中。
除非另有说明或指示，术语“烷基”表示直链或者支链烷基。所述烷基的实例包甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指示，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基为如上定义的。除非另有说明或指示，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
药物制剂
本发明的化合物通常以在药学可接受的剂型中的药物制剂的形式经由口服、肠胃外、静脉内、肌肉、皮下或其它可注射的方式、口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻腔途径和/或经由吸入给药，所述药物制剂包括活性成分或可药用盐。根据受治疗的病症和受试者和给药途径，所述组合物可以按不同的剂量给药。在治疗人类患者中，本发明化合物的适宜的每日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。口服制剂是优选的，特别是片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法制剂，以提供在0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg剂量的所述活性化合物。
根据本发明的进一步的方面，也提供一种药物制剂，其包括本发明的任一种化合物的或其药学可接受的衍生物，与药学可接受的助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
药理性质
式(I)的化合物用于治疗肥胖症或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻)、预防体重增加(例如药物引起的或戒烟后引起的)、用于调节食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)、成瘾(对于药物、烟草、酒精、任意促进食欲的大量营养剂或非必需食品)、用于治疗精神紊乱比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、躁狂症、强迫性障碍(obsessive-compulsive disorders)、冲动控制障碍(例如Gilles de IaTourette′s综合征)、注意力障碍比如ADD/ADHD、应激和神经病性障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick’s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、年龄相关性认知衰退和老年轻微痴呆)、精神病和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘形成相关障碍、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征(Guillain-Barresyndrome))。
所述化合物也可用于预防或治疗依赖性和上瘾性病症和行为(例如酒精和/或药物滥用，病理性赌博，偷窃癖)，药物戒断疾病(例如戒酒伴随或者不伴随知觉障碍)；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断伴有或者不伴有知觉障碍；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断谵妄；和其它物质造成的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍并且在戒断过程中发作，和酒精和/或药物复发。
所述化合物也可有效地用于预防或治疗神经病学功能障碍比如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征))，疼痛病症，颅创伤。
所述化合物也有效地用于治疗免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，外周血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调(例如表现代谢能力降低或静止消耗作为总游离脂肪量的百分比下降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄糖耐量降低，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL脂蛋白-和/或高LDL脂蛋白-胆固醇水平，低adiponetcin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性中的性腺功能减退症，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统系统(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖有关的胃食管反流，溃疡)。
所述化合物也有效地用作治疗下述疾病的药物：皮肤学病症、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich′s综合征、青光眼、感染性疾病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、炎症病毒性脑炎炎性炎症性后遗症、骨关节炎)和整形病症。所述化合物也有效地用作治疗(食管)失弛缓症的药物。
在另一个方面，本发明提供用作药物的如上定义的式I化合物。在进一步的方面，本发明提供通过式I化合物在所述药物制剂中治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻)，预防体重增加(例如药物引起的或在戒烟继发的)，用于调节食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)，用于治疗精神病性障碍比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁症、狂躁、抑郁症，狂躁，强迫症，冲动控制障碍(例如Gilles de Ia Tourette′ssyndrome)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick’s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、老化相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)，脱髓鞘相关病症，神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合症)。
在进一步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：依赖和上瘾病症及行为(例如酒精和/或药物滥用，病理的赌博，偷窃癖)，药物戒断障碍(例如酒精戒断伴或不伴知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断伴有或不伴有知觉障碍；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒精/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作和/或药物复发。
在进一步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和强直、治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。
