DE69821749T2

DE69821749T2 - Benzimidazol-derivate und ihre pharmazeutisch verträglichen salze

Info

Publication number: DE69821749T2
Application number: DE69821749T
Authority: DE
Inventors: Shozo Hanno-shi YAMADA; Toshiyuki Higashimatsuyama-shi HOSOYA; Kazuhiro Hanno-shi KITAGAWA; Shin-ichi Hanno-shi INOUE; Mamoru Iruma-gun KINIWA; Tetsuji Tokorozawa-shi ASAO
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2018-11-07
Also published as: PT974589E; US6248768B1; JP3271991B2; CA2276405C; EP0974589B1; AU738772B2; KR100401314B1; EP0974589A1; ES2216322T3; DK0974589T3; CA2276405A1; DE69821749D1; WO1999024425A1; KR20000069942A; AU9762198A; ATE259797T1; EP0974589A4

Description

Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate und pharmakologisch annehmbare Salze davon, die sowohl eine inhibierende Aktivität in Bezug auf die Interleukin-(IL)4-Bildung als auch auf die Phosphodiesterase IV (PDE(IV)) haben und als therapeutische oder präventive Arzneimittel für akute und chronische entzündliche Krankheiten, wie atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, bronchiales Asthma und Glomerulonephritis nützlich sind. Sie betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Was entzündliche Krankheiten anbetrifft, so sind zahlreiche Medikamente in den letzten Jahren entwickelt worden, die in der Lage sind, Entzündungen im akuten Stadium zu inhibieren, aber Medikamente, welche Entzündungen im chronischen Stadium sehr wirksam inhibieren können, sind immer noch selten, so dass ihre Entwicklung eine dringende Aufgabe ist. Des Weiteren ist auch ein entzündungshemmendes Arzneimittel, das ohne Unterschied zwischen dem akuten Stadium und dem chronischen Stadium verwendet werden kann, auf dem klinischen Gebiet nützlich.
Unter solchen Umständen wurden Versuche gemacht, nach Medikamenten mit Phosphodiesterase IV (PDE(IV))-inhibierender Aktivität zu erforschen und sie zu entwickeln. Dies beruht auf der Information, dass PDE(IV) bei akuten und chronischen entzündlichen Krankheiten involviert ist (siehe z. B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 266(1), 306–313 (1993), Br. J. Pharmacol., 120(2), 289–297 (1997) und Am. J. Respir. Crit. Care Med., 149(5), 1153–1159 (1994)). In der Realität sind die bislang entwickelten Arzneimittel, die eine solche Aktivität aufweisen, nur für akute entzündliche Krankheiten wirksam, jedoch nicht in hinreichender Weise bei chronischen entzündlichen Krankheiten. Man nimmt an, dass bestimmte Mitglieder der Cytokine, die durch Th2-Zellen als eine der Untergrupen von CD4⁺-T-Zellen produziert werden, bei dem Beginn entzündlicher Krankheiten eine wichtige Rolle spielen, und unter ihnen ist das Interleukin (IL)-4 besonders in entzündlichen Krankheiten in chronischem Zustand betroffen (siehe beispielsweise Am. J. Physiol., 272(2 Pt 1), L 253–261 (1997), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 10(5), 526– 532 (1994) und ebda., 13(1), 54–59 (1995)).
Folglich wird die Entwicklung eines Arzneimittels mit sowohl PDE(IV)-inhibierender Aktivität und einer die IL-4-Bildung inhibierenden Aktivität in einem antiinflammatorischen Arzneimittel resultieren, das sowohl für die akuten als auch die chronischen entzündlichen Krankheiten wirksam ist. Derzeit ist PDA-641 als eine solche Verbindung vorgeschlagen worden (vgl. Allergy Clin. Immunol., 93, 286 (1994)), aber diese Verbindung ist nicht zufrieden stellend aufgrund ihrer schwachen IL-4-Bildung inhibierenden Aktivität.
Benzimidazolderivate sind als Arzneimittel in großem Umfang untersucht worden. Die JP-A-3-14579 beschreibt Benzimidazolderivate mit einer Imidazolgruppe und einer Tria zolgruppe, aber die Verbindung wird nur als therapeutisches Mittel für Herzkrankheiten und als therapeutisches Mittel für Duodenalulkus offenbart, so dass die Verbindung nicht als antiinflammatorisches Mittel bekannt ist (der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet "ungeprüfte offengelegte japanische Patentanmeldung").
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 94/12461 beschreibt ein Benzimidazolderivat, welches PDE-(IV)-inhibierende Aktivität aufweist und das für zahlreiche entzündliche Krankheiten verwendet wird, aber das Benzimidazolderivat ist von der erfindungsgemäßen Verbindung unterschiedlich im Hinblick auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Triazolrings an dem kondensierten Phenylring und seine Wirkungen auf sowohl akute als auch chronische entzündlichen Krankheiten sind nicht wie erwartet.
Die vorliegende Erfindung will eine Verbindung bereitstellen, die sowohl eine inhibierende Aktivität auf die IL-4-Bildung als auch eine PDE-(IV)-inhibierende Aktivität aufweist und zur Behandlung oder Verhütung akuter und chronischer entzündlicher Krankheiten nützlich ist.
Als Ergebnis der umfangreichen Untersuchung haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die vorher erwähnte Aufgabe durch ein neues Benzimidazolderivat gelöst werden kann, indem eine Triazolgruppe in 5-Stellung des Benzimidazolkerns eingeführt wird und die Substitutionsstellungen der zwei Alkoxygruppen, die an der in 2-Stellung gebundenen Phenylgruppe als Substituenten vorliegen sollen, festgelegt bzw. spezifiziert werden, wodurch diese Erfindung gemacht wurde.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Benzimidazolderivat der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
worin A eine 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Substituentengruppe aufweisen kann, ausgewählt aus einem monocyclischen alicylischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, einem alicyclischen Kohlenwasserstoffrest eines vernetzten Ringsystems oder polycyclischen Systems und einer Phenylgruppe, und wobei der alicyclische Kohlenwasserstoffrest ein monocyclischer alicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, der eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, oder ein alicycli scher Kohlenwasserstoffrest eines vernetzten Ringsystems oder polycyclischen Systems ist; R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt; und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom darstellt, ausgewählt aus einer Acylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-niederen Alkylgruppen, einer Aralkylgruppe, einer Alkoxyalkylgruppe, einer Alkoxyalkoxyalkylgrupe und einer Aralkyloxyalkylgruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die durch die eben beschriebene Formel (I) dargestellten Benzimidazolderivate oder pharmakologisch annehmbaren Salze davon (im Weiteren als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet) weisen hervorragende Wirkungen hinsichtlich sowohl ihrer inhibitorischen Aktivität auf die IL-4-Bildung als auch ihrer PDE-(IV)-inhibitorischen Aktivität auf und sind zur Behandlung zahlreicher akuter und chronischer entzündlicher Krankheiten nützlich.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. Verbindungen und einen pharmakologischen Träger umfasst.
Insbesondere stellt sie ein Allergien oder Entzündungen hemmendes Mittel bereit, das eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmakologischen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der vorher erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung, des therapeutisch oder präventiv wirksamen Mittels zur Behandlung akuter und chronischer entzündlicher Krankheiten und des Allergien (bzw. Antiallergikums) oder Entzündungen hemmenden Mittels bereit.
Beispiele für den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in R₁ oder R₂ schließen geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl; und geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Dimethylallyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1,3-Butandienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und 1,4-Hexandienyl ein; wovon geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind und Methyl, Isopropyl und Isopentyl besonders bevorzugt sind.
