JP3271991B2 - ベンズイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、インターロイキン（IL）−４産生抑制作用
とホスホジエステラーゼIV（PDE（IV）阻害作用の両作
用を併せ持ち、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
気管支喘息、腎炎などの急性及び慢性炎症性疾患の治療
薬又は予防薬として有用なベンズイミダゾール誘導体及
びその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明化
合物を用いた医薬組成物に関する。
とホスホジエステラーゼIV（PDE（IV）阻害作用の両作
用を併せ持ち、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
気管支喘息、腎炎などの急性及び慢性炎症性疾患の治療
薬又は予防薬として有用なベンズイミダゾール誘導体及
びその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明化
合物を用いた医薬組成物に関する。
背景技術 近年、炎症疾患に関し、急性期の炎症を抑える医薬品
については種々開発されているが、慢性期の炎症を抑え
る医薬品については現在有効なものが少なく、開発が急
がれている。また、医療現場においては、急性期及び慢
性期の区別なく使用できる抗炎症薬が有用である。
については種々開発されているが、慢性期の炎症を抑え
る医薬品については現在有効なものが少なく、開発が急
がれている。また、医療現場においては、急性期及び慢
性期の区別なく使用できる抗炎症薬が有用である。
このような状況のなか、ホスホジエステラーゼIV（PD
E（IV））阻害作用を有する医薬品の研究開発が検討さ
れている。これは、PDE（IV）が急性及び慢性炎症疾患
に関与しているという知見にもとづく（J.Pharmacol.Ex
p.Ther.,266（１）,306−313（1993）、Br.J.Pharmaco
l.,120（２）,289−297（1997）、Am.J.Respir.Crit.Ca
re Med.,149（５）,1153−1159（1994）等参照）。し
かし、実際には、該作用を有するだけでは急性炎症疾患
には有効でも、慢性炎症疾患に十分な効力を発する薬剤
は見出されていない。炎症疾患の発症において、CD4+T
細胞の亜集団の１つであるTh2細胞が産生するサイトカ
インが重要な役割を果たしており、その中でもインター
ロイキン（IL）−４は特に慢性期の炎症疾患に関与する
と考えられている（Am.J.Physiol.272（2 Pt 1）,L253
−261（1997）、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,10
（５）,526−532（1994）、同13（１）,54−59（1995）
等参照）。
E（IV））阻害作用を有する医薬品の研究開発が検討さ
れている。これは、PDE（IV）が急性及び慢性炎症疾患
に関与しているという知見にもとづく（J.Pharmacol.Ex
p.Ther.,266（１）,306−313（1993）、Br.J.Pharmaco
l.,120（２）,289−297（1997）、Am.J.Respir.Crit.Ca
re Med.,149（５）,1153−1159（1994）等参照）。し
かし、実際には、該作用を有するだけでは急性炎症疾患
には有効でも、慢性炎症疾患に十分な効力を発する薬剤
は見出されていない。炎症疾患の発症において、CD4+T
細胞の亜集団の１つであるTh2細胞が産生するサイトカ
インが重要な役割を果たしており、その中でもインター
ロイキン（IL）−４は特に慢性期の炎症疾患に関与する
と考えられている（Am.J.Physiol.272（2 Pt 1）,L253
−261（1997）、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,10
（５）,526−532（1994）、同13（１）,54−59（1995）
等参照）。
従って、PDE（IV）阻害作用及びIL−４産生抑制作用
の両作用を併せ持つ薬剤を開発することができれば、急
性及び慢性炎症疾患の両方に対する抗炎症薬となると考
えられる。現在のところ、そのような化合物として報告
されているものに、PDA−641がある（Allergy Clin.Im
muol.,93,286（1994）参照）が、IL−４産生抑制作用が
弱く、満足いくものではなかった。
の両作用を併せ持つ薬剤を開発することができれば、急
性及び慢性炎症疾患の両方に対する抗炎症薬となると考
えられる。現在のところ、そのような化合物として報告
されているものに、PDA−641がある（Allergy Clin.Im
muol.,93,286（1994）参照）が、IL−４産生抑制作用が
弱く、満足いくものではなかった。
従来より、ベンズイミダゾール誘導体は、医薬として
広く研究されている。特開平３−14579号公報にはイミ
ダゾール基、トリアゾール基を有するベンズイミダゾー
ル誘導体があるが、心疾患治療剤及び十二指腸潰瘍治療
剤として開示されているのみで、抗炎症剤としては知ら
れていなかった。国際公開WO94/12461号公報には、PDE
（IV）阻害作用を有し、各種炎症疾患に使用されるベン
ズイミダゾール誘導体が記載されているが、該ベンズイ
ミダゾール誘導体は、本願化合物とは縮合フェニル環上
にトリアゾール環を有するか否かで相違し、また、急性
及び慢性炎症疾患の両方に対しての効果は期待したとお
りのものではなかった。
広く研究されている。特開平３−14579号公報にはイミ
ダゾール基、トリアゾール基を有するベンズイミダゾー
ル誘導体があるが、心疾患治療剤及び十二指腸潰瘍治療
剤として開示されているのみで、抗炎症剤としては知ら
れていなかった。国際公開WO94/12461号公報には、PDE
（IV）阻害作用を有し、各種炎症疾患に使用されるベン
ズイミダゾール誘導体が記載されているが、該ベンズイ
ミダゾール誘導体は、本願化合物とは縮合フェニル環上
にトリアゾール環を有するか否かで相違し、また、急性
及び慢性炎症疾患の両方に対しての効果は期待したとお
りのものではなかった。
本発明は、IL−４産生抑制作用及びPDE（IV）阻害作
用の両作用を併せ持ち、急性及び慢性炎症疾患の治療又
は予防に有用な化合物を提供することにある。
用の両作用を併せ持ち、急性及び慢性炎症疾患の治療又
は予防に有用な化合物を提供することにある。
発明の開示 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ベンズイミダ
ゾール骨格の５位にトリアゾール基を導入し、２位に結
合したフェニル基上に置換される２つのアルコキシ基の
置換位置を限定した新規なベンズイミダゾール誘導体が
上記目的を達成せしめることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
ゾール骨格の５位にトリアゾール基を導入し、２位に結
合したフェニル基上に置換される２つのアルコキシ基の
置換位置を限定した新規なベンズイミダゾール誘導体が
上記目的を達成せしめることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）、 ［式中、Ａはトリアゾール基、R1又はR2は同一又は相異
なり、脂環式炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有
してもよい脂肪族炭化水素基又は脂環式炭化水素基、R3
は水素原子又は置換基、R4は水素原子又は窒素原子の保
護基である。］で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその薬学的に許容される塩に関する。
なり、脂環式炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有
してもよい脂肪族炭化水素基又は脂環式炭化水素基、R3
は水素原子又は置換基、R4は水素原子又は窒素原子の保
護基である。］で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその薬学的に許容される塩に関する。
上記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導
体又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合
物」ともいう）は、優れたIL−４産生抑制作用及びPDE
（IV）阻害作用の両作用を有し、急性及び慢性の各種炎
症疾患の治療に有用である。
体又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合
物」ともいう）は、優れたIL−４産生抑制作用及びPDE
（IV）阻害作用の両作用を有し、急性及び慢性の各種炎
症疾患の治療に有用である。
従って、本発明は、本発明化合物の有効量と薬学的担
体とを含有する医薬組成物を提供するものである。
体とを含有する医薬組成物を提供するものである。
特に本発明化合物の有効量と薬学的担体とを含有する
抗アレルギー剤又は抗炎症剤を提供するものである。
抗アレルギー剤又は抗炎症剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記医薬組成物、急性及び慢性炎症
性疾患の治療又は予防剤並びに抗アレルギー剤又は抗炎
症剤の製造のための上記本発明化合物の使用を提供する
ものである。
性疾患の治療又は予防剤並びに抗アレルギー剤又は抗炎
症剤の製造のための上記本発明化合物の使用を提供する
ものである。
また、本発明は、急性及び慢性炎症性疾患の治療及び
／又は予防方法であって、上記本発明化合物の有効量を
患者に投与する工程を含む方法を提供する。
／又は予防方法であって、上記本発明化合物の有効量を
患者に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明化合物において、Ａのトリアゾール基として
は、例えば、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−
トリアゾール−４−イル、1,2,3−トリアゾール−１−
イル、1,2,3−トリアゾール−２−イルが挙げられる
が、好ましくは1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4
−トリアゾール−４−イルであり、より好ましくは1,2,
4−トリアゾール−１−イルである。
は、例えば、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−
トリアゾール−４−イル、1,2,3−トリアゾール−１−
イル、1,2,3−トリアゾール−２−イルが挙げられる
が、好ましくは1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4
−トリアゾール−４−イルであり、より好ましくは1,2,
4−トリアゾール−１−イルである。
R1又はR2における脂肪族炭化水素基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基；ビニル、１−
プロペニル、アリル、ジメチルアリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブ
テニル、1,3−ブタンジエニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、２−ヘキセニル、1,4−ヘキサンジエニル
基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルケニ
ル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状の低級アルキル基であり、より好ましくはメチ
ル、イソプロピル、イソペンチル基である。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基；ビニル、１−