在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述病症中的药物中的用途：免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，周围性血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调例如表现出代谢能力降低或静止消耗作为总游离脂肪量的百分率有所降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高脂血症胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过多，葡萄糖耐量降低，损害禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低高密度脂蛋白-和/或高低密度脂蛋白-胆固醇水平，低adiponetin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性中的性腺功能减退症，不育症治疗或如避孕，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，在女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流，溃疡)。在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述病症中的药物中的用途：皮肤学病症、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich′s综合征、青光眼、感染性疾病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎症性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：肥胖或超重(促进重量减轻和维持重量减轻)，预防体重增加(例如药物-诱导或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如贪食症、厌食，食欲过盛和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)，用于治疗精神紊乱比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁症，躁狂症，强迫症，冲动控制障碍(例如Gillesde Ia Tourette′s syndrome)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick′s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、老年相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性病症(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)，脱髓鞘相关病症、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征)。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：依赖和上瘾的病症及行为(例如酒精和/或药物滥用，病理性赌博，偷窃癖)，戒断障碍(例如酒精戒断伴有或不伴有知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断伴或不伴知觉障碍；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作，和/或药物复发。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，外周血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调例如表现出代谢能力降低或静止能耗作为总游离脂肪量的百分率降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高脂血症胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过多，葡萄糖耐量降低，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性性腺功能减退症，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流，溃疡)。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为皮肤学病症，癌症(例如结肠，直肠，前列腺的，乳房，卵巢，子宫内膜，子宫颈，胆囊，胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征，Turner综合征，Frohlich′s综合征，青光眼，感染性的疾病，泌尿道病症和炎症性病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎症性后遗症、骨关节炎)和整形外科的病症。
本发明所述化合物特别适于治疗肥胖或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻，预防或逆转体重增加(例如反跳，药物引起的或戒烟后引起的)用于调节食欲和/或厌食、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛，和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)。
式(I)化合物用于治疗下述病症：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫，及相关病症，和神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，雷诺氏综合征，帕金森症，亨廷顿(氏)舞蹈病和阿尔茨海默病。所述化合物有效地用于下述病症的治疗：免疫病变、心血管病症、生殖和内分泌病症、感染性休克和呼吸性和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)。所述化合物有效地用于治疗长期滥用，成瘾和/或复发症的药物例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断症状所述化合物也可消除伴随正常戒烟而引起的重量增加。
在另一个方面，本发明提供如之前定义的式I的化合物用作药物。
在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫和相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，帕金森症，亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病，免疫病变，心血管病症，生殖和内分泌病症，感染性休克，呼吸性和胃肠系统有关疾病(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发症，例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)综合征。