Beispiele für den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem alicyclischen Kohlenwasserstoffrest gemäß R₁ oder R₂ schließen die vorher erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste ein, die weiter monocyclische alicyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweisen, die eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, Cyclohexenyl, 2-Methyl-2-cyclohexenyl, 3-Methyl-2-cyclohexenyl, 4-Ethyl-2-cyclohexenyl, Cycloheptanyl und Cycloheptenyl, aufweisen; oder alicyclische Kohlenwasserstoffreste des vernetzten Ring- oder polycyclischen Systems aufweisen, wie Bicyclobutanyl, Bicyclooctanyl, Norbornyl, Norborenyl und Indanyl; und bevorzugt sind geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind, mehr bevorzugt Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl.
Beispiele für den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest gemäß R₁ oder R₂ schließen die vorher erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste ein, die weiter einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl oder Naphthyl, aufweisen, wovon ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit Phenylgruppe bevorzugt ist und Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Cinnamyl besonders bevorzugt sind.
Beispiele für den alicyclischen Kohlenwasserstoffrest gemäß R₁ oder R₂ schließen die vorher erwähnten monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen können, und die vorher erwähnten alicyclischen Kohlenwasserstoffreste vom vernetzten Ring- oder polycyclischen System, von denen monocyclische alicyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, ein; und Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl sind besonders bevorzugt.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren bestimmte Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch isomeren Formen und geometrisch isomeren Formen in Abhängigkeit von der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome und sämtliche dieser Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Obwohl üblicherweise verwendete optische Trennungsverfahren zur Isolation der optisch aktiven Substanzen der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können optisch aktive Substanzen auch erhalten werden, indem sie durch Trennung mittels HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven Säule fraktioniert werden. Ein Beispiel für eine optisch aktive Säule ist CHIRALPAK AD, hergestellt von Daicel Chemical Industries.
R₃ ist ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe und ein Halogenatom, aber R₃ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe. Niedrigalkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy und n-Hexyloxy, wovon Methoxy, Ethoxy und Pentyloxy bevorzugt sind, und Methoxy und n-Pentyloxy am meisten bevorzugt sind.
Niedrigalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t- Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl, wovon Methyl und Ethyl bevorzugt sind. Beispiele für Halogenatome schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Die Substituentengruppe von R₃ kann mindestens in einer der 4-, 6- und 7-Stellungen an dem Benzimidazolkern substituiert sein, vorzugsweise aber an der 6-Stellung.
Die das Stickstoffatom schützende Gruppe von R₄, die im Körper leicht hydrolysiert werden kann, wird ausgewählt aus Acylgruppen, wie Acetyl, Benzoyl und Pivaloyl; Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen, wie Phenoxycarbonyl; geradkettigen oder verzweigtkettigen Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl; Hydroxyniedrigalkylgruppen, wie Hydroxymethyl und Hydroxyethyl; Aralkylgruppen, wie Benzyl und Trityl; Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl und Ethoxyethyl; Alkoxyalkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Ethoxyethoxymethyl und Ethoxyethoxyethyl; und Aralkyloxyalkylgruppen, wie Benzyloxymethyl, Trityloxymethyl, Benzyloxyethyl und Trityloxyethyl.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate der Formel (I) schließen Mineralsäuresalze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Nitrat, und Salze organischer Säuren, wie Fumarat, Maleat, Tartrat, Toluolsulfonat und Methansulfonat, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, beruhend auf dem Benzimidazol-Skelett in tautomerer Form existieren und solche Isomere werden von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
Die erfidungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten einschließlich Hydraten und amorphen oder polymorphen Formen vorliegen.
Was die vorher erwähnte Formel (I) anbetrifft, so ist ein Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon bevorzugt, worin A 1,2,4-Triazol-1-yl ist, R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und jeder für eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die einen monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, oder einen monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe ist und R₄ für ein Wasserstoffatom steht und mehr bevorzugt ist ein Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, worin A 1,2,4-Triazol-1-yl ist, R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeder für Methyl, Isopropyl, Isopentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl steht, R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₄ ein Wasserstoffatom ist.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate der Formel (I) können aus verschiedenen Verbindungen hergestellt werden. Z. B. wird das Benzimidazolderivat durch ein Verfahren ge mäß Methoden hergestellt, die in "Heterocyclic Compounds Benzimidazoles and Congeric Tricyclic Compounds, Part 1, 2", herausgegeben von P. N. Preston und "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 5", herausgegeben von A. R. Katritzky und C. W. Rees, beschrieben sind, hergestellt, wie es in dem folgenden Reaktionsverfahren A dargestellt ist.
(Reaktionsverfahren A)
In den obigen Formeln sind A, R₁, R₂ und R₃ wie voranstehend definiert und X steht für ein Halogenatom.
Jede Stufe des obigen Reaktionsverfahrens wird, zur Erläuterung, in der folgenden Weise durchgeführt.
(Stufe a)
Die Verbindung der Formel (3) kann hergestellt werden, indem die bekannte Verbindung (1), wie sie z. B. in Journal of Chemistry Society, Perkin Trans I, 2751 (1994) offenbart ist, mit der bekannten Verbindung (2) in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base gemäß den Methoden, die beispielsweise in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, Nr. 23, 4455– 4463 (1992) und der JP-A-3-14579 offenbart sind, umgesetzt wird.
Beispiele für die Base schließen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhyrid ein. Bei der Durchführung der Reaktion werden 1 bis 2 mol der Verbindung (2) und Base verwendet, bezogen auf 1 mol der Verbindung (1). Die Reaktionstemperatur beträgt im Allgemeinen etwa 50 bis 150°C, vorzugsweise 100 bis 120°C. Die Reaktionszeit ist im Allgemeinen 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 3 bis 6 Stunden.
(Stufe b)
Die Verbindung der Formel (4) wird durch Reduktion der Verbindung der Formel (3) hergestellt. Die Reduktionsmethode kann aus den folgenden Methoden 1) bis 3) ausgewählt werden.
1) Die Verbindung wird durch Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators reduziert. Das inerte Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, mit der Maßgabe, dass es an der Reaktion nicht teilnimmt, Beispiele hierfür schließen Methanol, Ethanol und Ethylacetat ein.
Beispiele für den Katalysator schließen Palladium-Kohle, Raney-Nickel und Platinoxid ein. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 bis 0,5 g, bezogen auf 1 g der Verbindung der Formel (3), verwendet. Die Reaktion wird unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 20 kg/cm² bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 60°C über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
