HUT74693A

HUT74693A - 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers

Info

Publication number: HUT74693A
Application number: HU9601114A
Authority: HU
Inventors: Christopher R Dalton; John M Kane; Jerry A Miller
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-10-29
Filing date: 1994-10-04
Publication date: 1997-01-28
Also published as: NO961719L; CA2175352A1; ATE155462T1; IL111404A; GR3024747T3; DE69404322D1; DE69404322T2; KR100321885B1; ES2106567T3; NO961719D0; CN1046273C; WO1995011887A1; CN1134147A; FI961793A; KR960705791A; NZ275620A; AU679130B2; IL111404A0; JP3779990B2; DK0725776T3

Description

A találmány új 3-aril-4-alkiI és 4,5-dialkil-4H-1,2,4-triazolokra és a 3-aril4-alkil és 4,5-dialkil-4H-1,2,4-triazolok memória és gondolkodás javító szerként történő felhasználására vonatkozik.

Közelebbről, a találmány memória és gondolkodás javítására, a korral összefüggő memóriahiány kezelésére, továbbá Alzheimer kór és WernickeKorsakoff szindróma kezelésére vonatkozik oly módon, hogy valamely (!) általános képletü vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk, ahol az (I) általános képletben

R₁ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy

R₁ és R₂ együttesen -CH=CH-CH=CH- csoportot képvisel 1- vagy 2-naftilenil gyűrűrendszert képezve;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport helyettesítők közül eggyel vagy kettővel helyettesített benzilcsoport.

A találmány továbbá új (II) általános képletü 3-aril-4-alkil és 4,5-dialkil4H-1,2,4-triazolokra vonatkozik, ahol a képletben r

• ·

R_1a jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport; és R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport; vagy

R_1a és R₂ jelentése együttesen -CH=CH-CH=CH- csoport, 1- vagy 2-naftilenil gyürürendszert képezve;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport helyettesítők közül eggyel vagy kettővel helyettesített benzilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R_1a jelentése 4-klóratom és R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, akkor R₄ jelentése etilcsoporttól eltérő.

A technika állása

A memória az előagyban található cortex és hippocampus kolinerg sejtjeinek működésétől függ. A bazális előagyban a kolinerg sejtek három régióban vannak jelen, ezek a vazális Meynert nukleuszok, a mediális szeptál nukleuszok és a diagonálisan kötött nukleuszok. Ezek a sejtek felelősek legfőképpen és általában a cortexben és hippocampusban a kolinerg idegműködésért. Ismeretes, hogy ez a három struktúra és megfelelő pályáik fontos szerepet játszanak a memóriában. Ismeretes továbbá, hogy ezeknek a neuronoknak a fele és nyúlványaik az Alzheimer kórban megsemmisülnek. A maradék neuronok stimulálásával lehetővé válik valamennyi memóriahiány visszanyerése az Alzheimer kórban és más memóriaelvesztési folyamatokban, beleértve a Wernicke-Korsakoff szindrómát.

62.307/SM

- 3 - ·-- ··;' .:.. ..· <

Korábbi közleményekben leírták, hogy a γ-amino-vajsav (GABA)-receptor komplexet aktiválószerek, ha in vivő adják, modulálják a nagy affinitásul kolin felvételt (HACU), melyet in vitro mérnek. Feltételezték, hogy az in vitro, mért HACU mértékből az in vivő kolinerg neuronok aktivitása ki következtethető. A szedatív vagy altató aktivitással rendelkező gyógyszerekről megállapították, hogy általában alapvetően csökkentik a kortikális vagy hippocampalis HACU értéket. Közelebbről, bizonyos tanulmányok, például [Lorez és munkatársai, Druq Devel. Rés. 14, 359-362, 1988; Shih and Pugsley, Life Sci. 36, 2145-2152, 1985; Spignoli és munkatársai, Clin. Neuropharmacol. Supp. 3, 39-47, 1986; Nakahiro, M. és munkatársai, Br, J. Pharmacol. 95, 1303-1307, 1988] leírják, hogy azok a gyógyszerek, amelyek javítják a gondolkodást, például a pramiracetám, az oxiracetám és a pantoil-GABA, in vivő adás után stimulálják a kortikális vagy hippocampalis HACU értéket.

A kolinerg aktivitás másképpen történő mérése azt mutatja, hogy a kötött radioligandum [³H] hemicolinium-3, ([³H] HC-3) jelzi a kötődött kolin transzport átvitelét. Swann és Hewitt (Neuropharmacol. 27:611-615 , 1988) kimutatták, hogy a B_max [³H] HC-3 érték a HACU értékkel együttesen növekszik, ha a kolinerg szinaptoszomákat izoláljuk. Ennek következtében az in vitro kötött [³H] HC-3 stimuláció az in vivő gyógyszerrel történő kezelés után szintén a kolinerg aktivitás megnövekedését jelzi, ily módon megjósolva a gondolkodás javulását a kezelt állatokban.

A szakirodalom számos és különböző kémiai szerkezetű vegyületet ismertet, melyek gondolkodás javító aktivitással rendelkeznek és az Alzheimer betegség kezelésére alkalmasak. Szerencsétlen módon azonban az ismert memória javító vegyületek legtöbbje mellékhatásokkal rendelkezik, melyek korlátozzák azok terápiás értékét. Az (I) általános képletü vegyületeknél azon

62.307/SM t

Λ bán nem találtunk ilyen mellékhatásokat. A gondolkodás javító aktivitással rendelkező ismert vegyületek közül az 5-aril-4-alkil-3H-1,2,4-triazol-3-tionok, melyek az (I) általános képletü vegyületektől abban különböznek, hogy a triazol gyűrű szénatomján egy tion csoportot hordoznak és egy további N-alkil-szubsztituenssel rendelkeznek. Ezen triazol-3-tionok alkalmazása a WernickeKorsakoff szindróma és az Alzheimer kór kezelésére, továbbá a gondolkodás javítására az 1992. március 31-én engedélyezett, 5,100,906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és az 1993. augusztus 17-én engedélyezett 5,236,942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból megismerhető. Eltérően azonban az (I) és (II) általános képletü vegyületektől, ezek a triazol-3-tionok további antidepresszáns aktivitással rendelkeznek, mint azt az 1988. október 4-én engedélyezett 4,775,688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az 1990. március 25-én engedélyezett 4,912,095 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Az Μ. Y. Mhasalkar és munkatársai, J. Med. Chem. 14(3) 260-262 (1971) irodalmi helyen ismertetett 3-(4-klór-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol, melyet hipoglikémiás aktivitással írnak le, az egyetlen (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyület, melyet állatoknak adtak gyógyszerként.