在更进一步方面，本发明提供治疗下述病症方法：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫，和相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化症)，帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫病变、心血管病症、生殖和内分泌病症、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发症，例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断综合征，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I化合物。本发明所述化合物特别地适用于治疗肥胖症，例如经过食欲和体重，维持重量减少和预防反跳。
本发明的化合物也可用于预防或逆转药物-诱导的体重增加，减少由于抗精神病药(神经安定药)治疗所引起体重增加。本发明所述化合物也可用于预防或逆转戒烟有关的体重增加。
本发明的化合物也可适用于调节骨量和骨丢失，因此可用于治疗骨质疏松症及其它骨病。
组合治疗
本发明的化合物可以与另一种在治疗肥胖症比如其它抗肥胖药物中有用的治疗剂组合，其影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱食感和/或成瘾机理、食欲/刺激、食物摄入或G-I运动。
本发明的化合物可进一步与另一种对治疗与肥胖症有关的病症有用的治疗剂组合，与肥胖症有关的病症比如高血压、高脂血症、血脂异常症、糖尿病、睡眠性呼吸暂停、哮喘、心率失常、动脉粥样硬化、大血管疾病和微血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病症和胆囊病症。例如本发明的化合物可以与另一种降低血压或减少LDL∶HDL比例的治疗剂或引起LDL-胆固醇的循环水平降低的试剂组合。在患有糖尿病的患者中，本发明的化合物也可以与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂组合。
本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症及其相关的并发症代谢性综合征和2型糖尿病的治疗剂一起使用，这些治疗剂包括双胍药物、胰岛素(合成性胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些被分成膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面，式I的化合物或其药学可接受的盐可以与PPAR调节剂组合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药是本领域众所周知的。而且，本发明的组合可以与磺脲类组合使用。
本发明也包括本发明的化合物与降胆固醇药的组合。在本申请中所称的降胆固醇药包括，但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶)抑制剂。适宜地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
在本申请中，术语“降胆固醇药”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改性剂，比如酯、前药和代谢物，无论其有活性或无活性。
本发明也包括本发明的化合物与回肠胆汁酸转运系统(IBAT抑制剂)的组合。本发明也包括本发明的化合物与胆汁酸结合树脂组合。
本发明也包括本发明的化合物与胆汁酸多价螯合剂的组合，所述胆汁酸多价螯合剂例如降脂树脂II号或消胆胺或考来胶。
根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括向温血动物比如需要这样的治疗的人类给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐，任选地与药学可接受的稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或分开给药一种或多种选自下述的试剂：CETP(胆固醇脂转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；
植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗凝剂；
ω-3脂肪酸；
另一种抗肥胖症化合物，例如西布曲明、苯丁胺、奥利司他、丁氨苯丙酮、麻黄碱、甲状腺素；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻滞药、α肾上腺素阻滞药、β肾上腺素阻滞药、混合的α/β肾上腺素、肾上腺素刺激剂、钙离子通道阻滞药、AT-1阻滞药、促尿食盐排泄药、利尿药或血管扩张药；
黑色素浓集激素(MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
阿立新受体调节剂；
磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体的调节剂，例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα；单胺传递调节剂，例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素5-羟色胺重摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺素能和特定的5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)；抗精神病药，例如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；ghrelin/ghrelin受体调节剂；DPP-IV抑制剂；
或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选地与药学可接受的稀释剂或载体一起。
根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐，任选地与药学可接受的稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或分开给药极低热值的饮食(VLCD)或低热值的饮食(LCD)。因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需要这样的治疗的温血动物比如人类中肥胖症及其相关并发症的方法，其包括给药所述动物有效量的式I的化合物，或其药学可接受的盐，同时、顺次或分开给药有效量的来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需要这样的治疗的温血动物比如人类中高脂血症的方法，其包括给药所述动物有效量的式I的化合物，或其药学可接受的盐，同时、顺次或分开给药有效量的来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。根据本发明的一个进一步的方面，提供一种药物组合物，其包括式I的化合物或其其药学可接受的盐和在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药与药学可接受的稀释剂或载体的组合。根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括式I的化合物或其其药学可接受的盐和在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括：