2) Die Verbindung wird in einem sauren oder alkalischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metalls oder Metallsalzes reduziert. Beispiele für das Metall und das Metallsalz schließen Zink, Aluminium, Zinn, Eisen, Zinn(II)-chlorid, Eisen(II)-chlorid und Eisen(II)-sulfat ein. Beispiele für das saure Lösungsmittel schließen Essigsäure, Salzsäure und Schwefelsäure ein, wobei sie einzeln oder in Kombination mit Wasser, Methanol oder Ethanol verwendet werden können. Beispiele für das alkalische Lösungsmittel schließen flüssigen Ammoniak, wässrige Natriumhydroxidlösung und wässrige Kaliumhydroxidlösung ein. Das Metall oder Metallsalz wird in einer Menge von 3 bis 50 mol, vorzugsweise 5 bis 10 mol, bezogen auf die Verbindung (3), verwendet. Die Temperatur dieser Reaktion beträgt im Allgemeinen 5 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 26 Stunden, durchgeführt.
3) Die Verbindung wird durch Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallsalzes oder Metalloxids und Aktivikohle reduziert. Beispiele für das Metallsalz und das Metalloxid schließen Eisen(III)-chlorid und Eisen(III)-oxid ein. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, mit der Maßgabe, dass es nicht an der Reaktion teilnimmt, und Beispiele hierfür schließen Methanol, Ethanol und Ethylacetat ein. Das Metallsalz oder Metalloxid wird in einer Menge von 0,6 bis 1,0 Mol-% verwendet, Aktivikohle wird in einer Menge von 1/10 Gew.-Teilen eingesetzt und Hydrazin wird in einer Menge von 1,5 bis 2,0 mol verwendet, bezogen auf die Verbindung (3). Die Temperatur dieser Reaktion beträgt im Allgemeinen 50 bis 100°C, vorzugsweise wird die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels verwendet. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden, durchgeführt.
(Stufe c)
Das Benzimidazolderivat der Formel (Ia) wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel (4) mit dem Benzimidazolderivat der Formel (5) in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels oder Natriumhydrogensulfit umgesetzt wird.
Das Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, mit der Maßgabe, dass es nicht an der Reaktion teilnimmt und Beispiele hierfür schließen Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Nitrobenzol ein. Das Benzimidazolderivat (5) wird in einer Menge von 1,0 bis 1,5 mol verwendet, das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1,0 bis 2,0 mol eingesetzt und Natriumhydrogensulfit wird, sofern verwendet, in derselben Menge, bezogen auf die Verbindung (4), eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 70 bis 150°C und die Reaktionszeit reicht von 1 bis 18 Stunden.
Das Benzimidazolderivat der Formel (5) kann gemäß der in Journal of Medicine Chemistry, Bd. 37, S. 1696–1703 (1994) beschriebenen Methode hergestellt werden, indem Vanillin oder Isovanillin als Ausgangsmaterial verwendet wird, und seine Alkylierung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Beispiele für die Base schließen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrid ein. Bei der Durchführung der Reaktion werden 1 bis 2 mol eines Alkylhalogenids und 1 bis 2 mol einer Base, bezogen auf 1 mol an Ausgangsmaterial, eingesetzt. Die Temperatur dieser Reaktion reicht im Allgemeinen von 50 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis 90°C. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden.
Das Derivat kann auch hergestellt werden, indem eine entsprechende Alkoholverbindung mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran unter Dehydratisierung alkyliert wird. Bei Durchführung dieser Reaktion werden 1 bis 2 mol der Alkoholverbindung, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, bezogen auf 1 mol des Ausgangsmaterials, verwendet. Die Reaktionstemperatur reicht von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit reicht von 1 bis 24 Stunden.
Die durch das vorher erwähnte Reaktionsverfahren A auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (Ia) kann eine Schutzgruppe aufweisen, die an das Stickstoffatom des Benzimidazol-Skeletts eingeführt ist und zwar gemäß üblichen Verfahren, wie sie beispielsweise in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 93/14083 offenbart sind.
Die durch das vorher erwähnte Reaktionsverfahren A auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung kann in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, indem üblicherweise verwendete Abtrennungs- und Reinigungsmittel bzw. -techniken, wie Säulenchromatographie, Umkristallisation und Verdampfen unter reduziertem Druck angewendet werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, das therapeutische oder zur Prävention dienende Mittel für akute und chronisch entzündliche Krankheiten und das gegen Allergien und Entzündungen wirksame Mittel der vorliegenden Erfindung kann zu pharmazeutischen Zubereitungen auf die üblicher Weise unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Träger verarbeitet werden. Beispiele für die Träger, die verwendet werden, schließen diejenigen ein, die üblicherweise in Arzneimitteln verwendet werden, wie Füllstoffe, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel, ein Farbstoff, ein Geschmackskorrektiv, ein Ordnungskorrektiv und ein oberflächenaktives Mittel.
Die Darreichungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist, wenn sie als therapeutisches Mittel in Säugetieren einschließlich Menschen verwendet wird, keinen besonderen Beschränkungen unterworfen und kann gegebenenfalls in Abhängigkeit von dem jeweiligen therapeutischen Zweck ausgewählt werden und illustrative Beispiele schließen parenterale Zubereitungen, wie Injektionen, Suppositorien, externe Zubereitungen (z. B. Salben und Pflaster) und Aerosole und orale Zubereitungen, wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Pillen, Suspensionen und Emulsionen, ein.
Die vorher erwähnten verschiedenen Arzneimittel werden zu pharmazeutischen Zubereitungen durch an sich bekannte Verfahren verarbeitet.
Bei der Herstellung von oralen festen Darreichungsformen, wie Tabletten, Pulvern und Granulaten, schließen Beispiele der verwendeten Träger Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure, Methylcellulose, Glycerin, Natriumalginat und Akazin, Bindemittel, wie einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Shellak, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Wasser, Ethanol und Kaliumphosphat, Sprengmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminaran-Pulver, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-Sorbitfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose, Zersetzungsinhibitoren, wie Saccharose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, wasserhaltige Mittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, und kolloidales Kieselgel, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver und Polyethylenglykol ein. Je nach Bedarf können Tabletten zu beschichteten Tabletten verarbeitet werden, indem übliche Überzüge, wie Tabletten mit Zuckerüberzug, Tabletten mit Gelatineüberzug, enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, zweischichtige Tabletten und vielschichtige Tabletten verwendet werden. In Bezug auf die Dosierungs- bzw. Darreichungsform der Pillen schließen Beispiele der zu verwendenden Träger Füllstoffe, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtetes Pflanzenöl, Kaolin und Talk, Bindemittel, wie gepulvertes Akazin, gepulvertes Tragant, Gelatine und Ethanol, und Sprengmittel, wie Laminaran und Agar, ein.
Kapseln werden hergestellt, indem der Wirkstoff mit den vorher erwähnten verschiedenen Trägern vermischt wird und geeignete Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, oder weiche Kapseln mit dem Gemisch gefüllt werden.
Die Dosierungsform von Suppositorien kann erzeugt werden, indem ein geeigneter Absorptionsbeschleuniger Trägerstoffen, wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, Lanolin, einem höheren Alkohol, höheren Alkoholestern, Gelatine, halb-synthetischem Glycerid und Witepsol (Handelsbezeichnung, hergestellt von Dynamite Nobel) zugesetzt wird.