プロペニル、アリル、ジメチルアリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブ
テニル、1,3−ブタンジエニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、２−ヘキセニル、1,4−ヘキサンジエニル
基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルケニ
ル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状の低級アルキル基であり、より好ましくはメチ
ル、イソプロピル、イソペンチル基である。
R1又はR2における脂環式炭化水素基を有する脂肪族炭
化水素基としては、上述の脂肪族炭化水素基上に、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、３−イソプロピル−
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２−メチル−２−
シクロヘキセニル、３−メチル−２−シクロヘキセニ
ル、４−エチル−２−シクロヘキセニル、シクロヘプタ
ニル、シクロヘプテニル基等の炭素数１〜３の直鎖又は
分枝鎖状の飽和低級アルキル基を有してもよい炭素数３
〜７の単環の脂環式炭化水素基；ビシクロブタニル、ビ
シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、イン
ダニル基等の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基を有す
る脂肪族炭化水素基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜
７の単環の脂環式炭化水素基が置換された炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基であり、より好ま
しくはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル基
である。
化水素基としては、上述の脂肪族炭化水素基上に、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、３−イソプロピル−
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２−メチル−２−
シクロヘキセニル、３−メチル−２−シクロヘキセニ
ル、４−エチル−２−シクロヘキセニル、シクロヘプタ
ニル、シクロヘプテニル基等の炭素数１〜３の直鎖又は
分枝鎖状の飽和低級アルキル基を有してもよい炭素数３
〜７の単環の脂環式炭化水素基；ビシクロブタニル、ビ
シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、イン
ダニル基等の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基を有す
る脂肪族炭化水素基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜
７の単環の脂環式炭化水素基が置換された炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基であり、より好ま
しくはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル基
である。
R1又はR2における芳香族炭化水素基を有する脂肪族炭
化水素基としては、上述の脂肪族炭化水素基上に、例え
ばフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素基を有する脂
肪族炭化水素基が挙げられ、好ましくはフェニル基を有
する脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、シンナミル基
である。
化水素基としては、上述の脂肪族炭化水素基上に、例え
ばフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素基を有する脂
肪族炭化水素基が挙げられ、好ましくはフェニル基を有
する脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、シンナミル基
である。
R1又はR2における脂環式炭化水素基としては、上述の
炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を有
してもよい炭素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基、上
述の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基等が挙げられ、
好ましくは炭素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基であ
り、より好ましくはシクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル基である。
炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を有
してもよい炭素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基、上
述の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基等が挙げられ、
好ましくは炭素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基であ
り、より好ましくはシクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル基である。
また、本発明化合物のうち不斉炭素を有する化合物に
ついては、その数により光学異性体及び幾何異性体が存
在するが、本発明は何れの異性体をも包含する。
ついては、その数により光学異性体及び幾何異性体が存
在するが、本発明は何れの異性体をも包含する。
本発明化合物の光学活性体の単離には、公知慣用の光
学分割法が用いられるが、光学活性カラムを使用したHP
LCにより分取し、光学活性体を得ることができる。光学
活性カラムとしては、ダイセル化学社製CHIRALPAK AD
等が挙げられる。
学分割法が用いられるが、光学活性カラムを使用したHP
LCにより分取し、光学活性体を得ることができる。光学
活性カラムとしては、ダイセル化学社製CHIRALPAK AD
等が挙げられる。
R3は水素原子又は置換基であり、置換基としては、例
えば、低級アルコキシ基、低級アルキル基、水酸基、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原子等が例示で
き、R3としては、好ましくは水素原子又は低級アルコキ
シ基である。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ｎ−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ
基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ペンチ
ルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はｎ−
ペンチルオキシ基である。低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、好
ましくはメチル、エチル基である。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。
えば、低級アルコキシ基、低級アルキル基、水酸基、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原子等が例示で
き、R3としては、好ましくは水素原子又は低級アルコキ
シ基である。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ｎ−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ
基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ペンチ
ルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はｎ−
ペンチルオキシ基である。低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、好
ましくはメチル、エチル基である。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。
R3の置換基は、ベンズイミダゾール骨格の４位、６位
及び７位の少なくとも１つに置換し得るが、好ましく
は、６位が挙げられる。
及び７位の少なくとも１つに置換し得るが、好ましく
は、６位が挙げられる。
R4の窒素原子の保護基としては、生体内で容易に加水
分解するものであれば何れでもよく、例えば、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル基等のアシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基；メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状の低級アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル基等のヒドロキシ低級アルキル基；ベン
ジル、トリチル基等のアラルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基等
のアルコキシアルキル基；メトキシメトキシメチル、メ
トキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、エト
キシエトキシエチル基等のアルコキシアルコキシアルキ
ル基；ベンジルオキシメチル、トリチルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、トリチルオキシエチル基等のア
ラルキルオキシアルキル基等が挙げられる。
分解するものであれば何れでもよく、例えば、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル基等のアシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基；メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状の低級アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル基等のヒドロキシ低級アルキル基；ベン
ジル、トリチル基等のアラルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基等
のアルコキシアルキル基；メトキシメトキシメチル、メ
トキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、エト
キシエトキシエチル基等のアルコキシアルコキシアルキ
ル基；ベンジルオキシメチル、トリチルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、トリチルオキシエチル基等のア
ラルキルオキシアルキル基等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾー
ル誘導体の薬学的に許容されれる塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。
ル誘導体の薬学的に許容されれる塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。
本発明化合物においては、ベンズイミダゾール骨格に
基づく互変異性体が存在するが、それらも本発明に包含
