JP2003522793A - 製薬におけるパウロン誘導体の使用 - Google Patents

製薬におけるパウロン誘導体の使用

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JP2003522793A JP2001559470A JP2001559470A JP2003522793A JP 2003522793 A JP2003522793 A JP 2003522793A JP 2001559470 A JP2001559470 A JP 2001559470A JP 2001559470 A JP2001559470 A JP 2001559470A JP 2003522793 A JP2003522793 A JP 2003522793A
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ローラン メージュ、
コンラット クニック、
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＧＳＫ−３β阻害剤を製造するためにパウロン誘導体を使用することに関する。本発明は、ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫ５に関連した病変の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、治療におけるパウロン誘導体の新規な使用に関する。
【０００２】 パウロンは、ベンズアゼピノンに属するファミリーを構成する。
【０００３】 このファミリーの筆頭はパウロンと称され、以下の式に対応する。
【０００４】
【化５】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９
、Ｖｏｌ．４２、Ｎｏ．１５、ｐａｇｅ２９０９〜２９１９において、著者等（
そのうちの一人は本出願の共同発明者である）は、パウロンによるサイクリン依
存性キナーゼ（ＣＤＫと略記する）に対する阻害特性およびｉｎ ｖｉｔｒｏに
おける抗腫瘍活性を報告している。
【０００５】 ＣＤＫは、特に細胞周期の調節において、細胞周期の連続した段階間の伝達を
制御することによって、主要な役割を果たす。この活性は、非常に多くの機構に
よって、特に細胞周期中に変化するサイクリンに結合することによって調節され
ている。ＣＤＫ阻害剤に結合することによって、ＣＤＫの非活性化が引き起こさ
れる。
【０００６】 前述の文献で報告されたように、様々な位置、特に９位が置換されたパウロン
誘導体はＣＤＫ１／−サイクリンＢの強力な阻害剤であることがわかった。した
がって、アルスターパウロンと称される９−ニトロ−７，１２−ジヒドロインド
ロ［３，２−ｄ］［１］−ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オンは、ＩＣ50が０．
０３５μＭで、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗腫瘍活性の等級オーダーが１よりも
大きい（図の中央点における平均対数ＩＣ50＝−６．４Ｍ）。
【０００７】 細胞周期の停止を引き起こすこれらのＣＤＫ阻害特性によって、パウロン誘導
体は増殖制御の欠失に関連した病変、たとえば、癌、乾癬、循環器疾患、感染性
疾患、腎臓病、神経変性疾患およびウイルス感染の治療に対して興味が持たれる
ことを意味している。
【０００８】 驚くべきことに、本発明では、これらのパウロン誘導体のいくつかが他の酵素
標的、すなわちグリコーゲン合成キナーゼ−３β、略してＧＳＫ−３β、並びに
適切であればＣＤＫ、特にＣＤＫ５／ｐ２５に対して阻害効果を発揮することが
示された。
【０００９】 ＧＳＫ−３βはＷＮＴシグナル経路の必須要素である。これは、数多くの生理
学的プロセス、すなわちサイクリンＤ１およびβ−カテニンの濃度を制御するこ
とによる細胞周期の調節、発生中における背腹形成、グリコーゲン合成における
インシュリンの作用、軸索突出、Ｔａｔ−媒介ＨＩＶ−１神経毒性などに関与す
る。
【００１０】 さらに、アルツハイマー病およびその他の神経変性「タウパシー」における螺
旋繊維対に認められるように、ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫ５は微小管結合タウ蛋
白質の異常な高リン酸化の原因の大部分であることが知られている。
【００１１】 細胞分裂を促進するＧＳＫ−３β活性の阻害剤である誘導体を有する利点もま
た、評価されている。
【００１２】 今まで開示されたＧＳＫ−３βの唯一の阻害剤は、リチウムおよびある種のプ
リン誘導体を含んでいる。
【００１３】 リチウムの選択性は報告されていないが、生成物の原子の性質を考慮すると、
おそらくそれは非常に低いだろう。さらに、リチウムはかなりの用量でやっと活
性を示す（ＩＣ50約１０ｍＭ）。
【００１４】 出願ＷＯ９８／１６５２８に記載された、選択性が低く、ＩＣ50値が約１０μ
Ｍであるプリン誘導体についても同様のことが当てはまる。
【００１５】 本発明は、ＧＳＫ−３βの阻害剤、もし適切であればＣＤＫの阻害剤である薬
剤を製造するために、ＧＳＫ−３βに関してはＩＣ50値が１０μＭ未満であり、
それらの大部分に対しては５μＭ未満あり、さらには１μＭ未満である効率の高
いパウロンを使用することによるこれらの問題点の解決法を提供する。これらの
化合物の中には、ＩＣ50が５０ｎＭ未満のものがあり、さらに値が１０ｎＭ未満
に達するものもある。
【００１６】 本発明では、特にＧＳＫ−３βに阻害効果を有する前記薬剤を製造するために
、一般式（Ｉ）に対応するパウロン誘導体およびこれらの誘導体の生理学的に許
容される塩を使用し、
【００１７】
【化６】 式中、−ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ−Ｓ、または−Ｃ−ＮＨＯＨ基を表し
、 −ＺはＣまたはＮを表し、 −Ｙは隣接した環と共にフェニルまたはチアゾリル残基を表し、 これらの誘導体を構成する環または環類は、適切ならば１個または複数のハロ
ゲン原子、水酸基、アルキレンヒドロキシ、アルキンアルキレンヒドロキシ、ア
ルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、アルコキシ、アルキレンアルコキ
シ、アルキレンシアノ基によって置換されており、アルキレン基は飽和または不
飽和であり、前記基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、前記鎖は適
切であれば１個または複数の水酸基またはアミノ基、１個または複数のトリフル
オロメチル、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍは水素原子
、直鎖または枝分かれの、必要であれば１個または複数の水酸基および／または
アミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニトロソ、ニ
トロ、またはシアノ基で置換されており、 −Ｒ5は水素原子またはＣ1からＣ5アルキル基を表し、 −Ｒ12は水素原子、または−Ｃ−ＣＯ2−（ＣＨ3）3基を表している。
【００１８】 好ましいファミリーでは、Ｙは隣接する環と共にフェニル残基を表し、Ｚ＝Ｃ
である。このファミリーは一般式（ＩＩ）およびこれらの誘導体の生理学的に許
容される塩に対応しており、
【００１９】
【化７】 式中、−Ｘ、Ｒ5およびＲ12は前記で定義した通りであり、かつ −Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ11は同一または異なっていることが可能で、水素原
子、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、アルキレンヒドロキシ、ア
ルキンアルキレンヒドロキシ、アルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、
アルコキシ、アルキレンアルコキシまたはアルキレンシアノ基を表し、これらの
