DE69404322T2

DE69404322T2 - 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen

Info

Publication number: DE69404322T2
Application number: DE69404322T
Authority: DE
Inventors: Christopher DALTON; John Kane; Jerry Miller
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Inc
Priority date: 1993-10-29
Filing date: 1994-10-04
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2014-10-05
Also published as: DE69404322D1; JPH09504290A; FI961793A0; IL111404A; KR960705791A; CA2175352C; ZA948352B; CN1046273C; WO1995011887A1; GR3024747T3; AU679130B2; KR100321885B1; AU7965494A; ES2106567T3; EP0725776B1; NO961719D0; ATE155462T1; DK0725776T3; NO961719L; IL111404A0

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Aryl-4-alkyl- und 4,5-Dialkyl-4H-1,2,4-triazole und 3-Aryl-4-alkyl- und 4,5-Dialkyl-4H-1,2,4-triazole zur Verwendung als Verbesserer der Kognition und des Gedächtnisses.
Genauer betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verabreichung zur Verbesserung des Gedächtnisses und der Kognition und der Behandlung von altersbedingtem Gedächtnisverlust, Alzheimer-Krankheit und Wernicke-Korsakoff-Syndrom,
in der
R&sub1; und R&sub2; unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest darstellen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen -CH=CH-CH=CH- darstellen, wobei sie ein 1- oder 2-Naphthylenylringsystem bilden;
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest darstellt; und
R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyresten, substituiert ist.
Zusätzlich betrifft die Erfindung neue 3-Aryl-4-alkyl- und 4,5-Dialkyl-4H-1,2,4- triazole der Formel
in der
R1a ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest darstellt; und R&sub2; ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Niederalkoxyrest darstellt,
oder R1a und R&sub2; zusammen -CH=CH-CH=CH- darstellen, wobei sie ein 1- oder 2-Naphthylenylringsystem bilden;
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest darstellt; und
R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyresten, substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn R1a ein 4-Chloratom darstellt und R&sub2; und R&sub3; beide ein Wasserstoffatom darstellen, R&sub4; keine Ethylgruppe ist.