される。
基づく互変異性体が存在するが、それらも本発明に包含
される。
更に本発明化合物においては、水和物に代表される溶
媒和物、無晶形又は結晶多形も包含される。
媒和物、無晶形又は結晶多形も包含される。
上記一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ａが1,2,4
−トリアゾール−１−イル又は1,2,4−トリアゾール−
４−イルであり、R1又はR2が同一又は相異なり、炭素数
３〜７の単環の脂環式炭化水素基が置換されてもよい炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基又は炭
素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基であり、R3が水素
原子又は低級アルコキシ基であり、R4が水素原子である
ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される
塩であり、より好ましくはＡが1,2,4−トリアゾール−
１−イルであり、R1又はR2が同一又は相異なり、メチ
ル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル又はシクロヘキセニル、シクロヘプテニル基で
あり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であるベンズ
イミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩であ
る。
−トリアゾール−１−イル又は1,2,4−トリアゾール−
４−イルであり、R1又はR2が同一又は相異なり、炭素数
３〜７の単環の脂環式炭化水素基が置換されてもよい炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基又は炭
素数３〜７の単環の脂環式炭化水素基であり、R3が水素
原子又は低級アルコキシ基であり、R4が水素原子である
ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される
塩であり、より好ましくはＡが1,2,4−トリアゾール−
１−イルであり、R1又はR2が同一又は相異なり、メチ
ル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル又はシクロヘキセニル、シクロヘプテニル基で
あり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であるベンズ
イミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩であ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾー
ル誘導体は、種々の化合物を原料として製造することが
できる。例えばベンズイミダゾール誘導体は、P.N.PRES
TON著“Heterocyclic Compounds Benzimidazoles and C
ongeric Tricyclic Compounds,Part 1,2"やA.R.KATRITZ
KY AND C.W.REES著“Comprehensive Heterocyclic Chem
istry Vol.5"の成書に記載された製法に準じ、下記反応
工程式−Ａに示す方法に従って製造される。
ル誘導体は、種々の化合物を原料として製造することが
できる。例えばベンズイミダゾール誘導体は、P.N.PRES
TON著“Heterocyclic Compounds Benzimidazoles and C
ongeric Tricyclic Compounds,Part 1,2"やA.R.KATRITZ
KY AND C.W.REES著“Comprehensive Heterocyclic Chem
istry Vol.5"の成書に記載された製法に準じ、下記反応
工程式−Ａに示す方法に従って製造される。
［式中、Ａ、R1、R2及びR3は前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子］ 上記反応工程式−Ａにおける各工程は、より詳細には次
のようにして実施される。
原子］ 上記反応工程式−Ａにおける各工程は、より詳細には次
のようにして実施される。
（工程ａ） 一般式（３）で表わされる化合物は、ジャーナル オ
ブ ケミカル ソサイティ，パーキン トランスI,2751
（1994）等に記載の公知化合物である化合物（１）に、
例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー、
35巻、23号、4455〜4463（1992）及び特開平３−14579
号公報に記載の方法に準じて、N,N−ジメチルホルムア
ミド中、塩基存在下、公知化合物である化合物（２）を
反応させることにより製造することができる。
ブ ケミカル ソサイティ，パーキン トランスI,2751
（1994）等に記載の公知化合物である化合物（１）に、
例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー、
35巻、23号、4455〜4463（1992）及び特開平３−14579
号公報に記載の方法に準じて、N,N−ジメチルホルムア
ミド中、塩基存在下、公知化合物である化合物（２）を
反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムが例示できる。反応に際し、化合
物（１）１モルに対して、化合物（２）及び塩基を１〜
２モル使用する。この反応の反応温度は通常50〜150℃
程度、好ましくは、100〜120℃である。また反応時間は
通常0.5〜24時間、好ましくは３〜６時間である。
ム、水素化ナトリウムが例示できる。反応に際し、化合
物（１）１モルに対して、化合物（２）及び塩基を１〜
２モル使用する。この反応の反応温度は通常50〜150℃
程度、好ましくは、100〜120℃である。また反応時間は
通常0.5〜24時間、好ましくは３〜６時間である。
（工程ｂ） 一般式（４）で表わされる化合物は、一般式（３）で
表わされる化合物を還元することにより製造される。還
元方法としては、 １）不活性溶媒中触媒の存在下、水素添加し還元する。
不活性溶媒としては、反応に関与しないものであれば特
に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、酢酸エ
チルが例示できる。触媒としては例えばパラジウム炭
素、ラネーニッケル、酸化白金が例示できる。その使用
量は一般式（３）で表わされる化合物1g当たり0.1〜0.5
g使用する。反応は水素圧１〜20kg/cm2、室温〜60℃の
反応温度、１〜４時間行う。
表わされる化合物を還元することにより製造される。還
元方法としては、 １）不活性溶媒中触媒の存在下、水素添加し還元する。
不活性溶媒としては、反応に関与しないものであれば特
に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、酢酸エ
チルが例示できる。触媒としては例えばパラジウム炭
素、ラネーニッケル、酸化白金が例示できる。その使用
量は一般式（３）で表わされる化合物1g当たり0.1〜0.5
g使用する。反応は水素圧１〜20kg/cm2、室温〜60℃の
反応温度、１〜４時間行う。
２）金属、金属塩存在下、酸性溶媒又はアルカリ溶媒中
還元する。金属、金属塩としては、例えば亜鉛、アンモ
ニウム、スズ、鉄、塩化第一スズ、塩化第一鉄、硫酸第
一鉄が例示できる。酸性溶媒としては、酢酸、塩酸、硫
酸を単独か、或いは水、メタノール、エタノールとの組
み合わせが例示できる。アルカリ溶媒としては、アンモ
ニア水、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液が例示できる。使用割合は、化合物（３）に対して金
属、金属塩を３〜50倍モル量、好ましくは、５〜10倍モ
ル量使用する。この反応の反応温度は、通常50〜150
℃、好ましくは80〜120℃である。また反応時間は、0.5
〜24時間、好ましくは、２〜６時間である。
還元する。金属、金属塩としては、例えば亜鉛、アンモ
ニウム、スズ、鉄、塩化第一スズ、塩化第一鉄、硫酸第
一鉄が例示できる。酸性溶媒としては、酢酸、塩酸、硫
酸を単独か、或いは水、メタノール、エタノールとの組
み合わせが例示できる。アルカリ溶媒としては、アンモ
ニア水、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液が例示できる。使用割合は、化合物（３）に対して金
属、金属塩を３〜50倍モル量、好ましくは、５〜10倍モ
ル量使用する。この反応の反応温度は、通常50〜150
℃、好ましくは80〜120℃である。また反応時間は、0.5
〜24時間、好ましくは、２〜６時間である。
３）適当な溶媒中、金属塩、金属酸化物と活性炭存在下
ヒドラジンで還元する。金属塩、金属酸化物としては、
例えば塩化第二鉄、酸化第二鉄が例示できる。溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルが例示でき
る。使用割合は、化合物（２）に対して金属塩、金属酸
化物を0.6〜1.0モル％、活性炭を1/10重量、ヒドラジン
を1.5〜2.0倍モル量使用する。この反応の反応温度は、
通常50〜100℃、好ましくは還流温度である。また反応
時間は、0.5〜24時間、好ましくは、２〜６時間であ
る。
ヒドラジンで還元する。金属塩、金属酸化物としては、
例えば塩化第二鉄、酸化第二鉄が例示できる。溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルが例示でき
る。使用割合は、化合物（２）に対して金属塩、金属酸
化物を0.6〜1.0モル％、活性炭を1/10重量、ヒドラジン
を1.5〜2.0倍モル量使用する。この反応の反応温度は、
通常50〜100℃、好ましくは還流温度である。また反応
時間は、0.5〜24時間、好ましくは、２〜６時間であ
る。
（工程ｃ） 一般式（I a）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体は、一般式（４）で表わされる化合物と一般式（５）
で表されるベンズアルデヒド誘導体とを適当な溶媒中、
酸化剤或いは亜硫酸水素ナトリウム存在下反応させるこ
とにより製造される。
体は、一般式（４）で表わされる化合物と一般式（５）
で表されるベンズアルデヒド誘導体とを適当な溶媒中、
酸化剤或いは亜硫酸水素ナトリウム存在下反応させるこ
とにより製造される。
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制
限はなく、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミド、ニトロベンゼンが例
示できる。本工程における使用割合は、化合物（４）に
対してベンズアルデヒド誘導体（５）を1.0〜1.5倍モル
量、酸化剤を1.0〜2.0倍モル量を使用し、亜硫酸ナトリ
ウムを使用する場合も同様のモル量を使用する。反応温
度は、70〜150℃で反応時間は、１〜18時間である。
限はなく、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミド、ニトロベンゼンが例
示できる。本工程における使用割合は、化合物（４）に
対してベンズアルデヒド誘導体（５）を1.0〜1.5倍モル
量、酸化剤を1.0〜2.0倍モル量を使用し、亜硫酸ナトリ
ウムを使用する場合も同様のモル量を使用する。反応温
度は、70〜150℃で反応時間は、１〜18時間である。
一般式（５）で表されるベンズアルデヒド誘導体は、
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 37巻
1696〜1703頁（1994）の方法に準じて、バニリン又は
イソバニリンを原料とし、N,N−ジメチルホルムアミド
中塩基存在下、該当するアルキルハライドでアルキル化
