JPH0764816B2 - 複素環化合物 - Google Patents

複素環化合物

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JPH0764816B2
JPH0764816B2 JP60248670A JP24867085A JPH0764816B2 JP H0764816 B2 JPH0764816 B2 JP H0764816B2 JP 60248670 A JP60248670 A JP 60248670A JP 24867085 A JP24867085 A JP 24867085A JP H0764816 B2 JPH0764816 B2 JP H0764816B2
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スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテツド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は複素環化合物、これを含有する医薬組成物、ヒ
スタミンを介した脳内症状の治療におけるその使用およ
びその製造法に関する。
発明の背景 哺乳動物において内生する生理活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称される特定部位と相互作用するこ
とにより作用する。受容体の一種は、ヒスタミンH1‐受
容体として公知であり（アシユおよびシルド、ブリテイ
ツシユ・ジヤーナル・オフ・フアーマコロジー・アンド
・ケモセラピー（Aah and Schild,Brit.J.Pharmac.Chem
other.）27,427（1966））、これらの受容体を介したヒ
スタミンの作用は、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミ
ンH1‐拮抗剤）と称される薬剤、一般的な例としては、
メピラミンにより遮断される。別の型のヒスタミン受容
体としては、H2‐受容体が公知である（ブラツクら、ネ
イチヤー（Black et al.Nature），236,385（197
2））。これらの受容体は、メピラミンによつては遮断
されないが、ブリムアミドによつて遮断される。これら
のヒスタミンH2‐受容体を遮断する化合物をヒスタミン
H2‐拮抗剤と称する。
ヒスタミンH2‐拮抗剤は、H2‐受容体を介したヒスタミ
ンの生物学的作用により起こる病状の治療において、例
えば、胃酸分泌の抑制剤として、また、ヒスタミンH2‐
受容体を介した炎症の治療、および、心血管系に作用す
る薬剤、例えば、ヒスタミンH2‐受容体を介した血管お
よび心臓へのヒスタミンの作用を抑制剤として有用であ
る。
シメチジンは、ヒスタミンH2‐拮抗剤の一例である。シ
メチジンは、十二指腸、胃、再発性および辺縁潰瘍、お
よび逆流性食道炎の治療および上部胃腸管出血により危
険性の高い患者の管理において有用であることが判明し
ている。
前記に概説したヒスタミンの生物学的作用に加え、ヒス
タミンは脳のノイロンおよび血管作用に影響をおよぼ
す。例えば、ヒスタミン、ヒスタミン合成酵素であるヒ
スチジンデカルボキシラーゼおよびヒスタミン異化酵素
であるヒスタミンＮ−メチルトランスフエラーゼの存在
がヒトを含む多数の種の脳において明らかにされてい
る。ヒスタミンはノイロン、脳肥満細胞および血管に局
在しうる。さらに、脳および脳血管におけるヒスタミン
H2‐受容体の存在が多数の種におて薬理学的に示されて
いる。現在入手できるヒスタミンH2‐受容体拮抗剤はあ
まり親油性ではなく、十分に血液−脳関門を通過できな
いため、中枢H2‐受容体に作用することができない。さ
らに、このことはH2‐受容体を介した胃酸の分泌以外の
いくつかの末梢的症状の治療における有用性を制限して
いる。
本発明はヒスタミンH2‐受容体拮抗剤活性および比較的
高い親油性を有する化合物を提供するものである。特
に、これらの化合物は血液−脳関門を通過する能力を有
し、脳におけるヒスタミンH2‐受容体にてヒスタミンの
作用と拮抗する。それゆえ、これらの化合物は脳のヒス
タミンH2‐受容体を介した臨床的症状に用いられる。組
織を通過する能力のゆえに、これらの化合物は、また、
眼、皮膚または腸におけるヒスタミンH2‐受容体を介し
た胃酸の分泌以外の末梢的症状、例えば、皮膚炎症、日
焼け、眼炎症、眼圧上昇および炎症性腸疾患の治療にお
いて従来のヒスタミンH2‐受容体拮抗剤よりさらにずつ
と有効である可能性がある。
脳におけるかかる臨床的症状の１つは、血管性頭痛、特
に片頭痛および群発性頭痛である。血管性頭痛は脳の表
面を覆つている主要大脳動脈およびその分岐血管の拡張
に帰因すると考えられている。ヒスタミンは、ヒスタミ
ンH2‐受容体の刺激を介してこれらの動脈を拡張するこ
とがin vitroおよびin situの両方で明らかにされてい
る（例えば、エドヴインソンら，ジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ユーテイツクス（Edvinsson et al.,J.Pharmac.Exp.The
r.,225,168〜175（1983）参照）。この臨床的症状にお
いて、関与するヒスタミンおよびその受容体は血液−脳
関門の脳側に存在する。脳を通過しないヒスタミンH2‐
受容体拮抗剤は、全身投与後、局所適用のヒスタミンの
この作用を拮抗できず、これに対して、脳通過ヒスタミ
ンH2‐受容体拮抗剤はこれができる。このことはネコの
自然位軟膜動脈手法を用いて確認された。それゆえに、
脳通過ヒスタミンH2‐受容体活性剤によるこれらのヒス
タミン受容体の遮断は、血管性頭痛を抑制するのに価値
がある。
大脳ヒスタミンが関与するもう一つの症状は癲癇であ
る。フエニトインナトリウムなどの公知の抗痙攣剤は、
極大電気シヨツク（MES）、レプタゾール（ペンチレン
テトラゾール）注射またはビククリン（bicuculline）
注射によつて誘発されたマウスの実験的痙攣を拮抗す
る。本発明の脳通過ヒスタミンH2‐受容体拮抗剤のいく
つかもこれらの試験において活性であることが判明し、
抗痙攣剤が必要である臨床的症状の治療に用いられる。
抗痙攣治療は、一般に、薬剤の組み合せを用いて行な
う。したがつて、他の抗痙攣剤との組み合せ治療は有用
である。
アメリカン・ホーム・プロダクツに譲渡された米国特許
第4447611号から、とりわけ、式： 〔式中、RaおよびRbは水素、低級アルキル、シクロ低級
アルキル、または一緒になつて窒素含有複素環を形成す
る;aおよびｂは独立して１〜5;およびRcおよびRdは独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはチオアルキルを意味する〕 で示されるアミノ複素環誘導体が知られている。これら
の化合物は胃潰瘍および消化性潰瘍などの胃酸の過分泌
症状およびストレス性潰瘍または外傷性胃腸出血などの
胃の酸性度によつて起こるか悪化する他の症状の治療に
用いることが記載されている。
該米国特許には、前記式の化合物が脳のヒスタミンH2‐
受容体の遮断が有効であると考えられる病状の治療にお
いて有用であり、または該化合物のいずれかが親油性で
あるか、または、全身的分布に影響するそれらの親油性
のために特に有用であるとは何ら示唆されていない。
本発明者らは、ヒスタミンH2‐拮抗剤活性を有し、高親
油性で、かつ、血液−脳−関門を通過する能力の高い化
合物を見出した。したがつて、本発明の化合物はかかる
特性が有効である症状の治療に用いられる。
発明の開示 本発明は式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
ル；またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原
子と一緒になつて、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは０または1;mが１の
時、Ｚは式（ａ）または（ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6:X′は酸素、NR9または硫
黄；、R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
１〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
ずれか２個が結合してベンゼン環を形成してもよく；該
ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フエニル、ベンジ
ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
つて置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
してベンゼン環を形成している場合、R9は水素ではな
い：さらに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は独立し
て、水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニルまたはベ
ンジル、または結合して所望により置換したベンゼン環
（置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジルまたはベン
ジルオキシから選ばれる３個までの基）を形成する）で
示される基であり、また、Ｚは式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
１〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
形成してもよい）で示される２−ピリジル基で以外の基
であり、ｍが０の時、Ｚは式（ｃ）： （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
R10およびR11は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルコキシお
よびハロゲン；またはＷが窒素であり、−Ｏ（CH2）n−
鎖がＶに結合している時、R10およびR11は結合してベン
ゼン環を形成してもよく；該ベンゼン環は所望により炭
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハ
ロゲン、フエニル、およびベンジルから選ばれる１〜３
個の基により置換されていてもよい）で示される基であ
る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供
するものである。
好適にはR1はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
る。好適にはR2はメチル、エチルまたはｎ−プロピルで
ある。好ましい態様において、R1およびR2は同一であ
り、特にR1R2N−はジメチルアミノである。
他の好ましい態様において、R1R2N−はピロリジノまた
はピペリジノ、特にピペリジノである。
好適にはＹはメチレンである。
ｎは２〜５、好適には３または４である。
ｍは０または１である。
好ましくはｍが１の時ｎは３であり、好ましくはｍが０
の時ｎは４である。
好適には、Ｚは式ａ）の基であり、従つて、例えば、ピ
リミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリド−
２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基
などのピリミジン基またはピリジン基を形成する。好ま
しくは、Ｚはピリミジン−２−イルまたはピリド−２−
イルである。好適には、R3〜R6は独立して、水素、例え
ば、メチルまたはエチルなどの炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メトキシまたはエトキシなどの炭素数１〜
６のアルコキシ、例えば、フルオロ、ブロモまたはクロ
ロなどのハロゲンである。さらに好適には、R3〜R6は独
立して水素またはメチルである。
他の態様において、隣接した炭素原子上のR3〜R6のうち
の２個は結合してベンゼン環を形成し、例えば、キノリ
ン、イソキノリンまたはキナゾリン環系を形成する。好
ましくは、Ｚはキノリン−２−イルである。
好適には、Ｚは式ｂ）の基であり、従つて、イミダゾー
ル基またはチアゾール基を形成する。好ましくは、Ｚは
チアゾール−２−イルである。好適には、R7およびR8は
独立して、水素、例えば、メチルまたはエチルなどの炭
素数１〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキ
シなどの炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、フ
ルオロ、ブロモまたはクロロなどのハロゲンである。さ
らに好適には、R7およびR8は独立して、水素またはメチ
ルである。好適には、R9は水素、メチルまたはエチルで
ある。
他の態様において、R7およびR8は結合してベンゼン環を
