CN101472897A - 治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1，5－二苯基吡唑化合物及其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途，及涉及针对所述化合物治疗用途的方法和涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

治疗剂

技术领域

本发明涉及特定的1，5-二苯基吡唑化合物、制备所述化合物的方法、所述化合物在治疗肥胖症、精神障碍(psychiatric disorder)和神经障碍(neurological disorder)中的用途，及涉及针对所述化合物的治疗用途的方法和包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

某些CB₁调节剂(公知作为拮抗剂或反向激动剂)已知用于治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍(参见WO01/70700和EP 656354)。然而，人们仍需要在理化性质和/或DMPK特性和/或药效学性质方面得到改善的CB₁调节剂。在WO99/64415和EP418845中公开了具有抗炎活性的吡唑类化合物。在US 5,624,941、WO03/020217和EP 656354中公开了具有CB₁调节活性的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺类衍生物。US2004/0192667、EP 0876350和EP 1,571,147中公开了具有CB₁调节活性、带有4-羟甲基取代基的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺类衍生物。共同未决的申请WO2005/080343公开了具有CB₁调节活性的4-[1-(取代苯基)-3-[(甲酰氨基]-1H-吡唑-5-甲基]苯基1-链烷磺酸酯。

PCT/GB2005/004977公开了式(I)化合物及其药学可接受的盐，

其中

R¹代表a)C_1-3烷氧基，该基团任选地被一个或多个如下基团取代：i)氟ii)NR^cR^d基团，其中R^c和R^d独立地代表H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧羰基，或iii)1，3-二氧戊环-2-基；b)R¹代表C_4-6烷氧基团，该基团任选地被一个或多个如下基团取代：i)氟ii)NR^cR^d基团，其中R^c和R^d独立地代表H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧羰基，或iii)1，3-二氧戊环-2-基；c)通式为苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p为1、2或3，并且苯环任选地被1、2或3个Z代表的基团取代；d)R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH基团，其中R⁵代表C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个氟取代，或者R⁵代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的每一个任选地被1、2或3个Z表示的基团取代；e)通式为(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶代表C_1-6烷基，并且R⁶基团可以相同或不同，或f)通式为R^bO(CO)O的基团，其中R^b代表C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个氟取代；

R^a代表卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基，

m为0、1、2或3；

R²代表C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，

n为0、1、2或3；

R³代表：

a)X-Y-NR⁷R⁸基团，

其中X为CO或SO₂，

Y不存在或代表任选被C_1-3烷基取代的NH；

以及R⁷和R⁸独立地代表：

C_1-6烷基，其任选地被1、2或3个由W表示的基团取代；

C_3-15环烷基，其任选地被1、2或3个由W表示的基团取代；

任选被取代的(C_3-15环烷基)C_1-3亚烷基，其任选地被1、2或3个由W表示的基团取代；

基团-(CH₂)_r(苯基)_s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1，否则s为1或2，所述苯基可任选独立地被1、2或3个由Z表示的基团取代；

饱和的5至8元杂环基团，其含有一个氮且任选地含有如下杂原子中的一个：氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多个下述基团取代：C_1-3烷基、羟基或苄基；

-(CH₂)_tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，该亚烷基链任选地被一个或多个C_1-3烷基取代，Het代表芳杂环基，该芳杂环基任选地被1、2或3个选自下述的基团取代：C_1-5烷基基团、C_1-5烷氧基团或卤素，其中所述烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；

或R⁷代表H，和R⁸如上所定义；

或者R⁷和R⁸与和它们连接的氮原子一起代表饱和的或部分不饱和的5至8元杂环基，所述杂环基含有一个氮且任选地含有如下杂原子中的一个：氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：C_1-3烷基、羟基、氟或苄基；

或者b)噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑啉基，每个基团任选地被1、2或3个Z基团取代；

R⁴代表被一个或多个如下基团取代的C_1-6烷基：羟基、NR^eR^f基团，其中R^e和R^f独立地代表H、C_1-6烷基(该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代或者被一个或多个C_1-6烷氧基取代)，或R^e和R^f与和它们所连接的氮原子一起代表4至7元饱和杂环，所述杂环任选地含有氧或第二个氮，其中所述环任选地被一个或多个如下基团取代：羟基、氟或C_1-6烷基；

Z代表C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氨基、单或二C_1-3烷基氨基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C_1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和