A találmány részletes leírása

Az (I) és (II) általános képletü vegyületekben, ahol az R_d vagy R_1a és R₂csoport jelentése hidrogénatom, a mono-szubsztituált fenilcsoporthoz az R szubsztituens orto-, méta- vagy para-pozíciók bármelyikében kapcsolódhat; ha az Rt vagy R_1a és R₂ szubsztituensek mindegyikének jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, akkor a diszubsztituált fenilcsoport a 2,3-; 2,4-;

2,5-; 2,6-; 3,4-; és 3,5-helyzetek bármelyikével kapcsolódhat. A használt halo

62.307/SM

Γ

- 5 - ^te:^j.: . ././ gén kifejezés alatt klóratom, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R-j jelentése hidrogénatomtól eltérő és R₂ jelentése hidrogénatom, azaz az előnyös vegyületek magukba foglalják a mono-szubsztituált fenilcsoportot. Előnyösen az Rt szubsztituens jelentése halogénatom, mely halogének közül a fluoratom a legelőnyösebb. Ha R-] vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R₃ jelentése hidrogénatom és R₄ előnyösen metilcsoportot képvisel. R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságai a memória és gondolkodás javító hatás vonatkozásában és relatív alkalmazási potenciáljuk az agy neurotranszmittereire gyakorolt hatásukon mérhető. Mivel azok a hatóanyagok, amelyek a vazális előagy magfehérjéiben kolinerg neuronokat gátolják blokkolva a GABA-t, azok stimulálják a memóriát, a hatóanyag memóriajavító kapacitása a kolinerg égés növekedésének mérésével meghatározható. A kolinerg égési sebesség növekedése indirekt mérhető a kolin felvétel mérésével vagy a [³H] hemicolinium-3 agysejtekhez történő kötésének meghatározásával a kezelt állatokban.

A [³H] hemicolinium-3 agy kortexben jelenlévő agysejtekhez történő kötődésének vizsgálatára a hatóanyagot szonikálással, sóoldatban oldjuk. Hím Sprague-Dawley patkányokat i.p. dozirozunk és 60 perccel az injekció beadása után azokat lefejezzük és felboncoljuk. Az agyat eltávolítjuk és boncoljuk, a szöveteket 20 térfogat jéghideg pufferben homogenizáljuk és a vizsgálatig fagyasztva tároljuk. A kötődést a szövet különböző koncentrációjú [³H]

62.307/SM

- 6 - · :· _o .

hemicolinium-3 izotónikus Tris pufferben (pH = 7,4) közeggel inkubálva mérjük, ezt az inkubálást 60 percen keresztül szobahőmérsékleten végezzük. Az inkubálást Whatman GF/B szűrőn keresztül történő gyors szűréssel fejezzük be. Szárítás után a szűrőt szcintillátor-koktélba helyezzük, a radioaktivitást Beckman szcintillációs számlálót használva meghatározzuk. A K_d és a B_maxértékeket nem lineáris görbe alapján határozzuk meg és a három vagy több állatmintából származó átlag értékeket leírjuk. Mint azt a következő táblázat mutatja a 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol mint az (I) általános képletü vegyületek oltalmi körébe tartozó vegyület, növeli a [³H] hemicolinium-3 kötődést az agy kortexének sejtjeihez a kontrollként adott sóoldatnál tapasztalt kötődésnél 45%-kal nagyobb mértékben. Ez a B_max növekedés jelzi a gondolkodás nagymértékű javulását.

1. táblázat

In vivő adagolás hatása a [³H] hemicolinium-3 kötődésre in vitro a patkány kortikális membránjain

Kezelés	B_max ± SEM (fmol/mg Protein	B_max növekedése %
Sóoldat (n = 10)	14,10 ± 1,81
3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (1/mg/kg), (n = 10)	20,4 ±2,48	45

Az (I) általános képletü vegyületek aktivitását a speciális tanulási képesség és gondolkodás javítására benzodiazepin diazepámmal indukált víz útvesztőben vizsgált tanulási gyengülésük megfordítására való képességük tanulmányozásával vizsgáltuk [R. G. M. Morris, Learninq and Motivation 12, 239260 (1982); Μ. P. Arolfo and J. D. Brioni, Behavioral and Neural Bioloqy 55, 131-6 (1991); R. K. McNamara and R. W. Skelton, Pharmacoloqy, Biochemis

62.307/SM try & Behavíor 38, 651-8 (1991); R. K. McNamara and R. W. Skelton, Psychopharmacoloqy 107, 347-51 (1992)]. A diazepám a tanulási képesség és a memória csökkenését mutatta mind emberekben, mind állatokban [R. G. Lister, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9, 87-94 (1985); M. Theibot, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9, 95-100 (1985)].