することにより製造できる。塩基としては、例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムが例示できる。反応に際
し、原料１モルに対してアルキルハライドを１〜２モ
ル、塩基を１〜２モル使用する。この反応の反応温度は
通常、50〜150℃、好ましくは60〜90℃である。また、
反応時間は、通常、0.5〜24時間、好ましくは４〜８時
間である。
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 37巻
1696〜1703頁（1994）の方法に準じて、バニリン又は
イソバニリンを原料とし、N,N−ジメチルホルムアミド
中塩基存在下、該当するアルキルハライドでアルキル化
することにより製造できる。塩基としては、例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムが例示できる。反応に際
し、原料１モルに対してアルキルハライドを１〜２モ
ル、塩基を１〜２モル使用する。この反応の反応温度は
通常、50〜150℃、好ましくは60〜90℃である。また、
反応時間は、通常、0.5〜24時間、好ましくは４〜８時
間である。
又、該当するアルコール体をテトラヒドロフラン中、
トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレ
ートで脱水下にアルキル化することによっても製造でき
る。反応に際し、原料１モルに対してアルコール体、ト
リフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トを１〜２モル使用する。反応温度は室温〜溶媒還流温
度で反応時間は１〜24時間である。
トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレ
ートで脱水下にアルキル化することによっても製造でき
る。反応に際し、原料１モルに対してアルコール体、ト
リフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トを１〜２モル使用する。反応温度は室温〜溶媒還流温
度で反応時間は１〜24時間である。
上記の反応工程式−Ａで得られた本発明化合物（I
a）は、公知慣用の方法、例えば、国際公開WO93/14083
号公報等に記載の方法に準じて、ベンズイミダゾール上
の窒素原子に上述の保護基を導入することができる。
a）は、公知慣用の方法、例えば、国際公開WO93/14083
号公報等に記載の方法に準じて、ベンズイミダゾール上
の窒素原子に上述の保護基を導入することができる。
上記の反応工程式−Ａで得られた本発明化合物は、通
常の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、
再結晶、減圧蒸留等により反応混合物から容易に単離精
製することができる。
常の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、
再結晶、減圧蒸留等により反応混合物から容易に単離精
製することができる。
本発明に係る医薬組成物、急性及び慢性炎症性疾患の
治療又は予防剤並びに抗アレルギー剤又は抗炎症剤は、
適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成
物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎
用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用
することができる。
治療又は予防剤並びに抗アレルギー剤又は抗炎症剤は、
適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成
物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎
用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用
することができる。
本発明に係る医薬組成物をヒトを含む哺乳動物の治療
剤として使用する際の投与単位形態は特に限定されず、
治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐
剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非
経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、
液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
剤として使用する際の投与単位形態は特に限定されず、
治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐
剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非
経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、
液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
上記各種薬剤は、この分野で通常知られた製剤方法に
より製剤化される。
より製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノー
ル、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク糖の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノー
ル、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク糖の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナ
マイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使
用できる。
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナ
マイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使
用できる。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担
体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を製造することができる。
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担
体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を製造することができる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当であ
る。
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当であ
る。
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤
型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言え
ず、広い範囲から適宜選択されるが、通常、製剤中に１
〜70重量％程度とするのがよい。
型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言え
ず、広い範囲から適宜選択されるが、通常、製剤中に１
〜70重量％程度とするのがよい。
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、
患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に
応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、
経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与され
る。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応
じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布され
る。
患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に
応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、
経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与され
る。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応
じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布され
る。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年
齢、性別、疾患の状態、投与される本発明に係る化合物
の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通
常0.1〜1000mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜500mg/kg/
日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本
発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与す
ることができる。
齢、性別、疾患の状態、投与される本発明に係る化合物
の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通
常0.1〜1000mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜500mg/kg/
日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本
発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与す
ることができる。
図面の簡単な説明 図１は、実施例1bで得られた化合物１−ｂの粉末Ｘ線
回折図である。
回折図である。
発明を実施するための最良の形態 一般式（１）で表わされる化合物のうち、新規化合物
について参考例、実施例及び実験例を示し本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
について参考例、実施例及び実験例を示し本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
〔参考例１〕５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−２−ニトロアニリンの合成 ５−クロロ−２−ニトロアニリン10.0g、1,2,4−トリ
アゾール8.0g、炭酸カリウム16.0gをDMF50mlに懸濁し、
130℃で５時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析
出した結晶を濾取し精製水で洗浄した。結晶をメタノー
ルで洗浄し、標記化合物を10.0g（収率84％）得た。以
下に物性値を示す。
−２−ニトロアニリンの合成 ５−クロロ−２−ニトロアニリン10.0g、1,2,4−トリ
アゾール8.0g、炭酸カリウム16.0gをDMF50mlに懸濁し、
130℃で５時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析
出した結晶を濾取し精製水で洗浄した。結晶をメタノー
ルで洗浄し、標記化合物を10.0g（収率84％）得た。以
下に物性値を示す。