形成して、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチア
ゾール−２−イルまたはベンズオキサゾール−２−イル
環系を形成する。該ベンゼン環の好適な置換基として
は、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素数１〜６の
アルキル、例えば、メトキシまたはエトキシなどの炭素
数１〜６のアルコキシまたは、例えば、クロロ、ブロモ
またはフルオロなどのハロゲンが挙げられる。
好適には、Ｚは式ｃ）の基であり、Ｖは窒素、Ｗは炭素
であり、従つてピラゾール環系を形成する。このような
環系の好適な置換基は水素、例えば、メチルまたはエチ
ルなどの炭素数１〜６のアルキル、例えば、クロロまた
はブロモなどのハロゲンである。
さらに好適には、Ｖは炭素、Ｗは窒素であり、従つてイ
ミダゾール環系を形成する。このような環系の好適な置
換基は、水素、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素
数１〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキシ
などの炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、クロ
ロまたはブロモなどのハロゲンである。好ましい別の化
合物においては、−Ｏ（CH2）n−鎖がＶに結合してお
り、R10およびR11は、それらが結合している炭素原子と
一緒になつてベンゼン環を形成し、従ってベンズイミダ
ゾール環系を形成する。該ベンゼン環の好適な置換基
は、水素、例えば、メチルまたはエチルなどの炭素数１
〜６のアルキル、例えば、メトキシまたはエトキシなど
の炭素数１〜６のアルコキシまたは、例えば、クロロ、
ブロモまたはフルオロなどのハロゲンである。
好適には、Ｖは炭素、Ｗは窒素、−Ｏ（CH2）n−鎖はＶ
に結合し、R10およびR11は結合して非置換のベンゼン環
を形成している。
本発明の代表的化合物は： ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズオキサゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−３−クロロピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリミジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕チアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリジン １−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕イソキノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−4,5−ジメチルチアゾール ２−〔５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ペ
ンチルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕エ
チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブ
チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−３−メトキシピリジン ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キナゾリン ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−5,6−ジメチルベンズチアゾール ４（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕エチル〕イミダゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−1H−ベンズイミダゾール、および ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール およびその医薬上許容される塩である。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される好適な塩
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、
フマル酸、シユウ酸、メタンスルホン酸およびエタンス
ルホン酸により形成される塩などの医薬上許容される酸
付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を医薬目的に使用するためには、該化合物は、通常、
標準的製薬手段により医薬組成物に処方される。
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からな
ることを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
本発明の組成物は、通常、標準的製薬手段により処方さ
れる。それらは、例えば、経口、非経口、経皮、経直腸
または吸入または吹入により投与することができる。
経口投与された場合活性である式（Ｉ）で示される化合
物およびその医薬上許容される塩は、シロツプ、錠剤、
カプセルおよびロゼンジなどに処方できる。シロツプ処
方剤は、通常、例えばエタノール、グリセリンまたは水
等の適当な液体担体中、該化合物またはその医薬上許容
される塩の懸濁液または溶液およびフレーバーまたは着
色料からなる。該組成物が錠剤の形態である場合、固定
処方剤を調製するのに通常用いられるいかなる適当な医
薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステ
アリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シユー
クロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口投与用組成物は、例えば、ポリビニルピ
ロリドン、レシチン、ポリエチレングリコール、落花生
油、シロツプ、水、エタノール、ピーナツツ油およびオ
リーブ油などの滅菌水性担体または非経口投与上許容さ
れる油中該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液
または懸濁液からなる。
典型的な坐剤組成物は、この様にして投与した場合に活
性である化合物またはその医薬上許容される塩および、
例えば、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点の植
物性ロウまたは脂肪等の結合剤および／または滑剤から
なる。
典型的な吸入または吹入投与用組成物は、例えばジクロ
ロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンな
どの通常の噴射剤にてエアロゾルの形態にする。
典型的な経皮投与用組成物は、例えば、クリーム、軟
膏、ローシヨンまたはペーストなどの通常の水性または
非水性ビヒクルまたは薬用膏剤、パツチまたは膜の形態
からなる。
好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルなどの単位
投与形態である。
経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは遊離塩基
換算で10〜1000mg（非経口投与用には好ましくは1.0〜1
00mg）の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許
容される塩が含まれる。吸入または吹入による投与につ
いては、通常、式（Ｉ）で示される化合物またはその医
薬上許容される塩の0.1〜5.0mgの範囲にある用量がバル
ブによつて調節される。
本発明は、また、該受容体を遮断するのに有効な量の式
（II）： 〔式中、R1およびR2は独立して炭素数１〜４のアルキ
ル；またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原
子と一緒になつてピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサ
ヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖また
は分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは０または1;mが１の時、
Ｚは式（ａ）または（ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6:X′は酸素、NR9または硫
黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
１〜６のアルキル；または、隣接する原子上のR3〜R8の
いずれか２個が結合してベンゼン環を形成する；該ベン
ゼン環は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フエニル、ベンジル
またはベンジルオキシから選択される３個までの基によ
つて置換されていてもよい：ただし、Ｘ′が酸素である
時、R7およびR8は独立して、水素、炭素数１〜６のアル
キル、フエニルまたはベンジル、または結合して、所望
により置換されたベンゼン環（置換基は、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選ばれる３
個までの基）を形成する）で示される基であり、ｍが０
の時、Ｚは式（ｃ）： （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
R10およびR11は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルコキシお
よびハロゲン；または、Ｗが窒素であり、かつ−Ｏ（CH
2）n−鎖がＶに結合している場合、R10およびR11は結合
してベンゼン環を形成してもよい；該ベンゼン環は、所
望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、ハロゲン、フエニルおよびベンジルから選択
される１〜３個の基により置換されていてもよい）で示
される基である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を動物
に投与することを特徴とする脳のヒスタミンH2‐受容体
を遮断する方法を提供するものである。
本発明のこの態様は、かかる治療方法が示唆されていな
い前記米国特許のいくつかの化合物を包含している。式
（II）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物
と同様の方法により製造でき、使用できる。
式（II）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩は、通常、患者に投与して脳のヒスタミンH2‐受容体
を遮断し、特に血管性頭痛および／またはヒスタミンに
よつて起こるか悪化する他の脳症状を治療する。毎日の
投与量の範囲は、例えば、成人患者については、遊離塩
基換算で10mg〜1000mg、好ましくは、50mg〜500mgの経
口投与量、または、10mg〜500mg、好ましくは、20mg〜5
0mgの静脈内、皮下または筋肉内注射投与量の式（Ｉ）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を１日
につき１〜６回投与する。通常、吸入または吹入による
１日の投与量は、１日間に投与される用量の適当な回数
により0.1〜100mgの範囲内である。
もう１つの態様において、本発明は治療方法、特にH2‐
受容体を介した脳における症状および、例えば、皮膚炎
症、日焼、眼炎症、眼圧上昇および炎症性腸疾患などの
そこに有効に分布するためには親油性化合物が必要とな
るH2‐受容体を介した眼、皮膚および腸における症状の
治療に用いる式（Ｉ）で示される化合物を提供するもの
である。
本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）で示される
化合物およびその塩は： ａ）Ｘ′が酸素であり、かつ、R7およびR8が結合してベ
ンゼン環を形成していない化合物以外であつて、ｍが１
である化合物を製造するために、式（III）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは前記と同意義である〕 で示される化合物と式（IV）： Ｌ−Ｚ （IV） 〔式中、Ｚは前記と同意義、Ｌはアミンで置換可能な基
を意味する〕 で示される化合物を反応させるか、または、 （ｂ）式（Ｖ）： 〔式中、R1、R2およびＹは前記と同意義である〕 で示される化合物またはその化学的に均等な化合物と式
（VI）： L1-(CH2)n(NH)m-Z （VI） 〔式中、ｎ、ｍおよびＺは前記と同意義、L1はフエノー
ルまたはその化学的に均等な基と置換可能な基を意味す