Beispiele für die bei der Herstellung von Dosierungsformen für Injektionen verwendeten Träger schließen Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierten Isostearylalkohol, polyoxylierten Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Mittel zur Einstellung des pH-Werts und Puffer, wie Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat, und Stabilisierungsmittel, wie Natriumpyrosulfit, Ethylendiamintetraessigsäure, Thioglycolsäure und Thiomilchsäure, ein. In diesem Fall kann die pharmazeutische Zubereitung Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge enthalten, die ausreichend zur Herstellung einer isotonischen Lösung ist. Sie kann auch andere Zusätze, wie ein Solubilisierungs-Hilfsmittel, ein Linderungsmittel und ein lokales Anästhetikum, enthalten. Durch Zugabe dieser Träger können subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionen auf die übliche Weise hergestellt werden.
Die flüssigen Zubereitungen können wässrige oder ölartige Suspensionen, Lösungen, Sirupe oder Elixiere sein, und sie werden hergestellt, indem allgemeine Zusatzstoffe in der üblichen Weise verwendet werden.
Wenn Dosierungs- bzw. Darreichungsformen für Salben, wie Pasten, Cremen und Gele, hergestellt werden, werden allgemein verwendete Materialien, wie eine Grundlage, ein Stabilisierungsmittel, ein Befeuchtungsmittel und ein Konservierungsmittel, formuliert und in Abhängigkeit von dem jeweiligen Zweck gemischt und zu den entsprechenden Zubereitungen verarbeitet. Beispiele für die zu verwendende Grundlage schließen weißes Petrolatum, Paraffin, Glycerin, ein Cellulosederivat, Polyethylenglykol, Silikon und Bentonit ein. Beispiele für das zu verwendende Konservierungsmittel schließen Methylparahydroxybenzoat, Ethylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat ein.
Klebstoffartige Zubereitungen können auf die übliche Weise hergestellt werden, indem die vorher erwähnten Salben, wie Cremen, Gele oder Pasten, auf einem üblichen Träger aufgebracht werden. Beispiele für den geeigneten Träger schließen gewebte oder nicht-gewebte Stoffe aus Baumwolle, Kunstseide oder chemischen Fasern und Filmen und Schaumstoffschichten aus Polymeren, wie weichem Vinylchlorid, Polyethylen und Polyurethan, ein.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die in den vorher erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein soll, variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen, wie der Dosierungsform, des Verabreichungswegs und der Dosierungstherapie, so dass die Menge nicht pauschal bestimmt werden kann. Sie solle für jeden Fall aus einem breiten Bereich ausgewählt werden, aber die pharmazeutischen Zubereitungen können die Verbindung allgemein in einer Menge von etwa 1 bis 70 Gew.-% enthalten.
Verabreichungsverfahren für die vorher erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen, wie die innerliche Verabreichung, die orale Verabreichung, die rektale Verabreichung, die buckale Anwendung und die perkutane Absorption, sind nicht besonders beschränkt, sondern werden gegebenenfalls in Abhängigkeit z. B. von der Dosierungsform, des Alters, des Geschlechts und anderen Zuständen jedes Patienten und des Grads von Symptomen jedes Patienten verordnet. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht und Suppositorien rektal. Im Fall von Injektionen werden diese durch intravenöse Injektion als solchen oder nach Vermischen mit einer üblichen Ersatzlösung, wie z. B. von Glucose oder Aminosäu,ren oder, falls erforderlich, allein bzw. einzeln durch intraarterielle Infuzsion, intramuskuläre Injektion, intrakutane Injektion, subkutane Injektion oder intraperitoneale Injektion verabreicht. Salben werden beispielsweise auf die Haut oder die Mundschleimhaut aufgetragen.
Die Dosierung des Wirkstoffs der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung wird optional, beruhend auf dem Applikationsverfahren, dem Alter, dem Geschlecht und dem Krankheitszustand bzw. -grad jedes Patienten, der Art der zu verabreichenden erfindungsgemäßen Verbindung und anderen Bedingungen ausgewählt, aber sie kann im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg/kg/Tag liegen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können verabreicht werden, indem die oben genannte Tagesdosis in 1 bis 4 Dosen pro Tag aufgeteilt wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist ein Diagramm, welches die Röntgen-Pulverdiffraktion der in dem erfindungsgemäßen Beispiel 1-b erhaltenen Verbindung 1b zeigt.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Das Folgende beschreibt illustrativ die vorliegende Erfindung anhand neuer Verbindungen unter den Verbindungen der Formel (1) unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele, erfindungsgemäße und Testbeispiele, obwohl die Erfindung dadurch nicht eingeschränkt wird.
[Bezugsbeispiel 1] Herstellung von 5-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-nitroanilin
Eine 10,0 g-Portion 5-Chlor-2-nitroanilin, 8,0 g 1,2,4-Triazol und 16,0 g Kaliumcarbonat wurden in 50 ml DMF suspendiert und 5 Stunden lang unter Erhitzen auf 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit gereinigtem Wasser gewaschen. Durch Waschen der Kristalle mit Methanol wurden 10,0 g (84% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten. Ihre physikalischen Eigenschaften sind nachstehend wiedergegeben.
Schmp.: 259–261°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 7,18 (1H, dd, J = 2,3, 9,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,69 (2H, br-s), 8,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,30 (1H, s), 9,37 (1H, s)
[Bezugsbeispiel 2] Herstellung von 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)-o-phenylendiamin
(1) Eine 20,0 g-Portion von 5-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-nitroanilin, das durch die Methode nach dem Bezugsbeispiel 1 erhalten worden war, wurde in 400 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde mit 5,0 g 10% Palladium-Kohle-Katalysator vermischt und einer Hydrierung unter Verwendung eines Parr-Reduktionsapparats unterworfen. Nach vollständiger Absorption des Wasserstoffs wurde die Reaktionslösung mit Aktivkohle vermischt und über Celite filtriert. Das resultierende Filtrat wurde eingedampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat vermischt und anschließend wurden die so erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wo durch 14,0 g (82% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind nachstehend wiedergegeben.
Schmp.: 180–182°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 4,72 (2H, br-s), 4,82 (2H, br-s), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,89 (1H, s)
(2) Eine 49,5-g-Portion 5-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-nitroanilin, das durch das Verfahren gemäß Bezugsbeispiel 1 erhalten worden war, wurde in 250 ml 95%igem Ethanol suspendiert und die Suspension wurde mit 37,0 ml 5 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung vermischt und auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden insgesamt 54,0 g Zinkpulver in 5 g-Portionen in Intervallen von 10 Minuten zugesetzt. Nach 1stündigem Rückflusskochen wurde das Reaktionsgemisch heiß über Celite abfiltriert und anschließend wurde das resultierende Filtrat abgekühlt.
Danach wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen, wodurch 37,6 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften stimmten mit den oben erwähnten Daten überein.
(3) Eine 20,5 g-Portion 5-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-nitroanilin, das durch das Verfahren gemäß Bezugsbeispiel 1 erhalten worden war, wurde in 200 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde mit 2,2 g Aktivkohle und 160 ml Eisen(III)-chlorid-hexahydrat vermischt und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurden tropfenweise 15 g 85%iges Hydrazinmonohydrat unter Rückfluss zugesetzt. Nach 2stündigem Rückflusskochen wurden unlösliche Bestandteile durch Filtration über Celite entfernt, das Filtrat eingedampft, der resultierende Rückstand mit Ethylacetat versetzt und die so erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 16,4 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften stimmten mit den vorher erwähnten Daten überein.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 1a] Herstellung von 2-(3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 1-a]