Hím Sprague-Dawley patkányokat 120 cm átmérőjű vízzel töltött tartályba helyeztünk, amelyeket rejtett fedélzettel láttunk el és éppen a víz felszíne alá merítettünk. A fedélzet elhelyezése állandó maradt, de mindegyik kísérletnél az állatoknak három különböző kiindulási hely egyikéből kellett körülúsznia a tartály élét. A tartálynak nem volt középponti köre, így az állatoknak térbeli kiképzési stratégiát kellett használnia a distális sort körülvevő szobában, hogy a rejtett fedélzethez navigálják magukat. Az állatok 9 sikeres gyakorlatot produkáltak, egyetlen gyakorlati nap alatt. A kísérletek mindegyikének ideje maximum 60 perc volt. Ha az állat nem találta meg a fedélzetet időben, azt a fedélzetre helyeztük. Az állatoknak a fedélzetre történő helyezése vagy odatalálásuk után 30 másodpercig tartottuk ott azokat. A következő kísérletet azonnal a fedélzeten történő 30 másodperces tartozodás után kezdtük el. A fedélzet megtalálásának „lappangási idejét” mindegyik kísérletben kompurelizált videó felvevő rendszerrel rögzítettük és az adatokat automatikusan rögzítettük.

Négy kezelt állatot magában foglaló elválasztott csoportokkal végeztük mindegyik kísérletet. Két kísérlet eredményeit kombináltuk úgy, hogy 8 patkányt vizsgáltunk mindegyik kezelt csoportban. A „hordozóközeg-hordozóközeg” csoport desztillált víz + Tween hordozóközeg oldatot kapott i.p. 60 perccel az első kísérlet után és i.p. hordozóközeg oldatot 20 perccel az első kísérlet után. A hordozóközeg-diazepám csoport 60 perccel az első kísérlet előtt i.p. kapott hordozóközeg oldatot és 2,5 mg/kg diazepámot i.p. 20 perccel

62.307/SM az első kísérlet előtt. Az állatok két csoportját 3-(3-fluor-fenil)-4-metiI-4H-1,2,4triazollal kezeltük - mely vegyület az (I) általános képletü vegyületek oltalmi körébe tartozik - a diazepámmal történő kezelés előtt. Az egyik csoport 20 mg/kg 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt kapott i.p. úton 60 perccel az első kísérlet előtt és 2,5 mg/kg diazepámot i.p. úton 20 perccel az első kísérlet előtt, míg a második csoport 40 mg/kg 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt kapott i.p. úton 60 perccel az első kísérlet előtt és 2,5 mg/kg diazepámon i.p. úton 20 perccel az első kísérlet előtt.

A lappangási idő számításokat mindegyik állatra átlagoltuk a három kísérlet mindegyikének három blokkjában (egy kísérlet egy kiindulási helyről történt). Az egyirányú ANOVA, amely a kezelt állatokat foglalta magába, az egyes vizsgálati blokkok pontszámai alapján történt kiszámításra. Ha az általános ANOVA érték statisztikusan szignifikáns, az összehasonlítást az individuális kezelt csoportok között Fisher PLSD teszttel végeztük.

2. táblázat

A diazepám indukálta víz útvesztő tanulási csökkenésre gyakorolt hatás

Kezelés	Átlagos lappangási idő (másodperc) ± S.E.M.
1. Blokk	2. Blokk	3. Blokk
Hordozó közeg-hordozó közeg	41,92 + 1,10	20,61 ±3,94	21,23 ±5,32
Hordozó közeg, diazepám 2,5 mg/kg	57,70 ± 2,30	49,67 ± 6,06	55,76 ±4,24
3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4- -triazol, 20 mg/kg, diazepám 2,5 mg/kg	44,68 ± 2,56	37,67 ±6,01	35,21 ±6,00
3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4- -triazol, 40 mg/kg, diazepám 2,5 mg/kg	58,19 ± 1,01	52,83 ±3,85	53,59 ±4,31

62.307/SM

- 9 - · ‘ ·· .· .1 .

A 2. táblázat azt mutatja, hogy a 3-(3-fluor-fenil)-3-metil-4H-1,2,4-triazol mg/kg dózisban enyhíti a diazepám indukálta csökkenést, de ez a hatás 40 mg/kg dózisnál nem következik be, jelezve azt, hogy ez a vegyület harang alakú dózis válasz görbével rendelkezik, mutatva a közbenső dózis aktivitását szemben az alacsony és magas dózisok aktivitásával. Ez a tény általánosítható a potenciális gondolkodásjavító vegyületekre. Az általános ANOVA érték a három kísérleti blokkra szignifikáns, F (3, 28) = 20,649, p = .0001 az 1. blokkra, F (3, 28) = 8,3 p < .001 a 2. blokkra és F (3, 28) = 10,577, p = .0001 a 3. blokkra. Az egyedi összehasonlítások azt mutatják, hogy a „hordozóközeg” diazepám csoport szignifikánsan különbözik a „hordozóközeg-hordozóközeg” csoporttól (p < .05) mind a három blokkban és ez azt jelzi, hogy a diazepám jelentősen csökkenti a „víz útvesztő” modell tanulást. A 40 mg/kg 3-(3-fluor-fenil)-4-metil4H-1,2,4-triazol és diazepámot együtt kapott csoport szintén jelentősen különbözik a „hordozóközeg-hordozóközeg” csoporttól (p < .05) mind a három blokkban, jelezve azt a tényt, hogy a 40 mg/kg dózis nem hatásos a diazepám indukálta csökkenésre. Ezzel szemben az a csoport, amely 20 mg/kg 3-(3fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt és diazepámot kapott, nem különbözött jelentősen a „hordozóközeg-hordozóközeg” csoporttól, kivéve a 2. blokkot (p < .05) és jelentősen különbözött az 1. és a 3. blokkban a „hordozóközeg” diazepám csoporttól (p < .05), jelezve azt, hogy a 20 mg/kg dózis enyhítette a diazepám indukálta csökkenést. Megállapítható továbbá, hogy a 20 mg/kg dózist kapott csoport szintén jelentősen különbözik a 40 mg/kg dózist kapott csoporttól mind a három blokkban (p < .05). Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol gondokodást javító hatással rendelkezik és megfelelő dózisban alkalmazható a kognitív hiányok kezelésére.