W代表羟基、氟、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氨基、单或二C_1-3烷氨基、C_1-6烷氧羰基或杂环胺，所述杂环胺选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述杂环胺任选地被C_1-3烷基或羟基取代；及其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途。

特别地，本申请公开化合物3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。现已经发现该化合物的(-)对映体具有有益特性。

发明内容

本发明提供(-)-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。

如果所述化合物存在互变异构体，则所有的互变异构体都包括在本发明的保护范围之内。本发明也涵盖含有一个或多个同位素的化合物，所述同位素为例如¹⁴C、¹¹C或¹⁹F，以及涵盖所述含有一个或多个同位素的化合物作为经同位素标记的化合物用于药理学和代谢研究的用途。

本发明也涵盖本发明所述化合物的前药，所述前药即在体内转变为本发明化合物的化合物。

药物制剂

本发明化合物以药物制剂形式通过如下常见途径给药：口服给药、非肠道给药、静脉注射、肌内注射、皮下注射或其它注射方式给药、口腔给药(buccal)、直肠给药、阴道给药、透皮给药和/或经鼻给药和/或通过吸入的方式给药，所述药物制剂包含活性成分或药学可接受的加成盐，并且所述药物制剂采用药学可接受的剂型。根据下述因素改变所述组合物的给药剂量：要治疗的疾病和患者以及给药的途径。

本发明所述化合物在治疗人体疾病时的适用日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选为0.01-1mg/kg体重。优选采用口服制剂形式，特别是片剂或胶囊，这些制剂可以通过本领域技术人员公知的方法配制，从而使活性化合物的剂量范围为0.5mg至500mg，如为1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。

根据本发明另一方面，本发明还提供了药物制剂，所述制剂包括本发明化合物或其药学可接受的衍生物，并混合有药学可接受的助剂、稀释剂和/或载体。

药理学特性

本发明化合物可用于治疗下述疾病：肥胖症或体重过重(如促进体重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱(satiety)、饮食紊乱(如暴食(binge eating)、厌食(anorexia)、贪食症(bulimia)和强迫症(compulsive))、成瘾症(对药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂(macromutrient)或非必要食物成瘾)，以及用于治疗精神疾病如精神障碍和/或心情障碍、精神分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)、冲动控制障碍(如抽动-秽语综合症(Gilles de la Tourette’ssyndrome))，注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍如痴呆和认知功能障碍和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、匹克氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关认知衰退和轻度老年痴呆)、神经障碍和/或神经变性障碍(如多发性硬化症、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)，demyelinisation-相关的障碍、神经炎性疾病(如格林-巴利综合症)。

本发明化合物也可用于预防或治疗依赖性和成瘾性障碍或依赖性和成瘾性行为(如酒精成瘾和/或药物成瘾、病态赌博、偷窃癖)、药物戒断障碍(如由下述戒断导致的障碍：具有感知困扰(perceptualdisturbance)或无感知困扰的酒精戒断；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片类药物戒断；具有感知困扰或无感知困扰的镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断；镇定药戒断性、催眠药戒断性或抗焦虑药物戒断性谵妄及由于其它物质引起的戒断症状)、酒精和/或药物导致的愠怒、焦虑和/或戒断期间发生的睡眠障碍，以及酒精成瘾或/药物成瘾的复发。

本发明化合物也可用于预防或治疗神经功能紊乱如肌张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗骨髓受损、神经病、偏头痛、警觉性障碍(vigilance disorders)、睡眠障碍(如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合症)、疼痛障碍、颅脑外伤。

所述化合物也可用于治疗免疫障碍、心血管障碍(如动脉粥样硬化、动脉硬化(atherosclerosis)、心绞痛、心律异常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，用于预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系统的全身炎症、败血症性休克(chock)、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑出血、代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症或表现为静息能量消耗降低(以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症(匹克威克综合征(Pickwickian syndrome))、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖障碍和内分泌障碍(如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕症或作为避孕药物(ascontraceptive)、月经不调/月经病、多囊性卵巢疾病、女性和男性性功能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的受试者(GH-deficientsubjects)、女性多毛病、正常变异性身材矮小)和与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠动力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆结石、肥胖有关的胃食管反流病、溃疡)。