m.p.259−261℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 7.18（1H,dd,J＝2.3,9.4Hz）,7.55（1H,d,J＝2.3H
z）,7.69（2H,br−ｓ）,8.15（1H,d,J＝9.2Hz）,8.30
（1H,s）,9.37（1H,s） 〔参考例２〕４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−ｏ−フェニレンジアミンの合成 （１）参考例１の方法で得られた５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン20.0gをメタ
ノール400mlに懸濁し、10％パラジウム−炭素触媒5.0g
を加え、parr型還元装置で水素添加した。水素の吸収が
止んだ後、反応液に活性炭を加えてセライト濾過した。
ろ液より溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え結
晶を濾取し標記化合物を14.0g（収率82％）得た。以下
に物性値を示す。
z）,7.69（2H,br−ｓ）,8.15（1H,d,J＝9.2Hz）,8.30
（1H,s）,9.37（1H,s） 〔参考例２〕４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−ｏ−フェニレンジアミンの合成 （１）参考例１の方法で得られた５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン20.0gをメタ
ノール400mlに懸濁し、10％パラジウム−炭素触媒5.0g
を加え、parr型還元装置で水素添加した。水素の吸収が
止んだ後、反応液に活性炭を加えてセライト濾過した。
ろ液より溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え結
晶を濾取し標記化合物を14.0g（収率82％）得た。以下
に物性値を示す。
m.p.180−182℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 4.72（2H,br−ｓ）,4.82（2H,br−ｓ）,6.57（1H,d,J
＝8.3Hz）,6.77（1H,dd,J＝2.5,8.3Hz）,6.92（1H,d,J
＝2.5Hz）,8.07（1H,s）,8.89（1H,s） （２）参考例１の方法で得られた５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン49.5gを95％
エタノール250mlに懸濁し、5mol/l水酸化ナトリウム水
溶液37.0mlを加え、80℃まで加温した。次に亜鉛末を10
分毎に5gずつ54.0g加えた。１時間加熱還流の後、熱時
にセライト濾過し、ろ液を氷冷した。
＝8.3Hz）,6.77（1H,dd,J＝2.5,8.3Hz）,6.92（1H,d,J
＝2.5Hz）,8.07（1H,s）,8.89（1H,s） （２）参考例１の方法で得られた５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン49.5gを95％
エタノール250mlに懸濁し、5mol/l水酸化ナトリウム水
溶液37.0mlを加え、80℃まで加温した。次に亜鉛末を10
分毎に5gずつ54.0g加えた。１時間加熱還流の後、熱時
にセライト濾過し、ろ液を氷冷した。
析出した結晶を濾取して冷エタノールで洗浄し、標記
化合物を37.6g（収率89％）得た。物性値は上記の値と
一致した。
化合物を37.6g（収率89％）得た。物性値は上記の値と
一致した。
（３）参考例１の方法で得られた５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン20.5gをメタ
ノール200mlに懸濁し、活性炭 2.2g、塩化第二鉄六水
和物160mgを加え、15分還流した。次に85％ヒドラジン
一水和物15gを還流下に滴下した。２時間還流後、不溶
物をセライト濾過し、ろ液より溶媒を留去した後、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶を濾取し標記化合物を16.4g
（収率94％）得た。物性値は上記の値と一致した。
ゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン20.5gをメタ
ノール200mlに懸濁し、活性炭 2.2g、塩化第二鉄六水
和物160mgを加え、15分還流した。次に85％ヒドラジン
一水和物15gを還流下に滴下した。２時間還流後、不溶
物をセライト濾過し、ろ液より溶媒を留去した後、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶を濾取し標記化合物を16.4g
（収率94％）得た。物性値は上記の値と一致した。
〔実施例1a〕２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ
フェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ベンズイミダゾール［化合物１−ａ］の合成 （１）参考例２で得られた４−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン4.49gに公知化
合物である３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド5.98gを加え、ニトロベンゼン37ml中150℃に18
時間加熱撹拌した。冷後減圧下にニトロベンゼンを留去
した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化
合物を4.90g（55％）得た。物性値を表１の化合物番号
１に示す。
フェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ベンズイミダゾール［化合物１−ａ］の合成 （１）参考例２で得られた４−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン4.49gに公知化
合物である３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド5.98gを加え、ニトロベンゼン37ml中150℃に18
時間加熱撹拌した。冷後減圧下にニトロベンゼンを留去
した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化
合物を4.90g（55％）得た。物性値を表１の化合物番号
１に示す。
（２）参考例２で得られた４−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン3.50gに、メタ
ノール35mlに還流下、３−イソプロポキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド4.27g、塩化第二鉄六水和物10.81g
のメタノール20ml溶液を滴下した。１時間還流し冷後不
溶物を濾取した。次に酢酸エチル／水に懸濁しアンモニ
ア水でアルカリ性にして不溶物をセライトろ過した。酢
酸エチル層を取り硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化
合物を4.92g（70％）得た。物性値は上記（１）で得ら
れたものに一致した。
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン3.50gに、メタ
ノール35mlに還流下、３−イソプロポキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド4.27g、塩化第二鉄六水和物10.81g
のメタノール20ml溶液を滴下した。１時間還流し冷後不
溶物を濾取した。次に酢酸エチル／水に懸濁しアンモニ
ア水でアルカリ性にして不溶物をセライトろ過した。酢
酸エチル層を取り硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化
合物を4.92g（70％）得た。物性値は上記（１）で得ら
れたものに一致した。
（３）参考例２で得られた４−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン1.75g、亜硫酸
水素ナトリウム1.56g、ジメチルアセトアミド17mlを150
℃に加熱し、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド1.94g、ジメチルアセトアミド17ml溶液を滴
下した。同温で２時間反応した後減圧下に溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルと10％炭酸ナトリウム水溶液で振
り分け、酢酸エチル層を分取した。この酢酸エチル層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物を2.37g（8
0％）得た。物性値は上記（１）で得られたものに一致
した。
−１−イル）−ｏ−フェニレンジアミン1.75g、亜硫酸
水素ナトリウム1.56g、ジメチルアセトアミド17mlを150
℃に加熱し、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド1.94g、ジメチルアセトアミド17ml溶液を滴
下した。同温で２時間反応した後減圧下に溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルと10％炭酸ナトリウム水溶液で振
り分け、酢酸エチル層を分取した。この酢酸エチル層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物を2.37g（8
0％）得た。物性値は上記（１）で得られたものに一致
した。
〔実施例1b〕２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ
フェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ベンズイミダゾール無晶物［化合物１−ｂ］の合成 上記製造方法により得られた標記化合物20gを水100ml
に懸濁し、80℃に加温した。次にメタノール70mlを加え
て、溶解後室温まで冷却し、析出物を濾取した。風乾
後、五酸化リン上で減圧下で加熱乾燥し、標記化合物1
8.37g（92％）を得た。物性値を以下に示す。また、粉
末Ｘ線回折図を図１に示すが、これより得られた化合物
が無晶形であることが判明した。
フェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ベンズイミダゾール無晶物［化合物１−ｂ］の合成 上記製造方法により得られた標記化合物20gを水100ml
に懸濁し、80℃に加温した。次にメタノール70mlを加え
て、溶解後室温まで冷却し、析出物を濾取した。風乾
後、五酸化リン上で減圧下で加熱乾燥し、標記化合物1
8.37g（92％）を得た。物性値を以下に示す。また、粉
末Ｘ線回折図を図１に示すが、これより得られた化合物
が無晶形であることが判明した。
融点:118〜126℃ 元素分析値:C19H19N5O2・0.2H2O Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 5.54 64.54 19.84 実測値 5.49 64.53 20.02 〔実施例２〕２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンズイミダゾール［化合物２］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド1.00gを用いて実施例1a−（１）と同様
の方法で標記化合物を722mg（34％）得た。
トキシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンズイミダゾール［化合物２］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド1.00gを用いて実施例1a−（１）と同様