基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、アルキレン基は飽和または不
飽和であり、前記鎖は必要であれば、１個または複数の水酸基またはアミノ基、
トリフルオロメチル基、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍ
は水素原子、直鎖または枝分かれの、適切であれば１個または複数の水酸基およ
び／またはアミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニ
トロソ基、ニトロ基、またはシアノ基で置換されている。
【００２０】 他の好ましいファミリーでは、Ｙは隣接する環と共にフェニル残基、チアゾリ
ル残基を表し、Ｚ＝Ｃである。
【００２１】 このファミリーは一般式（ＩＩＩ）に対応し、
【００２２】
【化８】 式中、置換基は式（ＩＩ）と関連した前述の意味を有する。
【００２３】 さらに他のファミリーでは、Ｙは隣接する環と共にフェニル基を形成し、Ｚ＝
Ｎである。このファミリーは式（ＩＶ）に対応し、
【００２４】
【化９】 式中、置換基は式（ＩＩ）と関連して与えられた前述の意味を有する。
【００２５】 これらの様々なファミリーにおけるパウロン誘導体の好ましい一群は、ＸがＣ
＝Ｏを表す場合に対応する。
【００２６】 他の群では、ＸはＣ−Ｓ−ＣＨ3またはＣ−Ｓを表す。
【００２７】 さらに他の群では、Ｘは−Ｃ−ＮＨＯＨを表す。
【００２８】 一般に、本発明の誘導体は、ＧＳＫ−３βに対するＩＣ50が１０μＭ未満で、
多くの場合１μＭ未満であり、１００ｎＭ未満、さらには１０ｎＭ未満のＩＣ50 値も得られる。
【００２９】 これらの群の特に好ましいパウロンは、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＦ3、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、特にメチル、または水素原子から選択されたＲ9 、（アルキル基のためにＣ1からＣ3の）アルコキシ、そして特にメトキシ、アル
キレンシアノ、ビニルアルコキシ、またはプロピレンから選択されたＲ2および
／またはＲ3を有し、その他の置換基が水素である式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ
）のファミリーに属する。
【００３０】 本発明は特に、ＧＳＫ−３β、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５の選択的阻害剤である
薬剤を製造するための、Ｘ＝ＣＯであり、Ｒ9は−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｂｒ、−Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、Ｈから選択され、およびＲ2および／またはＲ3がＨ、Ｃ1〜Ｃ5、
アルコキシ、特にメトキシ、アルキレンシアノ、特にメチレンシアノを表し、そ
の他の置換基が水素である式（ＩＩ）のパウロン誘導体の使用に関する。
【００３１】 本発明は特に、Ｘ＝ＣＯであり、 Ｒ9は−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＦ3であり、その他の置換
基が水素を表す式（ＩＩ）のパウロンの使用に関する。
【００３２】 本発明はまた特に、Ｘ＝ＣＯであり、Ｒ9が前述の意味を表し、Ｒ2およびＲ3
がいずれもＣ1からＣ5アルコキシ基、特にメトキシを表し、またはＲ2がアルキ
レンシアノ基、特にエチレンシアノを表す式（ＩＩ）のパウロンの使用に関する
。
【００３３】 本発明はまた、ＧＳＫ−３βの選択的阻害剤である薬剤を製造するための、特
にＸ＝ＳＣＨ3であり、Ｒ9は前記で定義した通りであり、特にハロゲン原子、特
に臭素を表す一般式（ＩＩ）のパウロンの使用に関する。
【００３４】 本発明の他の実施形態では、Ｒ9は前記で定義した通り好ましい意味であり、
その他の置換基が水素原子である式（ＩＩＩ）のパウロン誘導体を、ＧＳＫ−３
βおよびＣＤＫ１に対してより大きな選択性を有するＧＳＫ−３β、ＣＤＫ１お
よびＣＤＫ５の阻害剤である薬剤の製造のために使用する。
【００３５】 ９−シアノ−２，３−ジメトキシパウロンは新規の生成物で、この基準に関し
てこの生成物が本発明の範囲内であることに注意されたい。
【００３６】 したがって、本発明によって、所与の出願に必要な選択性を有する薬剤の製造
が可能になる。
【００３７】 本発明によって前記パウロン誘導体を使用して製造した薬剤は、ＧＳＫ−３β
が関与する病変の治療に特に適している。
【００３８】 このことは特に内分泌に、たとえばＧＳＫ−３β阻害剤をインシュリン作用物
質として使用できる糖尿病の場合に当てはまる。インシュリンが生化学的現象の
カスケードによって作用してＧＳＫ−３βの阻害をもたらし、この阻害がインシ
ュリンに対する細胞応答の原因となるものと考えられる。
【００３９】 これらの薬剤はまた、神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病の治療におい
て非常に興味が持たれる。ＣＤＫ５およびＧＳＫ−３βによって生じるタウ蛋白
質の過リン酸化は、実際にパウロン誘導体によって阻害することが可能である。
したがって、本発明によって製造された薬剤を投与することによって、ＣＤＫ５
およびＧＳＫ−３βの両者に対するそれらの阻害効果で、アルツハイマー患者の
タウ蛋白質の過リン酸化を阻害し、神経変性および虚血に対抗することが可能で
ある。
【００４０】 これらの薬剤はまた、躁鬱病の治療に非常に関心が持たれる。
【００４１】 われわれはまた、ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫ１／２／５の両者に対する阻害効
果を有利に利用した、腫瘍細胞のアポトーシスとして解釈される癌治療のために
、それらを使用することを記載することができる。
【００４２】 これらの薬剤はまた、単細胞寄生虫、たとえばマラリア、トリパノソーマ、リ
ーシュマニア、トキソプラズマ、ニューモシスチスなど、または多細胞寄生虫、
たとえばカビおよび寄生虫によって引き起こされる疾患の治療にも効果的である
ことがわかった。これらの寄生虫のゲノムには、実際にＧＳＫ３相同遺伝子を含
有するが、ヒトＧＳＫ−３とは異なる。
【００４３】 これらはまた、心臓血管領域において、増殖とアポトーシスの平衡を変化させ
ることによって、およびβ−カテニンのレベルを制御することによって、特にア
テローム動脈硬化の治療および狭窄または脈管形成の再発予防に使用することが
可能である。
【００４４】 これらはまた、ＡＩＤＳなどの感染性疾患の治療に有利に使用されるであろう
。
【００４５】 薬剤の開発では、治療有効量で使用される活性成分を、選択した投与経路にお
いて薬剤として許容される賦形剤と混合する。
【００４６】 したがって、経口投与には、薬剤をゼラチンカプセル、錠剤、トローチ剤、カ
プセル剤、丸剤、ドロップ剤等の形態で調製する。このような薬剤は、単位当た
り活性成分１ｍｇから１００ｍｇを含有することができる。
【００４７】 （静脈内、皮下、筋肉内）注射によって投与するためには、この薬剤は滅菌ま
たは滅菌可能な液剤の形態にする。これらはまた、懸濁剤またはエマルジョンの
形態で供給することが可能である。投薬単位当たりの用量は、活性成分を１ｍｇ
から５０ｍｇに変えることが可能である。治療患者の血中のパウロン誘導体の最
終濃度が多くても１００μＭであるように、１日投薬量を選択する。
【００４８】 指針として、ヒトに使用できる投薬量は以下の用量に対応する。たとえば、１
０から５０ｍｇ／日の１種類または複数の用量を腫瘍または寄生虫症の患者に投
与する。
【００４９】 本発明の範囲を限定しないで本発明を例示するために、他の特性および利点を
以下に挙げる実施例で説明する。これらの実施例では、図１から図６を参照にし
ている。