a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其药学可接受的盐；
b)在第二单位剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和
c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括：
a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的稀释剂或载体；
b)在第二单位剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，和
c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐和在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物比如人类中肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐和在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物比如人类中高脂血症的药物中的用途。根据本发明的一个进一步的方面，提供一种组合治疗，包括向需要这样的治疗的温血动物比如人类给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐，任选地与药学可接受的稀释剂或载体，与同时、顺次或分开给药有效量的在该组合部分中描述的其它化合物中的一种或其药学可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选地与药学可接受的稀释剂或载体。而且，本发明的化合物也可以与在治疗与肥胖症相关的障碍或病症(比如II型糖尿病、代谢性综合征、血脂异常症、葡萄糖耐量降低、高血压、冠心病、非酒精脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)和精神病及神经病中有用的治疗剂组合。
应当理解，存在医学上可接受的肥胖症和超重的定义。可以通过例如测量体重指数(BMI)来确定，所述体重指数是通过以千克计体重除以米计的高度的平方，并且与规定的结果相比较。
药理学活性
本发明的化合物对于抗CB1基因的受体产物有活性。在Devane等人的Molecular Pharmacology，1988，34，605中描述的方法或在WO01/70700或EP656354种描述的方法证实本发明的化合物对于中枢大麻素受体的亲合力。可选地，可以按如下进行测定。
将10μg从用CB1基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮在200μl的100mM的NaCl、5mM的MgCl2、1mM的EDTA、50mM的HEPES(pH7.4)、1mM的DTT、0.1％的BSA和100μM的GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的测定化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。在30℃下，使该反应进行45分钟。然后，使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，并且用洗涤缓冲液(50mM的Tris(pH7.4)、5mM的MgCl2、50mM的NaCl)洗涤。然后，用闪烁剂(scintilant)覆盖过滤器，计算由所述过滤器保留的[35S]-GTPγS的量。在所有的配体(最小活性)不存在或在EC80浓度的CP55940(最大活性)的存在下测定活性。将这些活性分别设定为0％和100％活性。在各种浓度的新配体下，计算作为最大活性百分数的活性，并绘图。使用公式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))拟合数据，将IC50值确定为在使用的条件下获得半数GTPγS结合的最大抑制所需的浓度。
本发明的化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物具有IC50＜200纳摩尔。例如实施例10的IC50为2.7nM。本发明的化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。功效、选择性特征和副作用性质可限制迄今确定的CB1拮抗剂/反相拮抗性质的已知化合物的临床应用。在这点上，本发明的化合物在胃肠和/或心血管功能模型中的临床前评价显示出它们具有比代表性参照CB1拮抗剂/反向激动剂更显著的优越性。
与代表性的参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比，本发明的化合物可具有在功效、选择性特征、生物利用度、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如较高的药物游离成分)或溶解性方面另外的益处。
通过在自由择食饮食-诱导的肥胖老鼠中的体重降低来证实本发明的化合物在治疗肥胖症及其相关病症中的效用。使雌性C57B1/6J小鼠随意使用高热量的“自由择食”饲料(软巧克力/可可类面点、巧克力、脂肪乳酪和奶油杏仁糖)和标准的实验室食物8-10周。然后，每日一次全身给药(iv、ip、sc或po)要测定的化合物至少5天，每日监测小鼠的体重。同时，在研究基准和结束时，利用DEXA图像进行肥胖的同步评价。也进行采血以测定肥胖症相关血浆标记物的变化。
药理学活性
本发明的化合物对于抗CB1基因的受体产物有活性。在Devane等人的Molecular Pharmacology，1988，34，605中描述的方法或在WO01/70700或EP656354种描述的方法证实本发明的化合物对于中枢大麻素受体的亲合力。可选地，可以按如下进行测定。将10μg从用CB1基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮在200μl的100mM的NaCl、5mM的MgCl2、1mM的EDTA、50mM的HEPES(pH7.4)、1mM的DTT、0.1％的BSA和100μM的GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的测定化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。在30℃下，使该反应进行45分钟。然后，使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，并且用洗涤缓冲液(50mM的Tris(pH 7.4)、5mM的MgCl2、50mM的NaCl)洗涤。然后，用闪烁剂(scintilant)覆盖过滤器，计算由所述过滤器保留的[35S]-GTPγS的量。在所有的配体(最小活性)不存在或在EC80浓度的CP55940(最大活性)的存在下测定活性。将这些活性分别设定为0％和100％活性。在各种浓度的新配体下，计算作为最大活性百分数的活性，并绘图。使用公式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))拟合数据，将IC50值确定为在使用的条件下获得半数GTPγS结合的最大抑制所需的浓度。
本发明的化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物具有IC50＜200纳摩尔。
本发明的化合物被认为是选择性CB1拮抗剂。
制备方法
Figure A20068002610400291