62.307/SM

- 10Αζ (I) általános képletű vegyületek emlősöknek, beleértve az embert is, adhatók, melyek kognitív rendellenességektől szenvednek, mint az Alzheimer kortól és a memóriavesztés más formáitól. Az Alzheimer betegségen túlmenően más típusú demenciák, melyekben a kolinerg hiány szerepet játszik enyhíthető az (I) általános képletű vegyületekkel. Például a Wernicke-Korsakoff szindróma, mely az alkoholizmusból eredő demencia egyik formája szintén kezelhető az (I) általános képletű vegyületek gondolkodásjavító dózisának adásával. Arendt és munkatársai az Acta Neuropatholoqica 61:101-108, 1983 közleményében kimutatták, hogy néhány Wernicke-Korsakoff szindrómát mutató beteg jelentős mértékben elveszítette kolinerg neuronjait a bazális előagyban az adrenerg hiányon túlmenően.

A normál öregedés is eredményezhet valamilyen általános hiányt a kolinerg funkciókban még a demencia hiány esetében is. Sherman és munkatársai, Neurobiol Aqinq 2:99-104, 1981 irodalmi helyen azt írták le, hogy a 2326 hónapos patkányok kolin felvétele 22%-kal csökkent a 6 hónapos felnőtt patkányokhoz viszonyítva. Ez a csökkenés a kolinerg aktivitásban megfigyelhető a kolinerg neuron szám velejáró elvesztése nélkül is. Az állatkísérletek feltételezik, hogy a memória javítása nem leépült egyénekben is lehetséges. Micheau és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav. 23:195-198, 1985 irodalmi helyen azt közölték, hogy valamely operatív kondicionáló memória feladattal gyakoroltatott egerekben, a sulbutiaminnal kezelt egerekben a teljesítmény javult, mely növelte a hippocampal is magas kolin felvételi affinitást, szemben a „hordozóközeg”-gel kezelt kontroll egerekkel. Valójában a különböző memória paradigmákkal kezelt egerekben növekszik a magas kolin affinitás felvétel a kortexben és a hippocampusban, mint azt Toumane és munkatársai a Behav. Brain Rés. 30:225-234, 1988 irodalmi helyen közük, feltételezve, hogy

62.307/SM

- 11 az ilyen kolinerg aktivitás növekedés ezekben a régiókban a memória működésnek normális része. Normál életkorú egyének (I) általános képletű vegyületekkel történő kezelése javítja a memóriát a kolinerg hiány elhárításának útján a tanulási képességgel interferálva.

Orális adagolásra a találmány szerinti vegyületek szilárd vagy folyékony készítményekké formulázhatók, így kapszulákká, pirulákká, tablettákká, ostyákká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. A szilárd dózisegység forma kapszula forma, amely közönséges zselatin típusú készítmény és például lublikánsokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt vagy búzakeményítőt tartalmaz. Másik megvalósítási forma szerint az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos tabletta alapanyagokkal tablettázzuk, ilyen anyagok a laktóz, a szacharóz és a búzakeményítő, melyeket kötőanyagokkal, így akáciával, búzakeményítővel vagy zselatinnal, dezintegráló szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval és valamely lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal kombinálunk.

Parenterális adagolásra a találmány szerinti vegyületek injekciós dózisokban adagolhatok, mely injekciós dózisok a találmány szerinti vegyület oldatát vagy szuszpenzióját valamely gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal és gyógyászati vivőanyaggal, mely vivőanyagok például a steril folyadékok, így a víz, alkoholok, olajok és más elfogadható szerves oldószerek, elkeverve tartalmazzák valamely felületaktív szer és más gyógyászatilag elfogadható adjuváns adagolásával vagy anélkül. Az olajok illusztrálására ezekben a készítményekben petróleumot, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat alkalmazunk, például a földimogyoró olajat, a szójaolajat és ásványi olajat. Általában a víz, a sóoldat, a vizes dextróz oldat és a megfelelő cukor oldatok, az etilalkohol és a glikolok, így a propilén-glíkol vagy a polietilén-glikol vagy a

62.307/SM

- 122-pirrolidon előnyösen alkalmazható folyékony vivőanyagként, különösen az injekciós oldatok esetében.

A találmány szerinti vegyületek depót injekció vagy implantátum formájában is adhatók, melyeket úgy formulázunk, hogy a hatóanyag nyújtott kioldozása biztosított legyen. A hatóanyagot pirulákká vagy kis hengerekké nyomhatjuk és szubkután vagy intramuszkuláris úton implantáljuk depót injekció vagy implantátum formájában. Az alkalmazott implantátumok inért anyagok, így például a biodegradábilis polimerek vagy szintetikus szilikonok, mint a Silactic®, mely anyag a Dow-Corning Corporation által gyártott szilikon gumi.

Számos vegyület általában alkalmas terápiás alkalmazásra farmakológiái aktivitása következtében, bizonyos szubgenerikus csoportok és bizonyos specifikus vegyületek azonban előnyösebben alkalmazhatók általános terápiás indexük és biokémiai és farmakológiai profiljuk következtében. Jelen esetben az előnyös vegyületek azok, melyeknek képletében R₃ jelentése hidrogénatom és R₄ jelentése metilcsoport és azok, amelyekben R-j vagy R_1a jelentése fluoratom. Specifikusan előnyös vegyület a 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol.

Az (la) általános képletü vegyületek, melyeknek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, a (VII) általános képletü 5-aril-4-alkil-3H-1,2,4-triazol-4-tion deszulfurizálása útján állítható elő, mely könnyen készíthető a szakirodalomban ismert analóg eljárások felhasználásával, mint azt az A reakcióvázlat mutatja.