Hintergrund der Erfindung

Das Gedächtnis ist abhängig von der Funktion der cholinergen Zellen in der Rinde und dem Hippocampus des Vorderhirns. Die cholinergen Zellen im basalen Vorderhirn liegen in drei Bereichen, dem Nukleus basalis Meynert, dem mittleren Septum- Nukleus und dem Nukleus des diagonalen Bandes. Diese Zellen sind für die meisten, möglicherweise alle, cholinergen Innervationen in der Rinde und im Hippocampus verantwortlich. Es ist bekannt, daß diese drei Strukturen und ihre jeweiligen Bahnen für das Gedächtnis wichtig sind. Zusätzlich ist bekannt, daß bei Alzheimer-Demenz bis zu der Hälfte dieser Neuronen und ihre Projektionen verloren gehen können. Durch Stimulieren der verbleibenden Neuronen ist es möglich, einige der Gedächtnisdefizite der Alzheimer-Demenz und anderer Formen von Gedächtnisverlust, einschließlich dem Wernicke- Korsakoff-Syndrom, zurückzugewinnen.
Frühere Berichte haben gezeigt, daß Stoffe, die eine Wirkung am γ-Aminobuttersäure(GABA)-Rezeptorkomplex entfalten, bei in vivo-Verabreichung eine Cholinaufnahme mit hoher Affinität (HACU), gemessen in vitro, modulieren. Es wird angenommen, daß HACU, gemessen in vitro, die Aktivität der cholinergen Neuronen in vivo widerspiegelt. Es wurde im allgemeinen festgestellt, daß Arzneistoffe mit sedativer oder hypnotischer Wirksamkeit die Rinden- oder Hippocampus-HACU unterdrücken. Vor kürzerem berichteten mehrere Untersuchungen, z.B. die von Lorez und Mitarb., Drug Devel. Res. 14, 359-362, 1988, Shih und Pugsley, Life Sci. 36, 2145-2152, 1985, Spignoli und Mitarb., Clin. Neuropharmacol. Supp. 3, 39-47, 1986, Nakahiro, M. und Mitarb., Br. J. Pharmacol. 95, 1303-1307, 1988, daß Arzneistoffe, die die Kognition verbessern, z.B. Pramiracetam, Oxiracetam und Pantoyl-GABA, die Rinden- oder Hippocampus-HACU nach in vivo Verabreichung stimulieren.
Ein anderes Maß der cholinergen Aktivität ist die Bindung des Radioliganden [³H]-Hemicholinium-3 ([³H] HC-3), der den Träger markiert, der den Cholintransport vermittelt. Swann und Hewitt (Neuropharmacol. 27:611-615, 1988) haben gezeigt, daß der Bmax von [³H] HC-3 parallel mit HACU steigt, wenn die cholinergen Synaptosomen stimuliert werden. Daher ist die Stimulierung der [³H] HC-3 Bindung in vitro nach Behandlung mit Arzneistoffen in vivo auch ein Kennzeichen für erhöhte cholinerge Aktivität, die für verbesserte Kognition bei den behandelten Tieren vorhersagend ist.
Von Verbindungen mit einer großen Vielzahl von chemischen Strukturen wurde im Stand der Technik berichtet, daß sie eine die Kognition verbessernde Wirkung aufweisen und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit geeignet sind. Unglücklicherweise bewirken die meisten der bekannten das Gedächtnis verbessernden Verbindungen auch Nebenwirkungen, die ihr therapeutisches Potential beschränken. Solche Nebenwirkungen wurden bei Verbindungen der Formel I nicht festgestellt. Unter den Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie eine die Kognition verbessernde Wirkung aufweisen, sind 5-Aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione, die sich von den Verbindungen der Formel I insofern unterscheiden, als sie eine Thioneinheit am Triazolringkohlenstoffatom und einen zusätzlichen N-Alkylsubstituenten aufweisen. Die Verwendung dieser Triazol-3-thione zur Behandlung des Wernicke-Korsakoff-Syndroms und der Alzheimer- Krankheit und zur Verbesserung der Kognition ist im U.S.-Patent 5,100,906, herausgegeben am 31. März 1992 und U.S.-Patent Nr.5,236,942, herausgegeben am 17. August 1993, beschrieben. Im Gegensatz zu den Verbindungen der Formeln I und II weisen jedoch diese Triazol-3-thione zusätzlich eine antidepressive Wirkung auf, wie zum Beispiel im U.S.-Patent 4,775,688, herausgegeben am 4. Oktober 1988 und U.S.-Patent 4,912,095, herausgegeben am 27. März 1990, offenbart.
3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol, von dem von M.Y. Mhasalkar und Mitarb., 3. Med. Chem. 14(3) 260 - 262, (1971) berichtet wurde, daß es hypoglykämische Wirkung aufweist, ist die einzige Verbindung der Formel I, die einem Tier als Medikament verabreicht wurde.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Bei Verbindungen der Formeln I und II, in denen einer der Reste R&sub1; oder R1a und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, trägt die monosubstituierte Phenyleinheit den R-Substituenten an einer der ortho-, meta- oder para-Stellungen; wenn jeder der Reste R&sub1; oder R1a und R&sub2; ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyloder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest ist, ist die disubstituierte Phenyleinheit in einer der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellungen substituiert. Wie hier verwendet stellt das Halogenatom Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome dar. Bei bevorzugten Verbindungen der Formel list R&sub1; kein Wasserstoffatom und R&sub2; ein Wasserstoffatom, d.h. die bevorzugten Verbindungen schließen eine monosubstituierte Phenyleinheit ein. Vorzugsweise stellt R&sub1; ein Halogenatom dar, wobei ein Fluoratom am meisten bevorzugt ist. Wenn R&sub1; oder R&sub2; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest darstellt, kann die Alkyleinheit linear oder verzweigt sein. Verbindungen, in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, sind bevorzugt, und R&sub4; stellt vorzugsweise eine Methylgruppe dar. R&sub3; und R&sub4; können unabhängig jeden linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen.
Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen zur Verbesserung des Gedächtnisses und der Kognition und ihre relativen Wirksamkeiten können durch ihre Wirkung auf Neurotransmitter im Gehirn gemessen werden. Da Arzneistoffe, die die GABA-Hemmung in den cholinergen Neuronen der basalen Vorderhirn-Nuklei blockieren, die cholinerge Entladung und so das Gedächtnis stimulieren, kann die Fähigkeit dieser Arzneistoffe zur Verbesserung der Kognition durch Messen der Erhöhung der cholinergen Entladungsfrequenz bestimmt werden. Die Erhöhung der cholinergen Entladungsfrequenz wird indirekt durch Messen der Cholinaufnahme oder [³H] Hemicholinium-3 Bindung in aus behandelten Tieren entnommenen Gehirnzellen gemessen.
Um die [³H] Hemicholinium-3 Bindung in Gehimzellen aus der Gehirnrinde zu untersuchen, wurden die Arzneistoffe durch Ultraschall in Salzlösung gelöst. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden Dosen i.p. verabreicht, und sie wurden durch Enthauptung 60 Min. nach der Injektion getötet. Das Gehirn wurde entfernt und präpariert und das Gewebe in 20 Volumina eiskaltem Puffer homogenisiert und bis zur Untersuchung im gefrorenen Zustand aufbewahrt. Die Bindung wurde durch Inkubieren des Gewebes mit variierenden Konzentrationen von [³H] Hemicholinium-3 in einem isotonischen Tris-Puffer (pH 7.4) für 60 Minuten bei Raumtemperatur gemessen. Die Inkubation wurde durch schnelle Filtration durch Whatman GF/B-Filter abgebrochen. Nach Trocknen wurden die Filter in eine Szintillationslösung gegeben und die Radioaktivität unter Verwendung eines Beckman-Szintillationszählers bestimmt. Die Werte für Kd und Bmax wurden durch nichtlineare Kurvenanpassung bestimmt und die Mittelwerte für Proben von 3 oder mehreren Tieren angegeben. Wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, erhöhte 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol, eine Verbindung der Formel I, die [³H) Hemicholinium-3 Bindung in den Gehirnrindenzellen um 45 % über der Bindung, die beobachtet wurde, wenn Salzlösung als Kontrolle verabreicht wurde. Die Erhöhung in Bmax deutet eine stark verbesserte Kognition an. Tabelle 1 Wirkung der in vivo Verabreichung auf [&sub3;H] Hemicholinium-3 Bindung in vitro in Rattenhirnrindenmembranen
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I bei der Verbesserung der räumlichen Lernfähigkeit und Kognition kann durch Untersuchung ihrer Fähigkeit, eine durch das Benzodiazepindiazepam bewirkte Beeinträchtigung des Erlernens eines Wasserlabyrinths auszugleichen, gezeigt werden (R.G.M. Morris, Learning and Motivation 12, 239 - 260 (1982); M.P. Arolfo und J.D. Brioni, Behavioral and Neural Biology 55, 131- 136 (1991); R.K. McNamara und R.W. Skelton, Pharmacology, Biochemistry & Behavior 38, 651 - 658 (1991); R.K. Mcnamara und R.W. Skelton, Psychopharmacology 107, 347-351(1992)). Von Diazepam wurde gezeigt, daß es Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigungen beim Menschen sowie bei Tieren bewirkt (R.G. Lister, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9, 87-94 (1985); M. Theibot, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9, 95-100 (1985)).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in einem wassergefüllten Behälter mit 120 cm Durchmesser trainiert, eine versteckte Plattform, die kurz unter der Oberfläche des Wassers eingetaucht ist, zu finden. Die Stelle der Plattform blieb konstant, aber für jeden Versuch wurde vom Tier verlangt, von einem von drei verschiedenen Ausgangspunkten entlang der Kante des Tanks zu schwimmen. Es gab keine proximalen Anhaltspunkte im Behälter, sodaß das Tier eine räumliche Karthographiestrategie unter Verwendung distaler Anhaltspunkte entlang des Raums zu verwenden hatte, um zu der versteckten Plattform zu steuern. Den Tieren wurden 9 hintereinanderfolgende Trainingsversuche während eines einzigen Trainingstags gegeben. Jeder Versuch hatte eine maximale Dauer von 60 Sekunden. Wenn das Tier während der Zeit die Plattform nicht lokalisierte, wurde es auf die Plattform gesetzt. Nachdem das Tier die Plattform gefunden hatte oder auf sie gesetzt wurde, ließ man es 30 Sekunden darauf bleiben. Der nächste Versuch begann unmittelbar nach den 30 Sekunden Verbleib auf der Plattform. Die Latenz, die Plattform zu lokalisieren, wurde für jeden Versuch unter Verwendung eines computergesteuerten Videoüberwachungssystems für automatisierte Erfassung der Daten aufgezeichnet.
Getrennte Behandlungsgruppen mit jeweils vier Tieren wurden bei jedem Experiment verwendet. Die Ergebnisse von zwei Experimenten wurden kombiniert, sodaß 8 Ratten bei jeder Behandlungsgruppe untersucht wurden. Die Träger-Träger Gruppe erhielt Träger (destilliertes Wasser plus Tween) i.p. 60 Minuten vor dem ersten Versuch und Träger i.p. 20 Minuten vor dem ersten Versuch. Die Träger-Diazepam-Gruppe erhielt Träger i.p. 60 Minuten vor dem ersten Versuch und 2.5 mg/kg Diazepam i.p. 20 Minuten vor dem ersten Versuch. Zwei Gruppen Tiere wurden mit 3-(3-Fluorphenyl)-4- methyl-4H-1,2,4-triazol, einer Verbindung der Formel I, vor Behandlung mit Diazepam behandelt. Eine Gruppe erhielt 20 mg/kg 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol i.p. 60 Minuten vor dem ersten Versuch und 2.5 mg/kg Diazepam i.p. 20 Minuten vor dem ersten Versuch, während die zweite Gruppe 40 mg/kg 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl- 4H-1,2,4-triazol i.p. 60 Minuten vor dem ersten Versuch und 2.5 mg/kg Diazepam i.p. 20 Minuten vor dem ersten Versuch erhielt.