の方法で標記化合物を722mg（34％）得た。
物性値を表１に示す。
〔実施例３〕２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メ
トキシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンズイミダゾール［化合物３］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド2.00gを用いて実施例1a−（１）と同様
の方法で標記化合物を1.46g（34％）得た。物性値を表
１に示す。
トキシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンズイミダゾール［化合物３］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド2.00gを用いて実施例1a−（１）と同様
の方法で標記化合物を1.46g（34％）得た。物性値を表
１に示す。
〔実施例４〕２−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンズイミダゾー
ル［化合物４］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりにベラトラルアルデヒド949mgを用いて実施例1
a−（１）と同様の方法で標記化合物を523mg（28％）得
た。物性値を表１に示す。
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンズイミダゾー
ル［化合物４］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりにベラトラルアルデヒド949mgを用いて実施例1
a−（１）と同様の方法で標記化合物を523mg（28％）得
た。物性値を表１に示す。
〔実施例５〕２−（４−メトキシ−３−ｎ−ペンチルオ
キシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ベンズイミダゾール［化合物５］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに４−メトキシ−３−ｎ−ペンチルオキシベン
ズアルデヒド1.37gを用いて実施例1a−（１）と同様の
方法で標記化合物を2.27g（53％）得た。物性値を表１
に示す。
キシフェニル）−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ベンズイミダゾール［化合物５］の合成 ３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
の代わりに４−メトキシ−３−ｎ−ペンチルオキシベン
ズアルデヒド1.37gを用いて実施例1a−（１）と同様の
方法で標記化合物を2.27g（53％）得た。物性値を表１
に示す。
〔実施例６〕２−（3,4−ジメトキシフェニル）−６−
メトキシ−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベ
ンズイミダゾール［化合物６］の合成 参考例１、２と同様の方法で得られた４−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−５−メトキシ−ｏ−フェニ
レンジアミン1.06gとベラトラルアルデヒド949mgを実施
例1a−（１）と同様の方法で反応させ、標記化合物を45
4mg（25％）得た。物性値を表１に示す。
メトキシ−５−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベ
ンズイミダゾール［化合物６］の合成 参考例１、２と同様の方法で得られた４−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−５−メトキシ−ｏ−フェニ
レンジアミン1.06gとベラトラルアルデヒド949mgを実施
例1a−（１）と同様の方法で反応させ、標記化合物を45
4mg（25％）得た。物性値を表１に示す。
〔実施例７〜実施例21〕 実施例1a−（３）と同様の方法で表１に記載の化合物
番号７〜21を各々合成し、それらの物性値を表１に示し
た。
番号７〜21を各々合成し、それらの物性値を表１に示し
た。
〔実施例22〜実施例26〕 実施例1a−（３）と同様の方法で表１に記載の化合物
番号23〜27を各々合成し、それらの物性値を表１に示し
た。
番号23〜27を各々合成し、それらの物性値を表１に示し
た。
〔実施例27〕２−｛３−（２−シクロヘキセニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル｝−５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ベンズイミダゾール［化合物22］ 実施例14で得た高融点化合物を実施例1bの方法に準じ
て低融点の標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
シ）−４−メトキシフェニル｝−５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ベンズイミダゾール［化合物22］ 実施例14で得た高融点化合物を実施例1bの方法に準じ
て低融点の標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例28］２−［３−（２−シクロヘキセニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ベンズイミダゾール［化合物14］の
光学活性体の分割 化合物14を光学活性カラムを用い、HPLCにより下記条
件で分取した。結果、保持時間が35分付近のものを分取
することにより化合物14の（Ｒ）−異性体を得た。ま
た、40分付近のものを分取することにより（Ｓ）−異性
体を得た。
シ）−４−メトキシフェニル］−５−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ベンズイミダゾール［化合物14］の
光学活性体の分割 化合物14を光学活性カラムを用い、HPLCにより下記条
件で分取した。結果、保持時間が35分付近のものを分取
することにより化合物14の（Ｒ）−異性体を得た。ま
た、40分付近のものを分取することにより（Ｓ）−異性
体を得た。
カラム:CHIRALPAK AD（ダイセル化学社製） 展開溶媒:n−ヘキサン／変性エタノール＝90/10 流速:1.0ml/分（Ｌ−6200 Intelligent Pump（日立製
作所製）を使用） 温度:40℃ 検出:UV254nm（Ｌ−4000 UV Detector（日立製作所
製）を使用） 尚、「Me」はメチル基である。
作所製）を使用） 温度:40℃ 検出:UV254nm（Ｌ−4000 UV Detector（日立製作所
製）を使用） 尚、「Me」はメチル基である。
〔比較例〕 以下の対照化合物１〜５を合成し、薬理試験に使用し
た。
た。
（１）対照化合物１〜３については、特開平３−14579
に記載された方法に従ってそれぞれ合成した。以下に物
性値を示す。
に記載された方法に従ってそれぞれ合成した。以下に物
性値を示す。
（２）対照化合物4,5については、国際公開WO94/12461
号公報に記載された方法に従ってそれぞれ合成した。以
下に物性値を示す。
号公報に記載された方法に従ってそれぞれ合成した。以
下に物性値を示す。
対照化合物１ m.p.264−266℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 7.77−7.86（2H,m）,8.12−8.14（3H,m）,8.26（1H,
s）,8.79−8.81（2H,m）,9.34（1H,s） 対照化合物２ m.p.230−232℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.88（3H,s）,4.05（3H,s）,6.73−6.79（2H,m）,7.6
4−7.72（2H,m）,8.04（1H,brs）,8.04−8.31（2H,m）,
9.27（1H,s） 対照化合物３ m.p.189−190℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.87（3H,s）,4.04（3H,s）,6.72−6.79（2H,m）,7.1
1（1H,s）,7.39−7.42（1H,m）,7.71−7.84（3H,m）,8.
20−8.29（2H,m） 対照化合物４ m.p.244−246℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 1.62−2.00（8H,m）,3.84（3H,s）,4.90−4.95（1H,
m）,7.14−7.17（1H,m）,7.62−8.19（5H,m） 対照化合物５ m.p.253−256℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.07−3.17（2H,m）,3.49−3.58（2H,m）,3.84（3H,
s）,5.39−5.43（1H,m）,7.18−7.32（5H,m）,7.82−8.
09（4H,m）,8.27（1H,s） ［試験例１］インターロイキン−４（IL−４）産生抑制
作用 本試験はShelby等の方法（J.Allergy Clin.Immunol.,
Vol.100,No.4 511−519（1997））に準じて行った。す
なわち、マウス脾臓細胞よりCD4+T細胞を精製し、10％F
CS含有RPMI1640培養液に懸濁し、抗ラットIgGでコート
した24穴培養プレートに３×106個ずつ播種した。これ
に抗マウスCD3抗体、抗マウスCD28抗体を加え、37℃、
５％CO2で３日間培養した。細胞を回収し、HBSS（hank'
s balanced salt solution）で３回洗浄した後、10％FC
S含有RPMI1640培養液に懸濁した。24穴培養プレートに1
x106個ずつ播種し、これにIL−２を加えて更に３日間培
養した。細胞を回収し、HBSSで３回洗浄した後、10％FC
S含有RPMI1640培養液に細胞を懸濁した。抗ラットIgGで
コートした24穴培養プレートに２×106個ずつ播種し、
これに抗マウスCD3抗体、抗マウスCD28抗体を加えて更
に１日間培養した。培養上清を回収し、IL−４産生量を
ELISAで測定した。被験薬は２回目の抗マウスCD3抗体、
抗マウスCD28抗体添加時に処置し、溶媒のみを添加した
コントロールのIL−４産生に対する抑制％を算出し、各
被験薬のIC50（50％抑制濃度）を回帰直線により算出し
た。結果を表２に記載した。
s）,8.79−8.81（2H,m）,9.34（1H,s） 対照化合物２ m.p.230−232℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.88（3H,s）,4.05（3H,s）,6.73−6.79（2H,m）,7.6
4−7.72（2H,m）,8.04（1H,brs）,8.04−8.31（2H,m）,
9.27（1H,s） 対照化合物３ m.p.189−190℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.87（3H,s）,4.04（3H,s）,6.72−6.79（2H,m）,7.1
1（1H,s）,7.39−7.42（1H,m）,7.71−7.84（3H,m）,8.
20−8.29（2H,m） 対照化合物４ m.p.244−246℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 1.62−2.00（8H,m）,3.84（3H,s）,4.90−4.95（1H,
m）,7.14−7.17（1H,m）,7.62−8.19（5H,m） 対照化合物５ m.p.253−256℃ 1H−NMR（DMSO−d6）：δ（ppm） 3.07−3.17（2H,m）,3.49−3.58（2H,m）,3.84（3H,
s）,5.39−5.43（1H,m）,7.18−7.32（5H,m）,7.82−8.