【００５０】 ・パウロンの特徴付け 元素分析は、ＣＨＮの元素分析用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２４００装置を使
用して実施した。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ４００装置で、内部対照としてテトラメ
チルシランを使用して、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで、13Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルは１００ＭＨｚで記録した。
【００５１】 表２における化合物の合成は、前述のＪ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙに記載された方法によって実施した。２−ヨードパウロン、２−ブ
ロモ−９−ニトロパウロン、２，３−ジメトキシ−９−ニトロパウロン、９−シ
アノ−２，３−ジメトキシパウロン、７−ブロモ−５−（４−ニトロフェニルヒ
ドラゾノ）−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−
オン、７，８−ジメトキシ−５−（４−ニトロフェニルヒドラゾノ）−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オンの合成については実
施例１から６で説明している。
【００５２】 ・緩衝液 使用した緩衝液は以下の組成を有する。
【００５３】 ホモゲナイズ用緩衝液：β−グリセロリン酸 ６０ｍＭ、ｐ−ニトロフェニル
リン酸 １５ｍＭ、Ｍｏｐｓ（ｐＨ７．２） ２５ｍＭ、ＥＧＴＡ １５ｍＭ、
ＭｇＣｌ2 １５ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、バナジン酸ナトリウム １ｍＭ、Ｎａ
Ｆ １ｍＭ、フェニルリン酸 １ｍＭ、ロイペプチン １０μｇ／ｍｌ、アプロ
チニン １０μｇ／ｍｌ、ダイズトリプシン阻害剤 １０μｇ／ｍｌおよびベン
ズアミジン １００μＭ。
【００５４】 緩衝液Ａ：ＭｇＣｌ2 １０ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、２５
ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、ヘパリン ５０μｇ／ｍｌ。
【００５５】 緩衝液Ｃ：ＥＧＴＡ ５ｍＭを含有するが、ＮａＦおよび蛋白質阻害剤は含ま
ないホモゲナイズ用緩衝液。
【００５６】 トゥイーン−２０のトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳＴ）：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
ＰＨ７．４、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、トゥイーン−２０r ０．１％。
【００５７】 低張溶解緩衝液（ＨＬＢ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ＰＨ７．４ ５０ｍＭ、Ｎａ
Ｃｌ １２０ｍＭ、グリセロール １０％、Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０ １％、Ｄ
ＴＴ ５ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＮａＦ ２０ｍＭ、オルトバナジン酸塩 １
ｍＭ、ミクロシスチン ５μＭ、以下の生成物、ロイペプチン、アプロチニン、
ペプスタチンそれぞれ１００μｇ／ｍｌ。
【００５８】 ・キナーゼの調製および活性の測定 キナーゼの活性は、（他に記述がなければ）緩衝液ＡまたはＣ中で、３０℃に
おいて、ＡＴＰ最終濃度１５μＭで測定した。ブランク試験の値を差し引いて、
活性を１０分間のインキュベーション時間に取り込まれたリン酸のｐｍｏｌで算
出した。活性の値は一般に、最大活性、すなわち阻害剤が無い場合のパーセント
として表す。
【００５９】 対照試験は、適切に希釈したＭｅ2ＳＯを使用して実施した。場合によっては
、後に指摘するように、基質のリン酸化はＳＤＳ−ＰＡＧＥ後にオートラジオグ
ラフィをすることによって測定する。
【００６０】 使用したＧＳＫ−３βは、ウサギ筋肉から精製した酵素またはＳｆ９昆虫細胞
から発現させ、精製した酵素のいずれかである（Ｈｕｇｈｅｓら、１９９２、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０３：３０５、３１１）。測定は、バッファＡ
中、ＤＤＴ １０ｍＭ １ｍｌ当たり１ｍｇのＢＳＡで１／１００に希釈して、
基質としてＧＳ−１ ４０μＭ ５μｌを用いて、［γ32Ｐ］ＡＴＰ １５μＭ
（３０００Ｃｉ／ｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ）の存在下で、最終容量３０μｌで測
定した。３０℃で３０分間インキュベーションした後、上清の２５μｌをＷｈａ
ｔｍａｎ Ｐ８１ ホスホセルロース紙の切片、２．５×３ｃｍに添加し、２０
秒後にこのフィルターを水１リットル当たりリン酸１０ｍｌの溶液で５回（少な
くとも各回５分間）洗浄した。ＡＣＳシンチレーション液（Ａｍｅｒｓｈａｍ製
）１ｍｌの存在下で、この湿潤したフィルターの計数を行った。
【００６１】 使用したＣＤＫ１／サイクリンＢは、Ｍｅｉｊｅｒら、１９９７（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２８３：１１３〜１２８）、およ
びＢｏｒｇｎｅら、１９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１１９７７〜
１１９８６によって記載されたように、ヒトデ卵母細胞（Ｍａｒｔｈａｓｔｅｒ
ｉａｓ ｇｌａｃｉａｌｉｓ）からホモゲナイズ用緩衝液を使用して抽出し、ｐ
９CKShsl−セファロースのビーズのアフィニティークロマトグラフィで精製して
、生成物を遊離ｐ９CKShslで溶出した。
【００６２】 キナーゼ活性は、１ｍｌ当たりヒストンＨ１ １ｍｇを含む緩衝液Ｃ中で、［
γ32Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ）１５μＭの存在下
で、最終容量３０μｌで測定した。
【００６３】 ３０℃で１０分間インキュベーションした後、上清の２５μｌをＰ８１ ホス
ホセルロース紙に付着させ、前述のように処理した。
【００６４】 ＣＤＫ５／ｐ３５は、ほ乳類組換えＣＤＫ５およびＥ．ｃｏｌｉ中で発現した
ｐ３５を等量混合することによってＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラ
ーゼ）融合蛋白質の形態に再構成し、グルタチオン−アガロースのアフィニティ
ークロマトグラフィによって精製した。この複合体の酵素活性は、ＣＤＫ１／サ
イクリンＢで説明したように、緩衝液Ｃ中で測定した。
【００６５】 ・ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけるタウのリン酸化 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるタウのリン酸化は、基質としてＧＳＫ−３βおよび
ヒト組換えタウ−３２蛋白質を使用して実施した。種々の濃度のアルスターパウ
ロンの存在下で、前述のＧＳＫ−３βの実験条件で３０分間インキュベートした
後、Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液を添加することによってキナーゼの反応を停止させた
。タウ蛋白質を１０％でＳＤＳ−ＰＡＧＥに溶解し、リン酸化の程度をオートラ
ジオグラフィによって視覚化した。
【００６６】 細胞およびウイルス：Ｓｆ９細胞（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇ
ｏ、ＣＡ）は、牛胎児血清 １０％およびゲンタマイシン ５０μｇ／ｍｌおよ
びアンフォテリシン ２．５μｇ／ｍｌを補ったＧｒａｃｅ単層培養培地（Ｇｉ
