CN101223159A - 作为cbi调节剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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程磊峰
M·琼福森
P·谢尔
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐，其中R1表示R5O－基，其中R5表示被一个或多个氟取代的C3－7烷基或R5表示C3－7烷基磺酰基，其任选地被一个或多个氟取代；R2表示C1－4烷基、羟基、氟、氯、或氰基，其中当n＞1时，每个R2独立地选择；R3表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1－3烷基氨基、羧基或C1－4烷氧基羰基，b)被一个或多个羟基取代的哌啶子基，c)仅仅当应用下述之一时为未取代的哌啶子基：R4表示氰基或R1表示3－氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3－三氟丙氧基或R1表示3－氟丙氧基或R2为甲基，d)下述一个或多个基团取代的苯基：羟基、卤素或C1－4烷基，e)C1－4烷基取代的吡啶基，或f)C4－9烷基；R4表示氰基或甲基；和n为1、2或3，及用于制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途，用于它们的治疗用途的方法及包含它们的药物组合物。

Description

作为CBI调节剂的吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及式I的某些化合物、制备这样的化合物的方法、它们在治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途、它们治疗应用的方法及包含它们的组合物。
背景技术
已知某些CB1调节剂(被称为拮抗剂或反向激动剂)用于治疗肥胖症、精神病和神经障碍(WO01/70700、EP 658,546和EP 656,354)。
在WO 95/15316、WO96/38418、WO97/11704、WO99/64415、EP 418845和WO2004050632中公开了具有抗炎活性的吡唑。WO 2004050632公开了1，1-二甲基乙基[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯，5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，1-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌啶和1，1-二甲基乙基[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]-氨基甲酸酯。在WO2004050632中举例说明的所有化合物排除在本发明要求的化合物的范围之外。在US 5,624,941、WO01/29007、WO2004/052864、WO03/020217、US 2004/0119972、Journal of MedicinalChemistry，46(4)，642-6452003，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，14(10)，2393-23962004、Biochemical Pharmacology，60(9)，1315-1323 2000、Journal of Medicinal Chemistry，42(4)，769-776 1999和公开号为US 2003199536美国专利申请中公开了作为具有CB1调节活性的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。将在这些文件中公开的所有化合物从本申请中排除。
共同未决的申请PCT/GB2005/000534公开了式(A)的CB1拮抗剂及其可药用盐，
Figure S2006800261058D00021
其中R1表示a)被一个或多个下述基团取代的C1-3烷氧基：i)氟，ii)基团NRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，条件是Rc和Rd之一不能为H，或iii)1，3-二氧戊环-2-基b)R1表示任选地被一个或多个下述基团取代的C4-6烷氧基：i)氟，ii)基团NRcRd，其中Rc和Rd独立地表示H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，条件是Rc和Rd不能为H，或iii)1，3-二氧戊环-2-基c)式苯基(CH2)pO，其中p为1、2或3，并且苯环为任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，或d)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，e)式(R6)3Si，其中R6表示C1-6烷基，其可以相同或不同，或f)式RbO(CO)O的基团，其中Rb表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个氟取代；
Ra表示卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素；n为0、1、2或3；
R3表示
a)基团X-Y-NR7R8，
其中X为CO或SO2，
Y不存在，或表示任选地被C1-3烷基取代的NH；
并且R7和R8独立地表示：
C1-6烷基，任选地被1、2或3个W表示的基团取代；C3-15环烷基，其任选地被1、2或3个W表示的基团取代；(C3-15环烷基)C1-3亚烷基，任选地被1、2或3个W表示的基团取代；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，或s为1或2，并且苯基任选地被一个、两个或三个Z表示的基团取代；
饱和的5至8元杂环基，其包含一个氮和任选地氧、硫或一个另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
基团-(CH2)tHet，其中t0、1、2、3或4，所述亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示芳香杂环，其任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个氟独立地取代；
或者R7表示H，并且R8如上述定义的；
或者R7和R8与它们连接的氮原子一起表示饱和的或部分不饱和的5至8元杂环基，其包含一个氮和任选地下述之一：氧、硫或另一个氮；其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；
或b)唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或唑啉基、各自任选地被1、2或3个基团Z取代；
R4表示H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基C1-6亚烷基，其包含最多6个碳原子，每个基团任选地被一个或多个氟或氰基取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素，三氟甲基，三氟甲基硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷氧基羰基，羧基、氰基、氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和
W表示羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或杂环胺，选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述杂环胺任选地被C1-3烷基或羟基取代；
但不包括1，1-二甲基乙基[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯和1，1-二甲基乙基[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯。将在该申请中举例说明的化合物从本申请中排除。然而，仍然存在具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效学性质的CB1调节剂的需要。已经发现选择的化合物满足这一需要。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure S2006800261058D00041
R1表示基团R5O-其中R5表示被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R5表示任选地被一个或多个氟取代的C3-7烷基磺酰基；
R2表示C1-4烷基、羟基、氟、氯或氰基，其中当n＞1时，每个R2独立地选择；
R3表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基，b)哌啶子基，被一个或多个羟基取代，c)仅仅当应用下述之一时，为未取代的哌啶子基：R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3-三氟丙氧基或R1表示3-氟丙氧基或R2为甲基，d)苯基，被一个或多个下述基团取代：羟基、卤素或C1-4烷基，e)吡啶基，被C1-4烷基取代，或f)C4-9烷基；
R4表示氰基或甲基；和n为1、2或3。
应当理解当n为2或3时，基团R2独立地选择，使得它们可以相同或不同。
在第一组式I的化合物中，R1表示正-丁基磺酰氧基，正-丙基磺酰氧基，3-甲基丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基、4-氟丁基-1-磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基、3-氟丙基-1-磺酰氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3，3，3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。
在第二组式I的化合物中，R2其中R2表示氯、氟、氰基、羟基或甲基，并且n为1、2或3。
在第三组式I的化合物中，R3表示被一个或多个下述基团取代的环己基：羟基、氟、氨基、单或二氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基；例如2-羟基环己基，3-羟基环己基，4-羟基环己基，2-氨基环己基，3-氨基环己基，2-二甲基氨基环己基，3-二甲基氨基环己基或4，4-二氟环己基。在一组化合物中，所述取代基处于2位或3位。在另一组化合物中，在环己基环上的取代基相对于所述酰胺的氮为顺式构型。在另一组化合物中，在环己基环上的取代基相对于所述酰胺的氮为反式构型。
在第四组式I的化合物中，R3表示哌啶子基，任选地被一个或多个羟基取代，例如3-羟基哌啶子基或4-羟基哌啶子基。
在第五组式I的化合物中，R3表示未取代的哌啶子基，但是仅仅当应用下述之一时：R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基，或R1表示3，3，3-三氟丙氧基，或R1表示3-氟丙氧基，或R2为甲基。
在第六组式I的化合物中，R3表示苯基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、卤素或C1-4烷基，例如3，4-二氟-2-羟基苯基。
在第七组式I的化合物中，R3表示吡啶基，被C1-4烷基或氟取代，例如甲基吡啶，例如5-甲基-2-吡啶基，或例如氟代吡啶基，例如5-氟-2-吡啶基。
在第八组式I的化合物中，R3表示C4-9烷基，例如2-乙基-1-丁基。
在第九组式I的化合物中，R4表示氰基。
在第十组式I的化合物中，R4表示甲基。
特别地，R5中的氟取代是在R5链的末端碳原子中。“可药用盐”，当这样的盐可能存在时，包括可药用酸和碱加成盐。式I化合物的适宜的可药用盐为，例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如具有足够酸性的式I化合物的碱加成盐，例如碱金属或碱土金属盐，比如钠盐、钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱的盐，所述有机碱比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。在整个说明书和附加的权利要求书中，给出的化学式或名称将包括其所有的立体和光学异构体及消旋体，以及当这样的对映异构体存在时不同比例的分离的对映异构体的混合物，以及其可药用盐及其溶剂化物，比如，例如水合物。可以采用常规方法例如色谱法或分步结晶分离异构体。可以通过分步结晶、拆分或HPLC分离消旋体来分离对映异构体。可以例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离所述非对映体。可选地，可以在不会引起消旋化或差向异构化的条件下通过手性合成从手性初始物质或通过与手性试剂衍生化来制备所述立体异构体。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。所有的互变异构体，当可能存在时，都包括在本发明的范围内。本发明也包括包含一个或多个同位素例如14C、11C或19F的化合物，及它们作为同位素标记化合物用于药理学和代谢性研究的用途。
本发明也包括式I化合物的前药，其为在体内可转变为式I化合物的化合物。下述定义将应用于整个说明书和附加的权利要求中。
除非另有说明或指示，术语“烷基”表示直链或者支链烷基。所述烷基的实例包甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指示，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基为如上定义的。
除非另有说明或指示，术语“卤素”将指氟、氯、溴或碘。
本发明的具体化合物为一个或多个下述的化合物及其可药用盐：
4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-氟丙烷-1-磺酸酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(3-羟基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2～(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
(-)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
(+)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[3-({[顺式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)]-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-5-[4～(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯：
4-[1-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，3R)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，3R)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(2-羟基环己基)酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基环己基)酰胺；
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-乙基丁基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4，4-二氟环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
制备方法
本发明的化合物可根据任意下述方法如下述的来制备。然而，本发明不限于这些方法，所述化合物也可以如用于现有技术中结构相关的化合物所描述的来制备。
式I的化合物，其中R1表示a)C3-6烷氧基，其被一个或多个氟取代，或b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p为1、2或3，并且所述苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，或c)基团R5S(O)2O，可以通过在-25℃至150℃的温度下，在惰性溶剂例如二氯甲烷存在下，和任选地在碱例如三乙胺或吡啶存在下，式II的化合物
Figure S2006800261058D00101
其中R2、R3、R4和n如之前定义的，与基团R1A-X反应来制备，其中R1A表示使得R1AO表示R1的基团，X表示离去基团例如卤素。
式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和n为之前描述的，当R10为C1-6烷氧基时，可以通过例如在-25℃至150℃下，在惰性溶剂例如甲苯中，在路易斯酸例如三甲基铝存在下，式III的化合物
Figure S2006800261058D00102
其中R1、R2、R4和n为之前定义的，R10表示OH、C1-6烷氧基或氯，与式IV的化合物或其盐反应来制备，
                    R3NH2  IV
其中R3如之前定义的；或者当R10为OH时，通过式III的化合物与氯化剂反应，然后，在惰性溶剂中，-25℃至150℃的温度下，在碱的存在下，得到的酰基氯与式IV的胺反应来制备。
某些式II的中间体化合物被认为是新的，也形成本发明一部分。式II的化合物可以如在实施例中描述的来制备。
本领域技术人员应当理解在反应次序期间，某些功能团将需要保护，然后在适当的步骤脱保护，参见“Protective Groups in OrganicSynthesis″，第三版(1999)，Greene和Wuts编著。例如式I的化合物，其中R3表示被氨基取代的环己基，可以通过使式II的化合物脱保护制备，其中R2、R4和n如之前定义的，并且R3表示被保护的氨基取代的环己基，例如叔丁氧基氨基。可以通过本领域技术人员已知的方法例如酸水解例如使用盐酸来进行脱保护。同样地，其中R2为羟基的式I的化合物可以通过使式II的化合物脱保护来制备，在式II中，R2表示保护的羟基，例如烯丙氧基。在溶剂例如二氯甲烷的存在下，任选地在碱例如吗啉的存在下，可以通过本领域技术人员已知的方法，例如使用四(三苯基膦)钯进行脱保护。
药物制剂
本发明的化合物通常以在可药用剂型中的药物制剂的形式经由口服、肠胃外、静脉内、肌肉、皮下或其它可注射的方式、口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻腔途径和/或经由吸入给药，所述药物制剂包括活性成分或可药用盐。根据受治疗的病症和受试者和给药途径，所述组合物可以按不同的剂量给药。在治疗人类患者中，本发明化合物的适宜的每日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。口服制剂是优选的，特别是片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法制剂，以提供在0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg剂量的所述活性化合物。
根据本发明的进一步的方面，也提供一种药物制剂，其包括本发明的任一种化合物的或其可药用衍生物，与可药用助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
药理性质
式(I)的化合物用于治疗肥胖症或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻)、预防体重增加(例如药物引起的或戒烟后引起的)、用于调节食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)、成瘾(对于药物、烟草、酒精、任意促进食欲的大量营养剂或非必需食品)、用于治疗精神紊乱比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、躁狂症、强迫性障碍(obsessive-compulsive disorders)、冲动控制障碍(例如Gilles de Ia Tourette′s综合征)、注意力障碍比如ADD/ADHD、应激和神经病性障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick′s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、年龄相关性认知衰退和老年轻微痴呆)、精神病和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘形成相关障碍、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome))。
所述化合物也可用于预防或治疗依赖性和上瘾性病症和行为(例如酒精和/或药物滥用，病理性赌博，偷窃癖)，药物戒断疾病(例如戒酒伴随或者不伴随知觉障碍)；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断伴有或者不伴有知觉障碍；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断谵妄；和其它物质造成的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍并且在戒断过程中发作，和酒精和/或药物复发。
所述化合物也可有效地用于预防或治疗神经病学功能障碍比如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。