る〕 で示される化合物を反応させるか、または、 （ｃ）式（VII）： 〔式中、ｎ、ｍおよびＺは前記と同意義、R13は、前記
と同意義であるR1R2Ｎ−Ｙ−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換するか、 （ｄ）ｍが１である化合物を製造するために式（VII
I）： 〔式中、ｎおよびＺは前記と同意義、R14は前記と同意
義のR1R1R2Ｎ−Ｙ−基またはR13、およびR15は‐CH＝Ｎ
または‐CONH-基を意味する〕 で示される化合物を還元するか、 （ｅ）ｍが１、かつ、Ｘ′が酸素であつて、R7およびR8
が結合してベンゼン環を形成していない化合物を製造す
るために、式（IX）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは前記と同意義である〕 で示される化合物と式（Ｘ）： R7CH(OH)COR8 （Ｘ） 〔式中、R7およびR8は前記と同意義である〕 で示される化合物を反応させるか、 （ｆ）ｍが１、かつ、ＸがCHである化合物を製造するた
めに式（XI）： 〔式中、R1、R2、Ｙ、ｎ、R3、R4およびR5は前記と同意
義である〕 で示される化合物を還元するか、または、 （ｇ）ｍが０、Ｗが窒素、Ｖが炭素であり、−Ｏ（CH2)
n−鎖がＶと結合しており、かつ、R10およびR11が結合
して所望により置換したベンゼン環を形成している化合
物を製造するため、式（XII）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは前記と同意義、Ｑは置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物と所望により置換されたオルト−フエ
ニレンジアミンを反応させ、ついで要すれば、医薬上許
容される塩を形成させることを特徴とする方法によつて
製造することができる。
好適には、Ｌは炭素数１〜６のアルキルチオ、ベンジル
チオ、クロロまたはブロモである。これらのうちクロロ
が好ましい。
式（III）で示される化合物と式（IV）で示される化合
物の反応は、式（IV）で示される化合物の性質に依存し
て種々の条件下にて行なうことができる。例えば、該反
応は溶媒の非存在下、120℃〜170℃にて行なうことがで
き、また、例えば、炭素数１〜６のアルカノール、ピリ
ジンまたはアニソールなどの実質的に不活性な溶媒中、
−10℃〜140℃の温度にて行なうことができる。
式（Ｖ）および（VI）で示される化合物の反応におい
て、L1はクロロまたはブロモである。好適には、該反応
は、例えば、式（Ｖ）で示される化合物のアニオンが生
成しうるような塩基性条件下、例えば、水素化ナトリウ
ムまたは、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属
炭酸素などを用いて行なわれる。該反応は、例えば、ジ
メチルホルムアミドまたはアセトンなどの適当な非プロ
トン性溶媒中、極端でない温度、例えば、０℃〜100
℃、好ましくは、室温〜70℃にて行なわれる。
式（VII）および（VIII）で示される化合物における１
つの好適な態様において、R13はR1R2N(CH2)xCO(CH2)y‐
（式中、ｘ＋ｙ＝０〜３）である。好ましくは、ｘおよ
びｙは両方とも０であり、R1R2NCO‐基はR1R2NCH2‐基
の前駆体である。このようなR1R2N(CH2)xCO(CH2)y‐基
の変換は、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの
水素化物による還元によつて行なうことができる。
別の態様において、R13は還元的アミノ化の条件下アミ
ンR1R2NHとの反応においてR1R2Ｎ−Ｙ−基に変換できる
−CHO基または‐アルキレン−CHO基である。所望によ
り、該アルデヒド基はアセタールまたは環状アセタール
誘導体として保護できる。もう１つの適当な態様におい
て、R13はHO-Y-基であつてもよく、この基を直接R1R2Ｎ
−Ｙ−基に変換するか、または、例えば、Br−Ｙ−基を
介してそれからR1R2Ｎ−Ｙ−基へ間接的に変換できる。
このような変換は常法により行なうことができる。
式（VIII）で示される化合物は、例えば、R15が−CONH
−である場合はエーテル溶媒中水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて、また、R15が−CH＝Ｎ−である場合は、
アルカノール中水素化ホウ素を用いるか、エーテル溶媒
中水素化アルミニウムリチウムを用いるか、または、接
触還元を行なうことにより注意深く還元して式（Ｉ）で
示される化合物を形成することができる。
式（IX）および（Ｘ）で示される化合物は、例えば、水
性溶液中鉱酸触媒の存在下、室温〜100℃にて、また
は、好ましくは、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基
性触媒の存在下、室温〜100℃、例えば、40〜60℃にて
常法により反応させることができる。
式（XI）で示されるＮ−オキサンドは常法により還元で
きる。好ましい態様においては、還元は三臭化リンを用
いて行なわれる。
所望により置換されたオルト−フエニレンジアミンおよ
び式（XII）で示される化合物の反応において、好適に
はＱは、例えば、メトキシあるいはエトキシなどの炭素
数１〜４のアルコキシである。該反応は、例えば、炭素
数１〜４のアルカノールなどの実質的に不活性な溶媒
中、極端でない温度、通常は室温にて行なわれる。
本発明の方法において、複素環の−NH−基は、要すれ
ば、所望により保護されうる。好適な保護基は公知のも
のであり、例えば、“プロテクテイブ・グループス・イ
ン・オーガニツク・シンセシス",テイー・ダブリウー・
グリーン（“Protective Groups in Organic Synthesi
s",T.W.Greene）1981（ウイレー（Wiley））などに記載
されている。そのような保護基は還元または加水分解に
よつて容易に除去できるものであり、例えば、ｐ−トル
エンスルホニル、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニルお
よびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩
は、対応する式（Ｉ）で示される化合物の塩基から常法
により製造することができる。例えば、該塩基と酸を炭
素数１〜４のアルカノール中で反応させるか、またはイ
オン交換樹脂を用いることができる。式（Ｉ）で示され
る化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互交換するこ
とができる。したがつて、医薬上許容されない塩を用い
て医薬上許容される塩に変換できる。
式（III）で示される化合物はヨーロツパ特許出願公開
第13071号および第15138号、英国特許出願公開第203097
9号の方法により製造できる。ｍが１である式（VI）で
示される化合物は、式（IV）で示される対応する化合物
とアミノカルカノールを反応させ、ついでヒドロキシ基
をL1基に変換することによつて製造できる。式（IX）で
示される化合物は式（III）で示される化合物と臭化シ
アンの反応によつて製造できる。
式（VII）で示される化合物は、前記の式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造法と同様にして、式（VI）で示される
化合物とR1R2Ｎ−Ｙ−基が要すれば適当に保護されるR
13で置換された式（Ｖ）で示される化合物の類似物を反
応させて製造することができる。
R15がCH＝Ｎである式（VIII）で示される化合物は、所
望により、酸触媒の存在下、式（XIII）： 〔式中、R14およびｎは前記と同意義である〕 で示される化合物と式（XIV）： NH2−Ｚ （XIV） 〔式中、Ｚは前記と同意義である〕 で示される化合物の反応により製造することができる。
R15が−CONH−である式（VIII）で示される化合物は式
（XIV）で示される化合物と式（XV）： 〔式中、R14およびｎは前記と同意義である〕 で示される化合物の活性誘導体の反応により製造するこ
とができる。好適な活性誘導体として、酸ハライド、酸
無水物および活性エステルが挙げられる。式（XIII）で
示されるアルデヒドおよび、式（XV）で示される酸およ
びその誘導体は常法により製造することができる。
式（XI）で示される化合物は、前記の式（Ｉ）で示され
る化合物の製造法と同様にして製造できる。好適にはR3
は、N-O基に対してパラ位のベンジルオキシまたは炭素
数１〜６のアルコキシである。例えば、式（III）で示
される化合物は式（XVI）： 〔式中、Q1は、例えば、クロロまたはブロモなどの脱離
基、R4およびR5は前記と同意義、およびR16はR3基また
は、例えば、ベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
コキシに変換できるニトロなどであつて、その後R16を
変換して前記と同意義の適当なR3基に変換できる基を意
味する〕 で示される化合物と反応させることができる。
式（XII）で示される化合物は公知の方法により製造で
きる。特に、Ｑが炭素数１〜４のアルコキシである化合
物は、ヨーロツパ特許出願公開第87274号および第50407
号の方法から公知であるか、製造することができる。
次に実施例および解説をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。
実施例 実施例１ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズオキサゾ−ル 窒素雰囲気下、０℃にてエタノール2ml中の３−〔３−
（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルアミン0.28
gおよびトリエチルアミン0.40gに２−クロロベンズオキ
サゾール0.17gを加えた。反応混合物を０℃にて１時
間、室温にて16時間攪拌し、減圧下にて蒸発させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝25:1）に付し、表記化合物を油状物（0.35g）
として得た。これをメタノール5ml中の無水シユウ酸2.1
当量にて処理した。ジエチルエーテルを加え、２−〔３
−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルア
ミノ〕ベンズオキサゾ−ル二シユウ酸塩0.245gを得た。
融点172〜174℃（イソプロパノール‐酢酸エチルから再
結晶）。
実施例２ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−３−クロロピリジン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.17gおよび2,3−ジクロロピリジン1.27gを３−
メチルピリジン6ml中に溶解し、攪拌下に16時間還流し
た。真空蒸留にて（120torr、70〜80℃）反応溶媒の大
部分を除去し、残渣を５％炭酸カリウム水溶液40mlにて
中和し、水100mlで２回洗浄し、クロロホルム40mlで抽
出した。減圧下にてクロロホルム抽出液を蒸発させ、カ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
25:1）に付して表記化合物1.15gを油状物として得た。
これを実施例１と同様にシユウ酸にて処理し、２−〔３
−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルア
ミノ〕−３−クロロピリジン二シユウ酸塩1.1gを得た。
融点154〜155℃。
実施例３ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.0および２−クロロキノリン1.31gを140℃にて
２時間溶融した。油状残渣をメタノール／水（5:50）に
とり、固体炭酸カリウムにて中和し、クロロホルム抽出
した。クロロホルム抽出液を乾燥し、減圧下にて蒸発さ
せ、中圧液体クロマトグラフイー（クロロホルム）に付
し、表記化合物0.77gを油状物として得た。これをマレ
イン酸にて処理して、２−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕キノリン二マレイ
ン酸塩0.4gを得た。融点148〜150℃（エタノールから再
結晶）。
実施例４ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリミジン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.0および２−クロロピリミジン0.92gを160℃に
て１時間溶融した。実施例３と同様の方法にて反応混合
物をとり、表記化合物を油状物として得た。これをシユ
ウ酸にて処理し２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
フエノキシ〕プロピルアミノ〕ピリミジン二シユウ酸塩
0.8gを得た。融点181〜183℃（メタノールから再結