所述化合物也可用作治疗下述疾病的药物：皮肤病、癌症(如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、帕德维利综合征(Prader-Willi syndrome)、特纳综合征(Turner syndrome)、弗赫利希综合征(Frohlich’s syndrome)、青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的发炎性后遗症、骨关节炎)和整形疾病(orthopedic disorders)。所述化合物也可用作治疗(食管)失弛缓症的药物。

另一方面，本发明涉及将本发明所述化合物用作药物。

进一步，本发明涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症或体重过重(如促进体重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、厌食、贪食症和强迫症)、成瘾症(对下述物质成瘾：药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂或非必要食物)，用于治疗精神疾病如精神障碍和/或心情障碍、精神分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症、冲动控制障碍(如抽动-秽语综合症)、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍如痴呆和认知功能障碍和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海默氏病、匹克氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关认知衰退和轻度老年痴呆)、神经障碍和/或神经变性障碍(如多发性硬化症、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、demyelinisation相关障碍、神经炎性疾病(如格林-巴利综合症)的药物中的用途。

进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：依赖性和成瘾性障碍或依赖性和成瘾性行为(如酒精滥用和/或药物滥用、病态赌博、偷窃癖)、药物戒断障碍(如由下述戒断导致的障碍：有感知障碍或无感知障碍的酒精戒断；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片类药物戒断；有感知障碍或无感知障碍的镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断；镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断性谵妄；及由于其它物质引起戒断症状)、酒精和/或药物导致的愠怒、焦虑和/或戒断期间发生的睡眠障碍以及酒精成瘾或/药物成瘾的复发。

进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途：神经功能紊乱如肌张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛、治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡眠障碍(如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛、颅脑外伤。

进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途：免疫障碍、心血管障碍(如动脉粥样硬化、动脉硬化(atherosclerosis)、心绞痛、心律异常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系统的全身炎症、败血症性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑出血、代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症或表现为静息能量消耗降低(以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖障碍和内分泌障碍(如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕症或作为避孕药、月经不调/月经病、多囊性卵巢疾病、女性和男性性功能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的受试者、女性多毛病、正常变异性身材矮小)以及与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠动力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆结石、肥胖有关的胃食管反流病、溃疡)。

进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途：皮肤病、癌症(如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、帕德维利综合征、特纳综合征、弗赫利希综合征、青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的发炎性后遗症、骨关节炎)和整形疾病。

进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向需要其的患者给药药理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗肥胖症或体重过重(如促进体重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒烟后的体重增加)，及用于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、厌食、贪食症和强迫症)、成瘾症(对下述物质成瘾：药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂或非必要食物)，用于治疗精神疾病如精神障碍和/或心情障碍、精神分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症、冲动控制障碍(如抽动-秽语综合症)、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍如痴呆和认知功能障碍和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海默氏病、匹克氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关认知衰退和轻度老年痴呆)、神经障碍和/或神经变性障碍(如多发性硬化症、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、demyelinisation相关障碍、神经炎性疾病(如格林-巴利综合症)

进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病：依赖性和成瘾性障碍和行为(如酒精滥用和/或药物滥用、病态赌博、偷窃癖)、药物戒断障碍(如由下述戒断导致的障碍：有感知障碍或无感知障碍的酒精戒断；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片类药物戒断；有感知障碍或无感知障碍的镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断；镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断性谵妄及由于其它物质引起戒断症状)、酒精和/或药物导致的愠怒、焦虑和/或戒断期间发生的睡眠障碍以及酒精成瘾或/药物成瘾的复发

进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病：神经功能紊乱如肌张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛、治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡眠障碍(如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛、颅脑外伤。

进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病：免疫障碍、心血管障碍(如动脉粥样硬化、动脉硬化(atherosclerosis)、心绞痛、心律异常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压、左心室肥厚、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系统的全身炎症、败血症性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑出血、代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症或表现为静息能量消耗降低(以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖障碍和内分泌障碍(如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕症或作为避孕药、月经不调/月经病、多囊性卵巢疾病、女性和男性性功能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的受试者、女性多毛病、正常变异性身材矮小)与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠动力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊疾病、胆结石、肥胖有关的胃食管反流病、溃疡)。

进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病：皮肤病、癌症(如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、帕德维利综合征、特纳综合征、弗赫利希综合征、青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的发炎性后遗症、骨关节炎)和整形疾病。