Von den Latenzbewertungen für jedes Tier wurde zu drei Blöcken von jeweils drei Versuchen (ein Versuch von jedem Ausgangspunkt) ein Mittelwert gebildet. Ein Einwegs-ANOVA-Vergleich der Behandlungsgruppen wurde von den Bewertungen für jeden Versuchsblock berechnet. Wenn der Gesamt-ANOVA statistisch signifikant war, wurden Vergleiche zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen mit dem Fisher-PLSD- Test durchgeführt. Tabelle 2 Wirkung auf die durch Diazepam bewirkte Beeinträchtigung der Erlernung eines Wasserlabyrinths
Die Daten in Tabelle 2 zeigen, daß 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol eine durch Diazepam bewirkte Beeinträchtigung bei 20 mg/kg verminderte, aber nicht bei 40 mg/kg, was zeigt, daß diese Verbindung eine glockenförmige Dosis-Reaktionskurve mit Wirkung in mittleren Dosierungen aber nicht in hohen oder niedrigen Dosierungen aufweist. Das ist eine allgemeine Feststellung bei potentiell die Kognition verbessernden Verbindungen. Die Gesamt-ANOVA für alle drei Blöcke waren signifikant, F (3, 28) = 20.649, p = 0.0001 für Block 1, F (3, 28) = 8.3, p < 0.001 für Block 2 und F (3, 28) = 10.577, p = 0.0001 für Block 3. Einzelne Vergleiche zeigten, daß sich die Träger-Diazepam-Gruppe bei allen drei Blöcken signifikant (p < 0.05) von der Träger-Träger-Gruppe unterschied, was zeigt, daß Diazepam das Erlernen eines Wasserlabyrinths signifikant beeinträchtigte. Die Gruppe, die 40 mg/kg 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol plus Diazepam erhielt, unterschied sich auch signifikant von der Träger-Träger-Gruppe (p < 0.05) bei allen drei Blöcken, was zeigt, daß die 40 mg/kg Dosis, die durch Diazepam bewirkte Beeinträchtigung nicht beeinflußte. Im Gegensatz dazu war die Gruppe, die 20 mg/kg 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol plus Diazepam erhielt, außer bei Block 2 (p < 0.05) nicht signifikant von der Träger-Träger- Gruppe verschieden und signifikant von der Träger-Diazepam-Gruppe bei den Blöcken 1 und 3 (p < 0.05) verschieden, was zeigt, daß die 20 mg/kg Dosis die durch Diazepam bewirkte Beeinträchtigung verminderte. Zusätzlich war die 20 mg/kg Gruppe auch signifikant von der 40 mg/kg Gruppe bei allen drei Blöcken (p < 0.05) verschieden. Diese Ergebnisse zeigen, daß 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol die Kognition verbessernde Wirkungen aufweist und in geeigneten Dosierungen zur Behandlung von Kognitionsdefiziten verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Formel I können Säugern, einschließlich Menschen, verabreicht werden, die von Gedächtnisstörungen, wie Alzheimer-Krankheit und anderen Formen von Gedächtnisverlust, betroffen sind. Zusätzlich zur Alzheimer-Krankheit können andere Formen von Demenz, die cholinerge Ausfälle darstellen, durch Verbindungen der Formel I verbessert werden. Zum Beispiel kann das Wernicke-Korsakoff-Syndrom, eine Form von Demenz, die aus Alkoholismus resultiert, auch durch Verabreichung einer das Gedächtnis verbessernden Dosis einer Verbindung der Formel I behandelt werden. Arendt und Mitarb., Acta Neuropathologica 61:101-108, 1983 haben Anzeichen festgestellt, daß einige Patienten mit Wernicke-Korsakoff-Syndrom deutlichen Verlust von cholinergen Neuronen im basalen Vorhirn zusätzlich zu adrenergen Ausfällen aufweisen.
Normales Altern kann ein generalisiertes Ausfallen der cholinergen Funktion ergeben, auch wenn eine Demenz nicht vorhanden ist. Sherman und Mitarb., Neurobiol. Aging 2:99-104, 1981, fanden, daß die Cholinaufnahme bei gealterten (23-26 Monate alten) Ratten um 22 % abnahm, verglichen mit jungen erwachsenen Ratten (6 Monate alt). Diese Abnahme der cholinergen Aktivität wurde ohne gleichzeitigen Verlust der cholinergen Neuronenzahl beobachtet. Der Tierversuch legt nahe, daß eine Verbesserung des Gedächtnisses ebenfalls bei Personen ohne Demenz möglich sein kann. Micheau und Mitarb., Pharmacol. Biochem. Behav. 23:195-198, 1985 fanden, daß bei in nicht reizgebundenen Gedächtnisübungen trainierten Mäusen die Leistung von mit Sulbutiamin, das die Cholinaufnahme mit hoher Affinität des Hippocampus verstärkt, behandelten Mäusen gegenüber normalen mit einem Trägerstoff behandelten Kontrollmäusen erhöht wurde. In der Tat zeigen Mäuse, die mit mehreren verschiedenen Gedächtnisübungen trainiert wurden, eine Erhöhung in der Cholinaufnahme mit hoher Affinität in der Rinde und im Hippocampus, wie von Toumane und Mitarb., Behav. Brain Res. 30:225-234, 1988 gezeigt wurde, was nahelegt, daß eine solche Erhöhung der cholinergen Aktivität in diesen Bereichen ein normaler Teil der Gedächtnisbildung ist. Eine Behandlung von normal gealterten Personen mit einer Verbindung der Formel I verbessert das Gedächtnis, indem sie dem cholinergen Defizit, das das Lernen beeinträchtigt, entgegenwirkt.
Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel sein, die vom gewöhnlichen Gelatinetyp sein kann, die zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke, enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi-arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohole, Öle und andere verträgliche organische Lösungsmittel sein kann, mit oder ohne Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels und anderen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen verabreicht werden. Veranschaulichend für die Öle, die bei diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind die aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, oder 2-Pyrrolidon bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats verabreicht werden, das auf solche Weise formuliert werden kann, daß es eine langanhaltende Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht. Der Wirkstoff kann zu Kügelchen oder kleinen Zylindern zusammengedrückt und subcutan implantiert oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inertes Material, wie biologisch abbaubare Polymere, oder synthetische Silicone, zum Beispiel Silastic , ein Siliconkautschuk, hergestellt von Dow-Corning Corporation, verwenden.