ｂｃｏ ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）中２７℃で培養した。Ｂａ
ｃｕｌｏＧｏｌｄはＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から、
およびｐＶＬ１３９２はＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎから入手した。
【００６７】 タウのトランスフェクション：ＸｂａＩおよびＢａｍＨＩを含む最も短いヒト
タウアイソフォームをｐＮＧ２細菌発現ベクター（Ｂｉｅｒｎａｔら、１９９３
、Ｎｅｕｒｏｎ、１１：１５３〜１６３）およびｈｔａｕ２３をコードする遺伝
子から切り取った。この遺伝子を同じエンドヌクレアーゼで切断したバキュロウ
イルストランスファーベクターｐＶＬ１３９２に挿入した。ＢａｃｕｌｏＧｏｌ
ｄ系を使用して、タウバキュロウイルスを含有するベクターを構築した。Ｂａｃ
ｕｌｏＧｏｌｄのＤＮＡは、致死欠損を含有するバキュロウイルスの変更型であ
る。
【００６８】 ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄのＤＮＡと相補的なバキュロウイルストランスファーベ
クターをコトランスフェクトすることによって、このウイルスＤＮＡの致死欠損
を修復し、ｈｔａｕ２３をコードする配列を有する生存可能なウイルス粒子を再
構成することが可能である。
【００６９】 トランスフェクションに使用したプラスミドＤＮＡは、ＱＩＡＧＥＮカートリ
ッジ（Ｈｉｌｄｅｎ、ドイツ）を使用して精製した。
【００７０】 単層（６０ｍｍの細胞培養容器当たり２×１０6細胞）で培養したＳｆ９細胞
に、カルシウムリン酸共沈殿法を使用して、バキュロウイルスＤＮＡ（Ｂａｃｕ
ｌｏＧｏｌｄ ＤＮＡ ０．５μｇ）およびｐＶＬ１３９２誘導体（２μｇ）を
コトランスフェクトした。感染後５日目に、感染した細胞における組換え蛋白質
の存在をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットによって調べた。
【００７１】 キナーゼ阻害剤によるＳｆ９細胞の処理 タウのリン酸化に対する阻害剤、アミノプルバラノールおよびアルスターパウ
ロンの効果を測定するために、ｈｔａｕ２３を発現するバキュロウイルスを感染
させたＳｆ９細胞を感染後３６時間（細胞は細胞過程が発達するために十分な濃
度のタウを既に発現している）阻害剤 ２０μＭで処理し、３時間してから収集
した。
【００７２】 タウのウェスタンブロット Ｓｆ９細胞に、ＭＯＩ１から５で組換えウイルスを感染させた。 細胞溶解物は、低張溶解緩衝液（ＨＬＢ）で調製した。 １６０００ｇで１５分間遠心した後、上清を回収して、そのＮａＣｌ濃度を５０
０ｍＭまで増加させた。次いで、この上清を１０分間沸騰させて、１６０００ｇ
で１５分間再度遠心した。蛋白質（３μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し
て、ＰＶＤＦ膜に移して、以下の抗体、すなわちＡＴ−８（１：２０００）、Ａ
Ｔ−１８０（１：１０００）、ＡＴ−１００（１：５００）、ＰＨＦ−１（１：
６００）およびＫ９ＪＡ抗タウポリクローナル抗体によるウェスタンブロットに
よって調べた。免疫染色をＥＣＬ化学ルミネセンス系（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｂｒ
ａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）を使用して視覚化した。
【００７３】 ・線条におけるＣＤＫ５のｉｎ ｓｉｔｕでの阻害 成熟マウス脳の線条切片を標準法に従って調製した。連続通気（９５％Ｏ2／
５％ＣＯ2）によって酸素を送り込んだクレブス重炭酸塩緩衝液中で平衡を監視
して、この切片を種々の濃度のアルスターパウロン、またはロスコビチン １０
μＭで６０分間処理するか、または同時間クレブス重炭酸塩緩衝液中に放置した
。この切片を沸騰させたＳＤＳ １％およびＮａＦ ５０ｍＭ中で超音波によっ
てホモゲナイズした。蛋白質の濃度を、ＢＣＡ法によって標準ＢＳＡ曲線を使用
して測定した。等量の蛋白質（８０μｇ）を、１５％アクリルアミドゲルを使用
したＳＤＳ−ＰＡＧＥに添加して、電気泳動によってニトロセルロース膜に移し
、Ｔｈｒ７５上のリン酸化ＤＡＲＰＰ−３２を選択的に検出するリン酸化特異的
抗体でイムノブロットした。
【００７４】 実施例１：２−ヨード−７，１２−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｄ］［１］
ベンズアゼピン−（５Ｈ）−オン（２−ヨードパウロン）
【００７５】
【化１０】 氷酢酸（１０ｍＬ）に溶かしたフェニルヒドラジン（１６２ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）および７−ヨード−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２，５−（３Ｈ，４Ｈ
）−ジオン（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌する。濃
硫酸（０．１ｍＬ）を添加して、攪拌を７０℃で１時間継続する。室温まで冷却
後、この混合物を５％酢酸ナトリウム水溶液に注ぐ。沈殿物を濾過によって除去
して、水で洗浄してエタノールから結晶化する。ベージュ色の結晶５７％が得ら
れる。融点３０３℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７０（ＮＨ）、１６４０（
Ｃ＝Ｏ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝３．
５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．０４〜７．１０（３，２Ｈ）、７．１９（「ｔ
」，７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，８．２ Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜
７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ
，１Ｈ，ラクタム ＮＨ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ，インドール ＮＨ）；Ｃ16 Ｈ11ＩＮ2Ｏ（３７４．１８）；計算値 Ｃ ５１．４、Ｈ ３．０、Ｎ ７．
５；実測値 Ｃ ５１．０、Ｈ ３．３、Ｎ ７．２。
【００７６】 実施例２：２−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−９−ニトロ−インドロ［３，２
−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン（２−ブロモ−９−ニトロパウ
ロン）
【００７７】
【化１１】 ７−ブロモ−５−（４−ニトロフェニルヒドラゾノ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジ
フェニルエーテル（２０ｍＬ）中で、窒素下で２時間還流する。室温まで冷却後
、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加する。沈殿を濾過して、ヘキサンで洗浄して、エ
タノール／トルエンから結晶化する。暗黄色の結晶が得られる（３５％）。融点
＞３３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（ＮＨ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝３．６９（ｓ，２Ｈ
，ＣＨ2）、７．２３（ｄ，１Ｈ，８．６ Ｈｚ）、７．５９〜７．６４（ｍ，
２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，２．０ Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，９．１