晶）。
実施例５ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン7.0gおよび２−クロロベンズチアゾール5.26gを
ジクロロメタンに溶解し、よく攪拌した。ついで、溶媒
を蒸発させ、残渣を130℃にて16時間溶融した。冷却反
応混合物をシリカゲルクロマトグラフイーにに付し（ク
ロロホルム：メタノール＝10:1）、表記化合物8.5gを油
状物として得た。これをイソプロパノール中マレイン酸
にて処理して２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フ
エノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール二マレイ
ン酸塩を得た。融点113℃（分解）（酢酸エチルおよび
イソプロパノール−酢酸エチルから再結晶）。
実施例６ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリジン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン20gおよび２−ブロモピリジン12.64gを125℃にて
3 1/2日攪拌した。冷却混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝10:1）に
付し、表記化合物を油状物として得た。これをエタノー
ル中マレイン酸にて処理し、ジエチルエーテルを加えて
白色固体の２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミノ〕ピリジン二マレイン酸塩11.4
0gを得た。融点116〜117℃（イソプロパノールから再結
晶）。
実施例７ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン 攪拌下、３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕
プロピルアミン14.90gおよび２−ブロモ−６−メトキシ
ピリジン5.64gを油浴中、165〜170℃にて５時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、希塩酸に溶解してpH3〜４と
し、５回エーテル洗浄し、希水酸化ナトリウムにてpH9
〜10にし、５回エーテル抽出した。各抽出後、pHを調整
した。後者の抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下にて蒸発させて、溶離液として酢酸エチルを
用い中圧シリカゲルクロマトグラフイーに付し、表記化
合物2.45gを油状物として得た。これをエタノール中マ
レイン酸にて処理して２−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕−６−メトキシピ
リジン二マレイン酸塩2.71gを得た。融点114.5〜115
℃。
実施例８ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン9.93gおよび２−クロロ−４−エトキシキノリン
4.15gを160℃にて4 1/4時間溶融した。反応混合物を冷
却し、希塩酸に溶解してpH6にし、ジエチルエーテルに
て２回洗浄した。溶液をpH5にし、クロロホルムで連続
抽出した。クロロホルム抽出液を減圧下にて蒸発させ、
水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液にてpH9にし、ジ
エチルエーテルで７回、およびクロロホルムで２回抽出
した。エーテル抽出液およびクロロホルム抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて表記化合物7.92gを
油状物として得た。これをエタノール中マレイン酸にて
処理して２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン二マレ
イン酸塩8.24gを得た。融点145.5〜147.5℃（エタノー
ルから再結晶）。
実施例９ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕チアゾール ピリジン25ml中の３−〔３−（ピペリジノメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミン7.45gおよび２−ブロモチアゾ
ール2.46gを20時間還流下に攪拌した。反応混合物を冷
却し、蒸発させ、クロロホルムおよび水の間にて分配し
た。クロロホルム層を蒸発させ、中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝19:
1）に付し、表記化合物を油状物として得た。これを２
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロ
ピルアミノ〕チアゾール二塩酸塩に変換した。融点192.
5〜193.5℃（イソプロパノール‐酢酸エチルから再結
晶）。
実施例10 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.41gおよび１−メチル−２−メチルチオベンズ
イミダゾール1.57gを150℃にて６時間溶融した。冷却残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：メタノール＝19:1）に付し、表記化合物を油状物と
して得た。これをマレイン酸にて処理して２−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルアミ
ノ〕−１−メチルベンズイミダゾール二マレイン酸塩0.
87gを得た。融点153〜154℃（イソプロパノールから再
結晶）。
実施例11 ３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ピリジン ｉ）３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロ
ピオン酸（英国特許出願公開第2047238号）の塩酸塩3.0
gをジクロロメタン70ml中にて懸濁し、ジメチルホルム
アミド15滴および塩化チオニル4.73gにて処理した。溶
液を室温にて２時間攪拌し、蒸発させて、残渣を無水ジ
メチルホルムアミド35mlに溶解した。攪拌下、この溶液
をジメチルホルムアミド35ml中の３−アミノピリジン0.
94gにゆつくり加え、ついでトリエチルアミン2.18gを加
え、混合物を５時間攪拌し、ついで一夜放置した。溶液
を水220ml中に注ぎ、pH9にし、酢酸エチル100mlにて３
回抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、残渣を石油
エーテル（40℃〜60℃）にて処理して、明るい淡黄褐色
固体の３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピオンアミド〕ピリジン1.21gを得た。融点92
〜96℃。
ii）テトラヒドロフラン80ml中の前記ｉ）からの生成物
1.19gをテトラヒドロフラン60ml中の水素化アルミニウ
ムリチウム0.80gの攪拌懸濁液にゆつくりと加えた。混
合物を還流下に2 1/2時間攪拌し、冷却し、過剰の水素
化物を分解した。混合物を過し、蒸発させ、ジクロロ
メタン100mlに溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発させて、
表記化合物を油状物として得た。これをイソプロパノー
ル中マレイン酸にて処理し３−〔３−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕ピリジン二マ
レイン酸塩1.55gを得た。融点120.5〜122℃（イソプロ
パノールから再結晶）。
実施例12 １−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕イソキノリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.04gおよび１−メチルスルホニルイソキノリン
1.70gを135℃にて5 1/4時間溶融した。冷却した反応混
合物をメタノールにとり、過し、蒸発させ、中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝1:19−第２カラムにはクロロホルムを使用）に
付し、表記化合物0.56gを油状物として得た。これを温
エタノール中マレイン酸0.35gにて処理し、冷却して１
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕−プ
ロピルアミノ〕イソキノリン二マレイン酸塩0.15gを得
た。融点103〜105℃（エタノールから再結晶）。
実施例13 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ−４−ベンジルオキシピリジン ｉ）３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロ
ピルアミン6.21g、２−クロロ−４−ニトロピリジン−
Ｎ−オキサイド4.36gおよびトリエチルアミン6.32gをエ
タノール30ml中還流下に3.5時間攪拌した。反応混合物
を徐々に０℃に冷却し２−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕−４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキサイド4.23gを得た。融点90〜90.5℃。
別法にて、前記Ｎ−オキサイドの0.8臭化水素酸塩−0.2
塩酸塩を下のごとく製造した。
３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン16.67g（0.047モル）、２−ブロモ−４−ニトロ
ピリジン−Ｎ−オキサンド9.91g（0.0453モル）および
トリエチルアミン14ml（0.10モル）をエタノール90ml中
還流下に６時間攪拌した。減圧下にてエタノールを除去
して油状物を得た。それを2N−塩酸に溶解してpH3の溶
液を得た（2N−水酸化ナトリウム溶液にて調整が必
要）。該溶液をクロロホルムにて完全に抽出し、合わせ
て乾燥したクロロホルム層を減圧下に濃縮して油状固体
にし、それを一夜少量のメタノール下に放置した。得ら
れた黄色結晶11.7g（56％）を過し、冷メタノールに
て洗浄し２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミノ〕−４−ニトロピリジン−Ｎ−オ
キサイドの0.8臭化水素酸塩‐0.2塩酸塩を得た。融点19
7〜198℃（エタノールから再結晶）。
ii）窒素気流下、室温にてベンジルアルコール0.99g
（0.95ml、0.0092モル）をジメチルホルムアミド20ml中
の水素化ナトリウム0.37g（0.0076モル）（50％油中分
散）の懸濁液に滴下した。混合物を室温にて30分間攪拌
し、ついでジメチルホルムアミド30ml中に懸濁した２−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミノ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド（0.8
臭化水素酸塩‐0.2塩酸塩として）1.4g（0.003モル）を
加えた。その結晶、暗青色混合物（アニオン含有）にさ
らにベンジルアルコール5ml（過剰）を加え、混合物を
２時間で80℃まで加熱した。この時、反応はまだ完結し
ていなかつたが、水素化ナトリウム0.37g（0.0076モ
ル）の添加後５分で反応が終了した。
褐色溶液を水250ml中に注ぎ、酢酸エチル50mlにて３回
抽出し、合わせた抽出液を少量の水で洗浄し、2N−塩酸
35mlにて３回抽出した。
酸抽出液を酢酸エチル50mlにて洗浄し、50％水酸化ナト
リウム水溶液にてpH10に調整し、ついで酢酸エチル25ml
にて３回再抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗
浄し、乾燥し、減圧下には濃縮し茶色ガム様固体の２−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキサ
イド1.1gを得た。ジクロロメタン/40〜60℃石油エーテ
ルから再結晶して２−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）−フエノキシ〕プロピルアミノ−４−ベンジルオキ
シピリジン−Ｎ−オキサイドを得た。
同様の方法にて、４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド
遊離塩基1.55gを４−ベンジルオキシピリジン−４−オ
キサイド1.1gに変換した。融点143〜145.5℃（ジクロロ
メタン/40〜60℃石油エーテルから再結晶）。
iii）エタノール100ml中の前記ii）からの生成物の一部
1.10gをラネー・ニツケル約0.1g存在下345kPa（50p.s.
