JPS61115069A - 複素環化合物 - Google Patents

複素環化合物

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JPS61115069A JP60248670A JP24867085A JPS61115069A JP S61115069 A JPS61115069 A JP S61115069A JP 60248670 A JP60248670 A JP 60248670A JP 24867085 A JP24867085 A JP 24867085A JP S61115069 A JPS61115069 A JP S61115069A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は複素環化合物、これを含有する医薬組成物、ヒ
スタミンを介した脳内症状の治療におけるその使用およ
びその製造法に関する。
発明の背景 哺乳動物において内生する生理活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称される特定部位と相互作用するこ
とにより作用する。受容体の一種は、ヒスタミンＨ□−
受容体として公知であり（アシュおよびシルト、ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・ケモセラピ−（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ、　
Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ。
）２７．４２７（１９６６））、これらの受容体を介し
たヒスタミンの作用は、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒス
タミンＨ０−拮抗剤）と称される薬剤、一般的な例とし
ては、メピラミンにより遮断される。別の型のヒスタミ
ン受容体としては、Ｈ２−受容体が公知である（ブラッ
クら、ネイチャー（Ｂｌａｃｋｅｔａｌ、Ｎａｔｕｒｅ
）、２３６．３８５（１９７２））ｏこれらの受容体は
、メピラミンによっては遮断されないが、プリムアミド
によって遮断される。これらのヒスタミンＨ２−受容体
を遮断する化合物をヒスタミンＨ２−拮抗剤と称する。
ヒスタミン−一拮抗剤は、−［受容体を介したヒスタミ
ンの生物学的作用により起こる病状の治療において、例
えば、胃酸分泌の抑制剤として、また、ヒスタミンＨ２
−受容体を介した炎症の治療、および、心血管系に作用
する薬剤、例えば、ヒスタミンＨ２−受容体を介した血
管および心臓へのヒスタミンの作用の抑制剤として有用
である。
シメチジンは、ヒスタミンＨ２−拮抗剤の一例である。
シメチジンは、十二指腸、胃、再発性および辺縁潰瘍、
および逆流性食道炎の治療および上部胃腸管出血により
危険性の高い患者の管理において有用であることが判明
している。
前記に概説したヒスタミンの生物学的作用に加え、ヒス
タミンは脳のノイロンおよび血管作用６ζ影響をおよぼ
す。例えば、ヒスタミン、ヒスタミン合成酵素であるヒ
スチジンデカルボキシラーゼおよびヒスタミン異化酵素
であるヒスタミンＮ−メチルトランスフェラーゼの存在
がヒトを含む多数の種の脳において明らかにされている
。ヒスタミンはノイロン、脳肥満細胞および血管に局在
しつる。さらに、脳および脳血管におけるヒスタミンＨ
２−受容体の存在が多数の種において薬理学的に示され
ている。現在入手できるヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤
はあまり親油性ではなく、十分に血液−脳関門を通過で
きないため、中枢馬−受容体に作用することができない
。さらに、このことはＨ２−受容体を介した胃酸の分泌
以外のいくつかの末梢的症状の治療における有用性を制
限している。
本発明はヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤活性および比較
的高い親油性を有する化合物を提供するものである。特
に、これらの化合物は血液−脳関門を通過する能力を有
し、脳におけるヒスタミン愚−受容体にてヒスタミンの
作用と拮抗する。それゆえ、これらの化合物は脳のヒス
タミン鴨「受容体を介した臨床的症状に用いられる。組
織を通過する能力のゆえに、これらの化合物は、また、
眼、皮膚または腸におけるヒスタミンＨ２−受容体を介
した胃酸の分泌以外の末梢的症状、例えば、皮膚炎症、
日焼け、眼炎症、眼圧上昇および炎症性腸疾患の治療に
おいて従来のヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤よりさらに
ずっと有効である可能性がある。
脳におけるかかる臨床的症状の１つは、血管性頭痛、特
に片頭痛および群発性頭痛である。血管性頭痛は脳の表
面を覆っている主要大脳動脈およびその分岐血管の拡張
に帰因すると考えられている。ヒスタミンは、ヒスタミ
ンＨ２−受容体の刺激を介してこれらの動脈を拡張する
ことがｉｎ　ｖｉｔｒ。
およびｉｎ　５ｉｔｕの両方で明らかにされている（例
えば、エドヴインソンら、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューテ
ィックス（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２２５　＊
　１６８〜１７５　（１９８３）参照）。この臨床的症
状において、関与するヒスタミンおよびその受容体は血
液−脳関門の脇側に存在する。脳を通過しないヒスタミ
ンＨ２−゛受容体拮抗剤は、全身投与後、局所適用のヒ
スタミンのこの作用を拮抗できず、これに対して、脳通
過ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤はこれができる。この
ことはネコの自然位軟膜動脈手法を用いて確認された。
それゆえに、脳通過ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤によ
るこれらのヒスタミン受容体の遮断は、血管性頭痛を抑
制するのに価値がある。
大脳ヒスタミンが関与するもう一つの症状は癲澗である
。フェニトインナトリウムなどの公知の抗痙膏剤は、極
大電気ショック（ＭＥＳ）、レプタゾール（ペンチレン
チトラゾール）注射またはビククリン（ｂ　ｉ　ｃｕｃ
ｕｌ　ｌ　ｉｎｅ　）注射によって誘発されたマウスの
実験的痙彎を拮抗する。本発明の脳通過ヒスタミンＨ２
−受容体拮抗剤のいくつかもこれらの試験において活性
であることが判明し、抗痙中剤が必要である臨床的症状
の治療に用いられる。
抗痙中治療は、一般に、薬剤の組み合せを用いて行なう
。したがって、他の抗痙中剤との組み合せ治療は有用で
ある。
アメリカン・ホーム・プロダクツに譲渡された米国特許
第４４４７６１１号から、とりわけ、式：〔式中、Ｒａ
およびＲｂは水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル
、または−緒になって窒素含有複素環を形成する；３お
よびｂは独立して１〜５；およびｌＣおよびＲｄは独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはチオアルキルを意味する〕 で示されるアミノ複素環誘導体か知られている。
これらの化合物は胃潰瘍および消化性潰瘍などの胃酸の
過分泌症状およびストレス性潰瘍または外傷性胃腸出血
などの胃の酸性度によって起こるか悪化する他の症状の
治療に用いることが記載されている。
該米国特許には、前記式の化合物が脳のヒスタミンＨ２
−受容体の遮断が有効であると考えられる病状の治療に
おいて有用であり、または該化合物のいずれかが親油性
であるか、または、全身的分布に影響するそれらの親油
性のために特に有用であるとは何ら示唆されていない。
本発明者らは、ヒスタミン−一拮抗剤活性を有し、高親
油性で、かつ、血液−脳一関門を通過する能力の高い化
合物を見出した。したがって、本発明の化合物はかかる
特性が有効である症状の治療に用いられる。
発明の開示 本発明は式（１）： 〔式中、ＫおよびＲ２は独立して、炭素数１〜４のアル
キル；またはＲ１および１２は、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノまた
はへキサヒドロアゼピノ環を表わす；Ｙは炭素数１〜４
の直鎖または分枝鎖アルキル；ｎは２〜５ｉｍはＯまた
は１；ｍか１の時、Ｚは式１ａｌまたは（ｂ）： （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） ６゜ （式中、Ｘは窒素またはＣＲ，Ｘ’は酸素、ＮＲ９また
は硫黄、　Ｒ３〜艮８は独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジル
オキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ津９は水素また
は炭素数１〜６のアルキル；または隣接する原子上のＲ
３−に８のいずれか２個が結合してベンゼン環を形成し
てもよく；該ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェ
ニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選ばれる３個
までの基によって置換されていてもよい：ただし、Ｒ７
およびＲ８が結合してベンゼン環を形成している場合、
Ｒ９は水素ではない：さらに、Ｘ′が酸素であ不時、Ｒ
７およびＲ８は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フェニルまたはベンジル、または結合して所望によ
り置換したベンゼン環を形成する）で示される基であり
、ｍがＯの時、Ｚは式（Ｃ）：（式中、■およびＷのう
ちの一万が窒素、他方が炭素；艮１０およびＲ１１は独
立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、炭素数１〜６のアルコキシおよびハロゲン；ま
たはＷが窒素であり、−〇（ＣＨ２）ｎ−鎖が■に結合
している時、ＲｌｏおよびＲ１１は結合してベンゼン環
を形成してもよく１該ベンゼン環は所望により炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハｏ／７
’ン、フェニル、およびベンジルから選ばれる１〜３個
の基により置換されていてもよい）で示される基である
〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供
するものである。
好適にはλ１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
る。好適には艮２はメチル、エチルまたはｎ−プロピル
である。好ましい態様において、Ｒ１およ８２は同一で
あり、特にＲ１Ｒ２Ｎ−はジメチルアミ／である。
他の好ましい態様において、Ｒ１Ｒ２Ｎ−はピロリジノ
またはピペリジノ、特にピペリジノである。
好適にはＹはメチレンである。
ｎは２〜５、好適には３または４である。
ｍは０または１である。
好ましくはｍが１の時ｎは３であり、好ましくはｍが０
の時ｎは４である。
好適には、Ｚは式ａ）の基であり、従って、例えば、ピ
リミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリド−
２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基
などのピ２リミジン基またはピリジン基を形成する。好
ましくは、Ｚはピリミジン−２−イルまたはピリド−２
−イルである。好適には、Ｒ３−Ｒ６は独立して、水素
、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素数１〜６のア
ルキル、例えば、メトキシまたはエトキシなどの炭素数
１〜６のアルコキシ、例えば、フルオロ、ブロモまたは
クロロなどのハロゲンである。さらに好適には、Ｒ３−
Ｒ６は独立して水素またはメチルである。
他の態様において、隣接した炭素原子上のＲ３−Ｒ６の
うちの２個は結合してベンゼン環を形成し、例えば、キ
ノリン、インキノリンまたはキナゾリン環系を形成する
。好ましくは、２はキノリン−２−イルである。
好適には、Ｚは式ｂ）の基であり、従って、イミダゾー
ル基またはチアゾール基を形成する。好ましくは、Ｚは
チアゾール−２−イルである。好適には、艮７および１
８は独立して、水素、例えば、メチルまたはエチルなど
の炭素数１〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエ
トキシなどの炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば
、フルオロ、ブロモまたはクロロなどのハロゲンである
。さらに好適には、Ｒ７およびに８は独立して、水素ま
たはメチルである。好適には、Ｒ９は水素、メチルまた
はエチルである。
他の態様において、Ｒ７およびＲ８は結合してベンゼン