Wie für viele Arten von Verbindungen gilt, die im allgemeinen für eine besondere pharmakologische Wirkung mit einer therapeutischen Endverwendung geeignet sind, sind bestimmte Untergruppen und einige bestimmte Vertreter der Gruppe wegen ihres gesamten therapeutischen Index und ihres biochemischen und pharmakologischen Profils bevorzugt. In diesem Fall sind die bevorzugten Verbindungen jene, in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub4; eine Methylgruppe ist und jene, in denen der Substituent R&sub1; oder R1a ein Fluoratom ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H- 1,2-4-triazol.
Die Verbindungen der Formel Ia, in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, können durch Desulfurisierung der entsprechenden 5-Aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione der Formel VII hergestellt werden, die leicht unter Verwendung analog auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren und Verfahrensweisen hergestellt werden, wie aus folgendem Reaktionsschema A zu sehen ist. Reaktionsschema A Lösungsmittel
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die vorstehend angegebene Bedeutung haben. In Stufe A wird die Herstellung des Thiosemicarbazids (III) leicht durch Umsetzung von Hydrazin mit einem Isothiocyanat (II) durch Inkontaktbringen der Umsetzungsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion ist ziemlich schnell und kann bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Obwohl die Reaktion schnell vonstatten geht, kann das Gemisch bis zu 24 Stunden ohne signifikante Abnahme in den Ausbeuten stehengelassen werden. Rückflußbedingungen können verwendet werden, sind aber nicht bevorzugt. Fast alle Lösungsmittel (mit Ausnahme von Wasser und organischen Säuren) können verwendet werden. Wasserfreie Alkohole (vorzugsweise Ethanol oder Methanol) sind bevorzugt, obwohl Dimethylformamid (DMF), CHCl&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2;, Tetrahydrofuran (THF) und Et&sub2;0 ebenfalls verwendet werden können. Hydrazin und die erforderlichen Isothiocyanate sind üblicherweise im Handel erhältlich, können aber mit bekannten Verfaltren hergestellt werden.
In Stufe B können die gewünschten substituierten Aroylthiosemicarbazide (V) durch Umsetzung der Thiosemicarbazide (III) mit einem R&sub1; ,R&sub2;-substituierten Benzoylchlorid (IV) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, CHCl&sub3;, THF oder dgl., hergestellt werden. Die Acylierung geht ziemlich leicht bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur über Zeiträume von 3 bis 24 Stunden vonstatten, obwohl erhöhte Temperaturen (z.B. Rückflußtemperaturen) verwendet werden können.
In einer anderen Ausführungsform können die gewünschten substituierten Aroylthiosemicarbazide (V) in einer Stufe gemäß Stufe A' durch Umsetzung des Isothiocyanats (II) mit einem geeignet substituierten Benzoesäurehydrazid der Formel VI in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie THF, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 3 Stunden durchgeführt.
Wiederum sind die Säurehalogenide (IV) und Benzoesäurehydrazide (VI) im allgemeinen im Handel erhältlich, können aber auch aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, die im allgemeinen im Handel erhältlich sind.
In Stufe C werden die Aroylthiosemicarbazide (V) einer Cyclisierungsreaktion unterzogen, die durch Erhitzen der Verbindungen (V) in einer wäßrigen Base, z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid, durchgeführt wird. Alkoholische Basen können verwendet werden, sind aber im allgemeinen weniger erwünscht. Die Reaktion wird etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa 650 - 100ºC durchgeführt. In der Praxis müssen die Thiosemicarbazide (V) nicht für die Verwendung bei Stufe C gereinigt werden, sodaß sogar 1:1-Gemische mit Pyridinhydrochlorid verwendet werden können, das als Nebenprodukt gebildet werden, wenn Pyridin als Lösungsmittel in Stufe B verwendet wird.
In Stufe D wird das Triazol-3-thion (VII) durch Umsetzung mit 17 %iger wäßriger HNO&sub3; desulfurisiert. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und man läßt es auf Raumtemperatur abkühlen, bevor es mit einer starken wäßrigen Base, zum Beispiel KOH, auf einen pH-Wert von etwa 14 basisch gemacht wird. Das Triazol der Formel (Ia) wird dann mit üblichen Verfahren isoliert. Zum Beispiel wird das wäßrige Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand kann dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Aceton/Hexan, urnkristallisiert werden, wobei das Triazol der Formel (Ia), d.h. ein Triazol der Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, erhalten wird.
Die Triazole der Formel (Ib), in der R&sub3; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest ist, können wie im Reaktionsschema B beschrieben hergestellt werden. Alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, weisen die vorstehend angegebene Bedeutung auf. Die Umsetzungsteilnehmer und Ausgangssubstanzen sind für den Fachmann ohne weiteres erhältlich. Reaktionsschema B