所述化合物也有效地用于治疗免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，外周血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调(例如表现代谢能力降低或静止消耗作为总游离脂肪量的百分比下降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄糖耐量降低，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL脂蛋白-和/或高LDL脂蛋白-胆固醇水平，低adiponetcin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性中的性腺功能减退症，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统系统(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖有关的胃食管反流，溃疡)。
所述化合物也有效地用作治疗下述疾病的药物：皮肤学病症、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich′s综合征、青光眼、感染性疾病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、炎症病毒性脑炎炎性炎症性后遗症、骨关节炎)和整形病症。所述化合物也有效地用作治疗(食管)失弛缓症的药物。
在另一个方面，本发明提供用作药物的如上定义的式I化合物。在进一步的方面，本发明提供通过式I化合物在所述药物制剂中治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻)，预防体重增加(例如药物引起的或在戒烟继发的)，用于调节食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)，用于治疗精神病性障碍比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁症、狂躁、抑郁症，狂躁，强迫症，冲动控制障碍(例如Gilles de IaTourette′s syndrome)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick′s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、老化相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)，脱髓鞘相关病症，神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合症)。
在进一步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：依赖和上瘾病症及行为。(例如酒精和/或药物滥用，病理的赌博，偷窃癖)，药物戒断障碍(例如酒精戒断伴或不伴知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断伴有或不伴有知觉障碍；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒精/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作和/或药物复发。
在进一步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和强直、治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。
在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述病症中的药物中的用途：免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，周围性血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调例如表现出代谢能力降低或静止消耗作为总游离脂肪量的百分率有所降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高脂血症胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过多，葡萄糖耐量降低，损害禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低高密度脂蛋白-和/或高低密度脂蛋白-胆固醇水平，低adiponetin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性中的性腺功能减退症，不育症治疗或如避孕，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，在女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流，溃疡)。
在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述病症中的药物中的用途：皮肤学病症、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆囊胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich′s综合征、青光眼、感染性疾病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎症性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：肥胖或超重(促进重量减轻和维持重量减轻)，预防体重增加(例如药物-诱导或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)，用于治疗精神紊乱比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁症，躁狂症，强迫症，冲动控制障碍(例如Gilles de Ia Tourette′s syndrome)，注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick′s痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、老年相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性病症(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)，脱髓鞘相关病症、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征)。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：依赖和上瘾的病症及行为(例如酒精和/或药物滥用，病理性赌博，偷窃癖)，戒断障碍(例如酒精戒断伴或不伴知觉障碍；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断伴有或不伴有知觉障碍；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作，和和/或药物复发。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为：免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗死，暂时性缺血发作，外周血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢失调例如表现出代谢能力降低或静止能耗作为总游离脂肪量的百分率降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高脂血症胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过多，葡萄糖耐量降低，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男性性腺功能减退症，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢病，女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流，溃疡)。
在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病为皮肤学病症，癌症(例如结肠，直肠，前列腺的，乳房，卵巢，子宫内膜，子宫颈，胆囊，胆管)，颅咽管瘤，帕-魏二氏综合征，Turner综合征，Frohlich′s综合征，青光眼，感染性的疾病，泌尿道病症和炎症性病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎症性后遗症、骨关节炎)和整形外科的病症。
本发明所述化合物特别适于治疗肥胖或超重(例如促进重量减轻和维持重量减轻，预防或逆转体重增加(例如反跳，药物引起的或戒烟后引起的)用于调节食欲和/或厌食、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛，和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)。
式(I)化合物用于治疗下述病症：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫，及相关病症，和神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，雷诺氏综合征，帕金森症，亨廷顿(氏)舞蹈病和阿尔茨海默病。所述化合物有效地用于下述病症的治疗：免疫病变、心血管病症、生殖和内分泌病症、感染性休克和呼吸性和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)。所述化合物有效地用于治疗长期滥用，成瘾和/或复发症的药物例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断症状所述化合物也可消除伴随正常戒烟而引起的重量增加。
在另一个方面，本发明提供如之前定义的式I的化合物用作药物。
在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫和相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，帕金森症，亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病，免疫病变，心血管病症，生殖和内分泌病症，感染性休克，呼吸性和胃肠系统有关疾病(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发症，例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)综合征。
在更进一步方面，本发明提供治疗下述病症方法：肥胖症，精神紊乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫，和相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化症)，帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫病变、心血管病症、生殖和内分泌病症、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发症，例如治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断综合征，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I化合物。本发明所述化合物特别地适用于治疗肥胖症，例如经过食欲和体重，维持重量减少和预防反跳。
本发明的化合物也可用于预防或逆转药物-诱导的体重增加，减少由于抗精神病药(神经安定药)治疗所引起体重增加。本发明所述化合物也可用于预防或逆转戒烟有关的体重增加。
本发明的化合物适用于治疗幼年或青年患者人口中上述适应症。
本发明的化合物也可适用于调节骨量和骨丢失，因此可用于治疗骨质疏松症及其它骨病。
组合治疗
本发明的化合物可以与另一种在治疗肥胖症比如其它抗肥胖药物中有用的治疗剂组合，其影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱食感和/或成瘾机理、食欲/刺激、食物摄入或G-I运动。
本发明的化合物可进一步与另一种对治疗与肥胖症有关的病症有用的治疗剂组合，与肥胖症有关的病症比如高血压、高脂血症、血脂异常症、糖尿病、睡眠性呼吸暂停、哮喘、心率失常、动脉粥样硬化、大血管疾病和微血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病症和胆囊病症。例如本发明的化合物可以与另一种降低血压或减少LDL∶HDL比例的治疗剂或引起LDL-胆固醇的循环水平降低的试剂组合。在患有糖尿病的患者中，本发明的化合物也可以与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂组合。
本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症及其相关的并发症代谢性综合征和2型糖尿病的治疗剂一起使用，这些治疗剂包括双胍药物、胰岛素(合成性胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些被分成膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面，式I的化合物或其可药用盐可以与PPAR调节剂组合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药是本领域众所周知的。而且，本发明的组合可以与磺脲类结合使用。
本发明也包括本发明的化合物与降胆固醇药的组合。在本申请中所称的降胆固醇药包括，但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶)抑制剂。适宜地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
在本申请中，术语“降胆固醇药”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改性剂，比如酯、前药和代谢物，无论其有活性或无活性。
本发明也包括本发明的化合物与回肠胆汁酸转运系统(IBAT抑制剂)的组合。本发明也包括本发明的化合物与胆汁酸结合树脂组合。
本发明也包括本发明的化合物与胆汁酸多价螯合剂的组合，所述胆汁酸多价螯合剂例如降脂树脂II号或消胆胺或考来胶。
根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括向温血动物比如需要这样的治疗的人类给药有效量的式I的化合物或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或分开给药一种或多种选自下述的试剂：CETP(胆固醇脂转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗凝剂；ω-3脂肪酸；另一种抗肥胖症化合物，例如西布曲明、苯丁胺、奥利司他、丁氨苯丙酮、麻黄碱、甲状腺素；抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻滞药、α肾上腺素阻滞药、β肾上腺素阻滞药、混合的α/β肾上腺素、肾上腺素刺激剂、钙离子通道阻滞药、AT-1阻滞药、促尿食盐排泄药、利尿药或血管扩张药；
黑色素浓集激素(MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
阿立新受体调节剂；
磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体的调节剂，例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα；
单胺传递调节剂，例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素5-羟色胺重摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺素能和特定的5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)；抗精神病药，例如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；ghrelin/ghrelin受体调节剂；DPP-IV抑制剂；
或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选地与可药用稀释剂或载体一起。
根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括给药有效量的式I的化合物或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或分开给药极低热值的饮食(VLCD)或低热值的饮食(LCD)。因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需要这样的治疗的温血动物比如人类中肥胖症及其相关并发症的方法，其包括给药所述动物有效量的式I的化合物，或其可药用盐，同时、顺次或分开给药有效量的来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需要这样的治疗的温血动物比如人类中高脂血症的方法，其包括给药所述动物有效量的式I的化合物，或其可药用盐，同时、顺次或分开给药有效量的来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。根据本发明的一个进一步的方面，提供一种药物组合物，其包括式I的化合物或其其可药用盐和在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药与可药用稀释剂或载体的组合。根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括式I的化合物或其其可药用盐和在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括：
a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其可药用盐；b)在第二单位剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和
c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括：
a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体；b)在第二单位剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，和c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其可药用盐和在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物比如人类中肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其可药用盐和在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的一种或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物比如人类中高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种组合治疗，包括向需要这样的治疗的温血动物比如人类给药有效量的式I的化合物或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体，与同时、顺次或分开给药有效量的在该组合部分中描述的其它化合物中的一种或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选地与可药用稀释剂或载体。而且，本发明的化合物也可以与在治疗与肥胖症相关的障碍或病症(比如II型糖尿病、代谢性综合征、血脂异常症、葡萄糖耐量降低、高血压、冠心病、非酒精脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)和精神病及神经病中有用的治疗剂组合。
应当理解，存在医学上可接受的肥胖症和超重的定义。可以通过例如测量体重指数(BMI)来确定，所述体重指数是通过以千克计体重除以米计的高度的平方，并且与规定的结果相比较。
药理学活性
本发明的化合物对于抗CB1基因的受体产物有活性。在Devane等人的Molecular Pharmacology，1988，34，605中描述的方法或在WO01/70700或EP656354种描述的方法证实本发明的化合物对于中枢大麻素受体的亲合力。可选地，可以按如下进行测定。
将10μg从用CB1基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮在200μl的100mM的NaCl、5mM的MgCl2、1mM的EDTA、50mM的HEPES(pH7.4)、1mM的DTT、0.1％的BSA和100μM的GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的测定化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。在30℃下，使该反应进行45分钟。然后，使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，并且用洗涤缓冲液(50mM的Tris(pH 7.4)、5mM的MgCl2、50mM的NaCl)洗涤。然后，用闪烁剂(scintilant)覆盖过滤器，计算由所述过滤器保留的[35S]-GTPγS的量。
在所有的配体(最小活性)不存在或在EC80浓度的CP55940(最大活性)的存在下测定活性。将这些活性分别设定为0％和100％活性。在各种浓度的新配体下，计算作为最大活性百分数的活性，并绘图。使用公式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))拟合数据，将IC50值确定为在使用的条件下获得半数GTPγS结合的最大抑制所需的浓度。