環を形成して、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ
チアゾール−２−イルまたはベンズオキサゾール−２−
イル環系を形成する。該ベンゼン環の好適な置換基とし
ては、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素数１〜６
のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキシなどの炭
素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、クロロ、ブロ
モまたはフルオロなどのハロゲンが挙げられる。
好適には、Ｚは式Ｃ）の基であり、■は窒素、Ｗは炭素
であり、従ってピラゾール環系を形成する。このような
環系の好適な置換基は水素、例えば、メチルまたはエチ
ルなどの炭素数１〜６のアルキル、例えば、クロロまた
はブロモなどのハロゲンである。
さらに好適には、■は炭素、Ｗは窒素であり、従ってイ
ミダゾール環系を形成する。このような環系の好適な置
換基は、水素、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素
数１〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキシ
などの炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、クロ
ロまたはブロモなどのハロゲンである。好ましい別の化
合物においては、−〇（ＣＨ２）ｎ−鎖がＶに結合して
おり、ＲＩＯおよびＲ１１は、それらが結合している炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、従ってベン
ズイミダゾール環系を形成する。該ベンゼン環の好適な
置換基は、水素、例えば、メチルまたはエチルなどの炭
素数１〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキ
シなどの炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、ク
ロロ、ブロモまたはフルオロなどのハロゲンである。
好適には、■は炭素、Ｗは窒素、−０（ＣＨ２）ｎ−鎖
は■に結合し、ＲＩＯおよびＲ１１は結合して非置換の
ベンゼン環を形成している。
本発明の代表的化合物は： ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズオキサゾール２−（３−［３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−３
−クロロピリジン２−（３−［：３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミ／〕キノリン ２−（３−（３−（ピペリジ７メチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミ／〕ピリミジン ２−［３−（３−（ピペリジ／メチル）フェノキシ］プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール２−（３−［３−（ピ
ペリジノメチル）７エ／キシ］プロピルアミノ〕ピリジ
ン ２−（３−（３−（ピペリジ／メチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン２−［３−〔３
−（ピペリジ／メチル）７エ／キシ〕プロピルアミノ〕
−４−エトキシキノリン２−［３−（３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ］プロピルアミノ〕チアゾール ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキン〕プ
ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３’−（３−（３−（ピペリジ／メチル）フェノキン〕
プロピルアミ／〕ピリジン １−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕イソキノリン ２−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ）−４，５−ジメチルチアゾール ２−１：５−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
ペンチルアミ／〕ベンズチアゾール２−（２−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕エチルアミ／〕ベンズ
チアゾール２−（４−［３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕ブチルアミ／〕ベンズチアゾール２−（３−［
：３−（ピペリジ／メチル）フェノキシＪプロピルアミ
ノ〕−３−メトキシピリジン４−（３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミ／］キナゾリン ４−（３−（３−（ピペリジ／メチル）７エ／キシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン。
２−（３−（３−（ジメチルアミノメチル）７エ／キシ
〕プロピルアミノ〕ペンズナアゾール２−（３−［３−
（ピペリジ／メチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ベ
ンズチアゾール２−（３−（３−（ヘキサヒドロアゼピ
ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾ
ール ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ）−５，６−シメチルベンズチアゾール ４［５ｌ−（２−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ］エチル〕イミダゾール ２−［２−（３−（ピペリジ／メチル）フェノキシ］エ
チル）−１８−ベンズイミダゾール２−［３−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕フロビル）−１ｔ−ｔ
−ベンズイミダゾール、および ２−［４−（３−（ピペリジ／メチル）フェノキン〕フ
チル）−１ｉ−ｉ−ベンズイミダゾールおよびその医薬
上許容される塩である。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される好適な塩
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、
フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびエタンス
ルホン酸により形成される塩などの医薬上許容される酸
付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を医薬目的に使用するためには、該化合物は、通常、
標準的製薬手段により医薬組成物に処方される。
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からな
ることを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
本発明の組成物は、通常、標準的製薬手段により処方さ
れる。それらは、例えば、経口、非経口、経皮、経直腸
または吸入または吹入により投与することができる。
経口投与された場合活性である式（Ｉ）で示される化合
物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、
カプセルおよびロゼツタなどに処方できる。シロップ処
方剤は、通常、例えばエタノール、グリセリンまたは水
等の適当な液体担体中、該化合物またはその医薬上許容
される塩の懸濁液または溶液およびフレーバーまたは着
色料からなる。該組成物か錠剤の形態である場合、固体
処方剤を調製するのに通常用いられるいかなる適当な医
薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステ
アリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュチ
クロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口投与用組成物は、例えば、ポリビニルピ
ロリドン、レシチン、ポリエチレングリコール、落花生
油、シロップ、水、エタノール、ビーナツツ油およびオ
リーブ油などの滅菌水性担体または非経口投与上許容さ
れる油中該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液
または懸濁液からなる。
典型的な坐剤組成物は、この様にして投与した場合に活
性である化合物またはその医薬上許容される塩および、
例えは、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点の植
物性ロウまたは脂肪等の結合剤および／または滑剤から
なる。
典型的な吸入または吹入投与用組成物は、例えばジクロ
ロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンな
どの通常の噴射剤にてｘ　７　ｏ　７’　／ｌ／の形態
にする。
典型的な経皮投与用組成物は、例えば、クリーム、軟膏
、ローションまたはペーストなどの通常の水性または非
水性ビヒクルまたは薬用膏剤、バッチまたは膜の形態か
らなる。
好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルなどの単位
投与形態である。
経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは遊離塩基
換算で１０〜１０００＃（非経口投与用には好ましくは
１．０〜１０　ＯＮ）の式（Ｉ）で示される化合物また
はその医薬上許容される塩が含まれる。吸入または吹入
による投与については、通常、式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩の０．１〜５．０りの
範囲にある用量がバルブによって調節される。
本発明は、また、該受容体を遮断するのに有効な量の式
（■）： 〔式中、艮およびに２は独立して炭素数１〜４のアルキ
シ；またはＫおよびＲ２は、それらが結合している窒素
原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはへキ
サヒドロアゼピノ環を表わス；Ｙは炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖アルキル逼ｎは２〜５；ｍはＯまたは１；
ｍが１の時、Ｚは式％式％（）： （式中、Ｘは窒素またはＣＲｉＸ／は酸素、ＮＲまたは
硫黄；Ｒ３−１８は独立して、水素、炭素数１〜６のア
ルキル ベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ、Ｒ９
は水素または炭素数１〜６のアルキル；または、隣接す
る原子上のＲ３−Ｒ８のいずれか２個が結合してベンゼ
ン環を形成する；該ベンゼン環は、所望により、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲ
ン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選択
される３個までの基によって置換されていてもよい：た
だし、Ｘ′が酸素である時、Ｒ７およびＲ８は独立して
、水素、炭素数１〜６のアルキル、フエ二ルマタハベン
ジル、または結合して、所望により置換されたベンゼン
環を形成する）で示される基であり、ｍがＯ（式中、■
およびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；玖　および
ｋ　は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェ
ニル、ベンジル、炭Ｘａ１〜６のアルコキシおよびハロ
ゲン；または、Ｗが窒素で、かつ−〇（ＣＨ２）ｎ−鎖
が■に結合している場合、Ｒ１０および、１１は結合し
てベンゼン環を形成してもよい；該ベンゼン環は、所望
により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、ハロゲン、フェニルおよびベンジルかう選択さ
れる１〜３個の基により置換されていてもよい）で示さ
れる基である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を動物
に投与することを特徴とする脳のヒスタミンＨ２−受容
体を遮断する方法を提供するものである。
本発明のこの態様は、かかる治療方法が示唆されていな
い前記米国特許のいくつかの化合物を包含している。式
（ｎ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物