09（4H,m）,8.27（1H,s） ［試験例１］インターロイキン−４（IL−４）産生抑制
作用 本試験はShelby等の方法（J.Allergy Clin.Immunol.,
Vol.100,No.4 511−519（1997））に準じて行った。す
なわち、マウス脾臓細胞よりCD4+T細胞を精製し、10％F
CS含有RPMI1640培養液に懸濁し、抗ラットIgGでコート
した24穴培養プレートに３×106個ずつ播種した。これ
に抗マウスCD3抗体、抗マウスCD28抗体を加え、37℃、
５％CO2で３日間培養した。細胞を回収し、HBSS（hank'
s balanced salt solution）で３回洗浄した後、10％FC
S含有RPMI1640培養液に懸濁した。24穴培養プレートに1
x106個ずつ播種し、これにIL−２を加えて更に３日間培
養した。細胞を回収し、HBSSで３回洗浄した後、10％FC
S含有RPMI1640培養液に細胞を懸濁した。抗ラットIgGで
コートした24穴培養プレートに２×106個ずつ播種し、
これに抗マウスCD3抗体、抗マウスCD28抗体を加えて更
に１日間培養した。培養上清を回収し、IL−４産生量を
ELISAで測定した。被験薬は２回目の抗マウスCD3抗体、
抗マウスCD28抗体添加時に処置し、溶媒のみを添加した
コントロールのIL−４産生に対する抑制％を算出し、各
被験薬のIC50（50％抑制濃度）を回帰直線により算出し
た。結果を表２に記載した。
〔試験例２〕ホスホジエステラーゼIV（PDE（IV））阻
害作用 PDE（IV）の精製および活性の測定はSaeki等の方法
（Biochem.Pharmacol.46巻833−839頁1993年）を一部改
変して行なった。すなわち、ラット脳ホモジネートを10
5,000gで遠心した上清をＱ−セファロースカラムに供
し、０−0.5MNaClの濃度勾配によりPDE（IV）を精製し
た。
害作用 PDE（IV）の精製および活性の測定はSaeki等の方法
（Biochem.Pharmacol.46巻833−839頁1993年）を一部改
変して行なった。すなわち、ラット脳ホモジネートを10
5,000gで遠心した上清をＱ−セファロースカラムに供
し、０−0.5MNaClの濃度勾配によりPDE（IV）を精製し
た。
PDE（IV）の活性は次の二段階過程により測定した。
基質には3H−cAMP（最終濃度１μＭ）を用い、トリス
（ヒドロキシル）アミノメタン（50mM、pH8.0）、EGTA
（0.1mM）、MgCl2（0.1mM）の反応液で37℃で10分間反
応させ、95℃で５分間インキュベートし反応をストップ
させた。生成された5'−AMPを5'−ヌクレオチダーゼに
より分解し、AG1 X−8resinを添加して未反応のcAMPを
吸着させた。遠心分離後、3H−アデノシンをシンチレー
ションカウンターでカウントした。また、被検薬（化合
物１、２及び４）は反応開始時に添加し、溶媒のみを添
加したコントロールに対する抑制率％を算出し、各被検
薬のIC50（50％抑制濃度）を回帰直線から算出した。結
果を表２に記載した。
基質には3H−cAMP（最終濃度１μＭ）を用い、トリス
（ヒドロキシル）アミノメタン（50mM、pH8.0）、EGTA
（0.1mM）、MgCl2（0.1mM）の反応液で37℃で10分間反
応させ、95℃で５分間インキュベートし反応をストップ
させた。生成された5'−AMPを5'−ヌクレオチダーゼに
より分解し、AG1 X−8resinを添加して未反応のcAMPを
吸着させた。遠心分離後、3H−アデノシンをシンチレー
ションカウンターでカウントした。また、被検薬（化合
物１、２及び４）は反応開始時に添加し、溶媒のみを添
加したコントロールに対する抑制率％を算出し、各被検
薬のIC50（50％抑制濃度）を回帰直線から算出した。結
果を表２に記載した。
〔試験例３〕マウス耳浮腫反応抑制作用［急性炎症に対
する試験］ 本試験はSawada等の方法（Clin.Exp.Allergy,27巻,22
5−231頁、1996年）に従って行った。BALB/cマウスを1m
gのアラムに吸着させた１μｇの卵白アルブミンを腹腔
内注射することで免疫した。免疫14日後に、マウス耳朶
に１μｇの卵白アルブミンを皮内注射することで耳浮腫
反応を惹起した。惹起前、惹起１時間後に耳の厚さをdi
al thickness gage（Peacok）で測定することで、耳浮
腫（x10-2mm）を算出した。被検薬（化合物１及び２）
は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）
溶液に懸濁させ反応惹起１時間前に経口投与した。正常
マウスを同様に処置した場合の惹起後各時間の耳浮腫を
差し引いて抗原による耳浮腫を算出し、被検薬の溶媒投
与（control）群に対する耳浮腫抑制率（％）を算出し
た。結果を表３に記載した。
する試験］ 本試験はSawada等の方法（Clin.Exp.Allergy,27巻,22
5−231頁、1996年）に従って行った。BALB/cマウスを1m
gのアラムに吸着させた１μｇの卵白アルブミンを腹腔
内注射することで免疫した。免疫14日後に、マウス耳朶
に１μｇの卵白アルブミンを皮内注射することで耳浮腫
反応を惹起した。惹起前、惹起１時間後に耳の厚さをdi
al thickness gage（Peacok）で測定することで、耳浮
腫（x10-2mm）を算出した。被検薬（化合物１及び２）
は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）
溶液に懸濁させ反応惹起１時間前に経口投与した。正常
マウスを同様に処置した場合の惹起後各時間の耳浮腫を
差し引いて抗原による耳浮腫を算出し、被検薬の溶媒投
与（control）群に対する耳浮腫抑制率（％）を算出し
た。結果を表３に記載した。
また上記対照化合物１〜５に対しても同様の試験を行
った。結果を表３に記載した。
った。結果を表３に記載した。
〔試験例４〕マウス抗原誘発気道反応性亢進抑制作用
［慢性炎症に対する試験］ 本試験のモデルは、永井等の方法（Life Sciences,54
巻,471−475頁、1994年）に従って作製した。BALB/cマ
ウスを1mgのアラムに吸着させた１μｇの卵白アルブミ
ンを腹腔内注射することで免疫した。免疫14日後に、１
％卵白アルブミン溶液を超音波ネブライザーにより20分
間曝露し、３日おきに３回繰り返した。最終曝露24時間
後にペントバルビタール麻酔下に静注アセチルコリン
（30μg/animal）に対する気道収縮反応をKonzett and
Rossler変法によりoverflow volume（x0.01ml）として
測定した。被検薬（化合物１及び２）は0.5％HPMC溶液
に懸濁させ、抗原曝露１日前より最終曝露日まで１日１
回計10日間連続経口投与した。正常マウスを同様に処置
した場合の静注アセリルコリンに対する収縮反応を差し
引いて抗原曝露による気道収縮反応亢進量を算出し、被
検薬の溶媒投与（control）群に対する気道反応性亢進
抑制率（％）を算出した。抑制率は表３に記載した。
［慢性炎症に対する試験］ 本試験のモデルは、永井等の方法（Life Sciences,54
巻,471−475頁、1994年）に従って作製した。BALB/cマ
ウスを1mgのアラムに吸着させた１μｇの卵白アルブミ
ンを腹腔内注射することで免疫した。免疫14日後に、１
％卵白アルブミン溶液を超音波ネブライザーにより20分
間曝露し、３日おきに３回繰り返した。最終曝露24時間
後にペントバルビタール麻酔下に静注アセチルコリン
（30μg/animal）に対する気道収縮反応をKonzett and
Rossler変法によりoverflow volume（x0.01ml）として
測定した。被検薬（化合物１及び２）は0.5％HPMC溶液
に懸濁させ、抗原曝露１日前より最終曝露日まで１日１
回計10日間連続経口投与した。正常マウスを同様に処置
した場合の静注アセリルコリンに対する収縮反応を差し
引いて抗原曝露による気道収縮反応亢進量を算出し、被
検薬の溶媒投与（control）群に対する気道反応性亢進
抑制率（％）を算出した。抑制率は表３に記載した。
また上記対照化合物１〜５に対しても同様の試験を行
った。結果を表３に記載した。
った。結果を表３に記載した。
上記試験例１及び２の結果、本発明ベンズイミダゾー
ル化合物は、優れたIL−４産生抑制作用及びPDE（IV）
阻害作用の両作用を有することが判明した。
ル化合物は、優れたIL−４産生抑制作用及びPDE（IV）
阻害作用の両作用を有することが判明した。
また、試験例３及び４の急性及び慢性炎症に対する試
験いずれにおいても、本発明化合物は優れた効果を示し
た。しかし、対照化合物１〜５では、両試験に対して効
力が優れたものはなかった。
験いずれにおいても、本発明化合物は優れた効果を示し
た。しかし、対照化合物１〜５では、両試験に対して効
力が優れたものはなかった。
次に本発明の化合物の製剤例を示す。
〔製剤例１〕 錠剤 化合物１ 200mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 50mg ハイドロキシプロピルセルロース 15mg 乳糖 47mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg 不飽和グリセリド 2mg 二酸化チタン 2mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり400mgの錠
剤を調製した。
剤を調製した。
〔製剤例２〕 顆粒剤 化合物２ 300mg 乳糖 540mg トウモロコシデンプン 100mg ハイドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 上記配合割合で、常法に従い、一包当たり1000mgの顆
粒剤を調製した。
粒剤を調製した。
〔製剤例３〕 カプセル剤 化合物３ 200mg 乳糖 30mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり293m
gの錠剤を調製した。
gの錠剤を調製した。
〔製剤例４〕 注射剤 化合物４ 100mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水 適量 （１アンプル当たり2ml） 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