Az A műveletben a (III) képletü tioszemikarbazid könnyen előállítható hidrazin és valamely (II) képletü izotiocianát reagáltatásával oly módon, hogy a reaktánsokat valamely alkalmas oldószerben hozzuk össze. A reakció gyorsan lejátszódik és 0°C hőmérsékleten és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történik. Bár a reakció gyorsan előrehalad, a reakcióelegy 24 órán keresztül

62.307/SM

- 13tárolható a kitermelés jelentős csökkenése nélkül. A reflux körülmények alkamazhatók, de nem előnyösek. Csaknem valamennyi oldószer (a víz és a szerves savak kivételével) alkalmazható a reakció során. Vízmentes alkoholok (előnyösen etil-alkohol vagy metil-alkohol) előnyösek bár a dimetil-formamid (DMF) a CHCL₃, a CH₂CI₂, a tetrahidrofurán (THF) és a dietiléter szintén felhasználható. A hidrazin és a szükséges izotiocianátok általában kereskedelmileg hozzáférhetőek, de önmagában ismert módon is előállíthatok.

A B műveletben a kívánt (V) általános képletü helyettesített aroil-tio-szemikarbazidot oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletü tioszemikarbazidot valamely (IV) képletü R^R^szubsztituált benzoil-kloriddal reagáltatjuk valamely aprotikus oldószerben, így piridinben, CHCI₃-ban, THF-ben vagy hasonló tulajdonságú oldószerekben. Az acilezés 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten gyorsan előrehalad 3-24 óra időtartam között, bár a megemelt hőmérséklet (például reflux hőmérséklet) is alkalmazható.

Más eljárásváltozat szerint a kívánt (V) általános képletü helyettesített aroil-tioszemikarbazidokat egy lépésben is előállíthatjuk az A’ műveletnek megfelelően oly módon, hogy a (II) képletü izotiocianátot valamely (VI) képletü megfelelően szubsztituált benzoesav hidraziddal reagáltatjuk valamely alkalmas oldószer így tetrahidrofurán jelenlétében. A reakciót az oldószer forráspontján 1-3 óra időtartam alatt hajtjuk végre.

A (IV) képletü savhalidok és a (VI) képletü benzoesav-hidrazidok általában kereskedelmileg hozzáférhetők, de könnyen előállíthatok a megfelelő savból is, mely kereskedelmileg általában szintén hozzáférhető.

A C műveletben az (V) általános képletü aroil-tioszemikarbazidokat ciklizálási reakciónak vetjük alá oly módon, az (V) általános képletü vegyületeket valamilyen vizes bázisban, így nátrium-bikarbonátban vagy nátrium-hidroxid

62.307/SM

- 14ban melegítjük. Az alkoholos bázisok általában felhasználhatók, de alkalmazásuk sok esetben nem kívánatos. A reakciót az oldószer hőmérsékletén, előnyösen 65-120°C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A gyakorlatban az (V) képletű tioszemikarbazidot nem szükséges tisztítátni a C műveletben történő felhasználása előtt, ily módon a piridin-hidrokloriddal képzett 1:1 arányú melléktermékként keletkezett keverék, mely piridin alkalmazásakor keletkezik, a B művelet oldószereként is használható.

A D műveletben a (VII) általános képletü triazol-3-tiont 17%-os vizes salétromsavval deszulfurizáljuk. A reakcióelegyet az oldószer hőmérsékletén forraljuk 30 perc -1 óra időtartam alatt és szobahőmérsékletre hűtjük, mielőtt pH = 14 értékre valamely erős vizes bázissal, például kálium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az (la) általános képletü triazolt ezután önmagában ismert módon elkülönítjük. Például a vizes reakcióelegyet valamilyen megfelelő szerves oldószerrel, így diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot ezután valamely alkalmas szerves oldószerkeverékben, így aceton/hexánból átkristályosítva az (la) általános képletü triazolt kapjuk, azaz olyan (I) általános képletü vegyületet, melyben az R₃ szubsztituens jelentése hidrogénatom.

Az (Ib) általános képletü triazolok, melyeknek képletében R₃ jelentése

1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a B reakcióvázlatban leírtak szerint állíthatók elő. Valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiek szerint meghatározott. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

A B reakcióvázlat A műveletében a (VI) képletü benzoesav hidrazidot a (Vili) általános képletü alkil-imidát hidrokloriddal kondenzáljuk, ahol a (Vili) álta

62.307/SM

- 15lános képletben R jelentése alacsony szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen etilcsoport vagy metilcsoport, és ily módon a (IX) általános képletü kondenzációs terméket kapjuk. A (VI) általános képletü benzoesav hidrazidot például (Vili) általános képletü feles mennyiségű alkil-imidát-hidrokloriddal reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, így metanolban. A reakcióelegyet 4-20 órán keresztül keverjük. A (IX) általános képletü kondenzációs terméket ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. A reakcióelegyet ezután például csökkentett nyomáson bepároljuk, és a párlási maradékot valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, így dietil-éterrel kezeljük. Az elegyet ezután szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot ismét dietiléterrel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a (IX) általános képletü tisztított kondenzációs terméket kapjuk.

A B reakcióvázlat B műveletében a (IX) általános képletü kondenzációs terméket ciklizáljuk oly módon, hogy valamely (X) általános képletü alkil-amin-hidrohaliddal reagáltatjuk, és így az (Ib) általános képletü triazolt kapjuk. A (IX) általános képletü kondenzációs terméket például valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így metanolban oldjuk. Ezután azt (X) általános képletü alkil-amin-hidroklorid feleslegével kezeljük és valamely alkalmas bázissal, így kálium-karbonáttal az alkil-amin bázis arányt 1:1 arányra beállítva kezeljük. A reakcióelegyet ezután 1-3 órán keresztül refluxáljuk. Hűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk. Például a párlási maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, például diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk valamilyen alkalmas eluenst, így metanol/etil-acetátot

62.307/SM

- 16alkalmazva. A kapott tiszta anyagot valamely alkalmas szerves oldószer elegyből, így etil-acetát/hexánból átkristályosítás útján tisztítva az (Ib) általános képletü triazolt kapjuk.