／２．０Ｈｚ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，１．５ Ｈｚ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ
，ラクタム ＮＨ）、１２．４６（ｓ，１Ｈ，インドール ＮＨ）；Ｃ16Ｈ10Ｂ
ｒＮ3Ｏ3（３７２．１９；計算値 Ｃ ５１．６、Ｈ ２．７、Ｎ １１．２、
Ｂｒ ２１．５；実測値 Ｃ ５１．５、Ｈ ３．０、Ｎ １０．８、Ｂｒ ２
１．３。
【００７８】 実施例３：２，３−ジメトキシ−７，１２−ジヒドロ−９−ニトロ−インドロ
［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン（２，３−ジメトキシ
−９−ニトロパウロン）
【００７９】
【化１２】 ７，８−ジメトキシ−５−（４−ニトロフェニルヒドラゾノ）−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）をジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中で窒素下で２時間還流する。室温まで
冷却後、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加する。沈殿物を濾過して、ヘキサンで洗浄
して、エタノール／トルエンから結晶化する。暗黄色の結晶が得られる（６３％
）、融点＞３３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０（ＮＨ）、１６６０（Ｃ＝Ｏ）
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝３．５８（ｓ
，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，ｌＨ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）
、７．５９（ｄ，１Ｈ，９．２ Ｈｚ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ，８．９／２．
３ Ｈｚ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，２．０ Ｈｚ）、９．９４（ｓ，１Ｈ，ラク
タム ＮＨ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ，インドール ＮＨ）；Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ5（
３５３．３５）；計算値 Ｃ ６１．２、Ｈ ４．３、Ｎ １１．９；実測値
Ｃ ６０．９、Ｈ ４．４、Ｎ １１．８。
【００８０】 実施例４：２，３−ジメトキシ−６−オキソ−５，６，７，１２−テトラヒド
ローインドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−９−カルボニトリル（９−
シアノ−２，３−ジメトキシパウロン）
【００８１】
【化１３】 ９−ブロモ−２，３−ジメトキシ−７，１２−ジヒドロ−インドロ［３，２−
ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン（３８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およ
びシアン化銅（Ｉ）（１７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン
（１０ｍＬ）中で２時間還流する。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を添加して
、反応混合物を１５分間攪拌する。沈殿物を濾過によって除去して、さらに１５
分間水（１０ｍＬ）およびエチレンジアミン（２．５ｍＬ）の混合物中で攪拌す
る。この沈殿物を濾過によって除去して、１０％シアン化物水溶液で洗浄してエ
タノール／トルエンから結晶化する。無色の結晶（４０％）が得られる。融点＞
３３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００／３２００（ＮＨ）、２２２０（ＣＮ）、
１６６０（Ｃ＝Ｏ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐ
ｍ）＝３．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．８
７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７
．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，８．６／１．５ Ｈｚ）、７．５
８（ｄ，１Ｈ，８．２ Ｈｚ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ，
ラクタム ＮＨ）、１２．１０（ｓ，１Ｈ，インドール ＮＨ）；Ｃ19Ｈ15Ｎ3
Ｏ3（３３３．３６）；計算値 Ｃ ６８．５、Ｈ ４．５、Ｎ １２．６；実
測値 Ｃ ６８．０、Ｈ ４．６、Ｎ １２．０。
【００８２】 実施例５：７−ブロモ−５−（４−ニトロフェニルヒドラゾノ）−４，５−ジ
ヒドロ−１−Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン ７−ブロモ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）ジオン（２
５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Ｋｕｎｉｃｋ Ｃ．（１９９１）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３２４、５７９〜５８１）、４−ニトロフェニルヒ
ドラジン塩酸塩（２８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２３
ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中で７０℃で１時間攪拌する。室
温まで冷却した後、混合物を酢酸ナトリウムの５％水溶液（２０ｍｌ）に注ぐ。
沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄して、エタノールから結晶化する。黄
色の結晶が得られ、収率は５２％である。融点３００℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ
）／３２２０（ＮＨ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４
００ＭＨｚ）：−δ（ｐｐｍ）＝２．５６〜２．５９および３．０２〜３．０６
（ｍ，ＡＡ’ＸＸ’，４Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2）、６．９９（ｄ，１Ｈ，８．１ Ｈ
ｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，９．２ Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，８．７／
２．６ Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，２．０ Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，
９．６ Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，８．７／２．６ Ｈｚ）、７．７５（
ｄ，１Ｈ，２．０ Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，９．６ Ｈｚ）、９．８７（