と同様の方法により製造でき、使用できる。
ｔ、　ＣＵ）で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩は、通常、患者に投与して脳のヒスタミンＨ２−
受容体を遮断し、特に血管性頭痛および／またはヒスタ
ミンによって起こるか悪化する他の脳症状を治療する。
毎日の投与量の範囲は、例えば、成人患者については、
遊離塩基換算で１０１５ｇ〜１０００ダ、好ましくは、
５０ダ〜５００ダの経口投与蓋、または、１０４〜５０
０４、好ましくは、２０η〜５０４の静脈内、皮下また
は筋肉内注射投与量の式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬上許容される塩を１日につき１〜６回投与する
。通常、吸入または吹入による１日の投与量は、１日間
に投与される用量の適当な回数により０．１〜１００ｑ
の範囲内である。
もう１つの態様において、本発明は治療方法、特にＲ２
−受容体を介した脳における症状および、例えば、皮膚
炎症、日焼、眼炎症、眼圧上昇および炎症性腸疾患など
のそこに有効に分布するためには親油性化合物が必要と
なるＲ２−受容体を介した眼、皮膚および腸にふける症
状の治療に用いる式（Ｉ）で示される化合物を提供する
ものである。
本発明のもう１つの態様において、式ＣＩ）で示される
化合物およびその塩は： ａ）Ｘ’が酸素であり、かつ、Ｒ７およびＲ８が結合し
てベンゼン環を形成していない化合物以外であって、ｍ
が１である化合物を製造するために、式（）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ　およびｎは前記と同意義であ
る〕 で示される化合物と式（■）： Ｌ　−Ｚ　　　　　　　　　　（■） 〔式中、Ｚは前記と同意義、Ｌはアミンで置換可能な基
を意味する〕 で示される化合物を反応させるか、または、ｆｂ）式（
Ｖ）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同意義である〕で
示される化合物またはその化学的に均等な化合物と式（
■）ニ Ｌ　　（Ｑ（２）ｎ（ＮＨ）ｍ−Ｚ　　　（ＶＩ）〔式
中、ｎ、ｍおよびＺは前記と同意義、Ｌｌはフェノール
またはその化学的に均等な基と置換可能な基を意味する
〕 で示される化合物を反応させるか、または、＋Ｃ１式（
■）： 〔式中、ｎ、ｍおよび２は前記と同意義、Ｒ１３は前記
と同意義であるＲ１Ｒ２Ｎ−Ｙ−基の前駆体を意味する
〕 で示される化合物を変換するか、 （ｄａｍか１である化合物を製造するために式（■）：
〔式中、ｎおよびＺは前記と同意義、Ｒ１４は前記と同
意義のＲ１Ｒ２Ｎ−Ｙ−基またはＲ１３、および艮１５
は−Ｃ：Ｈ＝Ｎまたは一〇〇Ｎ）（−基を憇味する〕で
示される化合物を還元するか、 （ｅｌｍが１、かつ、Ｘ′が酸素であって、Ｒ７および
に８が結合してベンゼン環を形成していない化合物を製
造するために、式（■）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎは前記と同意義である
〕 で示される化合物と式（Ｘ）： Ｒ７ＣＨ（ＯＨ）　ｃｏｉ１３　　　　　（ｘ）〔式中
、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である〕で示される化
合物を反応させるか、 （ｆｉｎが１、かつ、ＸがＣＨである化合物を製造する
ために式（ＸＩ）　： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹＳｎ、Ｒ３、Ｒ４および１５は
前記と同意義である〕 で示されゐ化合物を還元するか、または、（ｇｌ　ｍが
０、Ｗが窒素、■が炭素であり、−０（ＣＨ２）ｎ−鎖
がＶと結合しており、かつ、Ｒ１０およびＲ１１が結合
して所望により置換したベンゼン環を形成している化合
物を製造するため、式（ＸＩ）　：〔式中、ＴＬｌ、Ｒ
２、Ｙおよびｎは前記と同意義、Ｑは置換可能な基を意
味する〕 で示される化合物と所望により置換されたオルト−フェ
ニレンジアミンを反応させ、ついで要すれば、医薬上許
容される塩を形成させることを特徴とする方法によって
製造することができる。
好適には、Ｌは炭素数１〜６のアルキルチオ、ベンジル
チオ、クロロまたはブロモである。これらのうちクロロ
が好ましい。
式（Ｉ［）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化
合物の反応は、式（ＩＶ）で示される化合物の性質に依
存して種々の条件下にて行なうことができる。
例えば、該反応は溶媒の非存在下、１２０’−１７０℃
にて行なうことができ、また、例えば、炭素数１〜６の
アルカノール、ピリジンまたはアニソールなどの実質的
に不活性な溶媒中、−１０“０〜１４０℃の温度にて行
なうことかできる。
式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の反応におい
て、Ｌｌはクロロまたはブロモである。好適には、該反
応は、例えば、式（Ｖ）で示される化合物のアニオンが
生成しつるような塩基性条件下、例えば、水素化ナトリ
ウムまたは、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金
属炭酸塩などを用いて行なわれる。該反応は、例えば、
ジメチルホルムアミドまたはアセトンなどの適当な非プ
ロトン性溶媒中、極端でない温度、例えば、０℃〜１０
０℃、好ましくは、室温〜７０℃にて行なわれる。
式（■）および（■）で示される化合物における１つの
好適な態様において、ＴＬｌ３はＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）
ｘｃｏ（ＣＨ２）　ｙ−、（式中、！＋−７＝０〜３）
である。好ましくは、Ｘおよびｙは両方ともＯであり、
１ｌＬ１Ｒ２ＮＧＯ−基はＲ１Ｒ２ＮＣＨ２−基の前駆
体である。このようなＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｘＣＯ（Ｃ
Ｈ２）、−基の変換は、例えば、水素化アルミニウムリ
チウムなどの水素化物による還元によって行なうことが
できる。
別の態様において、Ｒ１３は還元的アミノ化の条件下ア
ミンＲ１Ｒ２ＮＨとの反応においてＲ１Ｒ２Ｎ−Ｙ−基
に変換できる一Ｇ）（０基または−アルキレンーＣＨＯ
基である。所望により、該アルデヒド基はアセタールま
たは環状アセタール誘導体として保護できる。もう１つ
の適当な態様において、Ｒ１３は）（０−Ｙ−基であっ
てよ（、この基を直接Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｙ−に変換するか、
または、例えば、Ｂｒ−Ｙ−基を介してそれからＲ１Ｒ
２Ｎ−Ｙ−へ間接的に変換できる。このような変換は常
法により行なうことができる。
式（■）で示される化合物は、例えは、Ｒ１５が−ＣＯ
ＮＨ−である場合はエーテル溶媒中水素化アルミニウム
リチウムを用いて、また、Ｒ１５が一田＝Ｎ−である場
合は、アルカノール中水素化ホウ素を用いるか、エーテ
ル溶媒中水素化アルミニウムリチウムを用いるか、また
は、接触還元を行なうことにより注意深く還元して式（
Ｉ）で示される化合物を形成することができる。
式（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は、例えば、
水性溶液中鉱酸触媒の存在下、室温〜１００℃にて、ま
たは、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩
基性触媒の存在下、室温〜１００℃、例えば、４０〜６
０℃にて常法により反応させることができる。
式（Ｘ［）で示されるＮ−オキサイドは常法により還元
できる。好ましい態様においては、還元は三臭化リンを
用いて行なわれる。
所望により置換されたオルト−フェニレンジアミンおよ
び式（Ｘｌ［）で示される化合物の反応において、好適
にはｑは、例えば、メトキシあるいはエトキシなどの炭
素数１〜４のアルコキシである。
該反応は、例えば、炭素数１〜４のアルカノールなどの
実質的に不活性な溶媒中、極端でない温度、通常は室温
にて行なわれる。
本発明の方法において、複素環の−Ｎ）ｌ−基は、要す
れば、所望により保護されうる。好適な保護基は公知の
ものであり、例えば、１プロテクテイブ・グルレーブス
・イン・オーガニック・シンセシス”、ｆイー・ダブリ
ウー・グリ−７（”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　’　、
　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　）１９８１（ウイレー（Ｗｉ
ｌｅγ））などに記載されている。そのような保護基は
還元または加水分解によって容易に除去できるものであ
り、例えば、ｐ−トルエンスルホニル、トリチル、ｔ−
ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルな
どが挙げられる。
式ＣＩ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩
は、対応する式（Ｉ）で示される化合物の塩基から常法
により製造することができる。例えば、該塩基と酸を炭
素数１〜４のアルカノール中で反応させるか、またはイ
オン交換樹脂を用いることができる。式（１）で示され
る化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互変換するこ
とができる。
したがって、医薬上許容されない塩を用いて医薬上許容
される塩に変換できる。
式ＣＩ［）で示される化合物はヨーロッパ特許出願公開
第１３０７１号および第１５１３８号、英国特許出願公
開第２０３０９７９号の方法Ｉこより製造できる、ｍか
１である式（ＶＩ）で示される化合物は、式（■）で示
される対応する化合物とアミノアルカノールを反応させ
、ついでヒドロキシ基をＬ１基に変換することによって
製造できる。式（■）で示される化合物は式（ｆｆｉ）
で示される化合物と臭化シアンの反応によって製造でき
る。
式（■）で示される化合物は、前記の式（Ｉ）で示され
る化合物の製造法と同様にして、式（ＶＩ）で示される
化合物とＲ１Ｒ２Ｎ−Ｙ−が要ずれは適当に保護される
Ｒ１３で置換された式（Ｖ）で示される化合物の類似物
を反応させて製造することができる。
Ｒ１５がＣＨ＝Ｎである式（■）で示される化合物は、
所望により、酸触媒の存在下、式（Ｘｎ［）：〔式中、
Ｒ１４およびｎは前記と同意義である〕で示される化合
物と式（ＸＩＶ）　： ＮＨ２−Ｚ　　　　　　　　　（ＸＩＶ）〔式中、Ｚは
前記と同意義である〕 で示される化合物の反応により製造することができる。
艮１５が−ＣＯＮＨ−である式（■）で示される化合物
は式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）：〔式中
、ｖＬ１４およびｎは前記と同意義である〕で示される
化合物の活性誘導体の反応により製造することができる
。好適な活性誘導体として、酸ハライド、酸無水物およ
び活性エステルが挙げられる。式（ＸＩＩＩ）で示され
るアルデヒドおよび、式（ＸＶ）で示される酸およびそ
の誘導体は常法により製造することができる。
式（Ｘ［）で示される化合物は、前記の式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造法と同様にして製造できる。
好適にはＲ３は、Ｎ−０基に対してバラ位のベンジルオ
キシまたは炭素数１〜６のアルコキシである。例えば、
式（ＩＩ）で示される化合物は式（ＸＶＩ）：の脱離基
、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義、および−６はＲ３基
または、例えば、ベンジルオキシまたは炭素数１〜６の
アルコキシに変換できるニトロナトであって、その後Ｒ
１６を変換して前記と同意義の適当なＲ３基に変換でき
る基を意味する〕で示される化合物と反応させることが
できる。
式（ＸＩ［）で示される化合物は公知の方法により製造
できる。特に、ｑが炭素数１〜４のアルコキシである化
合物は、ヨーロッパ特許出願公開第８７２７４号および
第５０４０７　　号の方法から公知であるか、製造する
ことができる。
次に実施例および解説をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。
実施例 実施例１ ２−〔３−ｔａ−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズオキサゾール窒素雰囲気下、０℃
にてエタノール２−中の３−［３−（ピペリジノメチル
）フェノキシフプロピルアミン０．２８ｐおよびトリエ
チルアミン０．４０ｆに２−クロロベンズオキサゾール
０．１７ｙｌＯえた。反応混合物を０℃にて１時間、室
温にて１６時間攪拌し、減圧下にて蒸発させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）に付し、表記化合物を油状物（０，３５