In Reaktionsschema B, Stufe A wird das durch Struktur (VI) beschriebene Benzoesäurehydrazid einer Kondensationsreaktion mit dem Alkylimidathydrochlorid der Struktur (VIII) unterzogen, in der R einen Niederalkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt, wobei das durch Struktur (IX) beschriebene Kondensationsprodukt erhalten wird. Zum Beispiel wird das Benzoesäurehydrazid (VI) mit einem Überschuß des Alkylimidathydrochlorids (VIII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, kombiniert. Der Reaktionsansatz wird für etwa 4 bis 20 Stunden gerührt. Das Kondensationsprodukt (IX) wird dann isoliert und unter Verwendung allgemein auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren gereinigt. Zum Beispiel wird der Reaktionsansatz unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, behandelt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird wieder mit Diethylether behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das gereinigte Kondensationsprodukt (IX) erhalten wird.
In Reaktionsschema B, Stufe B wird das Kondensationsprodukt (IX) einer Cyclisierungsreaktion mit einem Alkylaminhydrohalogenid der Struktur (X) unterzogen, wobei das Triazol der Formel (Ib) erhalten wird. Zum Beispiel wird das Kondensationsprodukt (IX) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst. Es wird dann mit einem Überschuß eines Alkylaminhydrochlorids (X) und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in einem Verhältnis von Alkylamin zur Base von etwa 1:1 behandelt. Der Reaktionsansatz wird für etwa 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Reaktionsansatz unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt. Zum Beispiel wird Wasser zum Rückstand gegeben und das wäßrige Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatografie über Kieselgel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Essigsäureethylester, gereinigt. Das erhaltene gereinigte Material kann weiter durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Essigsäureethylester/Hexan, gereinigt werden, wobei das Triazol der Formel (Ib) erhalten wird.
In einer anderen Ausführungsform können die Triazole der Formel (Ib) wie im Reaktionsschema C beschrieben hergestellt werden. Alle Substituenten weisen, wenn nicht anders angegeben, die vorstehend angegebene Bedeutung auf. Die Umsetzungsteilnehmer und Ausgangssubstanzen sind für den Fachmann ohne weiteres erhältlich. Reaktionsschema C Stufe Chlorierung Kupplung Cyclisierung Formel Ib
Im Reaktionsschema C, Stufe A wird ein Amid der Struktur (XI) chioriert, wobei das durch Struktur (XII) beschriebene Imidoylchlorid erhalten wird. Zum Beispiel wird das Amid (XI) in einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Pyridin/Chloroform, gelöst. Die Lösung wird auf eine Temperatur von 0º bis 5ºC abgekühlt. Eine Lösung von einem Äquivalent eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, wird zugegeben, während man die Reaktionstemperatur unterhalb 5ºC hält. Man läßt den Reaktionsansatz etwa 2 bis 4 Stunden Rühren, wobei das Imidoylchlorid (XII) erhaltenwird.
In Reaktionsschema C, Stufe B wird das Imidoylchlorid (XII) an das Benzoesäurehydrazid der Struktur (VI) gekuppelt, wobei das durch Struktur (XIII) beschriebene gekuppelte Produkt erhalten wird. Zum Beispiel werden etwa 0.8 Äquivalente des Benzoesäurehydrazids (VI) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, suspendiert. Die vorstehend hergestellte Lösung des Imidoylchlorids (XII) wird während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 1 Stunde zur Suspension getropft.
Man läßt den Reaktionsansatz dann etwa 4 bis 6 Stunden Rühren. Der Reaktionsansatz wird dann mit Wasser verdünnt und die wäßrige Schicht mit einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid, basisch gemacht. Die basische Lösung wird dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel werden über wasserfreiem Magnesiumssulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt. Zum Beispiel wird der Rückstand durch Flashchromatografie über Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol/Dichlormethan, gereinigt, wobei das gekuppelte Produkt (XIII) erhalten wird.
In Reaktionsschema C, Stufe C wird das gekuppelte Produkt (XIII) cyclisiert, wobei das Triazol der Formel (Ib) erhalten wird. Zum Beispiel wird das gekuppelte Produkt (XIII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, gelöst. Die Lösung wird für etwa 2 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsansatz wird dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt. Zum Beispiel wird der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Essigsäureethylester/Hexan, umkristallisiert, wobei das Triazol der Formel (Ib) erhalten wird.
Folgende Beispiele stellen typische Synthesen, wie durch die Reaktionsschemata A, B und C beschrieben, dar. Diese Beispiele sind nur veranschaulichend zu verstehen und sollen den Bereich der Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie in den folgenden Beispielen verwendet, weisen folgende Begriffe die angegebenen Bedeutungen auf: "Äqi." bezieht sich auf Äquivalente, "g" bezieht sich auf Gramm, "mg" bezieht sich auf Milligramm, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "ml" bezieht sich auf Milliliter, "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius, "DC" bezieht sich auf Dünnschichtchromatografie, "Rf" bezieht sich auf den Retentionsfaktor und "δ" bezieht sich auf Teile pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan.