本发明的化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物具有IC50＜200纳摩尔。例如实施例10的IC50为1.95nM。本发明的化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。功效、选择性特征和副作用性质可限制迄今确定的CB1拮抗剂/反相拮抗性质的已知化合物的临床应用。在这点上，本发明的化合物在胃肠和/或心血管功能模型中的临床前评价显示出它们具有比代表性参照CB1拮抗剂/反向激动剂更显著的优越性。
与代表性的参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比，本发明的化合物可具有在功效、选择性特征、生物利用度、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如较高的药物游离成分)或溶解性方面另外的益处。
通过在自由择食饮食-诱导的肥胖老鼠中的体重降低来证实本发明的化合物在治疗肥胖症及其相关病症中的效用。使雌性C57B1/6J小鼠随意使用高热量的“自由择食”饲料(软巧克力/可可类面点、巧克力、脂肪乳酪和奶油杏仁糖)和标准的实验室食物8-10周。然后，每日一次全身给药(iv、ip、sc或po)要测定的化合物至少5天，每日监测小鼠的体重。同时，在研究基准和结束时，利用DEXA图像进行肥胖的同步评价。也进行采血以测定肥胖症相关血浆标记物的变化。
实施例
缩写
abs.    绝对
AcOH    乙酸
aq      含水
DCM     二氯甲烷
DMF     二甲基甲酰胺
DEA     二乙胺
DEAD    二乙基偶氮二羧酸酯
DIEA    N，N-二异丙基乙胺
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
EtOAc   乙酸乙酯
Et3N    三乙胺
Ex或EX  实施例
LiHMDS  六甲基二硅叠氮化锂
NH4Ac   乙酸铵
Me      甲基
MeOH    甲醇
MeCN    乙腈
rt或RT  室温
TEA     三乙胺
THF     四氢呋喃
t       三重峰
s       单重峰
d       双重峰
q       四重峰
qvint   五重峰
m       多重峰
br      宽峰
bs      宽单重峰
dm      多重双峰
bt      宽三重峰
dd      双二重峰
一般的实验步骤
在都装有充气辅助电雾化界面(pneumatmally assisted electrospRayinterface)的Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪(LC-MS)上记录质谱。1H NMR测定在Varian Mercury 300或VarianInova 500上进行，分别在300和500MHz的1H频率下操作。用CDCl3作为内标准以ppm给出化学位移。除非另有说明，将CDCl3用作用于NMR的溶剂。在具有质量触发的馏分收集器(mass triggered f Ractioncollector)，装有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的半制备HPLC(高效液相色谱法)上进行纯化。如果没有指明存在其它的，使用的流动相为乙腈和缓冲液(0.1M的乙酸铵∶乙腈95∶5)。
为了分离异构体，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1作为流动相(1ml/分钟)。使用UV-检测器(330nm)指导级分收集。
典型的HPLC-用于纯度分析的参数：
HPLC-系统：Agilent 1100
柱：       Zorbax Eclipse XDB-C8 150×4.6mm
分析时间： 15min
流速：     1.5ml/min
流动相：   A：水，5％MeOH
           B：MeOH
温度：     40℃
检测器：   Uv 240nm
本发明的实施例
实施例1
4-(4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯 基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：乙基氯[(2，4-二氯苯基)亚肼基]乙酸酯
在0℃，将在水(5ml)中的亚硝酸钠(877mg，12.71mmol)加入到2，4-二氯苯胺(2.0g，12.34mmol)在24％的HCl(5ml，aq)的悬浮液中。在室温下，继续该反应1小时。在0℃，加入乙基2-氯-3-氧代丁酸酯(2.03g，12.32mmol)在30％的乙酸(12ml，aq)中的悬浮液，在室温下，继续反应16小时。过滤该混合物，用水洗涤滤液，溶于DCM中，用5％的NaHCO3(50ml，aq)洗涤，并且用MgSO4干燥。通过快速色谱法(SiO2，甲苯)进一步纯化该产物，得到黄色粉末(1.87g，51％)。
1H NMR(399.964MHz)δ8.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.27(s，1H)，7.18(d，1H)，4，36(q，2H)，1.37(t，3H)。
步骤B：3-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代丙腈
在-78℃，将乙腈(9.65ml，185.74mmol)加入到N-丁基锂(2.5M，在己烷中，75ml)在无水THF(30ml)中的溶液中。在-78℃，继续该反应20分钟。在-78℃，经20分钟加入4-苄基苯甲酸甲酯(15.00g，61.91mmol)在无水THF/乙醚(4∶1，100ml)中的悬浮液。在-78℃，继续该反应30分钟，然后，用HCl(4M，120ml)终止。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且通过从乙醇中重结晶进一步纯化(8.55g，55％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.86(d，2H)，7.44-7.34(m，5H)，7.03(d，2H)，5.13(s，2H)，3.98(s，2H)。
步骤C：乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3- 羧酸酯
将乙基氯[(2，4-二氯苯基)亚肼基]乙酸酯(1.84g，6.24mmol)和3-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代丙腈(1.57g，6.24mmol)溶于乙醇(150ml)中。加入乙醇钠(3.5ml，在乙醇中21wt％)，煮沸回流该混合物28小时。冷却该混合物至室温，并蒸发溶剂。在乙酸乙酯中再溶解该混合物，用水洗涤，并用MgSO4干燥。通过快速色谱法(SiO2，甲苯/乙酸乙酯，产物在3％的乙酸乙酯时洗脱出)和制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，产物在100％乙腈时洗脱出)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(403mg，13％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.20(m，10H)，6.93(d，2H)，5.03(s，2H)，4.49(q，2H)，1.43(t，3H)。MS m/z  492，494，496(M+H)+。。
步骤D：5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
在水/乙醇(1∶5，30ml)中煮沸回流乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(243mg，0.49mmol)和氢氧化钠(1.02g，25.41mmol)2小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用HCl(浓)中和。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(181mg，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ8.20-6.80(m，12H)，5.00(s，2H)。MS m/z464，466，468(M+H)+。
步骤E：5-[4-(苄氧基′)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基′)-N-哌啶-1-基-1H- 吡唑-3-甲酰胺
将草酰氯(1ml)在DCM(2ml)中的溶液加入到在DCM(3ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(181mg，粗品)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应1小时。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物悬浮在3ml的DCM中，并加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(2∶3，5ml)的哌啶-1-胺盐酸化物(64mg，0.47mmol)中。在室温下，继续该反应3小时。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(226mg，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.60-7.10(m，HH)，6.92(d，2H)，5.03(s，2H)，2.96-2.80(br，4H)，1.84-1.68(br，4H)，1.58-1.30(br，2H)。MS m/z 546，548，560(M+H)+。
步骤F：4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-哌啶-1-基-1H-吡唑 -3-甲酰胺
将二甲硫(440μl，6.0mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(740μl，6.0mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(226mg，粗品)中。在室温下，继续该反应47小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，然后蒸发。在室温下，将该混合物在甲醇中搅拌小时。加入水，蒸发甲醇，用二乙醚萃取水。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(146mg，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.45-6.30(m，4H)，7.09(d，2H)，6.82(d，2H)，2.93-2.83(br，4H)，1.73-1.59(br，4H)，1.43-1.32(br，2H)。MS m/z 456，458，460(M+H)+。
步骤G：4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑 -5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在-78℃下，在N2(g)下，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(90mg，0.46mmol)加入到在DCM(5ml)中的4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(146，粗品)和TEA(125μl，0.90mmol)中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离，并且用水洗涤有机相。通过制备H PLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在97％的乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(93mg，4步收率30％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.60-7.20(m，8H)，3.54-3.44(m，2H)，2.90-2.80(br，4H)，2.80-2.65(m，2H)，1.76-1.66(br，4H)，1.46-1.36(br，2H)。HRMS，[C25H22Cl2F3N5O4S+H]+理论值：616.080。实测值：616.084。
实施例2
4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯 基3-甲基丁烷-1-磺酸酯
在N2(g)下，在-78℃，将3-甲基丁烷-1-磺酰氯-(80mg，0.47mmol)加入到在DCM(5ml)中的4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4羟基苯基)-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺，如在例如1的步骤F中制备的(113mg，粗品)和TEA(70μl，0.50mmol)的混合物中。在-78℃，继续该反应1.5小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(100mg，4步收率为52％)。
1H  NMR(399.964MHz)δ7.60-7.20(m，8H)，3.25-3.15(m，2H)，2.90-2.80(br，4H)，1.84-1.75(m，2H)，1.75-1.64(m，5H)，1.44-1.34(br，2H)，0.90(d，6H)。
HRMS，[C27H29Cl2N5O4S+H]+理论值：590.140。实测值：590.137。
实施例3
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2，4-二氯苯基)基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A 1-(4-苄氧基-苯基)-丙烷-1-酮
将4-羟基苯丙酮(15.0g，0.10mol)与碳酸钾(13.8g，0.10mol)溶于丙酮(200ml)中。加入溴化苄(17.1g，0.10mol)，煮沸回流该反应混合物过夜。在冷却至室温后，过滤该混合物，并在旋转蒸发器上浓缩，得到24.0g(100％)呈白色固体状的标题化合物。
步骤B 1-(4-苄氧基苯基)-2-溴代-丙烷-1-酮
将1-(4-苄氧基苯基)丙烷-1-酮(4.80g，20.0mmol)悬浮在乙酸中(25ml)，冷却至0℃。滴加溴(3.20g，20.0mmol)，在室温下搅拌该反应混合物2小时，此时，该反应混合物为澄清的黄色溶液。冷却后，加入水(100ml)，用醚萃取产物(2×100ml)。用水、碳酸氢钠(注意！气体放出)和盐水洗涤该混合的有机提取物，干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.17g，97％)。
步骤C 2-[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-丁酸乙基酯
由在30ml绝对乙醇中的金属钠(0.53g，23.0mmol)制备乙醇钠溶液。在0℃，向该溶液中加入乙酰乙酸乙酯(3.00g，23.0mmol)。30分钟后，将该溶液加入1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(6.17g，19.0mmol)在乙醇∶甲苯(30∶15ml)的溶液中，并搅拌该反应混合物过夜。用1M的HCl进行酸处理，用乙酸乙酯(3x)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4，过滤并蒸发，得到粗产物，通过快速色谱法(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)纯化，得到5.18g呈浅黄色油状的标题化合物。
步骤D 5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
由在20ml绝对乙醇中的金属钠(0.19g，8.26mmol)制备乙醇钠溶液。向该溶液中加入2-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-丁酸乙酯(2.13g，6.00mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物30分钟。分5份加入之前制备的2，4-二氯重氮氯化物的溶液(在0℃，由在3ml 24％的HCl中的2，4-二氯苯胺(1.19g，7.30mmol)和在3ml的水中的亚硝酸钠(0.52g，7.50mmol)制备)，保持温度低于5℃。在室温搅拌2.5小时后，加入水，用EtOAc(3x)萃取产物。干燥(Na2SO4混合的有机提取物，过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇(40ml)中，加入在10ml水中的氢氧化钠(0.80g，20.0mmol)。在煮沸回流2小时后，冷却该反应混合物，用HCl酸化，并且用EtOAc(3x)萃取产物。在洗涤后，干燥(Na2SO4，过滤并浓缩，通过快速色谱法(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)纯化残余物，得到1.84g(68％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
步骤E：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基-N-[(1R，2S)-2-羟基环己 基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯 基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将草酰氯(1ml)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(500mg，1.10mmol)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应1小时。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物悬浮在3ml的DCM中，并加入到在DCM/K2CO310％，aq)(2∶4，6ml)的顺式-2-氨基环己醇盐酸化物(204mg，1.35mmol)中。在室温下，继续该反应2小时。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(610mg，粗品)。
1H NMR(499.961MHz)δ7.50-7.25(m，9H).7.08(d，2H)，6.94(d，2H)，5.05(s，2H)，4.20-4.10(br，1H)，4.05-4.00(br，1H)，3.10-2.85(br，1H)，2.39(s，3H)，1.84-1.56(m，6H)，1.50-1.36(br，2H)。MS m/z  550，552，554(M+H)+。
步骤F：1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]-5-(4-羟基苯基)-4- 甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己 基]-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将二甲硫(813μl，11.08mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(1.40ml，11.05mmol)加入到5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(610mg，粗品)在DCM(5ml)中的混合物中。在室温下，继续该反应40小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(531mg，粗品)。
1H  NMR(399.964MHz)δ9.00-8.00(br，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，6.90(d，2H)，6.78(d，2H)，4.17-4.07(br，1H)，4.03-3.96(br，1H)，4.00-3.00(br，1H)，2.31(s，3H)，1.80-1.50(m，6H)，1.45-1.30(br，2H)。
MS m/z 460，462，464(M+H)+。
步骤G：4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4- 甲基-1H-吡唑-5基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2，4-二氯苯 基)-3-({[1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(59mg，0.30mmol)加入到TEA(50μl，0.35mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(139mg，粗品)的外消旋混合物在DCM(5ml)中的混合物中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过制备H PLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在98％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(103mg，3步收率为57％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.39(s，1H)，7.30-7.15(m，7H)，4.17-4.07(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.05-1.90(br，1H)，1.80-1.50(m，6H)，1.50-1.35(m，2H)。