i.）にて水素化に付した。５時間後、反応混合物を過
し、エタノールにて洗浄した。液を減圧下にて蒸発さ
せ、２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミノ−４−ベンジルオキシピリジン1.07
gを油状物として得た。これをエーテルに溶解し、エタ
ノール中マレイン酸にて処理して二マレイン酸塩1.08g
を得た。融点145.5〜147.5℃（エタノールから再結
晶）。
実施例14 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−4,5−ジメチルチアゾール ｉ）塩化チオニル23.8gをジクロロメタン100ml中の３−
〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕−プロピオン
酸およびジメチルホルムアミド0.5mlの冷却（０℃）混
合物にゆつくり加えた。得られた懸濁液を室温にて一夜
攪拌し、減圧下にて溶媒を除去して３−〔３−（ピペリ
ジノメチル）フエノキシ〕プロピオニルクロリド塩酸塩
18.9gを油状物として得た。
ii）ジメチルホルムアミド30ml中のｉ）からの生成物の
一部4.1g、２−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸
塩2.12gおよびトリエチルアミン20mlを室温にて４時間
攪拌し、一夜放置し、ついでクロロホルムおよび水間に
て分配した。クロロホルム層を水洗し、乾燥し、蒸発さ
せて黒色油状物を得、それをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、溶離液としてクロロホルム：メタノ
ール（10:1）を用いて２−〔３−〔３−（ピペリジノメ
チル）フエノキシ〕プロピルアミド〕−4,5−ジメチル
チアゾール0.45gを得た。
iii）パートii）からの生成物0.45gの乾燥テトラヒドロ
フラン20ml溶液をテトラヒドロフラン70ml中の水素化ア
ルミニウムリチウム0.46gの攪拌懸濁液にゆつくり加
え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。塩化ア
ンモニウム水溶液を発泡が止むまで滴下し、ついで酢酸
エチルを加えた。得られた混合物を過し、酢酸エチル
層を水洗し、乾燥し、蒸発させて緑色油状物を得、最初
に溶離液としてジエチルエーテル：エタノール中33％エ
チルアミン（50:1）を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、つぎに溶離液として0.1M酢酸アンモ
ニウム水溶液中の50％アセトニトリルを用いて高性能調
製カラムクロマトグラフイーに付した。調製カラムから
の所望するフラクシヨンを合わせ、約1/3の容量まで蒸
発させてクロロホルム抽出した。クロロホルム抽出液を
乾燥し、蒸発させて表記化合物を油状物として得た。こ
れをイソプロパノール中マレイン酸にて処理しイソプロ
パノール／酢酸エチルから再結晶した後、白色結晶の２
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロ
ピルアミノ〕−4,5−ジメチルチアゾール二マレイン酸
塩52mgを得た。融点123〜125℃。
実施例15 ２−〔５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ペ
ンチルアミノ〕ベンズチアゾール ５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ペンチル
アミン0.8gおよび２−クロロベンズチアゾール0.53gを1
40℃にて３時間溶融した。冷却した残渣を溶離液として
酢酸エチルを用いて中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、表記化合物を油状物として得た。これを
２−〔５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ペ
ンチルアミノ〕ベンズチアゾール二塩酸塩0.18gに変換
した。融点140℃〜145℃（エタノール／エーテルから再
結晶）。
実施例16 ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕エ
チルアミノ〕ベンズチアゾール ｉ）乾燥アセトン100ml中の３−（ピペリジノメタン）
フエノール7g、クロロアセトニトリル2.77gおよび炭酸
カリウム5.06gの混合物を一夜還流下に攪拌した。反応
混合物を過し、液を蒸発させて残渣を得、溶離液と
してクロロホルム：メタノール（20:1）を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、３−（ピペリジ
ノメチル）フエノキシアセトニトリル5.6gを得た。
ii）乾燥ジエチルエーテル600ml中のｉ）の生成物5.6g
の過液をジエチルエーテル100ml中の水素化アルミニ
ウムリチウム1.06gの攪拌懸濁液に２時間かけて滴下し
た。得られた混合物を一夜放置し、発泡が止むまで塩化
アンモニウム水溶液を滴下して過剰の水素化物を分解し
た。混合物を過し、蒸発させて２−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フエノキシ〕エチルアミン5.11gを得た。
iii）ii）の生成物の一部2.52gおよび２−クロロベンズ
チアゾールを100℃にて４時間溶融し、ついで125℃にて
４時間溶融した。冷却した残渣を溶離液としてジクロロ
メタン：メタノール：水酸化アンモニウム（90:5:0.5）
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
表記化合物を得た。これをイソプロパノール中マレイン
酸にて処理し２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フ
エノキシ〕エチルアミノ〕ベンズチアゾール二マレイン
酸塩1.47gを得た。融点141〜142℃（イソプロパノール
／酢酸エチルから再結晶）。
実施例17 ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブ
チルアミノ〕ベンズチアゾール 実施例16ii）の方法と同様にして４−〔３−（ピペリジ
ノメチル）フエノキシ〕ブチロニトリル2.58gおよび水
素化アルミニウムリチウム0.46gの反応から４−〔３−
（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブチルアミン2.55g
を油状物として得た。この油状物および２−クロロベン
ズチアゾール1.81gを130℃にて４時間溶融した。冷却し
た残渣を溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水
酸化アンモニウム（90:5:0.5）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、表記化合物1.6gを得た。
融点92〜93℃（トルエンから再結晶）。
実施例18 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−３−メトキシピリジン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン3.97gおよび２−ブロモ−３−メトキシピリジン
1.50gを攪拌下、100℃にて48時間加熱した。冷却した残
渣をクロロホルムおよび水の間にて分配した。水層をさ
らにクロロホルム抽出し、クロロホルム層を合わせ、水
洗し、乾燥し、蒸発乾固した。褐色残渣を酢酸水溶液に
溶解してpH4とし、エーテル抽出して未反応の２−ブロ
モ−３−メトキシピリジンを除去した。該水溶液を炭酸
カリウムにてpH9〜10の塩基性となし、ついでクロロホ
ルム抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、水洗し、
乾燥し、蒸発乾固した。溶離液としてクロロホルムを用
いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、表記化合物を油状物として得た。これをイソプロパ
ノール中マレイン酸にて処理し、白色固体の２−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルアミ
ノ〕−３−メトキシピリジン二マレイン酸塩0.82gを得
た。融点111〜112℃（アセトン−酢酸エチルから再結
晶）。
実施例19 ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キナゾリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.48gおよび４−クロロキナゾリン1.64gをアセト
ン30ml中室温にて７日間攪拌した。アセトンを蒸発さ
せ、油状残渣を2N塩酸に溶解した。該酸性溶液を酢酸エ
チル抽出した。ついで水溶液をpH9の塩基性となし酢酸
エチル抽出した。塩基性酢酸エチル抽出物から固体を結
晶化し、集めてクロロホルムに溶解した。該クロロホル
ム溶液を水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エ
チルから再結晶して表記化合物0.6gを得た。融点111
℃。
実施例20 ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕キノリン ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン13.51gおよび４−クロロキノリン4.45gを攪拌下1
55℃にて2 1/2時間加熱した。冷却した反応混合物を2N
塩酸に溶解してpH3〜４とし、酸性溶液を酢酸エチルに
て抽出した。ついで水溶液をpH9以上の塩基性にし、数
回クロロホルム抽出した。該クロロホルム抽出液を合わ
せ、乾燥し、蒸発乾固して表記化合物を油状物として得
た。これをエタノール中マレイン酸にて処理し４−〔３
−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルア
ミノ〕キノリン二マレイン酸塩8.9gを得た。融点127〜1
27.5℃（イソプロパノールから再結晶）。
実施例21 ２−〔３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール ３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロ
ピルアミン2.38gおよび２−クロロベンズチアゾール1.9
4gを130℃にて２時間溶融した。冷却した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルムにつ
いてクロロホルム：メタノール（25:1）を用いて溶出
し、黄色油状物の表記化合物を得た。これを２−〔３−
〔３−（ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミノ〕ベンズチアゾール二塩酸塩0.37gを得た。融点1
54〜155℃（エタノール／エーテルから再結晶）。
実施例22 ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピル
アミン2.0gおよび２−クロロベンズチアゾール1.45gを1
30℃にて2 1/2時間溶融した。冷却した反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
ついでクロロホルム：メタノール（10:1）を用いて溶出
し黄色油状物の表記化合物を得た。これをエタノール中
マレイン酸にて処理して２−〔３−〔３−（ピロリジノ
メチル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾー
ル二マレイン酸塩0.35gを得た。融点91〜92℃（イソプ
ロパノール／エーテルから再結晶）。
実施例23 ２−〔３−〔３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾール 実施例22の方法と同様にして、３−〔３−（ヘキサヒド
ロアゼピノメチル）フエノキシ〕プロピルアミンおよび
２−クロロベンズチアゾールの反応の生成物をマレイン
酸にて処理し２−〔３−〔３−（ヘキサヒドロアゼピノ
メチル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズチアゾー
ル二マレイン酸塩0.86gを得た。融点112〜113℃（エタ
ノール／エーテルから再結晶）。
実施例24 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕−5,6−ジメチルベンズチアゾール ｉ）絶えず攪拌しつつ、氷酢酸35ml中の２−アミノ−5,
6−ジメチルベンズチアゾール3.33gのスラリーを濃硫酸
20ml中の亜硝酸ナトリウムの冷却（20℃以下）溶液にゆ
つくりと加えた。温度を20℃以下に保持しつつ、反応混
合物を1/2時間攪拌した。エーテル300mlをゆつくり加
え、得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。沈殿を
集め、5N塩酸70ml中の塩化第一銅1.85gの冷却溶液に直
接加えた。炭酸カリウムを加えて混合物を中和し、得ら
れた褐色沈殿を集めた。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルムを用いて溶出して２
−クロロ−5,6−ジメチルベンズチアゾール273mgを得
た。融点175℃。
ii）ｉ）の生成物273mgおよび３−〔３−（ピペリジノ
メチル）フエノキシ〕プロピルアミン343mgを140℃にて
６時間溶融した。残渣をクロロホルムにとり、該溶液を
水洗し、乾燥し、蒸発させて固体を得た。この固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ジクロロメ
タン：メタノール：水酸化アンモニウム（90:5:0.5）を
用いて溶出し２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フ
エノキシ〕プロピルアミノ〕−5,6−ジメチルベンズチ
アゾール237mgを得た。融点126〜127℃（エタノールか
ら再結晶）。
実施例25 ４（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕エチル〕イミダゾール ３−（ピペリジノメチル）フエノール2g、４（５）−
〔２−（ブロモ）エチル〕イミダゾール臭化水素酸塩1.