１１）として得た。これをメタノール５ｄ中の無水シュ
ウ酸２．１当量にて処理した。ジエチルエーテルを加え
、２−［３−［３−（ピペリジノメチル）−フェノキシ
〕プロピルアミノ〕ペンズオキサゾールニシュウ酸塩０
．２４５ｆを得た。融点１７２〜１７４℃（インプロパ
ノ−ルー酢酸エチルから再結晶）。
実施例２ ２−Ｃ３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−３−クロロピリジン３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシフプロピルアミン２．１７Ｆ
および２．３−ジクロロピリジン１．２７ｙを３−メチ
ルピリジン６−中に溶解し、攪拌下に１６時間還流した
。真空蒸留にて（１２０ｔｏｒｒ、　７０〜６６℃）反
応溶媒の大部分を除去し、残渣を５％炭酸カリウム水溶
液４０ｍにて中和し、水１００−で２回洗浄し、クロロ
ホルム４０−で抽出した。減圧下にてクロロホルム抽出
液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２５：ｌ）に付して表記化合物ｉ、１
ｓｔを油状物として得た。これを実施例１と同様にシュ
ウ酸にて処理し、２−〔３−〔３−ピペリジノメチル〕
フェノキシ〕プロピルアミノ〕−３−クロロピリジンニ
シュウ酸塩１゜１２を得た。融点１５４〜１５５℃。
実施例３ ２−［３−１１３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピルアミノ〕キノリン ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシラプロピル
アミン２．０および２−クロロキノリン１゜３１１を１
４０℃にて２時間法−した。油状残渣をメタノール／水
（５：５０）にとり、固体炭酸カリウムにて中和し、ク
ロロホルム抽出した。クロロホルム抽出液を乾燥し、減
圧下にて蒸発させ、中圧液体クロマトグラフィー（クロ
ロホルム）に付し、表記化合物０．７７ｙを油状物とし
て得た。
こレヲマレイン酸にて処理して、２−Ｃ３−Ｃ３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕キノリ
ンニマレイン酸塩０．４１を得た。融点１４８〜１５０
℃（エタノールから再結晶）。
実施例４ ２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリミジン ３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシラプロピル
アミン２．０２および２−クロロピリミジン０．９２ｆ
を１６０℃にて１時間溶融した。実施例３と同様の方法
にて反応混合物をとり、表記化合物を油状物として得た
。これをシュウ酸にて処理し２−Ｃ５−１１３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ピリミジ
ンニシュウ酸塩０．８２を得た。融点１８１〜１８３℃
（メタノールから再結晶）。
実施例５ ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール３−Ｃ３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシラプロピルアミン７．０２および
２−クロロベンズチアゾール５．２６Ｆをジクロロメタ
ンに溶解し、よく攪拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、
残渣を１３０℃にて１６時間溶融した。冷却反応混合物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付しくクロロホルム
：メタノール＝ｌＯ：１）、表記化合物８．５２を油状
物として得た。これをインプロパツール中マレイン酸に
て処理して２−Ｃ３−［３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピルアミノ〕ペンズチアゾールニマレイン
酸塩を得た。融点１１３℃（分解）（酢酸エチルおよび
インプロパノ−ルー酢酸エチルから再結晶）。
実施例６ ２−（３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリジン ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシラプロピル
アミン２０９および２−ブロモピリジン１２．６４Ｆを
１２５℃にて３１ｙ２日攪拌した。冷却混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）に付シ、表記化合物を油状物として得
た。これをエタノール中マレイン酸にて処理し、ジエチ
ルエーテルを加えて白色固体の２−［３−Ｃ３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ピリジン
ニマレイン酸塩１１．４Ｏｆを得た。融点１１・６〜１
１７℃（インプロパツールから再結晶）。
実施例７ ２−１１３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシフ
プロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン攪拌下、３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシラプロピルアミ
ン１４．９０Ｆおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジ
ン５．６４１を油浴中、１６５〜１７０℃にて５時間加
熱した。反応混合物を冷却し、希塩酸に溶解してｐＨ３
〜４とし、５回エーテル洗浄し、希水酸化ナトリウムに
てｐＨ９〜１０にし、５回エーテル抽出した。各抽出後
、ｐＨを調整した。後者の抽出液を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下にて蒸発させて、溶離液として
酢酸エチルを、用い中圧シリカゲルクロマトグラフィー
に付し、表記化合物２．４５９を油状物として得た。こ
れをエタノール中マレイン酸にて処理して２−１：３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシフプロピルアミ
ノ〕−６−メトキシピリジンニマレイン酸塩２．７１Ｐ
を得た。融点１１４．５〜１１５℃。
実施例８ ２−（３−（：３−（ピペリジ／メチル）フェノキシフ
プロピルアミノ〕−４−二トキシキノリン３−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ９．９
３９および２−クロロ−４−エトキシキハン４．１５Ｆ
を１６０℃にて４１ｙ４時間溶融した。反応混合物を冷
却し、希塩酸に溶解してｐＨ（５にし、ジエチルエーテ
ルにて２回洗浄した。溶液をｐＨ５にし、クロロホルム
で連続抽出した。クロロホルム抽出液を減圧下にて蒸発
させ、水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ９
にし、ジエチルエーテルで７回、およびクロロホルムで
２回抽出した。エーテル抽出液およびクロロホルム抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて表記化合物
７．９２ｆを油状物として得た。これをエタノール中マ
レイン酸にて処理して２−（３−Ｃ３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキ
ノリンニマレイン酸塩８．２４ｆを得た。融点１４５．
５〜１４７．５℃（エタノールから再結晶）。
実施例９ ２−Ｃ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕チアゾール ピリジン２５−中の３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロピルアミン７．４５１！および２−ブロ
モチアゾール２．４６ｆを２０時間還流下に攪拌した。
反応混合物を冷却し、蒸発させ、クロロホルムおよび水
の間にて分配した。クロロホルム層を蒸発させ、中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝１９：１）に付し、表記化合物を油状物とし
て得た。
これを２−Ｃ３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミノ〕チアゾールニ塩酸塩に変換した゛
。融点１９２．５〜１９３．５℃（インプロパノ−ルー
酢酸エチルから再結晶）。
実施例１０ ２−〔３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン２．４１Ｆおよび１−メチル−２−メチルチオベ
ンズイミダゾール１．５７ｆを１５０℃にて６時間溶融
した。冷却残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、表記
化合物を油状物として得た。これをマレイン酸にて処理
して２−〔３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕プロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾールニ
マレイン酸塩０．８７９を得た。融点１５３〜１５４℃
（インプロパツールから再結晶）。
実施例１１ ３−〔３−（：３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピルアミノ〕ピリジン １）３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシジプロ
ピオン酸（英国特許出願公開第２０４７２３８号）の塩
酸塩３．Ｏｙをジクロロメタン７〇−中にて懸濁し、ジ
メチルホルムアミド１５滴および塩化チオニル４．７３
ｆにて処理した。溶液を室温にて２時間攪拌し、蒸発さ
せて、残渣を無水ジメチルホルムアミド３５−に溶解し
た。攪拌下、この溶液をジメチルホルムアミド３５−中
の３−アミノピリジン０．９４ｆにゆっくり加え、つい
でトリエチルアミン２．１８Ｆを加え、混合物を５時間
攪拌し、ついで−夜装置した。溶液を水２２０ｄ中に注
ぎ、ｐＨ９にし、酢酸エチル１００−にて３回抽出した
。有機抽出液を合わせ、乾燥し、残渣を石油エーテル（
４０°〜６０℃）にて処理して、明るい淡黄褐色固体の
３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピオンアミド〕ピリジン１．２１Ｆを得た。融点９２
〜９６℃。
ｌ）テトラヒドロフラン８０．ｆ中の前記１）からの生
成物１．１９Ｆをテトラヒドロフラン６０ｍ／中の水素
化アルミニウムリチウム０．８０ｐの攪拌懸濁液にゆっ
くりと加えた。混合物を還流下に２１／２時間攪拌し、
冷却し、過剰の水素化物を分解しｆｙ　ａ混合物を沖過
し、蒸発させ、ジクロロメタン１００ｄに溶解し、水洗
し、乾燥し、蒸発させて、表記化合物を油状物として得
た。これをインプロパツール中マレイン酸にて処理し３
−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミノ〕ピリジンニマレイン酸塩１．５５Ｆを得た
。融点１２０．５〜１２２℃（インプロパツールから再
結晶）。
実施例１２ １−（３−（：３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピルアミノ〕インキノリン ３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン２．０４ｙおよび１−メチルスルホニルイソキハ
ン１．７０ｙを１３５℃にて５１ｙ４時間溶融した。冷
却した反応混合物をメタノールにとり、沖過し、蒸発さ
せ、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１：１９−第２カラムにはクロロ
ホルムを使用）に付し、表記化合物０．５６ｙを油状物
として得た。これを温エタノール中マレイン酸０．３５
Ｆにて処理し、冷却して１−［３−Ｃ３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ〕−プロピルアミノ〕イソキノリン
ニマレイン酸塩０．１５ｙを得た。融点１０３〜１０５
℃（エタノールから再結晶）。
実施例１３ ２−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシフプ
ロピルアミノ−４−ベンジルオキシピリジン １）３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミン６．２１ｐ、２−クロロ−４−二トロピリジ
ンーＮ−オキサイド４．３６ｐおよびトリエチルアミン
６．３２ｐをエタノール３０　、を生還流下に３．５時
間攪拌した。反応混合物を徐々に０℃に冷却し２−Ｃ３
−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシフプロピルア
ミノ〕−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド４．２３
ｙを得た。融点９０〜９０．５℃。
別法にて、前記Ｎ−オキサイドの０．８臭化水素酸塩−
０，２塩酸塩を以下のごとく製造した。
３−〔３−（ピペリジノメチル〕フェノキシ〕プロピル
アミン１６．６７Ｆ（０，０４７モル）、２−ブロモ−
４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド９．９１Ｐ（０，
０４５３モル）右よびトリエチルアミン１４ｍ（０，１
０モル）をエタノール９〇−生還流下に６時間攪拌した
。減圧下にてエタノールを除去して油状物を得、それを
２Ｎ−塩酸に溶解してｐＨ３の溶液を得た（２Ｎ−水酸
化す）　ＩＪウム溶液にて調整が必要）。該溶液をクロ
ロホルムにて完全に抽出し、合わせて乾燥したクロロホ
ルム層を減圧下に濃縮して油状固体にし、それを−夜少
量のメタノール下に放置した。得られた黄色結晶１１．
７ｙ（５６％）を−過し、冷メタノールにて洗浄し２−
Ｃ３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシフプロピ
ルアミノ〕−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイドの０
．８臭化水素酸塩−０，２塩酸塩を得た。融点１９７〜
１９８℃（エタノールから再結晶）。
１）　窒素気流下、室温にてベンジルアルコール０．９
９ノ（０，９５／、０．００９２モル）をジメチルホル
ムアミド２〇−中の水素化ナトリウム０．３７ｐ（０，
００７６モル）（５０％油中分散）の懸濁液に滴下した
。混合物を室温にて３０分間攪拌し、ついでジメチルホ
ルムアミド３〇−中に懸濁した２−［３−〔３−（ピペ
リジノメチル〕フェノキシ〕プロピルアミノ−４−二ト
ロピリジンーＮ−オキサイド（０，８臭化水素酸塩−０
，２塩酸塩として）１．４Ｆ（０，００３モル）を加え
た。その結果、暗青色混合物（アニオン含有）にさらに
ベンジルアルコール５−（過剰）を加え、混合物を２時
間で８０℃まで加熱した。この時、反応はまだ完結して
いなかったが、水素化ナトリウム０．３７ｙ（０，００
７６モル）の添加後５分で反応が終了した。
褐色溶液を水２５０−中に注ぎ、酢酸エチル５０−　に
て３回抽出し、合わせた抽出液を少量の水で洗浄し、２
Ｎ−塩酸３５ｄにて３回抽出した。
酸抽出液を酢酸エチル５０／にて洗浄し、５０％水酸化
ナトリウム水溶液にてｐＨ１０に調整し、ついで酢酸エ
チル２５．ｆにて３回再抽出した。合わせた有機抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下にて濃縮し茶色ガム
様固体の２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシフプロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジン
−Ｎ−オキサイド１．１２を得た。ジクロロメタン７４
０〜６０℃石油エーテルから再結晶して２−Ｃ３−Ｃ３
−（ピペリジノメチル）−フェノキシフプロピルアミノ
−４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキサイドを得た
。
同様の方法にて、４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド
遊離塩基１．５５Ｆを４−ベンジルオキシピリジン−４
−オキサイド１．１２に変換した。融点１４３〜１４５
．５℃（ジクロロメタン／４０〜６０℃石油エーテルか
ら再結晶）。
１１１）エタノール１０〇−中の前記１１）からの生成
物の一部１．１０Ｆをラネー・ニッケル約０．１ｙ存在
下３４５　ｋＰａ　（５０ｐ、ｓ、ｉ、　）　ニテ水素
化に付した。５時間後、反応混合物を沖過し、エタノー
ルにて洗浄した。ｒ液を減圧下にて蒸発させ、２−（：
３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシジプロピル
アミノ−４−ベンジルオキシピリジン１゜０７ｙを油状
物として得た。これをエーテルに溶解し、エタノール中
マレイン酸にて処理してニマレイン酸塩１．０８Ｆを得
た。融点１４５．５〜１４７．５℃（エタノールから再
結晶）。
実施例１４ ２−Ｃａ−Ｃａ−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ）−４，５−ジメチルチアゾール １）塩化チオニル２３．８ｆをジクロロメタン１０〇−
中の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシクープ
ロピオン酸およびジメチルホルムアミド０．５−の冷却
（０℃）混合物にゆっくり加えた。得られた懸濁液を室
温にて一夜攪拌し、減圧下にて溶媒を除去して３−１：
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピオニルク
ロリド塩酸塩ｔｓ、９ｙを油状物として得た。
１１）ジメチルホルムアミド３０−中の１）からの生成
物の一部４．１ｙ、２−アミノー４，５−ジ／：ｆルチ
アゾール塩酸塩２．１２ｇおよびトリエチルアミン２０
ｗＬｌを室温にて４時間攪拌し、−夜装置し、ついでク
ロロホルムおよび水量にて分配した。クロロホルム層を
水洗し、乾燥し、蒸発させて黒色油状物を得、それをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液とし
てクロロホルム：メタノール（１０：１）を用いて２−
［：　３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピオンアミド）−４，５−ジメチルチアゾール０．４
５ｆを得た。
１１１）パート１１）からの生成物０．４５ｙの乾燥テ
トラヒドロフラン２０．Ｚ溶液をテトラヒドロフラン７
〇−中の水素化アルミニウムリチウム０．４６９の攪拌
懸濁液にゆっくり加え、得られた混合物を室温にて１時
間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を発泡が止むまで
滴下し、ついで酢酸エチルを加えた。得られた混合物を
沖過し、酢酸エチル層を水洗し、乾燥し、蒸発させて緑
色油状物を得、最初に溶離液としてジエチルエーテル：
エタノール９３３％エチルアミン（５０：１）を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、つぎに溶
離液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中の５０％
アセトニトリルを用いて高性能調製カラムクロマトグラ
フィーに付した。調製カラムからの所望するフラクショ
ンを合わせ、約１／３の容量まで蒸発させてクロロホル
ム抽出した。クロロホルム抽出液を乾燥し、蒸発させて
表記化合物を油状物として得た。これをインプロパツー
ル中マレイン酸にて処理しインプロパツール／酢酸エチ
ルから再結晶した後、白色結晶の２−Ｃ３−Ｃ３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ］−４，
５−ジメチルチアゾールニマレイン酸塩５２ＩＩｖを得
た。融点１２３〜１２５℃。
実施例１５ ｊ−１：　５−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕ペンチルアミノ〕ベンズチアゾール５−〔３−（ピペ
リジノメチル〕フェノキシ〕ペンチルアミン０．８ｙお
よび２−クロロベンズチアゾール０．５３９を１４０℃
にて３時間溶融した。
冷却した残渣を溶離液として酢酸エチルを用いて中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表記化合物
を油状物として得た。これを２−〔５−〔３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕ペンチルアミノ〕ペンズチア
ゾールニ塩酸塩０．１８Ｆに変換した。一点１４０〜１
４５℃（エタノール／エーテルから再結晶）。
実施例１６ ２−１：２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
エチルアミノ〕ベンズチアゾール１）乾燥アセトン１０
０ｊ中の３−（ピペリジノメチル）フェノール７２、ク
ロロアセトニトリル２．７７ｙおよび炭酸カリウム５．
０６ｙの混合物を一夜還流下に攪拌した。反応混合物を
沖過し、Ｐ液を蒸発させて残渣を得、溶離液としてクロ
ロホルム：メタノール（２０：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシアセトニトリル５．６２を得た。
１１）乾燥ジエチルエーテル６ｏｏＷ！中の１）ノ生成
物５．６２の濾過液をジエチルエーテル１００＊中の水
素化アルミニウムリチウム１．０６ｙの攪拌懸濁液番こ
２時間かけて滴下した。得られた混合物を一夜放置し、
発泡が止むまで塩化アンモニウム水溶液を滴下して過剰
の水素化物を分解した。混合物を濾過し、蒸発させて２
−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エチルアミ
ン５．１１Ｆを得た。
１）　ｌ）の生成物の一部２．５２ｙおよび２−クロロ
ベンズチアゾールを１００’Ｃにて４時間溶融し、つい
で１２５℃にて４時間溶融した。冷却した残渣を溶離液
としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウ
ム（９０：５：０．５）を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、表記化合物を得た。これをイン
プロパツール中マレイン酸にて処理し２（２−（：３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エチルアミノ〕ペン
ズチアゾールニマレイン酸塩１．４７ｙを得た。融点１
４１〜１４２℃（インプロパツール／酢酸エチルカラ再
結晶）。
実施例１７ ２−（：４−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
ブチルアミノ〕ベンズチアゾール実施例１６ｉ１）の方
法と同様にして４−（３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシコブチロニトリル２．５８ｙおよび水素化アルミニ
ウムリチウム０．４６２の反応から４−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシコブチルアミン２．５５１を油
状物として得た。この油状物および２−クロロベンズチ
アゾール１．８１ｊ’を１３０℃にて４時間溶融した。
冷却した残渣を溶離液としてジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニウム（９０：５：０．５）を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表記化合
物１，６ｆを得た。融点９２〜９３℃（トルエンから再
結晶）。
実施例１８ ２−Ｃ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミン〕−３−メトキシピリジン３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミン３．９７
１および２−ブロモ−３−メトキシピリジン１．５（ｌ
を攪拌下、１００’Ｃにて４８時間加熱した。冷却した
残渣をクロロホルムおよび水の間にて分配した。水層を
さらにクロロホルム抽出し、クロロホルム層を合わせ、
水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。褐色残渣を酢酸水溶液
に溶解してｐＨ４とし、エーテル抽出して未反応の２−
ブロモ−３−メトキシピリジンを除去した。該水溶液を
炭酸カリウムにてＰＨ９〜１ｏの塩基性となし、ついで
クロロホルム抽出した。り′ロロホルム抽出液を合わせ
、水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。溶離液としてクロロ
ホルムを用いテ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、表記化合物を油状物として得た。これをイ
ンプロパツール中マレイン酸にて処理し、白色固体の２
−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミノ〕−３−メトキシピリジンニマレイン酸塩０
．８２１を得た。融点１１１〜１１２℃（アセトン−酢
酸エチルから再結晶）。
実施例１９ ４−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キナプリン ３−１：３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ルアミン２．４８ｆおよび４−クロロキナゾリンｉ、ｅ