Másképpen eljárva az (Ib) általános képletü triazolt a C reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiekben megadott. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

A C reakcióvázlat A műveletében a (XI) általános képletü amidot klórozva a (XII) általános képletü imidoil-kloridot kapjuk. A (XI) általános képletü amidot például valamely alkalmas szerves oldószerelegyben, így piridin/kloroformban oldjuk. Az oldatot 0-5°C hőmérsékletre hűtjük. Az eljárás során valamely alkalmas klórozószer 1 ekvivalens oldatát, így foszfor-oxikloridot valamely alkalmas szerves oldószerben, így kloroformban oldva adagoljuk, a reakció hőmérsékletét 5°C alatt tartva. A reakcióelegyet ezután 2-4 órán keresztül keverve a (XII) képletü imidoil-kloridot kapjuk.

A C reakcióvázlat B műveletében a (XII) képletü imidoil-kloridot a (VI) képletü benzoesav hidrazidhoz kapcsoljuk, és ily módon a (XIII) képletü kapcsolt terméket kapjuk. Körülbelül 0,8 ekvivalens (VI) képletü benzoesav hidrazidot szuszpendálunk például valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így kloroformban. A fentiek szerint előállított (XII) képletü imidoil-klorid oldatot ezután cseppenként adagoljuk a szuszpenzióhoz 30 perc - 1 óra időtartam alatt. A reakcióelegyet ezután 4-6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a vizes réteget valamely megfelelő bázissal, így káliumhidroxiddal lúgosítjuk. A bázisos oldatot ezután valamely alkalmas oldószerrel, így diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A

62.307/SM • ·

- 17párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk. Például a párlási maradékot oszlopkromatográfiás módon szilikagél hordozón valamely alkalmas eluenssel, így metanol/diklórmetánnal tisztítjuk, és így módon a (XIII) képletü kapcsolt terméket kapjuk.

A C reakcióvázlat C műveletében a (XIII) képletü kapcsolt terméket ciklizálva az (Ib) általános képletü triazolt kapjuk. A (XIII) képletü kapcsolt terméket például valamely szerves oldószerben, így etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 2-4 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk. A párlási maradékot például valamely alkalmas oldószerelegyből, így etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva az (Ib) általános képletü triazolhoz jutunk.

A következő példákban az A, B és C reakcióvázlat jellegzetes szintéziseit mutatjuk be. A példákat a találmány illusztrálására mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. A példákban használt kifejezések a következők: „ekv. jelentése ekvivalens; „g” jelentése gramm; „mg” jelentése milligramm; „mmol” jelentése millimoí; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „VRK” jelentése vékonyrétegkromatográfia; „R_f” jelentése retenciós faktor és „6„ jelentése rész/millió a tetra-metil-szilánból.

1-(aroil)-R,d,-helyettesített tioszemi-karbazidok előállítása

1. példa

-(3-fluor-benzoil)-4-metil-tio-szemikarbazíd előállítása

8,48 g (80,6 mmol) 4-metil-tio-szemikarbazidot szobahőmérsékleten 100 ml piridinben oldunk. Az oldathoz cseppenként 9,8 ml (80 mmol) 3-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási ma62.307/SM

radékot vízzel mossuk. A szilárd filtrátumot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szívatással szárítjuk. A szilárd termék etil-alkoholból történő átkristályosítása után 8,43 g cím szerinti vegyületet kapunk 46%-os kitermeléssel színtelen por formájában.

Olvadáspont: 199-20ΓΟ (bomlik).

2. példa

-(2-fluor-benzoil)-4-metil-tio-szemikarbazid előállítása

17,2 g (23,5 mmol) metil-izo-tiocianátot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz egy adagban 3,80 g (24,6 mmol)

2-fluor-benzoesav-hidrazid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül és hűtőbe helyezzük. A hűtőben a reakcióelegyet 1 napon keresztül tartjuk és ezután szűréssel elkülönítjük a szilárd részeket. A szilárd termék etil-alkohol/ víz 9:1 elegyből történő átkristályosítása után 4,21 g cím szerinti vegyületet kapunk 79%-os kitermeléssel színtelen tűcskék formájában. Olvadáspont: 216-217°C (bomlik).

5-aril-4-helyettesített-3H-1,2,4-triazol-3-tionok előállítása

3. példa

5-(3-fluor-fenil)-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tion előállítása

12,0 g (52,8 mmol) 1-(3-fluor-benzoil)-4-metil-tio-szemikarbazid és 530 ml (0,53 mól) 1 molos vizes nátrium-dikarbonátot elegyítünk és az elegyet 1 napon keresztül forrás hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 45 ml (0,54 mól) koncentrált sósav cseppenkénti adagolásával óvatosan savanyítjuk. A reakcióelegyet jégfürdőben hütjük, majd a kivált csapadékot szűréssel összegyűljük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szívatással szárítjuk. A terméket izopropanol62.307/SM c

ból átkristályosítva 5,64 g cím szerinti vegyületet kapunk 51 %-os kitermeléssel színtelen matt tűcskék formájában.

Olvadáspont: 150-152°C.

Hasonló módon eljárva különböző kívánt esetben helyettesített aroil-kloridok és 4-szubsztituált-tio-szemikarbazidok szubsztituálásával az 1. példa szerinti reagensekkel vagy a különböző szubsztituált izotiocianátok és kívánt esetben helyettesített aril-benzoesav-hidrazidok 2. példa szerinti reagensekkel történő reagáltatásával nyert termékeket a 3. példa szerinti reagensekkel reakcióba hozva az alábbi triazol-3-tion intermedierek könnyen elkészíthetők.