6gおよび炭酸カリウム2.7gをアセトン20ml中還流下に24
時間攪拌した。アセトンを減圧下に蒸発させて油状残渣
を得、これを二度カラムクロマトグラフイー（最初の溶
離液クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝95:
5:1、第２の溶離液酢酸エチル：メタノール＝95:5）に
付し、表記化合物を油状物として得た。これをシユウ酸
にて処理し、４（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フエノキシ〕エチル〕イミダゾール二シユウ酸塩を
得た。融点187〜190℃（エタノール−水から再結晶）。
実施例26 ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール ヨーロツパ特許出願公開第87274号の３−〔３−（ピペ
リジノメチル）フエノキシ〕プロピオニトリル1.5gをク
ロロホルム30mlに溶解し、０℃に冷却してメタノール0.
84gを加えた。乾燥塩化水素ガスを該溶液中に３時間吹
き込んだ。該溶液を低温にて一夜放置し、減圧下にて蒸
発させ油状残渣として３−〔３−（ピペリジノメチル）
フエノキシ〕プロピルアミド酸メチル塩酸塩3.77gを得
たが単離しなかつた。これをエタノール20mlにとり、つ
いでオルトフエニレンジアミン1.16gを加え室温にて２
時間攪拌した。該混合物を減圧下にて蒸発させて油状残
渣を得、それを水にとり、炭酸カリウムにて中和し、ク
ロロホルム50mlにて３回抽出し、それを硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させた。乾燥剤を別し、クロロホルムの容
量を減じ、溶液を中圧液体クロマトグラフイー（酢酸エ
チル）に付し、表記化合物0.21gを固体として得た。融
点123〜125℃（酢酸エチルから再結晶）。
実施例27 ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−1H−ベンズイミダゾール ４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブチルイ
ミド酸メチル塩酸塩5.3gをヨーロツパ特許出願公開第87
274号の実施例８の方法によつて製造したが、単離しな
かつた。ついで、これをエタノール50mlにとり、引き続
きオルト−フエニレンジアミン1.5gを加え、室温にて２
時間攪拌した。減圧下にてエタノールを除去し油状残渣
を得、これを水に溶解して炭酸カリウムにて中和しクロ
ロホルム25mlにて２回抽出した。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムにて乾燥し、過し、減圧下にて低容量に
蒸発して、該溶液を中圧液体クロマトグラフイー（酢酸
エチル）に付し表記化合物を固体として得た。融点115
〜117℃（酢酸エチルから再結晶）。
実施例28 ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕ペンタン
ニトリル1.73gをクロロホルム20mlに溶解した。この溶
液を０℃に冷却し、ついでメタノール0.81gを加えた。
乾燥塩化水素ガスを該溶液に３時間吹き込み、ついで、
一夜０℃にて貯蔵した。クロロホルムを減圧下にて除去
し油状残渣の５−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕ペンタンイミド酸メチル塩酸塩1.3gを得たが単離し
なかつた。これをエタノール20mlにとり、ついでオルト
−フエニレンジアミン0.41gを加え室温にて２時間攪拌
した。減圧下にてエタノールを除去して油状残渣を得、
これを水にとり、炭酸カリウムにて中和しクロロホルム
50mlにて３回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
過し、減圧下にて低容量に蒸発させて中和液体クロマト
グラフイー（酢酸エチル）に付し、表記化合物を固体と
して得た。融点130〜131℃（酢酸エチルから再結晶）。
実施例29 ３（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕メチル〕ピラゾール アセトン中、３−（ピペリジノメチル）フエノール、３
（５）−〔２−（ブロモ）エチル〕ピラゾール臭化水素
酸塩および炭酸カリウムの混合物を加熱して表記化合物
を得た。
実施例30 成分Ａ（要すれば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物
のかわりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用い
てもよい）を混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液
を添加し、造粒し、乾燥し、乾燥した顆粒をスクリーニ
ングし；乾燥した顆粒に成分Ｂを添加し、混合物を、10
0mg、150mgまたは200mgの遊離塩基を含有する錠剤に圧
縮成形することにより、前記成分を含有する経口投与用
医薬組成物を調製する。
本発明の他の化合物も同様の方法により医薬組成物に処
方される。
参考例１ ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミノ〕ベンズイミダゾール 米国特許第4447611号の方法と同様にして３−〔３−
（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルアミンおよ
び２−クロロベンズイミダゾールから２−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フエノキシ〕プロピルアミノ〕ベ
ンズイミダゾールを製造した。融点146〜148℃。
生物試験方法およびデータ 本発明の化合物のヒスタミンH2‐拮抗剤活性は摘出した
モルモツト右心房のヒスタミン‐誘発生頻搏の抑制によ
り示すことができる。
モルモツト心房試験において、摘出した自然搏動するモ
ルモツト右心房の一部を15ml組織浴中、固定子とトラン
スジユーサーの間に300mgの張力で固定し、37℃の温度
にて定常的に通気しながらマツクエバンス（Mc Ewens）
溶液に浸す。トランスジユーサーからの出力を増幅す
る。出力を順次にフラツト・ベツト・レコーダーに供給
する。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、心拍度数が
極大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。
該組織浴を洗浄し、試験化合物を含有する新しいマツク
エバンス溶液で満たす。該溶液を60分間該組織と接触さ
せ、極大心拍度数が記録されるまで、再度、計量した量
のヒスタミンを加える。試験化合物の濃度の増加に従つ
て検定を繰り返し、極大速度50％を示すヒスタミンの用
量を記録する。拮抗剤の非存在下および存在下にて、極
大応答50％が得られるのに要するヒスタミンの濃度を比
較することにより用量比（DR）を計算した。Log D（試
験化合物の濃度）に対するLog（DR−１）をプロツト
し、活性の尺度として、Log（DR−１）縦座標との交点
を取る（pA2値）。
前記試験にて、本発明の組成物に用いる代表的化合物は
次のデータを示した。
pA2 実施例 1の化合物 7.2 実施例 3の化合物 6.2 実施例 4の化合物 5.7 実施例 5の化合物 7.6 実施例 6の化合物 6.1 実施例 7の化合物 6.1 実施例 8の化合物 5.7 実施例 9の化合物 7.4 実施例10の化合物 5.1 実施例12の化合物 6.4 実施例14の化合物 5.6 実施例16の化合物 5.2 実施例17の化合物 6.9 実施例18の化合物 6.2 実施例19の化合物 7.7 実施例21の化合物 5.9 実施例22の化合物 7.0 実施例23の化合物 6.5 実施例24の化合物 4.6 実施例25の化合物 4.6 実施例26の化合物 4.7 実施例27の化合物 6.5 実施例28の化合物 6.9 参考例 1の化合物 7.2 本発明の組成物に用いる代表的化合物の脳ヒスタミンH2
‐受容体親和力は、ガトコウスキら（Gajtkowski et a
l.）（ネイチヤー（Nature）,vol304,p65（1983））の
方法によりリガンド結合試験により示すことができる。
該化合物によるモルモツト大脳皮質膜への3H‐チオチジ
ン（tiotidine）結合の抑制から抑制定数（Ki）が得ら
れ、それらから次のデータが得られる。
pKi皮質 実施例 1の化合物 7.1 実施例 3の化合物 7.9 実施例 4の化合物 5.5 実施例 5の化合物 7.1 実施例 6の化合物 7.0 実施例 7の化合物 6.3 実施例 8の化合物 6.7 実施例 9の化合物 7.2 実施例10の化合物 7.5 実施例11の化合物 6.1 実施例12の化合物 7.4 実施例14の化合物 6.9 実施例16の化合物 6.1 実施例17の化合物 6.8 実施例18の化合物 7.4 実施例19の化合物 7.6 実施例21の化合物 6.2 実施例22の化合物 6.5 実施例23の化合物 5.9 実施例24の化合物 6.4 実施例25の化合物 6.1 実施例26の化合物 5.4 実施例27の化合物 7.0 実施例28の化合物 7.4 参考例 1の化合物 7.6 脳ヒスタミンH2‐受容体親和力は、また、パラシオら
（Palacios et al.）（モレキユラー・フアーマコロジ
ー（Molecular Pharmacology），14,971（1978））の方
法に従つて、モルモツト海馬細切において、ジマプリト
（dimaprit）（特殊なH2‐受容体拮抗剤）刺激によりサ
イクリツクAMP蓄積の抑制により示すことができる。
pKi 実施例 1の化合物 7.66 実施例 3の化合物 7.97 実施例 4の化合物 4.64 実施例 5の化合物 7.80 実施例 6の化合物 7.25 実施例 9の化合物 7.2 実施例10の化合物 8.70 参考例 1の化合物 7.43 本発明の化合物の抗痙攣剤活性は、マウスにおいて、例
えば、極大電気シヨツクおよび後記のレプタゾール（ペ
ンチレンテトラゾール）の注射により生ずる痙攣のごと
き実験的に誘発した痙攣の拮抗作用を示すことにより明
らかにすることができる。実施例６の化合物は、30〜10
0mg/kgの皮下投与量にて極大電気シヨツク発作を防ぎ、
30〜100mg/kgの皮下投与量の範囲にわたる用量依存法に
てレプタゾール誘発による持続性伸筋痙攣を防ぐ。実施
例５の化合物は、30〜100mg/kgの皮下投与量にて極大電
気シヨツク発作を防ぎ、10〜30mg/kgの皮下投与量の範
囲にわたる用量依存法にてレプタゾール誘発による持続
性伸筋痙攣を防ぐ。実施例１の化合物は、30〜100mg/kg
の皮下投与量にて極大電気シヨツク発作を防ぎ、10〜10
0mg/kgの皮下投与量にてレプタゾール誘発による持続性
伸筋痙攣を防ぐ。
ネコ軟膜動脈を用いた自然位実験において（例えば、エ
ンヴインソンら，ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラピユーテイツクス
（Edvinsson et al.,J.Pharmac.exp.ther.），225,168
〜175（1983）参照）、局部投与したシメチジンがヒス
タミンの脈管周囲の投与によつて誘発された軟膜動脈拡
張を拮抗することが判明した（ワール・アンド・クシン
スキー，サーキユレーシヨン・リサーチ（Wahl＆Kuschi
nsky,Circ.Res.），44,161〜165（1979））。シメチジ
ンの動脈内投与ではこのヒスタミンの効果を拮抗しなか
つた。局所または静脈内のいずれかに投与した実施例５
の化合物は脈管周囲に投与したヒスタミンによつて誘発
された軟膜動脈拡張を拮抗した。
本発明の組成物に用いる代表的化合物は、ウレタンで麻
酔したラツトに関する試験方法により血液−脳関門を通
過することが証明される。血液濃度が約２μＭを示すよ
う製造された用量にて放射能標識した化合物を血液マー
カーとして逆標識したイヌリンと一緒に静脈大型丸剤と
して、ついで外側尾状静脈を介して静脈内点滴として投
与する。化合物およびイヌリンの血中レベルをモニター
し、平衡（または、少なくともおおよその血液プラト
ー）に達するまで少なくとも２時間点滴を続行する。該
ラツトを瀉血して脳の血液汚染を最小限にする。脳を取
り出し、手早く生理食塩水ですすぎ、グロウインスキー
およびイヴアーセン（Glowinski and Iversen）（196
6）の方法を用いて、冷却したガラス板上で解剖する。
組織の重量を測定し、ついでガラスバイアル中、37℃に
て一夜、例えば、ソルエン（Soluene）−100などの組織