〔製剤例５〕 シロップ剤 化合物５ 200mg 精製白糖 60g パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5mg 香料 適量 着色料 適量 精製水 適量 上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製し
た。
た。
〔製剤例６〕 坐剤 化合物６ 300mg ウィテップゾールＷ−35 1400mg （登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和
脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、
ダイナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、
ダイナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
産業上の利用可能性 以上より、本発明ベンズイミダゾール誘導体及びその
薬学的に許容される塩は、IL−４産生抑制作用とPDE（I
V）阻害作用の両作用を併せ持ち、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、腎炎などの急性及び慢
性炎症性疾患の治療薬及び予防剤として有用である。更
にリウマチ、多発性硬化症等の自己免疫疾患、インシュ
リン抵抗性の糖尿病、エイズなどの治療及び予防剤とし
ても有用である。
薬学的に許容される塩は、IL−４産生抑制作用とPDE（I
V）阻害作用の両作用を併せ持ち、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、腎炎などの急性及び慢
性炎症性疾患の治療薬及び予防剤として有用である。更
にリウマチ、多発性硬化症等の自己免疫疾患、インシュ
リン抵抗性の糖尿病、エイズなどの治療及び予防剤とし
ても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 木庭 守 埼玉県入間郡毛呂山町岩井1083―８ (72)発明者 浅尾 哲次 埼玉県所沢市山口5063―１ 48―２― 504 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）、 ［式中、Ａはトリアゾール基、R1又はR2は同一又は相異
なり、脂環式炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有
してもよい脂肪族炭化水素基又は脂環式炭化水素基、R3
は水素原子又は置換基、R4は水素原子又は窒素原子の保
護基である。］で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】Ａが1,2,4−トリアゾール−１−イルであ
ることを特徴とする請求項１記載のベンズイミダゾール
誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】R1又はR2は同一又は相異なる脂肪族炭化水
素基又は脂環式炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基
は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分枝鎖状の飽和低級ア
ルキル基を有してもよい炭素数３〜７の単環の脂環式炭
化水素基、架橋環若しくは多環の脂環式炭化水素基又は
フェニル基から選択される置換基を有してもよく、該脂
環式炭化水素基は、炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖状の
低級アルキル基を有してもよい炭素数３〜７の単環の脂
環式炭化水素基、架橋環若しくは多環の脂環式炭化水素
基であることを特徴とする請求項１又は２記載のベンズ
イミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】R1又はR2の脂環式炭化水素基若しくは芳香
族炭化水素基を有してもよい脂肪族炭化水素基における
脂肪族炭化水素基が、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
の低級アルキル基又は炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状
の低級アルケニル基であることを特徴とする請求項１〜
３のいずれか１項に記載のベンズイミダゾール誘導体又
はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項５】R1又はR2は同一又は相異なり、メチル、イ
ソプロピル、イソペンチル、シクロプロピルメチル、シ
クロペンチルメチル、ベンジル、フェニルエチル、フェ
ニルプロピル、シンナミル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシク
ロヘプテニル基であることを特徴とする請求項１〜３の
いずれか１項に記載のベンズイミダゾール誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩。 - 【請求項６】Ａが1,2,4−トリアゾール−１−イル又は
1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R1又はR2が同
一又は相異なり、炭素数３〜７の単環の脂環式炭化水素
基が置換されてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
の低級アルキル基又は炭素数３〜７の単環の脂環式炭化
水素基であり、R3が水素原子又は低級アルコキシ基であ
り、R4が水素原子であることを特徴とする請求項１に記
載のベズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容され
る塩。 - 【請求項７】Ａが1,2,4−トリアゾール−１−イルであ
り、R1又はR2が同一又は相異なり、メチル、イソプロピ
ル、イソペンチル、シクロプロピルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロペンチル、シクロペンテニル又はシ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル基であり、R3が水素
原子であり、R4が水素原子であるベンズイミダゾール誘
導体又はその薬学的に許容される塩であることを特徴と
する請求項６に記載のベンズイミダゾール誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩。 - 【請求項８】請求項１に示された一般式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体と
を含有する医薬組成物。 - 【請求項９】請求項１に示された一般式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体と
を含有する急性及び慢性炎症性疾患の治療又は予防剤。 - 【請求項１０】請求項１に示された一般式（Ｉ）の化合
物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体
とを含有する抗アレルギー剤又は抗炎症剤。 - 【請求項１１】請求項８記載の医薬組成物又は請求項９
記載の急性及び慢性炎症性疾患の治療又は予防剤又は請
求項10記載の抗アレルギー剤又は抗炎症剤の製造のため
の請求項１〜７のいずれか１項に記載のベンズイミダゾ
ール誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30572097 | 1997-11-07 | ||
| JP9-305720 | 1997-11-07 | ||
| PCT/JP1998/005011 WO1999024425A1 (fr) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | Derives de benzimidazoles et sels de ces derniers acceptables sur le plan pharmaceutique |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52595599A Expired - Fee Related JP3271991B2 (ja) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | ベンズイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| AT (1) | ATE259797T1 (ja) |
| AU (1) | AU738772B2 (ja) |
| CA (1) | CA2276405C (ja) |
| DE (1) | DE69821749T2 (ja) |
| DK (1) | DK0974589T3 (ja) |
| ES (1) | ES2216322T3 (ja) |
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| KR100914120B1 (ko) * | 2002-04-15 | 2009-08-27 | 마이크로소프트 코포레이션 | 비디오 렌더러와 그래픽 디바이스 드라이버, 및 이들간의 상호 작용을 용이하게 하기 위한 장치, 시스템, 방법 및 전자적으로 액세스 가능한 매체 |
| KR100533460B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법 |
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|---|---|---|---|---|
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| CZ104795A3 (en) * | 1994-04-29 | 1996-02-14 | Lilly Co Eli | Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1998
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