一种制备式I的化合物的方法，包括：a)在50℃至250℃，优选100℃至250℃的温度，在稀释剂例如甲苯的存在下，式II的化合物与Lawesson′s试剂反应
其中Het和R3为前述定义的。
实施例
         缩写
AcOH     乙酸
aq       含水
DCM      二氯甲烷
DMF      二甲基甲酰胺
DEA      二乙胺
DEAD     二乙基偶氮二羧酸酯
DIEA     N，N-二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
EtOAc    乙酸乙酯
Et3N     三乙胺
Ex或EX   实施例
LiHMDS   六甲基二硅叠氮化锂
NH4Ac    乙酸铵
MeOH     甲醇
MeCN     乙腈
rt或RT   室温
TEA      三乙胺
THF      四氢呋喃
t        三重峰
s        单重峰
d        双重峰
q        四重峰
qvint    五重峰
m        多重峰
br       宽峰
bs       宽单重峰
dm       多重双峰
bt       宽三重峰
dd       双二重峰
一般的实验步骤
在都装有充气辅助电雾化界面(pneumatically assisted electrospRayinterface)的Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪(LC-MS)上记录质谱。1H NMR测定在Varian Mercury 300或Varian Inova500上进行，分别在300和500MHz的1H频率下操作。用CDCl3作为内标准以ppm给出化学位移。除非另有说明，将CDCl3用作用于NMR的溶剂。在具有质量触发的馏分收集器(mass triggered f Ractioncollector)，装有19x100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的半制备HPLC(高效液相色谱法)上进行纯化。如果没有指明存在其它的，使用的流动相为乙腈和缓冲液(0.1M的乙酸铵∶乙腈 95∶5)。
为了分离异构体，使用Kromasil CN E9344(250x20mm i.d.)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1作为流动相(1ml/分钟)。使用UV-检测器(330nm)指导级分收集。
典型的HPLC-用于纯度分析的参数：
HPLC-系统：Agilent 1100
柱：Zorbax Eclipse XDB-C8 150x4.6mm
分析时间：15min
流速：1.5ml/min
流动相：A：水，5％MeOH
        B：MeOH
温度：40℃
检测器：Uv 240nm
实施例1
步骤A  1-(4-苄氧基苯基)-丙-1-酮
向4-羟基苯丙酮(50g，0.3329mol)在无水丙酮(500ml)的溶液中加入溴化苄(56.94g，0.333mol)然后，然后加入无水K2CO3(91.8g，0.665mol)。煮沸回流反应混合物18小时，冷却至室温，过滤并浓缩滤液，得到呈白色固体状的4-苄氧基苯丙酮(75g，93％)。
步骤B  1-(4-苄氧基苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-3-氧代丙烯-1-酸锂
在N2气下，经1小时，向在0℃的4-苄氧基苯丙酮(50g，0.2083mol)在无水THF(500ml)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中的1M溶液，208.3ml)。在0℃，搅拌该反应混合物1小时。滴加草酸二乙酯(33.49g，0.2296mol)。加热反应混合物至室温，并在N2气下，在室温下搅拌16小时。在室温下，在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。向残余物中加入无水二乙醚(1L)，过滤收集该固体，用无水醚洗涤，并在真空下干燥，得到呈黄色固体状的二酮酯的锂盐(50g)。
步骤C  4-(4-苄氧基苯基)-4-[(2，4-二氯苯基)亚肼基]-3-甲基-2-氧代-丁酸 乙酯
在N2气下，在室温搅拌来自步骤2的锂盐(50，0.1461mol)和2，4-二氯苯肼盐酸化物(34.33g，0.1608mol)在乙醇(500ml)中的混合物18小时。过滤沉淀，用无水醚洗涤，并真空干燥，得到腙中间体(35g)。
步骤D  乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧 酸酯
将腙中间体(35g)溶于乙酸(250ml)中，并加热回流18小时。将反应混合物倾入冷水(2L)中，用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。用水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤混合的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并通过使用硅胶柱色谱法纯化，使用在石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，得到呈黄色固体状标题化合物。
步骤E  5-[4-(苄氧基)苯基]-N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲 基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在氩气下，将环己胺盐酸化物(1.63g，12.0mmol)悬浮在无水甲苯(12mL)中。在冷却至0℃，以能保持甲烷气体放出被控制的速率滴加三甲基铝(6.0mL，在甲苯中2.0M，12mmol)。在0℃，搅拌得到的混合物1小时，然后，在使用前，在环境温度再搅拌2小时。假定定量地形成期望的酰胺铝，因此，计算其浓度为大约0.67M[c＝12.0/(12.0+6.0)]。此时，将乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.93g，4.00mmol)加入至制备铝铝酰胺中，并将得到的橙色悬浮液在50℃加热过夜。当冷却至0℃时，通过滴加HCl(含水，2M)淬灭反应。继续加入直至不再观察到气体放出，此时，除去冰浴，并在环境温度下再搅拌该混合物一小时。借助于CH2Cl2(100mL)，将得到的混合物转移到分液漏斗中。加入H2O(100mL)，调节水相pH至4-6。分离有机相，进一步用CH2Cl2(4x30mL)萃取水相。混合收集的有机相，并用盐水洗涤，之后用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc-CH2Cl2，0-5％)纯化得到的残余物，得到呈黄色固体状的5-[4-(苄氧基)苯基]-N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.04g，3.83mmol，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.24(m，8H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(br d，1H，J＝8.4Hz)，5.05(s，2H)，4.05-3.90(m，1H)，2.39(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.50-1.36(m，2H)，1.34-1.14(m，3H).