Herstellung von 1-(Aroyl)-R&sub4;-substituierten Thiosemicarbaziden

Beispiel 1

1-(3-Fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid

Lösen von 4-Methylthiosemicarbazid (8.48 g, 80.6 mmol) in Pyridin (100 ml) bei Raumtemperatur. Zugabe von 3-Fluorbenzoylchlorid (9.8 ml, 80 mmol) tropfenweise zur Lösung. Rühren des Reaktionsansatzes über Nacht bei Raumtemperatur. Konzentrieren des Reaktionsansatzes unter Vakuum und Waschen des Rückstands mit Wasser. Abtrennen des Feststoffs durch Filtration, Spülen des Feststoffs mit Wasser und Trocknen des Feststoffs durch Absaugen. Umkristallisation des Feststoffs aus Ethanol, wobei die Titelverbindung (8.43 g, 46 %) als farbloses Pulver erhalten wird; Schmp.: 199 - 201ºC (Zers.).

Beispiel 2

1-(2-Fluorbenzoy)-4-methylthiosemicarbazid

Lösen von Methylisothiocyanat (17.2 g, 23.5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur. Zugabe zum Reaktionsansatz in einer Portion einer Lösung von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid (3.80 g, 24.6 mmol), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml). Erhitzen des Reaktionsansatzes für 1.5 Stunden unter Rückfluß und dann Einbringen in einen Gefrierschrank. Stehenlassen des Reaktionsansatzes im Gefrierschrank über Nacht und dann Abtrennen des Feststoffs durch Filtration. Umkristallisation des Feststoffs aus Ethanol/Wasser (9:1), wobei die Titelverbindung (4.21 g, 79 %) als farblose Nadeln erhalten wird; Schmp.: 216 - 217ºC (Zers.).

Herstellung von 5-Aryl-4-substituierten-3H-1,2,4-triazol-3-thionen

Beispiel 3

5-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion

Vereinigen von 1-(3-Fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid (12.0 g, 52.8 mmol) und 1 mol/l wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (530 ml, 0.53 mol) und Erhitzen des Gemisches über Nacht unter Rückfluß. Dann Filtrieren des Reaktionsansatzes, während er noch heiß ist. Abkühlenlassen des Filtrats auf Raumtemperatur und dann vorsichtig Ansäuern des Filtrats durch tropfenweise Zugabe konzentrierter Salzsäure (45 ml, 0.54 mol). Abkühlen des Gemisches in einem Eisbad und dann Abtrennen des Niederschlags durch Filtration. Waschen des Feststoffs mit Wasser und Trocknen durch Absaugen. Umkristallisation des Feststoffs aus Isopropanol, wobei die Titelverbindung (5.64 g, 51 %) als farblose, matte Nadeln erhalten wird; Schmp.:150 - 152ºC.
Auf ähnliche Weise durch Ersetzen der Reaktionsteilnehmer von Beispiel 1 durch eine Reihe von gegebenenfalls substituierten Aroylchloriden und 4-substituierten Thiosemicarbaziden oder der Umsetzungsteilnehmer von Beispiel 2 durch eine Reihe substituierter Isothiocyanate und gegebenenfalls substituierte Aroylbenzosäurehydrazide und Umsetzung der Produkte gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 werden folgende Triazol-3-thione als Zwischenprodukt leicht hergestellt.

Herstellung von 3-Aryl-4-substituierten-4H-1,2,4-triazolen

Beispiel 4

3-(3-Fluornhenyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol

Suspendieren von 5-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion (6.00 g, 28.7 mmol) in einer 17 %igen Lösung von Salpetersäure (63 ml konzentrierte Salpetersäure, verdünnt mit 200 ml Wasser). Erhitzen des gerührten Reaktionsgemisches für 30 Minuten unter Rückfluß und dann Abkühlenlassen des Reaktionsansatzes auf Raumtemperatur. Dann vorsichtig basischmachen des Reaktionsansatzes mit wäßrigem Kaliumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 14. Extrahieren der basischen Lösung mit Dichlormethan (3 x 50 ml). Vereinigen der organischen Extrakte, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum. Umkristallisation des Rückstands aus Aceton/Hexan, wobei die Titelverbindung (4.00 g, 79 %) erhalten wird; Schmp. 117 - 119ºC.
Auf ähnliche Weise durch Ersetzen der Umsetzungsteilnehmer von Beispiel 4 durch eine Reihe von gegebenenfalls substituierten Triazolethionen und im wesentlichen Durchführen der Verfahren darin werden folgende Verbindungen leicht hergestellt.