本发明化合物特别适用于治疗肥胖症或体重过重(如促进体重减少和维持体重减少)，预防或逆转体重增加(如反弹、药物诱导的体重增加或戒烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、厌食、贪食症和强迫症)、成瘾症(对下述物质成瘾：药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂或非必要食物)

本发明化合物可用于治疗肥胖、精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症厌食、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症，和神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化症)、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病。所述化合物也可用于治疗免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病(如腹泻)。本发明化合物也可用作药物治疗过度滥用、成瘾和/或复发适应症，如治疗药物(因尼古丁、酒精、可卡、阿片类，等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)戒断症状。所述化合物也可消除戒烟后通常会发生的体重增加。

进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖、精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症、神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化症)、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病(如腹泻)、过度滥用、成瘾和/或复发适应症、如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)戒断症状。

进一步，本发明涉及治疗如下疾病的方法：肥胖、精神疾病如精神障碍如精神分裂症和双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症、神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化症)、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病(如腹泻)、以及过度滥用、成瘾和/或复发适应症、如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)戒断症状，所述方法包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物。

本发明化合特别适用于治疗肥胖，如通过降低食欲和减少体重、维持体重减少和防止反弹。

本发明化合物也可用于预防或逆转药物诱导的体重增加，如由抗精神病药物(安定药)治疗引起的体重增加。本发明化合物也可用于预防或逆转与戒烟有关的体重增加。

本发明化合物适用于治疗青少年或成年患者患有的上述适应症。

本发明化合物也适用于调节骨量和骨量丢失，从而用于治疗骨质疏松症和其它骨科疾病。

本发明化合物也可用于治疗肝病，例如肝纤维化、酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎或肝癌。

联合治疗

本发明化合物可与其它治疗药剂联合，所述其它药剂可用于治疗肥胖，例如其它抗肥胖药物，这些药物影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄(fat excretion)、饥饿和/或过饱和/或成瘾机制、食欲/动机、食物摄取或G-I运动。

本发明化合物可进一步与其它治疗药剂联用，所述其它治疗药剂用于治疗与肥胖有关的障碍，如高血压、高脂血症、血脂异常(dyslipidaemias)、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大血管和微血管疾病、脂肪肝、癌症、关节疾病和胆囊癌。例如，本发明化合物可用于与其它治疗药剂联用，所述其它治疗药剂降低血压或减小LDL:HDL比率，或者使LDL-胆固醇的循环水平降低的药剂。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物也可与用于治疗与微血管病变有关的并发症的药剂联合。

本发明化合物也可用于与其它治疗剂一起使用，所述其它治疗剂用于治疗肥胖和其相关并发症、代谢综合征和2型糖尿病、这些包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药物(分为餐时血糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。

本发明另一方面，本发明化合物可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂、或其药物可接收的盐、溶剂化物，此类盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂或其药物可接收的盐、溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药是本领域公知的。

此外，本发明化合物也可用于与磺酰脲类联合使用。本发明也包括本发明化合物与降胆固醇药的联合使用。所述降胆固醇药在本申请中包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂即(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)。合适地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物。

在本申请中，术语“降胆固醇药”也包括对HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改性产物，例如酯、前药和代谢物，而无论所述改性产物是有活性的还是无活性的。

本发明也包括本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)的联合使用。本发明也包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂的联合使用。

本发明也包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂的联合使用，所述胆汁酸螯合剂为如考来替泊(colestipol)或考来烯胺(cholestyramine)或cholestagel。

本发明另一方面涉及联合治疗，包括将任选地与药学可接受的稀释剂或载体结合的、有效量的本发明化合物给药至需要所述治疗的温血动物如人，并且同时、相继或分开给药一种或多种选自下述的、任选地与药学可接受的稀释剂或载体结合的药剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药：

CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂；

胆固醇吸收拮抗剂；

MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；

烟酸衍生物，包括缓释和组合产物(combination product)；

植物固醇化合物(phytosterol compound)；

普罗布考(probucol)；

抗凝固剂；

ω-3脂肪酸；

其它抗肥胖化合物，例如西布曲明(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)、奥利司他(orlistat)、安非他酮(bupropion)、麻黄碱(ephedrine)、甲状腺素(thyroxine)；

抗高血压化合物如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂(adrenergic blocker)、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、混合的α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、盐尿剂(saluretic)、利尿剂或血管扩张剂；