(1) Eine 5,98 g-Portion der bekannten Verbindung 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd wurde zu 4,49 g des in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)-o-phenylendiamins gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden lang in 37 ml Nitrobenzol bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Nitrobenzol unter reduziertem Druck abgezogen. 4,90 g (55%) der Titelverbindung wurden durch Umkristallisation des resultierenden Rückstands aus Ethylacetat/Hexan erhalten. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 unter Verbindung Nr. 1 dargestellt.
(2) Unter Rückfluss wurden 20 ml einer methanolischen Lösung, enthaltend 4,27 g 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd und 10,81 g Eisen(III)-chlorid-hexahydrat tropfenweise zu 35 ml einer methanolischen Lösung, enthaltend 3,50 g 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)-o-phenylendiamin, das in Bezugsbeispiel 2 erhalten worden war, gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht und anschließend abgekühlt und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration gesammelt. Diese wurden in Ethylacetat/Wasser suspendiert und mit flüssigem Ammoniak alkalisch gemacht. Anschließend wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration über Celite abgetrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abgezogen. 4,92 g (70%) der Titelverbindung wurden durch Umkristallisation des resultierende Rückstands aus Ethylacetat/Hexan erhalten. Ihre physikalischen Eigenschaften stimmten mit den Daten, die in der obigen Stufe (1) erhalten wurden, überein.
(3) Ein Gemisch, bestehend aus 1,75 g 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)-o-phenylendiamin, erhalten in Bezugsbeispiel 2, 1,56 g Natriumhydrogensulfit und 17 ml Dimethylacetamid wurden auf 150°C erhitzt, zu dem anschließend tropfenweise 17 ml Dimethylacetamidlösung, enthaltend 1,94 g 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd, gegeben wurden. Nach 2stündiger Reaktion bei gleich bleibender Temperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat und einer 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zur Trennung der Schichten geschüttelt, und die resultierende Ethylacetatschicht wurde gesammelt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Magensiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Durch Kristallisation des resultierenden Rückstands mit Ethylacetat/Hexan wurden 2,37 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Ihre physikalischen Eigenschaften stimmten mit den Daten, die in der obigen Stufe (1) erhalten wurden, überein.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 1b] Herstellung von amorphem 2-(3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl)-5-(1,2,4-Triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 1-b]
Eine 20 g-Portion der durch das eben beschriebene Herstellungsverfahren erhaltenen Titelverbindung wurde in 100 ml Wasser suspendiert und auf 80°C erhitzt. Anschließend wurde sie durch Zugabe von 70 ml Methanol aufgelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Er wurde an Luft getrocknet und anschließend durch Erhitzen über Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 18,37 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind nachstehend wiedergegeben. Überdies ist ihre Röntgen-Pulverdiffraktion in 1 gezeigt, die bestätigt, dass die so erhaltene Verbindung amorph ist.
Schmp.: 118–126°C
Elementaranalyse für C₁₉H₁₉N₅O₂·0,2H₂O
[Erfindungsgemäßes Beispiel 2] Herstellung von 2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 2]
Das Verfahren nach dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 1,00 g 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd verwendet wurde, wodurch 722 mg (34%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 3] Herstellung von 2-(4-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 3]
Das Verfahren nach dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,00 g 4-Cyclopentyloxy-3-methoxybenzaldehyd anstelle von 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd verwendet wurden, wodurch 1,46 g (34%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 4] Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 4]
Das Verfahren nach dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 949 mg Veratraldehyd anstelle von 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd verwendet wurden, wodurch 523 mg (28%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 5] Herstellung von 2-(4-Methoxy-3-n-pentyloxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 5]
Das Verfahren nach dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(1) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 1,37 g 4-Methoxy-3-n-pentyloxybenzaldehyd anstelle von 3-Isopropoxy-4-methoxybenzaldehyd verwendet wurden, wodurch 2,27 g (53%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 6] Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 6]
Eine 1,06 g-Portion des in derselben Weise wie in den Bezugsbeispielen 1 und 2 erhaltenen 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)-5-methoxy-o-phenylendiamins wurde mit 949 mg Veratraldehyd durch die Methode des erfindungsgemäßen Beispiels 1a-(1) umgesetzt, wodurch 454 mg (25%) der Titelverbindung erhalten wurden. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäße Beispiele 7 bis 21]
Jede der in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen 7 bis 21 wurde durch das gleiche Verfahren gemäß dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(3) hergestellt, wobei ihre physikalischen Eigenschaften auch in Tabelle 1 dargestellt sind.
[Erfindungsgemäße Beispiele 22 bis 26]
Jede der in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen 23 bis 27 wurde durch das gleiche Verfahren gemäß dem erfindungsgemäßen Beispiel 1a-(3) hergestellt, wobei ihre physikalischen Eigenschaften auch in Tabelle 1 dargestellt sind.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 27] 2-{3-(2-Cyclohexenyloxy)-4-methoxyphenyl}-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 22]
Die Titelverbindung mit niedrigem Schmelzpunkt wurde aus der in dem erfindungsgemäßen Beispiel 14 erhaltenen Verbindung mit hohem Schmelzpunkt gemäß dem Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1b hergestellt. Ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Erfindungsgemäßes Beispiel 28] Trennung der optischen aktiven Substanzen von 2-[3-(2-Cyclohexylenoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzimidazol [Verbindung 14]
Unter Verwendung einer optisch aktiven Säule wurde die Verbindung 14 mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen fraktioniert. Als Ergebnis wurde das (R)-Isomer der Verbindung 14 erhalten, indem die Fraktionen bei einer Retentionszeit von etwa 35 Minuten gesammelt wurden. Des Weiteren wurde ihr (S)-Isomer erhalten, indem die Fraktionen bei einer Retentionszeit von etwa 40 Minuten gesammelt wurden.
Säule: CHIRALPAK AD (hergestellt von Daicel Chemical Industries)
Laufmittel: n-Hexan/denatuierter Ethanol = 90/10
Flussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min (L-6200 Intelligent Pump (hergestellt von Hitachi Ltd.) wurde verwendet)
Temperatur: 40°C
Detektion: UV 254 nm (L-4000 UV-Detektor (hergestellt von Hitachi Ltd.) wurde verwendet)
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
In der voranstehenden Tabelle bedeutet "Me" eine Methylgruppe.
[Vergleichsbeispiele]
Die folgenden Vergleichsverbindungen 1 bis 5 wurden synthetisiert und in pharmakologischen Tests verwendet.
Vergleichsverbindung 1
Vergleichsverbindung 2
Vergleichsverbindung 3
Vergleichsverbindung 4
Vergleichsverbindung 5