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；Ｃ16Ｈ15ＢｒＮ4Ｏ3（３８
９．２２）；計算値 Ｃ ４９．４、Ｈ ３．４、Ｎ １４．４、Ｂｒ ２０．
５；実測値 Ｃ ４９．１、Ｈ ３．４、Ｎ １４．１、Ｂｒ ２０．２。
【００８３】 実施例６：７，８−ジメトキシ−５−（４−ニトロフェニルヒドラゾノ）−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン ７，８−ジメトキシ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）ジオ
ン（２３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｃ．ら、（１９９９）Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２、２９０９〜２９１９）、４−ニトロフェニルヒドラジ
ン塩酸塩（５６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２４６ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中で７０℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した
後、混合物を酢酸ナトリウムの５％水溶液（２０ｍｌ）に注ぐ。沈殿物を濾過に
よって回収して、水で洗浄して、エタノールから結晶化する。黄色の結晶が得ら
れ、収率は６０％である。融点２８６℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）／３２６０
／３１８０（ＮＨ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４０
０ＭＨｚ）： −δ（ｐｐｍ）＝２．５３〜２．５６および２．９９〜３．０３（ｍ，ＡＡ’
ＸＸ’，４Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．８１（
ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３
２（ｄ，２Ｈ，９．２ Ｈｚ）、８．１３（ｄ，２Ｈ，９．２ Ｈｚ）、９．５
３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ5（３７
０．３８）；計算値 Ｃ ５８．４、Ｈ ４．９、Ｎ １５．１；実測値 Ｃ
５７．８、Ｈ ４．９、Ｎ １４．８。
【００８４】 実施例７：パウロンによるＧＳＫ−３β、ＣＤＫ５／ｐ３５およびＣＤＫ１／
サイクリンＢの阻害の研究 ・アルスターパウロン アルスターパウロンの活性を、数種の高度に精製されたキナーゼについて調べ
た。 キナーゼ活性は、適切な基質（ＧＳＫ−３β：ＧＳ１ペプチド、ＣＤＫ：ヒスト
ンＨ１）について、ＡＴＰ １５μＭの存在下で、アルスターパウロンおよびケ
ンパウロンの濃度を増加させて測定した。 活性は最大活性のパーセントとして表す。 得られた結果を図１および表１に示す。ＩＣ50値を用量／反応曲線から算出し、
μＭで表している。
【００８５】
【表１】 試験したキナーゼのほとんどはわずかに阻害されるか、または全く阻害されない
ことが分る（ＩＣ50＞１０μＭ）。 アルスターパウロンはＣＤＫ１／サイクリンＢに対する効果と同様に、ＣＤＫ２
／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５およびＧＳＫ−３
α／ＧＳＫ−３βを阻害する（ＩＣ50はそれぞれ、１５、２００、４０および４
ｎＭである）ことに注意されたい。
【００８６】 ・式Ｉによるその他のパウロン 以下に挙げた表２Ａおよび２Ｂおよび図２では、本発明による、使用したパウ
ロンのＧＳＫ−３β、ＣＤＫ５／ｐ２５およびＣＤＫ１／サイクリンＢに対する
阻害効果を示す。
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】 表２Ｂではまた、本発明による、使用したその他のパウロン誘導体のＧＳＫ３、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対するＩＣ50値を示す。化合物の欄には水素原子では
ない場合の各化合物の置換基が表す意味を示している。
【００９０】
【表５】 ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫに対する活性化合物の効果を比較するために、図３Ａ
から３Ｃは各酵素（ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ５／ｐ２５およびＧＳＫ−
３β）に対するＩＣ50値を２種類の他のキナーゼに対するＩＣ50値の関数として
示している。 この分析は、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対するパウロンの効力は密接に関連して
いるが、ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫに対してはそれほどではないことを示してい
る。
【００９１】 実施例８：ＡＴＰと競合したパウロンによるＧＳＫ−３βの阻害の研究 図４は、様々な濃度のアルスターパウロンにおけるＧＳＫ−３βの活性の測定
による動的データを表している。酵素活性は前述のように測定する。図４Ａ：１
／Ｖ対１／ＡＴＰの一次曲線。この反応混合物中のＡＴＰ濃度を０．５μＭから
４μＭまで変化させる。ＧＳ−１の濃度を４μＭで一定に維持する。挿入図は、
一次曲線から得られた濃度の関数としての勾配を示している。見かけの阻害定数
（Ｋｉ）を矢印で示している。 反応速度実験では、アルスターパウロンはまた、ＡＴＰと競合してＧＳＫ−３β
に結合することを示している。 見かけ上の阻害定数（Ｋｉ）は２０ｎＭである。
【００９２】 実施例９：ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｔｒｏにおけるＧＳＫ−３βによる
タウのリン酸化のアルスターパウロンによる阻害の研究 ＧＳＫ−３βの活性に対するアルスターパウロンの阻害効果は、微小管結合タ
ウ蛋白質について測定した。細菌において発現したヒト組換えタウ蛋白質はｉｎ
ｖｉｔｒｏにおいてＧＳＫ−３βによってリン酸化されることが可能で、このリ
ン酸化は用量に依存した挙動でアルスターパウロンによって阻害され、ＩＣ50は
３３ｎＭに近い。 図５Ａは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、その後オートラジオグラフィを行
った結果を示している。図５Ｂは、ｈｔａｕ２３を発現するＳｆ９細胞（未処理
対照）をアルスターパウロンまたはアミノプルバラノールに３時間曝露して得ら
れた結果を示している。細胞溶解物（ｈｔａｕ２３ ３μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによって分離し、クーマシーブルーで染色するか、または様々な抗体、リン酸
化とは無関係にタウを認識するＫ９ＪＡ（ｐａｎｔａｕ抗体）、Ｔｈｒ２１２お
よびＳｅｒ２１４でリン酸化されたタウを認識する（この反応はアルツハイマー
のタウ蛋白質に非常に特異的である）ＡＴ１００、ＰＨＦ−１（Ｓｅｒ３９６／
Ｓｅｒ−４０４のリン酸化）、ＡＴ８（Ｓｅｒ２０２／Ｔｈｒ２０５のリン酸化
）、およびＡＴ１８０（Ｔｈｒ２３１／Ｓｅｒ２３５のリン酸化）でイムノブロ
ットする。
【００９３】 実施例１０：ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＣＤＫによるＤＡＲＰＰ−３２リン酸化
の阻害の研究 ＣＤＫ／ｐ２５の生理学的基質である蛋白質ＤＡＲＰＰ−３２の役割が、最近
Ｂｉｂｂｌｅ Ｊ．Ａ．他（１９９９）、Ｎａｔｕｒｅ、４０２、６６９〜６７
１によって確認された。この蛋白質は、ＣＤＫ５／ｐ２５によってＴｈｒ７５が
リン酸化されるとＰＫＡの阻害剤となる。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ｐ３５−／−組