黑色素聚集激素(MCH)调节剂；

NPY受体调节剂；

进食因子受体调节剂(orexin receptor modulator)；

磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或

核受体调节剂，所述核受体为如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα，β，PPARα，β，γ和RORα；

单胺传递-调节剂(monoamine transmission-modulating agent)，如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药物(TCA)、去甲肾上腺素和特异性5羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)；

抗精神病药如奥氮平和氯氮平；

5-羟色胺受体调节剂；

瘦素(leptin)/瘦素受体调节剂；

人生长激素释放多肽(ghrelin)/人生长激素释放多肽受体调节剂；

DPP-IV抑制剂。

本发明进一步提供包括将有效量的本发明化合物任选地与药学可接受的稀释剂或载体一起进行给药的联合治疗，并且同时、相继或分开地给予极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)。

因此，本发明另一特征是提供一种在需要治疗肥胖症及其相关并发症的治疗温血动物如人中治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的本发明化合物，并同时、相继或分开给药有效量的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。

因此，本发明另一特征为提供一种在需要治疗高脂血症的温血动物如人中治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的本发明化合物，并同时、相继或分开给药有效量的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。

本发明另一方面提供一种药物组合物，所述组合物包括本发明化合物和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，并结合药学可接受的稀释剂或载体。

本发明另一方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括本发明化合物和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。

本发明另一方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：

a)第一单位剂型的本发明化合物；

b)第二单位剂型的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和

c)用于容纳所述第一剂型和所述第二剂型的容器装置。

另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：

a)第一单位剂型的本发明化合物连同药学可接受的稀释剂或载体；

b)第二单位剂型的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和

c)用于容纳所述第一剂型和所述第二剂型的容器装置。

本发明另一特征为提供本发明化合物和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人患有的肥胖症和其相关并发症的药物中的用途。

本发明另一特征为提供本发明化合物和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物如人患有的高脂血症的药物中的用途。

本发明另一特征为提供一种联合治疗，包括将有效量的本发明化合物任选连同药学可接受的稀释剂或载体，与有效量的在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药任选连同药学可接受的稀释剂或载体同时、相继或分开给药至需要所述治疗的温血动物如人。

进一步，本发明化合物也可与适用于治疗和肥胖有关的障碍或病症(如II型糖尿病，代谢综合征，血脂异常，葡萄糖耐量低减，高血压，冠心病，非酒精性脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)和精神病症(psychiatric condition)和神经病症(neurological condition)的治疗剂联合。

应当理解的是，对于肥胖和体重过重有医学上认可的定义。患者可以通过例如测量体重指数(BMI)确认是否肥胖或体重过重，所述指数是用体重(以千克为单位)除以身高(以米为单位)的平方，并将所得结果与所述定义比较。

因为本发明化合物可用于引起戒烟、预防戒烟后体重增加、治疗尼古丁戒断和预防尼古丁依赖，所以所述化合物可以与其它已知具有一个或多个上述效果的化合物联用，所述其它化合物为如尼古丁、尼古丁激动剂或部分激动剂、单胺氧化酶抑制剂或抗抑郁药如安非他酮(bupropion)、多塞平(doxepine)、去甲替林(nortriptyline)或抗焦虑药(anxiolytic)如丁螺环酮(buspirone)或可乐定(clonidine)。

药理学活性

本发明化合物在对抗CB1基因受体产物方面是有活性的。本发明化合物对中枢大麻素受体的亲和力可通过下述方法得到证明：在Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34,605中描述的方法或在WO01/70700或EP656354中描述的方法。可选择地，所述测定可如下进行。

将用CB1基因稳定转染的细胞的10μg细胞膜悬浮在下述物质的混合物中：200μl的100mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、50mMHEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％ BSA和100μM GDP。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的测试化合物和0.1μCi[³⁵S]-GTPγS。使反应在30℃进行45分钟。然后将样品用细胞收集器转移到GF/B过滤器上，并用缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl₂，50mM NaCl)洗涤。然后用scintilant覆盖过滤器并计数在过滤器上保留的[³⁵S]-GTPγS的量。

在所有配体不存在的情况下检测活性(最小活性)，或在EC80浓度的CP55940存在下检测活性(最大活性)。将这些活性分别设定为0％和100％活性。对于各种浓度的新型配体，将活性计算为占最大活性的百分比，并绘图。将数值代入如下等式：y＝A+((B-A)/1+((C/x)