４ｇをアセトン３０Ｍ１中室温にて７日間攪拌した。ア
セトンを蒸発させ、油状残渣を２Ｎ塩酸に溶解した。該
酸性溶液を酢酸エチル抽出した。ついで水溶液をＰＨ９
の塩基性となし酢酸エチル抽出した。塩基性酢酸エチル
抽出物から固体を結晶化し、集めてクロロホルムに溶解
した。該クロロホルム溶液を水洗し、乾燥し、蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチルから再結晶して表記化合物０．
６Ｆを得た。融点Ｉｌ１℃。
実施例２０ ４−Ｃ３−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシジプロピル
アミン１３．５１ｐおよび４−クロロキノリン４．４５
ｆを攪拌下１５５℃にて２１ｙ２時間加熱した。冷却し
た反応混合物を２Ｎ塩酸に溶解してｐＨ３〜４とし、酸
性溶液を酢酸エチルにて抽出した。ついで水溶液をｐＨ
９以上の塩基性にし、数回クロロホルム抽出した。該ク
ロロホルム抽出液を合わせ、乾燥し、蒸発乾固して表記
化合物を油状物として得た。これをエタノール中マレイ
ン酸にて処理し４−［３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ〕プロピルアミノ〕キノリンニマレイン酸塩
８．９２を得た。融点１２７〜１２７．５℃（インプロ
パツールから再結晶）。
実施例２１ ２−〔３−（３−（ジメチルアミノメチル）フェノキシ
〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール３−Ｃ３−Ｃジメ
チルアミノメチル）フェノキシジプロピルアミン２．３
８Ｆおよび２−クロロベンズチアゾール１．９４Ｆを１
３０℃にて２時間溶融した。冷却した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムついでク
ロロホルム：メタノール（２５：１）を用いて溶出し、
黄色油状物の表記化合物を得た。これを２−〔３−Ｃ３
−（ジメチルアミノメチル）フェノキシ〕プロピルアミ
ノ〕ペンズチアゾールニ塩酸塩０．３７２を得た。融点
１５４〜１５５℃（エタノール／エーテルから再結晶）
。
実施例２２ ２−〔３−［３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミン〕ベンズチアゾール３−〔３−（ピロリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミン２．Ｏｆおよび
２−クロロベンズチアゾール１．４５ｙを１３０℃にて
２１７２時間溶融した。冷却した反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムついで
クロロホルム：メタノール（１０：１）を用いて溶出し
黄色油状物の表記化合物を得た。これをエタノール中マ
レイン酸にて処理して２−Ｃ３−Ｃ３−（ピロリジノメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ペンズチアゾール
ニマレイン酸塩０．３５ｇを得た。融点９１〜９２°Ｃ
（インプロパツール／エーテルから再結晶）。
実施例２３ ２−［３−（：３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フ
ェノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール 実施例２２の方法と同様にして、３−（３−（ヘキサヒ
ドロアゼピノメチル）フェノキシジプロピルアミンおよ
び２−クロロベンズチアゾールの反応の生成物をマレイ
ン酸にて処理し２−４３−Ｃ３−（ヘキサヒドロアゼピ
ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ペンズチアゾ
ールニマレイン酸塩０．８６ｙを得た。融点１１２〜１
１３℃（エタノール／エーテルから再結晶）。
実施例２４ ２−Ｃ３−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピルアミノ’：ｌ−５，６−ジメチルベンズチアゾー
ル １）絶えず攪拌しつつ、氷酢酸３５　ｍｅ中の２−アミ
ノ−５，６−シメチルベンズチアゾール３．３３９のス
ラリーを濃硫酸２〇−中の亜硝酸ナトリウムの冷却（２
０℃以下）溶液にゆっくりと加えた。
温度を２０℃以下に保持しつつ、反応混合物を１４時間
攪拌した。エーテル３００−をゆっくり加え、得られた
混合物を０℃にて１時間攪拌した。沈殿を集め、５Ｎ塩
酸７〇−中の塩化第一銅１．８５Ｐの冷却溶液に直接加
えた。炭酸カリウムを加えて混合物を中和し、得られた
褐色沈殿を集めた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶出して２−ク
ロロ−５，６−シメチルベンズチアゾール２７３−ｙを
得た。融点１７５℃。
ＩＩ）　　Ｉ）の生成物２７３岬および３−Ｃ３−Ｃピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミン３４３岬
を１４０℃にて６時間溶融した。残渣をクロロホルムに
とり、該溶液を水洗し、乾燥し、蒸発させて固体を得た
。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム
（９０：５：０．５）を用いて溶出し２−（３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−
５゜６−シメチルベンズチアゾール２３７＝ｖを得た。
融点１２６〜１２７℃（エタノールから再結晶）。
実施例２５ ４（５１−Ｃ２−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕エチル〕イミダゾール ３−（ピペリジノメチル）フェノール２ｙ、４（５）−
［２−（ブロモ）エチル〕イミダゾール臭化水素酸塩１
．６１および炭酸カリウム２．７２をアセトン２０−生
還流下に２４時間攪拌した。アセトンを減圧下に蒸発さ
せて油状残渣を得、これを二車カラムクロマトグラフィ
ー（最初の溶離液クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア溶液＝９５：５：１、第２の溶離液酢酸エチル：メタ
ノール＝９５：５）に付し、表記化合物を油状物として
得た。これをシュウ酸にて処理し、４（５）−［２（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エチル〕イミダゾ
ールニシュウ酸塩を得た。融点１８７〜１９０℃（エタ
ノール−水から再結晶）。
実施例２６ ２−Ｃ２−Ｃ３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
チル’］−１Ｈ−ベンズイミダゾールヨーロッパ特許出
願公開第８７２７４号の３−［３−（ピペリジノメチル
）フェノキシ〕プロピオニトリル１．５２をクロロホル
ム３０Ｗｌに溶解し、０℃に冷却してメタノール０．８
４ｙを加えた。乾燥塩化水素ガスを該溶液中に３時間吹
き込んだ。
該溶液を低温にて一夜放置し、減圧下にて蒸発させて油
状残渣として３−１１３−（ピペリジノメチチル）フェ
ノキシフプロピルイミド酸メチル塩酸塩３．７７２を得
たが単離しなかった。これをエタノール２０ｍにとり、
ついでオルトフェニレンジアミン１．１６ｐを加え室温
にて２時間攪拌した。
該混合物を減圧下にて蒸発させて油状残渣を得、それを
水にとり、炭酸カリウムにて中和し、クロロホルム５０
ｗ／にて３回抽出し、それを硫酸マグネシウムにて乾燥
させた。乾燥剤を戸別し、クロロホルムの容量を減じ、
溶液を中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付
し、表記化合物０゜２１Ｆを固体として得た。融点１２
３〜１２５℃（酢酸エチルから再結晶）。
実施例２７ ２−（３−１：３−（ピペリジノメチル）フェノキシフ
プロピル）−ＬＨ−ベンズイミダゾール４−１：３−（
ピペリジノメチル）フェノキシコブチルイミド酸メチル
塩酸塩５．３ｙをヨーロッパ特許出願公開第８７２７４
号の実施例８の方法によって製造したが、単離しなかっ
た。ついで、これをエタノール５０−にとり、引き続き
オルト−フェニレンジアミン１．５ｙを加え、室温にて
２時間攪拌した。減圧下にてエタノールを除去し油状残
渣を得、これを水に溶解して炭酸カリウムにて中和しク
ロロホルム２５．ｆにて２回抽出した。クロロホルム層
を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、減圧下にて低
容量に蒸発して、該溶液を中圧液体クロマトグラフィー
（酢酸エチル）に付し表記化合物を固体として得た。融
点１１５〜１１７℃（酢酸エチルから再結晶）。
実施例２８ ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブ
チル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール５−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕ペンタンニトリル１．７３ｙ
をクロロホルム２０ｄに溶解した。この溶液を０℃に冷
却し、ついでメタノールｏ、ｓｘｙを加えた。乾燥塩化
水素ガスを該溶液に３時間吹き込み、ついで、−夜Ｏ℃
にて貯蔵した。クロロホルムを減圧下にて除去し油状残
渣の５−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ペン
タンイミド酸メチル塩酸塩１．３ｙを得たが単離しなか
った。これをエタノール２０−にとり、ついでオルト−
フェニレンジアミン０．４１Ｆを加え室温にて２時間攪
拌した。減圧下にてエタノールを除去して油状残渣を得
、これを水にとり、炭酸カリウムにて中和しクロロホル
ム５０−にて３回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し
、濾過し、減圧下にて低容量に蒸発させて中圧液体クロ
マトグラフィー（酢酸エチル）に付し、表記化合物を固
体として得た。融点１３０〜１３１℃（酢酸エチルから
再結晶）。
実施例２９ ３（５）−Ｃ２−Ｃ３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕エチル〕ピラゾール アセトン中、３−（ピペリジノメチル）フェノール、３
（５１−Ｃ２−（ブロモ）エチル〕ピラゾール臭化水素
酸塩および炭酸カリウムの混合物を加熱して表記化合物
を得た。
実施例３０ 重量％ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４．０成分Ａ
（要すれば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物のかわ
りにラクトースまたは微結晶性セルロースを用いてもよ
い）を混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を添加
し、造粒し、乾燥し、乾燥した顆粒をスクリーニングし
；乾燥した顆粒に成分Ｂを添加し、混合物を、１００ｖ
、１５０〜または２００ｖの遊離塩基を含有する錠剤に
圧縮成形することにより、前記成分を含有する経口投与
用医薬組成物を調製する。
本発明の他の化合物も同様の方法により医薬組成物に処
方される。
参考例１ ２−１：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピルアミノ〕ベンズイミダゾール米国特許第４４４
７６１１号の方法と同様にして３−［：３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミンおよび２−クロ
ロベンズイミダゾールから２−〔３−（３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミン〕ベンズイミダ
ゾールを製造した。融点１４６〜１４８℃。
生物試験方法およびデータ 本発明の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤活性は摘出し
たモルモット右心房のヒスタミン誘発性頻搏の抑制によ
り示すことができる。
モルモット心房試験において、摘出した自然搏動するモ
ルモット右心房の一部を１５−組織浴中、固定子とトラ
ンスジューサーの間に３００−ｒの張力で固定し、３７
℃の温度にて定常的に通気しながらマツクエバンス（Ｍ
ｃ　Ｅｗｅｎｓ　）溶液に浸す。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。出力を順次にフラット・ベット・
レコーダーに供給する。
所定量のヒスタミンを組織浴に加え、心拍度数が極大に
達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。該組織
浴を洗浄し、試験化合物を含有する新しいマツクエバン
ス溶液で満たす。該溶液を６０分間該組織と接触させ、
極大心拍度数が記録されるまで、再度、計量した量のヒ
スタミンを加える。
試験化合物の濃度の増加に従って検定を繰り返し、極大