HRMS，[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+理论值：620.100。实测值：620.101。
实施例4
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡唑-5- 基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲 基-1H-吡唑-3-甲酰胺
在0℃，将在DCM(1mL)中的苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷子基磷六氟磷酸酯(252mg，0.48mmol)加入到5-[4-苄氧基)苯基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(200mg，0.44mmol)、5-氟吡啶-2-胺(57mg，0.51mmol)和TEA(61μl，0.44mmol)在DCM(4ml)的悬浮液中。在0℃，继续该反应15分钟，然后，在室温下继续该反应72小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过快速色谱法(SiO2，甲苯/乙酸乙酯，在2％乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(165mg，68％)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.48(s，1H)，8.44-8.34(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.50-7.10(m，9H)，7.06(d，2H)，6.91(d，2H)，5.01(s，2H)，2.41(s，3H)。
MS m/z 547，549，551(M+H)+。
步骤B：1-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-3-甲酰胺
将二甲硫(221μl，3.01mmol)和三氟化硼二乙醚合物(382μl，3.01mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2--基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(165mg，0.301mmol)中。在室温下，继续该反应67小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，然后蒸发。在室温下，将该混合物在甲醇中搅拌24小时。加入水，蒸发甲醇，用二乙醚萃取水。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(142mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ9.50(s，1H)，8.50-6.20(m，10H)，2.43(s，3H)。MS m/z 457，459，462(M+H)+。
步骤C：4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(82.5mg，0.42mmol)加入到1-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(142mg，粗品)和TEA(50μl，0.35mmol)在DCM(2ml)中的混合物中。在-78℃，继续该反应2小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasilC8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％的乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(111mg，2步收率为60％)。1HNMR(399.964MHz)δ9.43(s，1H)，8.40-8.33(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，3.51-3.43(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.41(s，3H)。HRMS，[C25H18Cl2F4N4O4S+H]+理论值：617.044。实测值：617.047。
实施例5
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：5-[4-(苄氧基′)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-(3，4-二氟-2-羟基苯 基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将草酰氯(1ml)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(300mg，0.66mmol)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应4小时。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物悬浮在3ml的DCM中，并加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(2∶3，5ml)中的6-氨基-2，3-二氟苯酚(162mg，1.12mmol)中。在室温下，继续该反应19小时。加入DMAP(50mg，0.41mmol)，在室温下继续该反应5小时。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(435mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ10.00-9.60(br，1H)，9.04(s，1H)，7.45-6.58(m，14H)，5.02(s，2H)，2.37(s，3H)。MS m/z 580，582，584(M+H)+。
步骤B：1-(2，4-二氯苯基)-N-(3，4-二氟-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4- 甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将二甲硫(275μl，3.75mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(475μl，3.75mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-(3，4-二氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(435mg，粗品)中。T在室温下，继续他反应86小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(325mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ9.85-9.65(br，1H)，9.03(s，1H)，7.45-6.55(m，10H)，2.34(s，3H)。MS m/z490，492，494(M+H)+。
步骤C：N-[2-烯丙氧基)-3，4-二氟苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯 基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将烯丙基溴(44μl，0.52mmol)加入到在乙腈(6ml)中的1-(2，4-二氯苯基)-N-(3，4-二氟-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(256mg，粗品)和碳酸铯(170mg，0.52mmol)中。在室温下，继续该反应23小时。加入水和DCM，相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(196mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ9.39(s，1H)，8.26-8.16(m，1H)，7.50-6.60(m，8H)，6.08-5.94(m，1H)，5.35(d，1H)，5.12(d，1H)，4.64(d，2H)，2.38(s，3H)。MS m/z 530，532，534(M+H)+。
步骤D：4-[3-{[2-(烯丙氧基)-3，4-二氟苯基]氨基]羰基)-1-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(75mg，0.38mmol)加入到N-[2-(烯丙氧基)-3，4-二氟苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(196mg，粗品)和TEA(50μl，0.35mmol)在DCM(2ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应3小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(249mg，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.37(s，1H)，8.28-8.18(m，1H)，7.50-6.80(m，8H)，6.08-5.92(m，1H)，5.35(d，1H)，5.11(d，1H)，4.64(d，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.38(s，3H)。MS m/z 690，692，694(M+H)+。
步骤E：4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4- 甲基-1H-吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在N2(g)下，将吗啉(350μl)加入到在DCM(3ml)中的4-[3-({[2-(烯丙氧基)-3，4-二氟苯基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(249mg，粗品)和四(三苯基膦)钯(90mg，0.08mmol)中。在N2(g)下，在室温下，继续该反应3小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(77mg，5步收率为23％)。1H NMR(399.964MHz)δ9.55(s，1H)，8.96(s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.35-7.18(m，6H)，6.90-6.83(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，3.53-3.45(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.38(s，3H)。HRMS，[C26Hi8Cl2F5N3O5S+H]+理论值：650.034。实测值：650.038。
实施例6
4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯 基3-氟丙烷-1-磺酸酯
在N2(g)下，在-78℃，将3-氟丙烷-1-磺酰氯(160mg，1.00mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液加入到在DCM(1.5ml)中的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.45mmol)和TEA(100μl，0.72mmol)中。在N2(g)下，在-78℃下，继续该反应3小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)；乙腈，在97％乙腈洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色粉末(191mg，产率74％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.70-7.55(br，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.10(m，6H)，4.57(dt，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.87-2.77(m，4H)，2.32(s，3H)，2.40-2.22(m，2H)，1.76-1.66(m，4H)，1.45-1.33(m，2H)。HRMS，[C25H27Cl2FN4O4S+H]+理论值：569.119。实测值：569.119。
实施例7
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基哌啶-1-基氨基甲 酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
步骤A：5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4- 羟基哌啶-1-基)酰胺
将5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(750mg，1.65mmol，1当量)和亚硫酰二氯(20当量)混合，煮沸回流3.5h。减压除去过量的SOCl2，将残余物与甲苯共沸，得到酰基氯。将4-羟基-1-氨基哌啶(2当量)与二氯甲烷(10ml)和THF(7ml)及三乙胺(5当量)混合。在氮气氛下，将该混合物冷却至-30℃。在20分钟内，滴加来自上述的酰基氯的THF(5ml)混合物。将得到的混合物慢慢地加热至室温，并搅拌过夜。加入含水NaOH(1M，3ml)，放置该混合物15分钟。然后，用二氯甲烷将该反应混合物稀释至50ml，并且用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩。通过Horizon快速色谱法，在二氯甲烷中的8％甲醇纯化残余物，在减压下浓缩产物级分，得到呈固体状标题化合物(506mg，产率55％)。1H-NMR(CDCl3)：1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.32(s，3H)，2.75-2.84(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.74-3.82(m，1H)，5.00(s，2H)，6.87(d，2H)，7.00(d，2H)，7.20-7.41(m，8H)，7.66(s，1H)。MS：551(M+1)。
步骤B：1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4-羟 基哌啶-1-基)-酰胺
在氮气氛下，将5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺(475mg，0.86mmol，1当量)和Me2S(5当量)在二氯甲烷中混合。滴加BF3XOEt2(5当量)，并在环境温度下搅拌该得到的混合物6天，同时连续加入少量二氯甲烷和1，4-二烷。然后加入甲醇和水，搅拌该混合物30分钟，之后，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物(3×50ml)。用盐水(20ml)洗涤有机层，然后干燥，过滤并减压浓缩。通过Horizon快速色谱法(在二氯甲烷中8％的甲醇)纯化原料，得到呈白色固体状标题化合物(304mg，76％)。MS：461(M+1)。
步骤C：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-1- 基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
在氮气氛下，将1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺(99mg，0.21mmol，1当量)溶于二氯甲烷(15ml)、THF(15ml)和NEt3(3当量)中。冷却该溶液至-78，慢慢地加入3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰氯在二氯甲烷(1ml)中的溶液，同时用LC-MS监测进程。通过加入甲醇和水淬灭该反应混合物。减压浓缩该反应混合物。通过反相HPLC(Kromasil C8，在具有0.1M的乙酸铵的水中的5-100％乙腈)纯化残余物。冷冻干燥产物级分，得到呈白色粉末状标题化合物(36mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.74-1.85(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.35(s，3H)，2.70-2.86(m，4H)，3.06-3.14(m，2H)，3.43-3.50(m，2H)，3.76-3.85(m，1H)，7.12-7.40(m，7H)，7.66(s，1H)。
HRMS：[C25H25Cl2F3N4O5S+H+]理论值：621.0953，实测值621.0939
HPLC-UV：98％
实施例8
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(3-羟基哌啶-1-基氨基甲 酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
步骤A：5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3- 羟基-哌啶-1-基)酰胺
如在实施例7的步骤A中描述的，使用3-羟基-1氨基哌啶代替4-羟基-1-氨基哌啶制备该化合物。获得呈半固体状标题化合物，518mg(48％)。
MS：551(M+1)。
步骤B：1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟 基-哌啶-1-基)酰胺
通过在实施例7的步骤B中描述的方法从上述步骤A的产物制备该化合物，得到黄色油状物，385mg(89％)。MS：461(M+1)。
步骤C：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(3-羟基-哌啶-1- 基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
按在实施例7的步骤C中描述的方法制备该化合物，冷冻干燥后，得到白色固体，37mg(24％)。1H-NMR(MeOH-d4)：1.30-1.43(m，1H)，1.60-1.93(3H)，2.29-2.37(3H)，2.59-2.96(m，5H)，3.08-3.16(m，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.81-3.91(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.42-7.49(1H)，7.52-7.59(m，2H)。
HRMS：[C25H25Cl2F3N4O5S+H+]理论值：621.0953，实测值621.0947。
HPLC-UV：99％
实施例9
3-甲基-丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-哌啶-2-基-氨 基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯或4-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-甲 基哌啶-2-基)氨基]羰基}-1H-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯
步骤A：4-苄氧基苯丙酮
向4-羟基苯丙酮(50g，0.3329mol)在无水丙酮(500ml)的溶液中加入溴化苄(56.94g，0.333mol)，然后加入无水K2CO3(91.8g，0.665mol)。回流反应混合物18小时，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得到呈白色固体状4-苄氧基-苯丙酮(75g，93％)。
步骤B：1-(4-苄氧基-苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-3-氧代丙烯-1-醇锂
在0℃，在N2气下，经1小时，向4-苄氧基苯丙酮(50g，0.2083mol)在无水THF(500ml)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中的1M溶液，208.3ml)。在0℃，搅拌该反应混合物1小时。滴加草酸二乙酯(33.49g，0.2296mol)。加热反应混合物至室温，并在N2气下，在室温下搅拌16小时。在室温下，在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。向残余物中加入无水二乙醚(1L)，过滤收集该固体，用无水醚洗涤，并在真空下干燥，得到呈黄色固体状二酮酯的锂盐(50g)。
步骤C：4-(4-苄氧基苯基)-4-[(2，4-二氯苯基)亚肼基]-3-甲基-2-氧代-丁 酸乙酯
在N2气下，在室温搅拌来自步骤2的锂盐(50，0.1461mol)和2，4-二氯苯肼盐酸化物(34.33g，0.1608mol)在乙醇(500ml)中的混合物18小时。过滤沉淀，用无水醚洗涤，并真空干燥，得到腙中间体(35g)。
步骤D：乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 羧酸酯
将腙中间体(35g)溶于乙酸(250ml)中，并加热回流18小时。将反应混合物倾入冷水(2L)中，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。用水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤混合的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并通过使用硅胶柱色谱法纯化，使用在pet醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱液，得到呈黄色固体状标题化合物(22g)。