D))，测定的IC50值为在使用条件下对GTPγS结合抑制的最大浓度的半值浓度。

本发明化合物对CB1受体是有活性的(IC50<1微摩尔)。例如，实施例1化合物的IC50为2.3nM。

本发明化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。目前已知的、宣称具有CB1拮抗剂/反向激动剂性质的化合物在效力、选择性和副反应强度方面存在的问题限制了这些化合物的临床使用。在这方面，对本发明化合物在胃肠功能模型和/或心血管功能模型中的临床前评价表明本发明化合物与代表性参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比具有突出的优点。

本发明化合物与代表性参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比在以下方法具有额外益处：物理性质、效力、选择性、生物利用度、血浆半衰期、血脑透过、血浆蛋白结合(例如具有较高的药物游离部分)或可溶性。本发明化合物治疗肥胖和相关病症的用途通过其使不限饮食(cafeteria diet)诱导的肥胖小鼠的体重降低得到证实。使雌性C57B1/6J小鼠不限制进食(软巧克力/可可型点心、巧克力、全脂奶酪和牛轧糖)并摄入标准实验室饲料，喂食8-10周。然后全身性给予测试化合物(静脉给药(iv)、腹腔注射(ip)、皮下给药(sc)或口服给药(po))，每天1次，最少5天，每天都监测小鼠的体重。同时，通过在研究开始和结束时DEXA图像对肥胖进行评价。还提取血液样品以分析与肥胖相关的血浆标记物的变化。

实施例

               简写

AcOH           乙酸

AIBN           2，2’-偶氮二异丁腈

BOP            苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯

DCM          二氯甲烷

DMF          二甲基甲酰胺

DEA          二乙胺

DEAD         偶氮二甲酸二乙酯

DIEA         N，N-二异丙基乙胺

DMAP         4-二甲氨基吡啶

DMF          N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc        乙酸乙酯

LiHMDS       六甲基硅胺锂

MeOH         甲醇

rt或RT       室温

TEA          三乙胺

THF          四氢呋喃

TLC          薄层色谱法

t            三重峰

s            单峰

d            双峰

q            重峰

qvint        五重峰

m            多重峰

br           宽峰

bs           宽单峰

dm           双重多峰(doublet of multiplet)

bt           宽三重峰

dd           双重双峰(doublet of doublet)

通用实验程序

质谱是通过Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪测量的，所述两个仪器均装备了气动辅助的电喷雾接口(LC-MS)。¹H NMR测定是在Varian Mercury 300或Varian Inova 500核磁共振谱仪进行的，¹H频率分别为300MHz和500MHz。化学位移的单位为ppm，以CDCl₃为内标。除非给出相反说明，CDCl₃用作NMR溶剂。纯化过程是在半制备型HPLC(高效液相色谱)上进行的，其带有质量触发的馏分收集器、装有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪。除非特别说明，所用的流动相为乙腈和缓冲液(0.1M乙酸铵:乙腈＝95:5)。

为了分离异构体，使用Kromasil CN E9344(250 x 20mm i.d.)柱。使用庚烷:乙酸乙酯:DEA＝95:5:0.1作为流动相(1ml/min)。使用UV-探测器(330nm)监测馏分收集。

实施例1(-)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在-78℃将4-甲氧基苯基·乙基酮(32.84g，0.20mol)的乙醚(200ml)溶液加磁力搅拌的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(200ml，己烷中1M溶液，0.2mol)的乙醚(600ml)溶液中。将所得溶液在该温度再搅拌45分钟后，向其中加入草酸二乙酯(34.5g，0.235mol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，并干燥得到30.81g(57％)锂盐，为浅黄色固体。向磁力搅拌下的该锂盐(30.81，0.11mol)的450ml乙醇溶液中加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(46.9g，0.22mol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，干燥，溶解于乙酸中，并在回流下煮沸过夜。加入冰-水，将产物用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷:EtOAc梯度)得到19.4g(24％)标题化合物。

步骤B 1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。向1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3.34g，8.85mmol)的乙酸溶液中逐滴加入48％ HBr(水溶液)(8.5ml)，将反应混合物回流过夜。在将反应混合物冷却至室温后，将其倾倒于冰-水上，用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物用水、NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩后得3.00g(93％)标题化合物，为无色固体。