Ar	r₄	O.p. °C
c₆h₅	ch₃	164-166°C
c₆h₅	c₆h₅ch₂	184-186°C
2-CIC₆H₄	ch₃	142-144°C
4-CIC₆H₄	ch₃	210-212°C
4-CIC₆H₄	c₂h₅	204-206°C
2-FC₆H₄	ch₃	137-139°C
2-FC₆H₄	c₂h₅	138-140°C
3-FC₆H₄	ch₃	150-152°C
3-FC₆H₄	c₂h₅	151-153°C
3-FC₆H₄	C6H5CH₂	183-185°C
4-FC₆H₄	ch₃	207-209°C
4-CH₃C₆H₄	ch₃	201-203°C
4-CH₃OC₆H₄	ch₃	172-174°C
4-CH₃OC₆H₄	C₂H₅	173-174°C
4-CH₃OC₆H₄	C₆H₅CH₂	201-205°C
3-NO₃C₆H₄	ch₃	219-221’C
3-NO₃C₆H₄	^6Η₅ΟΗ₂	190-192°C
Ci₀H₇	ch₃	223-225°C

62.307/SM

3-aril-4-helyettesített-4H-1,2,4-tríazolok előállítása

4, példa

3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol előállítása

6,0 g (28,7 mmol) 5-(3-fluor-fenil)-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiont 17%-os salétromsav oldatban szuszpendálunk (63 ml koncentrált salétromsavat 200 ml vízzel hígítunk). A reakcióelegyet 30 percen keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd szombahőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyet vizes kálium-hidroxiddal óvatosan pH = 14 értékre lugosítjuk. Az alkalikus oldatot 3 x 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradék aceton/hexánból történő átkristályosítása után 4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk 79%-os kitermeléssel.

Olvadáspont: 117-119°C.

Hasonló módon eljárva különböző adott esetben szubsztituált triazoletionokat a 4. példa szerinti reagensekkel szubsztituálunk a fenti technikákat alkalmazva a jelen eljárásban az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

62.307/SM

- 21 • · ·· · • · · • · · · · · *·· · ···· ·· ·· ···· • · · • ··· · • · • ·

Ar	r₄	O.p. °C
c₆h₅	ch₃	113-116°
c₆h₅	ch₂c₆h₅	142-144°
2-CIC₆H₄	ch₃	105-108°
4-CIC₆H₄	ch₃	112-113°
4-CIC₆H₄	c₂h₅	109-111°
2-FC₆H₄	ch₃	88-90°
3-FC₆H₄	ch₃	116-118°
3-FC₆H₄	c₂h₅	86-88°
3-FC₆H₄	ch₂c₆h₅	106-108°
4-FC₆H₄	ch₃	145-146°
2-Br-5-FC₆H₃	ch₃	103-105°
4-CH₃C₆H₄	ch₃	115-117°
4-CH₃OC₆H₄	ch₃	116-118°
4-CH₃OC₆H₄	C₂H₅	97-101°
4-CH₃OC₆H₄	ch₂c₆h₅	105-106°
3-NO₂C₆H₄	ch₃	156-158°
3-NO₂C₆H₄	ch₂c₆h₅	101-102°
2-C-\|qH₇	ch₃	195-197°

3-aril-4,5-diszubsztituált-4H-1,2,4-triazolok előállítása

5. példa

4,5-dimetil-3-(3-fluor-fenil)-4H-1,2,4-triazol előállítása

4,04 g (26,2 mmol) 3-fluor-benzoesav-hidrazidot és 3,58 g (29,0 mmol) etil-acetimidát-hidrokloridot 125 ml metilalkoholban keverés közben reagáltatunk. 20 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlással a inetilalkohol túlnyomó többségét eltávolítjuk. A koncentrátumhoz 400 ml dietil-étert adunk és a kicsapódott ammónium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és ismét 400 ml dietil-éterrel kezeljük a kapott kon62.307/SM í t • · • · · · · ·

centrátumot. A maradék ammónium-klorid szűréssel történő eltávolítása és a koncentrátum vákuumszürése után kapott koncentrátumot 170 ml metilalkoholban oldjuk. Az oldathoz 5,00 g (74,0 mmol) metilamin-hidrokloridot és 10,0 g (72,3 mmol) kálium-karbonátot'adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül forrás hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékhoz vizet adunk és 3 x 150 ml vizes diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiásan (5%-14% metanol/etil-acetát grádiens, szilikagél) tisztítjuk, majd etil-acetát/hexán rendszerből történő átkristályosítás után 2,19 g cím szerinti vegyületet kapunk 44%-os kitermeléssel enyhén sárga tűcskék formájában.

Olvadáspont: 119-121°C.

6. példa

4,5-dimetíl-3-fenil-4H-1,2,4-tríazol előállítása

Ha az 5. példa szerint járunk el és a benzoesav-hidrazidot 3-fluor-benzoesav hidraziddá alakítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 135-137°C.

7. példa

5-etil-3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-tríazol előállítása

1,70 g (19,5 mmol) N-metil-propion-amid, 8 ml piridin és 8 ml kloroform elegyében oldjuk. Az oldathoz keverés közben 3,05 g (19,9 mmol) foszforoxiklorid 2 ml kloroformban elkészített oldatát adjuk, a reakció hőmérsékletét mindig 5°C alatt tartva. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd csöpögtető lombikba helyezzük és azt 2,41 g (15,6 mmol) 3-fluor-benzoesav-hidrazid 20 ml kloroformban elkészített oldatához csepegtetjük. A reakció

62.307/SM elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet kálium-hidroxiddal flugosítjuk és 3 x 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiásan (6,5% metanol/diklór-metán, szilikagél) tisztítjuk. Az elkülönített szilárd terméket 75 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 2 órán keresztül forrás hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetát/hexán rendszerben átkristályosítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk 31 %-os kitermeléssel színtelen lemezkék formájában.