步骤E：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2- 基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在氩气下，将5-甲基吡啶-2-胺(1.08g，10.0mmol)悬浮在无水甲苯(10mL)中。在冷却至0℃时，以保持的甲烷的放出被控制的速率滴加三甲基铝(5.0mL，在甲苯中2.0M，10mmol)。在0℃，搅拌得到的混合物30分钟，然后，在使用前，在环境温度再搅拌2小时。假定定量地形成期望的酰胺铝，因此，计算其浓度为大约0.67M[c＝10/(10+5.0)]。此时，一步向制备的酰胺铝中加入乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(100g，2.08mmol)，将得到的混合物加热至50℃过夜。第二天早上，根据LC/MS判断，仍存在未反应的原料。因此，再在80℃加热该反应混合物三小时，以便使反应完成。当冷却至0℃时，通过滴加HCl(含水，2M)淬灭反应，直至进一步加入不在产生气体放出。此时，除去冰浴，在环境温度下，再搅拌该混合物一小时。借助于CH2Cl2(100mL)，将得到的混合物转移到分液漏斗中，加入H2O(100mL)，并将水相的pH调节为9-10。分离有机相，进一步用CH2Cl2(5×30mL)萃取水相。用大量MgSO4干燥收集的有机相(乳液状，没有使用盐水)。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc-CH2Cl2，0-4％)纯化得到的残余物，得到期望的呈粉红色固体状的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.020g，1.88mmol，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.26(m，8H)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)35.06(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤F：1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2- 基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.100g，0.184mmol)放入圆底烧瓶中，加入HBr在乙酸中的溶液(大约4.1M，1.8mL)。在环境温度搅拌四小时后，将该反应混合物倾倒在冰(20g)上。当熔融时，通过加入固体Na2CO3调节pH至大约7。借助于CH2Cl2(30mL)，将该混合物转移到分液漏斗中。分离有机相，进一步用CH2Cl2(5×10mL)萃取水相。用MgSO4干燥收集的有机相。蒸发溶剂，得到粗的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(83mg，0.18mmol，99％)呈白色固体状，足够纯，可用于下一步。1H NMR(500MHz，MeOD-THF-d8(1∶1))δ8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz)，7.54(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.67(d，2H，J＝8.7Hz)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤G：4-(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]羰 基}-1H-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯
在Ar气下，将粗的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.076g，0.17mmol)悬浮在无水CH2Cl2(1.7mL)中，一步加入三乙胺(35μL，25mg，0.25mmol)。当冷却至0℃时，在一分钟内滴加3-甲基丁烷-1-磺酰氯(34mg，0.20mmol)。当已经完成加入时，除去冰浴，使该反应混合物达到环境温度。在搅拌过夜后，借助于CH2Cl2(30mL)，将该混合物转移到分液漏斗中。加入H2O(30mL)，分离有机相，并进一步用CH2Cl2(3×10mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥收集的有机层。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶EtOAc-CH2Cl2，0-10％)纯化得到的残余物，得到呈无色粘性油状物的期望的4-(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}-1H-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯(69mg，0.12mmol，70％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，3.27(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，1.88(m，2H)，1.77(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.6Hz)。HRMS，[C28H28Cl2N4O4S+H]+理论值：587.1287。实测值：587.1332。
实施例10
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基 氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯
在Ar气下，将在实施例9的步骤F中制备的粗1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.100g，0.221mmol)悬浮在无水CH2Cl2(2.2mL)中，并一步加入三乙胺(65μL，47mg，0.47mmol)。当冷却至0℃时，在大约5分钟内滴加3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(65mg，0.33mmol)。当已经完成加入时，除去冰浴，使该反应混合物达到环境温度。在搅拌过夜后，借助于CH2Cl2(30mL)，将该混合物转移到分液漏斗中。加入H2O(30mL)。分离有机相，并进一步用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥收集的有机层。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶EtOAc-s CH2Cl2，0-5％)纯化得到的残余物，得到呈无色粘性油状物的4-(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}-1H-吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(88mg，0.14mmol，65％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.2Hz)，8.14(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，3.58-3.44(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.46(s，3H)，2.33(s，3H)。HRMS，[C26H21Cl2F3N4O4S+H]+理论值：613.0691。实测值：613.0724。
实施例11
(-)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备HPLC(ChiRalpak AD柱，戊烷∶IPA 80∶20)从实施例步骤G中纯化对映异构体，得到几乎白色粉末(661mg ee＝98.6％)。
[α]20 D＝-7.5(c 1.07)乙腈)。1H NMR(399.964MHz)δ7.39(s，1H)，7.30-7.15(m，7H)，4.17-4.07(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.05-1.90(br，1H)，1.80-1.50(m，6H)，1.50-1.35(m，2H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+理论值：620.100。实测值：620.097。
实施例12
(+)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备HPLC(ChiRalpak AD column AD柱，戊烷∶IPA 80∶20)从实施例步骤G纯化所述对映异构体，得到几乎白色的粉末(634mg，ee＝99.8％)。[α]20 D＝+7.3(c 1.32，乙腈)。1H NMR(399.964MHz)δ7.39(s，1H)，7.30-7.15(m，7H)，4.17-4.07(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.05-1.90(br，1H)，1.80-1.50(m，6H)，1.50-1.35(m，2H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+理论值：620.100。实测值：620.099。
实施例13
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：N-(3-氨基环己基)-5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 -1H-吡唑-3-甲酰胺
将草酰氯(2ml)加入到在DCM(10ml)中的如在实施例3的步骤D中制备的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(400mg，0.88mmol)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应50分钟。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物溶于DCM(100ml)中，并滴加至在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，40ml)的1，3-环己烷二胺(2.01g，17.65ml)中。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(538mg，粗品)。MS m/z 549，551，553(M+H)+。
步骤B：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)N-[-3-(二甲基氨基)环己 基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将N-(3-氨基环己基)-5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(231mg，粗品)溶解/悬浮在5ml的乙腈中。加入甲醛(160μl，36％，aq)和NaBH3CN(43mg，2.03mmol)，在室温下继续该反应1小时。加入3M的NaOH(aq)直至pH＝10，搅拌该混合物1小时。加入DCM和水。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(240mg，粗品)。MS m/z  577，579，581(M+H)+。
步骤C：1-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)环己基]-5-(4-羟基苯基)-4- 甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将二甲硫(305μl，4.16mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(527μl，4.16mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(240mg，，粗品)中。在室温下，继续该反应91小时。加入水，相分离。用乙酸乙酯萃取水相。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(227mg，粗品)。MS m/z487，489，491(M+H)+。
步骤D：4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4- 甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在N2(g)下，在-78℃，将3，3，3-三氟丙烷-1磺酰氯(166mg，0.85mmol)在DCM(2ml)中的溶液加入到1-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)环己基]-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(227mg，粗品)和TEA(97μl，0.70mmol)在DCM(6ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(241mg，粗品)。MS m/z  641，649，651(M+H)+。
实施例14
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在95％乙腈时洗脱出产物)从实施例13的步骤D分离反式外消旋混合物，冷冻干燥后，得到白色的粉末(26mg，4步收率10％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.12(m，7H)，6.96(d，1H)，4.48-4.38(br，1H)，3.52-3.40(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.50-2.40(br，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，6H)，2.00-1.35(m，8H)。HRMS，[C28H3ICl2F3N4O4S+H]+理论值：647.147。实测值：647.148。
实施例15
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基羰基)-4-甲基 -1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)从实施例13的步骤D分离顺式外消旋混合物，在冷冻干燥后，得到白色的粉末(13mg，，4步收率为5.3％)。1HNMR(399.964MHz)δ7.43-7.15(m，7H)，7.02-6.90(br，1H)，4.05-3.91(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.36(s，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.26(s，6H)，2.25-1.80(m，4H)，1.45-1.05(m，4H)。HRMS，[C2gH3iCl2F3N4O4S+H]+理论值：647.147。实测值：647.148。
实施例16
4-[3-({[顺式-3-氨基环己基]氨基)羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡 唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯盐酸化物
步骤A：N-(3-氨基环己基)-5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 -1H-吡唑-3-甲酰胺
将草酰氯(1ml)加入到在DCM(5ml)中的如在实施例3步骤D中制备的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(200mg，0.44mmol)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应1小时。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物溶于DCM(50ml)中，并滴加至在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，20ml)中的1，3-环己烷二胺(1.01g，8.82mmol)中。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(259mg，粗品)。MS m/z 549，551，553(M+H)+。
步骤B：N-(3-氨基环己基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-3-甲酰胺
将二甲硫(346μl，4.71mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(597μl，4.71mmol)加入到在DCM(5ml)中的N-(3-氨基环己基)-5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(259mg，粗品)中。在室温下，继续该反应70小时。加入水，相分离。用乙酸乙酯萃取水相。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(207mg，粗品)。MS m/z459，461，463(M+H)+。
步骤C：N-(3-氨基环己基)-5-(4-{{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯 基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将叔丁基(氯代)二甲基桂烷(538mg，3.57mmol)在DCM(2ml)中的溶液加入到N-(3-氨基环己基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(207mg，粗品)在DCM(5ml)和TEA(754μl，5.41mmol)中的悬浮液中。在室温下，继续该反应24小时。加入水，相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(454mg，粗品)。MS m/z573，575，577(M+H)+。
步骤D：叔丁基[3-({[5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)苯基)-1-(2，4- 二氯苯基′)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸酯
将二-叔丁基碳酸氢钠(163mg，0.75mmol)在THF(1ml)的溶液加入到在THF(2ml)中的N-3-氨基环己基)-5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(454mg，粗品)中。在室温下，继续该反应2.5小时。减压蒸发溶剂。加入水和DCM。相分离，用NaOH(0.2M，aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过快速色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，在100％乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(149mg，4步收率为50％)。MS m/z673，675，677(M+H)+。
步骤E：叔丁基[3-({[-(′2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸酯
在在N2(g)下，将TBAF(在THF中1M，3.2ml)和乙酸(142μl，2.48mmol)加入至在THF(5ml)中的叔丁基[3-({[5-(4-{叔丁基(二甲基甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸酯(143mg，0.21mmol)中。在N2(g)下，在室温下，继续该反应1小时。加入硅胶。通过小的二氧化硅填料过滤该混合物。用乙酸乙酯洗涤该填料。用水洗涤溶液，并且用MgSO4干燥(123mg，粗品)。MS m/z 559，561，563(M+H)+。
步骤F：4-[3-{({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基1-1-(2，4-二 氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
在N2(g)下，在-78℃，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(100mg，0.51mmol)在DCM(2ml)中的溶液加入到叔丁基[3-({[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸酯(123mg，粗品)和TEA(50μl，0.36mmol)在DCM(3ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应50分钟。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(177mg，粗品)。MS m/z 719，721，723(M+H)+。
步骤G：4-[3-[({顺式-3-[(丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2，4- 二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)从其异构体分离产物，在冷冻干燥后，得到白色的粉末(60mg，2步收率为39％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.42-7.14(m，7H)，6.77(d，1H)，4.40(d，1H)，4.04-3.91(m，1H)，3.60-3.42(br，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.34(s，3H)，2.35-1.65(m，4H)，1.40(s，9H)，1.45-0.90(m，4H)。MS m/z 719，721，723(M+H)+。