速度５０％を示すヒスタミンの用量を記録する。拮抗剤
の非存在下および存在下にて、極大応答５０％が得られ
るのに要するヒスタミンの濃度を比較することにより用
量比（ＤＲ）を計算した。
Ｌｏｇ　Ｄ　（試験化合物の濃度）に対するＬｏｇ（Ｄ
Ｒ−１）をプロットし、活性の尺度として、Ｌｏｇ（Ｄ
Ｒ−１）縦座標との交点を取る（ｐＡｚ値）。
前記試験にて、本発明の組成物に用いる代表的化合物は
次のデータを示した。
ｐＡ２ 実施例１の化合物　　　７．２ 実施例３の化合物　　　６．２ 実施例４の化合物　　　５．７ 実施例５の化合物　　　７．６ 実施例６の化合物　　　　６．１ 実施例７の化合物　　　６．１ 実施例８の化合物　　　５．７ 実施例９の化合物　　　７．４ 実施例１０の化合物　　　５．１ 実施例１２の化合物　　　６．４ 実施例１４の化合物　　　５．６ 実施例１６の化合物　　　５．２ 実施例１７の化合物　　　　６．９ 実施例１８の化合物　　　６．２ 実施例１９の化合物　　　　７．７ 実施例２１の化合物　　　５．９ 実施例２２の化合物　　　７．０ 実施例２３の化合物　　　６．５ 実施例２４の化合物　　　４．６ 実施例２５の化合物　　　４．６ 実施例２６の化合物　　　　４．７ 実施例２７の化合物　　　　６．５ 実施例２８の化合物　　　６．９ 参考例１の化合物　　　７．２ 本発明の組成物に用いる代表的化合物の脳ヒスタミンＨ
２−受容体親和力は、ガトコウスキら（Ｇａｊｔｋｏｗ
ｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、）　（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
　）　。
ｖｏｌ　３０４　、　Ｐ　６５　（１９８３）　）の方
法によりリガンド結合試験により示すことができる。該
化合物によるモルモット大脳皮質膜への３Ｈ−チオチジ
ン（ｔｉｏｔｉｄｉｎｅ　）結合の抑制から抑制定数（
Ｋｉ）が得られ、それらから次のデータが得られる。
ｐＫｉ皮質 実施例１の化合物　　　７．１ 実施例３の化合物　　　７．９ 実施例４の化合物　　　５．５ 実施例５の化合物　　　７，１ 実施例６の化合物　　　７．０ 実施例７の化合物　　　６．３ 実施例８の化合物　　　６．７ 実施例９の化合物　　　７．２ 実施例１０の化合物　　　７．５ 実施例１１の化合物　　　６．１ 実施例１２の化合物　　　７．４ 実施例１４の化合物　　　６．９ 実施例１６の化合物　　　６．１ 実施例１７の化合物　　　６．８ 実施例１８の化合物　　　７．４ 実施例１９の化合物　　　７．６ 実施例２１の化合物　　　６．２ 実施例２２の化合物　　　６．５ 実施例２３の化合物　　　５．９ 実施例２４の化合物　　　６．４ 実施例２５の化合物　　　６．１ 実施例２６の化合物　　　５．４ 実施例２７の化合物　　　７．０ 実施例２８の化合物　　　７．４ 参考例１の化合物　　　７．６ 脳ヒスタミン愚−受容体親和力は、また、パラシオスら
（Ｐａ１ａｃｉｏｓ　ｅｔ　ａｌ、　）　（モレキュラ
ー〇ファーマコロジー（Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　）。
１４．９７１　（１９７８））の方法に従って、モルモ
ット海鳥細切において、ジマプリト（ｄｉｍａｐｒｉｔ
）（特殊なＨ２−受容体拮抗剤）刺激によりサイクリッ
クＡＭＰ蓄積の抑制により示すことができるＯＫｉ 実施例１の化合物　　　　７．６６ 実施例３の化合物　　　　７．９７ 実施例４の化合物　　　　４．６４ 実施例５の化合物　　　　７．８０ 実施例６の化合物　　　　７．２５ 実施例９の化合物　　　　７．２ 実施例１Ｏの化合物　　　　８．７０ 参考例１の化合物　　　　７．４３ 本発明の化合物の抗痙掌側活性は、マウスにおいて、例
えば、極大電気ショックおよび後記のレプタゾール（ペ
ンチレンチトラゾール）の注射により生ずる痙彎のごと
き実験的に誘発した痙ψの拮抗作用を示すことにより明
らかにすることができる。実施例６の化合物は、３０〜
１００ＱＩ／に９の皮下投与量にて極大電気ショック発
作を防ぎ、３０〜１００ｙ／Ｋｆの皮下投与量の範囲に
わたる用量依存法にてレプタゾール誘発による持続性伸
筋痙彎を防ぐ。実施例５の化合物は、３０〜１００岬／
−の皮下投与量にて極大電気ショック発作を防ぎ、１０
〜３０■／Ｉｆの皮下投与量の範囲にわたる用量依存法
にてレプタゾール誘発による持続性伸筋痙彎を防ぐ。実
施例１の化合物は、３０〜１００ｓ＋ｙ／に９の皮下投
与量にて極大電気ショック発作を防ぎ、１０〜１００−
ｔ／ＫＰの皮下投与量にてレプタゾール誘発による持続
性伸筋痙彎を防ぐ。
ネコ軟膜動脈を用いた自然位実験において（例えば、エ
ドヴインソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ　、、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃ、ｅｘｐ、ｔｈｅｒ、　）　、　２２５
　、１６８〜１７５（１９８３）参照）、局部投与した
シメチジンがヒスタミンの脈管周囲の投与によって誘発
された軟膜動脈拡張を拮抗することが判明した（ワール
・アンド・クシンスキー、サーキュレーション・リサー
チ（Ｗａｈｌ　＆　Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ、　Ｃ１ｒｃ
、　Ｒｅｓ、）、　４４　。
１６１〜１６５　（１９７９））。シメチジンの動脈内
投与ではこのヒスタミンの効果を拮抗しなかった。
局所または静脈内のいずれかに投与した実施例５の化合
物は脈管周囲に投与したヒスタミンによって誘発された
軟膜動脈拡張を拮抗した。
本発明の組成物に用いる代表的化合物は、ウレタンで麻
酔したラットに関する試験方法により血液−脳関門を通
過することが証明される。血中濃度が約２ＡＭを示すよ
う製造された用量にて放射能標識した化合物を血液マー
カーとして逆標識したイヌリンと一緒に静脈大型丸網と
して、ついで外側尾状静脈を介して静脈内点滴として投
与する。
化合物およびイヌリンの血中レベルをモニターし、平衡
（または、少なくともおおよその血液プラトー）に達す
るまで少なくとも２時間点滴を続行する。該ラットを瀉
血して脳の血液汚染を最小限にする。脳を取り出し、手
早く生理食塩水ですすぎ、グロウィンスキーおよびイヴ
アーセン（Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉａｎｄ　Ｉｖｅｒｓｅｎ
）　（１９６６）（７）方法を用イテ、冷却したガラス
板上で解剖する。組織の重量を測定し、ついでガラスバ
イアル中、３７℃にて一夜、例えば、Ｖ　ルエ：／　（
５ｏｌｕｅｎｅ　）−１００などの組織可溶化剤に溶解
させる（ツルエン１−に対ｑ組織１５０■の比率）。各
バイアルに氷酢酸を加えてツルエンを中和し、化学ルミ
ネッセンスを減少させる。
ジミルム（Ｄｉｍｉｌｕｍｅ）−３０（１５＋＋ｆ）を
シンチレータ−として加え、該バイアルを１２時間シン
チレーション・カウンター内に置き、活性を測定する前
に化学ルミネッセンスをさらに減少させる。
イヌリンは血液−脳関門を通過せず、全て血液中に残在
するので、検定したイヌリンを脳中の残在血液を補正す
るのに用いる。ついで、数値が高くなるほど化合物の血
液−脳関門通過能が大きいことを示す血中の化合物に対
する脳中の化合物のモル比を計算する。
実施例６の化合物は２つの別々の測定法において６．５
および４．７の数値を示した。実施例１の化合物は１．
８および１．４の数値を示し、実施例５の化合物は４つ
の別々の実験において０．８．１．２．１．８および２
．０の数値を示し、実施例９の化合物は２および３．６
の数値を示した。比較のためのシメチジンは０．０４お
よび０．０１の数値を示し、ラニチジンはバックグラウ
ンドの　Ｃレベル以上には検出されない。ＣＮ５−作用
性抗うつ剤であるイミプラミンは３．５の数値を示す。
（ゞツルエンー１００は組織可溶化剤であり、ユナイテ
ッド・チクノロシーズ・パラカード（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｐａｃｋａｒｄ）（ｙ）商標
である。
ジミルム−３０はシンチレータ−であり、ユナイテッド
・チクノロシーズ・パラカードの商標である。） 実施例５および６に記載した化合物は、それぞれ、該化
合物が相当親油性であることを表わす１．４６および２
．８８のｌｏｇＰオクタツール／水値を示した。比較と
してのシメチジンは０．４の数値を示した。
本発明者らは、該化合物の血液−脳関門を通過する能力
かそのΔｌｏｇ　Ｐ値の測定によって検定できることを
見出した。ΔｌｏｇＰはｌｏｇ　Ｐオクタツール／水お
よびｌｏｇ　Ｐシクロヘキサン／水の差を表わす。実施
例５および６に記載した化合物は、それぞれ１．７４お
よび１．０７のΔｌｏｇＰ値を示した。シメチジンのΔ
ｌｏｇＰ値は３より大きい。シクロヘキサン／水でのシ
メチジンの分配係数が極めて低く容易に測定できないの
で、比較としてのシメチジンの正確なｄｌｏｇＰ値は利
用できない。
時評出願人　スミス・クライン・７ンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して、炭素数１〜４
    のアルキル；または、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それらが
    結合している窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピペ
    リジノまたはヘキサヒドロアゼピノ環を表わす；Ｙは炭
    素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル；ｎは２〜５；
    ｍは０または１；ｍが１の時、Ｚは式（ａ）または（ｂ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｘは窒素またはＣＲ＾６；Ｘ′は酸素、ＮＲ＾
    ９または硫黄；Ｒ＾３〜Ｒ＾８は独立して、水素、炭素
    数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、
    ベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ；Ｒ＾
    ９は水素または炭素数１〜６のアルキル；または隣接す
    る原子上のＲ＾３〜Ｒ＾８のいずれか２つが結合してベ
    ンゼン環を形成してもよく；該ベンゼン環は、所望によ
    り、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
    シ、ハロゲン、フエニル、ベンジルまたはベンジルオキ
    シから選ばれる３個までの基によつて置換されていても
    よい：ただし、Ｒ＾７およびＲ＾８が結合してベンゼン
    環を形成している場合、Ｒ＾９は水素ではなく：さらに
    、Ｘ′が酸素である時、Ｒ＾７およびＲ＾８は独立して
    、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、水素またはベン
    ジル、またはそれらが結合して所望により置換したベン
    ゼン環を形成する）で示される基であり、ｍが０の時、
    Ｚは式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
    Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は独立して、水素、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６
    のアルコキシおよびハロゲン；またはＷが窒素であり、
    −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖がＶに結合している時、Ｒ＾
    １＾０およびＲ＾１＾１は結合してベンゼン環を形成し
    てよく；該ベンゼン環は所望により炭素数１〜６のアル
    キル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル
    およびベンジルから選ばれる１〜３個の基により置換さ
    れていてもよい）で示される基である〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）ｍが０である前記第（１）項の化合物。
  3. （３）ｍが１である前記第（１）項の化合物。
  4. （４）ｍが０、ｎが３または４である前記第（２）項の
    化合物。
  5. （５）ｍが１、ｎが３である前記第（３）項の化合物。
  6. （６）Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ−Ｙ−がピペリジノメチルである
    前記第（１）項〜第（５）項のいずれか１つの化合物。
  7. （７）Ｘが窒素原子である前記第（１）項、第（３）項
    または第（５）項のいずれか１つの化合物。