(1) Jede der Vergleichsverbindungen 1 bis 3 wurde gemäß der in der JP-A-3-14579 beschriebenen Methode hergestellt. Ihre physikalischen Eigenschaften sind im Folgenden aufgelistet.
(2) Jede der Vergleichsverbindungen 4 und 5 wurde gemäß der in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 94/12461 beschriebenen Methode hergestellt. Ihre physikalischen Eigenschaften sind nachstehend wiedergegeben.

Vergleichsverbindung 1
Schmp.: 264–266°
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 7,77–7,86 (2H, mm), 8,12–8,14 (3H, m), 8,26 (1H, s), 8,79–8,81 (2H, m), 9,34 (1H, s)
Vergleichsverbindung 2
Schmp.: 230–232°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 3,88 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,73–6,79 (2H, m), 7,64– 7,72 (2H, m), 8,04 (1H, brs), 8,04–8,31 (2H, m), 9,27 (1H, s)
Vergleichsverbindung 3
Schmp.: 189–190°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 3,87 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,72–6,79 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,39–7,42 (1h, m), 7,71–7,84 (3H, m), 8,20–8,29 (2H, m)
Vergleichsverbindung 4
Schmp.: 244–246°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1,62–2,00 (8H, m), 3,84 (3H, s), 4,90–4,95 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,62–8,19 (5H, m)
Vergleichsverbindung 5
Schmp.: 253–256°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 3,07–3,17 (2H, m), 3,49–3,58 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5,39–5,43 (1H, m), 7,18–7,32 (5H, m), 7,82–8,09 (4H, m), 8,27 (1H, s)
[Testbeispiel 1] Inhibierenden Wirkung auf die Interleukin-4-(IL-4)-Bildung
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren nach Shelby et al. (J. Allergy Clin. Immunol., Bd. 100, Nr. 4, 511–519 (1997)) durchgeführt. D. h. CD4⁺-T-Zellen wurden aus Milzzellen von Mäusen gereinigt und in einem 10% FCS-enthaltenden RPMI-1640-Kulturmedium suspendiert und die Zellsuspension wurde auf eine Tüpfelplatte mit 24 Vertiefungen ausgebracht, die mit Anti-Ratten-IgG-beschichtet worden war, und zwar mit einer Dichte von 3 × 10⁶ Zellen pro Vertiefung. Anti-Maus-CD3-Antikörper und Anti-Maus-CD28-Antikörper wurden zugesetzt und die Zellen wurden 3 Tage lang bei 37°C in einer 5%igen CO₂-Atmosphäre kultiviert. Die so gezüchteten Zellen wurden geerntet, dreimal mit HBSS (Hank's balanced salt solution) gewaschen und anschließend in einem 10% FCS-enthaltenden RPMI-1640-Kulturmedium suspendiert. Die Zellsuspension wurde auf eine Tüpfelplatte mit 24 Vertiefungen mit einer Dichte von 1 × 10⁶ Zellen pro Vertiefung ausgebracht, mit IL-2 gemischt und zusätzlich 3 Tage lang kultiviert. Die resultierenden Zellen wurden geerntet, dreimal mit HBSS gewaschen und anschließend in einem 10% FCS-Kulturmedium suspendiert. Die Zellsuspension wurde auf eine Tüpfelplatte mit 24 Vertiefungen ausgebracht, die mit Anti-Ratten-IgG beschichtet worden waren, und zwar mit einer Dichte 2 × 10⁶ Zellen pro Vertiefung, Anti-Maus-CD3-Antikörper und Anti-Maus-CD28-Antikörper wurden zugesetzt und die Zellen wiederum 1 Tag lang kultiviert. Der Überstand der Kultur wurde von jeder Vertiefung aufgenommen um die Menge an gebildetem IL-4 durch ELISA zu bestimmen. Jedes zu testende Arzneimittel wurde zum Zeitpunkt der zweiten Zugabe von Anti-Maus-CD3-Antikörper und Anti-Maus-CD28-Antikörper behandelt um seinen Prozentsatz der Inhibierung, bezogen auf die Vergleichs-IL-4-Bildung durch Zugabe des Lösungsmittels allein, zu berechnen und der IC₅₀ (Konzentration bei 50% Inhibierung) jedes zu testenden Arzneimittels wurde auf der Basis der Regressionskurve berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
[Testbeispiel 2] Phosphodiesterase-IV(PDE(IV))-inhibierende Wirkung
Die Reinigung von PDE(IV) und die Messung ihrer Aktivität wurde durch teilweise Modifikation der Methode nach Saeki et al. (Biochem. Pharmacol., Bd. 46, 833–839, 1993) durchgeführt. D. h. PDE (IV) wurde gereinigt, indem ein Rattenhirn-Homogenat bei 105.000 × g zentrifugiert, der resultierende Überstand auf eine Q-Sepharose-Säule aufgebracht und das Protein anschließend mit einem Dichtegradienten von 0 bis 0,5 M NaCl eluiert wurde.