織におけるこの部位ではリン酸化は認められない。脳におけるアルスターパウロ
ンのＣＤＫ５阻害能力を測定するために、線条（脳のＤＡＲＰＰ−３２を発現し
ている領域）の切片を様々な濃度のアルスターパウロンで処理した。この切片を
０．１μＭ、１０μＭおよび５０μＭのアルスターパウロンと６０分間インキュ
ベートした。Ｔｈｒ７５上でのＤＡＲＰＰ−３２のリン酸化の程度を、リン特異
的抗体を使用したウェスタンブロットによって監視して、バンドを定量すること
によって評価した。得られた結果をそれぞれ図５Ａおよび図５Ｂに示す。アルス
ターパウロンは、ｉｎ ｓｉｔｕでＤＡＲＰＰ−３２のリン酸化を阻害すること
が可能であることが示されている。
【００９４】 実施例１１：活性成分として９−ニトロパウロンを使用したカプセルの調製 ９−ニトロパウロン ２０ｍｇを、ゼラチンカプセルを製造するために使用す
る標準的医薬品添加物と混合する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本願のアルスターパウロン（図１Ａ）およびケンパウロン（図１Ｂ）のＣＤＫ
、ＣＤＫ１／ＣＤＫ２、およびＧＳＫ−３に対する阻害活性をこれらのパウロン
の濃度の関数として表す図である。
【図２】 本発明のパウロンの構造式を表す図である。
【図３】 蛋白質キナーゼＧＳＫ３、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ５／ｐ２５の中の
１種に関する本発明のパウロンのＩＣ50値を、他の２種の蛋白質キナーゼに関す
るＩＣ50の関数として表す図である。
【図４】 ＡＴＰと競合させたアルスターパウロンによるＧＳＫ−３βの阻害を示した曲
線である。
【図５】 ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけるＧＳＫ−３βによるタウのリ
ン酸化に対するアルスターパウロンの阻害効果を現す図である。
【図６】 ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＣＤＫ５によるＴｈｒ７５のＤＡＲＰＰ−３２に対す
るリン酸化のアルスターパウロンによる阻害を表す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年４月２４日（２００２．４．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、−ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ−Ｓ、または−Ｃ−ＮＨＯＨ基を表し
、 −ＺはＣまたはＮを表し、 −Ｙは隣接した環と共にフェニルまたはチアゾリル残基を表し、 これらの誘導体を構成する環または環類は、必要であれば１個または複数のハ
ロゲン原子、水酸基、アルキレンヒドロキシ、アルキンアルキレンヒドロキシ、
アルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、アルコキシ、アルキレンアルコ
キシ、アルキレンシアノ基によって置換されており、アルキレン基は飽和または
不飽和であり、これらの基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、前記
鎖は必要であれば１個または複数の水酸基またはアミノ基、１個または複数のト
リフルオロメチル、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍは水
素原子、直鎖または枝分かれの、適切であれば１個または複数の水酸基および／
またはアミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニトロ
ソ、ニトロ、またはシアノ基で置換されており、 −Ｒ5は水素原子またはＣ1からＣ5アルキル基を表し、 −Ｒ12は水素原子、または−Ｃ−ＣＯ2−（ＣＨ3）3基を表す、 に対応するパウロン誘導体およびこれらの誘導体の生理学的に許容される塩の、
ＧＳＫ−３βの阻害に関連した病変の治療のための薬剤を製造するための使用。
【化２】 式中、−Ｘ、Ｒ5およびＲ12は請求項１で定義した通りであり、かつ −Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ11は同一または異なっていることが可能で、水素原
子、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、アルキレンヒドロキシ、ア
ルキンアルキレンヒドロキシ、アルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、
アルコキシ、アルキレンアルコキシまたはアルキレンシアノ基を表し、これらの
基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、アルキレン基は飽和または不
飽和であり、前記鎖は適切であれば、１個または複数の水酸基またはアミノ基、
トリフルオロメチル基、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍ
は水素原子、直鎖または枝分かれの、適切であれば１個または複数の水酸基およ
び／またはアミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニ
トロソ基、ニトロ基、またはシアノ基で置換されている、 に対応すること、および生理学的に許容される塩がこれらの誘導体の生理学的に
許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【化３】 式中置換基は式（ＩＩ）に関して請求項２で記載した意味を有する、 に対応することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【化４】 式中置換基は式（ＩＩ）に関して請求項２で記載した意味を有する、 に対応することを特徴とする請求項１に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 17/06 17/06 25/00 25/00 31/00 31/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メージュ、 ローラン フランス国 エフ−29680 ルスコフ ル ド ビル アケム 16 (72)発明者 クニック、 コンラット ドイツ連邦共和国 21149 バンブルク ストレメルカンプ 48アー Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC10 EE02 FF03 GG03 HH01 HH04 4C076 AA09 AA11 AA36 AA53 BB01 BB11 CC01 CC11 CC18 CC27 CC31 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA02 MA05 MA17 MA27 MA35 MA37 MA52 MA66 NA14 ZA01 ZA36 ZA81 ZA89 ZB26 ZB31 ZB33

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、−ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ−Ｓ、または−Ｃ−ＮＨＯＨ基を表し
    、 −ＺはＣまたはＮを表し、 −Ｙは隣接した環と共にフェニルまたはチアゾリル残基を表し、 これらの誘導体を構成する環または環類は、必要であれば１個または複数のハ
    ロゲン原子、水酸基、アルキレンヒドロキシ、アルキンアルキレンヒドロキシ、
    アルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、アルコキシ、アルキレンアルコ
    キシ、アルキレンシアノ基によって置換されており、アルキレン基は飽和または