  8. （８）Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が独立して水素であ
    る前記第（７）項の化合物。
  9. （９）Ｘ′がＮＲ＾９基である前記第（１）項、第（３
    ）項または第（５）項のいずれか１つの化合物。
  10. （１０）Ｒ＾７およびＲ＾８が独立して水素である前記
    第（１）項、第（３）項、第（５）項または第（９）項
    のいずれか１つの化合物。
  11. （１１）Ｒ＾７およびＲ＾８が結合してベンゼン環を形
    成している前記第（１）項、第（３）項、第（５）項ま
    たは第（９）項のいずれか１つの化合物。
  12. （１２）Ｘ′が硫黄原子であり、Ｒ＾７およびＲ＾８が
    結合してベンゼン環を形成している前記第（１）項、第
    （３）項または第（５）項のいずれか１つの化合物。
  13. （１３）Ｖが炭素であり、Ｗが窒素である前記第（１）
    項、第（２）項または第（４）項のいずれか１つの化合
    物。
  14. （１４）−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖がＶに結合し、Ｒ＾
    １＾０およびＲ＾１＾１が、それらが結合している炭素
    原子と一緒になつてベンゼン環を形成している前記第（
    １３）項の化合物。
  15. （１５）２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
    キシ〕プロピルアミノ〕ベンズオキサゾール２−〔３−
    〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミ
    ノ〕−３−クロロピリジン２−〔３−〔３−（ピペリジ
    ノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリミジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン２−〔３−〔３
    −（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕
    −４−エトキシキノリン２−〔３−〔３−（ピペリジノ
    メチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕チアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリジン １−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕イソキノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−４，５−ジメチルチアゾール ２−〔５−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ペ
    ンチルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
    チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブ
    チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−３−メトキシピリジン４−〔３−〔３
    −（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕
    キナゾリン ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フェノキシ
    〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール２−〔３−〔３−
    （ピロリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕ベ
    ンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フェ
    ノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−５，６−ジメチルベンズチアゾール ４（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕エチル〕イミダゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
    チル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−〔３−〔３−（
    ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾール、あるいは ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブ
    チル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは、その医薬上
    許容される塩である前記第（１）項の化合物。
  16. （１６）血管性頭痛治療に用いられる前記第（１）項の
    化合物。
  17. （１７）前記第（１）項〜第（１５）項のいずれか１つ
    の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
    徴とする医薬組成物。
  18. （１８）（ａ）Ｘ′が酸素であり、かつ、Ｒ＾７および
    Ｒ＾８が結合してベンゼン環を形成していない化合物以
    外であつて、ｍが１である式（ I ）の化合物を製造す
    るために、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙおよびｎは前記と同意義で
    ある〕 で示される化合物と式（IV）： Ｌ−Ｚ（IV） 〔式中、Ｚは前記と同意義、Ｌはアミンで置換可能な基
    を意味する〕 で示される化合物を反応させるか、または、（ｂ）式（
    Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＹは前記と同意義である
    〕で示される化合物またはその化学的に均等な化合物と
    式（VI）： Ｌ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｎ（ＮＨ）＿ｍ−Ｚ（VI）〔式
    中、ｎ、ｍおよびＺは前記と同意義、Ｌ＾１はフェノー
    ルまたはその化学的に均等な基と置換可能な基を意味す
    る〕 で示される化合物を反応させるか、または、（ｃ）式（
    VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、ｎ、ｍおよびＺは前記と同意義、Ｒ＾１＾３は
    前記と同意義であるＲ＾１Ｒ＾２Ｎ−Ｙ−基の前駆体を
    意味する〕 で示される化合物を変換するか、 （ｄ）ｍが１である化合物を製造するために式（VIII）
    ：▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、ｎおよびＺは前記と同意義、Ｒ＾１＾４は前記
    と同意義のＲ＾１Ｒ＾２Ｎ−Ｙ−基またはＲ＾１＾３、
    およびＲ＾１＾５は−ＣＨ＝Ｎまたは−ＣＯＮＨ−基を
    意味する〕で示される化合物を還元するか、 （ｅ）ｍが１、かつ、Ｘ′が酸素であつて、Ｒ＾７およ
    びＲ＾８が結合してベンゼン環を形成していない化合物
    を製造するために、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙおよびｎは前記と同意義で
    ある〕 で示される化合物と式（Ｘ）： Ｒ＾７ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲ＾８（Ｘ） 〔式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記と同意義である〕で
    示される化合物を反応させるか、 （ｆ）ｍが１、かつ、ＸがＣＨである化合物を製造する
    ために式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ、ｎ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びＲ＾５は前記と同意義である〕 で示される化合物を還元するか、または、 （ｇ）ｍが０、Ｗが窒素、Ｖが炭素であり、−Ｏ（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−鎖がＶと結合しており、かつ、Ｒ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１が結合して所望により置換したベンゼ
    ン環を形成している式（ I ）の化合物を製造するため
    、式（ＸII）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
    II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙおよびｎは前記と同意義、
    Ｑは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と所望により置換されたオルト−フェ
    ニレンジアミンを反応させ、ついで要すれば、医薬上許
    容される塩を形成させることを特徴とする式（ I ）で
    示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法
    。
  19. （１９）血管性頭痛の治療薬の製造における式（II）：
    ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して炭素数１〜４の
    アルキル；またはＲ＾１およびＲ＾２は、それらが結合
    している窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピペリジ
    ノまたはヘキサヒドロアゼピノ環を表わす；Ｙは炭素数
    １〜４の直鎖または分枝鎖アルキル；ｎは２〜５；ｍは
    ０または１；ｍが１の時、Ｚは式（ａ）または（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｘは窒素またはＣＲ＾６；Ｘ′は酸素、ＮＲ＾
    ９または硫黄；Ｒ＾３〜Ｒ＾８は独立して、水素、炭素
    数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、
    ベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ；Ｒ＾
    ９は水素または炭素数１〜６のアルキル；または隣接す
    る原子上のＲ＾３〜Ｒ＾８のいずれか２つが結合してベ
    ンゼン環を形成してもよく；該ベンゼン環は、所望によ
    り、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
    シ、ハロゲン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキ
    シから選ばれる３個までの基によつて置換されていても
    よい：ただし、Ｘ′が酸素である時、Ｒ＾７およびＲ＾
    ８は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニ
    ルまたはベンジル、またはそれらが結合して所望により
    置換したベンゼン環を形成する）で示される基であり、
    ｍが０の時、Ｚは下位式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
    Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は独立して水素、炭素数１
    〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６の
    アルコキシおよびハロゲン；またはＷが窒素であり、−
    Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖がＶに結合している時、Ｒ＾１
    ＾０およびＲ＾１＾１は結合してベンゼン環を形成して
    もよく；該ベンゼン環は、所望により、炭素数１〜６の
    アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェ
    ニルおよびベンジルから選ばれる１〜３個の基により置
    換されていてもよい）で示される基である〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使
    用。
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