步骤F  N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 甲酰胺
在氩气(Ar)下，将5-[4-(苄氧基)苯基]-N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.030g，3.80mmol)溶于无水CH2Cl2(38mL)中。一步加入二甲硫(5.6mL，76mmol)，最后，在5分钟期间加入三氟化硼-二乙基醚合物(4.8mL，38mmol)。在环境温度下，搅拌该反应混合物后4天，借助于CH2Cl2(100mL)将其转移到分液漏斗中。加入NaHCO3(aq.sat.，150mL)。分离有机相，进一步用CH2Cl2(3x50mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥收集的有机层。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc-CH2Cl2，0-15％)纯化得到的残余物，得到黄白色粉末状的N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.637g，3.68mmol，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(br d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，6.19(br s，1H)，4.02-3.89(m，1H)，2.37(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.48-1.34(m，2H)，1.34-1.12(m，3H).
步骤G  4-[3-[(环己基氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基] 苯基丙烷-1-磺酸酯
在氩气下，将N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.910g，2.05mmol)悬浮在无水CH2Cl2(20mL)中，并一步加入三乙胺(430μl，0.31g，3.07mmol)。当冷却至0℃时，在大约5分钟内滴加丙磺酰氯(270μL，0.35g，2.5mmol)。当已经完成加入时，除去冰浴，使该反应混合物达到环境温度。在搅拌过夜后，借助于CH2Cl2(130mL)，将该混合物转移到分液漏斗中。然后，用H2O(40mL)和盐水洗涤有机相，最后，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc-CH2Cl2，0-8％)纯化得到的残余物，得到粉红色固体状的4-[3-[(环己基氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯(1.117g，2.03mmol，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(br d，1H，J＝8.4Hz)，4.04-3.90(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.10-1.96(m，4H)，1.84-1.72(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.50-1.36(m，2H)，1.34-1.16(m，3H)，1.14(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤H  4-[3-[(环己基氨基)carbonothioyl-1-(2.4-二氯苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯
将4-[3-[(环己基氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯(0.300g，0.545mmol)和Lawesson′s试剂(0.441g，1.09mmol)悬浮在甲苯(22mL)中，在微波炉(单节(single node)加热)中于150℃加热10分钟。在冷却后，蒸发溶剂，并通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化得到的残余物，得到呈黄色油状的4-[3-[(环己基氨基)硫代羧酸基(carbonothioyl)]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯(0.307g，0.542mmol，99％)，其当放置时凝固。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(br d，1H，J＝8.2Hz)，7.44(s，1H)，7.34-7.22(m，4H)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，4.66-4.52(m，1H)，3.32-3.20(m，2H)，2.49(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.74-1.64(m，1H)，1.56-1.42(m，2H)，1.42-1.31(m，2H)，1.31-1.18(m，1H)，1.14(t，3H，J＝7.4Hz).
HRMS，[C26H29C12N3O3S2+H]+理论值：566.1106。实测值：566.1130。
通过类似于上述的方法，在微波炉中加热或采用常规加热用Lawesson’s试剂制备下列化合物。
起始甲酰胺可以如在EP 656354(吡唑)、WO03/27076(咪唑)、吡咯(WO2004/058249)、噻唑(WO2004/058249)、吡嗪(WO03/051851)中描述的获得，吡啶可以通过类似于如在WO03/051851中描述的方法获得。
本领域技术人员应当理解，在与Lawesson′s试剂反应前，可以保护可能妨碍该反应的某些基团，然后在反应后通过本领域技术人员已知的方法脱保护。例如可以将羟基甲基取代基保护为甲氧基甲基或苄氧基甲基，然后，在与Lawesson′s试剂反应后，通过本领域技术人员已知的方法再生。
实施例2
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟环己基)酰胺。
实施例3
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟环己基)酰胺。
实施例4
5，6-二-(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代硫酸(4，4-二氟-环己基)酰胺。
实施例5
5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪-2-硫代羧酸环己基酰胺。
实施例6
5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪2-硫代羧酸(4，4-二氟环己基)酰胺。
通过类似于上述的方法，在微波炉中加热或采用常规加热用Lawesson′s试剂制备下列化合物。
吡唑：
1)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
2)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-o羟基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
4)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
5)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)酰胺
6)1-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)酰胺
7)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(3-羟基-O环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
8)3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
9)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯
咪唑
1)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-(4，4-二氟环己基硫代氨甲酰基-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
2)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
4)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
5)2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
6)2-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
7)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
8)3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
9)3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯
吡咯
1)3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
2)3-氟丙烷-1-磺酸4-[3-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3)3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-苯基酯
4)3-氟-丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
5)5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
6)5-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
7)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
8)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
9)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)～3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
噻唑