Die Aktivität von PDE(IV) wurde durch das folgende zweistufige Verfahren gemessen. Unter Verwendung von ³H-cAMP (1 μM Endkonzentration) als Substrat wurde die Reaktion 10 Minuten lang bei 37°C in einer Reaktionslösung durchgeführt, die Tris(hydroxyl)aminomethan (50 mM, pH 8,0), EGTA (0,1 mM) und MgCl₂ (0,1 mM) enthielt, und anschließend wurde die Reaktion gestoppt, indem die Reaktionslösung 5 Minuten lang bei 95°C inkubiert wurde. Das so gebildete 5'-AMP wurde mit 5'-Nukleotidase hydrolysiert und ein AG1-X-8-Harz wurde zugesetzt um die Adsorption von nicht-reagiertem cAMP zu bewirken. Nach Zentrifugation wurde ³H-Adenosin unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt. Jedes der zu testenden Arzneimittel (Verbindungen 1, 2 und 4) wurde zum Zeitpunkt des Einsetzens der Reaktion zugesetzt um seinen Prozentsatz der Inhibierung, bezogen auf den Vergleich, wobei das Lösungsmittel allein zugesetzt wurde, zu berechnen und die IC₅₀ (Konzentration bei 50% Inhibierung) jedes zu testenden Arzneimittels wurde auf der Basis der Regressionskurve berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
[Testbeispiel 3] Inhibierende Wirkung in Bezug auf die Ohrenödem-Reaktion in Mäusen [Test bei akuter Entzündung]
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von Sawada et al. (Clin. Exp. Allergy, Bd. 27, S. 225–231, 1996) durchgeführt. Jede der BALB/c-Mäuse wurde durch intraperitoneale Injektion von 1 μg Eieralbumin immunisiert, das auf 1 mg ALUM adsorbiert worden war. 14 Tage nach der Immunisierung wurde die Ohrödem-Reaktion durch intrakutane Reaktion von 1 μg Eieralbumin in das Ohrläppchen der Mäuse induziert. Das Ohrödem (× 10^–2 mm) wurde berechnet, indem die Dicke des Ohrs vor und 1 Stunde nach der Induktion mit einem entsprechenden Dicke-Messinstrument (Peacok) gemessen wurde. Jedes der zu testenden Arzneimittel (Verbindungen 1 und 2) wurde in einer 0,5%igen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Lösung suspendiert und 1 Stunde vor der Induzierung der Reaktion oral verabreicht. Das durch das Antigen hervorgerufene Ohrödem wurde berechnet, indem das Ohrödem nach der entsprechenden Zeit der Induktion im Fall derselben Behandlung von normalen Mäusen abgezogen wurde und das Ohrödem-Inhibitionsverhältnis (%) der zu testenden Arzneimittel wurde berechnet auf der Grundlage der (Vergleichs-)Gruppe, der das Lösungsmittel verabreicht worden war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Derselbe Test wurde bei den zuvor erwähnten Vergleichsverbindungen 1 bis 5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 3 dargestellt.
[Testbeispiel 4] Inhibierende Wirkung in Bezug auf die durch Antigene induzierte Luftwegs-Reaktivitätsbeschleunigung [Test bei chronischer Entzündung]
Das Modell für diesen Test wurde gemäß dem Verfahren von Nagai et al. (Life Sciences, Bd. 54, S. 471–475, 1994) vorbereitet. Jeder der BALB/c-Mäuse wurde durch intraperitoneale Injektion von 1 μg Eieralbumin, das auf 1 mg ALUM adsorbiert worden war, immunisiert. 14 Tage nach der Immunisierung wurde jedes Tier einer 1%igen Eieralbumin-Lösung unter Verwendung eines Ultraschall-Verneblers ausgesetzt und diese Behandlung wurde in 3 Tagesintervallen wiederholt. 24 Stunden nach der letzten Exposition wurde die Luftwegs-Kontraktionsreaktion gegenüber intravenös injiziertem Acetylcholin (30 μg/Tier) als Überfluss-Volumen (× 0,01 ml) durch das modifizierte Verfahren von Konzett und Rossler unter Pentobarbital-Betäubung gemessen. Jedes der zu testenden Arzneimittel (Verbindung 1 und 2) wurde in 0,5% HPMC-Lösung suspendiert und einmal pro Tag über 10 Tage verabreicht, und zwar mit dem Tag vor der Antigen-Exposition bis zu dem Tag der letzten Exposition. Die beschleunigte Quantität der Luftwegs-Kontraktionsreaktion, die durch die Antigen-Exposition verursacht wurde, wurde berechnet, indem die Kontraktionsreaktion gegenüber intravenös injiziertem Acetylcholin im Falle derselben Behandlung von normalen Mäusen abgezogen wurde und das Inhibierungsverhältnis (%) bezüglich der Luftwegs-Reaktivitätsbeschleunigung der zu testenden Arzneimittel wurde auf Grundlage der (Vergleichs-)Gruppe, der das Lösungsmittel verabreicht worden war, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Derselbe Test wurde mit den vorher erwähnten Vergleichsverbindungen 1 bis 5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Auf der Grundlag der Ergebnisse der vorher erwähnten Testbeispiele 1 und 2 wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäße Benzimidazolverbindung hervorragende Wirkung in Bezug auf sowohl die IL-4-Bildung-inhibierende Aktivität als auch in Bezug auf die PDE(IV)-inhibierende Aktivität aufweist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch hervorragende Wirkungen in den Tests bei akuter und chronischer Entzündung in den Testbeispielen 3 und 4. Jedoch zeigte keine der Vergleichsverbindungen 1 bis 5 hervorragende Wirkungen in diesen Tests.