步骤C 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

将1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.36g，1.00mmol)在HCl甲醇(10ml)中的1.25M HCl中的溶液回流1.5小时。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(x3)萃取产物。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷:EtOAc70:30-50:50)得0.32g(85％)的标题化合物，为无色固体。

步骤D 5-[4-(叔丁基二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.69g，7.13mmol)的DMF(50ml)溶液中加入咪唑(0.98g，14.3mmol)，然后加入叔丁基二氯二甲基硅烷(2.15g，14.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用乙醚(x2)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。用快速色谱法纯化(庚烷:EtOAc梯度)得到2.50g(71％)标题化合物，为无色固体。

步骤E 4-溴甲基-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

向5-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.70g，7.53mmol)的1，2-二氯乙烷(120ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.51g，8.48mmol)和催化量的AIBN。将反应混合物在回流下加热一小时，冷却至室温，加入水并用DCM(x2)萃取产物。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。色谱法(庚烷:EtOAc梯度)得标题化合物4.15g(96％)，为无色固体。

步骤F 1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

向4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.15g，7.27mmol)的丙酮:水(40:40ml)的悬浮液中加入硝酸银(4.32g，25.4mmol)，将反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤并加入水，然后用DCM(x2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，经快速色谱法(庚烷:EtOAc 50:50)后得标题化合物2.47g(87％)，为无色固体。

步骤G 1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在0℃将三乙胺(0.42ml，3.00mmol)加到1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(980mg，2.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，然后加入3，3，3-三氟丙烷磺酰氯(589mg，3.00mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，倾倒于水中，用二氯甲烷(x3)萃取，合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷:EtOAc 70:30-50:50)得产物0.77g(56％)，为无色固体。

步骤H 1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸

在0℃将氢氧化锂(0.23g，5.60mmol)的水(10ml)溶液加到1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.77g，1.39mmol)的MeOH:THF(10ml:10ml)溶液中。将反应混合物在该温度搅拌1.5小时，用1M HCl酸化至pH值为3，并用EtOAc(x3)萃取产物。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷:EtOAc 50:50)得标题化合物0.70g(93％)，为无色固体。

步骤I 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯

向1-(2，4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.70g，1.30mmol)的二氯甲烷(90ml)悬浮液中加入顺-2-氨基环己醇盐酸盐(200mg，1.32mmol)，然后加入三乙胺(0.37ml，2.63mmol)和BOP(708mg，1.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，倾倒于冰-水中，并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。快速色谱法(庚烷:EtOAc 50:50-EtOAc)和CH₂Cl₂:MeOH 99:1-95:5)得标题化合物200mg(24％)，为无色固体。

HPLC：89％。MS：658(M+Na)。

步骤J对来自实施例1、步骤I的(+/-)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯(1.10g，1.73mmol)进行手性色谱分离(Chiralpak AD，庚烷/乙醇＝70/30)，得到(-)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯(553mg，50.3％，98.8％ee)，为固体。

${\left[\mathrm{\&alpha;}\right]}_D^{20}=-12.3$ (c 1.0，氯仿)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)7.39-7.32(2H，m)，7.28-7.12(6H，m)，5.16(1H，t)，4.54(2H，d)，4.11-3.97(2H，m)，3.45-3.38(2H，m)，2.78-2.65(2H，m)，1.88-1.83(1H，m)，1.78-1.31(8H，m)。

HRMS：对[C₂₆H₂₆Cl₂F₃N₃O₆S+H]⁺计算值：636.095。实测值：636.094。

Claims (7)

1.(-)-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。

2.权利要求1所述的化合物，用作药物。

3.一种药物制剂，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。

4.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：肥胖症、精神疾病如精神障碍、精神分裂症和双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症、以及神经障碍如痴呆、神经障碍、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病、和过度滥用、成瘾和/或复发适应症。

5.一种治疗如下疾病的方法，包括将药理学有效量的权利要求1所述的化合物给药至有需要的患者，所述疾病为：肥胖症、精神病学障碍、精神障碍、精神分裂症和双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症、神经疾病、神经障碍、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病、以及过度滥用、成瘾和/或复发适应症。

6.权利要求1所述的化合物，用于治疗肥胖症。

7.一种用于制备权利要求1所述化合物的方法，包括通过手性色谱法分离外消旋3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。