1)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
2)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
4)3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
5)4-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
吡嗪
1)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)酰胺
2)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-羟基-环己基)酰胺
3)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-二甲基氨基-环己基)酰胺
4)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)酰胺
5)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-氨基-环己基)酰胺
6)6-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-吡嗪-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)酰胺
吡啶
1)5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(4，4-二氟-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
2)5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羟基-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
3)5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
4)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)酰胺
5)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基吡啶基-2-硫代羧酸(3-氨基-环己基)酰胺
6)5-(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-2-甲氧基甲基-6-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯基]-硫代烟酰胺
7)5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-硫代羧酸(1-羟基甲基-3-甲基丁基)酰胺。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure A20068002610400021
包括其药学可接受的盐，其中HET表示
a)式A的基团
b)式B的基团
Figure A20068002610400023
c)式C的基团
Figure A20068002610400031
d)式D的基团
e)式E的基团
Figure A20068002610400033
f))式F的基团
Figure A20068002610400041
g)式G的基团
Figure A20068002610400042
其中
R1表示a)C1-10烷氧基，任选地被一个或多个氟取代，b)式苯基(CH2)pO-的基，其中p为1、2或3，苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R5S(O)2O，其中R5表示C1-10烷基，任选地被一个或多个氟取代，或d)卤素或e)C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素n为0、1，2或3
R3表示a)环己基任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基，b)哌啶子基，任选地被一个或多个羟基取代，c)苯基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、卤素羟基、卤素或C1-4烷基，d)吡啶基，任选地被C1-4烷基取代，或e)C4-9烷基；和
R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亚烷基，其包含最多6个碳原子，每个基团任选地被一个或多个羟基、氟、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基或氰基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式A的基团，R1、R2、R3、R4，n和m为前述定义的。
3.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式B的基团，R1、R2、R3、R4，n和m为前述定义的。
4.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式C的基团，R1、R2、R3、R4，n和m为前述定义的。
5.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式D的基团，R1、R2、R3、R4，n和m为前述定义的。
6.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式E的基团，R1、R2、R3、R4、n和m为前述定义的。
7.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式F的基团，R1、R2、R3、R4，n和m为前述定义的。
8.根据权利要求1的化合物，其中HET表示式G的基团，R1、R2、R3、R4n和m为前述定义的。
9.化合物，选自下述一种或多种及其可药用盐：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(4，4-二氟环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
1-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟患己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
2-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[3-(3-氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-羟基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
3-氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4，4-二氟-环己基硫代氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯
4-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-二甲基氨基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺
6-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-吡嗪-2-硫代羧酸(4，4-二氟-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(4，4-二氟-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羟基-环己基)-2-甲氧基甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-环己基)-2-甲氧基甲基-甲基-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代羧酸(3-羟基-环己基)-酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代硫酸(3-氨基-环己基)-酰胺
5-(4-氯-苯基)-N-(4，4-二氟-环己基)-2-甲氧基甲基-6-[4-(3，333-三氟-丙氧基)-苯基]-硫代烟酰胺
5，6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代羧酸(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺。
10.如权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物用作药物。
11.一种药物制剂，包括如权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物和可药用助剂、稀释剂或载体。
12.如权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖症、精神紊乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、认知障碍、记忆力障碍、强迫症、食欲缺乏、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关病症及神经障碍、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病及长期滥用、成瘾和/或复发症。
13.一种治疗下述疾病的方法：肥胖、精神错乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁障碍、抑郁症、认知障碍、记忆力障碍、强迫症、食欲缺乏、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关病症，和神经障碍比如痴呆、神经障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫、心血管、生殖和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病和长期滥用、成瘾和/或复发症，包括给药有此需要的患者药学有效量的如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物。
14.如在权利要求1至9中任一项定义的化合物用于治疗肥胖症。
15.一种制备式I的化合物的方法，包括：a)在50℃至250℃的温度，在稀释剂的存在下，式II的化合物与Lawesson′s试剂反应
其中Het和R3为前述定义的。
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