    不飽和であり、これらの基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、前記
    鎖は必要であれば１個または複数の水酸基またはアミノ基、１個または複数のト
    リフルオロメチル、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍは水
    素原子、直鎖または枝分かれの、適切であれば１個または複数の水酸基および／
    またはアミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニトロ
    ソ、ニトロ、またはシアノ基で置換されており、 −Ｒ5は水素原子またはＣ1からＣ5アルキル基を表し、 −Ｒ12は水素原子、または−Ｃ−ＣＯ2−（ＣＨ3）3基を表す、 に対応するパウロン誘導体およびこれらの誘導体の生理学的に許容される塩の、
    ＧＳＫ−３βを阻害する薬剤を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 前記パウロン誘導体が、式（ＩＩ）、 【化２】 式中、−Ｘ、Ｒ5およびＲ12は請求項１で定義した通りであり、かつ −Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ11は同一または異なっていることが可能で、水素原
    子、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、アルキレンヒドロキシ、ア
    ルキンアルキレンヒドロキシ、アルキンヒドロキシシクロヘキシル、アルキル、
    アルコキシ、アルキレンアルコキシまたはアルキレンシアノ基を表し、これらの
    基はＣ１からＣ１８の直鎖または枝分かれであり、アルキレン基は飽和または不
    飽和であり、前記鎖は適切であれば、１個または複数の水酸基またはアミノ基、
    トリフルオロメチル基、−ＣＯＭ、−ＣＯＯＭ、または−ＣＨ2ＣＯＯＭ基（Ｍ
    は水素原子、直鎖または枝分かれの、適切であれば１個または複数の水酸基およ
    び／またはアミノ基によって置換されたＣ１からＣ１８アルキル基を表す）、ニ
    トロソ基、ニトロ基、またはシアノ基で置換されている、 に対応すること、および生理学的に許容される塩がこれらの誘導体の生理学的に
    許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記パウロン誘導体が、式（ＩＩＩ）、 【化３】 式中置換基は式（ＩＩ）に関して請求項２で記載した意味を有する、 に対応することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記パウロン誘導体が、式（ＩＶ）、 【化４】 式中置換基は式（ＩＩ）に関して請求項２で記載した意味を有する、 に対応することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 ＸがＣ＝Ｏを表すことを特徴とする、請求項２から４のいず
    れか一項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 ＸがＣ−Ｓ−ＣＨ3またはＣ−Ｓを表すことを特徴とする、
    請求項２から４のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 Ｘが−Ｃ−ＮＨＯＨを表すことを特徴とする、請求項２から
    ４のいずれか一項に記載の使用。
  8. 【請求項８】 前記パウロン誘導体が式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対応す
    ることを特徴とし、 Ｒ9が−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、Ｃ1からＣ5アルキル、特
    にメチル、または水素原子から選択され、Ｒ2および／またはＲ3が（アルキル基
    のためにＣ1からＣ3を有する）アルコキシ特にメトキシ、アルキレンシアノ、ビ
    ニルアルコキシ、またはプロピレンから選択され、その他の置換基が水素である
    、請求項２または３に記載の使用。
  9. 【請求項９】 ＧＳＫ−３βＣＤＫ１およびＣＤＫ５を選択的に阻害する薬
    剤を製造するための請求項２に記載の式（ＩＩ）のパウロン誘導体の使用であっ
    て、 式中、Ｘ＝ＣＯであり、Ｒ9は−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、
    Ｈから選択され、およびＲ2および／またはＲ3がＨ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、特に
    メトキシ、アルキレンシアノ、特にメチレンシアノを表し、その他の置換基が水
    素である誘導体の、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 Ｘ＝ＣＯであり、Ｒ9は−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｂｒ、−Ｃｌ
    または−ＣＦ3であり、その他の置換基が水素を表すことを特徴とする、請求項
    ９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 Ｘ＝ＣＯであり、Ｒ9が前記で記載した意味を有し、Ｒ2お
    よびＲ3がいずれもＣ1からＣ5アルコキシ基、特にメトキシを表すか、またはＲ2 はアルキレンシアノ基、特にエチレンシアノ基を表すことを特徴とする、請求項
    ９に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 Ｒ9が請求項８から１１のいずれか一項で定義された通り
    であり、特にハロゲン原子、特に臭素を表すことを特徴とする、請求項６に記載
    の使用。
  13. 【請求項１３】 ＧＳＫ−３β、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５の阻害剤である薬
    剤を製造するための９−ニトロ−７，１２−ジヒドロインドロ［３，２−ｄ］［
    １］−ベンズアゼピン−６−（５Ｈ）−オンの使用。
  14. 【請求項１４】 ＧＳＫ−３βを選択的に阻害する薬剤を製造するための、
    請求項２で記載した式（ＩＩ）のパウロンであって、Ｘ＝ＳＣＨ3であり、Ｒ9は
    請求項８から１１のいずれか一項で定義した通りであり、特にハロゲン原子、特
    に臭素を表すパウロンの使用。
  15. 【請求項１５】 請求項３に記載の式（ＩＩＩ）のパウロン誘導体であって
    、Ｒ9が請求項８から１１のいずれか一項で定義された通りであり、その他の置
    換基が水素原子を表すパウロン誘導体のＧＳＫ−３βおよびＣＤＫ１に対してよ
    り大きな選択性を有するＧＳＫ−３β、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５の阻害剤である
    薬剤を製造するための、使用。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤が経口投与用に、ゼラチン剤、錠剤、トローチ剤
    またはカプセル剤の形態で調製されることを特徴とする、請求項１から１５のい
    ずれか一項に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 前記薬剤が注射によって投与するために、液剤の形態で調
    製されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ＧＳＫ−３βおよびＣＤＫ５に関連した病変の治療のため
    の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 新規化合物としての、９−シアノ−２，３−ジメトキシパ
    ウロン。
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