可溶化剤に溶解させる（ソルエン1mlに対し組織150mgの
比率）。各バイアルに氷酢酸を加えてソルエンを中和
し、化学ルミネツセンスを減少させる。ジミルム（Dimi
lume）−30（15ml）をシンチレーターとして加え、該バ
イアルを12時間シンチレーシヨン・カウンター内に置
き、活性を測定する前に化学ルミネツセンスをさらに減
少させる。イヌリンは血液−脳関門を通過せず、全て血
液中に残在するので、検定したイヌリンを脳中の残在血
液を補正するのに用いる。ついで、数値が高くなるほど
化合物の血液−脳関門通過能が大きいことを示す血中の
化合物に対する脳中の化合物のモル比を計算する。
実施例６の化合物は２つの別々の測定法において6.5お
よび4.7の数値を示した。実施例１の化合物は1.8および
1.4の数値を示し、実施例５の化合物は４つの別々の実
験において0.8、1.2、1.8および2.0の数値を示し、実施
例９の化合物は２および3.6の数値を示した。比較のた
めのシメチジンは0.04および0.01の数値を示し、ラニチ
ジンはバツクグラウンドの14Cレベル以上には検出され
ない。CNS−作用性抗うつ剤であるイミプラミンは3.5の
数値を示す。
（※ソルエン−100は組織可溶化剤であり、ユナイテツ
ド・テクノロジーズ・パツカード（United Technologie
s Packard）の商標である。ジミルム−30はシンチレー
ターであ、ユナイテツド・テクノロジーズ・パツカード
の商標である。） 実施例５および６に記載した化合物は、それぞれ、該化
合物が相当親油性であることを表わす1.46および2.88の
log Pオクタノール／水値を示した。比較としてのシメ
チジンは0.4の数値を示した。
本発明者らは、該化合物の血液−脳関門を通過する能力
がそのΔlog P値の測定によつて検定できることを見出
した。Δlog Pはlog Pオクタノール／水およびlog Pシ
クロヘキサン／水の差を表わす。実施例５および６に記
載した化合物は、それぞれ1.74および1.07のΔlog P値
を示した。シメチジンのΔlog P値は３より大きい。シ
クロヘキサン／水でのシメチジンの分配係数が極めて低
く容易に測定できないので、比較としてのシメチジンの
正確なΔlog P値は利用できない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｄ 213/89 215/38 215/42 217/22 231/12 Ｂ 233/64 １０３ 233/88 235/12 235/30 Ａ 239/42 Ｚ 239/86 263/58 277/42 277/82 (72)発明者 トーマス・ヘンリイ・ブラウン イギリス国イングランド、ハートフオード シヤー、テウイン、ゴツドフリーズ・クロ ーズ17番 (72)発明者 ロバート・クリストフアー・ミツチエル イギリス国イングランド、ハートフオード シヤー、ハートフオード、フオードウイツ チ・ライズ16番 (56)参考文献 特開 昭57−181083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−56165（ＪＰ，Ａ)

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは０または1;mが１の
    時、Ｚは式（ａ）または（ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成している場合、R9は水素ではな
    く：さらに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は独立し
    て、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、水素またはベ
    ンジル、またはそれらが結合して所望により、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲ
    ン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選ば
    れる３個までの基によって置換されていてもよいベンゼ
    ン環を形成する）で示される基であり、また、Ｚは式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    あり、ｍが０の時、Ｚは式（ｃ）： （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
    R10およびR11は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルコキシお
    よびハロゲン；またはＷが窒素であり、−Ｏ（CH2）ｎ
    −鎖がＶに結合している時、R10およびR11は結合してベ
    ンゼン環を形成してよく；該ベンゼン環は所望により炭
    素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハ
    ロゲン、フェニルおよびベンジルから選ばれる１〜３個
    の基により置換されていてもよい）で示される基であ
    る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】ｍが０である請求項（１）記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｍが１である請求項（１）記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｍが０、ｎが３または４である請求項
    （２）記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｍが１、ｎが３である請求項（３）記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】R1R2Ｎ−Ｙ−がピペリジノメチルである請
    求項（１）〜（５）記載のいずれか１つの化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが窒素原子である請求項（１）、（３）
    または（５）記載のいずれか１つの化合物。
  8. 【請求項８】R3、R4およびR5が独立して水素である請求
    項（７）記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｘ′がNR9基である請求項（１）、（３）
    または（５）記載のいずれか１つの化合物。
  10. 【請求項１０】R7およびR8が独立して水素である請求項
    （１）、（３）、（５）または（９）記載のいずれか１
    つの化合物。
  11. 【請求項１１】R7およびR8が結合してベンゼン環を形成
    している請求項（１）、（３）、（５）または（９）記
    載のいずれか１つの化合物。
  12. 【請求項１２】Ｘ′が硫黄原子であり、R7およびR8が結
    合してベンゼン環を形成している請求項（１）、（３）
    または（５）記載のいずれか１つの化合物。
  13. 【請求項１３】Ｖが炭素であり、Ｗが窒素である請求項
    （１）、（２）または（４）記載のいずれか１つの化合
    物。
  14. 【請求項１４】−Ｏ（CH2）ｎ−鎖がＶに結合し、R10お
    よびR11が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    ってベンゼン環を形成している請求項（13）記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕ベンズオキサゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−３−クロロピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリミジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−６−メトキシピリジン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕チアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−１−メチルベンズイミダゾール ３−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ピリジン １−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕イソキノリン ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−4,5−ジメチルチアゾール ２−〔５−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ペ
    ンチルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
    チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブ
    チルアミノ〕ベンズチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−３−メトキシピリジン ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕キナゾリン ４−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕キノリン ２−〔３−〔３−（ジメチルアミノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕ベンゾチアゾール ２−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕ベンゾチアゾール ２−〔３−〔３−（ヘキサヒドロアゼピノメチル）フェ
    ノキシ〕プロピルアミノ〕ベンゾチアゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピルアミノ〕−5,6−ジメチルベンズチアゾール ４（５）−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕エチル〕イミダゾール ２−〔２−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕エ
    チル〕−1H−ベンズイミダゾール ２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
    ロピル〕−1H−ベンズイミダゾール、あるいは ２−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブ
    チル〕−1H−ベンズイミダゾール または、その医薬上許容される塩である請求項（１）記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】血管性頭痛治療に用いられる請求項
    （１）記載の化合物。
  17. 【請求項１７】式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは０または1;mが１の
    時、Ｚは式（ａ）または（ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成している場合、R9は水素ではな
    く：さらに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は独立し
    て、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、水素またはベ
    ンジル、またはそれらが結合して所望により、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲ
    ン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選ば
    れる３個までの基によって置換されていてもよいベンゼ
    ン環を形成する）で示される基であり、ｍが０の時、Ｚ
    は式（ｃ）： （式中、ＶおよびＷのうちの一方が窒素、他方が炭素；
    R10およびR11は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルコキシお
    よびハロゲン；またはＷが窒素であり、−Ｏ（CH2）ｎ
    −鎖がＶに結合している時、R10およびR11は結合してベ
    ンゼン環を形成してよく；該ベンゼン環は所望により炭