步骤H：4-[3-[{[顺式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲 基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将盐酸化物HCl(在二烷中，4M，5ml)加入到4-[3-[({顺式-3-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(60mg，0.08mmol)中，在室温下反应45分钟。蒸发溶剂，冷冻干燥该化合物(54mg，99％)。1H NMR499.962MHz)δ7.61-7.32(m，7H)，4.04-3.94(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.28-3.20(m，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.38-2.30(br，1H)，2.10-1-94(m，3H)，1.60-1.30(m，4H)。HRMS，[C26H27Cl2F3N4O4S+H]+理论值：619.116。实测值：619.117。
实施例17
4-[3-({[反式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯盐酸化物
步骤A：4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰 基]-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸 酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)从在实施例16的步骤F中的4-[3-[({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己基}氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯中分离反式外消旋混合物，在冷冻干燥后，得到白色粉末(31mg，2步收率为20％)。
1HNMR(399.964MHz)δ7.42-7.14(m，7H)，6.94(d，1H)，4.70-4.62(br，1H)，4.30-3.20(m，1H)，3.90-3.80(br，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.35(s，3H)，1.85-1.40(m，8H)，1.40(s，9H)。MS m/z719，721，723(M+H)+。
步骤B 4-[3-({[反式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 -1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将盐酸化物HCl(在二烷中，4M，3ml)加入到4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己基}氨基羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(31mg，0.04mmol)中，在室温下反应1小时。蒸发溶剂，冷冻干燥该化合物(28mg，99％)。1H NMR(499.962MHz)δ7.62-7.33(m，7H)，4.38-4.33(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.56-3.48(m，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22-1.55(m，8H)。HRMS，[C26H27Cl2F3N4O4S+H]+理论值：619.116。实测值：619.117。
实施例18
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯 基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 酯
将实施例9的步骤D中的乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(4.82g，10mmol)溶于80ml的HBr(在乙酸中，33％)中，在室温和没有光照下搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物与乙醇共蒸发两次。将残余物溶于EtOAc中，使用三乙胺碱化的水洗涤，然后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发，得到呈褐色的粘性油状物的乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(4.54g)，足够纯，可用于下一步。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.23(m，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H- 吡唑-3-羧酸酯
将乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.51g，3.87mmol)、3，3，3-三氟-1-丙醇(2.21g，19.4mmol)和三苯基膦(5.08g，19.4mmol)溶于无水THF(20ml)中。然后，加入DEAD(3.2ml，在甲苯中约40％的溶液，d＝0.95，7.76mmol)。加热得到的混合物，在室温下搅拌20小时，然后加入另一份的DEAD(3.2ml，在甲苯中大约40％的溶液，d＝0.95，7.76mmol)，继续搅拌7小时，之后再次加入DEAD(1.6ml，在甲苯中大约40％的溶液，d＝0.95，3.88mmol)，并继续搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于20ml的EtOAc中，并加入80ml的己烷。出现沉淀。超声处理得到的混合物大约5分钟，滤出固体，并用己烷/EtOAc 4∶1洗涤。蒸发混合的滤液，通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，10-20％)纯化残余物，得到呈淡黄的泡沫状的乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3羧酸酯(1.81g，3.34mmol，86％)，其包含大约10％的二乙基肼-1，2-二羧酸酯，其不会妨碍下一步的转化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.13(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.30(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C 1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑 -3-羧酸
将乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸酯(700mg，1.29mmol，大约90％纯)溶于15ml的THF和15ml的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10ml的水中的KOH(870mg，15.5mmol)，在50℃搅拌得到的混合物。在1小时后，冷却该反应混合物至室温，并蒸发溶剂。残余物在EtOAc和1N的HCl之间分配，在相分离后，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发，得到呈浅黄色泡沫状的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(640mg，1.28mmol，99％)，其足够纯，可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.18-4.13(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.30(s，3H)。
步骤D 1-(2，4-二氯苯基′)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑 -3-羰基
将1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(640mg，1.28mmol)溶于10ml的DCM中，然后加入草酰氯(200μl，2.36mmol)，之后加入10μl的DMF。在室温下搅拌得到的混合物90分钟，然后蒸发溶剂，在油泵真空中干燥残余物，得到呈淡黄色泡沫状的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基氯化物(664mg，1.39mmol，99％)，在下一步中使用其而不需要进一步纯化。
步骤E用于合成1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-0.3，3-三氟丙氧基)苯 基]-1H-吡唑-3-甲酰胺的一般步骤
向胺或胺盐酸化物(0.3mmol)和100μl的吡啶在1ml的DCM中的混合物加入在1ml的DCM中的粗的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基氯化物(96mg，0.2mmol)，在室温下搅拌得到的混合物2小时30分钟。用2ml的饱和的NaHCO3洗涤该反应混合物，在相分离后，通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备HPLC纯化该残余物，用反相柱，用在0.1M的NH4Ac中的5至100％的乙腈。
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯 基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用哌啶-1-胺盐酸化物作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(36mg，65μmol，33％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.44-7.27(m，3H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.21-4.17(m，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.67-2.59(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.75(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。HRMS，[C25H25Cl2F3N4O2+H]+理论值：541.1385。实测值：541.1365。
实施例19
N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡 唑-3-甲酰胺
使用环己胺作为胺组分，得到呈无色固体的N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(43mg，80μmol，40％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.83(m，3H)，4.21-4.17(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.38(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.47-1.37(m，2H)，1.34-1.16(m，3H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O2+H]+理论值：540.1432。实测值：540.1439。
实施例20
1-(2，4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧 基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用顺式-2-氨基环己醇盐酸化物作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(32mg，58μmol，29％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，3H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.19-4.16(m，3H)，4.07-4.05(m，1H)，2.67-2.59(m，4H)，2.37(s，3H)，2.32(s，1H)，1.81-1.45(m，6H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O3+H]+理论值：556.1382。实测值：556.1398。
实施例21
1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯 基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用4，4-二氟环己基胺作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(54mg，94μmol，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.28(m，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.84(m，3H)，4.20-4.17(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.38(s，3H)，2.13-2.10(m，4H)，1.98-1.86(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)。HRMS，[C26H24Cl2F5N3O2+H]+理论值：576.1244。实测值：576.1262。
实施例22
1-(2.4-二氯苯基)-4-甲基N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基) 苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用2-氨基-5-甲基吡啶作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(52mg，95μmol，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22-4.18(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)。HRMS，[C26H2ICl2F3N4O2+H]+理论值：549.1072。实测值：549.1074。
实施例23
4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基甲酸酰基-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1 R，2S)-2-羟基环己基]氨基甲酸酰基-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三 氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：锂-1-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙氧基2-甲基-3，4-二氧代丁-1- 烯-1-酸酯在N2(g)下，在-78℃，将在无水THF(30ml)中的对-苄氧基苯丙酮(3.84g，15.98mmol)加入到二(三甲基甲硅氧烷基)酰胺锂(17.6ml，在己烷中，1M)在二乙醚100ml)中的溶液中。在N2(g)下，在-78℃，下，继续该反应1小时。加入草酸乙酯(2.44，18.04mmol)。在室温下继续该反应19小时。过滤混合物，用THF/二乙醚1∶5和二乙醚洗涤滤液，减压蒸发(3.66g，粗品)。
步骤B：乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 酯
在乙醇(50ml)中混合乙基3-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸酯锂盐或锂-1-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3，4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯(3.66g，粗品)和(2-氯苯基)肼盐酸化物(1.30g，7.26mmol)，在室温下反应16小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在乙酸中(40ml)。将温度升高至100℃，继续该反应4小时。蒸发溶剂，加入水和DCM。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过快速色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，在30％乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(771mg，两步收率10％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.50-7-25(m，9H)，7.10(d，2H)，6.90(d，2H)，5.01(s，2H)，4.46(q，2H)，2.36(s，3H)，1.43(t，3H)。MS m/z 447，449(M+H)+。
步骤C：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羰酸
乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(771mg，1.73mmol)和氢氧化钠(2.93g，73.13mmol)水中/乙醇(1∶5，60ml)中反应1小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用HCl(浓)中和。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(647mg，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.40-7.20(m，9H)，7.07(d，2H)，6.88(d，2H)，5.00(s，2H)，2.34(s，3H)。MS m/z 419，421(M+H)+。
步骤D：2.2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡 唑-3-羧酸酯
将草酰氯(1.5ml)和1滴DMF加入到5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(632mg，粗品)在DCM(15ml)的混合物中。在室温下，继续该反应1小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰基氯溶于DCM(10ml)中，并加入到2，2，2-三氯乙醇(325mg，12.18mmol)和DIPEA(350μl，2.01mmol)在DCM(5ml)的混合物中。加入DMAP(6mg，0.05mmol)，在室温下继续该反应3小时。加入水。相分离，用水、NaOH(3M，aq)、HCl(2M，aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(807mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.40-7.22(m，9H)，7.07(d，2H)，6.88(d，2H)，5.04(s，2H)，4.99(s，2H)，2.37(s，3H)。MS m/z  549，551，553，555(M+H)+。
步骤E：2，2，2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-5-(′4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3- 羧酸酯
2，2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(807mg，粗品)溶于在乙酸中的HBr(33％，10ml)中，在室温下反应1小时。加入乙醇，并搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂。加入甲醇，用NaHCO3(5％，aq)中和该混合物，并蒸发溶剂。加入水和DCM。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(627mg，粗品)。1HNMR(399.964MHz)δ7.36-7.20(m，4H)，6.96(d，2H)，6.69(d，2H)，6.10-5.60(br，1H)，5.01(s，2H)，2.34(s，3H)。MS m/z 459，461，463，465(M+H)+。