Herstellung von 3-Aryl-4-5-disubstituierten-4H-1,2-4-triazolen

Beispiel 5

4,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl--4H-1,2,4-triazol

Vereinigen von 3-Fluorbenzoesäurehydrazid (4.04 g, 26.2 mmol) und Ethylacetimidathydrochlorid (3.58 g, 29.0 mmol) in Methanol (125 ml) unter Rühren. Nach 20 Stunden Entfernen des meisten Methanols durch Konzentrieren unter Vakuum. Zugabe von Diethylether (400 ml) zum Konzentrieren und Entfernen des ausgefallenen Arnmoniumchlorids durch Filtration. Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum und wieder Behandeln des Konzentrats mit Diethylether (400 ml). Entfernen von verbliebenem Ammoniumchlorid durch Filtration und Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum. Lösen des Rückstands in Methanol (170 ml). Zugabe von Methylaminhydrochlorid (5.00 g, 74.0 mmol) und Kaliumcarbonat (10.0 g, 72.3 mmol) zur Lösung. Erhitzen des Reaktionsansatzes für 1 Stunde unter Rückfluß. Dann Konzentrieren des Reaktionsansatzes unter Vakuum. Zugabe von Wasser zum Rückstand und Extrahieren des wäßrigen Gemisches mit Dichlormethan (3 x 150 ml). Vereinigen der organischen Extrakte, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum. Reinigen des Rückstands durch Chromatografie (5 % bis 14 % Methanol/Essigsäureethylester- Gradient, Kieselgel), gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan, wobei die Titelverbindung (2.19 g, 44 %) als schwachgelbe Nadeln erhalten wird; Schmp.: 119-121ºC.

Beispiel 6

4.5-Dimethyl-3-phenyl-4H-1,2,4-triazol

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 5 Benzoesäurehydrazid durch 3-Fluorbenzoesäurehydrazid ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten. Schmp.:135 - 137ºC.

Beispiel 7

5-Ethyl-3-(3-fluorphenyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol

Lösen von N-Methylpropionamid (1.70 g, 19.5 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin (8 ml) und Chloroform (8 ml). Zugabe einer Lösung von Phosphoroxychlorid (3.05 g, 19.9 mmol, in 2 ml Chloroform) unter Rühren, während die Reaktionstemperatur unter 5ºC gehalten wird. Rühren des Reaktionsansatzes für 2 Stunden, dann Überführen in einen Tropftrichter und Zugabe innerhalb 30 Minuten zu einer Suspension von 3-Fluorbenzoesäurehydrazid (2.41 g, 15.6 mmol, in 20 ml Chloroform). Rühren des Reaktionsansatzes für 4 Stunden und dann Gießen in Wasser (300 ml). Basischmachen des wäßrigen Gemisches mit Kaliumhydroxid und Extrahieren mit Dichlormethan (3 x 200 ml). Vereinigen der organischen Extrakte, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum. Reinigen des Rückstands durch Flashchromatografie (6.5 % Methanol/Dichlormethan, Kieselgel). Lösen des isolierten Feststoffs in Essigsäureethylester (75 ml), Erhitzen der Lösung für etwa 2 Stunden unter Rückfluß und dann Konzentrieren unter Vakuum. Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylesterlhexan, wobei die Titelverbindung (1.00 g, 31 %) als farblose Plättchen erhalten wird; Schmp.:124- 125ºC.
Auf ähnliche Weise durch Ersetzen der Umsetzungsteilnehmer von Beispiel 5 durch eine Reihe gegebenenfalls substituierter Benzoe- oder Naphthoesäurehydrazide und einer Reihe von Alkylaminen oder der Umsetzungsteilnehmer von Beispiel 7 durch eine Reihe gegebenenfalls substituierter Benzoe- oder Naphthoesäurehydrazide und N- Alkyl- oder Benzylalkanamide und im wesentlichen Durchführen der Verfahren darin werden die entsprechenden 3-Aryl-4,5-disubstituierten-4H-1,2,4-triazole erhalten.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

in der

R&sub1; und R&sub2; unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest darstellen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen -CH=CH-CH=CH- darstellen, wobei sie ein 1- oder 2-Naphthylenylringsystem bilden;

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest darstellt; und

R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyresten, substituiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung des Gedächtnisses und der Kognition und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit oder des Wernicke-Korsakoff-Syndroms.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Halogenatom ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; ein Fluoratom ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub4; eine Methylgruppe ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub4; eine Benzylgruppe ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom ist.

8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 5, wobei R&sub3; eine Methylgruppe ist.

9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol ist.

10. Verbindung der Formel

in der

R1a ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest darstellt; und R&sub2; ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitrogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Niederalkoxyrest darstellt,

oder R1a und R&sub2; zusammen -CH=CH-CH=CH- darstellen, wobei sie ein 1- oder 2-Naphthylenylringsystem bilden;

R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyresten, substituiert ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn R1a ein 4-Chloratom darstellt und R&sub2; und R&sub3; beide ein Wasserstoffatom darstellen, R&sub4; keine Ethylgruppe ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, in der R1a ein Halogenatom ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, in der R1a ein Fluoratom ist.

13. Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

14. Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub2; eine Methylgruppe ist.

15. Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub4; eine Benzylgruppe ist.

16. Verbindung nach Anspruch 10, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist.

17. Verbindung nach Anspruch 10 oder 14, in der R&sub3; eine Methylgruppe ist.

18. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung 3-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol ist.

19. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel

in der

mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; ein 4-Chloratom darstellt und R&sub2; und R&sub3; beide

ein Wasserstoffatom darstellen, R&sub4; keine Ethylgruppe ist,

in einem Gemisch oder einer anderen Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Gedächtnisses und der Kognition oder zur Behandlung eines von Alzheimer-Krankheit oder Wernicke- Korsakoff-Syndrom betroffenen Patienten.