    素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハ
    ロゲン、フェニルおよびベンジルから選ばれる１〜３個
    の基により置換されていてもよい）で示される基であ
    る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
    薬上許容される担体からなることを特徴とする脳通過ヒ
    スタミンH2−受容体拮抗剤組成物。
  18. 【請求項１８】式（III）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは後記と同意義である〕 で示される化合物と式（IV）： Ｌ−Ｚ （IV） 〔式中、Ｚは後記と同意義、Ｌはアミンで置換可能な基
    を意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついで要すれば、医薬上
    許容される塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;Zは式（ａ）または
    （ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成する場合、R9は水素ではなく：さ
    らに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は結合して所望
    により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
    キシ、ハロゲン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオ
    キシから選ばれる３個までの基によって置換されていて
    もよいベンゼン環を形成する）で示される基であり、ま
    た、Ｚ基は、式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  19. 【請求項１９】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（18）記載の製造法。
  20. 【請求項２０】式（Ｖ）： 〔式中、R1、R2およびＹは後記と同意義である〕 で示される化合物と式（VI）： L1−（CH2）ｎ（NH）ｍ−Ｚ （VI） 〔式中、ｎ、ｍおよびＺは後記と同意義、L1はフェノー
    ルと置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついで要すれば、医薬上
    許容される塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）： （式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;Zは式（ａ）または
    （ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成する場合、R9は水素ではなく：さ
    らに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は結合して所望
    により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
    キシ、ハロゲン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオ
    キシから選ばれる３個までの基によって置換されていて
    もよいベンゼン環を形成する）で示される基であり、ま
    た、Ｚ基は、式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  21. 【請求項２１】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（20）記載の製造法。
  22. 【請求項２２】式（VII）： 〔式中、ｎ、ｍおよびＺは後記と同意義、R13は後記と
    同意義であるR1R2Ｎ−Ｙ−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換し、ついで要すれば、医薬上許
    容される塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;Zは式（ａ）または
    （ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成する場合、R9は水素ではなく：さ
    らに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は結合して所望
    により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
    キシ、ハロゲン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオ
    キシから選ばれる３個までの基によって置換されていて
    もよいベンゼン環を形成する）で示される基であり、ま
    た、Ｚ基は、式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  23. 【請求項２３】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（22）記載の製造法。
  24. 【請求項２４】式（VIII）： 〔式中、ｎおよびＺは後記と同意義、R14は後記と同意
    義のR1R2Ｎ−Ｙ−基またはR13およびR15は−CH＝Ｎまた
    は−CONH−基を意味する〕 で示される化合物を還元し、ついで要すれば、医薬上許
    容される塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;Zは式（ａ）または
    （ｂ）： （式中、Ｘは窒素またはCR6;X′は酸素、NR9または硫
    黄；R3〜R8は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジルオキシま
    たは炭素数１〜６のアルコキシ；R9は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；または隣接する原子上のR3〜R8のい
    ずれか２つが結合してベンゼン環を形成してもよく；該
    ベンゼン環は所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
    ルまたはベンジルオキシから選ばれる３個までの基によ
    って置換されていてもよい：ただし、R7およびR8が結合
    してベンゼン環を形成している場合、R9は水素ではな
    く：さらに、Ｘ′が酸素である時、R7およびR8は独立し
    て、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、水素またはベ
    ンジル、またはそれらが結合して所望により、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲ
    ン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選ば
    れる３個までの基によって置換されていてもよいベンゼ
    ン環を形成する）で示される基であり、また、Ｚは式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  25. 【請求項２５】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（24）記載の製造法。
  26. 【請求項２６】式（IX）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは後記と同意義である〕 で示される化合物と式（Ｘ）： R7CH(OH)COR8 （Ｘ） 〔式中、R7およびR8は後記と同意義である〕 で示される化合物を反応させ、ついで要すれば、医薬上
    許容される塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;Zは式（ｂ）： （式中、Ｘ′は酸素；R7およびR8は独立して、水素、炭
    素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲ
    ン、ベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシで
    あり、また、Ｚは式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  27. 【請求項２７】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（26）記載の製造法。
  28. 【請求項２８】式（XI）： 〔式中、R1、R2、Ｙ、ｎ、R3、R4およびR5は後記と同意
    義である〕 で示される化合物を還元し、ついで要すれば医薬上許容
    される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは1;mが１の時、Ｚは式
    （ａ）： （式中、ＸはCH;R3〜R5は独立して、水素、炭素数１〜
    ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ベンジ
    ルオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ；または隣接
    する原子上のR3〜R5のいずれか２つが結合してベンゼン
    環を形成してもよく；該ベンゼン環は所望により、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ
    ゲン、フェニル、ベンジルまたはベンジルオキシから選
    ばれる３個までの基によって置換されていてもよい：た
    だし、Ｚは式： （式中、RIはベンジルオキシまたは炭素数１〜６のアル
    コキシ；RIIは水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベ
    ンジル；RIIIは水素または炭素数１〜６のアルキル；あ
    るいはRIIおよびRIIIが一緒になって所望により炭素数
    １〜６のアルキルで置換されていてもよいベンゼン環を
    形成してもよい）で示される２−ピリジル基以外の基で
    ある〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  29. 【請求項２９】２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミノ〕−４−エトキシキノリン
    または２−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
    シ〕プロピルアミノ〕−４−ベンジルオキシピリジンを
    得る請求項（26）記載の製造法。 か、または、
  30. 【請求項３０】式（XII）： 〔式中、R1、R2、Ｙおよびｎは後記と同意義、Ｑは置換
    可能な基を意味する〕 で示される化合物と所望により置換されたオルト−フェ
    ニレンジアミンを反応させ、ついで要すれば医薬上許容
    される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）： （式中、R1およびR2は独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル；または、R1およびR2は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキ
    サヒドロアゼピノ環を表わす;Yは炭素数１〜４の直鎖ま
    たは分枝鎖アルキル;nは２〜5;mは0;Zは式（ｃ）： （式中、Ｗが窒素、Ｖが炭素；−Ｏ（CH2）ｎ−鎖がＶ
    に結合し、R10およびR11は結合してベンゼン環を形成
    し、該ベンゼン環は所望により炭素数１〜６のアルキ
    ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、フェニルお
    よびベンジルから選ばれる１〜３個の基により置換され
    ていてもよい）で示される基である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
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