步骤F：2.2，2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺 酰基)氧基}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将在DCM(2ml)中的3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(350mg，1.78mmol)加入2，2，2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(595mg，粗品)和TEA(250μl，1.79mmol)在DCM(10ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离，用水洗涤有机相并干燥(865mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.15(m，8H)，5.02(s，2H)，3.48-3.42(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.36(s，3H)。MS m/z 619，621，623，625(M+H)+。
步骤G：1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[3，3，3-三氟丙基)磺酰基loxy}苯 基)-1H-吡唑-3-羧酸
将锌粉(840mg，12.85mmol)加入到2，2，2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(865mg，粗品)在乙酸(10ml)的混合物中在室温下，继续该反应1小时。加入DCM，通过硅藻土521过滤该混合物。蒸发溶剂，将混合物溶于DCM中，用HCl(1M，aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过与甲苯共蒸发蒸发进一步干燥该混合物(599mg，粗品)。1HNMR(399.964MHz)δ7.13-6.80(m，8H)，3.20-3.10(m，2H)，2.54-2.38(m，2H)，2.06(s，3H)。MS m/z 489，491(M+H)+。
步骤H：4-[3-(氯羰基)-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3- 三氟丙烷-1-磺酸酯
将草酰氯(1.5ml)加入到在DCM(10ml)中的1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(599mg，粗品)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应1.5小时。减压蒸发溶剂和过量的草酰氯。
步骤I：4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1S，2R)-2-羟基环己基}-氨基甲酰基1-4- 甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2-氯苯 基)-3-{{(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将悬浮在DCM(3ml)中的4-[3-氯羰基)-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(207mg，粗品)加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，6ml)中的顺式-2-氨基环己醇盐酸化物(81mg，0.53mmol)中。在室温下，继续该反应1小时。相分离，用水洗涤有机相并干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在96％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化产物，得到几乎白色的粉末(135mg，7步收率为43％)。1HNMR(399.964MHz)δ7.32-7.07(m，9H)，4.08-3.97(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.28(s，3H)，1.70-1.25(m，9H)。HRMS，[C26H27ClF3N3O5S+H]+理论值：586.139。实测值：586.142。
实施例24
4-[1-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将在DCM(3ml)中悬浮在来自实施例23中步骤H的4-[3-(氯羰基)-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(207mg，粗品)加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，6ml)中的环己基胺(167mg，1.68mmol)中。在室温下，继续该反应1小时。相分离，用水洗涤有机相并干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化产物，得到几乎白色的粉末(155mg，7步收率为51％)。1HNMR(399.964MHz)δ7.42-7.15(m，8H)，6.83(d，1H)，4.00-3.86(m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.38(s，3H)，2.05-1.10(m，10H)。HRMS，[C26H27ClF3N3O4S+H]+理论值：570.144。实测值：570.146。
实施例25
4-{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基} 苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：乙基3-[4-(苄氧基)苯基1-2-甲基-3-氧代丙酸酯锂盐(锂 -1-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3，4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)
在在N2(g)下，在-78℃，将在无水THF(15ml)中的对-苄氧基苯丙酮(1.92g，7.99mmol)加入到二(三甲基甲硅氧烷基)酰胺(8.8ml，在己烷中，1M)在二乙醚(50ml)的溶液中。在-78℃，在N2(g)下，继续该反应1小时。加入草酸乙酯(1.22ml，9.02mmol)。在室温下，继续该反应21小时。过滤该混合物，用THF/二乙醚1∶5和二乙醚洗涤滤液，并且在减压下干燥(1.09g，粗品)。
步骤B：乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸酯
将乙基3-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸酯锂盐(锂-1-[4-(苄氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3，4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)(1.09g，粗品)和(4-氯-2-甲基苯基)肼盐酸化物(0.846g，4.38mmol)在乙酸(20ml)中混合，并在室温下反应17小时。将温度升高至100℃，继续该反应5小时。通过快速色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，在20％乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(577mg，两步收率15％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.40-7-20(m，5H)，7.12(s，3H)，6.99(d，2H)，6.87(d，2H)，4.99(s，2H)，4.42(q，2H)，2.32(s，3H)，1.89(s，3H)，1.39(t，3H)。MS m/z 461，463(M+H)+。
步骤C：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧 酸
乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(577mg，1.25mmol)和氢氧化钠(2.15g，53.85mmol)水中/乙醇(1∶5，60ml)中反应1小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用HCl(浓)中和。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(576mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.36-7.22(m，5H)，6.96-6.84(m，3H)，6.80-6.68(4H)，4.89(s，2H)，1.99(s，3H)，1.56(s，3H).MS m/z 433，435(M+H)+。
步骤D：2，2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基 -1H-吡唑-3-羧酸酯
将草酰氯(1.5ml)和1滴DMF加入到在DCM(6ml)中的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(576mg，粗品)中。在室温下，继续该反应1小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰基氯溶于DCM(3ml)中，并加入到在DCM(3ml)中的2，2，2-三氯乙醇(140，1.46mmol)和DIPEA(280μl，1.60mmol)中。在室温下，继续该反应2小时。加入水。相分离，用水、NaOH(aq)、HCl(aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(662mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.44-7.28(m，5H)，7.17-7.10(m，3H)，7.00(d，2H)，6.89(d，2H)，5.04(s，2H)，5.01(s，2H)，2.37(s，3H)，1.93(s，3H)。MS m/z 563，565，567，569(M+H)
步骤E：2，2，2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-3-羧酸酯
将2，2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(662mg，粗品)溶于在乙酸中的HBr(33％，15ml)中，在室温下反应1小时。加入乙醇，并搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂。加入甲醇，用NaHCO3(5％，aq)中和该混合物，并蒸发溶剂，加入DCM。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(543mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.10-7.04(m，3H)，6.84(d，2H)，6.66(d，2H)，4.99(s，2H)，2.33(s，3H)，1.85(s，3H)。MS m/z 473，475，477，479(M+H)+。
步骤F：2，2，2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-5-(4-{[3，3，3-三氟 丙基)磺酰基]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将在DCM(2ml)中的3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(320mg，1.63mmol)加入到2，2，2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(543mg，粗品)和TEA(240μl，1.72mmol)在DCM(15ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离，用水洗涤有机相并干燥(707mg，粗品)。1H NMR (399.964MHz)δ7.25-7.05(m，7H)，5.01(s，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.35(s，3H)，1.92(s，3H).MS m/z  633，635，637，639(M+H)+。
步骤G：1-(4-氯-2-甲基苯基)-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基} 苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
将锌粉(729mg，11.15mmol)加入到2，2，2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(707mg，粗品)在乙酸(10ml)的混合物中。在室温下，继续该反应1.5小时。加入DCM，通过硅藻土521过滤该混合物。蒸发溶剂，将混合物溶于DCM中，用HCl(1M，aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过与甲苯共蒸发进一步干燥该混合物(498mg，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.25-7.05(m，7H)，3.52-3.42(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.36(s，3H)，1.93(s，3H)。MS m/z 503，505(M+H)+。
步骤H：4-[3-(氯羰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将草酰氯(1ml)加入到在DCM(20ml)中的1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(378mg，粗品)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应50分钟。减压蒸发溶剂和过量的草酰氯。
步骤I：4-{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基1-1H- 吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将悬浮在DCM(5ml)中的4-[3-(氯羰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(196mg，粗品)加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，6ml)中的哌啶-1-胺盐酸化物(78mg，0.57mmol)中。在室温下，继续该反应1.5小时。相分离，用水洗涤有机相并用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在99％乙腈时洗脱出产物)，得到几乎白色的粉末(144mg，7步收率为51％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.70-7.55(br，1H)，7.26-7.04(m，7H)，3.50-3.44(m，2H)，2.89-2.70(m，6H)，2.37(s，3H)，1.92(s，3H)，1.77-1.69(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。HRMS，[C26H28ClF3N4O4S+H]+理论值：585.155。实测值：585.155。
实施例26：
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基 -1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(4-氯-2-甲基苯 基)-3-({[1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将在DCM(5ml)中悬浮的来自实施例25的步骤H中的4-[3-(氯羰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯(196mg，粗品)加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，6ml)中的顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(76.8mg，0.51mmol)中。在室温下，继续该反应2小时。相分离，用水洗涤有机相并用MgSO4干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在98％乙腈时洗脱出产物)进一步纯化产物，得到几乎白色的粉末(151mg，7步收率为53％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.26-7.04(m，8H)，4.16-4.08(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.37(s，3H)，1.92(s，3H)，1.80-1.35(m，8H).HRMS，[C27H29ClF3N3O5S+H]+理论值：600.155.实测值：600.154。
实施例27：
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2，4-二氯苯 基)-3-({[(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
步骤A：2，2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H- 吡唑-3-羧酸酯
将草酰氯(20ml)和1滴DMF加入到在DCM(150ml)中的如在实施例3的步骤D中制备的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(10g，22.06mmol)中。在室温下，继续该反应3小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰基氯溶于DCM(100ml)中，并加入到2，2，2-三氯乙醇(4.7g，31.46mmol)和DIPEA(5.0ml，28.70mmol)在DCM(50ml)的混合物中。加入DMAP(100mg，mg，0.82mmol)，在室温下继续该反应2小时。加入水。相分离，用水、NaOH(aq)、HCl(aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(12.43g，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.42-7.22(m，8H)，7.05(d，2H)，6.90(d，2H)，5.04(s，2H)，5.02(s，2H)，2.35(s，3H).MS m/z 583，585，587，589(M+H)+。
步骤B：2，2，2-三氯乙基1-(2.4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡 唑-3-羧酸酯
将2，2，2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(12.43g，粗品)溶于在乙酸中的HBr(33％，110ml)中，在室温下反应2.5小时。将该混合物冷却至0℃，加入乙醇，并搅拌该物质20分钟。蒸发溶剂。加入甲醇，用NaHCO3(5％，aq)中和该混合物，并蒸发溶剂。加入水和DCM。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(9.49g，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.34-7.18(m，3H)，6.93(d，2H)，6.71(d，2H)，6.25-6.10(br，1H)，5.01(s，2H)，2.33(s，3H).MSm/z 493，495，497，499(M+H)+。
步骤C：2.2，2三氯乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙烷) 磺酰]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯
在-78℃，在N2(g)下，将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(2.44g，12.42mmol)in DCM(10ml)加入到2，2，2-三氯乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(4.49g，crude)和TEA(1.65ml，11.84mmol)在DCM(100ml)的混合物中。在-78℃，继续该反应1小时。加入水，相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(6.06g，粗品)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.38-7.16(m，7H)，5.02(s，2H)，3.50-3.43(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.34(s，3H).MS m/z 653，655，657，659(M+H)+。
步骤D：1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基) -1H-吡唑-3-羧酸
将锌粉(6.3g，g，96.35mmol)加入到2，2，2-三氯乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(6.06g，粗品)在乙酸(100ml)的混合物中。在室温下，继续该反应2.5小时。加入DCM，通过硅藻土521过滤该混合物。蒸发溶剂，将混合物溶于DCM中，用HCl(1M，aq)和水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥。通过与甲苯共蒸发进一步干燥该混合物(3.75g，粗品)。1H NMR(399.964MHz)δ7.76-7.64(m，2H)，7.58-7.50(m，1H)，7.40-7.28(m，4H)，3.90-3.82(m，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.21(s，3H).MS m/z 523，525，527(M+H)+.