Olvadáspont: 124-125°C.

Hasonló módon eljárva különböző kívánt esetben helyettesített benzoevagy nafténsav hidrazidokat és különböző, az 5. példában szereplő alkil-aminokat szubsztituálunk vagy különböző, kívánt esetben szubsztituált benzoe- vagy nafténsav hidrazidokat és N-alkil- vagy benzil-alkán-amidokat a 7. példa szerinti reagensekkel reagáltatunk és a jelen leírásban használt technikákat alkalmazva a 3-aril-4,5-diszubsztituált-4H-1,2,4-triazolokat kapjuk.

Ar	r₃	r₄	O.p. °C
c₆h₅	ch₃	ch₃	135-137°
3-FC₆H₄	ch₃	ch₃	119-121°
3-FC₆H₄	c₂h₅	ch₃	124-125°

62.307/SM

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a memória és a gondolkodás javítására, azzal jellemezve, hogy a betegnek hatékony dózisban valamely (I) általános képletű vegyületet adunk, ahol a képletben

Rf és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy

R₁ és R₂ jelentése együttesen -CH=CH-CH=CH- csoportot képvisel, 1vagy 2-naftilenil gyürűrendszert képezve;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport helyettesítők közül egyel vagy kettővel helyettesített benzilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletű vegyületet adunk, ahol a képletben Rt jelentése halogénatom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletű vegyületet adunk, ahol a képletben Rt jelentése fluoratom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletű vegyületet adunk, ahol a képletben R₂ jelentése hid62.307/SM ·· ♦···

- 25rogénatom és az R_b R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R₁₍ R₂, és R₃ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése benzilcsoport és az R_b R₂, és R₃ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése hidrogénatom és az R_b R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése metilcsoport és az R_b R₂, és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R_b R₂, és R₃ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletü vegyület körébe tartozó 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt adunk.

62.307/SM ·· ···· ··· • · • · · • · · • ···· ··· · ·«··
11. Eljárás Alzheimer kór kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₁₍ R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Á 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R-ι jelentése halogénatom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben Rt jelentése fluoratom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 12. igénypontban megadott.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₂ jelentése hidrogénatom és az R₁, R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R₁₍ R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése benzilcsoport és az R_n R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése hid

62.307/SM ·» rogénatom és az R₁₍ R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
18. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése metilcsoport és az R_1f R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 11. igénypontban megadott.
19. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R_d, R₂ és R3 szubsztituensek jelentése a 13. igénypontban megadott.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazolt adunk.
21. Eljárás Wernicke-Korsakoff szindróma kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R-j, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R-j jelentése halogénatom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R·, jelentése fluoratom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 22. igénypontban megadott.

62.307/SM t *

- 28 .· :.:. .· ··;. ·. ........ ..· ·..·
24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₂ jelentése hidrogénatom és az R_1; R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
25. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R₁₍ R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
26. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése benzilcsoport és az R_b R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
27. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése hidrogénatom és az R-j, R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
28. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₃ jelentése metilcsoport és az R_h R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 21. igénypontban megadott.
29. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek olyan (I) általános képletü vegyületet adunk, ahol a képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R_n R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 23. igénypontban megadott.

62.307/SM

- 29• :.:. ··· · ··· · .:.. ..·
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletü vegyület körébe tartozó 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-

-1,2,4-triazolt adunk.
31. (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben

R_1a jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; és R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; vagy

R_1a és R₂ jelentése együttesen -CH=CH-CH=CH- csoport, 1- vagy 2-naftilenil gyűrű rendszert képezve;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport helyettesítők közül eggyel vagy kettővel helyettesített benzilcsoport azzal a feltétellel, hogy ha R^ jelentése 4-klóratom és R₂ és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom, akkor R₄ jelentése etilcsoporttól eltérő.
32. A 31. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R_1a jelentése halogénatom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
33. A 32. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R_1a jelentése fluoratom és az R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.

62.307/SM
34. A 31. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₂ jelentése hidrogénatom és az R_1a, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
35. A 31. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R_1a, R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
36. A 31 igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₄ jelentése benzilcsoport és az R_1a, R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
37. A 31. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₃ jelentése hidrogénatom és az R_1a, R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
38. A 31. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₃ jelentése metilcsoport és az R_1a, R₂ és R₄ szubsztituensek jelentése a 31. igénypontban megadott.
39. A 33. igénypont szerinti olyan (II) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R₄ jelentése metilcsoport és az R_1a, R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése a 33. igénypontban megadott.
40. A 39. igénypont szerinti (II) általános képletü vegyületek körébe tartozó 3-(3-fluor-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol.
41. Gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletü vegyületet - ahol a képletben

R-ι és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy

62.307/SM

- 31 ···

Rí és R₂ jelentése együttesen -CH=CH-CH=CH- csoportot képvisel, 1vagy 2-naftilenil gyűrűrendszert képezve;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport helyettesítők közül eggyel vagy kettővel helyettesített benzilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Rt jelentése 4-klóratom és R₂ és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom, R₄ jelentése etilcsoporttól eltérő - egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal elkeverve tartalmaz.
42. Az (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben R_1t R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése a 41. igénypontban megadott - gyógyászatilag történő felhasználásra.
43. A memória és gyondolkodás javítására vagy Alzheimer kórban vagy Wernicke-Korsakoff szindrómában szenvedő betegek kezelésére alkalmas (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben R_b R₂, R₃ és R₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - felhasználása a gyógyszergyártásban.