Als Nächstes sind im Folgenden Formulierungsbeispiele für die erfindungsgemäße Verbindung gezeigt. [Formulierungsbeispiel 1] Tabletten

Verbindung 1	200 mg
Maisstärke	50 mg
Mikrokristalline Cellulose	50 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Lactose	47 mg
Talk	2 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Ethylcellulose	30 mg
Ungesättigtes Glycerid	2 mg
Titandioxid	2 mg

Tabletten mit 400 mg pro Tablette mit dem oben genannten Mischverhältnis wurden auf übliche Weise hergestellt. [Formulierungsbeispiel 2] Granulate

Verbindung 2 300 mg

Lactose 540 mg

Maisstärke 100 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg
Granulate mit 1000 mg pro Packung mit dem oben genannten Mischungsverhältnis wurden auf die übliche Weise hergestellt. [Formulierungsbeispiel 3] Kapseln

Verbindung 3 200 mg

Lactose 30 mg

Maisstärke 50 mg

Mikrokristalline Cellulose 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg
Kapseln mit 293 mg pro Kapsel mit dem oben genannten Mischungsverhältnis wurden auf die übliche Weise hergestellt. [Formulierungsbeispiel 4] Injektionen

Verbindung 4 100 mg

Natriumchlorid 3,5 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion (2 ml pro Ampulle) zum Rest

Injektionen mit dem obigen Mischungsverhältnis wurden auf übliche Weise hergestellt. [Formulierungsbeispiel 5] Sirupe

Verbindung 5	200 mg
Gereinigte Saccharose	60 mg
Ethylparahydroxybenzoat	5 mg
Butylparahydroxybenzoat	5 mg
Duftstoff	entsprechende Menge
Farbstoff	entsprechende Menge
Gereinigtes Wasser	als Rest

Sirupe mit dem obigen Mischungsverhältnis wurden auf die übliche Weise hergestellt. [Formulierungsbeispiel 6] Zäpfchen

Verbindung 6 300 mg

Witepsol W-35 1400 mg

(Handelsname, ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Laurinsäure bis Stearinsäure, hergestellt von Dynamite Novel)
Zäpfchen mit den obigen Mischungsverhältnissen wurden auf die übliche Weise hergestellt.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Wie oben beschrieben, haben die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate und pharmakologisch annehmbare Salze davon sowohl eine inhibierende Aktivität auf die IL-4-Bildung als auch eine PDE(IV)-inhibierende Aktivität und sind als therapeutische oder präventive Arzneimittel für akute und chronisch entzündliche Krankheiten, wie atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, bronchiales Asthma und Glomerulonephritis, nützlich. Sie sind auch als therapeutische und präventive Arzneimittel für Autoimmunkrankheiten, wie Rheumatismus und multiple Sklerose sowie Insulin-resistenter Diabetes und AIDS nützlich.

Claims

Benzimidazolderivat der nachstehenden allgemeinen Formel (I)
worin A eine 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Substituentengruppe aufweisen kann, ausgewählt aus einem monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, einem alicyclischen Kohlenwasserstoffrest eines vernetzten Ringsystems oder polycyclischen Systems und einer Phenylgruppe, und wobei der alicyclische Kohlenwasserstoffrest ein monocyclischer alicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, der eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, oder ein alicyclischer Kohlenwasserstoffrest eines vernetzten Ringsystems oder polycycli schen Systems ist; R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopentyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt; und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom darstellt, ausgewählt aus einer Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-niederen Alkylgruppen, einer Aralkylgruppe, einer Alkoxyalkylgruppe, einer Alkoxyalkoxyalkylgruppe und einer Aralkyloxyalkylgruppe, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffrest des aliphatischen Kohlenwasserstoffrests, der einen alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen kann, in R₁ oder R₂ eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine Methyl-, Isopropyl-, Isopentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Cinnamyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylgruppe ist.
Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei A eine 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt; R₁ und R₂ gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die einen monocyclischen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, oder ein monocyclischer alicyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und R₄ ein Wasserstoffatom ist.
Benzimidazolderivat oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 4, wobei A ein 1,2,4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine Methyl-, Isopropyl-, Isopentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylgruppe ist; R₃ ein Wasserstoffatom ist; und R₄ ein Wasserstoffatom ist.
Benzimidazolderivat nach Anspruch 1 mit der Formel
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
Benzimidazolderivat nach Anspruch 1 mit der Formel
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon wie in Anspruch 1 definiert und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 7 definiert ist.
Therapeutisches Mittel oder Prophylaktikum für akute und chronische Entzündungserkrankungen, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon wie in Anspruch 1 definiert und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
Therapeutisches Mittel oder Prophylaktilum für akute und chronische Entzündungserkrankungen nach Anspruch 11, wo bei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert ist.
Therapeutisches Mittel oder Prophylaktikum für akute und chronische Entzündungserkrankungen nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 7 definiert ist.
Antiallergikum oder entzündungshemmendes Mittel, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon wie in Anspruch 1 definiert und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
Antiallergikum oder entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 14, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert ist.
Antiallergikum oder entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 14, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 7 definiert ist.
Verwendung des Benzimidalzolderivates oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, des in Anspruch 11 beschriebenen therapeutischen Mittels oder Prophylaktikums für akute und chronische Entzündungserkrankungen oder des Antiallergikums oder entzündungshemmenden Mittels nach Anspruch 14.