步骤E：4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(3-羟基环己基)氨基]羰基}-4-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将草酰氯(1ml)加入到在DCM(10ml)中的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(314mg，粗品)中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应35分钟。减压蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰基氯悬浮在DCM(5ml)中，加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1∶1，10ml)中的3-氨基环己醇(80mg，0.69mmol)中。在室温下，继续该反应24小时。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgSO4干燥(389mg，粗品)。
步骤F：4-[1-(2，4-二氯基)-3-({[(1S，3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲 基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2，4-二氯苯 基)-3-({[(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基1苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铝(aq，0.1M)：乙腈，在94％乙腈时洗脱出产物)从其异构体分离产物，冷冻干燥后，得到白色粉末(141mg，6步收率为26％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.42-738(m，1H)，7.30-7.15(m，6H)，7.04(d，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29-2.21(m，1H)，2.00-1.14(m，8H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+理论值：620.100。实测值：620.104。
实施例28：
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[S，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H- 吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[1-(2，4-二氯苯 基)-3-({[(1R，3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铝(aq，0.1M)：乙腈，在95％乙腈时洗脱出产物)从实施例27的步骤E的异构体中分离产物，冷冻干燥后，得到白色粉末(127mg，6步收率为23％)。1H NMR(399.964MHz)δ7.42-7.38(m，1H)，7.30-7.15(m，6H)，6.83(d，1H)，4.44-4.32(m，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.05-1.35(m，9H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+理论值：620.100。实测值：620.101.
实施例29：
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑 -3-甲酰胺
步骤A乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基1-4-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸酯
乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(通过使用如在实施例步骤B中描述的方法从实施例9的9，步骤D脱苄基制备)(1.137g，2.5mmol)、3-氟丙-1-醇(293mg，3.75mmol)和三苯基膦(984mg，3.75mmol)溶于无水THF(16ml)中，然后，加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(863mg，3.75mmol)。加热得到的混合物，在室温下搅拌3天。然后，加入3-氟丙-1-醇(97mg，1.25mmol)、三苯基膦(327mg，1.25mmol，之后加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(288mg，1.25mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物过夜，加入三氟乙酸(2ml)，并且在室温下搅拌得到的混合物2小时。加入EtOAc，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发。通过柱色谱法(二氧化硅凝胶，己烷/EtOAc，10-20％)纯化残余物。将包含级分的产物溶于乙醇中，加入3ml的HCl(在二烷中，4M)，并在室温搅拌得到的混合物2小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配。用水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥有机层并蒸发。通过柱色谱法(二氧化硅凝胶，己烷/EtOAc，10-15％)纯化残余物，得到诚黄色油状的乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.12g，2.23mmol，89％)，纯度大约90％，将其用于下一转化中，而不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68-4.53(m，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.03(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B 1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧 酸
将乙基1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.12g，2.23mmol，约90％纯)溶于15ml的THF和15ml的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10ml的水中的KO H(1.25g，22.33mmol)，在50℃搅拌得到的混合物。在3小时30分钟后，冷却该反应混合物至室温，并蒸发溶剂。残余物在DCM和1N的HCl之间分配。在相分离后，用DCM萃取水层两次。用Na2SO4干燥混合的有机层并蒸发，得到呈黄色油状物的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.05g，2.23mmol，99％)，其足够纯，可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，3H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68-4.54(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)32.32(s，3H)，2.18-2.09(m，2H)。
步骤C 1-(2，4-二氯苯基′)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羰 基氯化物
将1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(593mg，1.4mmol)溶于10ml的DCM中，然后加入乙二酰氯(200μl，2.36mmol)，之后加入10μl的DMF。在室温下，搅拌得到的混合物90分钟，然后蒸发溶剂，在油泵真空中干燥残余物，得到呈黄色泡沫的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯化物(620mg，1.40mmol，99％)将其用于下一步中而不需要进一步纯化。
步骤D用于1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑 -3-甲酰胺合成的一般步骤
向胺或胺盐酸盐中(0.3mmol)和100μl的吡啶在1ml的DCM中的混合物中加入在1ml DCM中的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯化物(88mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物2小时30分钟。用2ml的饱和的NaHCO3洗涤该反应混合物，在相分离后，通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备HPLC纯化残余物，用反相柱，用在0.1M的NH4Ac中的5至100％的乙腈。
1-(2，4-二氯苯基-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑 -3-甲酰胺
使用哌啶-1-胺盐酸盐作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(36mg，71μmol，36％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.44-7.26(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.71-4.59(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，2.89-2.86(m，4H)，2.38(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.80-1.75(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。HRMS  ，[C25H27Cl2FN4O2+H]+理论值：505.1573。实测值：505.1554。
实施例30：
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4- 甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用顺式-2-氨基环己醇盐酸盐作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(27mg，52μmol，26％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.28(m，3H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.71-4.59(m，2H)，4.18-4.16(m，1H)，4.11-4.08(m，3H)，2.64-2.62(m，2H)32.38(s，3H)，2.34(s，1H)，2.23-2.12(m，2H)，1.81-1.45(m，6H)HRMS，[C26H28Cl2FN3O3+H]+理论值：520.1570。实测值：520.1558。
实施例31：1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用4，4-二氟环己基氨作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(48mg，89μmol，44％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.84(m，3H)，4.71-4.59(m，2H)，4.11-4.08(m，3H)，2.38(s，3H)，2.25-2.10(m，6H)，1.98-1.86(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)。HRMS，[C26H26Cl2F3N3O2+H]+理论值：540.1432。实测值：540.1447.
实施例32：
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2- 基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用2-氨基-5-甲基吡啶作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(48mg，93μmol，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.45-7.28(m，3H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.71-4.60(m，2H)，4.12-4.09(m，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)。HRMS，[C26H23Cl2FN4O2+H]+理论值：513.1260。实测值：513.1245.
按照上述描述的那些方法制备下述化合物。
实施例33：1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(2-羟基环己基)酰胺
实施例34：1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基-环己基)酰胺
实施例35：3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例36：4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-乙基丁基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例37：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4，4-二氟环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例38：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例39：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
实施例40：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
实施例41：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例42：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
实施例43：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟-苯基)-5-(3-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯
实施例44：N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
使用环己基胺如胺组分，并且与实施例29中步骤C的产物反应，得到呈无色固体的N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(39mg，77μmol，39％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.83(m，3H)，4.71-4.59(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，2.38(s，3H)，2.22-2.12(m，2H)，2.06-2.02(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.47-1.38(m，2H)，1.31-1.16(m，3H)。HRMS，[C26H28Cl2FN3O2+H]+：理论值：504.1621.实测值：504.1630。
实施例45：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
实施例46：3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4，4-二氟环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。

Claims (18)

1.式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure S2006800261058C00011
其中R1表示基团R5O-，其中R5表示被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R5表示任选地被一个或多个氟取代的C3-7烷基磺酰基；
R2表示C1-4烷基、羟基、氟、氯或氰基，其中当n＞1时，每个R2独立地选择；
R3表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基b)哌啶子基，被一个或多个羟基取代，c)仅仅当应用下述之一时，为未取代的哌啶子基：R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3-三氟丙氧基或R1表示3-氟丙氧基或R2为甲基，d)苯基，被一个或多个下述基团取代：羟基、卤素或C1-4烷基，e)吡啶基，被C1-4烷基取代，或f)C4-9烷基；
R4表示氰基或甲基；和n为1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示正-丁基磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、3-甲基丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基、4-氟丁基-1-磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基、3-氟丙基-1-磺酰氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3，3，3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2表示氯、氟、氰基、羟基或甲基，并且n为1、2或3。
4.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R3表示被一个或多个下述基团取代的环己基：羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基；
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示被一个或多个羟基取代的哌啶子基。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中仅仅当应用下述之一时，R3表示未取代的哌啶子基：R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3-三氟丙氧基或R1表示3-氟丙氧基或R2为甲基。
7.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示被一个或多个下述基团取代的苯基：羟基、卤素或C1-4烷基，
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示被C1-4烷基或氟取代的吡啶基。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示C4-9烷基。
10.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R4表示氰基。
11.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4表示甲基。
12.选自下述一种或多种化合物及其可药用盐：
4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-氟丙烷-1-磺酸酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(3-羟基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
(-)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
(+)-4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[顺式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[3-({[顺式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2-氯苯基)-3-{[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯：
4-[1-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，3R)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1S，3S-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
4-[1-(2，4-二氯苯基)-3-({[(1R，3R)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(2-羟基环己基)酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基环己基)酰胺；
3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-乙基丁基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4，4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((1S，2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；
N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4，4-二氟环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
13.如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物用作药物。
14.一种药物制剂，包括如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物和可药用助剂、稀释剂或载体。
15.如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖症、精神紊乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、认知障碍、记忆力障碍、强迫症、食欲缺乏、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关病症及神经障碍、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病及长期滥用、成瘾和/或复发症。
16.一种治疗下述疾病的方法：肥胖症、精神紊乱、精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、认知障碍、记忆力障碍、强迫症、食欲缺乏、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关病症及神经障碍、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病及长期滥用、成瘾和/或复发症，包括给药有此需要的患者药学有效量的如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物。
17.如在权利要求1至12中任一项定义的化合物用于治疗肥胖症。
18.制备式I的化合物的方法，包括：
a)在-25至150℃温度下，在惰性溶剂的存在下，任选地在碱的存在下，式II的化合物
其中R2、R3、R4和n如之前定义的，与基团R1A-X反应，其中R1A表示使得R1AO表示R1的基团，并且X表示离去基团，得到式(I)的化合物：其中R1表示a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)苯基(CH2)pO的基团，其中p为1、2或3，并且苯环为任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，或c)基团R5S(O)2O；或b)当R10为C1-6烷氧基时，在-25℃至150℃的温度下，惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，式III的化合物，
Figure S2006800261058C00062
其中R1、R2、R4和n为之前定义的，R10表示OH或C1-6烷氧基或氯，与式IV的化合物或其盐反应，
                    R3NH2  IV
其中R3为前述定义的；或者当R10为OH时，通过式III的化合物与氯化剂反应，然后，在惰性溶剂中，-25℃至150℃的温度下，在碱的存在下，得到的酰基氯与式IV的胺反应，得到式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和n如前述定义的。
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